CS229935B2 - Production method of 3-amido-n-(2(5dimethylaminomethylfura-2-ylemthylthyltio)benzamide - Google Patents
Production method of 3-amido-n-(2(5dimethylaminomethylfura-2-ylemthylthyltio)benzamide Download PDFInfo
- Publication number
- CS229935B2 CS229935B2 CS825164A CS516482A CS229935B2 CS 229935 B2 CS229935 B2 CS 229935B2 CS 825164 A CS825164 A CS 825164A CS 516482 A CS516482 A CS 516482A CS 229935 B2 CS229935 B2 CS 229935B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- ethyl
- benzamide
- formula
- iii
- ylmethylthio
- Prior art date
Links
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 22
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- -1 pyridyl-1-oxide Chemical group 0.000 claims abstract description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- VFIAOIVGTFADLM-UHFFFAOYSA-N 1-(furan-2-yl)-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CO1 VFIAOIVGTFADLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 16
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 abstract description 15
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 15
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 abstract description 15
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 abstract description 14
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 abstract description 6
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 abstract description 4
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 abstract description 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 abstract description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 abstract description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 20
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 19
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 102000003710 Histamine H2 Receptors Human genes 0.000 description 14
- 108090000050 Histamine H2 Receptors Proteins 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 14
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 14
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 9
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 9
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 8
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 7
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 7
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 6
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 6
- JFGCGQJHMUYGLU-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-[(dimethylamino)methyl]furan-2-yl]methylsulfanyl]ethanamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=C(CSCCN)O1 JFGCGQJHMUYGLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 3
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical group 0.000 description 2
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 2
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 description 2
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- XAHFWXWXESMIPV-UHFFFAOYSA-N oxmetidine Chemical compound CC1=NC=N[C]1CSCCNC(NC1=O)=NC=C1CC1=CC=C(OCO2)C2=C1 XAHFWXWXESMIPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950006792 oxmetidine Drugs 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 2
- 125000004646 sulfenyl group Chemical group S(*)* 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFAIQDKKUVIOFF-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) 3-(butanoylamino)benzoate Chemical compound CCCC(=O)NC1=CC=CC(C(=O)OC=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 AFAIQDKKUVIOFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFMCQVUGTBOHCL-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) 3-(butylsulfonylamino)benzoate Chemical compound CCCCS(=O)(=O)NC1=CC=CC(C(=O)OC=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 SFMCQVUGTBOHCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTVUGKLODJJIND-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) 3-(ethylsulfonylamino)benzoate Chemical compound CCS(=O)(=O)NC1=CC=CC(C(=O)OC=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 ZTVUGKLODJJIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEDVUOWPLAHMLZ-UHFFFAOYSA-N 1-cyano-3-[2-[(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methylsulfanyl]ethyl]-2-prop-2-ynylguanidine Chemical compound CC=1NC=NC=1CSCCNC(NC#N)=NCC#C KEDVUOWPLAHMLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)C(C)=C JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRMAQQQTXDJDNC-UHFFFAOYSA-M 2-ethoxy-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C([O-])=O JRMAQQQTXDJDNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- QKZGQZJRFKGNNP-UHFFFAOYSA-N 3-(benzenesulfonamido)-n-[2-[[5-[(dimethylamino)methyl]furan-2-yl]methylsulfanyl]ethyl]benzamide;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.O1C(CN(C)C)=CC=C1CSCCNC(=O)C1=CC=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 QKZGQZJRFKGNNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RELBUFSHELNQKC-UHFFFAOYSA-N 3-(benzenesulfonamido)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 RELBUFSHELNQKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJGXJHIITQDVDB-UHFFFAOYSA-N 3-(butylsulfonylamino)-n-[2-[[5-[(dimethylamino)methyl]furan-2-yl]methylsulfanyl]ethyl]benzamide;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CCCCS(=O)(=O)NC1=CC=CC(C(=O)NCCSCC=2OC(CN(C)C)=CC=2)=C1 HJGXJHIITQDVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLPFXFJXJHAIKU-UHFFFAOYSA-N 3-(methanesulfonamido)benzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 WLPFXFJXJHAIKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCKQCPHDDFKEL-UHFFFAOYSA-N 3-(pyridin-3-ylsulfonylamino)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(NS(=O)(=O)C=2C=NC=CC=2)=C1 LYCKQCPHDDFKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPXHGRCNSBEEOL-UHFFFAOYSA-N 3-(pyridine-3-carbonylamino)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(NC(=O)C=2C=NC=CC=2)=C1 ZPXHGRCNSBEEOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1 RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 102000000543 Histamine Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010002059 Histamine Receptors Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- FPBPLBWLMYGIQR-UHFFFAOYSA-N Metiamide Chemical compound CNC(=S)NCCSCC=1N=CNC=1C FPBPLBWLMYGIQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001974 anti-anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- CECGBBNIUDXSHK-UHFFFAOYSA-N benzamide;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.NC(=O)C1=CC=CC=C1 CECGBBNIUDXSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- RIMGDBZXWSGBQN-UHFFFAOYSA-N burimamide Chemical compound CNC(=S)NCCCCC1=CN=C[N]1 RIMGDBZXWSGBQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 229960002380 dibutyl phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229950007285 etintidine Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 1
- 229940041476 lactose 100 mg Drugs 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;sulfur trioxide Chemical group CN(C)C.O=S(=O)=O DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQIIUBOXGIIDAT-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[5-[(dimethylamino)methyl]furan-2-yl]methylsulfanyl]ethyl]-4-sulfamoylbenzamide Chemical compound O1C(CN(C)C)=CC=C1CSCCNC(=O)C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 AQIIUBOXGIIDAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 235000013615 non-nutritive sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-L pamoate(2-) Chemical compound C1=CC=C2C(CC3=C4C=CC=CC4=CC(=C3O)C([O-])=O)=C(O)C(C([O-])=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920001490 poly(butyl methacrylate) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940093430 polyethylene glycol 1500 Drugs 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 1
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 210000001013 sinoatrial node Anatomy 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940010901 testosterone injection Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 125000004014 thioethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby amidobenzamidů, které jsou účinné zejména pro blokování receptorů H2 histaminu.
Po rozdělení receptorů histaminu na receptory Hi (Ash a Schild, Brit. J. Pharmac. Chemother. 1966, 27, str. 427) a receptory H2 (Black a kol., Nátuře 1972, 236, str. 385) a po objevu, že selektivní blokování receptorů H2 způsobuje inhibici vylučování žaludečních šťáv, byly navrženy četné produkty, jakožto antagonisté receptorů H2 histaminu, v dalším popisu nazývané „blokátory H2“. O těchto sloučeninách, které obdržely mezinárodní označení burimamid, métiamid, cimétidin, ranitidin, tiotidin, étintidin, oxmétidin, vyšla velká řada vědeckých pojednání; jedna z nich, cimétidin, představuje již účinný prostředek v rukách lékařů pro léčení žaludečních vředových onemocnění.
Všechny výše uvedené sloučeniny mají ve své struktuře skupinu obecného vzorce I —NH—C—NH —
II y (i) kde
Y znamená atom kyslíku nebo síry nebo zbytek N—CN nebo CH—NO2, kteréžto ses2 kupení je buď lineární nebo tvoří kruh, jako v případě oxmétidinu.
Výše uvedené produkty se tedy všechny vyznačují dvěma atomy dusíku spojenými prostřednictvím atomu uhlíku.
Ve francouzské patentové přihlášce, zveřejněné pod č. 2 471 376, jsou popsány benzamidy obecného vzorce II
kde
R znamená dimethylaminový nebo 1-pyrrolidinylový zbytek, každý ze symbolů R1 a R2 znamená vodík nebo alkylový zbytek s 1 až 3 atomy uhlíku,
R3 znamená vodík, alkylový zbytek s 1 až 3 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný kyanoskupínou, alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, fenylovou skupinou nebo pětičlennou nebo šestičlennou heterocyklickou skupinou, cykloalkylový zbytek se 3 až 6 atomy uhlí229935 ku, alkenylový zbytek se 2 až 5 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, fenylovou skupinou nebo fenoxyskupinou, arylový zbytek se 6 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma hydroxylovými skupinami, halogeny, nitroskupinami, sulfamoylovými skupinami, alkylovými skupinami s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 3 atomy uhlíku, alkanoylovými skupinami s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovými skupinami se 2 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinami se 2 až 4 atomy uhlíku nebo alkansulfonylovými skupinami s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický zbytek, popřípadě substituovaný oxoskupinou, . halogenem, alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, a
X znamená kyslík nebo síru, jakož i farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
Ze sloučenin, popsaných ve výše uvedené zveřejněné přihlášce, se sloučenina obecného vzorce II, kde R znamená dimethylaminový zbytek, R1 jakož i R2 znamenají vodík a R3 znamená 4-sulfamoylfenylový zbytek, tedy N- [ 2- (5-dimethylaminomethylfuran-2-ylmethylthio)ethyl]-4-suUamoylbenzamid v podobě šťavelanu, vyznačuje inhibiční účinností, vyjádřenou hodnotou DEso = 2,54 mg/kg, proti vylučování žaludeční kyseliny u krysy.
Výše uvedená francouzská přihláška, která se týká sloučenin nemajících seskupení obecného vzorce I, nezahrnuje ve svém obecném vzorci žádný amidobenzamid, tj. žádný benzamid substituovaný na benzenovém jádře acylamidoskupinou nebo sulfonylamidoskupinou.
Rovněž je známo, že se receptory H2 histaminu vyskytují nejen ve sliznici gastrického traktu, nýbrž i v sinusovém uzlu, v myokardu komory srdeční a ve věnčitých tepnách a že známé blokátory H2 působí současně na srdeční i gastrické receptory. Blokování srdečních receptorů H2 může tedy být též příčinou bradykardie a asystolie, pozorovaných jako vedlejší účinky při léčbě vředových onemocnění podáváním cimétidinu (Clinice Te rapeutica, 1981, 9S, str. 81—91, zejména str. 84).
Bylo by proto žádoucí mít k dispozici sloučeniny, u nichž by účinnost blokování gastrických receptorů H2 byla oddělena od účinnosti blokování srdečních receptorů ve prospěch blokování gastrických receptorů, a které by měly méně vedlejších účinků, pokud jde o srdeční receptory.Nyní byly nalezeny nové aminobenzamidy neobsahující výše uvedené seskupení obecného vzorce I, které mají dobrý účinek antagonizující receptory H2 histaminu, kterýžto účinek se projevuje výhodně u gastrických receptorů.
Překvapivě bylo rovněž zjištěno, že blokující účinek na receptory H2 se projevuje dostatečně výrazně jen tehdy, když amidoskupina těchto nových amidobenzamidů je vázána v poloze meta na fenylovém jádře těchto benzamidů.
Dále bylo zjištěno, že tyto nové amidobenzamidy nemají sekundární účinky, jimiž se vyznačují produkty s blokujícím účinkem na receptory H2, zejména cimétidin, jako je například antiandromyogenní účinek.
Vynález se tedy týká způsobu výroby amidobenzamidů obecného vzorce III
CH3
CH3 kde
A znamená skupinu CO nebo SO2 . a
B znamená alkylový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylový zbytek, pyridylový zbytek, pyridyl-l-oxidový zbytek, pyrazinylový zbytek nebo thienylový zbytek, jakož i jejich farmaceuticky vhodných solí.
Farmaceuticky vhodné soli zahrnují netoxické soli odvozené od minerálních nebo organických kyselin, vážících se na jednu nebo obě zásadité skupiny, vyskytující se v molekule sloučenin obecného vzorce III, jako jsou například hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, sukcinát, tartrát, citrát, fumarát, maleát, 4,4‘-methylenbis- (3-hydroxy-2-naftoát) v dalším nazývaný pamoát, 2-naftalensulfonát v dalším nazývaný napsylát, methan sulfonát v dalším nazývaný mesylát, p-toluensulfonát v dalším . nazývaný tosylát, a pod.
Způsob podle vynálezu k výrobě sloučenin výše uvedeného obecného vzorce III se vyznačuje tím, že se na 2-(5-dimethylaminomethylf uran-2-y lmethy lthio) -ethy lamin vzorce IV híl · z / /, N-CH CH-S-CHrL J-CH.N 2 2 20 2 ^сн5 (IV) působí funkčním derivátem kyseliny benzoové obecného vzorce V
HH-A-B . (V) kde
A a B mají výše uvedený význam, v organickém rozpouštědle při teplotě od 0°C do teploty varu použitého rozpouštědla, načež se takto získaný produkt popřípadě přemění ve farmaceuticky vhodné soli.
Jako vhodného funkčního derivátu je možno použít anhydridu, smíšeného anhydridu, chloridu nebo aktivovaného esteru.
Výhodný funkční derivát kyseliny výše uvedeného obecného vzorce V je možno znázornit obecným vzorcem VI
COOR0
NHA-B
WD kde
A a B mají výše uvedený význam a
R° znamená nitrofenylový, methoxyfenylový, tritylový, nebo benzhydrylový zbytek.
Reakční teplota může kolísat v rozmezí od 0 °C do teploty varu použitého rozpouštědla, avšak zpravidla se pracuje při teplotě místnosti nebo v rozmezí 30 až 50 °C. Může být výhodné provádět reakci za studená v případě, že je exothermní, jako je tomu ' tehdy, kdy se jako funkčního derivátu kyseliny benzoové obecného vzorce V použije chloridu.
Jako rozpouštědla se při uvedené reakci s výhodou použije alkoholu, jako je methanol, nebo halogenovaného rozpouštědla, jako je methylenchlorid, dichlorethan, chloroform a podobně, avšak rovněž je možno použít jiných organických rozpouštědel, kompatibilních s použitými reakčními složkami, jako je například dioxan, tetrahydrofuran nebo některý uhlovodík, například hexan.
Reakci je možno provádět v přítomnosti akceptoru protonů, například uhličitanu alkalického kovu nebo terciárního aminu, v případě, když se během reakce uvolňuje kyselina chlorovodíková nebo některá jiná kyselina, avšak použití akceptoru protonů není nevyhnutelné pro získání požadovaného produktu.
Reakce postupuje značně rychle; zpravidla je skončena po 2 až 4 hodinách při teplotě místnosti nebo při teplotě v rozmezí 30° až 50 °C a vzniklý amidobenzamid obecného vzorce III se izoluje známým postupem v podobě volné zásady nebo v podobě některé z jeho solí.
Vzniklou volnou zásadu je možno přeměnit v některou z jejích farmaceuticky vhodných solí působením roztoku příslušné kyseliny v organickém rozpouštědle. V případě, že se amidobenzamid obecného vzorce III izoluje v podobě soli, je možno příslušnou volnou zásadu uvolnit působením hydroxidu nebo uhličitanu alkalického kovu.
Sloučeniny obecného vzorce III, vyrobené způsobem podle vynálezu, jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli působí jako selektivní antagonisté receptorů H2 histaminu tím, že selektivně inhibují vylučování žaludečních šťáv účinkem na gastrické receptory H2 při nízké aktivitě působení na srdeční receptory II2 a jsou tudíž vhodné pro léčení žaludečních vředových onemocnění.
Selektivita účinnosti, sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu vůči receptorům typu H2 je potvrzena nedostatkem účinnosti vůči receptorům typu Hi při kontrakci vyvolané histaminem u isolovaného kyčelníku morčete.
Antagonistická účinnost amidobenzamidů, vyrobených způsobem podle vynálezu, vůči gastrickým receptorům I-I2 histaminu byla potvrzena při testu antisekreční účinnosti, spočívajícím na antagonismu . vůči hypersekreci vyvolané histaminem na kryse, podle metody Ghose a Schilda (Brit. J. Pharmacol., 1958, 13, str. 54). Při tomto testu se vyvolá hypersekrece žaludeční kyseliny intravenosní infuzí submaximální dávky histaminu ve výši 15 mcmolů/kg/h a perfuzí fyziologického roztoku konstantní rychlostí do žaludku pokusného zvířete se stanoví gastrická sekrece.
V tabulce I je uvedena u sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu a označených kódovým číslem, jakož i u tří srovnávaných sloučenin tj. u ' 2-kyano-l-methyl-3-/2-( (5-methylimidazol-4-yl)methylthio]ethyl/guanidlnu, v dalším označovaného jeho mezinárodním obecným označením „cimétidin“, u N-(2-((5-/(dímethylammo)methyl/f urfuryl ] thio)ethyl]-N‘-methyl-2-mtro-ljl-ethendlaminu, v dalším označovaného jeho mezinárodním obecným označením „ranitidin“ a u N-[2-(5-dimethylaminomethylf uran-2-ylmethylthio) -ethyl ] -4-ísulf amoylbenzamidu, popsaného ve výše citované zveřejněné francouzské patentové přihlášce č. 2 471 376 a v dalším označeného jako „sloučenina A“, dávka (v mcmolech/kg intravenosně v jediné dávce), která z 50 % inhibuje gastrickou hypersekreci způsobenou histaminem (DI50) a jež představuje index účinnosti blokující gastrické receptory H2.
Tabulka I sloučenina
DI50 (mcmoly/kg) relativní účinnost (cimétidin = l)
| cimétidin | 0,95 | 1,00 |
| raditidin | 0,25 | 3,80 |
| sloučenina A | 2,26 | 0,42 |
| CM 57822 | 0,98 | 0,97 |
| CM 57888 | 0,63 | 1,50 |
| SR 57912 | 0,33 | 2,88 |
| SR 57922 | 1,15 | 0,82 |
| SR 57927 A | 1,15 | 0,82 |
| SR 57933 | 1,82 | 0,52 |
| SR 57975 | 0,93 | 1,02 |
| SR 57981 A | 0,49 | 1,94 |
Z této tabulky je zřejmé, že sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu jsou všechny účinnější než sloučenina A a že většina z nich má účinnost srovnatelnou nebo vyšší než je účinnost clmétidinu. Zejména dvě sloučeniny tj. SR 57981 a SR 57912 jsou velmi účinné a účinnost sloučeniny SR 57912 je velmi blízká účinnosti ranitidinu.
Antagonistická účinnost sloučenin vyrobených způsobem podle vynálezu vůči srdečním receptorům 112 histaminu byla vyhodnocena testem inhibice zvýšení frekvence srdečního tepu vyvolaného histaminem v pravé srdeční předsíni morčete (D. Reinhardt a kol.. Agenta and Actlons 1974, 4, str. 217 až 221).' ~
V tabulce II je u čtyř sloučenin vyrobených způsobem podle vynálezu a označených jejich kódovým číslem CM 57822, CM 57888, SR 57912 a SR 57922 jakož i u clmétidinu, ranitidinu a sloučeniny A uvedena koncentrace testovaného produktu, která z 50 % inhibuje zvýšení frakcence srdečního tepu, vyvolané histaminem v isolované pravé srdeční předsíni morčete, a která představuje index účinnosti blokující srdeční receptory
I-I2. .
Tabulka II
| sloučenina | CI50 relativní účinnost ( mcmol/kg) (cimétidin = l) |
| cimétidin ranitidin sloučenina A CM 57822 CM 57888 SR 57912 SR 57922 | 4.10- 7 1 8.10- 8 5 3,1.1Ο7 1,3 2 . ΙΟ® 0,2 5,9 . ΙΟ7 0,67 5.10- 8 0,08 6.10- 8 0,06 |
Z tabulky II je patrné, že sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu jsou všechny mnohem méně účinné jakožto blokátory srdečních receptorů H2 než cimétidin, zatímco sloučenina A je účinnější než cimétidin.
Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu se tedy oproti sloučeninám známým z dosavadního stavu techniky vyznačují dobrým rozdělením blokujících účinností na srdeční . receptory H2 a na gastrické receptory H2 ve prospěch účinnosti na gastrické receptory H2.
Antiandromyogenní účinek sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu, tj. CM 57888, byl zkoušen ve srovnání s účinkem cimétidinu a ranitidinu na pohlavně nedospělých krysách (ve skupinách po 9 pokusných zvířatech) Sprague Dawley kmene CD (SD) BR (Charles River, Francie), kastrovaných ve stáří 22 až 23 dnů, jejichž pohlavní adnexa, jakož i zvedač řiti byly stimulovány denní injekcí testosteronu. Testosteron . · byl aplikován subkutánně v podobě suspenze v nosiči pro steroidy, bud v dávce 0,2 mg/zvíře/den, nebo v dávce 0,4 mg/zvíře/den. Při každé dávce testosteronu byly vstřiknuty zároveň cimétidin, ranitidin a CM 57888 intraperitoneálně v podobě roztoků ve fyziologickém séru v případě ranitidinu a suspenzí v nosiči pro steroidy v případě druhých dvou uvedených sloučenin; použité dávky činily 400 mg/kg/den u cimétidinu, 100 mg/kg/den u ranitidinu a 200 mg/kg/den u CM 57888. Jako kontrola sloužila skupina zvířat, kterým byly aplikovány pouze nosiče. Test probíhal po dobu 8 dnů. 24 hodiny po posledních injekcích byla zvířata usmrcena a ihned vyňaty a zváženy břišní prostata, semenný váček a zvedač řiti.
Bylo zjištěno, že uvedené tři látky mají antiandrogenní a antianabolizační účinnost. Avšak v použitých dávkách je účinnost CM
57888 značně menší než účinnost srovnávaných sloučenin, poněvadž na rozdíl od srovnávaných sloučenin, nebyl u testované sloučeniny CM 57888 zjištěn žádný účinek při použité dávce testosteronu 0,4 mg/zvíře/den.
Tento pokus ukazuje, že sloučenina vyrobená způsobem podle vynálezu je méně schopná vyvolávat charakteristické vedlejší účinky spojeně s antiandromyogenním účinkem známých blokátorů H2 receptorů.
Ve vztahu к výši své účinnosti jsou sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu málo toxické a vykazují dobrý therapeutický index.
Amidobenzamidy výše uvedeného obecného vzorce III jakož i jejich farmaceuticky vhodné adiční soli jsou účinnými složkami farmaceutických prostředků, vyznačujících se blokující účinností vůči H2 receptorům. Tyto prostředky mohou mít formu vhodnou pro orální, sublinguální, subkutánní, intramuskulární, intravenosní, transdermální nebo rektální aplikaci a připraví se smísením účinných složek s příslušnými vhodnými farmaceutickými nosiči. Mohou být aplikovány zvířatům a lidem pro léčení gastrické hypersekrece a žaludečních vředů v jednotkových aplikačních formách.
Aby se dosáhlo žádoucího blokujícího účinku na H2 receptory, může dávka účinné složky kolísat v rozmezí 1 až 100 mg na 1 kg tělesné hmotnosti denně, a s výhodou je 10 až 50 mg/kg tělesné hmotnosti denně.
Každá jednotková dávka může obsahovat 10 až 1000 mg, s výhodou 100 až 500 mg účin.né složky v kombinaci s farmaceuticky vhodným nosičem. Tuto jednotkovou dávku je možno podávat jednou až čtyřikrát denně.
Jednotkové aphkační formy zahrnují tablety, pilulky, prášky, granule a roztoky nebo suspenze pro orální aplikaci, tablety pro sublinguální aplikaci, čípky, jakož i ampulky pro parenterální aplikaci.
Pro přípravu tuhé směsi v podobě tablet se účinná složka smísí s farmaceuticky vhodným nosičem, jakým je například želatina, škrob, laktóza, stearát horečnatý, mastek, arabská guma a pod.. Tablety je možno opatřit povlakem sacharózy nebo jiných vhodných látek, nebo je možno jo upravit tak, aby měly protrahovaný nebo zpožděný účinek a aby nepřetržitě uvolňovaly předem určené množství účinné složky.
Prostředek v podobě tobolek se získá smísením účinné složky s ředidlem a vzniklou směsí se plní měkké nebo tvrdé tobolky.
Prostředek v podobě sirupu nebo elixíru může obsahovat účinnou složku společně s nízkokalorickým sladidlem, methylpanabenem a propylparabenem, jakožto antiseptickými látkami, jakož i s chuťovou látkou a vhodným barvivém.
Ve vodě djspergovatelné prášky nebo granulát mohou obsahovat účinnou složku ve směsi s dispergačními činidly nebo smáčedly, nebo s činidly podporujícími vytváření suspenze, jako je polyvinylpyrrolidon a pod., jakož i se sladidly a chuťovými přísadami.
Pro rektální aplikaci se používá čípků, které obsahují nosiče tající při tělesné teplotě, jako jsou například kakaové máslo nebo polyethylenglykoly.
Pro orální aplikaci v podobě kapek nebo pro parenterální aplikaci se používá vodných suspenzí, isotonických solných roztoků nebo sterilních a injekčních roztoků, které obsahují farmakologicky kompatibilní disperzní činidla a/nebo smáčedla, jako jsou například propylenglykol nebo butylenglykol.
Účinnou složku je rovněž možno formulovat v podobě mikrotobolek, popřípadě s alespoň jedním nosičem nebo přísadou.
Vynález je blíže objasněn dále uvedenými příklady, které však jeho rozsah nikterak neomezují.
Příklad 1
Roztok 4,3 g (0,02 molu) 2-(5-dimethylam!nomethylf uran-2-yl-methylthio) ethylaminu a 6 g (0,02 molu) 4-nitrofenylesteru kyseliny 3-acetamidobenzoové ve 150 ml methanolu se za míchání zahřívá při teplotě 40 °C po dobu 2,5 hodin, načež se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí ve 100 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové. Vzniklý roztok se dvakrát promyje 40 ml ethylacetátu a přídavkem hydroxidu sodného se jeho pH upraví na 7,8. Pak se zbytek důkladně extrahuje ethylacetátem, organická fáze se vysuší bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme 20 ml isopropanolu a získaný roztok se vlije do roztoku 1,7 g bezvodé kyseliny šťavelové ve 20 ml isopropanolu. Vyloučený produkt se odfiltruje a překrystaluje z ethanolu. Tím se získá 6 g oxalátu 3-acetam5do-N-[2-(5-dimethylaminomethylfuran-2-yl-methylthio) ethyl] benzamidu (kódové označení CM 57320) o teplotě tání v rozmezí 123 až 126 °C.
Obdobným postupem se reakcí 0,02 molu
2- [ 5-dimethylaminomethylfuran-2-yl-methylthio) ethylaminu s 0,02 molu 4-nitrofenyleste_ ru kyseliny 3-propionaimdobenzoové nebo s 0,02 molu 4-nitrofenylesteru kyseliny 3-butyramidobenzoové nebo s 0,02 molu 4-nitrofenylesteru kyseliny 3-trimethylacetamidobenzoové získají tyto sloučeniny:
oxalát 3-propionamido-N-[ 2- (5-dimethylaminomethylfuran-2-yl-methyithio) ethyl] benzamidu o teplotě tání v rozmezí 133 až 135 °C, oxalát 3-butyramido-N-[ 2- (5-dimethylaminomethylf uran-2-yl-methylthio) ethyl ] benzamidu o teplotě tání v rozmezí 125 až 127 °C, resp.
oxalát S-trimethylacetamido-N- [ 2- (5-dimethylammomethylfuran-2-yl-methylth’o ] ethyl Jbenzamidu o teplotě tání v rozmezí 153 až 155 °C.
Příklad 2
Za míchání se 2 hodiny při . teplotě 45 °C zahřívá roztok 0,02 molu 2-(5-dimethylaminomethylfuran-2-yl-methylthio) ethylaminu a 0,02 molu 4-nitrofenylesteru . kyseliny 3-methansulfonamidobenzoové ve 150 ml methanolu, načež se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí ve 100 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové. Kyselý roztok se promyje ethylacetátem a přídavkem hydroxidu sodného se jeho pH upraví na 7,5. Pak se roztok důkladně extrahuje ethylacetátem, vzniklá organická fáze se .vysuší bezvodým síranem sodným, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se za tepla rozpustí ve 20 ml isopropanolu. Tím se získá 3-methansulf onamido-N- [ 2- (5-dimethylaminomethylfuran-2-yl-methylthio)ethyl jbenzamid (kódové označení CM 57822), který po překrystalování z isopropanolu taje při teplotě v rozmezí 109 až 111 °C.
Obdobným postupem se reakcí 0,02 molu
2- - d-dimethalaminomethylturan-2lyl-methylthiojethylaminu s 0,02 molu 4-nitrofenylesteru kyseliny 3-eΐeansulfonamidobenzoové nebo s 0,02 molu 4-nitrofenylesteru kyseliny 3-butansulfonamidobenzoové získají tyto sloučeniny:
3-ethansulfaoamido-N- [ 2- (5-dimeteylaminomethylfuran-2-y 1-юо tíhy ИЫо ) ethyl ] benzamid, isolovaný v podobě oxalátu, teplota tání v rozmezí 144 až 146 °C, respektive b-batansulf onamido-N- [ 2- (5-dimethylaminomethylf uran-2-yl-methy líhlo) ethyl ] benzamid, isolovaný v podobě oxalátu podle příkladu 1, kódové označení SR 57981 A, teplota tání v rozmezí 103 .až 110 °C.
P ř í k 1 a d 3
K suspenzi 0,05 molu kyseliny 3-benzensulfonamidobenzoové a 0,05 molu 4-nitrofenolu ve 250 ml bezvodého methylenchloridu se přidá 0,05 molu dicyklohexylkarbodiimidu. Vzniklá směs se zahřívá 4 hodiny pod zpětným chladičem, načež se odpaří za sníženého tlaku. Veškerý zbytek se rozpustí ve 300. ml methanolu a ke vzniklému roztoku se přidá 0,05 molu methylf uran^y Η-οο-^^^) ethylaminu.
Pak se reakční směs zahřívá 2 hodiny pod zpětným chladičem, načež se odpaří do sucha za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve 150 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové a 100 . ml ete2lucetátu -a vzniklý roztok se sflitru je. Vzniklá organická vrstva se oddělí pH vodné vrstvy se upraví na 7,8, načež se vodná vrstva extrahuje ethy^c^tem. Spojené organické fáze se vysuší bezvodým síranem sodným u odpaří do sucha za sníženého tla ku. Zbytek · se rozpustí ve 40 ml isopropanolu, načež· se ze vzniklého roztoku vyloučí
9,1 g 3-benzensulfonaolido-N([2-(5-dimethyluminomethylfurun-2-y ^mothy]lhio) ethyl jbenzamidu (kódová označení CM
57888), který se překrystaluje z isopropanolu. Teplota tání je v rozmezí 119 až 121 °C.
Obdobným postupem se reakcí 0,05 molu kyseliny 3- (3-pyridin-sulfonamido) benzoové respektive kyseliny 3-[2-thioftnsulfonumido) benzoové s 0,05 molu 4-nitrofenolu ve 250 ml bezvodého methyltltceloridu v přítomnosti 0,05 molu dicyklohexylkarbodiimidu získá aktivovaný ester, který pak se nechá reagovat s 0,05 molu 2-(5-ά№^2^ίnomethylf uran-2-yl-mtthylthio) ethylaminu. Tím. se získají tyto sloučeniny:
3- [ 3-py2idintullonaшidoi - N-[ 2-( 5-dimelhylummolotth2Uuгan-2-yl-meteylthio) elhyljbtnzumid (kódové označení SR 57933) v podobě tuhé sklovité látky po izolování z diethylesteru o teplotě tání v rozmezí 80 až 83°C (za rozkladu), · respektive
3- (--thiofensulfonamidoi-N-[2- (5-dimethyluminomethylfurun(2(yl-methy lthio) tteyljbenzumid [kódové označení SR 57975), tající po překrystalování z ethy^ce-tátu při teplotě v rozmezí 113 až 115 °C.
Příklad 4
Postupem popsaným v příkladech 1 až 3 se reakcí 0,02 molu 2-(5-ďimeteyluminomethylfuluan-2(yl-olethylthio)tthyl·umínu s aktivovaným esterem, získaným ze 0,02 molu kyseliny 3-benzarnidobenzoové a 0,02 molu
4-miuotenolu v přítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu, připraví 3-benzumido-N-[2-(5-dimethylaminometeylfurun-2-yl-meteylthio)ethyl]benzamid (kódové označení SR 57916), který po překrystalování z ethylacetátu má teplotu tání v rozmezí 112 až 115 stupňů Celsia.
Stejným postupem se reakcí 2-(5-dimeteyl( aminomethylfuran(2(yl(meteylthio) ethylaminu s aktivovaným esterem kyseliny 3-[2(thienylkurboxamido) benzoové, popřípadě kyseliny 3- (3-pyridin-karboxamido) benzoové, popřípadě kyseliny 3-(4(pyridшkarboχ( amido)benzoové, popřípadě kyseliny 3-(2-pyridink.urboxumido)btnzoové, popřípadě kyseliny 3- (2-pyrazi.nkarbGxaon.de-) benzoové získají tyto sloučeniny:
3- (--thienylkarboxamido) -N- [ 2- (5-dimeth2luminomtth2lfuran-2-ylmtteylthio) ethyl jbenzamid (kódové označení SR
57922) o teplotě tání v rozmezí 116 až 118 stupňů Celsia, di.oxalát 3- (3-pyridmkurboxami. do) -N- [ 2- (--dimeteylaoúnoIoeΐhylfuran-2(УlIoethyllhio)ethyl]ben2umidu (kódové označení SR
57927 A), o teplotě tání po překrystalování z 95%ního ethanolu v · rozmezí 137 až 140 °C, dioxalát 3- (4-pyridinkarboxamido j-N-[2- (5-dimethylaminometeylfu.ran-2(yl(meteyl( thio)ethylI benzamidu (kódové označení SR 57944 A) o teplotě tání po překrystalování z 95°/oního ethanolu v rozmezí 176 až 178 stupňů Celsia, oxalát 3-(2-pyridinkarboxamido)-N-[2-(5-dimethylammomethylfuran-2-ylmethylthiojethyl]benzamidu (kódové označení SR 57953 A) o teplotě tání po překrystalování z ethanolu v rozmezí 143 až 145 °C, resp.
3- [ pyrazinkarboxamido] -N- [ 2-(5-dimethylammomethylfuran-2-yl-methylthio)ethyljbenzamid (kódové označení SR 57939) o teplotě tání v rozmezí 80 až 82 °C.
Příklad 5
К suspenzi 9,5 g (0,037 molu) kyseliny 3-[ (3-pyridin-l-oxid)karboxamido] benzoové a □ g (0,037 molu) á-nitrofenolu ve 400 ml bezvodého methylenchloridu se přidá 7,7 g (0,037 molu) dicyklohexylkarbodiimldu. Vzniklá směs se zahřívá 4 hodiny pod zpětným chlad-čem, načež se odpaří za sníženého tlaku. Veškerý zbytek se rozpustí ve 300 mililitrech methanolu а к takto získanému roztoku se přidá 7,9 g (0,037 molu) 2-(5-dimethylaminomethylfuran-2-yl-methyIthi.o) ethylaminu. Reakční směs se pak zahřívá 2,5 hodiny při teplotě 40 °C, načež se rozpouštědlo odpaří do sucha za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 70 ml a takové množství kyseliny chlorovodíkové, až je reakce vzniklého roztoku zřetelně kyselá, načež se tento roztok promyje ethylacetátem obsahujícím 10 % ethanolu. Spojené organické fáze se vysuší bezvodým síranem sodným, načež se odpaří do sucha za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme 10 mi acetonu a ze vzniklého roztoku se získá 0,3 g 3-[ (3-pyridin-l-oxid ) karboxamido ] -N-[2- (5-dimethy 1aminomethylfuran-2-yl-methylthio) ethyl ]benzamidu (kódové označení SR 57912) o teplotě tání v rozmezí 160 až 162 °C.
Obdobným postupem se reakcí 0,0-37 molu 2- (5-dimethylaminomethylf uran-2-yl-methylthio) ethylaminu s aktivovaným esterem, získaným z 0,037 molu kyseliny 3-[ (4-pyridrn-l-oxid)karboxamid]benzoové a 0,037 molu 4-nitrofenolu v přítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu, připraví 3-[ (3-pyridm-l-oxid.) karboxamido]-N-[2-(5-dimethy lamlnomethylfuran-2-yl-methylthio) ethyl ]benzamid (kódové označení SR 57 937), o teplotě tání po překrystalování z isopropanolu v rozmezí 145 až 147 °C.
Příklad 6
К roztoku 1 g 3-bcnzensulfonamido-N-[2- (5-dimethylaminomothylfuran-2-yl-methylthio)ethyl]benzamidu v 15 ml ethanolu se přidá roztok 0,3 g kyseliny šťavelové v 10 mililitrech ethanolu. Vyloučená sůl se odfiltruje, vysuší a překrystaluje z 10 ml 95°/oního othanolu. Tím se získá 1 g oxalátu 3-benzensulf onamido-N- [ 2- (5-dimethylaminomethylf uran-2-yl-methylthio ) ethyl) benzamidu v podobě tuhé sklovité látky.
Příklad 7
К roztoku 2 g oxalátu 3-butansulfonamido-N- [ 2- (5-dimethy lammomethylfuran-2-yl-m.ethylthio)ethyl]benzamidu v 10 ml vody so přidá takové množství hydroxidu sodného, až reakce roztoku je zřetelně zásaditá. Pak se roztok extrahuje ethylacetátem obsahujícím 10 % ethanolu, vzniklá organická fáze se vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří do sucha. Tím se získá 1,5 g 3-butansulfonam<do-N-[2- (5-dimethylaminomethyltéiran-2-yi-im?thylthio) ethyl] benzamidu v podobě nažloutlé olejovité kapaliny.
IR spektrum: 3560, 3000, 164.0 a 1148 cm к NMR spektrum Rl (rozpouštědlo: dimethylsulfoxícl-do) óTMS (ppm):
0,83 (3H, m-> t),
1.1- 1,8 (4H, m),
2,11 (6H, s),
2,63 (2H, m-t),
2,9-3,6 (4H, mj,
3,34 (2H, s),
3,75 (2H,s),
6,15 (2H, m),
6.2- 6,8 (4H, m),
8,5 (1H, tb, zmizí přidáním D2O).
Příklad 8
Vyrobí se tablety, obsahující jako účinnou složku jednu ze sloučenin popsaných v příkladech 1 až 7, o tomto složení:
účinná látka 100mg
Iaktóza 70mg bramborový škrob 40mg polyvinylpyrrolidon 8mg stearát hořečnatý 2mg
Směs účinné látky s laktozou a bromborovým škrobem se ovlhčí 15%ním alkoholickým roztokem polyvinylpyrrolidonu, vzniklý granulát se protlačí sítem o velikosti ok 1 mm, smísí se se stearátem hořečnatým a ze vzniklé směsi se vylisují tablety. Hmotnost tablety je 220 mg.
Příklad 9
Tablety, získané způsobem popsaným v příkladu 8, se známým postupem opatří povlakem. pro clražé, který sestává v podstatě z cukru a mastku; hotové dražé se leští včelím voskem. Hmotnost 1 dražé je 300 mg.
P ř í klad 1 0
Vyrobí se pilulky, obsahující jako účinnou
P ří к 1 a d 14
Vyrobí se tablety, obsahující jako účinnou složku jednu ze sloučeniny popsaných v příkladech 1 až 7, o tomto složení:
složku jednu ze sloučenin popsaných v příkladech 1 až 7, o tomto složení:
účinná látka 200mg kukuřičný škrob 90mg mastek 10mg
Nejprve se smísí účinná látka s ostatními přísadami a takto získanou směsí se plní želatinové tobolky velikosti 1. Obsah jedné tobolky 300 mg,
Příklad 11
Vyrobí se čípky, obsahující jako účinnou složku jednu ze sloučenin popsaných v příkladech 1 až 7, o tomto složení:
účinná látka 300 mg čípková hmota (Witespol W45) 1 450 mg
Jemně rozmělněná účinná látka se při teplotě 37 °C suspenduje v čípkové hmotě a vzniklá směs se vlije do předem mírně ochlazených forem. Hmotnost jednoho čípku: 1750 mg.
Příklad 12
| účinná látka | 150 | mg |
| mikrokrystalická celulóza | 75 | mg |
| mastek | 15 | mg |
| polyvinylpyrrolidon | 30 | mg |
| srážený kysličník křemičitý | 25 | mg |
| stearát hořečnatý | 5 | mg |
| V mísícím a hnětacím stroji se | během | 15 |
| minut důkladně promísí veškeré | výše i | ive- |
| děné složky s výjimkou maziva, | načež | se |
hmota hněte za postupného přidávání vody. Promísená směs se protlačí sítem o velikosti ok 1,25 mm. Vzniklý granulát se suší v sušárně s nuceným oběhem vzduchu, až se dosáhne obsahu poměrně nízké zbytkové vlhkosti (přibližně 2%). Granulát se zhomogenizuje, přidá se mazivo a lisováním se vyrobí tablety. Hmotnost jedné tablety: 300 mg.
Stejným postupem se vyrobí tablety obsahující každá 250 mg účinné složky.
Příklad 15
Vyrobí se tablety, obsahující jako účinnou složku jednu ze sloučenin popsaných v příkladech 1 až 7, o tomto složení:
účinná látka 150mg mikrokrystalická celulóza 75mg laktóza 100mg stearát hořečnatý 7mg mastek 18mg
Práškové látky se prošijí sítem o velikosti ok 0,3 mm, načež se spolu mísí až se získá homogenní směs, která se slisuje a granuluje. Z takto vzniklého granulátu se tlakem vylisují tablety. Hmotnost jedné tablety: 350 miligramů.
Příklad 13
Postupem podle příkladu 12 se vyrobí tablety, obsahující jako účinnou složku jednu ze sloučenin popsaných v příkladech 1 až 7, o tomto složení:
Postupem podle příkladu 14 se vyrobí tablety opatřené povlakem, obsahující jako účinnou složku jednu ze sloučenin popsaných v příkladech 1 až 7, o tomto složení:
| účinná látka | 150 mg | |
| karboxymethylškrob | 10 mg | |
| mikrokrystalická celulóza | 85 mg | |
| laktóza | 135 mg | |
| hydrogenovaný ricinový olej | 10 mg | |
| stearát hořečnatý | 5 mg | |
| Vyrobené tablety se opatří povlakem, vy- | ||
| tvořeným ze směsi zahrnující: | ||
| butylftalát | 0,300 mg | |
| polybutylmethakrylát a | ||
| póly (dimethylaminoethyl ] - | ||
| methakrylát | 1,850 mg | |
| polyethylenglykol 1500 | 0,080 mg | |
| srážený kysličník křemičitý | 0,020 mg | |
| mastek | 0,900 mg | |
| kysličník titaničitý | 1,850 mg |
účinná látka 350mg mikrokrystalická celulóza 100mg laktóza 125mg stearát hořečnatý 10mg mastek 15mg
Hmotnost jedné tablety: 600 mg.
Tato směs se rozpustí v rozpouštědle, které se pak po nanesení vzniklého roztoku odpaří v sušárně s nuceným oběhem vzduchu. Hmotnost jedné tablety: 400 mg.
Claims (2)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby derivátů 3-amido-N-[2-(5-dimethylaminomethylfuran-2-ylmethylthiojethyljbenzamidu obecného vzorce III nh-a-b (III) kdeA znamená skupinu CO nebo 802 aВ znamená alkylový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylový zbytek, pyridylový zbytek, pyridyl-l-oxidový zbytek, pyrazlnylový zbytek nebo ťhienylový zbytek, jakož i jejich farmakologicky vhodných solí, vyznačující se tím, že se na 2-(5-dimethylaminomethylfuran-2-yl-methylthio) ethylamin vzorce IV kdeА а В mají výše uvuueny vyznám, v organickém rozpouštědle při teplotě v rozmezí od O °C do teploty varu použitého rozpouštědla, načež se takto získaná sloučenina obecného vzorce III popřípadě přemění ve farmaceuticky vhodné soli.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že jako funkčního derivátu kyseliny benzoové se použije sloučeniny obecného vzorceNH-A-B působí funkčním derivátem kyseliny benzoové obecného vzorce V kdeА а В mají význam uvedený v bodu 1, a R° znamená nitrofenylový, methoxyfenylový, tritylový nebo benzhydrylový zbytek.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8113420A FR2509305B1 (fr) | 1981-07-08 | 1981-07-08 | Benzamides, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les renfermant |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS229935B2 true CS229935B2 (en) | 1984-07-16 |
Family
ID=9260348
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS825164A CS229935B2 (en) | 1981-07-08 | 1982-07-06 | Production method of 3-amido-n-(2(5dimethylaminomethylfura-2-ylemthylthyltio)benzamide |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5815967A (cs) |
| KR (1) | KR840000516A (cs) |
| CS (1) | CS229935B2 (cs) |
| FR (1) | FR2509305B1 (cs) |
| ZA (1) | ZA824593B (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3964478B2 (ja) * | 1995-06-30 | 2007-08-22 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | ヘテロ環含有カルボン酸誘導体及びそれを含有する医薬 |
| MX2011000051A (es) * | 2008-07-07 | 2011-07-28 | Fasgen Inc | Nuevos compuestos, composiciones farmaceuticas que contienen los mismos, metodos para usar los mismos, y metodos para preparar los mismos. |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2835695A1 (de) * | 1977-08-29 | 1979-03-15 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Neue heterocyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese enthalten |
| JPS5681578A (en) * | 1979-12-07 | 1981-07-03 | Shionogi & Co Ltd | Novel thioalkyl amide derivative |
-
1981
- 1981-07-08 FR FR8113420A patent/FR2509305B1/fr not_active Expired
-
1982
- 1982-06-28 ZA ZA824593A patent/ZA824593B/xx unknown
- 1982-07-06 CS CS825164A patent/CS229935B2/cs unknown
- 1982-07-08 JP JP57117880A patent/JPS5815967A/ja active Pending
- 1982-07-08 KR KR1019820003054A patent/KR840000516A/ko not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2509305A1 (fr) | 1983-01-14 |
| ZA824593B (en) | 1983-04-27 |
| JPS5815967A (ja) | 1983-01-29 |
| KR840000516A (ko) | 1984-02-22 |
| FR2509305B1 (fr) | 1986-04-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4169154A (en) | Method of treating depression with thiourea derivatives | |
| US4439444A (en) | Amidobenzamides, their salts and pharmaceutical compositions containing them | |
| CS249115B2 (en) | Method of new imidazolylphenylamides production | |
| CY1664A (en) | Substituted benzamide | |
| US4265896A (en) | Amidinosulphonic acid derivatives | |
| US5049637A (en) | 1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino-[1,2-a]azepino derivatives and 10-aza, 10-oxa and 10-thia analogues | |
| US4096276A (en) | Thiourea derivatives for treating hypertension | |
| US3971786A (en) | Pyridyl alkylguanidine compounds, composition therewith, and methods of inhibiting H-2 histamine receptors | |
| CS229935B2 (en) | Production method of 3-amido-n-(2(5dimethylaminomethylfura-2-ylemthylthyltio)benzamide | |
| US4440773A (en) | Pyridylalkylenethiopridyl, -tetrahydropyridyl and -pyridinium compounds | |
| US4060621A (en) | Pyridyl alkylguanidine compounds | |
| US4157340A (en) | N,N'-[Bis(N-cyanoguanyl)]cystamine derivatives | |
| EP0101380A2 (fr) | Nicotinamide 1-oxyde N-substitué, ses sels, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant | |
| US4492711A (en) | Benzamides, their salts, and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI70894C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar n-/2-(5-dimetylaminometylfuran-2-ylmetyltio) etyl/-3-pyridinkarboxamid-1-oxid och dess salter | |
| US4018928A (en) | Pyridyl substituted aminoalkyl-thioureas and ureas | |
| US4113776A (en) | 1-(2-Aminoethyl)-3-(2,6-dihalophenyl)guanidines | |
| US4150138A (en) | Method of reducing blood pressure with thiourea derivatives and guanidine derivatives | |
| EP0169969A2 (en) | Sulphamoylguanidine derivatives | |
| US4224331A (en) | Derivatives of 2-pyridylthiourea and pharmaceutical compositions | |
| EP0094303B1 (fr) | Amides, leurs sels, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| EP0456124A2 (en) | Polyisoprene compounds, salts thereof, process for the preparation thereof, and use thereof | |
| FR2544717A1 (fr) | Nicotinamide l-oxyde n-substitue, ses sels, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant | |
| FR2518097A1 (fr) | Amidobenzamide, procede pour sa preparation et compositions pharmaceutiques la renfermant | |
| JPH01221381A (ja) | ピラゾロピリミジン類 |