JPH0723371B2 - 複素環式化合物 - Google Patents
複素環式化合物Info
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- JPH0723371B2 JPH0723371B2 JP61270812A JP27081286A JPH0723371B2 JP H0723371 B2 JPH0723371 B2 JP H0723371B2 JP 61270812 A JP61270812 A JP 61270812A JP 27081286 A JP27081286 A JP 27081286A JP H0723371 B2 JPH0723371 B2 JP H0723371B2
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- C07D211/98—Nitrogen atom
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、複素環式化合物、さらに詳しくはピペリジン
誘導体、およびそれらの化合物を含有するうつ病を治療
するための医薬組成物に関する。
誘導体、およびそれらの化合物を含有するうつ病を治療
するための医薬組成物に関する。
発明の背景 本発明者らによる英国特許公報第2073176B号には、標準
的薬理試験方法において、精神作用薬活性を示し、抗う
つ剤として非常に有用な一連のピペリジン誘導体が開示
されている。一般に、該化合物は、in vitroおよびin v
ivoにおける５−ヒドロキシトリプタミン再吸収の特異
抑制剤であり、したがって、また、このような薬理特異
性が有益であるいずれの治療用途においても有用であ
る。英国特許公報第2073176B号のピペリジン誘導体は、
式（II）： ［式中、点線は任意の結合;Arは式： （式中、Ｑは酸素、硫黄、−CR7＝CR8−、−Ｎ＝CR8−
および−Ｎ＝Ｎ−；R4、R5およびR6、および存在する場
合のR7およびR8は、各々水素、またはハロゲン、低級ア
ルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、NO2、NH2、
ハロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アミノ低
級アルキル、置換アミノ、低級アルコキシカルボニル、
シアノ、CONH2、およびヒドロキシから選択される置換
基；さらに、隣接する場合のR4およびR5、または隣接す
る場合のR6およびR8のいずれか一方は、それらが結合し
ている炭素原子と一緒になって、所望により前記記載の
置換基を１つ以上有する、縮合５または６員の炭素環ま
たは複素環であってもよい） で示される環系;Rは所望により置換されたアリールまた
はヘテロアリール基、または炭素原子数５〜７のシクロ
アルキル基；R1、R2、R3およびR9は各々水素または低級
アルキル基;nは０または1;Xは＝Ｏまたは＝S;Yは−Ｏ−
または直接結合およびＺは−CO−または−CH2−を意味
する。ただし（ｉ）Arが非置換フェニル、R9が水素の場
合、Ｙは−Ｏ−であり、（ii）Ｚが−CH2−、Arが所望
により置換されたフェニルまたはピリジル基の場合、R1
は水素である］ で示される化合物、その酸付加塩およびその第４級アン
モニウム塩である。
的薬理試験方法において、精神作用薬活性を示し、抗う
つ剤として非常に有用な一連のピペリジン誘導体が開示
されている。一般に、該化合物は、in vitroおよびin v
ivoにおける５−ヒドロキシトリプタミン再吸収の特異
抑制剤であり、したがって、また、このような薬理特異
性が有益であるいずれの治療用途においても有用であ
る。英国特許公報第2073176B号のピペリジン誘導体は、
式（II）： ［式中、点線は任意の結合;Arは式： （式中、Ｑは酸素、硫黄、−CR7＝CR8−、−Ｎ＝CR8−
および−Ｎ＝Ｎ−；R4、R5およびR6、および存在する場
合のR7およびR8は、各々水素、またはハロゲン、低級ア
ルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、NO2、NH2、
ハロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アミノ低
級アルキル、置換アミノ、低級アルコキシカルボニル、
シアノ、CONH2、およびヒドロキシから選択される置換
基；さらに、隣接する場合のR4およびR5、または隣接す
る場合のR6およびR8のいずれか一方は、それらが結合し
ている炭素原子と一緒になって、所望により前記記載の
置換基を１つ以上有する、縮合５または６員の炭素環ま
たは複素環であってもよい） で示される環系;Rは所望により置換されたアリールまた
はヘテロアリール基、または炭素原子数５〜７のシクロ
アルキル基；R1、R2、R3およびR9は各々水素または低級
アルキル基;nは０または1;Xは＝Ｏまたは＝S;Yは−Ｏ−
または直接結合およびＺは−CO−または−CH2−を意味
する。ただし（ｉ）Arが非置換フェニル、R9が水素の場
合、Ｙは−Ｏ−であり、（ii）Ｚが−CH2−、Arが所望
により置換されたフェニルまたはピリジル基の場合、R1
は水素である］ で示される化合物、その酸付加塩およびその第４級アン
モニウム塩である。
アルキルまたはアルコキシ基について用いられる「低
級」なる語は、炭素原子数が１〜６である基を意味す
る。［置換アミノ］には、アルキルアミノ、ジアルキル
アミノ、アシルアミノ、例えば、低級アルキルカルボニ
ルアミノ、ウレイド、またはスルホニルアミノ、例え
ば、低級アルキルスルホンアミノまたはジ低級アルキル
スルホニルアミノなどの基が挙げられる。
級」なる語は、炭素原子数が１〜６である基を意味す
る。［置換アミノ］には、アルキルアミノ、ジアルキル
アミノ、アシルアミノ、例えば、低級アルキルカルボニ
ルアミノ、ウレイド、またはスルホニルアミノ、例え
ば、低級アルキルスルホンアミノまたはジ低級アルキル
スルホニルアミノなどの基が挙げられる。
式（II）の化合物からなる医薬組成物は、本発明者らに
よる英国特許公報第2108489b号に記載されている。
よる英国特許公報第2108489b号に記載されている。
発明の開示 ｐ−クロロアンフェタミン（pCA）誘発の機能亢進を抑
制する能力、および／または脳スライスにおける５−ヒ
ドロキシトリプタミン（５−HT）再吸収を抑制する能力
による、式（II）の化合物の精神作用薬活性を試験し
た。
制する能力、および／または脳スライスにおける５−ヒ
ドロキシトリプタミン（５−HT）再吸収を抑制する能力
による、式（II）の化合物の精神作用薬活性を試験し
た。
本発明者らは、驚くべきことに、前記のいずれの明細書
にも、具体的に開示されていない少数の化合物が、pCA
誘発症候の極めて強力な抑制剤であることを見い出し
た。
にも、具体的に開示されていない少数の化合物が、pCA
誘発症候の極めて強力な抑制剤であることを見い出し
た。
かくして、本発明は、式： ［式中、R1は３−または４−ピリジル、Ｒはナフタレン
環のいずれかのあいている位置、例えば５−または７−
位と結合する水素またはフッ素を意味する］ で示される化合物またはその塩を提供する。
環のいずれかのあいている位置、例えば５−または７−
位と結合する水素またはフッ素を意味する］ で示される化合物またはその塩を提供する。
式（Ｉ）において、Ｒは水素であることが好ましく、そ
の場合、化合物は、はＮ−[[[1−［（６−フルオロ−２
−ナフタレニル）メチル］−４−ピペリジニル］アミ
ノ］カルボニル］−３−ピリジンカルボキシアミド
（Ａ）またはＮ−[[[1−［（６−フルオロ−２−ナフタ
レニル）メチル］−４−ピペリジニル］アミノ］カルボ
ニル］−３−ピリジンカルボキシアミド（Ｂ）である。
の場合、化合物は、はＮ−[[[1−［（６−フルオロ−２
−ナフタレニル）メチル］−４−ピペリジニル］アミ
ノ］カルボニル］−３−ピリジンカルボキシアミド
（Ａ）またはＮ−[[[1−［（６−フルオロ−２−ナフタ
レニル）メチル］−４−ピペリジニル］アミノ］カルボ
ニル］−３−ピリジンカルボキシアミド（Ｂ）である。
以下に記載の標準方法により、ラットにおけるpCA誘発
症候を抑制する能力について、本発明の代表的化合物を
試験した。
症候を抑制する能力について、本発明の代表的化合物を
試験した。
ｐ−クロロアンフェタミン（pCA）誘発常同の抑制 ビヒクルまたは薬剤（５用量レベル）を、１群６〜８匹
の雄のスプラギュー・ダウレイラット（Sprague−Dawle
y rats）（300〜400g）の６群に経口投与し、つづい
て、90分後、pCA（10mg/kg、腹腔内）を投与した。つい
で、動物を個々の観察チャンバーに入れ、pCA投与の30
分後、pCA誘発の５−HT症候の激しさを、次の評点シス
テムに従って評価した： したがって、各動物についての最大評点は10であった。
の雄のスプラギュー・ダウレイラット（Sprague−Dawle
y rats）（300〜400g）の６群に経口投与し、つづい
て、90分後、pCA（10mg/kg、腹腔内）を投与した。つい
で、動物を個々の観察チャンバーに入れ、pCA投与の30
分後、pCA誘発の５−HT症候の激しさを、次の評点シス
テムに従って評価した： したがって、各動物についての最大評点は10であった。
各々の用量レベルに関するpCA誘発常同の抑制を、次の
ように算定する： （Ｃは、pCA投与30分における対照群の総評点であり、 Ｔは、pCA投与30分における処理群の総評点である。） 各用量について、％効果を算定する。
ように算定する： （Ｃは、pCA投与30分における対照群の総評点であり、 Ｔは、pCA投与30分における処理群の総評点である。） 各用量について、％効果を算定する。
薬剤の５つの異なる用量レベルを用いる試験から得られ
た結果から、ED50値（すなわち、pCA誘発常同を50％抑
制するのに必要な用量）を算定する。
た結果から、ED50値（すなわち、pCA誘発常同を50％抑
制するのに必要な用量）を算定する。
前記の試験において、化合物（Ａ）および（Ｂ）は、用
量−依存の形で、pCA誘発常同を拮抗した。
量−依存の形で、pCA誘発常同を拮抗した。
該試験は、遊離塩基形態である化合物（Ａ）および、そ
のモノ塩酸塩を用いて行なった。化合物（Ｂ）は、コハ
ク酸塩の形で用いた。
のモノ塩酸塩を用いて行なった。化合物（Ｂ）は、コハ
ク酸塩の形で用いた。
得られたED50値は：（Ａ）2.5mg/kg（遊離塩基）および
2.3mg/kg（モノ塩酸塩、活性成分量に修正）および
（Ｂ）3.8mg/kg（活性成分量に修正）であった。50mg/k
gで、化合物（Ａ）は、症候の99％抑制を示した。これ
らの値は、英国特許公報第2073176B号の明細書で開示さ
れた、関連化合物に認められたいずれの値よりも著しく
低い。
2.3mg/kg（モノ塩酸塩、活性成分量に修正）および
（Ｂ）3.8mg/kg（活性成分量に修正）であった。50mg/k
gで、化合物（Ａ）は、症候の99％抑制を示した。これ
らの値は、英国特許公報第2073176B号の明細書で開示さ
れた、関連化合物に認められたいずれの値よりも著しく
低い。
同様な試験において、英国特許公報第2073176B号の最も
好ましい化合物、すなわち、１−ベンゾイル−３−［１
−（ナフタ−２−イルメチル）ピペリド−４−イル］尿
素（一般名称、パヌラミン（panuramine））は、16.2mg
/kgのED50を示した（活性成分量に修正されたモノ塩酸
塩）。50mg/kgで、パヌラミンは症候の約78％抑制を示
した。
好ましい化合物、すなわち、１−ベンゾイル−３−［１
−（ナフタ−２−イルメチル）ピペリド−４−イル］尿
素（一般名称、パヌラミン（panuramine））は、16.2mg
/kgのED50を示した（活性成分量に修正されたモノ塩酸
塩）。50mg/kgで、パヌラミンは症候の約78％抑制を示
した。
ラットにおける５−ヒドロキシ−Ｌ−トリプトファン誘
発の行動症候を強化する能力について、化合物（Ａ）を
また試験した。試験方法を、以下に記載する（英国特許
公報第2073179B号の記載から）。
発の行動症候を強化する能力について、化合物（Ａ）を
また試験した。試験方法を、以下に記載する（英国特許
公報第2073179B号の記載から）。
５−ヒドロキシトリプトファン（５−HTP）誘発行動の
強化 ビヒクルまたは薬剤を、10匹の雄のスプラギュー・ダウ
レイラット（310〜360g）の数群に経口投与した。90分
後、５−HTP（50mg/kg皮下的に）を投与し、動物を個々
の観察チャンバーに入れた（５−HTP投与の60分前に、
カルビドーパ（corbidopa）を25mg/kg腹腔内に投与する
ことにより、末梢脱カルボキシル化を防いだ）。５−HT
P投与後、30〜45分の期間にわたってヘッドシェィク（h
ead shakes）を計数し、その後直ちに、前記のpCA方法
で記載したシステムを用い、５−HT症候の激しさを評価
した。症候の％強度を次のように算定した： 後肢外転 激しさの程度により、０、 ヘッド‐ウィービング １、２または３ 振せん ０（無）または１（有） 前足トレッディング ％強度は、次の式から算定した： この試験において、クエン酸塩である化合物（Ａ）は、
5.0mg/kgのED50値（塩基量に修正）を示した。
強化 ビヒクルまたは薬剤を、10匹の雄のスプラギュー・ダウ
レイラット（310〜360g）の数群に経口投与した。90分
後、５−HTP（50mg/kg皮下的に）を投与し、動物を個々
の観察チャンバーに入れた（５−HTP投与の60分前に、
カルビドーパ（corbidopa）を25mg/kg腹腔内に投与する
ことにより、末梢脱カルボキシル化を防いだ）。５−HT
P投与後、30〜45分の期間にわたってヘッドシェィク（h
ead shakes）を計数し、その後直ちに、前記のpCA方法
で記載したシステムを用い、５−HT症候の激しさを評価
した。症候の％強度を次のように算定した： 後肢外転 激しさの程度により、０、 ヘッド‐ウィービング １、２または３ 振せん ０（無）または１（有） 前足トレッディング ％強度は、次の式から算定した： この試験において、クエン酸塩である化合物（Ａ）は、
5.0mg/kgのED50値（塩基量に修正）を示した。
この値はまた、同様な試験において、27.4mg/kgのED50
値（塩基量に修正）である、パヌラミン塩酸塩で測定さ
れる値よりも著しく低い。
値（塩基量に修正）である、パヌラミン塩酸塩で測定さ
れる値よりも著しく低い。
in vitroにおける試験は、式（Ｉ）の化合物がまた、3H
−イルアドレナリンの吸収に関連する、５−HTのラット
の脳シナプス体部への吸収抑制において、著しく選択性
を有していることを示した。該試験方法には、ウッド
（Wood）およびワイリー（Wyllie）**により修飾された
グレイ（grey）およびウェタッカー（Whittaker）*の方
法に従い、雄のスプラギュー・ダウレイラットからシナ
プス体部調製物を得ることも含まれる。ついで、シナプ
ス体部調製物の一部を、トリチュレートされたノルアド
レナリン（NA）または５−HTと共に37℃で４分間インキ
ュベートした。ラベルした基質の活性シナプス体部蓄積
を、濾過およびシンチレーション計数により測定した。
試験化合物の一連の濃度での作用により、IC50値および
選択性比を算定することが可能となった。
−イルアドレナリンの吸収に関連する、５−HTのラット
の脳シナプス体部への吸収抑制において、著しく選択性
を有していることを示した。該試験方法には、ウッド
（Wood）およびワイリー（Wyllie）**により修飾された
グレイ（grey）およびウェタッカー（Whittaker）*の方
法に従い、雄のスプラギュー・ダウレイラットからシナ
プス体部調製物を得ることも含まれる。ついで、シナプ
ス体部調製物の一部を、トリチュレートされたノルアド
レナリン（NA）または５−HTと共に37℃で４分間インキ
ュベートした。ラベルした基質の活性シナプス体部蓄積
を、濾過およびシンチレーション計数により測定した。
試験化合物の一連の濃度での作用により、IC50値および
選択性比を算定することが可能となった。
化合物（Ａ）およびパヌラミンに認められた値を次に示
す： 本発明の化合物は、本発明者らによる英国特許公報第20
73176B号に記載されているいずれかの適当な一般方法に
より製造できる。
す： 本発明の化合物は、本発明者らによる英国特許公報第20
73176B号に記載されているいずれかの適当な一般方法に
より製造できる。
特に本発明の化合物は、式： ［式中、Ｒは前記と同じ、およびＷはハロゲン（例えば
塩素、臭素またはヨウ素）、有機スルホニルオキシ基
（例えばトシロキシ、メシロキシ）のような離脱基また
は式： −OSO2OR2 （式中、R2は を意味する） で示される基を意味する］ で示される化合物を、式（IIIa）： ［式中、R1は前記と同じ］ で示される化合物と反応させることにより製造できる。
塩素、臭素またはヨウ素）、有機スルホニルオキシ基
（例えばトシロキシ、メシロキシ）のような離脱基また
は式： −OSO2OR2 （式中、R2は を意味する） で示される基を意味する］ で示される化合物を、式（IIIa）： ［式中、R1は前記と同じ］ で示される化合物と反応させることにより製造できる。
この反応は、塩基の存在下、例えばK2CO3のような炭酸
アルカリ金属、またはトリエチルアミンまたはジイソプ
ロピルエチルアミンのようなアミンの存在下で行なうこ
とが好ましい。別法として、不活性溶媒、例えば、トル
エンの存在下、加熱することによっても行なうことがで
きる。
アルカリ金属、またはトリエチルアミンまたはジイソプ
ロピルエチルアミンのようなアミンの存在下で行なうこ
とが好ましい。別法として、不活性溶媒、例えば、トル
エンの存在下、加熱することによっても行なうことがで
きる。
本発明の化合物の別の製造方法は、式： ［式中、Ｒは前記と同じ］ で示される化合物を、３−または４−ピリドイルイソシ
アネートと反応させることよりなる。この反応は通常、
室温、不活性溶媒中で行なわれる。出発物質（IV）は、
英国特許明細書第1345872号に記載された方法により製
造できる。
アネートと反応させることよりなる。この反応は通常、
室温、不活性溶媒中で行なわれる。出発物質（IV）は、
英国特許明細書第1345872号に記載された方法により製
造できる。
本発明の化合物のさらに別の製造方法は、出発物質（I
V）を、３−または４−ピリドイル尿素と反応させるこ
とからなる。通常この反応は、適当な不活性溶媒の存在
下、例えば、トルエン、ピリジン、キシレン、クロロベ
ンゼン、ジメチルホルムアミドまたはジオキサン、好ま
しくは、ピリジンの存在下で行なわれる。該反応は、終
了まで加熱還流して行なうのが好ましい。
V）を、３−または４−ピリドイル尿素と反応させるこ
とからなる。通常この反応は、適当な不活性溶媒の存在
下、例えば、トルエン、ピリジン、キシレン、クロロベ
ンゼン、ジメチルホルムアミドまたはジオキサン、好ま
しくは、ピリジンの存在下で行なわれる。該反応は、終
了まで加熱還流して行なうのが好ましい。
本発明の化合物のさらに別の製造方法は、式： ［式中、Ｒは前記と同じ］ で示される化合物を、−COR1基（R1は前記と同じ）を含
有するアシル化剤でアシル化することによりなる。
有するアシル化剤でアシル化することによりなる。
例は、ペプチド化学に用いられるような酸無水物、混酸
無水物、酸ハロゲン化物または活性エステルなどのピリ
ジン−３または４カルボン酸の反応性誘導体である。ア
シル化の他の方法は、カルボジイミド、例えば、ジシク
ロヘキシルカルボジイミドのようなカップリング試薬を
用いるごとく、当該分野においてよく知られている。
無水物、酸ハロゲン化物または活性エステルなどのピリ
ジン−３または４カルボン酸の反応性誘導体である。ア
シル化の他の方法は、カルボジイミド、例えば、ジシク
ロヘキシルカルボジイミドのようなカップリング試薬を
用いるごとく、当該分野においてよく知られている。
本発明の化合物はまた、式： ［式中、Ｂはアニオン、例えばハロゲン化物イオンを意
味する］ で示される、対応する化合物を還元することによっても
製造できる。例えば、ラネーニッケルまたは白金触媒の
存在下での接触水素添加により、本発明の化合物を得
る。この還元はまた、本発明者らによる英国特許明細書
第1542137号に記載されている方法によっても行なうこ
とができる。このような還元方法には、炭素原子数が３
〜５である第２級アルカノール中、例えば、イソプロパ
ノール中で、水素化ホウ素アルカリ金属を用いる。別法
として、メタノール中で、水素化ホウ素アルカリ金属を
用いて式（VII）の化合物を還元すると、式（VI）のデ
ヒドロピペリジン化合物が得られる。
味する］ で示される、対応する化合物を還元することによっても
製造できる。例えば、ラネーニッケルまたは白金触媒の
存在下での接触水素添加により、本発明の化合物を得
る。この還元はまた、本発明者らによる英国特許明細書
第1542137号に記載されている方法によっても行なうこ
とができる。このような還元方法には、炭素原子数が３
〜５である第２級アルカノール中、例えば、イソプロパ
ノール中で、水素化ホウ素アルカリ金属を用いる。別法
として、メタノール中で、水素化ホウ素アルカリ金属を
用いて式（VII）の化合物を還元すると、式（VI）のデ
ヒドロピペリジン化合物が得られる。
本発明の化合物のさらに別の製造方法は、式（III）の
化合物（式中、Ｗはヒドロキシ基を意味する）を触媒、
例えば、ラネーニッケルのようなニッケル触媒の存在
下、式（IIIa）の化合物と反応させることからなる。
化合物（式中、Ｗはヒドロキシ基を意味する）を触媒、
例えば、ラネーニッケルのようなニッケル触媒の存在
下、式（IIIa）の化合物と反応させることからなる。
いずれの前記の方法においても、本発明の化合物は、遊
離塩基の形または塩、例えば、酸付加塩として単離でき
る。ピペリジン環の第３級窒素原子の第４級化は、所望
により、例えば、アルキルまたはアリール低級アルキル
ハロゲン化物、例えば、ヨウ化メチル、塩化ベンジルを
用いる後の工程で行なうことができる。
離塩基の形または塩、例えば、酸付加塩として単離でき
る。ピペリジン環の第３級窒素原子の第４級化は、所望
により、例えば、アルキルまたはアリール低級アルキル
ハロゲン化物、例えば、ヨウ化メチル、塩化ベンジルを
用いる後の工程で行なうことができる。
酸付加塩には、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、ヨウ化
水素酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、フマル酸、
マロン酸、ギ酸およびマレイン酸付加塩のような、医薬
上許容される酸との塩が挙げられる。
水素酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、フマル酸、
マロン酸、ギ酸およびマレイン酸付加塩のような、医薬
上許容される酸との塩が挙げられる。
本発明はさらに、医薬上許容される担体と組み合わせた
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩からな
るうつ病を治療するための医薬組成物を提供する。いず
れの適当な担体も、医薬組成物の製造に用いることがで
きる。このような組成物において、担体は一般に、固体
または液体または固体と液体の混合物である。
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩からな
るうつ病を治療するための医薬組成物を提供する。いず
れの適当な担体も、医薬組成物の製造に用いることがで
きる。このような組成物において、担体は一般に、固体
または液体または固体と液体の混合物である。
固体形態の組成物には、粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤
（例えばハードまたはソフトゼラチンカプセル）、坐薬
およびペッサリーが挙げられる。固体担体は、例えば、
フレーバー、滑剤、可溶化剤、沈殿防止剤、充填剤、グ
ライダント、圧縮助剤、結合剤または錠剤−崩壊剤とし
ても作用することのできる１つ以上の物質であってもよ
く、それはまたカプセル化物質であってもよい。粉末に
おいて、担体は、微細化した固体で、微細化した活性成
分と混合される。錠剤において、活性成分は、適当な割
合で必要な圧縮特性を有する担体と混合され、所望の形
状および大きさに圧縮される。粉体および錠剤は、99％
まで、例えば0.03〜99％、好ましくは、１〜80％の活性
成分を含有することが望ましい。適当な固体担体には、
例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、ショ糖、乳糖、デキストリン、澱粉、ゼラ
チン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融
点ワックスおよびイオン交換樹脂が包含される。
（例えばハードまたはソフトゼラチンカプセル）、坐薬
およびペッサリーが挙げられる。固体担体は、例えば、
フレーバー、滑剤、可溶化剤、沈殿防止剤、充填剤、グ
ライダント、圧縮助剤、結合剤または錠剤−崩壊剤とし
ても作用することのできる１つ以上の物質であってもよ
く、それはまたカプセル化物質であってもよい。粉末に
おいて、担体は、微細化した固体で、微細化した活性成
分と混合される。錠剤において、活性成分は、適当な割
合で必要な圧縮特性を有する担体と混合され、所望の形
状および大きさに圧縮される。粉体および錠剤は、99％
まで、例えば0.03〜99％、好ましくは、１〜80％の活性
成分を含有することが望ましい。適当な固体担体には、
例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、ショ糖、乳糖、デキストリン、澱粉、ゼラ
チン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融
点ワックスおよびイオン交換樹脂が包含される。
「組成物」なる語には、活性成分と、担体としてのカプ
セル化物質とを処方し、活性成分（担体と共に、または
なしで）が該カプセル化担体で囲まれ、かくして担体と
組み合わされたカプセル剤を包含する。同様に、カシェ
ーも包含される。
セル化物質とを処方し、活性成分（担体と共に、または
なしで）が該カプセル化担体で囲まれ、かくして担体と
組み合わされたカプセル剤を包含する。同様に、カシェ
ーも包含される。
液体形態の組成物には、例えば溶液、懸濁液、シロッ
プ、エリキシルおよび加圧組成物が包含される。活性成
分は、例えば、水、有機溶媒、両方の混合物または医薬
上許容される油脂のような医薬上許容される液体担体に
溶かし、または懸濁させることができる。液体担体は、
可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、防腐剤、甘味剤、フレーバ
ー、沈殿防止剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定化
剤または浸透圧調節剤のような他の適当な医薬添加物を
含有することもできる。経口および非経口投与用の液体
担体の適当な例には、水（特に、前記のような添加物、
例えば、セルロース誘導体を含有する、好ましくはカル
ボキシメチルセルロースナトリウム溶液）、アルコール
（一価アルコールおよび多価アルコール、例えばグリセ
ロールおよびグリコールを含有する）およびその誘導
体、および油（例えば分別ヤシ油および落花生油）が包
含される。非経口投与用の担体はまた、オレイン酸エチ
ルおよびミリスチン酸イソプロピルのような油状エステ
ルであってもよい。滅菌液体担体は、非経口投与用の滅
菌液体形態の組成物で用いられる。
プ、エリキシルおよび加圧組成物が包含される。活性成
分は、例えば、水、有機溶媒、両方の混合物または医薬
上許容される油脂のような医薬上許容される液体担体に
溶かし、または懸濁させることができる。液体担体は、
可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、防腐剤、甘味剤、フレーバ
ー、沈殿防止剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定化
剤または浸透圧調節剤のような他の適当な医薬添加物を
含有することもできる。経口および非経口投与用の液体
担体の適当な例には、水（特に、前記のような添加物、
例えば、セルロース誘導体を含有する、好ましくはカル
ボキシメチルセルロースナトリウム溶液）、アルコール
（一価アルコールおよび多価アルコール、例えばグリセ
ロールおよびグリコールを含有する）およびその誘導
体、および油（例えば分別ヤシ油および落花生油）が包
含される。非経口投与用の担体はまた、オレイン酸エチ
ルおよびミリスチン酸イソプロピルのような油状エステ
ルであってもよい。滅菌液体担体は、非経口投与用の滅
菌液体形態の組成物で用いられる。
滅菌溶液または懸濁液である液体医薬組成物は、例え
ば、筋肉内、腹腔内または皮下注射で用いることができ
る。滅菌溶液はまた静脈内に投与することもできる。化
合物が、経口的に活性である場合、液体または固体のい
ずれかの組成物形で経口的に投与することができる。
ば、筋肉内、腹腔内または皮下注射で用いることができ
る。滅菌溶液はまた静脈内に投与することもできる。化
合物が、経口的に活性である場合、液体または固体のい
ずれかの組成物形で経口的に投与することができる。
医薬組成物は、例えば、錠剤またはカプセル剤のような
単位投与形であることが好ましい。このような形態にお
いて、組成物が適当な量の活性成分を含有する単位投与
量に細分割され、該単位投与形を、例えば、粉末、バイ
アル、アンプル、あらかじめ充填されたシリンジまたは
液体を含有するサッシェのような包装組成物とすること
もできる。単位投与形は、例えば、それ自体カプセル剤
または錠剤であってもよいし、また包装形態である適当
数のこのようないずれの組成物であってもよい。組成物
の投与における活性成分の量は、特に必要性のある時お
よび活性成分の活性度に従って、変えることも、また0.
5mgから750mg以下または以上に調整することもできる。
本発明はまた、化合物が単位投与形である、担体の存在
しない化合物も包含する。
単位投与形であることが好ましい。このような形態にお
いて、組成物が適当な量の活性成分を含有する単位投与
量に細分割され、該単位投与形を、例えば、粉末、バイ
アル、アンプル、あらかじめ充填されたシリンジまたは
液体を含有するサッシェのような包装組成物とすること
もできる。単位投与形は、例えば、それ自体カプセル剤
または錠剤であってもよいし、また包装形態である適当
数のこのようないずれの組成物であってもよい。組成物
の投与における活性成分の量は、特に必要性のある時お
よび活性成分の活性度に従って、変えることも、また0.
5mgから750mg以下または以上に調整することもできる。
本発明はまた、化合物が単位投与形である、担体の存在
しない化合物も包含する。
次に実施例を挙げて、本発明をさらに詳しく説明する。
実施例１ Ｎ−[[[1−［（６−フルオロ−２−ナフタレニル）メチ
ル］−４−ピペリジニル］アミノ］カルボニル］−３−
ピリジンカルボキシアミド ジメチルホルムアミド400ml中、２−ブロモメチル−６
−フルオロナフタレン99gの溶液を、ジメチルホルムア
ミド1000mlおよびジイソプロピルエチルアミン72ml中、
Ｎ−[[[４−ピペリジニル］アミノ］カルボニル］−３
−ピリジンカルボキシアミド102.5gの攪拌懸濁液に、１
時間にわたって添加する。さらに１時間攪拌後、反応混
合物を水で希釈し、沈澱した生成物を集め、水ついでエ
ーテルで洗浄し、乾燥して132g（収率78.5％）を得る。
塩基をクロロホルム700mlに溶かし、エタノール400ml中
のマレイン酸40gの溶液に加え、表記化合物のマレイン
酸塩142g（収率65.8％）を沈澱させる。融点206〜207
℃。
ル］−４−ピペリジニル］アミノ］カルボニル］−３−
ピリジンカルボキシアミド ジメチルホルムアミド400ml中、２−ブロモメチル−６
−フルオロナフタレン99gの溶液を、ジメチルホルムア
ミド1000mlおよびジイソプロピルエチルアミン72ml中、
Ｎ−[[[４−ピペリジニル］アミノ］カルボニル］−３
−ピリジンカルボキシアミド102.5gの攪拌懸濁液に、１
時間にわたって添加する。さらに１時間攪拌後、反応混
合物を水で希釈し、沈澱した生成物を集め、水ついでエ
ーテルで洗浄し、乾燥して132g（収率78.5％）を得る。
塩基をクロロホルム700mlに溶かし、エタノール400ml中
のマレイン酸40gの溶液に加え、表記化合物のマレイン
酸塩142g（収率65.8％）を沈澱させる。融点206〜207
℃。
元素分析：C23H23N4FO2・C4H4O4として 計算値（％）:C,62.1;H,5.2;N,10.7 測定値（％）:C,61.7;H,5.2;N,10.6 実施例２ Ｎ−[[[1−［（６−フルオロ−２−ナフタレニル）メチ
ル］−４−ピペリジニル］アミノ］カルボニル］−４−
ピリジンカルボキシアミド ４−アミノ−１−［（６−フルオロ−２−ナフタレニ
ル）メチル］ピペリジン1.3g（５ミリモル）、４−ピリ
ドイル尿素0.9g（５ミリモル）およびピリジン6mlの混
合物を、16時間攪拌還流する。該溶液を水8mlで希釈
し、沈澱した暗褐色生成物を濾過して集め、1.5gを得
る。粗生成物をクロロホルム25mlに溶かし、脱色炭と共
に振とうし、濾過し蒸発させる。残渣を熱エタノール20
mlに懸濁させ、コハク酸0.44gを加えて透明溶液を得、
放置して結晶させる。生成した結晶を濾過して集め、エ
タノールで洗浄して、表記化合物のコハク酸塩を得る。
融点187〜188℃。
ル］−４−ピペリジニル］アミノ］カルボニル］−４−
ピリジンカルボキシアミド ４−アミノ−１−［（６−フルオロ−２−ナフタレニ
ル）メチル］ピペリジン1.3g（５ミリモル）、４−ピリ
ドイル尿素0.9g（５ミリモル）およびピリジン6mlの混
合物を、16時間攪拌還流する。該溶液を水8mlで希釈
し、沈澱した暗褐色生成物を濾過して集め、1.5gを得
る。粗生成物をクロロホルム25mlに溶かし、脱色炭と共
に振とうし、濾過し蒸発させる。残渣を熱エタノール20
mlに懸濁させ、コハク酸0.44gを加えて透明溶液を得、
放置して結晶させる。生成した結晶を濾過して集め、エ
タノールで洗浄して、表記化合物のコハク酸塩を得る。
融点187〜188℃。
元素分析：C23H23N4FO2・C4H6O4として 計算値（％）:C,61.82;H,5.57;N,10.68 測定値（％）:C,61.89;H,5.66;N,10.51 実施例３ 遊離塩基の形態である実施例１の化合物は融点199〜200
℃。クエン酸塩は融点141〜142℃。モノ塩酸塩・3/4H2O
は融点242〜244℃。
℃。クエン酸塩は融点141〜142℃。モノ塩酸塩・3/4H2O
は融点242〜244℃。
実施例４ Ｎ−[[[1−［（６−フルオロ−２−ナフタレニル）メチ
ル］−４−ピペリジニル］アミノ］カルボニル］−３−
ピリジンカルボキシアミド 塩化メチレン10ml中、３−ニコチノイルイソシアネート
1.55g（５％過剰）の溶液を、大気水分から保護した塩
化メチレン50ml中、４−アミノ−１−［（６−フルオロ
−２−ナフタレニル）メチル］ピペリジン2.6g（10ミリ
モル）の攪拌溶液に滴下する。添加終了後、反応混合物
をさらに１時間攪拌し、ついで蒸発させる。残渣をジメ
チルホルムアミド5mlに溶かし、イソプロパノール5ml中
のメタンスルホン酸0.8gを加え、メタンスルホン酸塩を
沈殿させる。融点227〜228℃。
ル］−４−ピペリジニル］アミノ］カルボニル］−３−
ピリジンカルボキシアミド 塩化メチレン10ml中、３−ニコチノイルイソシアネート
1.55g（５％過剰）の溶液を、大気水分から保護した塩
化メチレン50ml中、４−アミノ−１−［（６−フルオロ
−２−ナフタレニル）メチル］ピペリジン2.6g（10ミリ
モル）の攪拌溶液に滴下する。添加終了後、反応混合物
をさらに１時間攪拌し、ついで蒸発させる。残渣をジメ
チルホルムアミド5mlに溶かし、イソプロパノール5ml中
のメタンスルホン酸0.8gを加え、メタンスルホン酸塩を
沈殿させる。融点227〜228℃。
元素分析：C23H23N4FO2・CH4O3S・1/4H2Oとして 計算値（％）:C,56.85;H,5.47;N,11.05 測定値（％）:C,56.68;H,5.40;N,11.37 実施例５ Ｎ−[[[1−［（６−フルオロ−２−ナフタレニル）メチ
ル］−４−ピペリジニル］アミノ］カルボニル］−３−
ピリジンカルボキシアミド 塩化ニコチノイル3.1g（22ミリモル）、Ｎ−［［（６−
フルオロ−２−ナフタレニル）メチル］−４−ピペリジ
ニル］尿素6.02g（20ミリモル）、無水ピリジン2.5mlお
よび1,2−ジクロロエタン30mlの混合物を、攪拌し、16
時間加熱還流する。ついで、溶液を冷却し、炭酸ナトリ
ウム水溶液で洗浄し、乾燥して蒸発させる。残渣をエタ
ノールから結晶させて、マレイン酸で処理し、表記マレ
イン酸塩を得る。融点206〜207℃。
ル］−４−ピペリジニル］アミノ］カルボニル］−３−
ピリジンカルボキシアミド 塩化ニコチノイル3.1g（22ミリモル）、Ｎ−［［（６−
フルオロ−２−ナフタレニル）メチル］−４−ピペリジ
ニル］尿素6.02g（20ミリモル）、無水ピリジン2.5mlお
よび1,2−ジクロロエタン30mlの混合物を、攪拌し、16
時間加熱還流する。ついで、溶液を冷却し、炭酸ナトリ
ウム水溶液で洗浄し、乾燥して蒸発させる。残渣をエタ
ノールから結晶させて、マレイン酸で処理し、表記マレ
イン酸塩を得る。融点206〜207℃。
実施例６ Ｎ−[[[1−［（６−フルオロ−２−ナフタレニル）メチ
ル］−４−ピペリジニル］アミノ］カルボニル］−３−
ピリジンカルボキシアミド ２−ブロモメチル−６−フルオロナフタレン12g（50ミ
リモル）を、ジメチルホルムアミド50ml中、Ｎ−[[[４
−ピリジル］アミノ］カルボニル］−３−ピリジンカル
ボキシアミド12.1g（50ミリモル）の溶液に１度に加え
る。混合物を２時間攪拌し、ついで水100mlで希釈し、
臭化Ｎ−[[[1−［（６−フルオロ−２−ナフタレニル）
メチル］−４−ピリジニウム］アミノ］カルボニル］−
３−ピリジンカルボキシアミド12g（収率50％）を沈澱
させる。
ル］−４−ピペリジニル］アミノ］カルボニル］−３−
ピリジンカルボキシアミド ２−ブロモメチル−６−フルオロナフタレン12g（50ミ
リモル）を、ジメチルホルムアミド50ml中、Ｎ−[[[４
−ピリジル］アミノ］カルボニル］−３−ピリジンカル
ボキシアミド12.1g（50ミリモル）の溶液に１度に加え
る。混合物を２時間攪拌し、ついで水100mlで希釈し、
臭化Ｎ−[[[1−［（６−フルオロ−２−ナフタレニル）
メチル］−４−ピリジニウム］アミノ］カルボニル］−
３−ピリジンカルボキシアミド12g（収率50％）を沈澱
させる。
前記生成物をイソプロパノール100mlに懸濁させ、水素
化ホウ素ナトリウム6g（180ミリモル）を加え、混合物
を16時間攪拌還流する。溶媒を蒸発させ、残渣を水で希
釈する。沈澱を濾過して集め、エタノールから結晶させ
る。
化ホウ素ナトリウム6g（180ミリモル）を加え、混合物
を16時間攪拌還流する。溶媒を蒸発させ、残渣を水で希
釈する。沈澱を濾過して集め、エタノールから結晶させ
る。
Claims (6)
- 【請求項１】式： ［式中、Ｒは水素またはフッ素、およびR1は3-ピリジル
または4-ピリジルを意味する］ で示される化合物またはその塩。 - 【請求項２】Ｎ−[[[1−［（６−フルオロ−２−ナフタ
レニル）メチル］−４−ピペリジニル］アミノ］カルボ
ニル］−３−ピリジンカルボキシアミド、またはその医
薬上許容される塩である特許請求の範囲第１項記載の化
合物。 - 【請求項３】Ｎ−[[[1−［（６−フルオロ−２−ナフタ
レニル）メチル］−４−ピペリジニル］アミノ］カルボ
ニル］−４−ピリジンカルボキシアミド、またはその医
薬上許容される塩である特許請求の範囲第１項記載の化
合物。 - 【請求項４】マレイン酸塩の形態である特許請求の範囲
第１〜３項のいずれか１項に記載の化合物。 - 【請求項５】式： ［式中、Ｒは水素またはフッ素、およびR1は3-ピリジル
または4-ピリジルを意味する］ で示される化合物、その医薬上許容される酸付加塩また
はその第４級アンモニウム塩と、医薬上許容される担体
とからなることを特徴とするうつ病を治療するための医
薬組成物。 - 【請求項６】前記化合物が、Ｎ−[[[1−［（６−フルオ
ロ−２−ナフタレニル）メチル］−４−ピペリジニル］
アミノ］カルボニル］−３−ピリジンカルボキシアミド
またはＮ−[[[1−［（６−フルオロ−２−ナフタレニ
ル）メチル］−４−ピペリジニル］アミノ］カルボニ
ル］−４−ピリジンカルボキシアミド、あるいはその医
薬上許容される塩である特許請求の範囲第５項記載の医
薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| GB858528235A GB8528235D0 (en) | 1985-11-15 | 1985-11-15 | Heterocyclic compounds |
| GB8528235 | 1985-11-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62135471A JPS62135471A (ja) | 1987-06-18 |
| JPH0723371B2 true JPH0723371B2 (ja) | 1995-03-15 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61270812A Expired - Lifetime JPH0723371B2 (ja) | 1985-11-15 | 1986-11-13 | 複素環式化合物 |
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| Country | Link |
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| JP (1) | JPH0723371B2 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|---|
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| GB2108489B (en) * | 1980-03-01 | 1984-06-06 | Wyeth John & Brother Ltd | Pharmaceutical composition comprising piperidine derivatives |
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| GB2106108B (en) * | 1981-09-10 | 1985-05-01 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperidine derivatives |
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