CS226029B2 - Způsob přípravy piperidinopropylových derivátů - Google Patents
Způsob přípravy piperidinopropylových derivátů Download PDFInfo
- Publication number
- CS226029B2 CS226029B2 CS814585A CS458581A CS226029B2 CS 226029 B2 CS226029 B2 CS 226029B2 CS 814585 A CS814585 A CS 814585A CS 458581 A CS458581 A CS 458581A CS 226029 B2 CS226029 B2 CS 226029B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- hydroxy
- propoxy
- group
- radical
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- -1 piperidinopropyl Chemical class 0.000 claims description 46
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 35
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004845 (C1-C6) alkylsulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N oxomethyl Chemical compound O=[CH] CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 25
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MQTYQCAVOMQEFJ-UHFFFAOYSA-N benzene;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.C1=CC=CC=C1 MQTYQCAVOMQEFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- XQRIIZNTOKFIBU-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methyl-2,3-dinitrophenoxy)methyl]oxirane Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C([N+]([O-])=O)C(C)=CC=C1OCC1OC1 XQRIIZNTOKFIBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BREBKAKBNYXIOP-UHFFFAOYSA-N 4-(phenoxymethyl)piperidine Chemical compound C1CNCCC1COC1=CC=CC=C1 BREBKAKBNYXIOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M potassium ethyl xanthate Chemical compound [K+].CCOC([S-])=S JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- 125000004755 (C2-C7) acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDOYFZPTOUPDDT-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-diamino-4,5-dimethylphenoxy)-3-[4-(phenoxymethyl)piperidin-1-yl]propan-2-ol;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.NC1=C(C)C(C)=CC(OCC(O)CN2CCC(COC=3C=CC=CC=3)CC2)=C1N ZDOYFZPTOUPDDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WURBLUOGORTNGR-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-diamino-4-methylphenoxy)-3-[4-(phenoxymethyl)piperidin-1-yl]propan-2-ol;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.NC1=C(N)C(C)=CC=C1OCC(O)CN1CCC(COC=2C=CC=CC=2)CC1 WURBLUOGORTNGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKEDMLMUHDQOQU-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-diamino-5-methylphenoxy)-3-[4-(phenoxymethyl)piperidin-1-yl]propan-2-ol;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.CC1=CC(N)=C(N)C(OCC(O)CN2CCC(COC=3C=CC=CC=3)CC2)=C1 KKEDMLMUHDQOQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEPZGBDTTOZVTR-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-diaminophenoxy)-3-[4-(phenoxymethyl)piperidin-1-yl]propan-2-ol;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.NC1=CC=CC(OCC(O)CN2CCC(COC=3C=CC=CC=3)CC2)=C1N BEPZGBDTTOZVTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXVATSSLSGUUOT-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-diaminophenoxy)-3-[4-(pyridin-2-yloxymethyl)piperidin-1-yl]propan-2-ol;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.NC1=CC=CC(OCC(O)CN2CCC(COC=3N=CC=CC=3)CC2)=C1N NXVATSSLSGUUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSTLGBZZSLFRNC-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-diaminophenoxy)-3-[4-[(3-methylphenoxy)methyl]piperidin-1-yl]propan-2-ol Chemical compound CC1=CC=CC(OCC2CCN(CC(O)COC=3C(=C(N)C=CC=3)N)CC2)=C1 PSTLGBZZSLFRNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMVQRSQEUJOXQS-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-diaminophenoxy)-3-[4-[(3-methylphenoxy)methyl]piperidin-1-yl]propan-2-ol;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.CC1=CC=CC(OCC2CCN(CC(O)COC=3C(=C(N)C=CC=3)N)CC2)=C1 LMVQRSQEUJOXQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNZKSYUWKFIUFJ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-amino-4-methyl-2-(propylamino)phenoxy]-3-[4-(phenoxymethyl)piperidin-1-yl]propan-2-ol Chemical compound CCCNC1=C(N)C(C)=CC=C1OCC(O)CN1CCC(COC=2C=CC=CC=2)CC1 BNZKSYUWKFIUFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDMZYWQKMXWOPJ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-amino-4-methyl-2-(propylamino)phenoxy]-3-[4-(phenoxymethyl)piperidin-1-yl]propan-2-ol;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.CCCNC1=C(N)C(C)=CC=C1OCC(O)CN1CCC(COC=2C=CC=CC=2)CC1 YDMZYWQKMXWOPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGZVFRAEAAXREB-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OC(=O)C(C)(C)C PGZVFRAEAAXREB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMMVEFDYSJTYLS-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethyl-2-nitro-6-(oxiran-2-ylmethoxy)aniline Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(C)C(C)=CC(OCC2OC2)=C1N BMMVEFDYSJTYLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUWVFGJQAVUIFN-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-(phenoxymethyl)piperidin-1-yl]propoxy]benzene-1,2-diamine;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.NC1=CC=CC(OCCCN2CCC(COC=3C=CC=CC=3)CC2)=C1N FUWVFGJQAVUIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEAWPXVWYZTPOC-UHFFFAOYSA-N 4-[2-hydroxy-3-[4-(phenoxymethyl)piperidin-1-yl]propoxy]-1,3-dihydrobenzimidazol-2-one Chemical compound C=1C=CC=2NC(=O)NC=2C=1OCC(O)CN(CC1)CCC1COC1=CC=CC=C1 XEAWPXVWYZTPOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSFJATIUIQZILJ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-hydroxy-3-[4-(phenoxymethyl)piperidin-1-yl]propoxy]-1,3-dihydrobenzimidazol-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=2NC(=O)NC=2C=1OCC(O)CN(CC1)CCC1COC1=CC=CC=C1 MSFJATIUIQZILJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTYPYCTUKZYWLA-UHFFFAOYSA-N 4-[2-hydroxy-3-[4-(phenoxymethyl)piperidin-1-yl]propoxy]-7-methyl-3-propyl-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC(C)=C2NC(=O)N(CCC)C2=C1OCC(O)CN(CC1)CCC1COC1=CC=CC=C1 RTYPYCTUKZYWLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUCQOJKQHIJQIT-UHFFFAOYSA-N 4-[2-hydroxy-3-[4-[(2-methoxyphenoxy)methyl]piperidin-1-yl]propoxy]-1,3-dihydrobenzimidazol-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC=C1OCC1CCN(CC(O)COC=2C=3NC(=O)NC=3C=CC=2)CC1 VUCQOJKQHIJQIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJAGOJURQVAMRP-UHFFFAOYSA-N 4-[2-hydroxy-3-[4-[(2-methoxyphenoxy)methyl]piperidin-1-yl]propoxy]-1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC=C1OCC1CCN(CC(O)COC=2C=3NC(=S)NC=3C=CC=2)CC1 DJAGOJURQVAMRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZANNGZZNCHSBB-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4-(phenoxymethyl)piperidin-1-yl]propoxy]-1,3-dihydrobenzimidazol-2-one hydrochloride Chemical compound Cl.C=12NC(=O)NC2=CC=CC=1OCCCN(CC1)CCC1COC1=CC=CC=C1 LZANNGZZNCHSBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- SWZOJLZPKAFVNU-UHFFFAOYSA-N Cl.C=1C=CC=2NC(=O)NC=2C=1OCC(O)CN(CC1)CCC1COC1=CC=CC=N1 Chemical compound Cl.C=1C=CC=2NC(=O)NC=2C=1OCC(O)CN(CC1)CCC1COC1=CC=CC=N1 SWZOJLZPKAFVNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBRUBMNHCRTHEL-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.Cl.NC1=C(C=C(C=C1N)C(C)(C)C)OCC(CN1CCC(CC1)COC1=CC=CC=C1)O Chemical compound Cl.Cl.Cl.NC1=C(C=C(C=C1N)C(C)(C)C)OCC(CN1CCC(CC1)COC1=CC=CC=C1)O DBRUBMNHCRTHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGBGLDNCJUALPM-UHFFFAOYSA-N Cl.OC(COC1=CC(=CC=2NC(NC21)=O)C)CN2CCC(CC2)COC2=CC=CC=C2 Chemical compound Cl.OC(COC1=CC(=CC=2NC(NC21)=O)C)CN2CCC(CC2)COC2=CC=CC=C2 XGBGLDNCJUALPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- UXTVKGBHVRMQHU-UHFFFAOYSA-N [1-[(7-methyl-3h-benzimidazol-4-yl)oxy]-3-[4-(pyridin-2-yloxymethyl)piperidin-1-yl]propan-2-yl] benzoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=2NC=NC=2C(C)=CC=C1OCC(OC(=O)C=1C=CC=CC=1)CN(CC1)CCC1COC1=CC=CC=N1 UXTVKGBHVRMQHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- PCNQKZCYPUUUCU-UHFFFAOYSA-N benzene-1,2,3-triol;hydrochloride Chemical compound Cl.OC1=CC=CC(O)=C1O PCNQKZCYPUUUCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- JURQSQLUNMITLD-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[2-hydroxy-3-[4-(pyridin-2-yloxymethyl)piperidin-1-yl]propoxy]-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)OCC)=CC2=C1OCC(O)CN(CC1)CCC1COC1=CC=CC=N1 JURQSQLUNMITLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- WFDDIQYAMKYBMD-UHFFFAOYSA-N n-[4-[[1-[3-[(1-formyl-2,3-dihydroindol-4-yl)oxy]-2-hydroxypropyl]piperidin-4-yl]methoxy]phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1OCC1CCN(CC(O)COC=2C=3CCN(C=3C=CC=2)C=O)CC1 WFDDIQYAMKYBMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- FHWRLVLDNKNYGD-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene;hydrochloride Chemical compound Cl.[O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 FHWRLVLDNKNYGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004095 oxindolyl group Chemical group N1(C(CC2=CC=CC=C12)=O)* 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
(54) Způsob přípravy piperidinopropylových derivátů i
Vynález se týká způsobu přípravy piperidinopropylových derivátů obecného vzorce I
(I) kde
R1 a Rg, která mohou být stejná'nebo rozdílná, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo společně alkylenový zbytek s 2· až 4 atomy uhlíku,
R^ značí vodík nebo skupinu -O-R^, přičemž R^ je vodík nebo acylový zbytek se 2 až 7 atomy uhlíku,
R^ znamená vodík nebo formylový zbytek,
A znamená skupinu X2-Y2, ve které X2 značí A CHg-skupinu nebo skupinu A N-R?, přičemž Ry značí vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a Y2 znamená CHg-skupinu nebo skupinu A- C=Z, přičemž Z značí atomy kyslíku nebo síry, a
B znamená heteroeyklický zbytek se 3 až 12 atomy uhlíku a 1 až 3 heteroatomy tvořený mi atomy dusíku, nebo také fenylový zbytek, které jsou případně jednou nebo vícenásobně substituovány halogenem, hydroxy nebo alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, která pří226029 pádně nese hydroxy nebo karboxamidosubstituenty, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aminokarboxamidor, alkylkarbonylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, acylovou skupinou se 2 až 7 atomy uhlíku nebo alkylsulfonylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, a jejich farmakologicky nezávadných solí.
Protože mají sloučeniny vzorce X v případě, když R^ není vodík, asymetrický atom uhlíku, mohou se vyskytovat v opticky aktivní formě nebo jako raeemická směs. Předmětem vynálezu jsou jak racemické formy, tak také optické isomery.
Aeylovými skupinami, které jsou případně znázorněny substituentem R^, mohou být zbytky kyseliny přímých nebo rozvětvených alifatických karboxylových kyselin se dvěma až šesti atomy uhlíku nebo aromatických karboxylových kyselin, případně substituovaných atomy halogenu, alkylovými nebo alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku. Výhodný je acetylový, pivaloylový a benzoylový zbytek.
Alkylové nebo alkoxyskupiny, která se vyskytují v definici substituentů R1 , R2, R^,
Rg, Ry a B, mohou být přímé nebo rozvětvené a obsahují 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku. Výhodné je metylové, propylové a terc.butylové skupina nebo metoxy-, etoxy-, propoxya n-butoxy skupina.
Alkynelový zbytek případně tvořený substituenty R1 a Rg může obsahovat 2 až 4 atomy uhlíku.
V rámci vynálezu se rozumí jako halogen fluor, chlor, brom a jod, obzvláště fluor, chlor a brom.
Pod heterocyklickým zbytkem substituentu B se rozumí monocykly, např. pyridylový nebo pyrimidylový zbytek, bicykly, např. benzimidazolinonylový, benzimidazolinylový, benztriazolylový, indazolylový nebo benzodioxolanylový zbytek nebo tricykly např. karbazolylový zbytek, s jedním, dvěma nebo třemi heteroatomy. Obzvláště výhodný je pyridylový, pyrimidylový, benzimidazolinonylový a benzodioxolanylový zbytek.
Heterocyklickým zbytkem, který tvoří benzenový kruh se skupinou A, je hlavně benzimidazolinon-(2)-, benzimidazolinthion-(2)-, oxindol-, indazol-, karbazol-, benztriazol-, benzimidazol-, indolinový a indolový zbytek.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmakologicky nezávadné soli brzdí adrenergické beta-receptory a současně snižují ve velké míře krevní tlak. Jsou proto vhodné k léčení nebo profylaxi srdečních onemocnění a onemocnění krevního oběhu.
V DE-OS 27 37 630 jsou popsány a nárokovány sloučeniny podobné struktury a účinku. Žíněnou heterocyklických fenolových částí a zavedením heterocyklů do postranního řetězce bylo dosaženo překvapujícího zlepšení účinku.
Příprava sloučenin obecného vzorce se vyznačuje tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II r2 lJ o-ch,-ch-ch2-n
CH2-O-B
(II) »1 kde
R,, R2, Rj, R^ a B mají výše uvedený význam a X značí X2, ae sloučeninou obecného vzorce III
kde
X2 mé výše uvedený význam,
L, znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu nebo reaktivní zbytek jako halogen, amino skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, merkaptoskupinu nebo imidazolylovou skupinu a
L' znamená reaktivní zbytek jako halogen, aminoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, merkaptoskupinu nebo imidazolylovou skupinu, a cyklizuje se vzniklý produkt, a potom se sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R^ znamená hydroxyskupinu, případné acylují reakcí s reaktivním derivátem kyseliny, zbytek Rg nebo substituent ve zbytku B se připadne přemění na jiný substituent a získané sloučeniny obecného vzorce I se případně převedou na farmakologlcky nezávadné soli.
Způsob podle vynálezu se výhodně provádí v inertním rozpouštědle, např. vodě, etanolu, dioxanu nebo dimetylformamidu, případně za přítomnosti činidla vázajícího kyselinu. Reakce se může také uskutečnit po smíchání reakčních složek bez rozpouštědla. Reakce se provádí stáním při teplotě místnosti nebo zahříváním, případně pod inertním plynem.
Sloučeniny obecného vzorce II jsou známé z přihlášky P 27 37 630.3 nebo se mohou připravit podle zde uvedených způsobů.
Jako sloučeniny obecného vzorce III se mohou například uvést fosgen, močovina, N,N'-karbonylbisimidazol, thiokarbonylhalogenidy, thiomočovina nebo také xanthogenáty. Mohou se rovněž připravit v reakční směsi, například ze sirouhlíku v alkalickém roztoku.
Případně prováděné dodatečná acylace sloučenin obecného vzorce-I, ve kterém R^ znamená hydroxylovou skupinu, se může provádět obvyklým způsobem reakcí s reaktivním derivátem kyseliny, například halogeničem kyseliny, azidem kyseliny nebo anhydridem kyseliny, případně za přítomnosti činidla vázajícího kyselinu, například pyridinu, v rozpouštědle, například acetonu, benzenu, dimetylformamidu nebo také v přebytku kyseliny.
Jako dodatečné přeměna substituentu Rg na jiný substituent Rg přichází například v úvahu redukce alkoxykarbonylové skupiny na hydroxymetylový zbytek. Tato redukce se může provádět známými způsoby. S výhodou se redukuje ester kyseliny karboxylové komplexními hydridy kovu, například hydridem lithnohlinitým, v neutrálním organickém rozpouštědle, například tetrahydrofuranu.
Jako dodatečná přeměna substituentu ve zbytku B se může například uvést převedeni aminoskupiny na alkylkarbonylamido- nebo alkylsulfonylamidoskupinu. Tyto reakce se provádějí rovněž podle známých způsobů obvyklými acylačními činidly, jako např. anhydridy kyseliny karboxylové, chloridy kyseliny karboxylové nebo chloridy kyseliny alkylsulfonové.
Sloučeniny podle vynálezu vzorce I se mohou získat ve formě racemické směsi. Dělení racemátu na opticky aktivní formy se provádí známými způsoby přes diastereomerní soli aktivních kyselin jako např. kyseliny vinné, jablečné nebo kafrsulfonové.
Nové sloučeniny obecného vzorce I se získají za reakčnlch podmínek popsaného způsobu převážně jako adiční soli s kyselinou např. jako hydrochloridy, a mohou se převést známými způsoby bez dalěího na volné báze.
K převedení sloučenin obecného vzorce 1 na farmakologicky nezávadné soli se nechají reagovat tyto sloučeniny, s výhodou v organickém rozpouštědle, s ekvivalentním množstvím anorganické nebo organické kyseliny, např. kyseliny solné, bromovodíkové, fosforečná, sírové, octové, citrónové, maleinové.
Pro přípravu léčiv ee smíchají látky vzorce 1 známým způsobem, s vhodným farmaceutickým nosičem, aromatickými chuťovými látkami a barvivý a vytvaruji se např. jako tablety nebo dražé nebo za přídavku příslušných pomocných látek se suspendují nebo rozpustí ve vodě nebo oleji, jako např. olivovém oleji.
Nové látky podle vynálezu vzorce I a jejich soli se mohou aplikovat v kapalné nebo pevné formě enterálně nebo parenterálně. Jako injekční prostředí se s výhodou použije voda, která obsahuje přísady obvyklé pro injekční roztoky jako 'stabilizační prostředek, prostředek usnadňující rozpouštěni nebo pufr. Takovými přísadami je např. vinanový nebo citrónový pufr, etanol, komplexotvorná látka (jako etyléndieuaintetraoctová kyselina a její netoxieké soli), vysokomolekulární polymery (jako kapalný polyetylénoxid) k regulaci viskozity. Jako pevné nosiče přicházejí např. v úvahu škroby, laktóza, mannit, metylcelulóza, talek, vysoce disperzní kyselina křemičitá, vysokomolekulární mastné kyseliny (jako kyselina stearová) želatina, agar-agar, fosforečnan vápenatý, stearan hořečhatý, živočišná a rostlinné tuky a pevné vysokomolekulární polymery (jako polyetylénglykoly). Přípravky vhodná pro orálití aplikaci mohou případně obsahovat chulové látky a sladidla.
Podávané dávka závisí na stáří, zdraví a hmotnosti příjemce, závažnosti onemocněni, druhu současně případně prováděných dalších léčení, častých případech léčeni a druhu žádaného účinku. Obvykle je denní dávka účinné sloučeniny v rozmezí 0,1 až 50 mg/kg tělesné hmotnosti. Normálně je účinné 0,5 až 40 a s výhodou 1,0 až 20 mg/kg/den v jedné nebo více dávkách za den, aby se dosáhlo žádaných výsledků.
Ve smyslu předloženého vynálezu je kromě sloučenin uvedených v příkladech výhodná následující sloučenina: 4- [2-hydroxy-3-/4-fenoxymetylpiperidino/-propoxy]-6,7-cyklopenteno-2-benzimidazolinon.
Vynález bude blíže objasněn v následujících příkladech. Ukazuji některá z četných možných variant přípravy, které se mohou použít k syntéze sloučenin podle vynálezu, aniž by omezovaly rozsah vynálezu.
Přikladl
4-[2-hydroxy-3-/4-fenoxymetylpiperidino/-propoxyJ-2-benzimidazolinon-hydrochlorid
23,0 g 2,3-diamino-1 -[2-hydroxy-3-/4-fenoxymetylpiperidino/-propoxy] -benzen-trihydrochloridu se rozpustí v 600 ml vody. Do roztoku se uvádí 40 minut fosgen. Krystalizát se odsaje, rozpustí v 500 ml horkého etanolu, přidá se aktivní uhlí a vyloučí se 2,5 1 éteru.
Po několikanásobném překrystalování ze směsi etanol/voda 1:1 se získá 9,1 g (43 % teorie) hydrochloridu žádané sloučeniny o teplotě tání 144 až 146 °C.
Analogickým způsobem se získá
| Označení Výtěžek % teorie | Teplota tání °C (rozpouštědlo) |
| a) 4-(2-hydroxy-3-[4-/2-metoxyfenoxy-metyl/-piperidino]-propoxy)-2-benzimidazolinonhydrochlorid z 42 2,3-diamino-1 -(2-hydroxy-3-[4-/2-metoxy-fenoxy-metyl/-piperidino -propoxy)-benzen-trihydrochloridu a fosgenu | 162 až 164 (metanol) |
| b) 4-(2-hyďroxy-3-[4-/3-metylfenoxymetyl/-piperidinoj-propoxy)-2-benzimidazolinon-hydrochlorid z 40 2,3-diamino-1-(2-hydroxy-3-[4-/3-metyl-fenoxymetyl/-piperidino]-propoxy)-benzen-trihydrochloridu a fosgenu | 227 až 229 (metanol) |
| c) 4-[3-/4-fenoxymetyl-piperidino/-propoxy]-2-benzimidazolinon-hydrochlarid z 48 2,3-diamino-1-[3-/4-fenoxymetyl-piperidino/-propoxy]-benzen-trihydrochloridu a fosgenu | 257 až 258 (metanol) |
| d) 4-[2-hydroxy-3-/4-fenoxymetyl-piperidino/-propoxy]-6-metyl-2-benzimidazolinon-hydrochlorid z 31 2,3-diamino-1-[2-hydroxy-3-/4-fenoxymetyl-piperidino/-propoxy]-5-metylbenzen-trihydrochloridu a fosgenu | 245 až 247 (etanol) |
| e) 4-[2-hydroxy-3-/4-fenoxymetyl/piperidino]-6-terc.butyl-2-benzimidazolinon-hydrochlorid z 18 2,3-diamino-1 - [2-hydroxy-3-/4-fenoxymetylpiperidino/-propoxy]-5-terc.butylbenzen trihydro-chloridu a fosgenu | 261 až 262 (aceton) |
| f) 4-(2-hydroxy-3-[4-/2-pyridyloxymetyl/piperidino] propoxy )-2-benzimidazolinon-hydrochlorid z 62 2,3-diamino-1-(2-hydroxy-3-[4-/2-pyridyloxymetyl/piperidino]propoxy)benzen-trihydrochloridu a fosgenu | 195 až 197 (etanol/metanol) |
| g) 4-(2-hydroxy-3-[4-/4-(2-benzimidazolinonyloxymetyl/piperidino] propoxy)-2-benzimidazolinonhydroehlorid z 20 2,3-diamino-1-(2-hydroxy-3-[4-/4-(2-benzimidazolinonyl)oxymetyl/piperidino] propoxy)benzen-trihydrochloridu a fosgenu | 223 až 226 (metanol/voda) |
Výtěžek Teplota tání % teorie °C (rozpouštědlo) pokračování tabulky
Označení
h) 4-(2-hydroxy-3-[4-/4-metyl/2/pyrimidyloxymetyl/piperidi.no] propoxy)-2-benzimidazolinon-hydrochlorid z
2,3-diamino-1-(2-hydroxy-3-[.4-/4-metyl/2/pyriniidyloxymetyl/piperidino] propoxy)benzen-trihydrochloridu a fosgenu
i) 4-(2-hydroxy-3-L4-/4-benztriazolyloxymetyl/piperidino] propoxy )-2-benzimidazolinon-hydrochlorid
152 až 155 (etanol /metanol'
155 až 1>ε
Příklad 2
4-[2-hydroxy-3-/4-fenoxymetylpiperidino/propoxy]-6,7-dinietyl-2-benziinidazolinon-hydrochlorid
Analogicky podle příkladu 1 se nechá reagovat 2,3-diamino-4,5-dimetyl-1-[2-hydroxy-3-/4-fenoxymetylpiperidino/propoxy]benzen-trihydrochloridu s fosgenem. Získá se žádaná sloučenina ve 24% výtěžku o teplotě tání 273 až 275 °C.
2,3-diamino-4,5-dimetyl-1-(^2-hydroxy-3-/4-f enoxyme tylpiperidino/propoxy] benzen-trihydrochlorid použitý jako výohozí látka se může připravit následujícím způsobem:
15,9 g 2-amino-1-/2,3-epoxypropoxy/-4,5-dimetyl-3-nitrobenzenu a 12,8 g 4-fenoxymetylpiperidinu se zahřívá 1,5 hodiny pod zpětným chladičem ve 300 ml etanolu. Získaný roztok se přidá k 1,0 g kysličníku platiny ve 100 ml etanolu a hydrogenuje se při teplotě místnosti. Po filtraci se okyselí zředěnou kyselinou solnou a zahustí se. Zbytek se rozpustí ve směsi etanol/voda, přidá se aktivní uhlí a po zahuětění se získá 28,4 g (84 % teorie) látky o teplotě tání 144 až 148 °C.
Analogickým způsobem se získá:
a) 4-(2-hydroxy-3-£4-/4-karboxamidofenoxymetyl/piperidinojpropoxy)-6,7 dimetyl-2-benzimidazolinon-hydroohlorid o teplotě táni 311 až 313 °C (etanol/voda) ve 29% výtěžku z 2,3-diamin-1-(2-hydroxy-3-[4-/4-kerboxamidofenoxymetyl/piperidino]propoxy)-4,5? -dimetylbenzen-trihydrochloridu a fosgenu.
Příklad 3
Analogicky podle příkladu 1 se získá:
Označení Výtěžek Teplota tání °C % teorie (rozpouštědlo)
a) 4- 2-hydroxy-3-/4-fenoxymetylpiperidino/-propoxy -7-metyl-2-benzimidazolinon-hydrochlorid z 41
2,3-diamino-1- 2-hydroxy-3-/4-fenoxymetylpiperidino/propoxy -4-metylbenzen-trihydrochloridu a fosgenu
272 až 274 (metanol)
pokračování tabulky
Označení — ---,--—-S—í——
Výtěžek Teplotě tání °C % teorie (rozpouštědlo)
b) 4-(2-hydroxy-3-L4-/2-metoxyfenoxymetyl/piperidino]propoxy)-7-metyl-2-benzimidazolinon-hydrochlorid
| z 2,3-diamino-1 -(2-hydroxy-3-[4-/2-metoxyfenoxymetyl/piperidinoj propoxy)-4-metylbenzen-trihydrochloridu a fo sgenu | ,3 | ,32 až ,41 (ethnol/octan) |
| c) 4-(2-hydroxy-3-[4-/2-metoxy-4-metylfenoxymetyl/pipe- | ||
| ridino]propoxy)-7-metyl-2-benzimidazolinon-hydro- | ||
| chlorid | ||
| Z | 17 | 248 až 250 |
| 2,3-diamino-1 -(2-hydroxy-3-^4-/2-metaxy-4-metyl- | (isopropanol/ | |
| fenoxymetyl/piperidino]propoxy)-4-metylbenzen-trihydrochloridu a fosgenu | /etanol) | |
| d) 4-(2-hydroxy-3-[4-/4-karboxamidofenoxymetyl/piperi- | ||
| dinoj propoxy)-7-metyl-2-benzimidazolinon-hydrochlorid | ||
| 2 | 37 | 294 až 296 |
| 2,3-diamino-1 -(2-hydroxy-3-[4-/4-karboxamidofenoxymetyl/piperidinoj propoxy)-4-metylbenzen-trihydrochloridu/amorf./ a fosgenu | (metanol/voda) |
2,3-diamino-1-/2-hydroxy-3-/4-fenoxymetyl~piperidino/propoxy/-4-metylbenzen-trihydro~ chlorid potřebný jako výchozí látka pro sloučeninu podle příkladu 3a) se získá následujícím způsobem:
84,0 g 1-/2,3-epoxypropoxy/-4-metyl-2,3-dinitrobenzenu a 63,2 g 4-fenoxymetylpiperidinu se vaří v 500 ml etanolu 2,5 hodiny pod zpětným chladičem. Zbytek zahuštěný do sucha se rozpustí v 400 ml vroucího octanu, zjasni se aktivním uhlím a po filtraci se přidá 700 ml vroucího ligroinu. Izoluje se 103 g (68 % teorie) 1~[2-hydroxy~3-/4-fenoxymetyl-piperidino/propoxyjr-4-metyl-2,3-dinitrobenzenu o teplotě tání 127 až 130 °C.
73,2 g této dinitrosloučeniny, suspendované v 500 ml etanolu, se přidá k 1,0 g kysličníku platiny ve 150 ml etanolu a hydrogenuje se při normálním tlaku a teplotě místnosti. Suspenze se za tepla rozpustí, filtruje se a zahustí. Zbytek se rozpustí v 500 ml horkého etanolu, okyselí se koncentrovanou kyselinou solnou, zjasní se aktivním uhlím a po zahuštění se získá 70 g (89 % teorie) amorfního trihydrochloridu.
Analogicky se získají reakci příslušně substituovaného piperidinu a 1-/2,3-epoxypropoxy/-4-metyl-2,3-dinitrobenzenu a následující hydrogenací výchozí látky pro sloučeninu podle příkladu 3b) a 3c).
| Dinitro-sloučenina | Teplota tání °C | 0-fenylendiaminderivét | Teplota tání °C |
| Pro 1-(2-hydroxy-3- | 2,3-di amino-1 -(2-hydroxy- | ||
| 3b) [4—/2-metoxy-fenoxy- | -3-^4-/2-metoxyfenoxy- | ||
| metyl/piperidinoj pro- | 138 až 140 | metyl/piperidino] propoxy)- | amorfní |
| poxy)-4-metyl-2,3- | benzen-trihydřoehlorid | ||
| -dinitrobenzen | |||
| Pro 1-(2-hydroxy-3- | 2,3-di amino-1 -(2-hydroxy- | ||
| 3c) [4-/2-metoxy-4-metyl- | -3-C4-metylfenoxymetyl/- | amorfní | |
| -fenoxymetyl/neizolo- | piperidino]propoxy )-4- | ||
| vaný-piperidino] pro- | -metylbenzen-trihydro- | ||
| poxy)-4-metyl-2,3- | chlorid | ||
| -dinitrobenzen | |||
| Pro 1-(2-hydroxy-3- | 2,3-di amino-1-(2-hydroxy- | ||
| 3d) [4-/4-karboxamido- | -3-[4-/4-karboxamido- | ||
| fenoxymetyl/piperidinoj - | 191 až 193 | fenoxymetyl/piperidino] pro- | amorfní |
| propoxy)-4-metyl-2,3-di- | poxy)-4-metylbenzen-tri- | ||
| nitrobenzen | hydrochlorid |
Příklad 4
4-(2-hydroxy-3-[4-/2-metoxyfenoxymetyl/piperidino] propoxy)-2-benzimidazolinthion-hydrochlorid
K 6,1 g 2-, 3-diamino-1-(2-hydroxy-3-[4-/2-metoxyfenoxymetyl/plperidino]propoxy)benzen-trihydroehloridu se přidá 12,0 ml 1 14 roztoku metylátu sodného a zahustí se do sucha. Zbytek se rozpustí ve 25 ml etanolu a vaří se 6 hodin pod dusíkem s 2,1 g xanthogenátu draselného. Za horka se filtruje, filtrát se zjasní aktivním uhlím a úplně se zahustí.
Fo překrystalování z etanolu se získá 1,26 g (22 % teorie) žádané sloučeniny o teplotě tání 212 až 215 °C.
Příklad 5
4-(2-hydroxy-3-C4-/3-metylfenoxymetyl/piperidino] propoxy)-2-benzimidazolinthion-hydrochlorid
Teplota tání 236 až 237 °C z metanolu se získá analogicky podle příkladu 4 z 2,3-diamino-1-(2-hy.droxy-3-[4-/3-metylfenoxymetyl/piperidino] propoxy )benzenu a xanthogenátu draselného.
Příklade
4-[2-hydroxy-3-/4-fenoxymetylpiperidino/propoxy]-7-metyl-3-propyl-2-benzimidazolinon
Analogicky podle příkladu 1 se získá z 3-amino-1-[2-hydroxy-3-/4-fenoxymetylpiperidino/propoxy]-4-metyl-2-propylaminobenzen-trihydírochloridu a fosgenu s 54% výtěžkem žádaná sloučenina o teplotě tání 234 až 235 °C,
Potřebná výchozí látka se připraví následujícím způsobem:
5,0 g 1-[2-hydroxy-3-/4-fenoxymetylpiperidino/propoxy]-4-metyl-2,3-dinitrobenzenu (viz příprava výchozího produktu k příkladu 3a) se zahřívá 3,5 h pod zpětným chladičem ve 12 ml n-propylaminu. Po ochlazení se izoluje 8,8 g (59 % teorie) krystalického l-[2-hydroxy-3-/4-fenoxymetylmetylpiperidino/propoxy] -4-metyl-2-propylamino-3-nitrobenzenu o teplotě tání 91 až 93 °C.
Tato sloučenina se hydrogenuje na kysličníku platiny na žádaný 3-amino-1-[2-hydroxy-3-/4-fenoxymetylpiperidino/propoxy]-4-metyl-2-propylaminobenzen.
Příklad 7
4-C2-pivaloyloxy-3-/4-fenoxymetylpiperidino/propoxy]-2-benzimidazolinon-hydrochlorid
5,00 g 4-[2-hydroxy-3-/4-fenoxymetylpiperidino/propoxy]-2-benzimidazolinonu (příprava viz příklad 1) se přidá k 31,5 g roztavené kyseliny pivalové a přidá se 6,28 g anhydridu kyseliny pivalové. Míchá se 5 dni při teplotě místnosti, nalije se do 100 ml ledové vody, neutralizuje se zředěným amoniakem (1:10), extrahuje se dichlormetanem, suší se síranem sodným a zahustí se. Zbytek se promyje éterem, rozpustí se v alkoholu a přidá se 2 K kyselina chlorovodíková.
Po zahuštění se překrystaluje z 20 ml etanolu. Získá se 3,65 g (56 % teorie) žádané sloučeniny o teplotě tání 168 až 170 °C.
Přiklad 8
4-(2-benzoyloxy-3-[4-/2-pyridyloxymetyl/piperidinoJ propoxy)-7-metylbenzimidazol-hydrochlorid
4,37 g 4-(2-hydroxy-3- 4-/2-pyridyloxymetyl/piperidino propoxy)-7-metyl-benzimidazolu, 19,5 g kyseliny benzoové a 2,12 g anhydridů kyseliny benzoové se zahřívá 2 hodiny pod zpětným chladičem ve 100 ml benzenu a 25 ml dimetylformamidu. Po odstranění rozpouštědla se zbytek rozpustí ve 100 ml vody, zalkalizuje se koncentrovaným amoniakem a extrahuje se chloroformem. Chloroformová fáze se promyje vodou, suší se síranem sodným a zahustí se. Rozpustí se v etanolu a přidá se éterický roztok kyseliny chlorovodíkové. Po přídavku isopropanolu a éteru krystaluje 2,1 g (41 % teorie) žádané sloučeniny o teplotě tání 178 až 181 °C.
Přiklad 9
4-(2-hydroxy-3-[4-/4-acetamidofenoxymetyl/piperidino] propoxy)-1-formylindolin
3,3 g 4-(2-hydroxy-3-C4-/4-aminofenoxymetyl/piperidinoj propoxy)-1-formylindolinu se míchá 10 hodin při teplotě místnosti se směsí 25 ml anhydridů kyseliny octově a 25 ml pyridinu, zahustí se ve vakuu a rozpustí se ve vodě a dichlormetanu. Po neutralizaci hydrogenuhličitanem sodným se organická fáze oddestiluje a zbytek se převede v metanolu roztokem metylátu sodného na žádanou sloučeninu. Vytřepéním do dichlormetanu a vody a odpařením organické fáze se získá 1,0 g (27 % teorie) 4-(2-hydroxy-3-[4-/4-acetamidofenoxymetyl/piperidino]propoxy)-1-formylindolinu o teplotě táni 177 až 179 °C.
Analogickým způsobem se získá:
| Označení | Výtěžek % teorie | Teplete tání °C (rozpouštědlo) |
| a) 4-(2-hydroxy-3-[4-/4-metansulfonylamidofenoxyme tyl/piperidinoj propoxy)-1-formylindolin | ||
| Z | 10 | 127 ež 128 |
| 4-(2-hydroxy-3-[4-aminofenoxymetyl/piperidino]propoxy)-1-formylindolinu a chloridu kyseliny metansulfonové | (metanol) |
Příklad 10
4-(2-hydroxy-3- [4“/2-pyridyloxymetyl/piperidinq] propoxy)-2-hydroxymetylindol-benzoét
K suspenzi 1 g hydridu lithno-hlinitého ve 125 ml absolutního tetrahydrofuranu se při' kape roztok 4,6 g 4-(2-hydroxy-3-[4-/2-pyridyloxymetyl/piperidino] propoxy)-2-etoxykarbonyl· indolu ve 125 ml absolutního tetrahydrofuranu, míchá se 30 minut, za chlazení se rozloží roztokem chloridu sodného a 10 N louhem sodným, filtruje se, promyje se tetrahydrofuranem a zahustí se. Přídavkem ekvivalentního množství kyseliny benzoové se získá z isopropanolu 4,0 g (74 % teorie) žádané sloučeniny o teplotě tání 76 až 78 °C.
Příklad 11
Byly připraveny tablety:
Každá tableta obsahuje ,0 mg 4-[2-hydroxy-3-/4-fenoxymetylpiperidino/propoxy]-2-benzimidazolinonu. Tablety byly připraveny podle následujícího předpisu:
4-[2-hydroxy-3-/4-fenoxymetylpiperidino/propoxy] -2-benzimidazolinon 10 g laktóza 80 g škrob 29 g stearan hořečnatý 1 g
Předchozí sloučenina se jemně rozmělní a smíchá se s laktózou a škrobem. Směs se granuluje obvyklým způsobem. Ke granulátu se přidá stearan hořečnatý a směs se lisuje na 1 000 tablet o hmotnosti 0,12 g.
Claims (1)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZUZpůsob přípravy piperidinopropylových derivátů obecného vzorce I ?3 o-ch2-ch-ch2- O ch2-o-b (I)1 1 kdeR, a R2, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 aŽ 6 atomy uhlíku nebo společně alkylenový zbytek se 2 až 4 atomy uhlíku,Rj značí vodík nebo skupinu -O-R^, přičemž R^ je vodík nebo acylový zbytek se 2 až 7 atomy uhlíku,R4 znamená vodík nebo formylový zbytek,A znamená skupinu X2-Y2, ve které X2 značí CHg-skupinu nebo skupinu ^N-R?, přičemž Ry značí vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a Y2 znamená CHg-skupinu nebo skupinu í C=Z, přičemž Z značí atomy kyslíku nebo síry, aB znamená heterocyklický zbytek se 3 až 12 atomy uhlíku a 1 až 3 heteroatomy tvořenými atomy dusíku, nebo také fenylový zbytek, které jsou případně jednou nebo vícenásobně substituovány halogenem, hydroxy- nebo alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, která případně nese hydroxy- nebo karboxamido-substituenty, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, amino-, karboxamido-, alkylkarbonylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, aeylovou skupinou se 2 až 7 atomy uhlíku nebo alkylsulfonylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, a jejich farmakologicky nezávadných solí, vyznačený tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II kdeR^ , R2, R^, R, ného vzorce III a B mají výše uvedený význam a X představuje X2, se sloučeninou obec(III) kdeY2 mé výěe uvedený význam,L1 znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu nebo reaktivní zbytek jako halogen, aminoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, merkaptoskupinu nebo imidazolylovou skupinu aLig znamená reaktivní zbytek jako halogen, aminoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, merkaptoskupinu nebo imidazolylovou skupinu, a cyklizuje se vzniklý produkt a potom se sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých Rj znamená hydroxyskupinu, případně acylují reakcí s reaktivním derivátem kyseliny, zbytek Rg nebo substituent ve zbytku B se případně přemění na jiný substituent a získané sloučeniny obecného vzorce I se případně převedou na farmakologicky nezávadné soli.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS814585A CS226029B2 (cs) | 1979-02-16 | 1981-06-18 | Způsob přípravy piperidinopropylových derivátů |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19792905876 DE2905876A1 (de) | 1979-02-16 | 1979-02-16 | Neue piperidinopropylderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| CS801056A CS226008B2 (en) | 1979-02-16 | 1980-02-15 | Method of preparing piperidinopropyl derivatives |
| CS814585A CS226029B2 (cs) | 1979-02-16 | 1981-06-18 | Způsob přípravy piperidinopropylových derivátů |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS226029B2 true CS226029B2 (cs) | 1984-03-19 |
Family
ID=25745374
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS807703A CS226022B2 (cs) | 1979-02-16 | 1980-11-13 | Způsob přípravy piperidinopropylových derivátů |
| CS814585A CS226029B2 (cs) | 1979-02-16 | 1981-06-18 | Způsob přípravy piperidinopropylových derivátů |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS807703A CS226022B2 (cs) | 1979-02-16 | 1980-11-13 | Způsob přípravy piperidinopropylových derivátů |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (2) | CS226022B2 (cs) |
-
1980
- 1980-11-13 CS CS807703A patent/CS226022B2/cs unknown
-
1981
- 1981-06-18 CS CS814585A patent/CS226029B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS226022B2 (cs) | 1984-03-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2158457C (en) | Naphthalene derivatives | |
| IE55156B1 (en) | Pharmacologically active pyrazolo(4,3-c)pyridines | |
| US4572908A (en) | Dihydropyridines | |
| JPH04295464A (ja) | 複素環式ヒドロキシルアミン | |
| US4329344A (en) | 4-(Phenylalkyl)piperazine-1-carboxamides | |
| CA1115703A (en) | Piperidinopropyl derivatives | |
| JPH0267272A (ja) | 薬理活性のあるベンゾイミダゾール誘導体 | |
| US5330986A (en) | Indole-7-carboxamide derivatives | |
| EP0411912B1 (en) | Coumarin derivatives, their preparation and their use in the treatment of cerebrovascular disorders | |
| US4243666A (en) | 4-Amino-2-piperidino-quinazolines | |
| IE49017B1 (en) | 6-amino substituted n-pyrrolyl-3-pyridazine amines,their preparation,and pharmaceutically antihypertensive compositions containing them | |
| US5036065A (en) | Benzothiadiazepine derivatives | |
| US5089497A (en) | Substituted piperazines as central nervous system agents | |
| CS226029B2 (cs) | Způsob přípravy piperidinopropylových derivátů | |
| WO1994019326A1 (en) | Imidazole derivatives as 5-ht3 receptor agonists | |
| GB2060619A (en) | 4-Aryl-4-Aryloxypiperidines | |
| KR0148365B1 (ko) | 4,5,5a,6-테트라하이드로-3H-이소옥사졸로[5,4,3-kl]아크리딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| US4772617A (en) | Indole derivatives | |
| EP0000151B1 (en) | 1-substituted aminoindolines, process for their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4959375A (en) | Piperidine derivatives useful as 5-HT3 antagonists | |
| US4482547A (en) | Substituted-1,3,4-benzotriazepines | |
| US5512566A (en) | Tricyclic compounds having affinity for the 5-HT1A receptor | |
| US5096902A (en) | Heterocyclic compounds containing nitrogen and sulfur, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| US4022905A (en) | Benzylidene hydrazino-1,2,4-triazoles, pharmaceuticals therewith, and method of use | |
| US3096335A (en) | Lower alkyl 1-(phenylaminoalkyl)-4-phenyl-4-piperidyl ketones |