CS226029B2 - Způsob přípravy piperidinopropylových derivátů - Google Patents
Způsob přípravy piperidinopropylových derivátů Download PDFInfo
- Publication number
- CS226029B2 CS226029B2 CS814585A CS458581A CS226029B2 CS 226029 B2 CS226029 B2 CS 226029B2 CS 814585 A CS814585 A CS 814585A CS 458581 A CS458581 A CS 458581A CS 226029 B2 CS226029 B2 CS 226029B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- hydroxy
- propoxy
- group
- radical
- formula
- Prior art date
Links
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
(54) Způsob přípravy piperidinopropylových derivátů i
Vynález se týká způsobu přípravy piperidinopropylových derivátů obecného vzorce I
(I) kde
R1 a Rg, která mohou být stejná'nebo rozdílná, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo společně alkylenový zbytek s 2· až 4 atomy uhlíku,
R^ značí vodík nebo skupinu -O-R^, přičemž R^ je vodík nebo acylový zbytek se 2 až 7 atomy uhlíku,
R^ znamená vodík nebo formylový zbytek,
A znamená skupinu X2-Y2, ve které X2 značí A CHg-skupinu nebo skupinu A N-R?, přičemž Ry značí vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a Y2 znamená CHg-skupinu nebo skupinu A- C=Z, přičemž Z značí atomy kyslíku nebo síry, a
B znamená heteroeyklický zbytek se 3 až 12 atomy uhlíku a 1 až 3 heteroatomy tvořený mi atomy dusíku, nebo také fenylový zbytek, které jsou případně jednou nebo vícenásobně substituovány halogenem, hydroxy nebo alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, která pří226029 pádně nese hydroxy nebo karboxamidosubstituenty, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aminokarboxamidor, alkylkarbonylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, acylovou skupinou se 2 až 7 atomy uhlíku nebo alkylsulfonylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, a jejich farmakologicky nezávadných solí.
Protože mají sloučeniny vzorce X v případě, když R^ není vodík, asymetrický atom uhlíku, mohou se vyskytovat v opticky aktivní formě nebo jako raeemická směs. Předmětem vynálezu jsou jak racemické formy, tak také optické isomery.
Aeylovými skupinami, které jsou případně znázorněny substituentem R^, mohou být zbytky kyseliny přímých nebo rozvětvených alifatických karboxylových kyselin se dvěma až šesti atomy uhlíku nebo aromatických karboxylových kyselin, případně substituovaných atomy halogenu, alkylovými nebo alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku. Výhodný je acetylový, pivaloylový a benzoylový zbytek.
Alkylové nebo alkoxyskupiny, která se vyskytují v definici substituentů R1 , R2, R^,
Rg, Ry a B, mohou být přímé nebo rozvětvené a obsahují 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku. Výhodné je metylové, propylové a terc.butylové skupina nebo metoxy-, etoxy-, propoxya n-butoxy skupina.
Alkynelový zbytek případně tvořený substituenty R1 a Rg může obsahovat 2 až 4 atomy uhlíku.
V rámci vynálezu se rozumí jako halogen fluor, chlor, brom a jod, obzvláště fluor, chlor a brom.
Pod heterocyklickým zbytkem substituentu B se rozumí monocykly, např. pyridylový nebo pyrimidylový zbytek, bicykly, např. benzimidazolinonylový, benzimidazolinylový, benztriazolylový, indazolylový nebo benzodioxolanylový zbytek nebo tricykly např. karbazolylový zbytek, s jedním, dvěma nebo třemi heteroatomy. Obzvláště výhodný je pyridylový, pyrimidylový, benzimidazolinonylový a benzodioxolanylový zbytek.
Heterocyklickým zbytkem, který tvoří benzenový kruh se skupinou A, je hlavně benzimidazolinon-(2)-, benzimidazolinthion-(2)-, oxindol-, indazol-, karbazol-, benztriazol-, benzimidazol-, indolinový a indolový zbytek.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmakologicky nezávadné soli brzdí adrenergické beta-receptory a současně snižují ve velké míře krevní tlak. Jsou proto vhodné k léčení nebo profylaxi srdečních onemocnění a onemocnění krevního oběhu.
V DE-OS 27 37 630 jsou popsány a nárokovány sloučeniny podobné struktury a účinku. Žíněnou heterocyklických fenolových částí a zavedením heterocyklů do postranního řetězce bylo dosaženo překvapujícího zlepšení účinku.
Příprava sloučenin obecného vzorce se vyznačuje tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II r2 lJ o-ch,-ch-ch2-n
CH2-O-B
(II) »1 kde
R,, R2, Rj, R^ a B mají výše uvedený význam a X značí X2, ae sloučeninou obecného vzorce III
kde
X2 mé výše uvedený význam,
L, znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu nebo reaktivní zbytek jako halogen, amino skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, merkaptoskupinu nebo imidazolylovou skupinu a
L' znamená reaktivní zbytek jako halogen, aminoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, merkaptoskupinu nebo imidazolylovou skupinu, a cyklizuje se vzniklý produkt, a potom se sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R^ znamená hydroxyskupinu, případné acylují reakcí s reaktivním derivátem kyseliny, zbytek Rg nebo substituent ve zbytku B se připadne přemění na jiný substituent a získané sloučeniny obecného vzorce I se případně převedou na farmakologlcky nezávadné soli.
Způsob podle vynálezu se výhodně provádí v inertním rozpouštědle, např. vodě, etanolu, dioxanu nebo dimetylformamidu, případně za přítomnosti činidla vázajícího kyselinu. Reakce se může také uskutečnit po smíchání reakčních složek bez rozpouštědla. Reakce se provádí stáním při teplotě místnosti nebo zahříváním, případně pod inertním plynem.
Sloučeniny obecného vzorce II jsou známé z přihlášky P 27 37 630.3 nebo se mohou připravit podle zde uvedených způsobů.
Jako sloučeniny obecného vzorce III se mohou například uvést fosgen, močovina, N,N'-karbonylbisimidazol, thiokarbonylhalogenidy, thiomočovina nebo také xanthogenáty. Mohou se rovněž připravit v reakční směsi, například ze sirouhlíku v alkalickém roztoku.
Případně prováděné dodatečná acylace sloučenin obecného vzorce-I, ve kterém R^ znamená hydroxylovou skupinu, se může provádět obvyklým způsobem reakcí s reaktivním derivátem kyseliny, například halogeničem kyseliny, azidem kyseliny nebo anhydridem kyseliny, případně za přítomnosti činidla vázajícího kyselinu, například pyridinu, v rozpouštědle, například acetonu, benzenu, dimetylformamidu nebo také v přebytku kyseliny.
Jako dodatečné přeměna substituentu Rg na jiný substituent Rg přichází například v úvahu redukce alkoxykarbonylové skupiny na hydroxymetylový zbytek. Tato redukce se může provádět známými způsoby. S výhodou se redukuje ester kyseliny karboxylové komplexními hydridy kovu, například hydridem lithnohlinitým, v neutrálním organickém rozpouštědle, například tetrahydrofuranu.
Jako dodatečná přeměna substituentu ve zbytku B se může například uvést převedeni aminoskupiny na alkylkarbonylamido- nebo alkylsulfonylamidoskupinu. Tyto reakce se provádějí rovněž podle známých způsobů obvyklými acylačními činidly, jako např. anhydridy kyseliny karboxylové, chloridy kyseliny karboxylové nebo chloridy kyseliny alkylsulfonové.
Sloučeniny podle vynálezu vzorce I se mohou získat ve formě racemické směsi. Dělení racemátu na opticky aktivní formy se provádí známými způsoby přes diastereomerní soli aktivních kyselin jako např. kyseliny vinné, jablečné nebo kafrsulfonové.
Nové sloučeniny obecného vzorce I se získají za reakčnlch podmínek popsaného způsobu převážně jako adiční soli s kyselinou např. jako hydrochloridy, a mohou se převést známými způsoby bez dalěího na volné báze.
K převedení sloučenin obecného vzorce 1 na farmakologicky nezávadné soli se nechají reagovat tyto sloučeniny, s výhodou v organickém rozpouštědle, s ekvivalentním množstvím anorganické nebo organické kyseliny, např. kyseliny solné, bromovodíkové, fosforečná, sírové, octové, citrónové, maleinové.
Pro přípravu léčiv ee smíchají látky vzorce 1 známým způsobem, s vhodným farmaceutickým nosičem, aromatickými chuťovými látkami a barvivý a vytvaruji se např. jako tablety nebo dražé nebo za přídavku příslušných pomocných látek se suspendují nebo rozpustí ve vodě nebo oleji, jako např. olivovém oleji.
Nové látky podle vynálezu vzorce I a jejich soli se mohou aplikovat v kapalné nebo pevné formě enterálně nebo parenterálně. Jako injekční prostředí se s výhodou použije voda, která obsahuje přísady obvyklé pro injekční roztoky jako 'stabilizační prostředek, prostředek usnadňující rozpouštěni nebo pufr. Takovými přísadami je např. vinanový nebo citrónový pufr, etanol, komplexotvorná látka (jako etyléndieuaintetraoctová kyselina a její netoxieké soli), vysokomolekulární polymery (jako kapalný polyetylénoxid) k regulaci viskozity. Jako pevné nosiče přicházejí např. v úvahu škroby, laktóza, mannit, metylcelulóza, talek, vysoce disperzní kyselina křemičitá, vysokomolekulární mastné kyseliny (jako kyselina stearová) želatina, agar-agar, fosforečnan vápenatý, stearan hořečhatý, živočišná a rostlinné tuky a pevné vysokomolekulární polymery (jako polyetylénglykoly). Přípravky vhodná pro orálití aplikaci mohou případně obsahovat chulové látky a sladidla.
Podávané dávka závisí na stáří, zdraví a hmotnosti příjemce, závažnosti onemocněni, druhu současně případně prováděných dalších léčení, častých případech léčeni a druhu žádaného účinku. Obvykle je denní dávka účinné sloučeniny v rozmezí 0,1 až 50 mg/kg tělesné hmotnosti. Normálně je účinné 0,5 až 40 a s výhodou 1,0 až 20 mg/kg/den v jedné nebo více dávkách za den, aby se dosáhlo žádaných výsledků.
Ve smyslu předloženého vynálezu je kromě sloučenin uvedených v příkladech výhodná následující sloučenina: 4- [2-hydroxy-3-/4-fenoxymetylpiperidino/-propoxy]-6,7-cyklopenteno-2-benzimidazolinon.
Vynález bude blíže objasněn v následujících příkladech. Ukazuji některá z četných možných variant přípravy, které se mohou použít k syntéze sloučenin podle vynálezu, aniž by omezovaly rozsah vynálezu.
Přikladl
4-[2-hydroxy-3-/4-fenoxymetylpiperidino/-propoxyJ-2-benzimidazolinon-hydrochlorid
23,0 g 2,3-diamino-1 -[2-hydroxy-3-/4-fenoxymetylpiperidino/-propoxy] -benzen-trihydrochloridu se rozpustí v 600 ml vody. Do roztoku se uvádí 40 minut fosgen. Krystalizát se odsaje, rozpustí v 500 ml horkého etanolu, přidá se aktivní uhlí a vyloučí se 2,5 1 éteru.
Po několikanásobném překrystalování ze směsi etanol/voda 1:1 se získá 9,1 g (43 % teorie) hydrochloridu žádané sloučeniny o teplotě tání 144 až 146 °C.
Analogickým způsobem se získá
| Označení Výtěžek % teorie | Teplota tání °C (rozpouštědlo) |
| a) 4-(2-hydroxy-3-[4-/2-metoxyfenoxy-metyl/-piperidino]-propoxy)-2-benzimidazolinonhydrochlorid z 42 2,3-diamino-1 -(2-hydroxy-3-[4-/2-metoxy-fenoxy-metyl/-piperidino -propoxy)-benzen-trihydrochloridu a fosgenu | 162 až 164 (metanol) |
| b) 4-(2-hyďroxy-3-[4-/3-metylfenoxymetyl/-piperidinoj-propoxy)-2-benzimidazolinon-hydrochlorid z 40 2,3-diamino-1-(2-hydroxy-3-[4-/3-metyl-fenoxymetyl/-piperidino]-propoxy)-benzen-trihydrochloridu a fosgenu | 227 až 229 (metanol) |
| c) 4-[3-/4-fenoxymetyl-piperidino/-propoxy]-2-benzimidazolinon-hydrochlarid z 48 2,3-diamino-1-[3-/4-fenoxymetyl-piperidino/-propoxy]-benzen-trihydrochloridu a fosgenu | 257 až 258 (metanol) |
| d) 4-[2-hydroxy-3-/4-fenoxymetyl-piperidino/-propoxy]-6-metyl-2-benzimidazolinon-hydrochlorid z 31 2,3-diamino-1-[2-hydroxy-3-/4-fenoxymetyl-piperidino/-propoxy]-5-metylbenzen-trihydrochloridu a fosgenu | 245 až 247 (etanol) |
| e) 4-[2-hydroxy-3-/4-fenoxymetyl/piperidino]-6-terc.butyl-2-benzimidazolinon-hydrochlorid z 18 2,3-diamino-1 - [2-hydroxy-3-/4-fenoxymetylpiperidino/-propoxy]-5-terc.butylbenzen trihydro-chloridu a fosgenu | 261 až 262 (aceton) |
| f) 4-(2-hydroxy-3-[4-/2-pyridyloxymetyl/piperidino] propoxy )-2-benzimidazolinon-hydrochlorid z 62 2,3-diamino-1-(2-hydroxy-3-[4-/2-pyridyloxymetyl/piperidino]propoxy)benzen-trihydrochloridu a fosgenu | 195 až 197 (etanol/metanol) |
| g) 4-(2-hydroxy-3-[4-/4-(2-benzimidazolinonyloxymetyl/piperidino] propoxy)-2-benzimidazolinonhydroehlorid z 20 2,3-diamino-1-(2-hydroxy-3-[4-/4-(2-benzimidazolinonyl)oxymetyl/piperidino] propoxy)benzen-trihydrochloridu a fosgenu | 223 až 226 (metanol/voda) |
Výtěžek Teplota tání % teorie °C (rozpouštědlo) pokračování tabulky
Označení
h) 4-(2-hydroxy-3-[4-/4-metyl/2/pyrimidyloxymetyl/piperidi.no] propoxy)-2-benzimidazolinon-hydrochlorid z
2,3-diamino-1-(2-hydroxy-3-[.4-/4-metyl/2/pyriniidyloxymetyl/piperidino] propoxy)benzen-trihydrochloridu a fosgenu
i) 4-(2-hydroxy-3-L4-/4-benztriazolyloxymetyl/piperidino] propoxy )-2-benzimidazolinon-hydrochlorid
152 až 155 (etanol /metanol'
155 až 1>ε
Příklad 2
4-[2-hydroxy-3-/4-fenoxymetylpiperidino/propoxy]-6,7-dinietyl-2-benziinidazolinon-hydrochlorid
Analogicky podle příkladu 1 se nechá reagovat 2,3-diamino-4,5-dimetyl-1-[2-hydroxy-3-/4-fenoxymetylpiperidino/propoxy]benzen-trihydrochloridu s fosgenem. Získá se žádaná sloučenina ve 24% výtěžku o teplotě tání 273 až 275 °C.
2,3-diamino-4,5-dimetyl-1-(^2-hydroxy-3-/4-f enoxyme tylpiperidino/propoxy] benzen-trihydrochlorid použitý jako výohozí látka se může připravit následujícím způsobem:
15,9 g 2-amino-1-/2,3-epoxypropoxy/-4,5-dimetyl-3-nitrobenzenu a 12,8 g 4-fenoxymetylpiperidinu se zahřívá 1,5 hodiny pod zpětným chladičem ve 300 ml etanolu. Získaný roztok se přidá k 1,0 g kysličníku platiny ve 100 ml etanolu a hydrogenuje se při teplotě místnosti. Po filtraci se okyselí zředěnou kyselinou solnou a zahustí se. Zbytek se rozpustí ve směsi etanol/voda, přidá se aktivní uhlí a po zahuětění se získá 28,4 g (84 % teorie) látky o teplotě tání 144 až 148 °C.
Analogickým způsobem se získá:
a) 4-(2-hydroxy-3-£4-/4-karboxamidofenoxymetyl/piperidinojpropoxy)-6,7 dimetyl-2-benzimidazolinon-hydroohlorid o teplotě táni 311 až 313 °C (etanol/voda) ve 29% výtěžku z 2,3-diamin-1-(2-hydroxy-3-[4-/4-kerboxamidofenoxymetyl/piperidino]propoxy)-4,5? -dimetylbenzen-trihydrochloridu a fosgenu.
Příklad 3
Analogicky podle příkladu 1 se získá:
Označení Výtěžek Teplota tání °C % teorie (rozpouštědlo)
a) 4- 2-hydroxy-3-/4-fenoxymetylpiperidino/-propoxy -7-metyl-2-benzimidazolinon-hydrochlorid z 41
2,3-diamino-1- 2-hydroxy-3-/4-fenoxymetylpiperidino/propoxy -4-metylbenzen-trihydrochloridu a fosgenu
272 až 274 (metanol)
pokračování tabulky
Označení — ---,--—-S—í——
Výtěžek Teplotě tání °C % teorie (rozpouštědlo)
b) 4-(2-hydroxy-3-L4-/2-metoxyfenoxymetyl/piperidino]propoxy)-7-metyl-2-benzimidazolinon-hydrochlorid
| z 2,3-diamino-1 -(2-hydroxy-3-[4-/2-metoxyfenoxymetyl/piperidinoj propoxy)-4-metylbenzen-trihydrochloridu a fo sgenu | ,3 | ,32 až ,41 (ethnol/octan) |
| c) 4-(2-hydroxy-3-[4-/2-metoxy-4-metylfenoxymetyl/pipe- | ||
| ridino]propoxy)-7-metyl-2-benzimidazolinon-hydro- | ||
| chlorid | ||
| Z | 17 | 248 až 250 |
| 2,3-diamino-1 -(2-hydroxy-3-^4-/2-metaxy-4-metyl- | (isopropanol/ | |
| fenoxymetyl/piperidino]propoxy)-4-metylbenzen-trihydrochloridu a fosgenu | /etanol) | |
| d) 4-(2-hydroxy-3-[4-/4-karboxamidofenoxymetyl/piperi- | ||
| dinoj propoxy)-7-metyl-2-benzimidazolinon-hydrochlorid | ||
| 2 | 37 | 294 až 296 |
| 2,3-diamino-1 -(2-hydroxy-3-[4-/4-karboxamidofenoxymetyl/piperidinoj propoxy)-4-metylbenzen-trihydrochloridu/amorf./ a fosgenu | (metanol/voda) |
2,3-diamino-1-/2-hydroxy-3-/4-fenoxymetyl~piperidino/propoxy/-4-metylbenzen-trihydro~ chlorid potřebný jako výchozí látka pro sloučeninu podle příkladu 3a) se získá následujícím způsobem:
84,0 g 1-/2,3-epoxypropoxy/-4-metyl-2,3-dinitrobenzenu a 63,2 g 4-fenoxymetylpiperidinu se vaří v 500 ml etanolu 2,5 hodiny pod zpětným chladičem. Zbytek zahuštěný do sucha se rozpustí v 400 ml vroucího octanu, zjasni se aktivním uhlím a po filtraci se přidá 700 ml vroucího ligroinu. Izoluje se 103 g (68 % teorie) 1~[2-hydroxy~3-/4-fenoxymetyl-piperidino/propoxyjr-4-metyl-2,3-dinitrobenzenu o teplotě tání 127 až 130 °C.
73,2 g této dinitrosloučeniny, suspendované v 500 ml etanolu, se přidá k 1,0 g kysličníku platiny ve 150 ml etanolu a hydrogenuje se při normálním tlaku a teplotě místnosti. Suspenze se za tepla rozpustí, filtruje se a zahustí. Zbytek se rozpustí v 500 ml horkého etanolu, okyselí se koncentrovanou kyselinou solnou, zjasní se aktivním uhlím a po zahuštění se získá 70 g (89 % teorie) amorfního trihydrochloridu.
Analogicky se získají reakci příslušně substituovaného piperidinu a 1-/2,3-epoxypropoxy/-4-metyl-2,3-dinitrobenzenu a následující hydrogenací výchozí látky pro sloučeninu podle příkladu 3b) a 3c).
| Dinitro-sloučenina | Teplota tání °C | 0-fenylendiaminderivét | Teplota tání °C |
| Pro 1-(2-hydroxy-3- | 2,3-di amino-1 -(2-hydroxy- | ||
| 3b) [4—/2-metoxy-fenoxy- | -3-^4-/2-metoxyfenoxy- | ||
| metyl/piperidinoj pro- | 138 až 140 | metyl/piperidino] propoxy)- | amorfní |
| poxy)-4-metyl-2,3- | benzen-trihydřoehlorid | ||
| -dinitrobenzen | |||
| Pro 1-(2-hydroxy-3- | 2,3-di amino-1 -(2-hydroxy- | ||
| 3c) [4-/2-metoxy-4-metyl- | -3-C4-metylfenoxymetyl/- | amorfní | |
| -fenoxymetyl/neizolo- | piperidino]propoxy )-4- | ||
| vaný-piperidino] pro- | -metylbenzen-trihydro- | ||
| poxy)-4-metyl-2,3- | chlorid | ||
| -dinitrobenzen | |||
| Pro 1-(2-hydroxy-3- | 2,3-di amino-1-(2-hydroxy- | ||
| 3d) [4-/4-karboxamido- | -3-[4-/4-karboxamido- | ||
| fenoxymetyl/piperidinoj - | 191 až 193 | fenoxymetyl/piperidino] pro- | amorfní |
| propoxy)-4-metyl-2,3-di- | poxy)-4-metylbenzen-tri- | ||
| nitrobenzen | hydrochlorid |
Příklad 4
4-(2-hydroxy-3-[4-/2-metoxyfenoxymetyl/piperidino] propoxy)-2-benzimidazolinthion-hydrochlorid
K 6,1 g 2-, 3-diamino-1-(2-hydroxy-3-[4-/2-metoxyfenoxymetyl/plperidino]propoxy)benzen-trihydroehloridu se přidá 12,0 ml 1 14 roztoku metylátu sodného a zahustí se do sucha. Zbytek se rozpustí ve 25 ml etanolu a vaří se 6 hodin pod dusíkem s 2,1 g xanthogenátu draselného. Za horka se filtruje, filtrát se zjasní aktivním uhlím a úplně se zahustí.
Fo překrystalování z etanolu se získá 1,26 g (22 % teorie) žádané sloučeniny o teplotě tání 212 až 215 °C.
Příklad 5
4-(2-hydroxy-3-C4-/3-metylfenoxymetyl/piperidino] propoxy)-2-benzimidazolinthion-hydrochlorid
Teplota tání 236 až 237 °C z metanolu se získá analogicky podle příkladu 4 z 2,3-diamino-1-(2-hy.droxy-3-[4-/3-metylfenoxymetyl/piperidino] propoxy )benzenu a xanthogenátu draselného.
Příklade
4-[2-hydroxy-3-/4-fenoxymetylpiperidino/propoxy]-7-metyl-3-propyl-2-benzimidazolinon
Analogicky podle příkladu 1 se získá z 3-amino-1-[2-hydroxy-3-/4-fenoxymetylpiperidino/propoxy]-4-metyl-2-propylaminobenzen-trihydírochloridu a fosgenu s 54% výtěžkem žádaná sloučenina o teplotě tání 234 až 235 °C,
Potřebná výchozí látka se připraví následujícím způsobem:
5,0 g 1-[2-hydroxy-3-/4-fenoxymetylpiperidino/propoxy]-4-metyl-2,3-dinitrobenzenu (viz příprava výchozího produktu k příkladu 3a) se zahřívá 3,5 h pod zpětným chladičem ve 12 ml n-propylaminu. Po ochlazení se izoluje 8,8 g (59 % teorie) krystalického l-[2-hydroxy-3-/4-fenoxymetylmetylpiperidino/propoxy] -4-metyl-2-propylamino-3-nitrobenzenu o teplotě tání 91 až 93 °C.
Tato sloučenina se hydrogenuje na kysličníku platiny na žádaný 3-amino-1-[2-hydroxy-3-/4-fenoxymetylpiperidino/propoxy]-4-metyl-2-propylaminobenzen.
Příklad 7
4-C2-pivaloyloxy-3-/4-fenoxymetylpiperidino/propoxy]-2-benzimidazolinon-hydrochlorid
5,00 g 4-[2-hydroxy-3-/4-fenoxymetylpiperidino/propoxy]-2-benzimidazolinonu (příprava viz příklad 1) se přidá k 31,5 g roztavené kyseliny pivalové a přidá se 6,28 g anhydridu kyseliny pivalové. Míchá se 5 dni při teplotě místnosti, nalije se do 100 ml ledové vody, neutralizuje se zředěným amoniakem (1:10), extrahuje se dichlormetanem, suší se síranem sodným a zahustí se. Zbytek se promyje éterem, rozpustí se v alkoholu a přidá se 2 K kyselina chlorovodíková.
Po zahuštění se překrystaluje z 20 ml etanolu. Získá se 3,65 g (56 % teorie) žádané sloučeniny o teplotě tání 168 až 170 °C.
Přiklad 8
4-(2-benzoyloxy-3-[4-/2-pyridyloxymetyl/piperidinoJ propoxy)-7-metylbenzimidazol-hydrochlorid
4,37 g 4-(2-hydroxy-3- 4-/2-pyridyloxymetyl/piperidino propoxy)-7-metyl-benzimidazolu, 19,5 g kyseliny benzoové a 2,12 g anhydridů kyseliny benzoové se zahřívá 2 hodiny pod zpětným chladičem ve 100 ml benzenu a 25 ml dimetylformamidu. Po odstranění rozpouštědla se zbytek rozpustí ve 100 ml vody, zalkalizuje se koncentrovaným amoniakem a extrahuje se chloroformem. Chloroformová fáze se promyje vodou, suší se síranem sodným a zahustí se. Rozpustí se v etanolu a přidá se éterický roztok kyseliny chlorovodíkové. Po přídavku isopropanolu a éteru krystaluje 2,1 g (41 % teorie) žádané sloučeniny o teplotě tání 178 až 181 °C.
Přiklad 9
4-(2-hydroxy-3-[4-/4-acetamidofenoxymetyl/piperidino] propoxy)-1-formylindolin
3,3 g 4-(2-hydroxy-3-C4-/4-aminofenoxymetyl/piperidinoj propoxy)-1-formylindolinu se míchá 10 hodin při teplotě místnosti se směsí 25 ml anhydridů kyseliny octově a 25 ml pyridinu, zahustí se ve vakuu a rozpustí se ve vodě a dichlormetanu. Po neutralizaci hydrogenuhličitanem sodným se organická fáze oddestiluje a zbytek se převede v metanolu roztokem metylátu sodného na žádanou sloučeninu. Vytřepéním do dichlormetanu a vody a odpařením organické fáze se získá 1,0 g (27 % teorie) 4-(2-hydroxy-3-[4-/4-acetamidofenoxymetyl/piperidino]propoxy)-1-formylindolinu o teplotě táni 177 až 179 °C.
Analogickým způsobem se získá:
| Označení | Výtěžek % teorie | Teplete tání °C (rozpouštědlo) |
| a) 4-(2-hydroxy-3-[4-/4-metansulfonylamidofenoxyme tyl/piperidinoj propoxy)-1-formylindolin | ||
| Z | 10 | 127 ež 128 |
| 4-(2-hydroxy-3-[4-aminofenoxymetyl/piperidino]propoxy)-1-formylindolinu a chloridu kyseliny metansulfonové | (metanol) |
Příklad 10
4-(2-hydroxy-3- [4“/2-pyridyloxymetyl/piperidinq] propoxy)-2-hydroxymetylindol-benzoét
K suspenzi 1 g hydridu lithno-hlinitého ve 125 ml absolutního tetrahydrofuranu se při' kape roztok 4,6 g 4-(2-hydroxy-3-[4-/2-pyridyloxymetyl/piperidino] propoxy)-2-etoxykarbonyl· indolu ve 125 ml absolutního tetrahydrofuranu, míchá se 30 minut, za chlazení se rozloží roztokem chloridu sodného a 10 N louhem sodným, filtruje se, promyje se tetrahydrofuranem a zahustí se. Přídavkem ekvivalentního množství kyseliny benzoové se získá z isopropanolu 4,0 g (74 % teorie) žádané sloučeniny o teplotě tání 76 až 78 °C.
Příklad 11
Byly připraveny tablety:
Každá tableta obsahuje ,0 mg 4-[2-hydroxy-3-/4-fenoxymetylpiperidino/propoxy]-2-benzimidazolinonu. Tablety byly připraveny podle následujícího předpisu:
4-[2-hydroxy-3-/4-fenoxymetylpiperidino/propoxy] -2-benzimidazolinon 10 g laktóza 80 g škrob 29 g stearan hořečnatý 1 g
Předchozí sloučenina se jemně rozmělní a smíchá se s laktózou a škrobem. Směs se granuluje obvyklým způsobem. Ke granulátu se přidá stearan hořečnatý a směs se lisuje na 1 000 tablet o hmotnosti 0,12 g.
Claims (1)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZUZpůsob přípravy piperidinopropylových derivátů obecného vzorce I ?3 o-ch2-ch-ch2- O ch2-o-b (I)1 1 kdeR, a R2, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 aŽ 6 atomy uhlíku nebo společně alkylenový zbytek se 2 až 4 atomy uhlíku,Rj značí vodík nebo skupinu -O-R^, přičemž R^ je vodík nebo acylový zbytek se 2 až 7 atomy uhlíku,R4 znamená vodík nebo formylový zbytek,A znamená skupinu X2-Y2, ve které X2 značí CHg-skupinu nebo skupinu ^N-R?, přičemž Ry značí vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a Y2 znamená CHg-skupinu nebo skupinu í C=Z, přičemž Z značí atomy kyslíku nebo síry, aB znamená heterocyklický zbytek se 3 až 12 atomy uhlíku a 1 až 3 heteroatomy tvořenými atomy dusíku, nebo také fenylový zbytek, které jsou případně jednou nebo vícenásobně substituovány halogenem, hydroxy- nebo alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, která případně nese hydroxy- nebo karboxamido-substituenty, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, amino-, karboxamido-, alkylkarbonylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, aeylovou skupinou se 2 až 7 atomy uhlíku nebo alkylsulfonylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, a jejich farmakologicky nezávadných solí, vyznačený tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II kdeR^ , R2, R^, R, ného vzorce III a B mají výše uvedený význam a X představuje X2, se sloučeninou obec(III) kdeY2 mé výěe uvedený význam,L1 znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu nebo reaktivní zbytek jako halogen, aminoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, merkaptoskupinu nebo imidazolylovou skupinu aLig znamená reaktivní zbytek jako halogen, aminoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, merkaptoskupinu nebo imidazolylovou skupinu, a cyklizuje se vzniklý produkt a potom se sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých Rj znamená hydroxyskupinu, případně acylují reakcí s reaktivním derivátem kyseliny, zbytek Rg nebo substituent ve zbytku B se případně přemění na jiný substituent a získané sloučeniny obecného vzorce I se případně převedou na farmakologicky nezávadné soli.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS814585A CS226029B2 (cs) | 1979-02-16 | 1981-06-18 | Způsob přípravy piperidinopropylových derivátů |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19792905876 DE2905876A1 (de) | 1979-02-16 | 1979-02-16 | Neue piperidinopropylderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| CS801056A CS226008B2 (en) | 1979-02-16 | 1980-02-15 | Method of preparing piperidinopropyl derivatives |
| CS814585A CS226029B2 (cs) | 1979-02-16 | 1981-06-18 | Způsob přípravy piperidinopropylových derivátů |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS226029B2 true CS226029B2 (cs) | 1984-03-19 |
Family
ID=25745374
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS807703A CS226022B2 (cs) | 1979-02-16 | 1980-11-13 | Způsob přípravy piperidinopropylových derivátů |
| CS814585A CS226029B2 (cs) | 1979-02-16 | 1981-06-18 | Způsob přípravy piperidinopropylových derivátů |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS807703A CS226022B2 (cs) | 1979-02-16 | 1980-11-13 | Způsob přípravy piperidinopropylových derivátů |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (2) | CS226022B2 (cs) |
-
1980
- 1980-11-13 CS CS807703A patent/CS226022B2/cs unknown
-
1981
- 1981-06-18 CS CS814585A patent/CS226029B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS226022B2 (cs) | 1984-03-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2158457C (en) | Naphthalene derivatives | |
| NZ211494A (en) | Pyridazinamines and pharmaceutical compositions | |
| IE55156B1 (en) | Pharmacologically active pyrazolo(4,3-c)pyridines | |
| US4661485A (en) | 2-pyrimidylaminoalkoxymethyl-6-methyl-3,5-bis (alkoxycarbony-1)-1,4-dihydropyridine antihypertensive agents | |
| JPH04295464A (ja) | 複素環式ヒドロキシルアミン | |
| US4329344A (en) | 4-(Phenylalkyl)piperazine-1-carboxamides | |
| CA1115703A (en) | Piperidinopropyl derivatives | |
| JPH0267272A (ja) | 薬理活性のあるベンゾイミダゾール誘導体 | |
| US5330986A (en) | Indole-7-carboxamide derivatives | |
| EP0411912B1 (en) | Coumarin derivatives, their preparation and their use in the treatment of cerebrovascular disorders | |
| IE49017B1 (en) | 6-amino substituted n-pyrrolyl-3-pyridazine amines,their preparation,and pharmaceutically antihypertensive compositions containing them | |
| US5036065A (en) | Benzothiadiazepine derivatives | |
| CS226029B2 (cs) | Způsob přípravy piperidinopropylových derivátů | |
| US5089497A (en) | Substituted piperazines as central nervous system agents | |
| GB2060619A (en) | 4-Aryl-4-Aryloxypiperidines | |
| US4772617A (en) | Indole derivatives | |
| EP0000151B1 (en) | 1-substituted aminoindolines, process for their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5077295A (en) | Antipsychoic 4-(4-(3-benzisothiazolyl)-1-piperazinyl)buytl bridged bicycle imides | |
| US4959375A (en) | Piperidine derivatives useful as 5-HT3 antagonists | |
| WO1994019326A1 (en) | Imidazole derivatives as 5-ht3 receptor agonists | |
| KR0148365B1 (ko) | 4,5,5a,6-테트라하이드로-3H-이소옥사졸로[5,4,3-kl]아크리딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| US4482547A (en) | Substituted-1,3,4-benzotriazepines | |
| US5096902A (en) | Heterocyclic compounds containing nitrogen and sulfur, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| US5512566A (en) | Tricyclic compounds having affinity for the 5-HT1A receptor | |
| US4022905A (en) | Benzylidene hydrazino-1,2,4-triazoles, pharmaceuticals therewith, and method of use |