CS226029B2 - Method of preparing piperidinepropyl derivatives - Google Patents
Method of preparing piperidinepropyl derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CS226029B2 CS226029B2 CS814585A CS458581A CS226029B2 CS 226029 B2 CS226029 B2 CS 226029B2 CS 814585 A CS814585 A CS 814585A CS 458581 A CS458581 A CS 458581A CS 226029 B2 CS226029 B2 CS 226029B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- hydroxy
- propoxy
- group
- radical
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- -1 piperidinopropyl Chemical class 0.000 claims description 46
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 35
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004845 (C1-C6) alkylsulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N oxomethyl Chemical compound O=[CH] CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 25
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MQTYQCAVOMQEFJ-UHFFFAOYSA-N benzene;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.C1=CC=CC=C1 MQTYQCAVOMQEFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- XQRIIZNTOKFIBU-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methyl-2,3-dinitrophenoxy)methyl]oxirane Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C([N+]([O-])=O)C(C)=CC=C1OCC1OC1 XQRIIZNTOKFIBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BREBKAKBNYXIOP-UHFFFAOYSA-N 4-(phenoxymethyl)piperidine Chemical compound C1CNCCC1COC1=CC=CC=C1 BREBKAKBNYXIOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M potassium ethyl xanthate Chemical compound [K+].CCOC([S-])=S JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- 125000004755 (C2-C7) acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDOYFZPTOUPDDT-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-diamino-4,5-dimethylphenoxy)-3-[4-(phenoxymethyl)piperidin-1-yl]propan-2-ol;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.NC1=C(C)C(C)=CC(OCC(O)CN2CCC(COC=3C=CC=CC=3)CC2)=C1N ZDOYFZPTOUPDDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WURBLUOGORTNGR-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-diamino-4-methylphenoxy)-3-[4-(phenoxymethyl)piperidin-1-yl]propan-2-ol;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.NC1=C(N)C(C)=CC=C1OCC(O)CN1CCC(COC=2C=CC=CC=2)CC1 WURBLUOGORTNGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKEDMLMUHDQOQU-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-diamino-5-methylphenoxy)-3-[4-(phenoxymethyl)piperidin-1-yl]propan-2-ol;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.CC1=CC(N)=C(N)C(OCC(O)CN2CCC(COC=3C=CC=CC=3)CC2)=C1 KKEDMLMUHDQOQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEPZGBDTTOZVTR-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-diaminophenoxy)-3-[4-(phenoxymethyl)piperidin-1-yl]propan-2-ol;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.NC1=CC=CC(OCC(O)CN2CCC(COC=3C=CC=CC=3)CC2)=C1N BEPZGBDTTOZVTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXVATSSLSGUUOT-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-diaminophenoxy)-3-[4-(pyridin-2-yloxymethyl)piperidin-1-yl]propan-2-ol;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.NC1=CC=CC(OCC(O)CN2CCC(COC=3N=CC=CC=3)CC2)=C1N NXVATSSLSGUUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSTLGBZZSLFRNC-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-diaminophenoxy)-3-[4-[(3-methylphenoxy)methyl]piperidin-1-yl]propan-2-ol Chemical compound CC1=CC=CC(OCC2CCN(CC(O)COC=3C(=C(N)C=CC=3)N)CC2)=C1 PSTLGBZZSLFRNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMVQRSQEUJOXQS-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-diaminophenoxy)-3-[4-[(3-methylphenoxy)methyl]piperidin-1-yl]propan-2-ol;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.CC1=CC=CC(OCC2CCN(CC(O)COC=3C(=C(N)C=CC=3)N)CC2)=C1 LMVQRSQEUJOXQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNZKSYUWKFIUFJ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-amino-4-methyl-2-(propylamino)phenoxy]-3-[4-(phenoxymethyl)piperidin-1-yl]propan-2-ol Chemical compound CCCNC1=C(N)C(C)=CC=C1OCC(O)CN1CCC(COC=2C=CC=CC=2)CC1 BNZKSYUWKFIUFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDMZYWQKMXWOPJ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-amino-4-methyl-2-(propylamino)phenoxy]-3-[4-(phenoxymethyl)piperidin-1-yl]propan-2-ol;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.CCCNC1=C(N)C(C)=CC=C1OCC(O)CN1CCC(COC=2C=CC=CC=2)CC1 YDMZYWQKMXWOPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGZVFRAEAAXREB-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OC(=O)C(C)(C)C PGZVFRAEAAXREB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMMVEFDYSJTYLS-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethyl-2-nitro-6-(oxiran-2-ylmethoxy)aniline Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(C)C(C)=CC(OCC2OC2)=C1N BMMVEFDYSJTYLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUWVFGJQAVUIFN-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-(phenoxymethyl)piperidin-1-yl]propoxy]benzene-1,2-diamine;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.NC1=CC=CC(OCCCN2CCC(COC=3C=CC=CC=3)CC2)=C1N FUWVFGJQAVUIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEAWPXVWYZTPOC-UHFFFAOYSA-N 4-[2-hydroxy-3-[4-(phenoxymethyl)piperidin-1-yl]propoxy]-1,3-dihydrobenzimidazol-2-one Chemical compound C=1C=CC=2NC(=O)NC=2C=1OCC(O)CN(CC1)CCC1COC1=CC=CC=C1 XEAWPXVWYZTPOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSFJATIUIQZILJ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-hydroxy-3-[4-(phenoxymethyl)piperidin-1-yl]propoxy]-1,3-dihydrobenzimidazol-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=2NC(=O)NC=2C=1OCC(O)CN(CC1)CCC1COC1=CC=CC=C1 MSFJATIUIQZILJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTYPYCTUKZYWLA-UHFFFAOYSA-N 4-[2-hydroxy-3-[4-(phenoxymethyl)piperidin-1-yl]propoxy]-7-methyl-3-propyl-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC(C)=C2NC(=O)N(CCC)C2=C1OCC(O)CN(CC1)CCC1COC1=CC=CC=C1 RTYPYCTUKZYWLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUCQOJKQHIJQIT-UHFFFAOYSA-N 4-[2-hydroxy-3-[4-[(2-methoxyphenoxy)methyl]piperidin-1-yl]propoxy]-1,3-dihydrobenzimidazol-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC=C1OCC1CCN(CC(O)COC=2C=3NC(=O)NC=3C=CC=2)CC1 VUCQOJKQHIJQIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJAGOJURQVAMRP-UHFFFAOYSA-N 4-[2-hydroxy-3-[4-[(2-methoxyphenoxy)methyl]piperidin-1-yl]propoxy]-1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC=C1OCC1CCN(CC(O)COC=2C=3NC(=S)NC=3C=CC=2)CC1 DJAGOJURQVAMRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZANNGZZNCHSBB-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4-(phenoxymethyl)piperidin-1-yl]propoxy]-1,3-dihydrobenzimidazol-2-one hydrochloride Chemical compound Cl.C=12NC(=O)NC2=CC=CC=1OCCCN(CC1)CCC1COC1=CC=CC=C1 LZANNGZZNCHSBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- SWZOJLZPKAFVNU-UHFFFAOYSA-N Cl.C=1C=CC=2NC(=O)NC=2C=1OCC(O)CN(CC1)CCC1COC1=CC=CC=N1 Chemical compound Cl.C=1C=CC=2NC(=O)NC=2C=1OCC(O)CN(CC1)CCC1COC1=CC=CC=N1 SWZOJLZPKAFVNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBRUBMNHCRTHEL-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.Cl.NC1=C(C=C(C=C1N)C(C)(C)C)OCC(CN1CCC(CC1)COC1=CC=CC=C1)O Chemical compound Cl.Cl.Cl.NC1=C(C=C(C=C1N)C(C)(C)C)OCC(CN1CCC(CC1)COC1=CC=CC=C1)O DBRUBMNHCRTHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGBGLDNCJUALPM-UHFFFAOYSA-N Cl.OC(COC1=CC(=CC=2NC(NC21)=O)C)CN2CCC(CC2)COC2=CC=CC=C2 Chemical compound Cl.OC(COC1=CC(=CC=2NC(NC21)=O)C)CN2CCC(CC2)COC2=CC=CC=C2 XGBGLDNCJUALPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- UXTVKGBHVRMQHU-UHFFFAOYSA-N [1-[(7-methyl-3h-benzimidazol-4-yl)oxy]-3-[4-(pyridin-2-yloxymethyl)piperidin-1-yl]propan-2-yl] benzoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=2NC=NC=2C(C)=CC=C1OCC(OC(=O)C=1C=CC=CC=1)CN(CC1)CCC1COC1=CC=CC=N1 UXTVKGBHVRMQHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- PCNQKZCYPUUUCU-UHFFFAOYSA-N benzene-1,2,3-triol;hydrochloride Chemical compound Cl.OC1=CC=CC(O)=C1O PCNQKZCYPUUUCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- JURQSQLUNMITLD-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[2-hydroxy-3-[4-(pyridin-2-yloxymethyl)piperidin-1-yl]propoxy]-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)OCC)=CC2=C1OCC(O)CN(CC1)CCC1COC1=CC=CC=N1 JURQSQLUNMITLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- WFDDIQYAMKYBMD-UHFFFAOYSA-N n-[4-[[1-[3-[(1-formyl-2,3-dihydroindol-4-yl)oxy]-2-hydroxypropyl]piperidin-4-yl]methoxy]phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1OCC1CCN(CC(O)COC=2C=3CCN(C=3C=CC=2)C=O)CC1 WFDDIQYAMKYBMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- FHWRLVLDNKNYGD-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene;hydrochloride Chemical compound Cl.[O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 FHWRLVLDNKNYGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004095 oxindolyl group Chemical group N1(C(CC2=CC=CC=C12)=O)* 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
(54) Způsob přípravy piperidinopropylových derivátů i(54) Process for the preparation of piperidinopropyl derivatives i
Vynález se týká způsobu přípravy piperidinopropylových derivátů obecného vzorce IThe invention relates to a process for the preparation of piperidinopropyl derivatives of the general formula I
(I) kde(I) where
R1 a Rg, která mohou být stejná'nebo rozdílná, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo společně alkylenový zbytek s 2· až 4 atomy uhlíku,R 1 and R 8, which may be the same or different, represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or together an alkylene radical having 2 to 4 carbon atoms,
R^ značí vodík nebo skupinu -O-R^, přičemž R^ je vodík nebo acylový zbytek se 2 až 7 atomy uhlíku,R 6 is hydrogen or -O-R 6, wherein R 6 is hydrogen or an acyl radical having 2 to 7 carbon atoms,
R^ znamená vodík nebo formylový zbytek,R1 is hydrogen or a formyl radical,
A znamená skupinu X2-Y2, ve které X2 značí A CHg-skupinu nebo skupinu A N-R?, přičemž Ry značí vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a Y2 znamená CHg-skupinu nebo skupinu A- C=Z, přičemž Z značí atomy kyslíku nebo síry, aA represents a group X 2 -Y 2 in which X 2 represents CH A-A group or NR ?, wherein R y is hydrogen or alkyl having 1 to 6 carbon atoms, and Y represents CH 2 or a group A-C = Z, wherein Z represents oxygen or sulfur atoms, and
B znamená heteroeyklický zbytek se 3 až 12 atomy uhlíku a 1 až 3 heteroatomy tvořený mi atomy dusíku, nebo také fenylový zbytek, které jsou případně jednou nebo vícenásobně substituovány halogenem, hydroxy nebo alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, která pří226029 pádně nese hydroxy nebo karboxamidosubstituenty, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aminokarboxamidor, alkylkarbonylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, acylovou skupinou se 2 až 7 atomy uhlíku nebo alkylsulfonylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, a jejich farmakologicky nezávadných solí.B represents a C 3 -C 12 hetero-alkenyl radical and 1 to 3 heteroatoms or a phenyl radical optionally substituted one or more times with a halogen, a hydroxy or a C 1 -C 6 alkyl group carrying a strong hydroxy group or carboxamido substituents, C 1 -C 6 alkoxy, aminocarboxamidor, C 1 -C 6 alkylcarbonylamino, C 2 -C 7 acyl or C 1 -C 6 alkylsulfonylamino, and their pharmacologically acceptable salts.
Protože mají sloučeniny vzorce X v případě, když R^ není vodík, asymetrický atom uhlíku, mohou se vyskytovat v opticky aktivní formě nebo jako raeemická směs. Předmětem vynálezu jsou jak racemické formy, tak také optické isomery.Since the compounds of formula X have an asymmetric carbon atom when R když is not hydrogen, they can exist in optically active form or as a racemic mixture. The invention relates to both racemic forms and optical isomers.
Aeylovými skupinami, které jsou případně znázorněny substituentem R^, mohou být zbytky kyseliny přímých nebo rozvětvených alifatických karboxylových kyselin se dvěma až šesti atomy uhlíku nebo aromatických karboxylových kyselin, případně substituovaných atomy halogenu, alkylovými nebo alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku. Výhodný je acetylový, pivaloylový a benzoylový zbytek.Aeyl groups optionally represented by R @ 6 may be straight or branched chain aliphatic carboxylic acids having two to six carbon atoms or aromatic carboxylic acids optionally substituted with halogen atoms, alkyl or alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms. Acetyl, pivaloyl and benzoyl residues are preferred.
Alkylové nebo alkoxyskupiny, která se vyskytují v definici substituentů R1 , R2, R^,Alkyl or alkoxy groups which occur in the definition of the substituents R 1 , R 2 , R 4,
Rg, Ry a B, mohou být přímé nebo rozvětvené a obsahují 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku. Výhodné je metylové, propylové a terc.butylové skupina nebo metoxy-, etoxy-, propoxya n-butoxy skupina.R 8, R 8 and B may be straight or branched and contain 1 to 6, preferably 1 to 4, carbon atoms. Preferred are methyl, propyl and tert-butyl or methoxy, ethoxy, propoxy and n-butoxy.
Alkynelový zbytek případně tvořený substituenty R1 a Rg může obsahovat 2 až 4 atomy uhlíku.The alkynyl radical optionally formed by R 1 and R 8 may contain 2 to 4 carbon atoms.
V rámci vynálezu se rozumí jako halogen fluor, chlor, brom a jod, obzvláště fluor, chlor a brom.Within the scope of the invention, halogen is understood to mean fluorine, chlorine, bromine and iodine, in particular fluorine, chlorine and bromine.
Pod heterocyklickým zbytkem substituentu B se rozumí monocykly, např. pyridylový nebo pyrimidylový zbytek, bicykly, např. benzimidazolinonylový, benzimidazolinylový, benztriazolylový, indazolylový nebo benzodioxolanylový zbytek nebo tricykly např. karbazolylový zbytek, s jedním, dvěma nebo třemi heteroatomy. Obzvláště výhodný je pyridylový, pyrimidylový, benzimidazolinonylový a benzodioxolanylový zbytek.The heterocyclic radical of substituent B means monocycles, e.g., pyridyl or pyrimidyl, bicycles, e.g. benzimidazolinonyl, benzimidazolinyl, benztriazolyl, indazolyl or benzodioxolanyl, or tricycles, e.g. carbazolyl, with one, two or three heteroatoms. Particularly preferred are the pyridyl, pyrimidyl, benzimidazolinonyl and benzodioxolanyl radicals.
Heterocyklickým zbytkem, který tvoří benzenový kruh se skupinou A, je hlavně benzimidazolinon-(2)-, benzimidazolinthion-(2)-, oxindol-, indazol-, karbazol-, benztriazol-, benzimidazol-, indolinový a indolový zbytek.The heterocyclic moiety which forms the benzene ring with group A is mainly benzimidazolinone- (2) -, benzimidazolinethion- (2) -, oxindole-, indazole-, carbazole-, benztriazole-, benzimidazole-, indoline- and indole-residues.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmakologicky nezávadné soli brzdí adrenergické beta-receptory a současně snižují ve velké míře krevní tlak. Jsou proto vhodné k léčení nebo profylaxi srdečních onemocnění a onemocnění krevního oběhu.The compounds of formula I and their pharmacologically acceptable salts inhibit adrenergic beta-receptors while lowering blood pressure to a large extent. They are therefore suitable for the treatment or prophylaxis of heart and circulatory diseases.
V DE-OS 27 37 630 jsou popsány a nárokovány sloučeniny podobné struktury a účinku. Žíněnou heterocyklických fenolových částí a zavedením heterocyklů do postranního řetězce bylo dosaženo překvapujícího zlepšení účinku.DE-OS 27 37 630 discloses and claims compounds of similar structure and activity. With the horsehair heterocyclic phenol moieties and the introduction of the heterocycles into the side chain, a surprising improvement in effect was achieved.
Příprava sloučenin obecného vzorce se vyznačuje tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II r2 lJ o-ch,-ch-ch2-nPreparation of compounds of formula characterized by reacting a compound of the formula II R 2 l J-CH, -CH-CH2 -N
CH2-O-B CH 2 -OB
(II) »1 kde(II) »1 where
R,, R2, Rj, R^ a B mají výše uvedený význam a X značí X2, ae sloučeninou obecného vzorce IIIR ,, R 2, R, R and B have the abovementioned meaning and X represents X 2, EA compound of formula III
kdewhere
X2 mé výše uvedený význam,X 2 is as defined above,
L, znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu nebo reaktivní zbytek jako halogen, amino skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, merkaptoskupinu nebo imidazolylovou skupinu aL 1 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or a reactive radical such as halogen, amino, C 1 -C 6 alkoxy, mercapto or imidazolyl; and
L' znamená reaktivní zbytek jako halogen, aminoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, merkaptoskupinu nebo imidazolylovou skupinu, a cyklizuje se vzniklý produkt, a potom se sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R^ znamená hydroxyskupinu, případné acylují reakcí s reaktivním derivátem kyseliny, zbytek Rg nebo substituent ve zbytku B se připadne přemění na jiný substituent a získané sloučeniny obecného vzorce I se případně převedou na farmakologlcky nezávadné soli.L 'is a reactive radical such as halogen, amino, C 1 -C 6 alkoxy, mercapto or imidazolyl, and the resulting product is cyclized, and then compounds of formula I wherein R 1 is hydroxy optionally acylated by reaction with a reactive derivative an acid, a Rg or a substituent in a B residue is optionally converted to another substituent and the compounds of formula I obtained are optionally converted into pharmacologically acceptable salts.
Způsob podle vynálezu se výhodně provádí v inertním rozpouštědle, např. vodě, etanolu, dioxanu nebo dimetylformamidu, případně za přítomnosti činidla vázajícího kyselinu. Reakce se může také uskutečnit po smíchání reakčních složek bez rozpouštědla. Reakce se provádí stáním při teplotě místnosti nebo zahříváním, případně pod inertním plynem.The process of the invention is preferably carried out in an inert solvent such as water, ethanol, dioxane or dimethylformamide, optionally in the presence of an acid binding agent. The reaction can also be carried out after mixing the reactants without solvent. The reaction is carried out by standing at room temperature or by heating, optionally under an inert gas.
Sloučeniny obecného vzorce II jsou známé z přihlášky P 27 37 630.3 nebo se mohou připravit podle zde uvedených způsobů.Compounds of formula (II) are known from P 27 37 630.3 or can be prepared according to the methods disclosed herein.
Jako sloučeniny obecného vzorce III se mohou například uvést fosgen, močovina, N,N'-karbonylbisimidazol, thiokarbonylhalogenidy, thiomočovina nebo také xanthogenáty. Mohou se rovněž připravit v reakční směsi, například ze sirouhlíku v alkalickém roztoku.Examples of compounds of the formula III which may be mentioned are phosgene, urea, N, N'-carbonylbisimidazole, thiocarbonyl halides, thiourea or xanthogenates. They can also be prepared in the reaction mixture, for example, from carbon disulfide in an alkaline solution.
Případně prováděné dodatečná acylace sloučenin obecného vzorce-I, ve kterém R^ znamená hydroxylovou skupinu, se může provádět obvyklým způsobem reakcí s reaktivním derivátem kyseliny, například halogeničem kyseliny, azidem kyseliny nebo anhydridem kyseliny, případně za přítomnosti činidla vázajícího kyselinu, například pyridinu, v rozpouštědle, například acetonu, benzenu, dimetylformamidu nebo také v přebytku kyseliny.The optional additional acylation of compounds of formula-I in which R1 is a hydroxyl group can be carried out in a conventional manner by reaction with a reactive acid derivative, for example an acid halide, acid azide or acid anhydride, optionally in the presence of an acid binding agent such as pyridine. a solvent such as acetone, benzene, dimethylformamide or also in an excess of acid.
Jako dodatečné přeměna substituentu Rg na jiný substituent Rg přichází například v úvahu redukce alkoxykarbonylové skupiny na hydroxymetylový zbytek. Tato redukce se může provádět známými způsoby. S výhodou se redukuje ester kyseliny karboxylové komplexními hydridy kovu, například hydridem lithnohlinitým, v neutrálním organickém rozpouštědle, například tetrahydrofuranu.For example, a reduction of the alkoxycarbonyl group to a hydroxymethyl radical is contemplated as an additional conversion of Rg to another Rg. This reduction can be carried out by known methods. Preferably, the carboxylic acid ester is reduced with complex metal hydrides, for example lithium aluminum hydride, in a neutral organic solvent, for example tetrahydrofuran.
Jako dodatečná přeměna substituentu ve zbytku B se může například uvést převedeni aminoskupiny na alkylkarbonylamido- nebo alkylsulfonylamidoskupinu. Tyto reakce se provádějí rovněž podle známých způsobů obvyklými acylačními činidly, jako např. anhydridy kyseliny karboxylové, chloridy kyseliny karboxylové nebo chloridy kyseliny alkylsulfonové.As an additional conversion of the substituent in residue B, for example, conversion of the amino group to an alkylcarbonylamido- or alkylsulfonylamido group may be mentioned. These reactions are also carried out according to known methods with conventional acylating agents, such as, for example, carboxylic anhydrides, carboxylic acid chlorides or alkylsulfonic acid chlorides.
Sloučeniny podle vynálezu vzorce I se mohou získat ve formě racemické směsi. Dělení racemátu na opticky aktivní formy se provádí známými způsoby přes diastereomerní soli aktivních kyselin jako např. kyseliny vinné, jablečné nebo kafrsulfonové.The compounds of the invention of formula I can be obtained in the form of a racemic mixture. The resolution of the racemate into the optically active forms is carried out by known methods via diastereomeric salts of active acids such as tartaric, malic or camphorsulfonic acids.
Nové sloučeniny obecného vzorce I se získají za reakčnlch podmínek popsaného způsobu převážně jako adiční soli s kyselinou např. jako hydrochloridy, a mohou se převést známými způsoby bez dalěího na volné báze.The novel compounds of the formula I are obtained under the reaction conditions of the process described above predominantly as acid addition salts, e.g. as hydrochlorides, and can be converted into the free bases in a manner known per se.
K převedení sloučenin obecného vzorce 1 na farmakologicky nezávadné soli se nechají reagovat tyto sloučeniny, s výhodou v organickém rozpouštědle, s ekvivalentním množstvím anorganické nebo organické kyseliny, např. kyseliny solné, bromovodíkové, fosforečná, sírové, octové, citrónové, maleinové.In order to convert the compounds of the formula I into pharmacologically acceptable salts, they are reacted, preferably in an organic solvent, with an equivalent amount of an inorganic or organic acid, e.g. hydrochloric, hydrobromic, phosphoric, sulfuric, acetic, citric, maleic.
Pro přípravu léčiv ee smíchají látky vzorce 1 známým způsobem, s vhodným farmaceutickým nosičem, aromatickými chuťovými látkami a barvivý a vytvaruji se např. jako tablety nebo dražé nebo za přídavku příslušných pomocných látek se suspendují nebo rozpustí ve vodě nebo oleji, jako např. olivovém oleji.For the preparation of medicaments, the compounds of formula 1 are mixed in a known manner, with a suitable pharmaceutical carrier, flavoring and coloring agents, and are shaped, for example, as tablets or dragees or suspended or dissolved in water or oil, such as olive oil .
Nové látky podle vynálezu vzorce I a jejich soli se mohou aplikovat v kapalné nebo pevné formě enterálně nebo parenterálně. Jako injekční prostředí se s výhodou použije voda, která obsahuje přísady obvyklé pro injekční roztoky jako 'stabilizační prostředek, prostředek usnadňující rozpouštěni nebo pufr. Takovými přísadami je např. vinanový nebo citrónový pufr, etanol, komplexotvorná látka (jako etyléndieuaintetraoctová kyselina a její netoxieké soli), vysokomolekulární polymery (jako kapalný polyetylénoxid) k regulaci viskozity. Jako pevné nosiče přicházejí např. v úvahu škroby, laktóza, mannit, metylcelulóza, talek, vysoce disperzní kyselina křemičitá, vysokomolekulární mastné kyseliny (jako kyselina stearová) želatina, agar-agar, fosforečnan vápenatý, stearan hořečhatý, živočišná a rostlinné tuky a pevné vysokomolekulární polymery (jako polyetylénglykoly). Přípravky vhodná pro orálití aplikaci mohou případně obsahovat chulové látky a sladidla.The novel compounds of the invention of formula I and their salts can be administered in liquid or solid form enterally or parenterally. Preferably, water is used as the injectable medium, which contains additives customary for injectable solutions as stabilizing, dissolving aids or buffer. Such additives are, for example, tartrate or lemon buffer, ethanol, a complexing agent (such as ethylenediamine tetracetic acid and its non-toxic salts), high molecular weight polymers (such as liquid polyethylene oxide) to control viscosity. Suitable solid carriers are, for example, starches, lactose, mannitol, methylcellulose, talc, highly disperse silicic acid, high molecular weight fatty acids (such as stearic acid) gelatin, agar-agar, calcium phosphate, magnesium stearate, animal and vegetable fats and solid high molecular weight. polymers (such as polyethylene glycols). Formulations suitable for oral administration may optionally contain flavoring and sweetening agents.
Podávané dávka závisí na stáří, zdraví a hmotnosti příjemce, závažnosti onemocněni, druhu současně případně prováděných dalších léčení, častých případech léčeni a druhu žádaného účinku. Obvykle je denní dávka účinné sloučeniny v rozmezí 0,1 až 50 mg/kg tělesné hmotnosti. Normálně je účinné 0,5 až 40 a s výhodou 1,0 až 20 mg/kg/den v jedné nebo více dávkách za den, aby se dosáhlo žádaných výsledků.The dose to be administered depends on the age, health and weight of the recipient, the severity of the disease, the nature of the concomitant therapy, if any, the frequent treatment and the type of effect desired. Usually, the daily dose of the active compound is in the range of 0.1 to 50 mg / kg body weight. Normally, 0.5 to 40, and preferably 1.0 to 20 mg / kg / day in one or more doses per day is effective to achieve the desired results.
Ve smyslu předloženého vynálezu je kromě sloučenin uvedených v příkladech výhodná následující sloučenina: 4- [2-hydroxy-3-/4-fenoxymetylpiperidino/-propoxy]-6,7-cyklopenteno-2-benzimidazolinon.Within the meaning of the present invention, the following compound is preferred in addition to the exemplified compounds: 4- [2-hydroxy-3- (4-phenoxymethylpiperidino) propoxy] -6,7-cyclopenteno-2-benzimidazolinone.
Vynález bude blíže objasněn v následujících příkladech. Ukazuji některá z četných možných variant přípravy, které se mohou použít k syntéze sloučenin podle vynálezu, aniž by omezovaly rozsah vynálezu.The following examples illustrate the invention. I show some of the numerous possible preparation variants that can be used to synthesize the compounds of the invention without limiting the scope of the invention.
PřikladlHe did
4-[2-hydroxy-3-/4-fenoxymetylpiperidino/-propoxyJ-2-benzimidazolinon-hydrochlorid4- [2-hydroxy-3- (4-phenoxymethylpiperidino) -propoxy] -2-benzimidazolinone hydrochloride
23,0 g 2,3-diamino-1 -[2-hydroxy-3-/4-fenoxymetylpiperidino/-propoxy] -benzen-trihydrochloridu se rozpustí v 600 ml vody. Do roztoku se uvádí 40 minut fosgen. Krystalizát se odsaje, rozpustí v 500 ml horkého etanolu, přidá se aktivní uhlí a vyloučí se 2,5 1 éteru.23.0 g of 2,3-diamino-1- [2-hydroxy-3- (4-phenoxymethylpiperidino) -propoxy] -benzene trihydrochloride are dissolved in 600 ml of water. Phosgene was added to the solution for 40 minutes. The crystallizate is filtered off with suction, dissolved in 500 ml of hot ethanol, activated carbon is added and 2.5 l of ether is formed.
Po několikanásobném překrystalování ze směsi etanol/voda 1:1 se získá 9,1 g (43 % teorie) hydrochloridu žádané sloučeniny o teplotě tání 144 až 146 °C.Recrystallization from ethanol / water 1: 1 several times gave 9.1 g (43% of theory) of the hydrochloride of the title compound, m.p. 144-146 ° C.
Analogickým způsobem se získáIt is obtained in an analogous manner
Výtěžek Teplota tání % teorie °C (rozpouštědlo) pokračování tabulkyYield Melting point% of theory ° C (solvent) continued table
OznačeníDesignation
h) 4-(2-hydroxy-3-[4-/4-metyl/2/pyrimidyloxymetyl/piperidi.no] propoxy)-2-benzimidazolinon-hydrochlorid zh) 4- (2-hydroxy-3- [4- (4-methyl) 2 / pyrimidyloxymethyl / piperidino] propoxy) -2-benzimidazolinone hydrochloride from
2,3-diamino-1-(2-hydroxy-3-[.4-/4-metyl/2/pyriniidyloxymetyl/piperidino] propoxy)benzen-trihydrochloridu a fosgenu2,3-diamino-1- (2-hydroxy-3 - [[4- (4-methyl) 2 / pyriniidyloxymethyl] piperidino] propoxy) benzene trihydrochloride and phosgene
i) 4-(2-hydroxy-3-L4-/4-benztriazolyloxymetyl/piperidino] propoxy )-2-benzimidazolinon-hydrochloridi) 4- (2-hydroxy-3-L4- (4-benztriazolyloxymethyl) piperidino] propoxy) -2-benzimidazolinone hydrochloride
152 až 155 (etanol /metanol'152 to 155 (ethanol / methanol)
155 až 1>ε155 to 1> ε
Příklad 2Example 2
4-[2-hydroxy-3-/4-fenoxymetylpiperidino/propoxy]-6,7-dinietyl-2-benziinidazolinon-hydrochlorid4- [2-Hydroxy-3- (4-phenoxymethylpiperidino / propoxy) -6,7-diethyl-2-benziidinazolinone hydrochloride
Analogicky podle příkladu 1 se nechá reagovat 2,3-diamino-4,5-dimetyl-1-[2-hydroxy-3-/4-fenoxymetylpiperidino/propoxy]benzen-trihydrochloridu s fosgenem. Získá se žádaná sloučenina ve 24% výtěžku o teplotě tání 273 až 275 °C.Analogously to Example 1, 2,3-diamino-4,5-dimethyl-1- [2-hydroxy-3- (4-phenoxymethylpiperidino) propoxy] benzene trihydrochloride is reacted with phosgene. The title compound was obtained in 24% yield, mp 273-275 ° C.
2,3-diamino-4,5-dimetyl-1-(^2-hydroxy-3-/4-f enoxyme tylpiperidino/propoxy] benzen-trihydrochlorid použitý jako výohozí látka se může připravit následujícím způsobem:The 2,3-diamino-4,5-dimethyl-1- (1,2-hydroxy-3- (4-phenoxymethylpiperidino / propoxy) benzene trihydrochloride used as the starting material can be prepared as follows:
15,9 g 2-amino-1-/2,3-epoxypropoxy/-4,5-dimetyl-3-nitrobenzenu a 12,8 g 4-fenoxymetylpiperidinu se zahřívá 1,5 hodiny pod zpětným chladičem ve 300 ml etanolu. Získaný roztok se přidá k 1,0 g kysličníku platiny ve 100 ml etanolu a hydrogenuje se při teplotě místnosti. Po filtraci se okyselí zředěnou kyselinou solnou a zahustí se. Zbytek se rozpustí ve směsi etanol/voda, přidá se aktivní uhlí a po zahuětění se získá 28,4 g (84 % teorie) látky o teplotě tání 144 až 148 °C.15.9 g of 2-amino-1- (2,3-epoxypropoxy) -4,5-dimethyl-3-nitrobenzene and 12.8 g of 4-phenoxymethylpiperidine were heated under reflux in 300 ml of ethanol for 1.5 hours. The solution obtained is added to 1.0 g of platinum oxide in 100 ml of ethanol and hydrogenated at room temperature. After filtration, it is acidified with dilute hydrochloric acid and concentrated. The residue was dissolved in ethanol / water, charcoal was added, and concentrated to give 28.4 g (84%), mp 144-148 ° C.
Analogickým způsobem se získá:In an analogous manner there are obtained:
a) 4-(2-hydroxy-3-£4-/4-karboxamidofenoxymetyl/piperidinojpropoxy)-6,7 dimetyl-2-benzimidazolinon-hydroohlorid o teplotě táni 311 až 313 °C (etanol/voda) ve 29% výtěžku z 2,3-diamin-1-(2-hydroxy-3-[4-/4-kerboxamidofenoxymetyl/piperidino]propoxy)-4,5? -dimetylbenzen-trihydrochloridu a fosgenu.a) 4- (2-Hydroxy-3- [4- (4-carboxamidophenoxymethyl) piperidino] propoxy) -6,7-dimethyl-2-benzimidazolinone hydrochloride, m.p. 311 DEG-313 DEG C. (ethanol / water) in 29% yield from 2,3-diamine-1- (2-hydroxy-3- [4- (4-kerboxamidophenoxymethyl) piperidino] propoxy) -4,5? -dimethylbenzene trihydrochloride and phosgene.
Příklad 3Example 3
Analogicky podle příkladu 1 se získá:Analogously to Example 1:
Označení Výtěžek Teplota tání °C % teorie (rozpouštědlo)Identification Yield Melting point ° C% of theory (solvent)
a) 4- 2-hydroxy-3-/4-fenoxymetylpiperidino/-propoxy -7-metyl-2-benzimidazolinon-hydrochlorid z 41a) 4- 2-hydroxy-3- (4-phenoxymethylpiperidino) -propoxy -7-methyl-2-benzimidazolinone hydrochloride of 41
2,3-diamino-1- 2-hydroxy-3-/4-fenoxymetylpiperidino/propoxy -4-metylbenzen-trihydrochloridu a fosgenu2,3-diamino-1- 2-hydroxy-3- (4-phenoxymethylpiperidino) propoxy-4-methylbenzene trihydrochloride and phosgene
272 až 274 (metanol) 272 to 274 (methanol)
pokračování tabulkycontinued table
Označení — ---,--—-S—í——Designation - ---, --—- S — í——
Výtěžek Teplotě tání °C % teorie (rozpouštědlo)Yield Melting point ° C% of theory (solvent)
b) 4-(2-hydroxy-3-L4-/2-metoxyfenoxymetyl/piperidino]propoxy)-7-metyl-2-benzimidazolinon-hydrochloridb) 4- (2-hydroxy-3-L4- (2-methoxyphenoxymethyl) piperidino] propoxy) -7-methyl-2-benzimidazolinone hydrochloride
2,3-diamino-1-/2-hydroxy-3-/4-fenoxymetyl~piperidino/propoxy/-4-metylbenzen-trihydro~ chlorid potřebný jako výchozí látka pro sloučeninu podle příkladu 3a) se získá následujícím způsobem:The 2,3-diamino-1- (2-hydroxy-3- (4-phenoxymethylpiperidino) propoxy) -4-methylbenzene trihydrochloride required as a starting material for the compound of Example 3a) is obtained as follows:
84,0 g 1-/2,3-epoxypropoxy/-4-metyl-2,3-dinitrobenzenu a 63,2 g 4-fenoxymetylpiperidinu se vaří v 500 ml etanolu 2,5 hodiny pod zpětným chladičem. Zbytek zahuštěný do sucha se rozpustí v 400 ml vroucího octanu, zjasni se aktivním uhlím a po filtraci se přidá 700 ml vroucího ligroinu. Izoluje se 103 g (68 % teorie) 1~[2-hydroxy~3-/4-fenoxymetyl-piperidino/propoxyjr-4-metyl-2,3-dinitrobenzenu o teplotě tání 127 až 130 °C.84.0 g of 1- (2,3-epoxypropoxy) -4-methyl-2,3-dinitrobenzene and 63.2 g of 4-phenoxymethylpiperidine are refluxed in 500 ml of ethanol for 2.5 hours. The residue, concentrated to dryness, is dissolved in 400 ml of boiling acetate, brightened with charcoal and, after filtration, 700 ml of boiling ligroin is added. 103 g (68% of theory) of 1- [2-hydroxy-3- (4-phenoxymethyl-piperidino) -propoxy] -1H-4-methyl-2,3-dinitrobenzene of melting point 127 DEG-130 DEG C. are isolated.
73,2 g této dinitrosloučeniny, suspendované v 500 ml etanolu, se přidá k 1,0 g kysličníku platiny ve 150 ml etanolu a hydrogenuje se při normálním tlaku a teplotě místnosti. Suspenze se za tepla rozpustí, filtruje se a zahustí. Zbytek se rozpustí v 500 ml horkého etanolu, okyselí se koncentrovanou kyselinou solnou, zjasní se aktivním uhlím a po zahuštění se získá 70 g (89 % teorie) amorfního trihydrochloridu.73.2 g of this dinitro compound suspended in 500 ml of ethanol are added to 1.0 g of platinum oxide in 150 ml of ethanol and hydrogenated at normal pressure and room temperature. The suspension is dissolved hot, filtered and concentrated. The residue is dissolved in 500 ml of hot ethanol, acidified with concentrated hydrochloric acid, brightened with charcoal and concentrated to give 70 g (89% of theory) of amorphous trihydrochloride.
Analogicky se získají reakci příslušně substituovaného piperidinu a 1-/2,3-epoxypropoxy/-4-metyl-2,3-dinitrobenzenu a následující hydrogenací výchozí látky pro sloučeninu podle příkladu 3b) a 3c).Analogously, the reaction of the appropriately substituted piperidine and 1- (2,3-epoxypropoxy) -4-methyl-2,3-dinitrobenzene is followed by subsequent hydrogenation of the starting material for the compound of Example 3b) and 3c).
Příklad 4Example 4
4-(2-hydroxy-3-[4-/2-metoxyfenoxymetyl/piperidino] propoxy)-2-benzimidazolinthion-hydrochlorid4- (2-hydroxy-3- [4- (2-methoxyphenoxymethyl) piperidino] propoxy) -2-benzimidazolinethione hydrochloride
K 6,1 g 2-, 3-diamino-1-(2-hydroxy-3-[4-/2-metoxyfenoxymetyl/plperidino]propoxy)benzen-trihydroehloridu se přidá 12,0 ml 1 14 roztoku metylátu sodného a zahustí se do sucha. Zbytek se rozpustí ve 25 ml etanolu a vaří se 6 hodin pod dusíkem s 2,1 g xanthogenátu draselného. Za horka se filtruje, filtrát se zjasní aktivním uhlím a úplně se zahustí.To 6.1 g of 2-, 3-diamino-1- (2-hydroxy-3- [4- (2-methoxyphenoxymethyl) plperidino] propoxy) benzenetriol hydrochloride is added 12.0 ml of 11% sodium methylate solution and concentrated. to dryness. The residue was dissolved in 25 ml of ethanol and boiled under nitrogen with 2.1 g of potassium xanthogenate for 6 hours. It is filtered while hot, the filtrate is brightened with activated carbon and completely concentrated.
Fo překrystalování z etanolu se získá 1,26 g (22 % teorie) žádané sloučeniny o teplotě tání 212 až 215 °C.Recrystallization from ethanol gave 1.26 g (22% of theory) of the title compound, m.p. 212 DEG-215 DEG.
Příklad 5Example 5
4-(2-hydroxy-3-C4-/3-metylfenoxymetyl/piperidino] propoxy)-2-benzimidazolinthion-hydrochlorid4- (2-hydroxy-3-C4- (3-methylphenoxymethyl) piperidino] propoxy) -2-benzimidazolinethione hydrochloride
Teplota tání 236 až 237 °C z metanolu se získá analogicky podle příkladu 4 z 2,3-diamino-1-(2-hy.droxy-3-[4-/3-metylfenoxymetyl/piperidino] propoxy )benzenu a xanthogenátu draselného.236-237 ° C from methanol was obtained analogously to Example 4 from 2,3-diamino-1- (2-hydroxy-3- [4- (3-methylphenoxymethyl) piperidino] propoxy) benzene and potassium xanthogenate.
PříkladeExample
4-[2-hydroxy-3-/4-fenoxymetylpiperidino/propoxy]-7-metyl-3-propyl-2-benzimidazolinon4- [2-hydroxy-3- (4-phenoxymethylpiperidino) propoxy] -7-methyl-3-propyl-2-benzimidazolinone
Analogicky podle příkladu 1 se získá z 3-amino-1-[2-hydroxy-3-/4-fenoxymetylpiperidino/propoxy]-4-metyl-2-propylaminobenzen-trihydírochloridu a fosgenu s 54% výtěžkem žádaná sloučenina o teplotě tání 234 až 235 °C,Analogously to Example 1, 3-amino-1- [2-hydroxy-3- (4-phenoxymethylpiperidino) propoxy] -4-methyl-2-propylaminobenzene trihydrochloride and phosgene is obtained in 54% yield. 235 ° C
Potřebná výchozí látka se připraví následujícím způsobem:The required starting material is prepared as follows:
5,0 g 1-[2-hydroxy-3-/4-fenoxymetylpiperidino/propoxy]-4-metyl-2,3-dinitrobenzenu (viz příprava výchozího produktu k příkladu 3a) se zahřívá 3,5 h pod zpětným chladičem ve 12 ml n-propylaminu. Po ochlazení se izoluje 8,8 g (59 % teorie) krystalického l-[2-hydroxy-3-/4-fenoxymetylmetylpiperidino/propoxy] -4-metyl-2-propylamino-3-nitrobenzenu o teplotě tání 91 až 93 °C.5.0 g of 1- [2-hydroxy-3- (4-phenoxymethylpiperidino / propoxy) -4-methyl-2,3-dinitrobenzene (see preparation of the starting product for example 3a) was heated at reflux for 12 h at 12 ° C. ml of n-propylamine. After cooling, 8.8 g (59% of theory) of crystalline 1- [2-hydroxy-3- (4-phenoxymethylmethylpiperidino) propoxy] -4-methyl-2-propylamino-3-nitrobenzene, m.p. 91 DEG-93 DEG C., are isolated. .
Tato sloučenina se hydrogenuje na kysličníku platiny na žádaný 3-amino-1-[2-hydroxy-3-/4-fenoxymetylpiperidino/propoxy]-4-metyl-2-propylaminobenzen.This compound is hydrogenated on platinum oxide to the desired 3-amino-1- [2-hydroxy-3- (4-phenoxymethylpiperidino) propoxy] -4-methyl-2-propylaminobenzene.
Příklad 7Example 7
4-C2-pivaloyloxy-3-/4-fenoxymetylpiperidino/propoxy]-2-benzimidazolinon-hydrochlorid4-C 2 -pivaloyloxy-3- (4-phenoxymethylpiperidino) propoxy] -2-benzimidazolinone hydrochloride
5,00 g 4-[2-hydroxy-3-/4-fenoxymetylpiperidino/propoxy]-2-benzimidazolinonu (příprava viz příklad 1) se přidá k 31,5 g roztavené kyseliny pivalové a přidá se 6,28 g anhydridu kyseliny pivalové. Míchá se 5 dni při teplotě místnosti, nalije se do 100 ml ledové vody, neutralizuje se zředěným amoniakem (1:10), extrahuje se dichlormetanem, suší se síranem sodným a zahustí se. Zbytek se promyje éterem, rozpustí se v alkoholu a přidá se 2 K kyselina chlorovodíková.5.00 g of 4- [2-hydroxy-3- (4-phenoxymethylpiperidino / propoxy) -2-benzimidazolinone (preparation see Example 1) was added to 31.5 g of molten pivalic acid and 6.28 g of pivalic anhydride was added. . Stir 5 days at room temperature, pour into 100 ml of ice water, neutralize with dilute ammonia (1:10), extract with dichloromethane, dry with sodium sulfate and concentrate. The residue was washed with ether, dissolved in alcohol and 2 K hydrochloric acid was added.
Po zahuštění se překrystaluje z 20 ml etanolu. Získá se 3,65 g (56 % teorie) žádané sloučeniny o teplotě tání 168 až 170 °C.After concentration, it is recrystallized from 20 ml of ethanol. 3.65 g (56% of theory) of the title compound of melting point 168 DEG-170 DEG C. are obtained.
Přiklad 8Example 8
4-(2-benzoyloxy-3-[4-/2-pyridyloxymetyl/piperidinoJ propoxy)-7-metylbenzimidazol-hydrochlorid4- (2-Benzoyloxy-3- [4- (2-pyridyloxymethyl) piperidino] propoxy) -7-methylbenzimidazole hydrochloride
4,37 g 4-(2-hydroxy-3- 4-/2-pyridyloxymetyl/piperidino propoxy)-7-metyl-benzimidazolu, 19,5 g kyseliny benzoové a 2,12 g anhydridů kyseliny benzoové se zahřívá 2 hodiny pod zpětným chladičem ve 100 ml benzenu a 25 ml dimetylformamidu. Po odstranění rozpouštědla se zbytek rozpustí ve 100 ml vody, zalkalizuje se koncentrovaným amoniakem a extrahuje se chloroformem. Chloroformová fáze se promyje vodou, suší se síranem sodným a zahustí se. Rozpustí se v etanolu a přidá se éterický roztok kyseliny chlorovodíkové. Po přídavku isopropanolu a éteru krystaluje 2,1 g (41 % teorie) žádané sloučeniny o teplotě tání 178 až 181 °C.4.37 g of 4- (2-hydroxy-3- 4- (2-pyridyloxymethyl) piperidino propoxy) -7-methylbenzimidazole, 19.5 g of benzoic acid and 2.12 g of benzoic anhydride are heated under reflux for 2 hours. in 100 ml of benzene and 25 ml of dimethylformamide. After removal of the solvent, the residue was dissolved in 100 ml of water, basified with concentrated ammonia and extracted with chloroform. The chloroform phase is washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated. Dissolve in ethanol and add ethereal hydrochloric acid. After addition of isopropanol and ether, 2.1 g (41% of theory) of the title compound crystallized, m.p. 178-181 ° C.
Přiklad 9Example 9
4-(2-hydroxy-3-[4-/4-acetamidofenoxymetyl/piperidino] propoxy)-1-formylindolin4- (2-hydroxy-3- [4- (4-acetamidophenoxymethyl) piperidino] propoxy) -1-formylindoline
3,3 g 4-(2-hydroxy-3-C4-/4-aminofenoxymetyl/piperidinoj propoxy)-1-formylindolinu se míchá 10 hodin při teplotě místnosti se směsí 25 ml anhydridů kyseliny octově a 25 ml pyridinu, zahustí se ve vakuu a rozpustí se ve vodě a dichlormetanu. Po neutralizaci hydrogenuhličitanem sodným se organická fáze oddestiluje a zbytek se převede v metanolu roztokem metylátu sodného na žádanou sloučeninu. Vytřepéním do dichlormetanu a vody a odpařením organické fáze se získá 1,0 g (27 % teorie) 4-(2-hydroxy-3-[4-/4-acetamidofenoxymetyl/piperidino]propoxy)-1-formylindolinu o teplotě táni 177 až 179 °C.3.3 g of 4- (2-hydroxy-3-C4- (4-aminophenoxymethyl) piperidinone propoxy) -1-formylindoline are stirred for 10 hours at room temperature with a mixture of 25 ml of acetic anhydride and 25 ml of pyridine, concentrated in vacuo and dissolved in water and dichloromethane. After neutralization with sodium bicarbonate, the organic phase is distilled off and the residue is taken up in methanol with sodium methylate solution to the desired compound. Shaking into dichloromethane and water and evaporating the organic phase gave 1.0 g (27% of theory) of 4- (2-hydroxy-3- [4- / 4-acetamidophenoxymethyl / piperidino] propoxy) -1-formylindoline, m.p. 179 ° C.
Analogickým způsobem se získá:In an analogous manner there are obtained:
Příklad 10Example 10
4-(2-hydroxy-3- [4“/2-pyridyloxymetyl/piperidinq] propoxy)-2-hydroxymetylindol-benzoét4- (2-hydroxy-3- [4 '(2-pyridyloxymethyl) piperidinq] propoxy) -2-hydroxymethylindole benzoeth
K suspenzi 1 g hydridu lithno-hlinitého ve 125 ml absolutního tetrahydrofuranu se při' kape roztok 4,6 g 4-(2-hydroxy-3-[4-/2-pyridyloxymetyl/piperidino] propoxy)-2-etoxykarbonyl· indolu ve 125 ml absolutního tetrahydrofuranu, míchá se 30 minut, za chlazení se rozloží roztokem chloridu sodného a 10 N louhem sodným, filtruje se, promyje se tetrahydrofuranem a zahustí se. Přídavkem ekvivalentního množství kyseliny benzoové se získá z isopropanolu 4,0 g (74 % teorie) žádané sloučeniny o teplotě tání 76 až 78 °C.To a suspension of 1 g of lithium aluminum hydride in 125 ml of absolute tetrahydrofuran is added dropwise a solution of 4.6 g of 4- (2-hydroxy-3- [4- (2-pyridyloxymethyl) piperidino] propoxy) -2-ethoxycarbonylindole in 125 ml of absolute tetrahydrofuran, stirred for 30 minutes, quenched with sodium chloride solution and 10 N sodium hydroxide solution with cooling, filtered, washed with tetrahydrofuran and concentrated. By adding an equivalent amount of benzoic acid, 4.0 g (74% of theory) of the title compound of m.p. 76-78 ° C are obtained from isopropanol.
Příklad 11Example 11
Byly připraveny tablety:Tablets were prepared:
Každá tableta obsahuje ,0 mg 4-[2-hydroxy-3-/4-fenoxymetylpiperidino/propoxy]-2-benzimidazolinonu. Tablety byly připraveny podle následujícího předpisu:Each tablet contains 0 mg of 4- [2-hydroxy-3- (4-phenoxymethylpiperidino) propoxy] -2-benzimidazolinone. The tablets were prepared according to the following prescription:
4-[2-hydroxy-3-/4-fenoxymetylpiperidino/propoxy] -2-benzimidazolinon 10 g laktóza 80 g škrob 29 g stearan hořečnatý 1 g4- [2-hydroxy-3- (4-phenoxymethylpiperidino / propoxy) -2-benzimidazolinone 10 g lactose 80 g starch 29 g magnesium stearate 1 g
Předchozí sloučenina se jemně rozmělní a smíchá se s laktózou a škrobem. Směs se granuluje obvyklým způsobem. Ke granulátu se přidá stearan hořečnatý a směs se lisuje na 1 000 tablet o hmotnosti 0,12 g.The preceding compound is finely divided and mixed with lactose and starch. The mixture is granulated in the usual manner. Magnesium stearate was added to the granulate and the mixture was compressed into 1000 tablets weighing 0.12 g.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS814585A CS226029B2 (en) | 1979-02-16 | 1981-06-18 | Method of preparing piperidinepropyl derivatives |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19792905876 DE2905876A1 (en) | 1979-02-16 | 1979-02-16 | NEW PIPERIDINOPROPYL DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS |
| CS801056A CS226008B2 (en) | 1979-02-16 | 1980-02-15 | Method of preparing piperidinopropyl derivatives |
| CS814585A CS226029B2 (en) | 1979-02-16 | 1981-06-18 | Method of preparing piperidinepropyl derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS226029B2 true CS226029B2 (en) | 1984-03-19 |
Family
ID=25745374
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS807703A CS226022B2 (en) | 1979-02-16 | 1980-11-13 | Method of preparing piperidinepropyl derivatives |
| CS814585A CS226029B2 (en) | 1979-02-16 | 1981-06-18 | Method of preparing piperidinepropyl derivatives |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS807703A CS226022B2 (en) | 1979-02-16 | 1980-11-13 | Method of preparing piperidinepropyl derivatives |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (2) | CS226022B2 (en) |
-
1980
- 1980-11-13 CS CS807703A patent/CS226022B2/en unknown
-
1981
- 1981-06-18 CS CS814585A patent/CS226029B2/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS226022B2 (en) | 1984-03-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2158457C (en) | Naphthalene derivatives | |
| IE55156B1 (en) | Pharmacologically active pyrazolo(4,3-c)pyridines | |
| US4572908A (en) | Dihydropyridines | |
| JPH04295464A (en) | Heterocyclic hydroxylamine | |
| US4329344A (en) | 4-(Phenylalkyl)piperazine-1-carboxamides | |
| CA1115703A (en) | Piperidinopropyl derivatives | |
| JPH0267272A (en) | Pharmacologically active benzimidazole derivative | |
| US5330986A (en) | Indole-7-carboxamide derivatives | |
| EP0411912B1 (en) | Coumarin derivatives, their preparation and their use in the treatment of cerebrovascular disorders | |
| US4243666A (en) | 4-Amino-2-piperidino-quinazolines | |
| IE49017B1 (en) | 6-amino substituted n-pyrrolyl-3-pyridazine amines,their preparation,and pharmaceutically antihypertensive compositions containing them | |
| US5036065A (en) | Benzothiadiazepine derivatives | |
| US5089497A (en) | Substituted piperazines as central nervous system agents | |
| CS226029B2 (en) | Method of preparing piperidinepropyl derivatives | |
| WO1994019326A1 (en) | Imidazole derivatives as 5-ht3 receptor agonists | |
| GB2060619A (en) | 4-Aryl-4-Aryloxypiperidines | |
| KR0148365B1 (en) | 4,5,5a, 6-tetrahydro-3H-isoxazolo [5,4,3-kl] acridine derivatives, methods for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same | |
| US4772617A (en) | Indole derivatives | |
| EP0000151B1 (en) | 1-substituted aminoindolines, process for their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4959375A (en) | Piperidine derivatives useful as 5-HT3 antagonists | |
| US4482547A (en) | Substituted-1,3,4-benzotriazepines | |
| US5512566A (en) | Tricyclic compounds having affinity for the 5-HT1A receptor | |
| US5096902A (en) | Heterocyclic compounds containing nitrogen and sulfur, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| US4022905A (en) | Benzylidene hydrazino-1,2,4-triazoles, pharmaceuticals therewith, and method of use | |
| US3096335A (en) | Lower alkyl 1-(phenylaminoalkyl)-4-phenyl-4-piperidyl ketones |