CS226022B2 - Způsob přípravy piperidinopropylových derivátů - Google Patents
Způsob přípravy piperidinopropylových derivátů Download PDFInfo
- Publication number
- CS226022B2 CS226022B2 CS807703A CS770380A CS226022B2 CS 226022 B2 CS226022 B2 CS 226022B2 CS 807703 A CS807703 A CS 807703A CS 770380 A CS770380 A CS 770380A CS 226022 B2 CS226022 B2 CS 226022B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- radical
- hydroxy
- acid
- propoxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- -1 piperidinopropyl Chemical class 0.000 claims description 55
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N oxomethyl Chemical compound O=[CH] CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004845 (C1-C6) alkylsulfonylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004755 (C2-C7) acylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RMRFFCXPLWYOOY-UHFFFAOYSA-N allyl radical Chemical compound [CH2]C=C RMRFFCXPLWYOOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- ZXCIUTMDQLANAZ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-nitro-6-(oxiran-2-ylmethoxy)phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(CC(=O)O)=C1OCC1OC1 ZXCIUTMDQLANAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Substances CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- ZKMDEINEUKCEKN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-nitro-6-(oxiran-2-ylmethoxy)phenyl]acetate Chemical compound C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(CC(=O)OCC)=C1OCC1OC1 ZKMDEINEUKCEKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000001903 2-oxo-3-phenylpropanoic acid Substances 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- NEJMFNXZNJIROS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-[2-hydroxy-3-[4-(phenoxymethyl)piperidin-1-yl]propoxy]-6-nitrophenyl]acetate Chemical compound C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(CC(=O)OCC)=C1OCC(O)CN1CCC(COC=2C=CC=CC=2)CC1 NEJMFNXZNJIROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAKLFAZBKQGUBO-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-nitrophenol Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1[N+]([O-])=O GAKLFAZBKQGUBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUARMQNULSLANA-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-(piperidin-4-ylmethoxy)pyridine Chemical compound CC1=CC=CC(OCC2CCNCC2)=N1 HUARMQNULSLANA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDQERJRGLCJKY-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-chlorophenoxy)methyl]piperidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1OCC1CCNCC1 YEDQERJRGLCJKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCZZNPBXUZCPEZ-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-methoxyphenoxy)methyl]piperidine Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC1CCNCC1 CCZZNPBXUZCPEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGXCLKXDHNOUIB-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-methylphenoxy)methyl]piperidine Chemical compound CC1=CC=CC(OCC2CCNCC2)=C1 IGXCLKXDHNOUIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBVYAJIMGHTLOC-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-phenylmethoxyphenoxy)methyl]piperidine Chemical compound C1CNCCC1COC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 QBVYAJIMGHTLOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical compound CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHNJZIRUVFQEPH-UHFFFAOYSA-N [3-(piperidin-4-ylmethoxy)phenyl]methanol Chemical compound OCC1=CC=CC(OCC2CCNCC2)=C1 FHNJZIRUVFQEPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XULBNNWZAAFEGQ-UHFFFAOYSA-N acetic acid;4-[2-hydroxy-3-[4-(phenoxymethyl)piperidin-1-yl]propoxy]-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound CC(O)=O.C=1C=CC=2NC(=O)CC=2C=1OCC(O)CN(CC1)CCC1COC1=CC=CC=C1 XULBNNWZAAFEGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 1
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- JURQSQLUNMITLD-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[2-hydroxy-3-[4-(pyridin-2-yloxymethyl)piperidin-1-yl]propoxy]-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)OCC)=CC2=C1OCC(O)CN(CC1)CCC1COC1=CC=CC=N1 JURQSQLUNMITLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004095 oxindolyl group Chemical group N1(C(CC2=CC=CC=C12)=O)* 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- NARVIWMVBMUEOG-UHFFFAOYSA-N prop-1-en-2-ol Chemical compound CC(O)=C NARVIWMVBMUEOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000002130 sulfonic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
(54) Způsob přípravy piperidinopropylových derivátů
Vynález se týká způsobu přípravy piperidinopropylových derivátů obecného vzorce I
kde
R, a Rg, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo společně elkylenový zbytek s 2 až 4 atomy uhlíku, R^ značí vodík nebo skupinu -O-R^, přičemž Rg je vodík nebo acylový zbytek se 2 až 7 atomy uhlíku, znamená vodík nebo formylový zbytek, A znamená skupinu X, = Y,, přičemž X^ a Y^ mohou být stejné nebo rozdílné a znamenají dusík nebo skupinu -C= R6 ve které Rg značí vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která jé případně substituovaná skupinou -Q-Rj, karboxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu Xg-Yg, ve které Xg značí CHg-skupinu nebo skupinu N-R?, přičemž R? značí vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a Yg znamená CHg-skupinu nebo skupinu C=Z, přičemž Z značí atomy kyslíku nebo síry, nebo A značí skupinu -CRg»CRg-, přičemž Rg a Rg představují dohromady -CH=CH-CH=CH- můstek, s pravidlem, že Y1 nebo Yn je spojen se zbytkem N-R^ obecného vzorce I, a
B znamená heterocyklický zbytek so 3 až 12 atomy uhlíku a 1 až 3 heteroatomy vybranými ze skupiny dusíku nebo a/ kyslíku, nebo Jestliže A představuje Xg-Y, nebo -GH,(=Gl(q-, také
i fenylový zbytek, které jsou případně jednou nebo vícenásobně, substituovány halogene·, hydroxy-, nebo elkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, která případná nese hydroxy -
amido-, alkylkarbonylemino-skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, acylovou skupinou se 2 až 7 atomy uhlíku nebo alkylsulfonylemino - skupinou s 1 ež 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, a jejich farmakologicky nezávadných solí.
Protože mají sloučeniny vzorce I v případě, když R, není vodík, asymetrický atom uhlíku, mohou se vyskytovat v opticky aktivní formě nebo jako racemická směs. Předmětem vynálezu jsou jak racemické formy, tak také optické isomery.
Acylovými skupinami, které jsou případně znázorněny substituentem R^, mohou být zbytky kyseliny přímých nebo rozvětvených alifatických karboxylových kyselin se dvěma až sedmi atomy uhlíku nebo aromatických karboxylových kyselin případně substituovaných atomy halogenu, slkylovými nebo alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku. Výhodný je acetylový, pivaloylový a benzoylový zbytek.
Alkylové nebo alkoxyskupiny, které se vyskytují v definici substituentú R, , Rg, Rj Rg, R? a B, mohou být přímé nebo rozvětvené a obsahují 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku. Výhodné je methylová, propylová a terč. butylová skupina nebo methoxy-, ethoxy-, propoxy-, a n-butoxy-skupina.
Alkylenový zbytek případně tvořený substituenty R, a Rg může obsahovat 2 až 4 atomy uhlíku.
V rámci vynálezu se rozumí jako halogen fluor, chlor, brom a jod, obzvláětě fluor, chlor a brom.
Pod heterocyklickým zbytkem substituentu B se rozumí monocykly, např. pyridylový nebo pyrimidylový zbytek, bicykly, např. benzimidazolinonylový, benzimidazolinylový, benztriezolylový, indazolylový nebo benzodioxolanylový zbytek nebo tricykly, např. karbazolylový zbytek, s jedním, dvěma nebo třemi heteroatomy. Obzvláětě výhodný je pyridylový, pyrimidylový, benzimidazolinonylový a benzodioxolanylový zbytek.
Heterocyklickým zbytkem, který tvoří benzenový kruh se skupinou A, je hlavně benzimidazolinon-/2/-, benzimidazolinthion-/2/-, oxindol-, indazol-, karbazol-, benztriazol-, benzimidazol-, indolinový a indolový zbytek.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmakologicky nezávadné soli brzdí adrenergickéíů-receptory a současně snižují ve velké míře krevní tlak. Jsou proto vhodné k léčení nebo profylaxi srdečních onemocnění a onemocnění krevního oběhu.
V DE-OS 2727630 jsou popsány a nárokovány sloučeniny podobné struktury a účinku. Změnou heterocyklických fenolových částí a zaváděním heterocyklů do postranního řetězce bylo docíleno překvapujícího zlepěení účinku.
Příprava nových sloučenin obecného vzorce I se vyznačují tím, že se sloučenina obecného vzorce II
(II), kde R], Rj, Rp A a B máji výše uvedený význam a Q představuje odštěpitelnou skupinu, redukuje s cyklisuje, a potom ae sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých Rj znamená hydroxyskupinu, reaktivním derivátem kyseliny případné acylují, zbytek Rg nebo substituent ve zbytku B se případné přeméní na jiný zbytek Rg nebo jiný eubstituent ve zbytku B a získané sloučeniny obecného vzorce I se případné převedou na farmakologicky nezávadné soli.
Q ve sloučeninách obecného vzorce II, jsou všechny zbytky, které se mohou nukleofilné substituovat. Takovými zbytky jsou např. atomy halogenu, s výhodou brom nebo chlor, skupina esteru kyseliny sulfonové, eminoimidazolylová, nízká elkoxy- nebo také merkaptoskupina.
Způsob podle vynálezu ee výhodné provádí v inertním rozpouštédle, např. vodé, ethanolu, dioxanu nebo dimethylformamidu, případně za přítomnosti činidla vázajícího kyseliny. Reakce se mohou také uskutečnit po smíchání reakčních složek bez rozpouštědla. Reakce se provádí stáním při teplotě místnosti nebo zahříváním, popřípadě pod inertním plynem.
Redukce se s výhodou provádí katalyticky buzeným vodíkem.
Případně prováděné dodatečné acylace sloučenin obecného vzorce I, ve kterém znamená Rj hydroxylovou skupinu, se může provádět obvyklým způsobem reakcí s reaktivním derivátem kyseliny, např. halogenidem kyseliny, azidem kyseliny nebo enhydridem kyseliny, případně ca přítomnosti činidla vázajícího kyselinu, např. pyridinu, v rozpouštědle, např. acetonu, benzenu, dimethylformamidu nebo také v přebytku kyseliny.
Jako dodatečná přemšna substituentu Rg na jiný substituent Rg přichází např. v úvahu redukce alkoxykarbonylové skupiny na hydroxymethylový zbytek. Tato redukce se může provádět známými způsoby. S výhodou se redukuje ester kyseliny karboxylové komplexními hydridy kovu, např. hydridem lithno-hlinitým, v neutrálním organickém rozpouštědle., např. tetrahydrofUranu.
Jako dodatečná přeměna substituentu ve zbytku se může např. uvést převedení amlnoskupiny na alkylkarbonylemido- nebo alkylsulfonylemido skupinu. Tyto reakce se provádějí rovněž podle známých způsobů obvyklými acylačními činidly, jako např. anhydridy kyseliny karboxylové, chloridy kyseliny karboxylové nebo chloridy kyseliny slkylsulfonové.
Sloučeniny podle vynálezu vzorce I se mohou získat ve formě racemické směsi. Dělení racemátu na opticky aktivní formy se provádí známými způsoby přes diastereomerní soli •ktlvních kyselin jako např. kyseliny vinné, jablečné nebo kafrsulfonové.
Nové sloučeniny obecného vzorce I se získají za reakčních podmínek popsaných způsobů převážně jako ediční soli s kyselinou, např. jako bydrochloridy, a mohou se převést voámýffll způsoby bez dalšího na volné báze.
K převedení sloučenin obecného vzorce I na farmakologicky nezávadné soli se nechají reagovat tyto sloučeniny, s výhodou v organickém rozpouštědle, s ekvivalentním množstvím anorganické nebo organické kyseliny, např. kyseliny solné, bromovodíkové, fosforečné, sírové, octové, citrónové, maleinové.
Pro přípravu léčiv se smíchají látky vzorce I známým způsobem, s vhodným farmaceutickým nosičem, aromatickými chulovými látkami a barvivý a vytvarují se např. jako table-, ty nebo dražé nebo za přídavku příslušných pomocných látek se suspendují nebo rozpustí ve vodě nebo oleji, jeko např. olivovém oleji.
Nové látky podle vynálezu vzorce I a jejleh soli se mohou aplikovat v kapalné nebo pevná formě enterálně nebo parenterálně. Jako injekční prostředí se s výhodou použije voda $ která obsahuje přísady obvyklá pro injekční roztoky jako stabilizační prostředek, prostředek usnadňující rozpouětění nebo pufr. Takovými přísadami je např. vinanový nebo citrenový pufr, ethanol, komplexotvorná látka (jako ethylendiamintetraoctová kyselina a její netoxické soli), vysokomolekulární polymery (jako kapalný polyethylenoxid) k regulaci viskosity. Jako pevné nosiče přicházející např. v úvahu škroby, laktoza, mannit, methylcelulóza, talek, vysoce disperzní kyselina křemičitá, vyskomolekulární mastné kyseliny (jako kyselina stearová) želatina, agar-agar, fosforečnan vápenatý, stearan hořečnatý, žlvočiSné a rostlinné tuky a pevné vysokomolekulární polymery (jako polyethylenglykoly). Přípravky vhodná pro orální aplikaci'mohou případně obsahovat chuíové látky a sladidla.
Podávaná dávka závisí na stáří, zdraví a hmotnosti příjemce, závažnosti onemocnění, druhu současně případně prováděných dalěích léčením častých případech léčení a druhu žádaného účinku. Obvykle je denní dávka účinné sloučeniny v rozmezí 0,1 až 50 mg/kg tělesná hmotnosti. Normálně je účinné 0,5 až 40 a s výhodou 1,0 až 20 mg/kgZden v jedné nebo více dávkách za den, aby se dosáhlo žádaných výsledků.
Ve smyslu předloženého vynálezu je kromě sloučenin uvedených v příkladech výhodná následující sloučenina: 4-[2-hydroxy-3-/4-fenoxymethylpiperidino/-propoxy}6,7-cyklopenteno-2-benzimidazolinom
Vynález bude blíže objasněn v následujících příkladech. Ukazují některé z četných možných variant přípravy, které se mohou použít k syntéze sloučenin podle vynálezu, aniž by omezovaly rozsah vynálezu.
Přiklad 1
4- f2-hydroxy-3-/4-fenoxymethyl-piperidino/-propoxy] -oxindol-acetát
Roztok 7,8 g ethylesteru kyseliny 2-t2-hydroxy-3-/4-fenoxymethyl-piperidino/-propoXyJ-ó -nitrofenyloctové kyseliny ve 100 ml ethanolu a 100 ml kyseliny octové se hydrogenuje. při teplotě místnosti a 0,1 UPa tlaku vodíku za použití 10% paladia na uhlí. Po odsátí katalyzátoru se destiluje ve vakuu a zbytek se rozpustí ve vodě a filtruje. Přídavkem roztoku uhličitanu sodného se vyloučí báze a odsaje se. Rozpuštěním báze v asi 150 ml octanu a 5 ml kyseliny octová za horka se získá po ochlazení a odsátí 2,1 g 4-[2-hyčroxy-3-/4-fenoxyasthyl-piperidino/-propoxy]-oxindol-aoetátu (27 % teorie) o teplotě tání 125 ei 130 °C.
Analogickým způsobem, jak popsáno v příkladu 1, se získá:
Označení
Výtěžek % teorie
Teplota tání °C (rozpouětědlo)
a) 4-<2-hydroxy-3-[4-/2-methoxyfenoxymethyl/-piperidino] propoxy>-oxindol’-acetát z ethylesteru 37 '2-<2-hydroxy-3-[4-/2methoxy-fenoxymethyl/-pi- , peridino] -propoxy>-6-nitrofenyloctové kyseliny
114 až 118 (octan)
Označení
Výtěžek % teorie
Teplota tání °C (rozpouštědlo)
b) 4-<2-hydroxy-3-[4-/3-methylfenoxymethyl/-piperidino]propoxy>-oxindol-acetát 28 z ethylesteru
2-<2-hydroxy-3-[4-/3-methylf enoxymethyl/-piperidino]propoxy>-6-nitro-fenyloctové kyseliny
c) 4-<2-hydroxy-3-[4-/4-hydroxyfenoxymethyl/-piperidino]-propoxy>-oxindol z ethylesteru 38
2-<2-hydroxy-3-[4-/4-benzyloxyfenoxymethyl/-piperidino]-propoxy} -ó-nitro-fenyloctové kyseliny
d) 4-<2-hydroxy-3-[4-/2-chlor-fenoxymethyl/-piperidino] -propoxy>-oxindol z ethylesteru 33
2-<2-hydroxy-3-[4-/2-chlor-f enoxymethyl/-piperidino]-propoxy>-6-nitrofenyloctové kyseliny
e) 4-<2-hydroxy-3-[4-/3-hydroxy mefhyl-f enoxymethyl/-piperidino] propoxy>-oxindol 27 z ethylesteru
2-<2-hydroxy-3-[4-/3-hydroxymethyl-fenoxymethyl/-piperidinq]
-propoxy>-6-nitro-fenyloctové kyseliny
f) 4-<(2-hydroxy-3-[4-/2-methyl-6pyridoxymethyl/-piperidino]-propoxy>oxindol z ethylesteru 17
2-<2-hydroxy-3-[4-/2-methyl-6pyridoxymethyl/-piperidino]propoxy>-6-nitro-fenyloctové
g) 4-<2-hydroxy-3-[4-/4-aminokarbony1 methy 1-f enoxyme thyl/-piperidino] propoxy)-oxindol-ac a tát z ethylesteru 46
2-<2-hydroxy-3-[4-aminokarbonyl-methyl-fenoxymethyl/-piperidino]-propoxy>-6-nitro-fenyloctové kyseliny
161 až 162 (octan)
19; (ethanol) až 165 (methanol)
152 až 154 (methanol)
165 až 167 (methanol)
173 až 175 (methanol)
Ethylester 2-(2-hydroxy-3-/4-í'enoxymethyl-piperidino/-propoxyJ-6-nitro-fenyloctové — kyseliny potřebný jako výchozí látka k přípravě předchozí sloučeniny podle příkladu 1 se získá následujícím způsobem:
2-ellyloxy-6-nitro-toluen
K 76,6 g 2-methyl-3-nitrofenolu se přidá ve 200 ml methanolu 84,6 ml allylbromidu a přikape se 375 ml 2 N roztoku methylátu sodného. Po 18hodinovém míchání při teplotě místnosti se destiluje a zbytek se rozpustí ve vodě a etheru. Po odpaření etherové fáze se získá 95,7 g 2-sllyloxy-6-nitrotoluenu (99 % teorie).
Ethylester -2-ellyloxy-6-nitro-fenylpyrohroznové kyseliny
0,625 molu terč. butylátu draselného, 542 ml diethylesteru kyseliny oxalové a 95,7 g 2-ellyloxy-6-nitro-toluenu se nechá míchat 3 hodiny při 60 °C, přidá se 1 N kyseliny octové a extrahuje sa etherem. Oxalový ester zbylý v etherovém zbytku se odstraní při zvýěené teplotě pomocí vodní vývěvy. Získá se 171 g ethylesteru 2-ellyloxy-6-nitro-fenylpyrohroznové kyseliny.
2-allyloxy-6-nitro-fenyloctové kyseliny
171 g ethylesteru 2-allyloxy-6-nitrofenyl-pyrohroznové kyseliny se oxiduje v 1 100 ml 1 N louhu sodného 6% peroxidem vodíku a získaná kyselina se čisti rozpuštěním v hydrogenuhličitanu sodném, filtrací a vysrážením kyselinou chlorovodíkovou. Pc sušení se získá 88,5 g 2-ellyloxy-6-nitro-fenyl-octové kyseliny o teplotě tání 115 až 117 °C (74 % teorie, vztaženo na 2-alloloxy-6-nitro-toluen).
Ethylester 2-ellyloxy-6-nitro-fenyloctové kyseliny
23,7 g 2-ellyloxy-6-nitrofenyloctové kyseliny se př=vede '7,4 mi ethanolu v toluenu a 1 ,9 g kyseliny p-toluensulfonové na žádaný ester. Po zpracováni se získá 25,9 g ethylesteru 2-ellyloxy-6-nitrofenyloctové kyseliny (97 % teorie).
Ethylester 2-/2,3-epoxy-propoxy/-6-nitro-fenyloctové kyseliny
10,6 g ethylesteru 2-sllyloxy-6-nitro-fenyloctové kyseliny ve 250 ml chloroformu se zahřívá k varu β 14,6 g m-Chlorperoxybenzoové kyseliny, sž je reakce úplná. Po obvyklém zpracování se získá 11 g ethylesteru 2-/2,3-epoxy-propoxy/-6-nitro-fenyloctové kyseliny (99 % teorie).
Ethylester 2-[2-hydroxy-3-/4-fenoxymethyl-piperidino/-propoxy]-ó-nitrofenyloctové kyseliny
6,5 g ethylesteru 2-/2,3-epoxy-propoxy/-6-nitro-f nyloctové kyseliny a 4,4 g 4-ferioxymethyl-piperidinu se míchá 18 hodin při teplotě místnosti / o; ml n-butanolu, zahustí se ve vakuu a rozpustí se v eteru a 1 U kyseliny mléčné. Vodná fáze se zalkalizuje roztokem uhličitanu draselného a extrahuje se eterem. Po z ;5er.. z odpaření se získá 7,9 g 2-[2-hydroxy-3-/4-fenoxymethyl-piperidino/-propoxy3-ó-r.; ·. :'.’nyloctové kyseliny jako nahnědlého oleje (72 % teorie).
Analogickým způsobem se získají výchozí látky pro sloučeniny příkladu 1a) až lg):
*
Označení
Výtěžek Teplota tání °C (rozpouštědlo) pro ethylester la) 2-<2-hydroxy-3-[4-/2methoxyfenoxymethyl/piperidino]-propoxy>-6nitro-fenyloctové kyseliny z ethylesteru 72
2-/2,3-epoxy-propoxy/-6nitrofenyl-octové kyseliny a 4-/2-methoxy-fenoxymethyl/piperidinu pro ethylester lb) 2-<2-hydroxy-3-[4-/3methyl-fenoxy-methyl/piperidino]-propoxy>-6nitrofenyloctové kyseliny z ethylesteru 79
2-/2,3-epoxy-propoxy/-6nitro-fenyl-octové kyseliny a 4-/3-methyl-fenoxymethyl/piperidinu pro ethylester lc) 2-<2-hydroxy-3-[4-benzyloxyfenoxymethyl/-piperidino]-propoxy) -6-nitro-fenylootová kyseliny z ethylesteru 87
2-/2,3-epoxy-propoxy/-6-nitrofenyloctové kyseliny a 4-/4benzyloxy-fenoxymethyl/-piperidinu pro ethylester ld) 2-<2-hydroxy-3-[+-/2-chlor-fenoxymethyl/-piperidino]-propoxy)-6nitro-fenyloctové z ethylesteru 65
2-/2,3-epoxy-propoxy/-6-nitro fenyloctové kyseliny a 4-/2-chlor-fenoxymethyl/-piperidinu pro ethylester le) 2-<2-hydroxy-3-[4-/3-hydroxymethylfenoxymethyl/-piperidino] -propoxy> -6-nitro-fenyloctové kyseliny z ethylesteru 9.0
2-/2,3-epoxy-propoxy/-6-nitro-fenyloctová kyseliny a 4-/3-hydroxymethyl-fenoxymethyl/-piperidinu olej olej olej olej olej
Označení
Výtěžek Teplota tání °C (rozpouštědlo) pro ethylester
f) 2-<2-hydroxy-3-[4-/2-methyl-6pyridoxymethyl/-piperidino]propoxy>-6-ni tro-fenyloctové kyseliny z ethylesteru 99 olej
2-/2,3-epoxy-propoxy/-6-nitrofenyloctové kyseliny a 4-/2-methyl6-pyridoxymethyl/-piperidinu pro ethylester
g) 2-<2-hydroxy-3-[4-/4-aminokarbonylmethyl-fenoxymethyl/-piperidinolpřopoxy^-ó-nitro-fenyloctová kyselina z ethylesteru 95 olej
2-/2,3-epoxy-propoxy/-ó-nitrofenyloctové kyseliny a 4-/4-eminokarbonyl-methyl/-piperidinu
Příklad 2
4-[2-pivaloyloxy-3-/4-fenoxymethyl-piperidino/-prcpoxy]-2-2-benzimidezolinon-hydrochlorid
5,00 g 4-[2-hydroxy-3-/4-fenoxymethyi-piperidino/-propoxy]-2-benzimid3zolinu (příprava viz příklad 1) se přťdá k 31,5 g roztavené kyseliny pivelové e přidá se 6,28 g enhydridu kyseliny pivelové. Míchá se 5 dní při teplotě místnosti, nalije se do ICO nl ledové vody, neutralizuje se zředěným amoniakem (1:10), extrahuje se dichlormethanem, suSí se síranem sodným a zahustí se. Zbytek se promyje etherem, rozpustí se v alkoholu a přidá se 2N kyselina solná.
Po zahuštění se překrystaluje z 20 ml ethanolu. Získá se 3,ú5 g <56 % teorie) žádané slouěeniny o teplotě tání 168 až 170 °C.
Příklad 3
4-<2-benzoyloxy-3-[4-/2-pyridyloxymethyl/piperidino]propoxy-}7-methyl-benzimidazol-hydrochlorid
4»37 g 4-<2-hydroxy-3-[4-/2-pyridyloxymethyl/piperidino]propoxy}-7-methyl-benzin idezolu 19,5 g kyseliny benzoové a 2,12 g anhydridu kyseliny benzoové se zahřívá 2 hodiny pod zpětným chladičem ve 100 ml benzenu a 25 ml dimethylformamidu. Po odstranění rozpouštědla se zbytek rozpustí ve 100 ml vody, zalkelizuje se koncentrovaným amoniakem a extrahuje se chloroformem. Chloroformová fáze se promyje vodou, suší se sírenem sodným a zahustí se. Rozpustí se v ethanolu a přidá se eterický roztok kyseliny chlorovodíkové. Po přídavku isopropenolu a etheru krystaluje 2,1 g (41 % teorie) žádané sloučeniny o teplotě tání 178 až 181 °C.
p ř i k i a a 4
4—<2-hydroxy-3-t4-/4-acetamido-fenoxymethyl/-piperidino3-propoxy)-1 -formyllndolin
3,3 g 4-<2-hydroxy-3-C4-/4-amino-fenoxymethyl/-piperidino]propoxy>-1 -formylindolinu se míchá 10 hodin při teplot® místnosti se smSsí 25 ml anhydridů kyseliny octové a 25 ml pyridinu, zahustí se ve vakuu a rozpustí se ve vodS a dichlormethanu. Po neutralizaci hydrogenuhličitanem sodným se organická fáze oddestiluje a zbytek sa převede v methanolu roztokem methylátu sodného na žádanou sloučeninu. Vytřepéním do dichlormethanu a vody a odpařením organické fáze se získá 1 ,0 g (27 % teorie) 4-<2-hydroxy-3-(4-/4-acetamidofenoxymethyl/-piperidino]-propoxy)-1 -formylindolinu o teplotě tání 177 až 179 °G.
Analogickým způsobem se získá:
| Označení | Výtěžek % teorie | Teplotá tání °C (rozpouštědlo) |
| a) 4-<2-hydroxy-3-[4-/4methansulfonyl-amidofenoxymethyl/-piperidino] -propoxy) -1-formylindolin | 10 | 127 až 128 |
| z 4-< 2-hydroxy-3-[4-aminofenoxymethyl/-piperidino]propoxy)-1-formylindolinu a chloridu kyseliny methansulfonové | (methanol) |
P'ř 1 k 1 a d 5
4-<2-hydroxy-3-[4-/2-pyridyloxymethyl/piperidino]propoxy ) -2-hydroxymethylindol-benzoát
K suspenzi 1 g hydrodu lithno-hlinitého ve 125 ml absolutního tetrahydrofuranu se přikape roztok 4,6 g 4-< 2-hydroxy-3-[4-/2-pyridyloxymethy 1/piperidino]propoxy)-2-eth'oxykarbonylindolu ve 125 ml absolutního tetrahydrofuranu, míchá' se 30 minut, za chlazení se rozloží roztokem chloridu sodného a 10 S louhem sodným, filtruje se, promyje se tetrahydrofuranem a zahustí sa. Přídavkem ekvivalentního množství kyseliny benzoové se získá z isopropanolu 4,0 g (74 % teorie) žádaná sloučeniny o teplotě tání 76 až 78 °C.
Příklad -21
Byly připraveny tablety:
Každá tableta obsahuje 10 mg 4-[2-hydroxy-3-/4-fenoxymethyl-piperidino/-propoxy]-2-tienzimidazolinonu. Tablety byly připraveny podle následujícího předpisu:
4-[2-hydroxy-3-(4-fenoxymethylpiperidino/- 10 g -propoxy]-2-benzimidazolinon lakto'za 80 g škrob 29 g stearan hořečnatý 1 g předchozí sloučenina se jemně rozmělní a smíchá s laktJzou a Škrobem. Smis se granuluje obvyklým způsobem. Ke granulátu se přidá stearan hořečnatý a smis se lisuje na 1 000 tablet o hmotnosti 0,12 g.
Claims (1)
- PŘEDMÉT VYNÁLEZUZpůsob přípravy piperidinopropylových derivátů obecného vzorce IO - CH2- OH - CHj- CH2 -O- BANI «4 (I).kdeR, a Rkteré mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo společně alkylehový zbytek s 2 až 4 atomy uhlíku, značí vodík nebo skupinu -0-R-, přičemž je vodík nebo aoylový zbytek se 2 až 7 atomy uhlíku, znamená vodík nebo formylový zbytek, znamená skupinu X, = I,, přičemž X, měna jí dusík nebo skupinu -C<>a Y. mohou být stejné nebo rozdílné a znave které Rg značí vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je případně substituovaná skupinou -O-Rj, karboxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou s 0 až 6 atomy uhlíku, skupinu Xg - Yg, ve které Xg značí CHg- skupinu nebo skupinu Ν-Ηγ, přičemž Ηγ značí vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a Yg znamená GHg-skupinu nebo skupinu C=Z, přičemž Z značí atom kyslíku nebo síry, nebo A značí skupinu -GRg = CR^-, přičemž Rg a Rg představují dohromady -CH=CH-CH=CH - můstek, s pravidlem, že Y, nebo Yg je spojen se zbytkem N-R^ obecného vzorce I, a B znamená heterocyklický zbytek se 3 až 12 atomy uhlíku a 1 až 3 heteroaromy vybranými ze skupiny dusíku nebo a/ kyslíku nebo, jestliže A představuje skupinu Xg-Yg nebo -CBg=CHg-, teké fenylový zbytek, které jsou případně jednou nebo vícenásobně substituovány halogenem, hydroxy - nebo alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, která popřípadě nese hydroxynebo karboxamidosubstituenty, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, amino-, karboxamido-, alkylkarbonylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, acylovou skupinou se 2 až 7 atomy uhlíku nebo alkylsulfonylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v aljřylovém zbytku, a jejich farmakologicky nezávadných solí, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce III3 o- ch2-ch-ch-ch2-n \-ch2-o-b da^xno, (II), kde R1 , Rg, Rj, A a B mají výěe uvedený význam a Q představuje odětěpitelnou skupinu redukuje a cyklizuje, a potom se sloučeniny obecného vzoroe I, ve kterých Rj znamená hydroxyskupinu, případně acylují reaktivním derivátem kyseliny, zbytek Rg nebo substituent ve zbytku B se případně přemění na jiný zbytek Rg nebo. jiný substituent ve zbytku B a získané sloučeniny obecného vzorce I se případně převedou na své farmakologicky nezávadné soli.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS807703A CS226022B2 (cs) | 1979-02-16 | 1980-11-13 | Způsob přípravy piperidinopropylových derivátů |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19792905876 DE2905876A1 (de) | 1979-02-16 | 1979-02-16 | Neue piperidinopropylderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| CS801056A CS226008B2 (en) | 1979-02-16 | 1980-02-15 | Method of preparing piperidinopropyl derivatives |
| CS807703A CS226022B2 (cs) | 1979-02-16 | 1980-11-13 | Způsob přípravy piperidinopropylových derivátů |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS226022B2 true CS226022B2 (cs) | 1984-03-19 |
Family
ID=25745374
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS807703A CS226022B2 (cs) | 1979-02-16 | 1980-11-13 | Způsob přípravy piperidinopropylových derivátů |
| CS814585A CS226029B2 (cs) | 1979-02-16 | 1981-06-18 | Způsob přípravy piperidinopropylových derivátů |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS814585A CS226029B2 (cs) | 1979-02-16 | 1981-06-18 | Způsob přípravy piperidinopropylových derivátů |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (2) | CS226022B2 (cs) |
-
1980
- 1980-11-13 CS CS807703A patent/CS226022B2/cs unknown
-
1981
- 1981-06-18 CS CS814585A patent/CS226029B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS226029B2 (cs) | 1984-03-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5464781A (en) | Amino naphthyridine compounds as anti-rhoumatic agents | |
| EP0302788B1 (fr) | Dérivés de [(pipéridinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 9H-pyrido[3,4-b]indole, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| JP3294961B2 (ja) | 新規イミダゾール誘導体及びその製造法 | |
| JPS6289679A (ja) | ピペリジン誘導体 | |
| US4690932A (en) | Coumarins with imidazolyl group or pyridyloxy group having plateletes aggregation inhibiting activity | |
| EP0691339A1 (fr) | Dérivés amines de 1,3-dihydro-2H-pyrrolo(2,3-b)pyridin-2-ones et oxazolo(4,5-b)pyridin-2(3H)-ones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JPS61155358A (ja) | ジアリール酪酸誘導体 | |
| JP2001512727A (ja) | ５ｈｔ−１受容体のリガンドとしてのニ環式化合物 | |
| JPH0267272A (ja) | 薬理活性のあるベンゾイミダゾール誘導体 | |
| US4288442A (en) | Inhibiting adrenergic β-receptors with piperidinopropyl derivatives | |
| EP0411912B1 (en) | Coumarin derivatives, their preparation and their use in the treatment of cerebrovascular disorders | |
| US6313145B1 (en) | Indoline derivatives useful as 5-HT-2C receptor antagonists | |
| US5084456A (en) | Oxazolopyridine compounds | |
| EP0301936B1 (fr) | Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| CZ44593A3 (en) | 7-oxo-7h-pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoxazine -6-carboxylic acids and esters thereof | |
| FR2634207A1 (fr) | Derives de ((piperidinyl-4)methyl) benzazepines, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| JPH0128746B2 (cs) | ||
| EP0336555A1 (en) | 4,5,6,7-Tetrahydroisothiazolo (4,5-c)pyridine derivatives and isomers | |
| CS226022B2 (cs) | Způsob přípravy piperidinopropylových derivátů | |
| EP0402232A1 (fr) | Dérivés de pyridobenzoindole, leur préparation et les compositions qui les contiennent | |
| US5736558A (en) | 4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazolyl)-1 piperidinyl-propoxy-chromen-4-one-one-derivatives, their preparation and their use in the treatment of psychosis, schizophrenia and anxiety | |
| JP2753146B2 (ja) | ビス−アザー二環式抗不安薬の製法および中間体 | |
| GB2096143A (en) | Imidazo(1,2-a)quinoline derivatives | |
| JP2549931B2 (ja) | ピリミドベンズイミダゾール誘導体 | |
| JPS6130588A (ja) | ベンゾ〔ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン、その製造方法及びその使用、並びにこれらの化合物を含有する調製剤 |