KR850000630B1 - 피페리딘 유도체의 제조방법 - Google Patents

피페리딘 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

피페리딘 유도체의 제조방법
본 발명은 향정신성 약물, 특히 항우울제로 유용한 다음 일반식(Ⅰ)의 피페리딘 화합물 및 이의 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서,
점선은 임의의 결합을 나타내고 ;
Ar은 일반식(Ia)의 환시스템을 나타내며 ;
Figure kpo00002
(상기식에서
Q는 O, S, -CR7=CR8-, -N=CR8- 또는 -N=N- 이고, R4,R5및 R6, 및 존재하는 경우에는 R7및 R8은 각각 수소, 또는 할로겐, 저급알킬, 저급알케닐, 저급알콕시, NO2, NH2, 할로-저급알킬, 하이드록시저급알킬, 아미노저급알킬, 치환된 아미노, 저급 알콕시카보닐, 시아노, CONH2및 하이드록시 중에서 선택된 치환체이거나 또는 R4및 R5가 인접할 경우 또는 R6및 R8이 인접한 경우에, R4및 R5또는 R6및 R8은 이들이 결합된 탄소원자와 함께, 임의로 상기에서 정의된 치환체 1개이상을 함유하는, 융합된 5 또는 6원 카보사이클 또는 헤테로사이클환을 나타낸다)
R은 임의 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이거나 C5내지 C7의 사이클로알킬 라디칼이고 ;
R1, R2, R3및 R9는 각각 수소 또는 저급알킬 그룹이며 ;
n은 0 또는 1이고 ;
X는 =0 또는 =S이며 ;
Y는 -O- 또는 직접 결합을 나타내고 ;
Z는 -CO- 또는 -CH2- 인데, 단, Ar이 비치환된 페닐이고 R9가 수소이면 Y는 -O-이며, Z가 -CH3-이고 Ar이 치환될 수 있는 페닐 또는 피리딜그룹이면 R1은 수소이다.
본 명세서에서 알킬 또는 알콕시에 관련된 "저급"이란 C1내지 C6, 특히 C1내지 C4의 그룹을 나타낸다. "치환된 아미노"에는 알킬-또는 디알킬-아미노, 아실아미노, 예를들어 저급알킬카보닐아미노, 우레이도 또는 설포닐아미노(예 : 저급 알킬 설폰아미도 또는 디-저급-알킬설포닐아미노)등이 있다.
저급알킬 그룹의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 3급-부틸, 네오-펜틸 및 n-헥실이있다.
저급알콕시로는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 부톡시 및 헥스옥시가 있으며 사이클로알킬그룹으로는 사이클로헥실 및 사이클로펜틸이 있다.
"하디드록시저급알킬"에는 HO(CH2)m-(여기서 m은 1 내지 4의 정수이다) 그룹, 예를들어 하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸 그룹이 있다.
저급알킬 아미노와 디-저급알킬 아미노에는 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 이소프로필아미노 및 부틸아미노가 있다.
저급알케닐 그룹으로는 비닐, 프로페닐, 부트-1-에닐 및 부투-2-에닐이있다. 할로 저급알킬 그룹으로는 클로로에틸 및 트리플루오로메틸이 있다. "아미노알킬"에는 NH2(CH2)m-그룹(여기서, m은 1 내지 4의 정수이다), 예를들어 아미노메틸, 아미노에틸이 있다.
저급 알콕시카보닐 그룹의 예로는 메톡시-및 에톡시-카보닐이 있다. 바람직한 할로겐 치환체는 염소와 브롬이다. Q가 O 또는 S일때, Ar그룹의 예로는
Figure kpo00003
특히 푸란-2-일, 티오펜-2-일, 벤조 [b] 푸란-3-일, 벤조 [b]-티오펜-3-일이 있다.
Q가 -CR7=CR8-일때, Ar그룹의 예로는
Figure kpo00004
Figure kpo00005
Q가 -N=CR8-일때, Ar그룹의 예로는
Figure kpo00006
을 들 수 있으며, Q가 -N=N-일때, Ar그룹의 예로는
Figure kpo00007
을 들 수 있다.
Ar이 일치환페닐 또는 피리딜 그룹일 경우의 예로는 4-3급-부틸페닐, 4-큐메닐, 4-n-부톡시페닐, 4-니트로페닐, 4-디메틸아미노페닐, 3-비닐페닐, 3-메틸피리드-2-일, 4-메틸피리드-2-일, 4-메틸피리드-3-일, 4-클로로피리드-2-일, 2-메틸피리드-4-일 또는 2-브로모피리드-4-일이었다.
Ar이 다치환페닐 또는 피리딜 그룹일 경우의 예로는 3,4-디클로로페닐 ; 3,4,5-트리메틸페닐 ; 3,4,5-트리메톡시페닐 ; 3,4-디클로로-2-메틸페닐 ; 2,3-디에틸페닐, 3-메틸-4-비닐페닐, 2,4-디클로로피리드-6-일, 2,4-디메틸피리드-6-일이있다. Ar이 융합된 5-또는 6-원 카보사이클 또는 헤테로사이클환을 함유하는 페닐일 경우의 예로는 나프트-1-일 ; 나프트-2-일 ; 벤조 [1,4] 디옥산-6-일 ; 3,4-메틸렌-디옥시페닐 ; 1,2,3,4-테트라하이드로나프트-6-일 ; 1,4-디하이드로나프트-6-일 ; 벤조 [b] 티오펜-6-일 ; 인돌-6-일 ; 벤조 [b] 푸란-6-일 ; 퀴놀-6-일 및 퀴놀-5-일이 있다. Ar이 융합된 5-또는 6-원 카보사이클 또는 헤테로사이클환을 함유하는 피리딜일 경우의 예로는 퀴놀-4-일, 퀴놀-2-일, 5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀-4-일 또는 5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀-2-일이있다. 이와같은 그룹중 융합된 환이 치환된 경우의 예로는 6-메톡시-나프트-2-일, 7-메톡시-나프트-2-일 및 4-메틸나프트-2-일이 있다. 융합된 헤테로사이클 "Ar"환중 바람직한 것은 산소, 질소 또는 황을 헤테로원자로 함유하는 것이다.
R은 페닐과 같은 아릴라디칼을 나타내는데, 예를들어 R4에서 열거한 치환체, 예를들어 메틸(예 : 4-메틸), 에틸, 프로필, 니트로(예 : 3-또는 4-니트로), 하이드록시(예 4-하이드록시),메톡시, 에톡시, 불소, 브롬 또는 염소(예 : 3,4-디클로로)등에 의해 치환될 수 있다. R을 나타내는 헤테로 아릴 라디칼로는 티에닐(예 : 티엔-2-일), 푸릴(예 : 푸르-2-일) 및 피리딜(예 : 피리드-2-일)이 있으며, 이 라디칼들은 Ar기의 페닐에서 상기 기술한 바와 같이 치환될 수 있다.
Ar로서 바람직한 것은 하나 이상의, C2이상의 알킬 또는 알콕시 그룹으로 치환된 페닐로서, 예를들면 4-에틸페닐, 3,4-디메틸페닐, 3,4-디메톡시페닐이거나 융합된 5-또는 6-원 카보사이클환을 함유하는 페닐로서, 예를들면 임의로 저급알킬,저급알콕시, 할로겐, 니트로, 트리플루오로-메틸, 아미노, 저급알킬아미노(예 : 메틸아미노), 디저급알킬아미노(예 : 디메틸아미노) 또는 시아노로 치환된 나프트-1-일, 나프트-2-일 등이다.
바람직하게는 n은 0 이고, R9는 수소 또는 메틸이며, R1은 수소이고, X는 산소이다.
바람직하게는 Z는 -CO-이고, R은 페닐 또는 4-위치에 저급알콕시, 예를들어 메톡시로 치환된 페닐이며, Y는 직접 결합이다.
Z가 -CH2-일 경우, R은 페닐이 바람직하다.
본 발명의 화합물중 바람직한 것들은 다음과 같다.
1-벤조일-3-[1-(나프트-2-일메틸)피페리드-4-일]우레아 ; 1-벤조일-3-[1-(나프트-1-일메틸)피페리드-4-일]우레아 ; 1-벤조일-3-[1-(4-이소프로필벤질)피페리드-4-일]우레아 ; 1-벤조일-3-[1-(5,6,7,8-테트라하이드로나프트-2-일메틸)피페리드-4-일]우레아 ; 1-벤조일-3-[1-(3,4-디메틸벤질)피페리드-4-일]우레아 ; 1-벤조일-3-[1-(인단-5-일메틸)피페리드-4-일]우레아 ; 1-벤조일-3-[1-(1-나프트-2-일)에틸)피페리드-4-일]우레아 및, 1-벤조일-3-[1-(4-에틸벤질)피페리드-4-일]우레아.
산부가염의 예로는 무기 및 유기산, 특히 약학적으로 무독한 산으로부터 형성된 염, 예를들어 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로 요다이드, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 설포네이트, (예 : 메탄설포네이트 및
Figure kpo00008
-톨루엔설포네이트), 아세테이트, 말리에이트, 시트레이트, 푸마레이트,타타레이트, 말로네이트 및 포르메이트가 있다.
본 발명의 일반식(Ⅰ)화합물은
Figure kpo00009
-클로로암페타민(PCA)으로 유도된 기능항진을 억제하는 능력 및/또는 5-하이드록시시트립타민(5-HT)이 두뇌 박편(brain slices)에 흡수되는 것을 억제하는 능력을 시험함으로써 향정신작용을 시험한다.
Figure kpo00010
-클로로암페타민으로 유도된 기능항진을 억제하는 능력을 시험하기 위해 다음 시험방법을 사용한다.
4마리씩의 암컷마우스(20 내지 24g)로 구성된 3개군에 시험 화합물(50mg/kg, 경구)을 투여하고 제4군에는 동용량의 위약을 투여한다. 30분후, 시험동물 모두에게 20mg/kg의
Figure kpo00011
-클로로암페타민(PCA)을 복강내 투여한다. 각 군의 마우스를 즉시 활동 모니터 내의 사각 플라스틱 우리에 넣고 PCA를 투여하고 10내지 30분후에 걸쳐 이들의 운동성을 기록한다. 이 과정을 3회더 반복하여 4개군의 마우스를 각 처리시마다 사용하고 각 활성 모니터를 모든 처리시에 차례로 사용한다. PCA로 유도된 기능항진의 억제는 다음과 같이 계산한다.
상기식에서
C=PCA를 투여하고 10 내지 30분후 대조군의 평균활성
T=PCA를 투여하고 10내지 30분후 처리군의 평균활성
이 시험은 5-하이드록시트립타민 흡수 억제제인지를 조사하는 생체내 선별법으로 사용된다.
50%이상 억제하는 화합물을 특히 중요한 것으로 간주한다.
이러한 시험에서는 다음과 같은 화합물이 특히 활성이 있었다.
Figure kpo00013
5-하이드록시트립타민(5-HT) 이 두뇌박편에 흡수되는 것을 억제하는 일반식(Ⅰ)화합물의 능력을 다음과 같은 방법으로 시험하였다.
래트의 뇌로부터 준비된 대뇌피질 박편에 5-하이드록시트립타민의 뉴우런성 흡수에 대한 시험화합물의 효과를 스나이더, 그린 및 헨들리(Snyder Green 과 Hendlev)에 의해 기술된 "래트두뇌의 서로 다른 부위로 부터 준비된 박편내로의 H2-노르에피네프린의 축적 동력학 " [참조 J.Pharm. exp. Therap 164 : 90-102(1968)]의 방법에 의해 측정한다.
시험 화합물과 표준시약 이미프라민에 대하여 농도-반응 곡선을 얻는다. 시험화합물의 효능을 이미프라민의 효능에 대한 비율로 나타낸다. 따라서 시험 화합물의 효율은
Figure kpo00014
50% 억제를 나타내지 못하는 화합물은 불활성인 것으로 간주한다.
이러한 시험에서 상기의 1-벤조일-3-[1-(나프트-2-일메틸)피페리드-4-일] 우레아의 효율은 8.8 (이미프라민=1.0)로서 특히 활성이 높았다.
본 발명 화합물이 생체내에서 5-HT 흡수를 억제하는 작용은 5-하이드록시-L-트립토판(5-HTP)으로 유도된 행동 증후군과 관련된 방법에 의해 입증할 수 있다. 다량의 5-HTP를 마우스에세 투여하면 진전, 뒷다리의 전, 편두경련 및 앞발바닥 튀기기와 같은 행동증후군을 나타낸다.
래트는 이러한 현상외에도 머리 연축 및 선회 동작을 나타낸다. 다음의 실험에서는 마우스에서 상기현상중 적어도 3가지, 래트에게서 이러한 현상중 적어도 4가지가 나타날때 증상이 있는 것으로 간주한다.
동물들에게 저 용량의 5-HTP를 투여했을 때, 그 자체로는 상기의 증후를 나타내지 않으나 5-HT 흡수 억제제로 전처리 함으로써 증후가 나타날 수 있다. 따라서 이 시험은 생체내의 5-HT 흡수 억제를 확인하는 시험으로 사용할 수 있다.
a) 마우스에서의 용량/반응 연구
각용량당 12마리의 암컷 마우스(18 내지 22g)로 구성된 군 (6마리씩의 아군 2)을 사용하며 각 군을 시험기간동안 분리된 우리에서 사육한다. 각 시험 화합물 또는 위약(0.5% HPMC)를 마우스에게 경구 투여하고 30분후에 역치용량(80mg/kg복강내)의 5-HTP를 투여한 후 투시 가능한 실린더(직경 12'')에 넣는다. 20분후 이 마우스에서 상기 증상의 발현 여부를 5분간 관찰한다.
50%의 마우스에서 증상이 나타난 용량을 리취필드와 윌콕슨(Litchfield and wilcoxon J. Pharm. Exp. Ther. 96.99-113(1949)의 방법으로 계산한다.
b) 래트에서의 용량/반응 연구
6마리의 숫컷 래트 (150g)로 구성된 군에 HPMC에 현탁시킨 시험 화합물을 투여한다. 30분후 5-HTP(70mg/kg 복강내)를 투여하고 투여한지 20 내지 35분후 사이에 증상의 수/래트를 기록한다.
그 결과에 대하여 선형 회귀 분석하고 그로부터 ED50을 계산해낸다.
1-벤조일-3-[1-(나프트-2-일메틸)-피페리드-4-일]우레아 (A)와 항우울제인 클로미프라민으로 부터 얻은 결과는 다음과 같다.
Figure kpo00015
본 발명은 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시켜 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 산부가염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00016
상기식에서
점선, R, R1, R3, Z, X, Ar, Y, n, R2및 R9는 상기에서와 같고
W는 이탈그룹을 나타낸다.
이 반응은 염기, 예를들어 탄산칼륨, 트리에틸아민의 존재하에 수행하는 것이 바람직하며 불활성용매, 예를들면 톨루엔 중에서 가열하여 수행할 수도 있다.
반응성의 치환체 그룹을 함유하는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 통상의 방법에 의해 일반식(Ⅰ)의 다른 화합물로 전환시킬 수 있다. 예를들어, Ar이 방향족 환상에 저급알콕시또는 아릴 저급알콕시 치환체를 함유하는 그룹일 경우에는 탈 알킬화시켜 Ar이 하이드록시 치환체를 함유하는 일반식(Ⅰ)의 상응하는 화합물을 생성시킨다. Ar이 방향족환상에 니트로를 함유하는 그룹일 경우 환원(예 : 촉매적 수소화)시켜 니트로그룹을 아미노그룹으로 전환시킬 수 있다. 이 아미노 그룹은 아실화 시킬수 있다.
상기의 각 반응들은 산부가염을 유리염기로 또는 역으로 전환시키는 단계를 포함할 수 있다. 피페리딘 환의 3급 질소는 임의의 후처리 단계에 의해, 예를들면 알킬 또는 아릴 저급알킬 할라이드, 예를들어 메틸 요다이드, 벤질클로라이드를 사용하여 4급화 시킬 수 있다.
상시 반응들에 사용된 출발물질들은 공지의 화합물이거나 유사한 방법으로 제조할 수 있는 것이다.
예를들어 X=O인 일반식(Ⅱ)의 화합물은 상응하는 일반식(XIV)의 화합물을 예를들면 촉매적 수소화등의 방법에 의해 환원시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00017
상기식에서
R, R1, R3, X 및 Z는 상기 정의한 바와 같다. R3가 H이고 X는 O 또는 S인 일반식(XIV)의 화합물은 4-아미노피리딘을 일반식 RZNCX의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다. Z가 -CO-이고 R3는 저급알킬인 일반식(Ⅰ) 또는 (XIV)의 화합물은 R3가 수소인 상응하는 일반식(Ⅰ) 또는 (XIV)의 화합물을 알킬화(예 : 알칼리금속 하이드라이드 또는 알킬할라이드를 사용)시켜 제조할 수 있다.
일반식(Ⅱ)의 출발물질을 제조하는 2가지의 일반적 반응도식은 다음과 같다.
필요한 경우 상기의 반응들에서는 반응도중에 반응성 치환체들을 차단시키고 나중에 탈보호시킬 수 있다. 예를들어 아미노 치환체는 벤질옥시-카보닐 그룹으로 보호할 수 있으며, 보호기는 반응 종말점에서 H2/Pd를 사용하여 제거할 수 있다. 일반식(Ⅰ)의 데하이드로 피페리딘 화합물은 일반식(Ⅰ)의 피페리딘을 제조하기 위한 중간물질로서도 유용하며, 환원에 의해 전환시킬 수 있다. 일반식(Ⅰ)의 아실우레아 화합물은 일반식(Ⅰ)의 다른 아실우레아 화합물을 제조하게 위한 중간물질로서 유용한데 일반식(Ⅰ)의 아실우레아를 가수분해시켜 일반식(Ⅵ)의 우레아를 수득한 다음 재아실화시켜 전환시킨다.
Figure kpo00019
약학적 조성물은 일반식(Ⅰ)의 화합물을 활성성분으로 함유한다. 필요한 경우, 활성성분은 미세하게 분쇄할 수 있다. 이 조성물은 활성성분 외에도 약학적으로 무독한 담체를 함유한다. 이 조성물에는 본분야에 알려진 적절한 담체는 모두 사용할 수 있다. 담체는 고체, 액체 또는 액체와 고체의 혼합물일 수 있다. 고체형 조성물로는 산제, 정제 및 캅셀제가 있다. 고체 담체는 향미제, 활탁제가용화제, 현탁제, 결합제 또는 정제-붕해제 등으로 작용하는 물질한 가지 이상이며 이들은 또한 캅셀 충진물질로도 사용될 수 있다. 산제에 있어서 담체는 미세하게 분산된 고체로서 역시 미세하게 분산된 활성물질과 혼합하여 사용한다. 정제에서는 활성성분을 필요로하는 결합성을 가지는 담체와 적절한 비율로 혼합하고 원하는 형태 및 크기로 타정한다. 산제 및 정제는 바람직하게는 5 내지 99%, 특히 10내지 80%의 활성성분을 함유한다.
적합한 고체담체에는 탄산마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 탈크, 서당, 락토즈, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 저융점 왁스 및 코코아 버터등이 있다. 이 "조성물"에는 활성성분과 담체로서의 캅셀 충진물질로 구성된 캅셀로서 활성성분(담체를 함유하거나 함유하지 않은)이 담체로 둘러싸인, 즉 담체와 결합된 제제도 포함된다. 이와 유사하게 카시에도 포함된다.
멸균액 형태의 조성물에는 멸균용액, 현탁제, 유제, 시럽제 및 엘릭서제가 있다. 활성성분은 약학적으로 무독한 액체담체, 예를들어 멸균수, 멸균 유기용매 또는 이들의 혼합물 중에 용해 또는 현탁시킬 수 있다. 바람직하게는 액체 담체는 비경구투여에 적합한 것이 좋다. 활성성분이 용해성이 충분히 높으면 생리식염수를 담체로 사용할 수 있다.
활성 성분이 생리식염수에 난용성이면 적절한 유기용매, 예를들어 프로필렌글리콜 또는 폴리에틸렌글리콜의 수용액에 용해시키기도 한다. 10 내지 75중량 %의 글리콜을 함유하는 수성 프로필렌 글리콜이 일반적으로 적합하다. 또한 미세하게 분산된 활성성분을 전분 또는 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈 수용액, 또는 적절한 오일, 예를들어 땅콩 기름에 분산시켜 조성물을 제조할 수 있다. 멸균 용액 또는 현탁액인 액상 약학적 조성물은 근육내, 복강내 또는 피하주사하여 사용할 수 있다. 대개의 경우 이 화합물들은 경구 투여로 활성이 나타나므로 액체 또는 고체 조성물의 형태로 경구 투여할 수 있다.
바람직하게는 약학적 조성물은 단위 용량형인 것이좋다.
이러한 제형에 있어서 조성물은 활성 성분을 적량 함유하는 단위 용량으로 다시 난눈다 ; 이 단위 용량형은 포장된 조성물, 조성물을 일정량 함유하는 포장, 예를들어 포장된 산제, 바이알 또는 앰풀 등일 수 있다. 이 단위용량형으로는 캅셀, 카시에 또는 정제 또는 이들중 몇가지가 포장된 형태가 있다.
조성물의 단위용량중의 활성성분의 분량은 약 5mg 내지 500mg의 범위내에서 필요정도 및 활성성분의 활성도에 따라 변화시킬 수 있다.
본 발명 화합물의 사용량은 치료할 동물 및 우울증의 정도 및 성질에 따라 다르다. 대형동물(체중 약 70kg)에게는 경구투여량이 바람직하게는 약 5 내지 75mg이고, 가장 바람직하게는 약 10 내지 25mg/4시간(또는 필요에 따라)이다. 비경구 투여시에는 약 2 내지 35mg이 바람직하다.
이 치료방법은 처음에는 저용량으로 시작하여 원하는 항우율 효과가 나타날때까지 점차로 분량을 증가시키는 것이 이상적이다.
다음의 실시예는 본 발명을 상술하는 것이다.
[실시예 1]
1-벤조일-3-[1-(나프트-2-일메틸) 피페리드-4-일]-우레아
4-벤조일 우레이도 피레리딘(1.28g, 0.005몰), 2-(브로모메틸) 나프탈렌(1.1g, 0.005몰) 및 트리에틸아민(0.6g, : 0.006몰)을 디메틸포름아미드(25㎤)에 녹인 용액을 실온에서 23시간 교반한다. 물을 첨가하고 침전된 고체를 여과하여 물로 잘 세척한다. 이 고체를 가온한 에탄올에 현탁시키고 에탄올성 HCl로 산성화시킨후 고체가 모두 용해될때까지 가열한다. 표제 화합물이 결정화되면 하이드로클로라이드염, 헤미하이드 레이트(1.6g)로 수집한다.
융점 : 232 내지 234℃
분석
C24H25N3O2..HCl.
Figure kpo00020
H2O
계산치 : C 66.58, H 6.29, N 9.70%
실측치 : 66.57, 6.43, 9.45%
[실시예 2]
1-벤조일-3-[1-(나프트-1-일메틸) 피페리드-4-일] 우레아
1-클로로메틸 나프탈렌(0.88g, 0.005몰), 4-벤조일 우레이도 피페리딘(1.28g, 0.005몰) 및 트리에틸아민(0.6g)을 디메틸포름아미드(25㎤)에 녹인 용액을 실온에서 24시간 동안 교반한다. 물을 첨가하고 침전된 고체를 여과한다. 이 고체를 이소프로필알콜에 현탁시키고 에탄올성 HCl로 산성화시킨다. 표제화합물을 여과하고 건조시켜 하이드로클로라이드염 헤미하이드레이트(1.2g)를 얻는다.
융점 : 185 내지 186℃
분석
C24H25N3O2· HCl·
Figure kpo00021
H2O
계산치 : C 66.58, H 6.29, N 9.70%
실측치 : 66.19, 6.52, 9.72%
[실시예 3]
1-벤조일-3-[1-(4-이소프로필벤질)피페리드-4-일]우레아
4-이소프로필벤질 클로라이드(0.84g, 0.005몰), 4-벤조일우레이도 피페리딘(1.28g, 0.005몰) 및 트리에틸아민(0.6g)을 디메틸포름아미드(25㎤)에 녹인 용액을 24시간 동안 교반한다. 물을 첨가하고 침전된고체를 여과한다. 이 고체를 이소프로필 알콜에 현탁시키고 에탄올성 HCl로 산성화한다. 표제 화합물을 여과하고 건조시켜 하이드로클로라이드염 헤미항드레이트(1.2g)를 수득한다.
융점 : 240 내지 242℃
분석 :
Figure kpo00022
계산치 : C 65.01, H 7.35, N 9.89%
실측치 : 65.24, 7.66, 9.67%
[실시예 4]
1-벤조일-3-[1-(6-메톡시나프틸-2-일메틸)피페리드-4-일]-우레아
6-메톡시나프트-2-일 메탄올(0.94g, 0.005몰)을 무수벤젠(10㎤)에 녹인 용액을 티오닐 클로라이드(3㎤)와 함께 3시간동안 환류시킨다. 용매는 증발시키고 잔류물은 벤젠으로 처리(3×)한후 증발시킨다. 이 잔류물에 4-벤조일 우레이도 피페리딘(1.28g, 0.005몰), 트리에틸아민(1.5g, 0.015몰) 및 디메틸포름아미드를 첨가하고 50℃에서 2시간동안 교반한다. 이 용액을 여과하고 물로 희석시킨다. 침전된 고체를 물로 세척하고 클로로포름에 녹인후, 이 클로로포름 추출물을 물로 세척하고 탈수(MgSO4)시킨다. 증발시키면 고체가 생성되는데 이것을 에탄올에 현탁시키고 에탄올성 HCl로 산성화시킨후 고체가 모두 용해될때까지 가열한다. 냉각시키면 표제 화합물이 결정화되며, 이것을 여과 및 건조시키면 하이드로클로라이드, 헤미하이드레이트(1.3g)가 수득된다.
융점 : 243 내지 244℃
분석 : C25H27·N3O3· HCl·
Figure kpo00023
H2O
계산치 : C 64.85, H 6.31, N 9.07%
실측치 : 64.59, 6.40, 8.90%
[실시예 5]
3-벤조일-1-[1-(1,4-벤조디옥산-6-일메틸)피페리드-4-일]우레아
1,4-벤조디옥산-6-일 메탄올(1.55g, 9.34밀리몰)과 티오닐클로라이드(1.7g, 14.29밀리몰)를 나트륨으로 탈수시킨 디에틸 에테르(30㎤)중에서 3시간동안 환류시키고, 용매와 과량의 티오닐클로라이드를 증발시킨다. 잔류물을 톨루엔(20㎤)에 녹이고, 티오닐 클로라이드(1.7g, 14.29밀리몰)를 첨가한 후 이 용액을 가열하고 80℃에서 3시간동안 교반한다. 용매를 증발시키면 잔류물이 얻어진다. 이 잔류물에 4-벤조일 우레이도 피페리딘(2.0g, 8.1밀리몰)과 트리에틸아민(1.09g, 10밀리몰)을 첨가하고 이소프로필 알콜중에서 철야환류시킨다. 이소프로필 알콜을 증발시키고 잔류물을 물과 같이 연마시킨다. 물을 경사시키고 잔류물은 이소프로필알콜 내에서 결정화시킨다(1.64g).
이 염기를 환류중의 이소프로필 알콜에 현탁시키고 에탄올성 HCl을 첨가한 다음 혼합물을 여과한다. 여액을 5℃에서 냉각시켜 철야 방치한후 표제화합물을 수집하고 건조시켜 하이드로클로라이드 쿼터하이드레이트(1.46g)를 수득한다.
융점 : 231 내지 235℃
분석 : C22H25·N3O4· HCl·
Figure kpo00024
H2O
계산치 : C 60.55, H 6.21, N 9.63%
실측치 : 60.74, 6.27, 9.38%
[실시예 6]
1-벤조일-3-[1-(3,4-디메틸벤질)피페리드-4-일]우레아
3,4-디메틸벤질 알콜(0.68g, 0.005몰)을 무수 벤젠(10㎤)에 녹인 용액을 티오닐 클로라이드(3㎤)로 처리하고 3시간동안 환류시킨다. 용매를 증발시키고 잔류물을 벤젠으로 처리(3회)한후 증발시킨다. 4-벤조일 우레이도 피레리딘(1.28g, 0.05몰), 트리에틸아민(1.5g, 0.015몰) 및 디메틸포름아미드(25㎤)를 이 잔류물에 첨가하고 50℃에서 2시간동안 교반한다. 용액을 여과하고 여액을 물로 희석한다. 침전된 고체를 여과하고 클로로포름에 녹여 물로 세척한 후 탈수(MgSO4) 및 증발시키면 고체가 생성된다. 이 고체를 에탄올로 현탁시키고 에탄올에 현탁시키고 에탄올성 HCl로 산성화시켜 표제 화합물을 얻고 에탄올에서 재결정화시켜 하이드로클로라이드, 쿼터하이드레이트를 수득한다.
융점 : 239 내지 240℃
분석 : C22H27N3O2·HCl·
Figure kpo00025
H2O
계산치 : C 65.01, H 7.07, N 10.34%
실측치 : 64.62, 7.05, 10.15%
[실시예 7]
1-벤조일-3-[1-(3-아미노벤질) 피페리드-4-일]-우레아
1-벤조일-3-[1-(3-나트로벤질) 피페리드-4-일]우레아(실시예 13) 4.47g을 5% pd/c (0.5g)로 대기압 및 실온하에서 수소가 흡수되지 않을때까지 수소화시킨다. 촉매를 여과하고 여액을 증발시킨다. 잔류물을 물에 녹이고 0.880g의 암모니아로 염기성화한다. 침전된 고체를 여과하고 물로 잘 세척한 후 탈수시키고 목탄으로 처리한 다음 증발시켜 표제 화합물을 수득한다 (1.9g).
이것을 에탄올성 HCl로 부터 재결정화하여 디하이드로클로라이드 염, 모노하이드레이트를 수득한다.
융점 : 194 내지 195℃
[실시예 8]
1-벤조일-3-[1-(3-디메탄설포닐아미노벤질) 피페리드-4-일] 우레아
실시예 7의 생성물(1.69g)과 트리에틸아민(0.5g)을 클로로포름(10㎤)에녹여 교반한 용액에 실온에서 메탄설포닐 클로라이드(0.55g)를 첨가한다. 첨가가 끝나면 용액을 3시간동안 교반하고 물로 세척한 후 탈수 및 증발시킨다. 잔류물은 환류하에 에탄올로 처리하여 정제한다. 생성물을 에탄올중에 현탁시키고 에탄올성 HCl로 산성화한 후 5분간 가열하고 냉각시킨 다음 여과하여 표제 화합물의 하이드로클로라이드(0.5g)를 수집한다.
융점 : 189 내지 191℃
분석 : C22H28N4O6S2· HCl·
Figure kpo00026
H2O
계산치 : C 47.69, H 5.46, N 10.11%
실측치 : 47.56, 5.25, 9.74%
[실시예 9 내지 35]
실시예 1의 방법으로 W가 염소 또는 브롬인 적절한 일반식(Ⅲ)의 화합물을 4-벤조일우레이도피페리딘과 반응시켜 일반식(Ⅰ)의 다음 화합물들을 수득한다.
Figure kpo00027
Figure kpo00028
[실시예 36 내지 39]
실시예 1과 유사한 방법으로 2-브로모메틸 나프탈렌을 각각 다음의 우레아 ; 즉 4-(3,4-디메틸벤조일) 우레이도피페리딘 ; 4-(3-트리플루오로메틸벤조일)우레이도피페리딘 ; 4-(4-니트로벤조일)우레이도피페리딘 ; 및 4-(피리드-4-오일)우레이도피페리딘과 반응시켜 다음의 화합물들을 수득한다 :
Figure kpo00029
[실시예 40 내지 41]
실시예 1과 유사한 방법으로 2-브로모메틸-나프탈렌을 일반식(Ⅱ)의 다음 화합물과 반응시켜 일반식(Ⅰ)의 다음 화합물들을 수득한다.
일반식(Ⅱ)의 화합물 : 4-벤질우레이도피페리딘 ; 4-(
Figure kpo00030
-플루오로벤조일)우레이도 피페리딘
일반식(Ⅰ)의 화합물
Figure kpo00031
[실시예 42 내지 50]
실시예 1과 유사한 방법으로 4-벤조일-우레이도 피페리딘을 2-(나프트-2-일)-에틸 토실레이트, 6-시아노나프트-2-일메틸 브로마이드, 6-플루오로나프트-2-일메틸 브로마이드, 6-브로모나프트-2-일메틸 브로마이드, 1-(나프트-2-일)프로필 클로라이드, 디-(나프트-2-일메틸)설페이트, 6-클로로메틸 퀴녹살린, 3-클로로메틸 신놀린, 6-클로로메틸 이소퀴놀린과 반응시켜 다음 화합물들을 수득한다.
Figure kpo00032
[실시예 51 내지 55]
실시예 1과 유사한방법으로 2-브로모-메틸나프탈렌을 4-벤조일티오우레이도피페리딘, 4-(티엔-2-오일)우레이도피페리딘, 1-벤조일-1-메틸-3-(피페리드-4-일)우레아, 1-벤조일-3-메틸-3-(피페리드-4-일) 우레아, 1-벤조일-3-(3,4-데하이드로피페리드-4-일) 우레아와 각각 반응시켜 다음 화합물을 수득한다.
Figure kpo00033

Claims (1)

  1. 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00034
    상기식에서
    점선은 임의의 결합을 나타내고 ;
    Ar은 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시, NO2, NH2, 할로-저급알킬, 치환된 아미노, 저급알콕시카보닐, 시아노 또는 하이드록시로 치환될 수 있는 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 페닐, 1,4-벤조디옥사닐, 인다닐, 퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 피리딜, 벤조푸라닐, 신놀릴 또는 이소 퀴놀릴이며 ;
    R은 임의 치환된 페닐, 티에닐 또는 피리딜이고 ;
    R1,R3및 R9은 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이며 ;
    R2는 수소이고 ;
    n은 0 또는 1이며 ;
    x는 =o 또는 =s이고 ;
    Y는 -o-또는 직접 결합을 나타내며 ;
    Z는 -CO- 또는 -CH2- 인데, 단 Ar이 비치환된 페닐이고 R9가 수소이면 Y는 -O-이며, Z가 -CH2-이고 Ar이 치환될 수 있는 페닐 또는 피리딜 그룹이면 R1은 수소이고 ;
    W는 이탈그룹을 나타낸다.
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