Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych piperydyny.Bardiziej szczególowo wynalazek dotyczy pipery- dynomoczinaków, tiomoczników i guanidyn, które wykazuja aktywnosc farmakologiczna, zwlaszcza aktywnosc psychotropowa w standartowych testach farmakologicznych, a zwlaszcza uzyteczna potencje przeciwdepresyjna. Ogólnie zwiazki te sa specy¬ ficznymi inhibitorami 5-hydroksytryptamioy in vitro oraz dn vivo i dlatego tez moga byc równiez uzyteczne do innych zastosowan terapeutycznych, przy czym takie dzialanie farmakologiczne jest szczególnie korzystne.Wynalazek dotyczy zwiazków o wzorze 1, w któ¬ rym linia przerywana oznacza ewentualnie wiaza¬ nie, Ar oznacza uklad pierscieniowy o wzorze 2, w którym Q oznacza atom O, S, 'grupe' -CR7=CR8-, -N=CR8- oraz -N=N-; kazdy R*, R*, i R« ora* R7 i R8 oznacza atom wodoru lub chlorowca albo podstawnik, taki jak nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alkenylowa, oizsza grupa alkoksylowa, grupa N02j NH2, nizsza grupa chlorowcoalkilowa, nizsza hydroksyalkilowa, aminondzszaalkilowa, podstawio¬ na aminowa, nizsza alkoksykarbonylowa, cyjanowa, CONK2 oraz hydroksylowa, a ponadto R4 i R5 lacznie albo R6 i R8 razem z atomem wegla, do którego sa przylaczone oznaczaja pieoio lub szescio- czlociowy pierscien karbocykliczray lub heterocy¬ kliczny zawierajacy jeden lub wiecej; z wyzej wy- mie*iionych podstawników, R oanacza ewentualnie 10 15 podstawiony rodnik arylowy lub heteroarylowy, albo rodnik cykloalkilowy o 5—7 atomach wegla, kazdy R1, R2, R8 i R9 oznacza altom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, n oznacza liczbe 0 lub 1, X oznacza atom =0 lub =S, Y oznacza atom -O- lub stanowi bezposrednie wiazanie, a Z oznacza grupe -CO-, lub -CH2-, przy czym jezeli (1) Ar oznacza niepodstawiona grupe fenylowa, a R* oznacza atom wodoru, wówczas Y oznacza atom -O-, a jezeli Z oznacza grupe -CH2-, a Ar oznacza ewentualnie podstawiona grupe fenylowa lub pi- rydylowa wówczas R1 oznacza atom wodoru oraz ich soli addycyjnych z kwasami i czwartorzedowych soli amoniowych Okreslenie „nizsza" stosowane w nawiazaniu do grup alkilowych i alkoksylowych oznace ze grupa ta zawiera 1—6 atomów wegla, zwlaszcza 1—4 a-to- mów wegla. „Podstawiona grupa aminowa" obej¬ muje grupy, takie jak alkilo- lub dwualkilo- ami¬ nowa, acyloaminowa, np. grupa nizsza alkilokar- bonyloamiinowa, ureidowa albo siulfonyloaminowa, np. nizsza alkilosulfonamidowa lub dwu-nizsza- -alkilosulfonyioaiminowa.Przykladami nizszych grup alkilowych sa grupy: metylowa, , etylowa, n-propylowa, izopropylowa, Ill^rzed.butylowa, neo-pentylowa oraz n-heksylowa.Przykladami nizszych grup alkoksylowyCh sa gru¬ py: metoksylowa, etoksylowa ,izopropoksylowa, bu- taksylowa i heksoksylowa. Przykladami grup cyklo- 128 409a 128 409 4 alkilowych sa grupy: cykloheksylowa i cyklopenty- lowa.Okreslenie „nizsza grupa hydroksyalkilowa" obej¬ muje grupy o wzorce HO(CH2)m-, w którym m oznacza liczbe 1^4, np. grupe hydroksymetylowa lub hydroksyetylowa.Przykladami grup lidzszych alkiloamdnowych oraz dwy)niiszych^lkijk)am|nowych sa grupy o wzorze MeNH-, ^wiimetyloaiminowa, izopropyloaininowa i butyloaminowa. Przykladami nizszych grup alke- nylowych sa grupy' winylowa, propenylowa, bute- nylowa-1 coraz butenylowa-2. Przykladami grup nizszych chlorowcoalkilowych sa grupy chloroety- lowa oraz trójfluorometylowa.Okreslenie „grupa amiinoalkilowa" obejmuje gru¬ py o wzorze NH2(CH2) m -, w którym m oznacza liczbe 1—4, np. aminometylowa, aminoetylowa.Przykladem nizszych grup alkoksykarbonylowych sa girupy metoksy- i eloksykarbonylowa. Korzyst¬ nymi podstawnikami chlorowcowymi sa chlor i brom.Przykladami grup Ar w przypadku, gdy Q ozna¬ cza atom tlenu lub siarki sa grupy o wzorach 3—6, zwlaszcza furanylowa-2, tiofenylowa-2, benzo[b]- furanylowa-3, benzo[b]tiofenylowa-3. Przykladami grup Ar w przypadku, gdy Q oznacza grupe o wzo¬ rze -CR7—CR*- sa grupy o wzorach 7 i 8 (tj- R4 i R5 tworza uklad o wzorze 9), oraz grupy o wzo¬ rach 10—17. Przykladami grup Ar w przypadku gdy Q oznacza grupe o wzorze -N=CR8 sa grupy o wzorach 18—21 a w przypadku, gdy Q oznacza -N=X- grupy o wzorach 22 i 23.Jedffijopodistawiona grupa fenylowa lub pdrydylo- wa oznaczona symbolem Ar stanowi np. grupe 4-IIInrzed. butylofenylowa, 4-kumenylowa, 4-n-bu- toksyfenylowa, 4-niitrofenylowa, 4-dwumetyloami- nofenylowa, 3-winylofenylowa, 3-metylopirydylo- wa-2, 4-metylopirydylowa-2j 4-metylopirydylowa-3, 4-chloropairydylowa-2, 2Hmetylopirydylowa-4, 2-bro- mopirydylowa-4.W przypadku wdelopodstawionej grupy fenylowej lub pLrydylowej oznaczonej symbolem Ar odpo¬ wiednim przykladem jest grupa 3,4-dwuchlorofe- nylowa, 3,4,5-trójmetylofenylowa, 3,4,5-trójmeto- ksyfenylowa, 3,4-dwuchloro-2-metylofenylowa, 2,3- -dwuetylofenylowa, 3-metylo-4-winylofenylowa, 2,4-dwuchloiopirydylowa-6, 2,4-dwumetylopirydylo- wa-6. Przykladami grup Ar, gdy grupa fenylowa jest polaczona z piersctoiiem 5- lub 6-czlonowym karbocytklicznyin lub heterocyklicznym sa grupy takie jak naftylowa-1, naftylowa-2, benzo[l,4]dio- ksanylowa-1, 3,4-metylenodiokisyfenylowa, 1,2,3,4- -czterowodoronaftylowa-6, l,4rdwuwodoronaftylo- wa-6, benzo[b]tiofenylowa-6, indolilowa-6, benzo[bJ- furanylowa-6, chinoiilowa-6 oraz cMno^jfpwa-S.Przykladami grup Ar gdy grupa pirydylowa'1jest zlaczona z 5- lub 6-czlonowym piersdeniiem karbo- cyklicznym lub heterocyklicznym sa grupy, takie jak chinolilowa-4, chinolilowa-2, 5,6,7,8-czterowodo- rochinolilowa-4 lub 5,6,7,8 -czterowodorochinolilo- wa-2.Przykladami tych grup, gdy podstawniki sa zla¬ czone z pierscieniem sa grupy, takie jak 6-metc- ksynaftylowa-2, 7-metoksynaftylowa-2 i 4nmetylo- naftyiowa-2. Polaczone pierscienie heterocykliczne Ar zawieraja korzystnie heteroatom lub heteroato¬ my tlenu i azotu lub siarki. Przykladami grup R sa rodniki arylowe, takie jak fenylowy, który moze byc podstawiony przez R4, np. metyl, taki jak 5 4-metyl, etyl, propyl, nitro, taki jak 3- lub 4- nitro-, hydrokisy, taki jak 4-hydroksy, metoksy, etoksy, fluor, brom lub chlor, taki jak 3,4-dwuchlor. Rod¬ niki heteroarylowe dla R obejmuja grupe tieny- lowa, np. tienylowa-2 furylowa, np. furylowa-2 oraz io pirydylowa np. pirydylowa-2, które moga byc pod¬ stawione podstawnikami wymienionymi powyzej dla grup oznaczonych symbolem Ar.'Korzystnymi grupami Ar sa grupy fenylowe pod- sttawdone jedna lub wiecej grupa alkilowa lub al- 15 koksylowa o 2 lub wiecej atomach wegla, np. 4-etylofenylowa, 3,4^dwurnetylofenylowa, 3,4-dwu- metoksyfenylowa, albo fenylowe zlaczone z 5- lub 6-czlonowym pierscieniem karbocykldcznym, np. naftylowa-1, naftylowa-2, grupy te sa ewentualnie 20 podstawione przez nizszy alkil, nizszy alkoksyl, chlorowiec, nitro, trójfluorometyl, amino, nizsza dwualMloamdno, np. metyloamino, dwunizszoalki- loamino, np. dwumetyloamino i cyjano.Symbol n oznacza korzystnie liczbe 0, R9 oznacza 25 atom wodoru lub grupe metylowa, a R1 oznacza atom wodoru. X oznacza korzystnie atom tlenu.Z oznacza korzystnie grupe -CO-, a R oznacza grur- pe fenylowa ewentualnie podstawiona w poloze¬ niu 4 grupa nizsza alkcksylowa, np. metoksyIowa. 30 Y oznacza korzystnie bezposrednie wiazanie. Jezeli Z oznacza grupe -CH2- wówczas R oznacza korzyst¬ nie grupe fenylowa.Korzystnymi zy/iazkami wytwarzanymi sposobem wedlug wynalazku sa l-benzoilo-3-[l-(naftylo-2- 35 -metylo)piperydylo-4]^mocznik, l-benzoilo-3-[l-(naf- tylo-l-metylo)-piperydylo-4]mocznik, 1-benzoilo-3- - [ 1-(4-izopropylobenizylo)p!iperydylo-4] mocznik, 1- -benzoilo-3-[l-(5,6,7,8-czterowod:oronaftylo -2 - mety- lo)-piperydylo-4]moezniik, l-benzoilo-3-[l-(3,4-dwu- metylobenzylo)-piperydylo-4]mocznik, l-benzoilo-3- - [1-(irjdianylo-5-metylo)piperydylo] mocznik, l-ben¬ zoilo-3-[l-(l-/naftylo - 2)etylo/piperydylo - 4]mocznik oraz 1-benzoilo-3- [ 1- (4-etylobenzylo) piperydylo-4]- mocznik.Przykladami soli addycyjnych z kwasami sa sole wytworzone zarówno z kwasów nieorganicznych jak i organicznych) w szczególnosci sole addycyjne z farmakologicznie dopuszczalnymi kwasami, takie jak Chlorowodorki, bromowodorki, jodowodorki, siarczany, azotany, fosforany, sulfoniany, takie jak metanosulfoniany, oraz p^toluenosulfonriany, octa¬ ny, maleiniany, cytryniany, fumarany, winiany, maloniany i mrówczany.Zwiazki o wzorze 1 badano pod wzgledem aktyw¬ nosci psychotropowej za pomoca ich zdolnosci do inhibdtowanda p-chloroamfetaminy (pCA) induku¬ jacej nadczynnosc i/lub ich zdolnosci do snhibito- wania 5-hydroksytryptaminy (5-HT) wplywajacej na platy mózgowe.Ponizej opisano metode uzyta do badania zdol¬ nosci inhdbdJtowania p-chloroamfetaimnly indukuja¬ cej nadczynnosc. t Trzy grupy po 4 myszy plci zenskiej o wadze 20—24 g otrzymywaly badane zwiazki doustnie w » dawkach 50 mg/kg a czwarta, grupa odpowiada-5 128 409 * jaca ilosc, nosnika. Trzydziesci minut po podaniu wszystkie zwierzeta otramaly p-chloroamfetamine (pCA) w dawkach 20 mg/dozylnie. Uporzadkowane myszy umieszczano bezposrednio w plastycznych klatkach czworobocznych wyposazonych w moni¬ tory aktywnosci i ich aktywnosc rejestrowano w czasie 10—30 minut po podaniu pCA. Procectoire powtarzano trzykrotnie tak. ze zbadano kazda z trzech grup myszy i dla kazdej okreslono aktyw¬ nosc na monitorze. Inhiihitowainie dzialania pCii indukujacej nadczynnosc obliczano za pomoca C —T wzoru • 100%, w którym C oznacza aktyw¬ nosc grupy kontrolnej uzyskana 10—30- minut po podaniu pCA, a T oznacza aktywnosc grupy podda¬ nej dzialaniu badanego zwiazku 10—30 minut po podaniu pGA.Badanie stosowano do okreslenia dzialania in vivo dla wykrycia inhibitorów po podaniu 5-hydroksy- ptrytarniny. Zwiazki dajace 50*/o' inhibitowania okreslano jako szczególniie interesujace. W tabeli 1 przedstawiono szczególnie aktywne zwiazki w tym tescie.Tabela 1 Badany zwiazek l-benzylo-3-[l-(naftylo-2-mety- lo)-picerydylo-4]mocznik 1-benzoilo-3- [1-(naftylo-1 -me- tylo)piperydylo-4]mocznik 1-benzcdlo-3- [ 1-(4-izopropylo- 1 benzylo)-piperydylo-4]mocznik l-benzoilo-3-[l-(5,6,7,8-cztero- wod6ronaftylo-2-metylo)pipery- dylo.-4]mocznik l-beni2oalo-3-[l-(3,4-dwumetylo- i benzylo)-piperydylo-4]mocznik 1 -benzoilo-3- [1-(indanylo-5nme- tylo)-piperydylo-4]mocznik l-benizoilo-3-[l-(l-naftylo-2)ety- lo]piperydylo-4]mocznik 1-benzoilo-3-[ 1 -(4-etylobenzy- lo)-piperydylo-4]mocznik */o inMbito* wamia pCA wywolujacej nadczynnosc 67,5% 56,4% 49% 69,4%, 73,5% 1 68,9% 59,3% 71,7% 72,9% Zwiazki o wzorze 1 poddano badaniu zdolnosci inhibitowania 5-hydiroksytryptaminy (5-HT) wply¬ wajacej na platy mózgowe, stosujac nizej opisana metode.Wplyw badanych zwiazków na komórki nerwowe po pobraniu 5-hydroksyprytaminy oddzialujacej na platy kory mózgowej spreparowanej z mózgu szczu¬ rów okreslano wedlug metody Snyder'a, Green'a i Handley'a „Kinetics of HMiorepinephrine aceu- mulation into slices from different iregions of the rat brain" zamieszczonej w J. Pharm. exp. Therap. 164, 90—102 (1968). Otrzymano krzywa natezenia reakcji dla badanego zwiaizku oraz srodka standar¬ towego stanowiacego irnipramine;. Potencje badane¬ go zwiazku wyrazano w stosunku do imipraminy i okreslano wedlug nastepujacego wzoru: stezenie molowe imipraminy da¬ jace 50% zahamowania dzialania Wartosc potencji _ 5HT badanego zwiazku stezenie molowe badanego leku dajace 50%. zahamowanie dziala¬ nia 5-HT 5 Zwiazki nie dajace. 5QVo inhibitowania okreslano jako nieaktywne..Szczególnie aktywnym zwiazkiem oka&al siej 1-t enzoilo-3- [X-naftylo -2Hme^ylo)piperydylo-4]mocz¬ nik majacy wartosc potencji 8,8f a imipramina ie tylko 1,0 i lnhibitowande dn vivo podawanej 5-HT okres¬ lano dla zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku metoda, obejmujaca 5-hydroksy-L-tryp- tofan (5-HTP) wywolujacy zespól zachowan u zwie- 15 rzeoia. Myszom podawano wysokie dawki 5-HTP wywolujace zespól zachowan obejmujacy drzenie, odwodzenie konczyn tylnych, odrzucanie glowy na boki, grzebanie nogami przednimL Ponadto szczury wykazuja równiez krecenie glowa i krecenie sie 2q wokól. W ponizszych doswiadczeniach z wyzej wy- miatnionych zachowan brano pod uwage te,: które wystepowaly u co najmniej 3 szczurów i co naj¬ mniej cztery z tych reakcji wystepowalo*' u zwie¬ rzecia. Po po'daniu zwierzetom malej dawki 5-HTP 2s nie wystepowaly róznice w zachowaniu,, co moglb wystapic przez wstepne poddanie zwierzat dzia¬ laniu, 5-HT. Baidamie to sluzy wiee do okreslenia inhibddiowania in vivo 5-HT. a) Badanie reakcji myszy po 30 Grupom 12 myszy plci zenskiej (2 podgrupy po 6) o wadze 18—22 g podawano dawki leku i kazda z grup przetrzymywano podczas prowadzenia ba¬ dania w oddzielnych klatkach. Kazdej myszy po¬ dawano doustnie dawke badanego zwiazku albo gg nosnik (0,5°/o HPMC), 30 minut pózniej, podawano dawke progowa 5-HTP w ilosci 80 mg/kg dozylnie i umieszczano w pTaeziroczystych cylindrach o sred¬ nicy okolo .29,5 cm (12 cali). Po 20 minutach obser¬ wowano myszy przez 5 minut dla okreslenia wy- 40 stepowania lub nieobecnosci zespolu zachowan.Dawke wytwarzajaca reakcje u 50!°/o myszy obli¬ czano metoda Litehfield^a i Wilcoxon,a opisana w J. Pharm. Exp. Ther. 96, 99—113 (1949).. b) Badanie reakcji szczurów po podaniu dawki « leku 45 Grupom 6 szczurów plci meskiej podawano okres¬ lone dawki badanych zwiazków w postaci zawie¬ siny w HPMC. Trzydziesci minut pózniej podawa¬ no dozylnie 5-HTP w ilosci 70 mg/kg i notowano reakcje u szczura pomiedzy 20—35 minuta po po¬ daniu 5-HTP. Wykreslano liniowa analize regresji wyników i z niej obliczano ED50.Wyniki otrzymane dla 1^benzoilo-3-[l-(naitylo-2- ^metylo)piperydy]o^4]mocznaka (oznaczonego lite- 55 ra A) i antydepresyjnej clomipiraminy przedsta¬ wiono w tabeli 2.Tabela 2 Badany zwiazek A | clomopramina.Wartosc EDsjo myszy, dawka doustna w ilosci mg/kg 7,2 18 szczury, dawka dozyl¬ na w ilosci mg/kg 5,3 39,2 |128 409 Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1 lub ich soli addycyjnych z kwasami albo czwartorzedowych soli amonio¬ wych na drodze redukcji zwiazku o wzorze 24 lub 25, w których n, Ar, X, Y, Z, R, Ri, R*, Ra i R9 maja wyzej podane znaczenie, a B9 oznacza anion i ewentualnie przeksztalca zwiazek o wzorze 1 po¬ siadajacy reaktywne podstawniki w zwiazek o wzo¬ rze 1 zawierajacy inne podstawione grupy i prze¬ prowadza zwiazek o wzorze 1 w postaci zasady w sól addycyjna z kwasem lub czwartorzedowa sól amoriowa albo sól addycyjna zwiazku o wzorze 1 przeprowadza sie w wolna zasade. Dla przykladu redukcja zwiazku o wzorze 24 lub 25 jezeli X=0 przez katalityczne uwodornianie w obecnosci niklu Raney'a lob katalizatora platynowego daje pochod¬ ne piperydyny o wzorze 1.Redukcje mozna równiez prowadzic sposobem opisanym i zastrzezonym w brytyjskim opisie pa¬ tentowym nr 154137. Podczas tej redukcji stosuje sie borowodorek metalu alkalicznego w drugorze- dowym alkamolu o 3—5 atomach wegla, nip. izopro- panoilu. Alternatywnie redukcja zwiazków o wzo¬ rze 25 z zastosowaniem borowodorku metalu alka¬ licznego w metanolu daje pochodne dehydropipe- rydymy o wzorze 1.Mozna wytwarzac zwiazek o wzorze 1, zawiera¬ jacy reaktywne grupy i nastepnie przeprowadzac je w imme zwiazki o wzorze 1 znanymi metodami.Na przyklad, jezeli Ar oznacza grupe zawierajaca nizszy podistawnik alkoksylowy lub nizszy podstaw¬ nik aryloalkoksylowy w pierscieniu aromatycznym w procesie dealkilowania wytwarza sie odpowia¬ dajacy zwiazek o wzorze 1, w którym Ar obejmuje podstawnik hydroksylowy. Jezeli Ar oznacza grupe zawierajaca podstawnik nitro w pierscieniu aro¬ matycznym, wówczas na drodze redukcji mozna przeprowadzic gnupe nitrowa w grupe aminowa, która nastepnie mozna poddac acylowanim.Wyzej wymieniony proces obejmuje równiez kon¬ wersje soli addycyjnej z kwasem w wolna zasade lub odwrotnie. Czwarton^edioiwande trzeciorzedowego azotu pierscienia pdperydynowego moze stanowic nastepny etap, np. z zastosowaniem halogenków alkilu lub nizszego aryloalkilu, takich jak jodek metylu lub chlorek benzylu.Zwiazki o wzorze 25 mozna otrzymac na drodze reakcji zwiazku o wzorze Ar-Y-CHR»-(CHR*)n -W, w którym W oznacza atom chlorowca, zwlaszcza bromu, ze zwiazkiem o wzorze 26, w których to wzorach Ar, Y, X, n, R, R*, R2, R3,R9 i Z maja wyzej podane znaczenia.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moga wchodzic w sklad srodków farmaceutycznych stanowiac ich skladnik aktywny. Zwiazki aktywne mozna dokladnie rozdrabniac na proszek. Obok zwiazków aktywnych srodki farmaceutyczne zawie¬ raja równiez farmakologicznie dopuszczalny nosnik.Do wytwarzania srodków farmaceutycznych mozna stosowac kazdy znany w tej dziedzinie nosnik, za¬ równo staly, jak i ciekly oraz ich mieszaniny.SrodM w postaci stalej stanowia proszki, tabletki i kapsulki. Jako staly nosnik stosuje sie jedna lub wiecej substancji, które moga równiez spelniac role czynników smakowych, smarowych, rozpusz¬ czajacych, zawieszajacych, wiazacych albo czynni¬ ków dezintegrujacych tabletke. Moga to byc sub¬ stancje stanowiace kapsulke. W przypadku proszku subtelnie rozdrobniony nosnik miesza sie z subtel- 5 nie . rozdrobnionym skladnikiem aktywnym. W ta¬ bletkach skladnik aktywny miesza sie z nosnikiem posiadajacym wlasciwosci wiazace w odpowiednich proporcjach i sprasowuje na okreslony ksztalt i wymiar; Proszki i tabletki zawieraja korzystnie io 5—99, zwlaszcza 10—80%. skladnika aktywnego.Jako odpowiednie nosniki stale stosuje sie weglan magnez/u, stearynian magnezu, talk, cukier, laktoze, pektyny, dekstryny, skrobie, zelatyne, tarakant, metyloceluloze, karboksymetyloceluloze sodu, woski 15 o niskiej temperaturze topnienia oraz maslo ka¬ kaowe.Okreslenie „srodek" obejmuje preparat skladnika aktywnego z materialem przekladkowym jako nos¬ nikiem z wytworzeniem kapsulki, w której skladnik 20 aktywny (z lub bez innych nosników) jest otoczony nosnikiem, który mu towarzyszy. Dotyczy to rów¬ niez kapsulki z oplatka.Sterylne postacie ciekle srodków obejmuja roz¬ twory, zawiesiny, emulsje, syropy i eliksiry. Sklad- 25 nik aktywny moze byc rozpuszczony lub zawie¬ szony w farmakologicznie dopuszczalnym, steryl¬ nym nosniku cieklym, takim jak wyjalowiana woda, wyjalowiony rozpuszczalnik organiczny albo ich mieszaniny. Korzystnie stosuje sie ciekly nosnik 30 odpowiedni do stosowania pozajelitowego. Jezeli skladnik aktywny jest odpowiednio rozpuszczalny to mozna go rozpuscic w zwyklej solance jako nosniku, a w przypadku trudnego rozpuszczenia czesto -rozpuszcza sie go w odpowiednim rozpusz- 35 czalniku organicznym, np. wodnym roztworze gli¬ kolu propylenowego lub glikolu polietylenowego.Wodne roztwory glikolu propylenowego zawie¬ raja 10—75°/o wagowych glikolu sa szczególnie uzy¬ tecznie. W innych przypadkach srodek wytwarza sie 40 przez zdyspergowanie subtelnie rozdrobnionego skladnika aktywnego w wodnym roztworze skrobdi lub karboksymetylocelulozy sodu albo w odpowied¬ nim oleju, np. oleju arachidowym. Ciekle srodki farmaceutyczne, stanowiace sterylne roztwory lub 45 zawiesiny mozna stosowac do iniekcji domiesnio¬ wej, dozylnej lub podskórnej. W szeregu przypad¬ kach zwiazek jest aktywny doustnie i moze byc podawany zarówno w postaci cieklej jak i stalej.Korzystnymi srodkami farmaceutycznymi sa pre- 50 paraty w postaci dawek jednostkowych. W takiej postaci srodek jest rozdzielony na dawki jednostko¬ we zawierajace odpowiednia ilosc skladnika aktyw¬ nego. Dawka jednostkowa moze byc ulozona w wieksze jednostki na przyklad opakowanie proszku, fiolki lub ampulki. Dawka jednostkowa moze sta¬ nowic kapsulke, t kapsulke z oplatka lub tabletke albo szereg innych form. Ilosc skladnika aktywnego w dawce jednostkowej jest rózna i wynosi od 5 mg lub mniej do 500 mg lub wiecej zgodnie ,z przezna- ^ ozenieni i aktywnoscia skladnika aktywnego. Sro¬ dek farmakologiczny moze zawierac tylko, skladnik aktywny, to jest nosnik moze byc nieobecny w dawce jednostkowej.Srodki farmakologiczne zawierajace nowe zwiazki 65 wytwarzane sposobem wedlug wynalazku stosuje9 128 409 V sie do leczenia depresji u zwierzat cieplokrwistych przez podawanie chorym zwierzetom skutecznej ilosci zwiazku o wzorze 1.Ilosc uzytego zwiazku zalezy od konkretnego zwiaziku przeznaczania i charakteru depresji oraz pacjenta .Dla duzych zwierzat o ciezarze ciala okolo 70 kg dawka doustna wynosi korzystnie okolo 5—75 mg, zwlaszcza okolo 10—25 mg na czte¬ ry godziny w zaleznosci od potrzeby. Dawka poza¬ jelitowa wynosi okolo 2—35 mg. Idealne leczenie jest zapoczatkowane wyzszymi dawkami, nastepnie wielkosc dawki obniza sie az do uzyskania dziala¬ nia przeciwdepresyjnego.Ponizsze przyklady ilustruja przedmiot wynalaz¬ ku.Przyklad I. l-Benzoilo-3-[l-(naftylo-2-mety- lo)£d^rydylo-4]mocziniLk.W acetraniLtryliu jako (rozpuszczalniku ogrzewa sie 2-brc^mometylonlaft3alen razem z 4-benaodloureidopi- perydyna, otrzymujac bromek 1-benzoilo-3-[1-naf- tylo-2-metylo)-4-pirydyndomoc;znik o temperaturze topnienia 247—248°C. Zwiazek ten poddaje sie re¬ dukcji przez utrzymywainie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna razem z borowodorkiem sodu w alkoholu izopropylowym jako rozpuszczalniku.Otrzymuje sie zwiazek tytulowy, którego pólwodzian soli HC1 ma temperature topnienia 232—234°C.Przyklad II. l-Benzodlo-3-[l-(naftylo-2-mety- lo)-3,4- dehydro£iperydylO'-4]mioczinik. a) Bromek 1-benzoilo-3-[l-(naitylo-2-metylo)-4" -pirydynio]mocznika poddaje sie redukcji borowo¬ dorkiem sodu w metanolu. Otrzymuje sie zwiazek tytulowy, który w postaci 1/4 wodzianiu ma tempe¬ rature topnienia 191—193°C. b) Zwiazek z etapu a) poddaje sie nastepnie re¬ dukcji przez utrzymywanie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna razem z borowodorkiem sodu w alkoholu izopropylowym z wytworzeniem 1-ben¬ zoilo-3-[l-(naitylo-2-metylo)piperydyl^ Przyklady III do XLII. Postepujac w sposób analogiczny do przykladu I na drodze reakcji odpo¬ wiedniego zwiazku o wzorze Ar-Y-CHR9- -(CHR2)n -W, w którym W oznacza atom Cl lub Br, z 4-benzoiiloureidopiirydyna i redukcji wytwo¬ rzonego produktu otrzymuje sie zwiazki o wzo¬ rze 1 przedstawione w tabeli 3.Tabela 3 Przyklad nr | 1 III IV V Nazwa zwiazku 2 l-Benzoilo-3-[l-(2-[naftyloksy-l]- etylo)-piperydylo-4]mocznik (cwiercwodziaTi chlorowodorku ma temperature topnienia 226—229° C) l-Benzoilo-3-[l-(3,4-dwuchloroben- zylo)piperydylo-4] mocznik (pólwo- dzaan chlorowodorku ma tempera¬ ture topnienia 224r-225°C) l-Benzoilo-3-[l-(4-III-rzed.-butylo- benzylo)piperydylo-4]mocznik (cwiercwodaiajn chlorowodorku ma temperature topfnienia 202—204°C) 1 1 VI VII VIII IX x XI ...XII XIII XIV 1 XV XVI XVII XVIII XIX XX;- 1 2 1 l-Benzoilo-3-[l-(4-n-butoksyben- zylo)piperydylo-4]mocznik (polwo¬ dzian chlorowodorku ma tempera¬ ture topnienia 214—217°C) 1-Benzoilo-3- [1-(3-nitróbenzylo)i piperydylo-4]mocznik (cwiercwo- dzian chlorowodorku ma tempera¬ ture topnienia 255—257°C) l-Benzoilo-3-[l-(5,6,7,8-czterowo- doronaitylo-2-metylo)piperydy- lo-4]-mocznik (chlorowodorek ma temperature topnienia 233—235°C) l-Benzoilo-3-[l-(4-etylobenzylo)- 1 piperydylo-4]mocznik (chlorowo¬ dorek ma temperature topnienia 233—236°C) 1-Benzoilo-3- [1 -(3,4-dwubromoben- zylo)piperydylo-4]mocznik (chloro¬ wodorek ma temperature topnienia 228—230°C) 1-Benzoilo-3-[1-(2,5-dwumetylo- benzylo)piperydylo-4]mocznik (cMarowodorek ma temperature topnienia 231—232°C) l-Eenaodlo-3- [l-(4Hn-propoksyberfci zyio:)pirydylo-4]mocznik (chlorowo¬ dorek ma temperature topnienia 232—234°C) l-BenzoQlo-[l-[2-(naftyloksy-2)- etylo]piperydyló-4]mocznik (chloro¬ wodorek ma temperature topnienia 215—218°C) l-Benzoilo-3-[1-{indanylo-5-mety- lo)piperydylo-4)mocznik (chloro¬ wodorek ma temperature topnienia 253—256°C l-Benzoilo-3-[l-(l-naftylo-2/etylo)- piperydylo-4]mocznik (chlorowodo¬ rek ma temperature topnienia 172—174°C) 1-Benaoilo-3-[1-(4-me1^ylo-3-nitro- benzylo)piperydylo-4]mocznik (chlorowodorek ma temperature topnienia 232—234°C) l-Benzoilo-3-[l-(3,4-dwumetylo- benzylo)piperydylo-4]mocznik (trzy czwairte wodziain chlorowodorku ma temperature topnienia 239—240°C), 1 -Benzoilo-3-[l-(chdnolilo-4-mety- lo)piperydylo-4] mocznik (póltora- wodzian chlorowodorku ma tempe- 1 rature topnieiua 211—213°C) 1-Benzoilo-3-[1-(chinolilo-2-mety- lo)piperydylo-4]mocznik (dwuchlo^ rowodorek ma temperature topnie¬ nia 213—215°C) l-Eenzouo-3-[l-(3,5-dwumetylo- benzylo)piperydylo-4]moczniik ; (cwiercwodzian chlorowodorku ma temperature topnienia 248—252°C11 m 409 12 XXI XXII XXIII XXIV XXV XXVI XXVII XXVIII XXIX XXX XXXI XXXII XXXIII XXXIV XXXV 1 -Benzcilo-3- [1 -(2,4-dwumetylo- benzylo)piperydylo-4]mocznik (cwiarcwodzian ciilorowodorku ma temperature topnienia 230—232°C) 1-Benzoilo-3- [ 1- (3-bromobenzylo) - piperydylo-4]mocznik (cwiercwo- dzian chlorowodorku ma tempera¬ ture topnienia 222—224°C) l-B8nzoiilo-3-[l-(3-jodobenzylo)pi- Perydylo-4] mocznik (ohlorowodo- rek ma temperature topnienia 217—219°C) 1 -Benzoilo-3-[1- (pirydylo-4-mety- lo)-piperydylo-4] mocznik (dwu- chlorowodoirek ma temperature topnienia 236—238°C) 1-Ben/zoilo-3-[l-(3-trójfluoromety- lobenzylo)piperydylo-4]mocznik (chlorowodorek ma temperature topnienia 241—243°C) 1-Benizoilo-3- [1-(4-metoksykarbo- nylobenzylo)npiperydylo-4]mocznik (chlorowodorek ma temperature topnienia 247—249°C) l-Benzoilo-3-[l-(6-metylonaftylo- -2-metylo)piperydylo-4]imoczinik (pólwodzian chlorowodorku ma temperature topnienia 250—253°C) 1-Eenzoilo- 3- [ 1- (1-benzoluranylo- -2/etylo)piperydylo-4]imocznik (chlorowodorek ma temperature topnienia 148—149°C) 1- [1 - (5-acetamido-2-hydlroksyben_ zylo)-piperydylo-4] -3-benzoilo- ' mocznik (3/4 wodzian chlorowodor¬ ku ma temperature topnienia 230—232°C) l-Benjzoilo-3-[1- (2^naftylo-2/etylo)- -piperydylo-4]mocznik (chlorowo¬ dorek ma temperature topnienia 230—232°C) l-Benzoiilo-3- [1- (6-cyjanonaftylo- -2^metylo)pipeirydiylo-4] mocznik (pólwodzian chlorowodorku ma temperature topnienia 264—266°C) 1-BertzoLLo-3-[l-(6-fluoroniaftylo- -2^metylo)piperydylo-4] mocznik (trzyczwarte wodzian chlorowodor¬ ku ma temperature topnienia 215— —220°C, a sól podwójna 246—2490Cj l-Benzoilo-3-[l-(6-bromonaftylo- 2-metylo)piperydylo-4] mocznik wodzian chlorowodoirku: ma tempe¬ rature topnienia 235—237°C) l-Benzoilo-3-[l-(l-inaftylo-2-propy- lo)piperyd.ylo-4]mocznilk (3/4 wo¬ dzian chlorowodorku ma tempera¬ ture topnienia 222—224°C) 1-Benzoilo-3-[1-(naftylo-1-metylo). piperydylo-4]mocznik (pólwodzian chlorowodorku ma temperature topnienia 185—186°C) 20 30 40 50 55 1 1 .2 XXXVI XXXVII XXXVIII l-Benzoilo-3-[l-(4-izopropyloben- zylo)piperydylo-4] mocznik (pólwo¬ dzian chlorowodorku ma tempera¬ ture topnienia 24G—242°C) 1-Benzioilo-3- [ 1 -(6-metoksynaftylo- -2-metylo)-piperydylo-4] mocznik (pólwodtzian chlorowodorku ma temperature topnienia 243—244°C 1-Benzoilo-1- [ 1-(1,4-banzodioksa- nylo-6-metylo) -piperydylo-4] mocz¬ nik (1/4 wodzian chlorowodorku ma temperature topnienia 231— —235CC) Przyklady XXXIX—XLIII. Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I 2-broimometylonaftalen poddaje sie reakcji z 4-[3,4-dwumetyloben:zoiloureido]pirydyna, 4-[3-trójfluorometylobenzoiloureido] pirydyna, 4- [4-nitrobenzciloureido]pirydyna, 4-[(pi:rydoilo-4)ureido] pirydyna, oraz 4- [p-fluorobenzoiloureido]pirydyna otrzymuje zwiazki zestawione w tabeli 4.Tabela 4 Przyklad nr XXXIX XL XLI XLII XLIII Nazwa zwiazku l-(3,4-dwumetylobenzoilo)-3-[l- -(naftylo-2-metylo)piperydylo-4] - mocnrik (1/4 wodzian chlorowo¬ dorku ma temperature topnienia 223—226°C) l-[(l-Naft.ylo-2-metylo)piperydy- lo-4] -3-(3-trójfluorometylobenzo- ilo)-mocznik o temperaturze top¬ nienia 251—253°C) l-[l-(Naftylo-2-metylo)piperydy- lo-4]-3-(4-nitrobenz3ilo)mocznik (chlorowodorek ma temperature topnienia 264—265°C) i-(Pirydoilo-4)-3-[l-(naftylo-2- -metylo)piperydylo-4]mocznik 0 temperaturze topnienia 254— —255°C 1 - [ (p-Fluorobenzoilo)-3-(naftylo-2- -metylo)piperydylo-4]mocznik (1/4 wodzian chlorowodorku ma temperature topnienia 242—245°C z rozkladem) 65 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pi- perydyny o wzorze 1, w którym linia przerywana oznacza ewentualnie wiazanie. Ar oznacza uklad pierscieniowy o wzorze 2, w którym Q oznacza atom O lub S, grupe -CR7=CR8-, -N=CR8- i -N=N-, a kazdy R4, R5 i R6 oraz R7 i R8 oznacza atom wo¬ doru lub chlorowca albo podstawnik taki jak nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alkenylowa, nizsza grupa alkoksylowa, grupa NO2, NH2, nizsza chlo- rowcoalkilowa, nizsza hydroksyalkilowa, amino niz¬ sza alkilowa, podstawiona aminowa, nizsza alkoksy-13 128 409 14 karbonylowa, cyjanowa, CONH2 oraz hydroksylowa, a ponadto R4 i R5 lacznie albo R° i R8 razem z ato¬ mem wegla, do którego sa przylaczone oznaczaja piecio lub szescioczlonowy pierscien karbocykliczny lub heterocykliczny zawierajacy jeden lub wiecej z wyzej wymienionych podstawników, R oznacza ewentualnie podstawiony rodnik arylowy lub hete¬ roaryIowy albo rodnik cykloalkilcwy o 5—7 ato¬ mach wegla, kazdy R1, R2, Rs i R9 oznacza atom wodoru lub nizsza gtnupe alkilowa, n oznacza liczbe 0 lub 1, X oznacza atom =0 lub =S, Y oz.iacza atom -O- lub stanowi bezposrednie wiazanie, a Z oznacza grupe -CO-, lub-CH2-, przy czym jezeli Ar oznacza niepodistawiona grupe fenylowa, a R9 ozna¬ cza atom wodoru, wówczas Y oznacza atom -O-, a jezeli Z oznacza grupe -CH2- i Ar oznacza ewen¬ tualnie podstawiona grupe, fenylowa lub pirydy- lowa, wówczas R1 oznacza atom wodoru oraz ich soli addycyjnych z kwasami i czwartorzedowych soli amoniowych, znamienny tyra, ze poddaje sie redukcji zwiazek o wzorze 24 i 25, w których to wzorach n, Ar, X, Y, Z, R, R1, R2, R» i R9 maja wyzej podane znaczenie, a B— oznacza anion i ewentualnie zwiazek o wzorze 1, zawierajacy grupe reaktywna przeprowadza sie w zwiazek o wzorze 1 zawierajacy inna grupe i ewentualnie przeprowadza zwiazek o wzorze 1 w postaci zasady w sól addycyjna z kwasem albo trzeciorzedowa sól amoniowa albo sól addycyjna zwiazku o wzorze 1 przeprowadza sie w wolna zasade. 2. Sposób wedlug zastrz, 1, znamienny tym, ze replikuje sie zwiazek o wzorze 24 lub 25, w którym Ar oznacza grupe, fenylowa podstawiona jedna lub wiecej grupa, taka jak nizsza alkilowa, atom chlo¬ rowca, lub nizsza grupa alkoksylowa, albo grupe naftylowa,, banzofurainylowa, benzotiofenylowa, cztercwodoronaftylowa, iindanylowa, benzoddoksa- nylowa, chinolinowa, izochinolinowa, cynnoilowa lub 4-, 5-, 6-, lub 7-indolilowa, z których kazda jest ewentualnie podstawiona jedna lub wiecej grupa, taka jak atom chlorowca, nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alkoksylowa lub grupa cyjanylowa, a pozostale symbole maja znaczenie podane w za¬ strz; 1. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, ze redukuje sie zwiazek o wzorze 24 lub 25, w któ¬ rymi R oznacza grupe fenylowa ewentualnie pod¬ stawiona jedna lub wiecej grupa, taka jak atom chlorowca, nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa al¬ koksylowa, grupa hydroksylowa lub nitrowa, albo grupe tienylowa lub pirydylowa, a pozostale sym¬ bole maja znaczenie podane w^ zastrz. 1. 4. Sposób wedlug, zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie redukcji bromek 1-benzoilo-3-[1-(naf- tylo-2-metylo)-4-pirydynio]mocznika, przy czym wytwarza sie 1-benzoilo-3- [1-(naftylo-2-metylo)pi- 5 perydylo-4]mocznik. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny-tym, ze poddaje sie redukcji chlorek 1-benzoilo-3-[1-(naf¬ ty 1 o-1 -metylo)-4-pirydynio] mocznika, przy czym wytwarza sie 1 -benzoilo-3- [1-(naftylo-l-metylo)pipe- 10 rydylo-4]mocznik. e. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie redukcji chlorek- l-beaiaodlo-3-[l-(4-izo- propylobenzylo)-4-pirydyinio]mocznika, przy czym wytwarza sie 1-benzoilo-3-[1-(naftylo-l-metylo)pipe- 15 piperydylo-4]mocznik. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie redukcji chlorek 1-benjzoilo-3-[l-(5,6,7,8- -czterowodoronaftylo-2-metylo)-4-pirydynio]moczni- ka, przy czym wytwarza sie l-benzoilo-3-[l-(5,6,7,8- 20 -cz.1;erowodoronaftylo-2 - metylo)-piperydylo-4]mocz- mk. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie redukcji chlorek l-benzoilo-3-[l-(3,4- -dwumetylobenzylo)-4-pirydynio]mocznika, przy 25 czym wytwarza sie l^benzoilo-3-[l-(3,4-dwumetylo- benzylo) piperydylo-4]mocznik. 9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie redakcji chloifck l-benzóilo-3-[l-(inda- nylo-5-metylo)-4-pirydyndo]moGan4ka, przy czym 30 wytwarza sie 1-bemzoilo-3-[l-(indanylo-5^metylo)- piperydylo-4]mocznik. l(h Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie redukcji chlorek l-benzoilo-3-{l-[l- -(naftylo-2)etylo]-4-pirydynio]mocznika, przy czym wytwarza sie l-benzoilo-3-{l.-tl- perydylo-4}mocznik. 11. Sposób wedlug zastrz, 1, znamienny tym, ze poddaje sie redukcji chlorek 1-benzoilo-3-[1-(4-ety- lobenzylo)-4-pirydynio]mocznika, przy czym wytwa- 40 rza sie l-benzoilo-3-[l-(4-etylobenizylo)npiperydylo- -4]mocznik. 12. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie redukcji chlorek l-(pirydoilo-4)-3-[l- -(naftylo - 2 - metylo) - 4 - pirydynio]mocznika, przy 45 czym wytwarza sie l-(pirydoilo-4)-3-[l-(naftylo-2- -mfitylo)piperydylo-4]mocznik. 13. Sposób wedlug zastrz, 1, znamienny tym, ze poddaje sie redukcji chlorek 1-benzoilo-3-[l-(chino- lilo-2-metylo)-4-pirydyno]mocznika, przy czym wy- 5 twarza sie l-benzoilp-3-[l-(chinolilo-2-metylo)pipe- rydylo-4]mocznik.126 409 Ar-Y-CHR9-(CHR2L-,N RJ -NR'CXN -ZR v__ R/+ R5 R6 WZÓR R- R' ^Q\D6 FT WZÓR 4 R6 WZÓR 2 *4 R5 r6 x< WZÓR 3 R5 R6 R7 WZC ^5^- !)R 5 R6 s , ' WZÓR b R6 R7 WZÓR 7 WZÓR 10 WZÓR 8 WZÓR 11 Ru R ^ZÓR 9 ,VZÓR 12 w z.128 409 N V ^r^ R7 R .6 N R Rl N^R8 WZÓR 13 R" P II S"^f^R? R7 WZÓR 15 WZÓR 19 WZÓR U R6 R7 WZÓR 17 R5 r6 R^^l 8 R NR WZÓR 20 R^ N N RD WZÓR 15 WZÓR 18 WZÓR 21128 409 R5 R6 rMp WZÓR 22 R6 WZOR 23 R3 I Ar -Y-CHR9 - (CHR2)n -N^- NRtXN-ZR WZÓR 2L R3 Ar-Y-CHR9-(CHR2)„-N'7^-NR1CXN-ZR B n \— 0 WZOR 25 *3 N x—NR CXNZR * V-N;p'r /VZÓR 26 OZGraf. Z.P. Dz-wo, z. 503 (85+15) 2.8i Cena 100 zl PL PL PL PL PL PL