CS234048B2

CS234048B2 - Způsob výroby derivátů piperidinu

Info

Publication number: CS234048B2
Application number: CS823845A
Authority: CS
Inventors: John L Archibald; Terence J Ward
Original assignee: John Wyeth And Brother Lmt
Priority date: 1980-03-01
Filing date: 1982-05-25
Publication date: 1985-03-14
Also published as: CS234047B2; CS234046B2

Abstract

Způsob výroby derivátů piperidinu obecného vzorce I R3 | (I), Ar-Y-CiíR9-(CHR2) n -N -------íffi1CXN-ZR kde obecné symboly mají význam uvedený v hlavním bodě předmětu vynálezu. Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, se vyznačují psyohotrnpní účinností a mohou být použity jako antidepresanty. Jsou specifickými inhibitory příjmu 5-hydro~ xytryptaminu a mohou proto být vhodné pro terapeutické použití, kde takováto farmakolo'gioká specifičnost je žádoucí.

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů piperidinu, zejména piperidinomočovin, thiomočovin a guanidinů, které se vyznačuji farmaceutickou účinností, zejména psychotropní účinností při standardních farmakologických testech a mohou být perspektivné použity jako antidepresanty. Obecně jeou tyto sloučeniny specifickými inhibitory opětovného příjmu 5-hydroxytryptaminu in vitro a in vivo a mohou proto být také vhodné pro jakákoliv jiné terapeutická použití, kde takováto farmakologická specifičnost může být žádoucí.

Vynález zahrnuje také přípravu adičních solí s kyselinami a kvartémíoh amoniových solí sloučenin připravených způsobem podle vynálezu, které je možno znázornit obecným vzorcem I

R³

Ar-Y-CHR⁹-(CHR²)_r-N - NR¹CXN-ZR kde

Ar znamená kruhový zbytek obecného vzorce Ia (I), (Ia), kde

8 znamená kyslík, síru_nebo skupinu -CR -CR o4

R⁷ a R⁸, £

X

Y

Z nebo -N=CR nebo -N=N-, a každý ze symbolů R**, R⁹ a R⁸, ale i R⁷ a R⁸, jsou-li přítomny, znamená vodík, halogen nebo alkylovou skupinu s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6, s výhodou 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami vždy s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, aoylovou skupinou se 2 až 7 atomy uhlíku nebo gulfonylovou skupinou, dále alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, kyano skupinu nebo hydroxylovou skupinu, a popřípadě buS symboly R⁴ a R , jsou-li vázány na sousedících atomech uhlíku, nebo symboly R a R⁸, jsou-li vázány na sousedících atomech uhlíku, znamenají společně s atomy uhlíku, na které jsou vázány, také nakondenzovKiý pěti- nebo šestičlenný karbocyklický nebo heterocyklický kruh, obsahující jako heteroatom kyslík, dusík nebo síru, a popřípadě substituovaný jedním nebo několika výše uvedenými substituenty, znamená popřípadě výše uvedenými substituenty substituovaný arylový nebo heteroarylový nebo cykloalkylový zbytek s 5 až 7 atomy uhlíku, přičemž heteroarylový zbytek obsahuje jako heteroatom kyslík, dusík nebo síru, každý ze symbolů r', R², R³ a R⁹ znamená vodík nebo alkylovou skupinu a 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, znamená 0 nebo 1, znamená kyslík = 0, síru = S nebo iminoskupinu = NH, a znamená kyslík -O- nebo přímou vazbu a znamená skupinu -CO- nebo -CHg-, přičemž když Ar znamená nesubstituovaný fenylový zbytek a R⁹ znamená vodík, potom Y znamená kyslík -0-, a když Z znamená methylenovou skupinu -CH₂- a Ar znamená popřípadě substituovaný^fenylový nebo popřípadě substituovaný pyridylový zbytek, potom R ná vodík.

známe3

Příklady substituované aminoskupiny zahrnují skupiny, jako je alkyl- nebo dialkylaminoslupina 3 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, acylaminoskupina tj. alkylkarbonylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo sulfonylaminoskupina, například alkylsulfonamidoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo dialkylsulfonylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí.

Příklady alkylových skupin jsou methylová, ethylová, n-propylová, isopropylová, terč. butylová, neopentylová a n-hexylová skupina. Příklady alkoxyskupin jsou methoxyskupina, ethoxyskupina, isopropoxyskupina, butoxyskupina a hexoxyskupina. Příklady cykloalkylových skupin jsou cyklohexylová a cyklopentylová skupina.

Příklady alkyl amino skupin a dialkylaiainoskupin jsou methylaminoskupina, ethylamino skupina, dimethylaminoskupina, isopropylaminoskupina a butylaminoskupina.

Příklady alkenylových skupin jsou vinylová skupina, propenylová skupina, but-1-enylová skupina a but-2-enylová skupina

Příklady halogenalkylovýoh skupin jsou chlorethylová a trifluorruethylové skupina.

Příklady alkoxykarbonylových skupin jsou methoxykarbonylová a ethoxykarbonylová skupina.

Výhodnými halogenovými substituenty jsou chlor a brom.

Příklady skupin ve významu symbolu Ar, když Q znamená kyslík nebo síru, jsou skupiny vzorci

zejména furan-2-ylová, thiofen-2-ylová, benzo [b] furan-3-ylová a benzo [b] thiofen-3-ylová skupina.

δ

Příklady skupin ve významu symbol Ar, kde Q znamená skupinu -CR =CRjsou skupiny vzorců

R⁶

R® (tj.

symboly n a fc znamenají skupinu

Příklady skupin ve významu symbolu Ar, kde Q znamená skupinu -N=CR⁸-, jsou skupiny vzorců

Příklady skupin ve významu symbolu Ar, když Q znamená skupinu -N=N-, jsou skupiny vzorců

Znamená-li symbol Ar mono substituovaný fenylový nebo monosubstituovaný pyridylový zbytek, potom jím můýe být například 4-terc.butylfenylový, 4-kumenylový, 4-n-butoxyfenylový, 4-nitrořenylový, 4-dimethylaminofenylový, 3-vinylfenylový, 3-methylpyrid-2-ylový, 4-methylpyrid-2-ylový, 4-methylpyrid-3-ylový, 4-chlorpyrid-2-ylový, 2-methylpyrid-4-ylový nebo 2-brompyrid-4-ylový zbytek.

Znamená-li symbol Ar vícekrát substituovaný fenylový nebo pyridylový zbytek, potom jím může být například 3,4-dichlorfenylový, 3,4,5-trimethylfenylový, 3,4,5-trimethoxyfenylový, 3,4-dichlor-2-methylfenylový, 2,3-diethylfenylový, 3T®ethyl-4-vinylfenylový, 2,4-dichlorpyrid-6-ylový nebo 2,4-dimethyl-pyrid-6-ylový zbytek.

Příklady symbolu Ar, když znamená fenylový zbytek s nakondenzovaným pěti- nebo šestičlenným karbocyklickým nebo heterocyklickým kruhem, jsou naft-1-ylový, naft-2-ylový, benzo[1, 4] dioxan-6-ylový, 3,4-methylendioxyfenylový, 1,2,3,4-tetrahydro-naft-6-ylový, 1,4-dihydro-naft-6-yloyý, benzo [bj thiofen-6-ylový, indol-6-ylový, benzo[b]-furan-6-ylový, chinol-6-ylový nebo chinol-5-ylový zbytek.

Příklady významu symbolu Ar, když znamená pyridylový zbytek s nakondenzovaným pětinebo šestičlenným karbocyklickým nebo heterocyklickým kruhem, jsou chinol-4-ylový, chinol-2-ylový, 5,6,7,8-tetrahydro-chinol-4-ylový nebo 5,6,7,8-tetrahydrochinol-2-ylový zbytek. Příklady takovýchto skupin, jsou-li substituovány na nekondenzovaném kruhu, jsou 6-methoxynaft-2-ylový, 7-methoxy-naft-2-ylový a 4-methyl-naft-2-ylový zbytek. Výhodné heterocyklické skupiny ve významu symbolu Ar s nakondenzovanými heterocyklickými kruhy obsahují jako heteroatom kyslík, dusík nebo síru.

Příkladem arylového zbytku ve významu symbolu R je fenylový zbytek, který může být popřípadě substituován například substituentý, uvedenými ve významu symbolu R^, jako je například methylové skupina (například 4-methylová skupina), ethylová skupina, propylová skupina, nitroskupina (jako je 3- nebo 4-nitro skupina), hydroxyskupina (například 4-hydroxyskupina), methoxyskupina, ethoxyskupina, fluor-, brom-, chlor-, (například 3,4-dichlor-).

Heteroarylové zbytky ve významu symbolu fí zahrnují thienylový zbytek (například thien-2-ylový zbytek) ,furylový zbytek'(například fur-2-yl o vý zbytek)' a pyridylový zbytek (například pyrid-2-ylový zbytek), přičemž tyto zbytky jsou popřípadě substituovány, jak výSe popsáno pro fenylový zbytek ve významu symbolu Ar.

Výhodnými významy symbolu Ar jsou fenylový zbytek substituovaný jednou nebo několika alkylovými skupinami nebo alkoxyskupinami se 2 až 6 atomy uhlíku, například 4-ethylfenylový, 3,4-dimethylfenylový nebo 3,4-dimethoxyfenylový zbytek, dále fenylový zbytek s nekondenzovanými pěti- nebo šestičlenným karbocyklickým kruhem, jako je například naft-1-ylový a naft-2-ylový zbytek, kteréžto zbytky jsou popřípadě substituovány alespoň jednou alkylovou skupinou s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku (například methylaminoskupinou), dialkylaminoskupinou s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových části (například dimethylaminoskupinou) nebo kyanoskupinou.

q

Výhodně symbol n znamená nulu, symbol R znamená vodík nebo methylovou skupinu a symbol R¹ znamená vodík.

Výhodným významem symbolu X je kyslík.

Výhodně symbol Z znamená skupinu -CO- a R znamená fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou v poloze 4 alkoxyskupinou s 1 až b, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, například methoxyskupinou.

Symbol Y výhodně znamená přímou vazbu.

Znamené-li symbol 3 methylenovou skupinu -CHg» ^{R 8} výhodou fenylový zbytek.

Výhodnými sloučeninami, vyrobenými způsobem podle vynálezu, jsou

1-benzoyl-3- 1-(naft-2-ylmethyl)piperid-4-yl močovina,

1-benzoyl~3- 1-(naft-1-ylmethyl)piperid-4-yl močovina,

1-benzoyl-3- 1-(4-isopropylbenzyl)piperid-4-yl močovina,

1-benzoyl-3- 1-(5,6,7,8-tetrabydronaft-2-ylmethyl)piperid-4-yl močovina,

1-benzoyl-3- 1-(3,4-dimethylbenzyl)piperid-4-yl močovina,

1-benzoyl-3- 1-(indan-5-ylmethyl)piperid-4-yl močovina,

1-benzoyl-3- 1-(.1-/naft-2-yl/ethyl)piperid-4-yl močovina a

1-benzoyl-3- 1-(4-ethylbenzyl)piperid-4-yl močovina.

Příklady adičr.ích solí s kyselinami jsou takové sloučeniny, které se připraví za použití anorganických a organických kyselin, zejména farmaceuticky vhodných kyselin; příklady solí jsou hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, sulfát, nitrát, fosfát, sulfonát (například methansulfonát a p-toluensulfonát), acetát, maleát, citrát, fumarát, tartrát, málo nát a formiát.

Sloučeniny obecného vzorce I, vyrobené způsobem podle vynálezu, byly podrobeny zkouškám na psychotropní účinnost, která byla hodnocenu podle jejich schopnosti inhibovat p-chloramfetaminem vyvolanou hyperaktivitu a/nebo podle jejich schopnosti inhibovat příjem 5-hydroxytryptaminu tenkými mozkovými preparáty.

Pro zjištění schopnosti těchto sloučenin, inhibovat hyperaktivitu vyvolanou p-chloramfetaminem, bylo použito níže popsaného postupu.

Třem skupinám po 4 samičkách myěi (o hmotnosti 20 až 24 g) se perorálně podají testované sloučeniny (50 mg/kg) a čtvrtá skupina obdrží příslušné množství nosiče. Po uplynutí 30 minut po aplikaci se vSem pokusným zvířatům intraperitoneálně aplikuje 20 mg/kg p-chloramfetaminu. Skupiny myši se potom ihned umístí do pravoúhlých klecí z plastického materiálu, opatřených zařízením na sledování pohybové aktivity. Pohybová aktivita zvířat se zaznamenává po dobu 10 až 30 minut po podání p-chloramfetaminu. Tento postup se ještě třikrát opakuje, takže při každém pokusu s testovanou sloučeninou se použije čtyř skupin myší a každé ze zařízení pro sledování aktivity se použije střídavě při věech pokusech. lnhibice hyperaktivity vyvolané p-chloramfetaminem se vypočte podle vztahu.

C - T _ x 100 %,

C kde

C znamená průměrnou aktivitu kontrolních skupin v intervalu 10 až 30 minut po podání p-chloramfetaminu, a

T znamená průměrnou aktivitu ošetřených skupin v intervalu 10 až 30 minut po podáni p-chloramfet aminu.

Tohoto testu se používá jako sítové zkoušky in vivo při zjištění inhibitorů příjmu 5-hydroxytryptaminu.

Sloučeniny, skýtající inhibici větší než 50 %, se považují za obzvláší významné. Při uvedeném testu byly shledány obzvláš( účinnými tyto sloučeniny:

Sloučenina	lnhibice hyperaktivity, vyvolané p-chloramfetami-
nem	(%)
1 -benzoy 1-3-01 - (naft-2-ylmethyl )piperid-4-ylJ močovina		67,5
1-benzoy 1-3-01-(naf t-,-ylmethyl)piperid-4-ylJ močovina		56,4
1-benzoyl-3-0-(4-isopropylbenzyl)piperid-4-yl] močovina·		49
1-benzoyl-3-0 - (5,6,7,8- tetrahy dronaf t- 2-ylmethyl )piperid- 4- yl]-
močovina	69,4	73,5
1-benžoyl-3-01-(3,4-dimethylbenzyl)piperid-4-yl]močovina		68,9
1-benzoyl-3-01-(inčan-4-ylmethyl)piperid-4-yl] močovina		59,3
1-benzoyl-3-01- (1-naft-2-yl ethyl) piperid-4-yl] močovina		71,7
1-benzoy 1-3-01-(4-ethylbenzyl)piperid-4-yl] močovina		72,9

Schopnost sloučenin obecného vzorce I vyrobených způsobem podle vynálezu, inhibovat příjem 5-hydroxytryptaminu'preparátem mozkové tkáně, byla zkoušena touto metodou:

Vliv testované sloučeniny na neuronélní příjem 5-hydroxytryptaminu preparátem mozkové kůry, připraveným z mozku krysy, se zajišťuje metodou popsanou Synderem, Greenem a Hendleyem v článku Kinetika akumulace H^-norepinefrinu preparáty mozkové tkéííš z různých částí mozku krysy (J.Pharm.Exp.Therap. 164. str. 90 až 102 (1968)). Touto metodou se získají křivky, znázorňující závislost účinku testované sloučeniny a standardu (imipraminu) na koncentraci. Účinnost testované sloučeniny je vyjádřena v poměru k účinnosti imipraminu. Je tedy účinnost testované sloučeniny dána vztahem molární koncentrace imipraminu, skýtající 50% inhibici příjmu 5-hydroxytryptaminu molární koncentrace zkoumané sloučeniny, skýtající 50% inhibici přijmu 5-hydroxytryptaminu

Sloučeniny, jimiž se nedosáhne 50% inhibice, se považují za neúčinné.

Pří tomto testu byla jako obzvláší účinná zjištěna 1-benzoyl-3-[ 1-(naft-2-ylmethyl)piperid-4-ylJmočovina, které měla 8,8násobně větší účinnost než imipramin (účinnost imipraminu = 1,0).

In vivo byla inhibice příjmu 5-hydroxytryptaminu, vyvolaná sloučeninami vyrobenými způsobem podle vynálezu, zjišíována postupem zahrnujícím syndrom ahování pokusných zvířat, vyvolaný 5-hydroxy-L-tryptofanem. U myší, kterým se aplikuje velké dávka 5-hydroxy-1-tryptofanu, se projevuje syndrom chování, spočívající v třesu, abdukci zadní tlapy, v bočním naklánění hlavy a v dupání předními tlapami. Kromě těchto příznaků se u krys projevuje také škubání hlavou a krouživé pohyby hlavou. Při níže popsaných pokusech se předpokládá přítomnost tohoto syndromu, jestliže se u myší vyskytnou alespoň tři a u krys alespoň čtyři z těchto příznaků. Obdrží-li pokusná zvířata malou dávku 5-hydroxy-L-tryptofanu, která sama nestačí uvedený syndrom vyvolat, je možno jej vyvolat předchozí aplikaci inhibitorů příjmu 5-hydroxytryptaminu. Je tedy možno tohoto testu použít jako indikace inhibování příjmu 5-hydroxytryptaminu in vivo.

a) Test na myších pro stanovení závislosti odezvy na velikosti dávky

Při každé dávce se použije skupin 12 (dvě podskupiny po 6) samiček myši (o hmotnosti v rozmezí 18 až 22 g), přičemž po dobu trvání pokusu je každá skupina chována odděleně v samostatném kotci. Myším se perorálně aplikuje buS zkoumaná sloučenina, nebo nosič (0,5% HPMC) a potom, po 30 minutách intraperitoneálnš prahové dávka (60 mg/kg) 5-hydroxy-L-tryptofanu, potom jsou umístěny do perspexových válcových nádob o průměru 30 cm. Po uplynutí dalších 20 minut se u myší po dobu 5 minut sleduje, zda je popsaný syndrom přítomen nebo nikoliv.

Metodou Litehfielda a Wilcoxona, J.Pharm.Exp.Ther., 9S. str. 9S až 113 (1 949), se vypočte dávka, která vyvolá syndrom u 50 % myči.

b) Test na krysách pro stanovení závislosti odezvy na velikosti dávky

Skupinám 6 samečků krysy (o hmotnosti 150 g) se aplikuje zkoumaná sloučenina suspendované v HPMC. Po uplynutí 30 minut se intraperitoneálnš aplikuje 5-hydroxy-L-tryptofan (70 mg/kg) a zjišluje se počet příznaků připadajících na jednu krysu, zaznamenaných v intervalu od 20.do 30.minuty po aplikaci 5-hydroxy-L-tryptofanu. Provede se lineární regresní analýza výsledků a z ní se vypočte hodnota ΕΏ^θ.

Výsledky, zjištěné pro 1-benzoy 1-3-|j-(naft-2-ylmethyl)piperid-4-yl]močovinu a pro antidepresant clomipramin, jsou tyto:

Sloučenina	Hodnoty pro potencializaoi syndromu vyvolaného 5-hydroxy-L-tryptofanem u
myší (mg/kg p. o.)	krys (mg/kg i. p,
1-benzoyl-3-01-(naft-2-ylmethyl)piperi d-4-yl]močovina	7,2	5,3
clomipramin	18	39,2

Způsob podle vynálezu k výrobě sloučenin obecného vzorce I nebo jejich adičních solí s kyselinami nebo jejich kvartérníoh amoniových solí se vyznačuje tím, že se sloučenina obecného vzorce VII nebo VIII

Ar-Y-CHR⁹- (CHR²)_n-N , I

NR CXN-ZR (VII)

Ar-Y-CHR⁹-(CHR²)_η·ΛΓ^>~ UR¹ CXií-ZR (VIII), kde

2 3 9 Θ n, Ar, X, Y, Z, R, R , R , R a R mají výěe uvedený vyznám, a B znamená anion, redukuje a popřípadě se alkoxylová skupina vázaná na sloučenině obecného vzorce I dealkyluje za vzniku hydroxylové skupiny nebo se nitroskupina vázaná na sloučenině obecného vzorce I redukuje za vzniku aminoskupiny nebo se amínoslupina vázaná na sloučenině obecného vzorce I acyluje za vzniku acylaminoskupiny, a popřípadě se získaná zásada obecného vzorce I přemění v adiční sůl s kyselinou nebo v kvartérní amóniovou sůl, nebo se ačiční sůl sloučeniny obecného vzorce I s kyselinou přemění ve volnou zásadu.

Piperidinové sloučeniny obecného vzorce I se podle vynálezu získají redukcí sloučenin obecného vzorce VII nfebo VIII, například katalytickou hydrogenací, když X znamená kyslík, například v přítomnosti Raneyova niklu nebo platiny jako katalyzátoru. Redukci je rovněž možno provést postupem, popsaným a chráněným britským patentem δ. 1542137, Při takovýchto redukčních postupech se používá borhydridu alkalického kovu v sekundárním alkanolu o 3 až 5 atomech uhlíku, například v isopropanolu.

Když se získá sloučenina obecného vzorce I, která má jako substituent reaktivní skupinu, je možno tuto sloučeninu přeměnit známým postupem v jinou sloučeninu obecného vzorce I. Například když symbol Ar znamená skupinu, která má na aromatickém jádře jako substituent alkoxyskupinu nebo arylalkoxyskupinu s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, je možno desalkylací připravit příslušnou sloučeninu obecného vzorce I, kde na skupině ve významu symbolu Ar je vázána hydroxylová skupina. V případě, že symbol Ar znamená zbytek s nitroskupinou ha aromatickém jádře, potom lze redukcí (například katalytickou hydrogenací) přeměnit tuto nitroskupinu v aminoskupinu. Tatfovéto aminoskupiny mohou být aoylovány.

Výše uvedené postupy mohou .také zahrnovat přeměnu adiční soli s kyselinou ve volnou zásadu a naopak. Kvaternizaoe terciárního dusíku piperidinového kruhu může tvořit případný další stupen, například za použití alkylhalogenidů s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, jako jsou například methyljodid nebo benzylchlorid.

Sloučeniny obecného vzorce VIII je' možno připravit tím, že se sloučenina obecného vzorce III

Ar-Y-CHR⁹- (CHR³) -W kde

W znamená halogen, zejména brom, a 3 9

Ar, a ^R mají výěe uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XIV

CXNZR (III), (XIV)f kde

X, Z, R, r' a R³ mají výše uvedený význam.

Vynález také popisuje farmaceutické prostředky, obsahující jako účinnou složku sloučenin obecného vzorce I, jak byla výše popsána. Účinná sloučenina může popřípadě být jemně rozmělněná. Kromě účinr.é složky obsahují tyto prostředky i farmaceuticky vhodný nosič.

K přípravě farmaceutických prostředků je možno použít jakéhokoliv vhodného známého nosiče.

V těchto prostředcích může nosičem být tuhá látka, kapalina nebo směs tuhé a kapalné látky. Prostředky v tůhé podobě zahrnují prášky, tablety a tobolky. Tuhý nosič může sestávat z jedná nebo několika látek, které mohou mít zároveň funkci například sladidla, maziva, látky usnadňující rozpuštění, suspenzního činidla, po ji va nebo látky podporující rozpad tablety; nosičem může být také zapouzdřující materiál. V prášcích je nosič jemně práškovou tuhou látkou, která je smíSena s jemně práškovou účinou složkou. V tabletách je účinná složka ve vhodném poměru promísena s nosičem, který má potřebné pojivové vlastnosti a vzniká směs je slisována do tablety požadovaného tvaru. Prášky a tablety obsahují s výhodou 5 až 99 %, zejména 10 až SO % účinné složky.

Vhodnými tuhými nosiči jsou uhličitan hořečnatý, stearét hořečnatý, mastek, cukr, laktóza, pektin, dextrin, škrob, želatina, tragent, methylcelulóza, natriurakarboxylmethyloelulóza, nízkotajíoí vosk a kakaové máslo. Výraz prostředek zde zahrnuje také formulaci účinné složky se zapouzdřujícím materiálem jakožto nosičem, čímž se získá tobolka, v které je účinná složka (s dalšími nosiči nebo bez nich) obklopena nosičem, který je s ní takto sdružen. Podobně je tomu při použití oplatek.

Sterilní kapalné prostředky zahrnují sterilní roztoky, suspenze, emulze, elixíry a sirupy. Účinné složka může být rozpuštěna nebo suspendována ve farmaceuticky vhodném sterilním kapalném nosiči, jako je sterilní voda, sterilní organické rozpouštědlo nebo směs těchto látek. Výhodný je kapalný nosič, který je vhodný pro parenterální injekci. V případě, že účinná složka je dostatečně rozpustná, může být rozpuštěna v normálním solném roztoku jakožto nosiči; je-li příliž málo rozpustná pro tento účel, lze ji často rozpustit ve vhod-, ném organickém rozpouštědle, například ve vodném roztoku propylenglykolu nebo polyethylenglykolu. Obecně je vhodný vodný roztok propylenglykolu obsahující glykol v hmotnostní koncentraci od 10 do 75 %. V jiných případech je možno prostředek připravit dispergováním jemně práškové účinné složky ve vodném roztoku škrobu nebo natriumkarboxymethylcelulózy, popřípadě ve vhodném oleji, například arašidovém oleji. Kapalné farmaceutické prostředky, které jsou sterilními roztoky nebo suspenzemi, je možno aplikovat intramuskulární, intraperitoneální nebo subkutánní injekcí. V mnoha případech je účinná sloučenina aktivní při orální aplikaci a lze ji podávát v podobě kapalného nebo tuhého prostředku.

Výhodně je farmaceutický prostředek v podobě jednotkové dávky. V takové podobě může být prostředek ještě rozdělen na menší jednotkové dávky obsahující vhodná množství účinných složek; jednotková dávka může mít podobu sáčku, který obsahuje určité množství prostředku, jako je tomu například u sáčkovaných prášků nebo fiál nebo ampulek. Jednotková dávka může být v tobolce, oplatce nebo tabletě nebo jí může být vhodný počet kterékoliv z těchto balených podob. Množství účinné látky v jednotkové dávce prostředku může kolísat nebo se volit v rozmezí od 5 mg nebo méně do 500 mg nebo více podle potřeby a účinnosti účinné složky. Farmaceutické prostředky zahrnují také sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, samotné bez nosiče, kdy tyto sloučeniny mají podobu jednotkové dávky.

Použité množství sloučeniny bude záviset na druhu podané sloučeniny, na intenzitě a povaze deprese a na léčeném živočichu. U velkých živočichů (o tělesné hmotnosti přibližně 70 kg) je dávka při orální aplikaci a výhodou v rozmezí od asi 5 do 75 mg, zejména pak v rozmezí od asi 10 do asi 25 mg, každé čtyři hodiny nebo jak je třeba. Při parenterální aplikaci je dávka s výhodou v rozmezí od asi 2 do 35 mg podle potřeby. Ideálně by léčba měla být zahájena nižšími dávkami, potom by se dávky měly zvyšovat až do dosažení požadovaného antidepresivního účinku.

Vynález' je blíže objasněn dále uvedenými příklady.

Přikladl

1-benzoyl-2-[j- (naft-2-ylmethyl )piperid-4-yí] močovina

2-brommethylnaftalen se zahřívá s 4-benzoylureidopyridinem v acetinitrilovém rozpouštědle, čímž se získá bromid 1-benzoyl-3-[j-(naft-2-ylmethyl)-4-pyridinium]močoviny o teplotě tání v rozmezí 247 až 248 °C. Vzniklá sloučenina se redukuje natriumborhydridea v isopropylalkoholovém rozpouštědle zahříváním pod zpětným chladičem, čímž se získá v záhlaví uvedená sloučenina o teplotě tání polohydrátu v rozmezí 232 až 234 °C.

P ř í k 1 a d 2

1-benzoyl-3-[l-(naft-2-ylmethyl)-3,4-dehydro-piperid-4-yl]močo vina

a) Bromid 1-benzoyl-3-[j-(naft-2-ylmethyl)-4-pyridiniumJmočoviny se redukuje natriumborhydridem v methanolovém rozpouštědle, čímž se získá v záhlaví uvedená sloučenina o teplotě tání čtvrthydrátu v rozmezí 191 až 193 °C.

b) Sloučenina, získaná postupem v odstavci a), se potom může redukovat natriumborhydridem v isopropylalkoholovém rozpouštědle zahříváním pod zpětným chladičem, čím se získá 1-benzoyl·

-3-[1-(naft-2-ylmethyl)piperid-4-yl]močovina.

Příklady 3 až 42

Postupem popsaným v příkladu 41 se připraví níže uvedené sloučeniny obecného vzorce I reakcí přísluáné sloučeniny obecného vzorce III, kde W znamená chlor nebo brom, se 4-benzoylureidopyridin a následnou redukcí vzniklého pródttktu:

Příklad č.

Sloučenina

1

1-benzoyl-3-0-(2-/naft- ,-yloxy/ethyl) piperid-4-y]^ močovina (o teplotě tání čťvrthydrátu hydrochloridu v rozmezí 226 až 229 °G) 1-benzoyl-3-0- (3, 4-dichlorbenzyl)piperid-4-ylI močovina (o teplotě tání polohydrátu hydrochloridu v rozmezí 244 až 245 °C) ,-benzoyl-3-0- (4-terč.butylbenzyl)piperid-4-yl| močovina Λ4 (o teplotě tání čtvrthydrátu hydrochloridu v rozmezí 202 až 204 °C) 1-benzoyl-3-0-( 4-n-butoxybenzyl)piperid-4-yl] močovina (o teplotě tání polohydrátu hydrochloridu v rozmezí 214 až 217 °C)

1-benzoyl-3-0-( 3-ni trobenzyl) piperid-4-yl] močovina (o teplotě tání čtvrthydrátu hydrochloridu v rozmezí 255 až 257 °C)

1-benzoyl-3-0-(5,6,7,8-tetrahydronaft-2-ylmethyl) piperid-4-yl] močovina (o teplotě tání hydrochloridu v rozmezí 233 až 335 °C) 1-benzoyl-3—£ 1 — (4-ethylbenzyl)piperid-4-yl] močovina (o teplotě tání hydrochloridu v rozmezí 234 až 236 °C) ,-benzoyl-3-0-(3,4-dibrombenzyl)piperid-4-yl] močovina (o teplotě tání hydrochloridu v rozmezí 228 až 230 °C) 1-benzoyl-3-0-(2,5-dimethylbenzyl) piperid-4-yl] močovina (o teplotě tání hydrochloridu v rozmezí 231 až 232 °C)

1-benzoyl-3-0-( 4-n-propoxybenzyl)piperid-4-yl] močovina (o teplotě tání hydrochloridu v rozmezí 232 až 234 °C)

1-benzyol-3-0-(2-/naft-2-oxy/ethyl) piperid-4-yl] močovina (o teplotě tání hydrochloridu v rozmezí 215 až 2,8 °C)

1-benzoyl- 3-0-( indan-5-ylmethyl) piperid- 4-yl] mo čo vina (o teplotě tání hydrochloridu v rozmezí 253 až 256 °C) ,-benzoyl-3-0-( ,-/naf t-2-yl/ethyl)piperid-4-yl] močovina (o teplotě tání hydrochloridu v rozmezí ,72 až ,74 °C)

- benzo yl- 3- 0 - (4-methyl- 3-ni tro ben zyl) pip erid- 4-yl] mo čo vin a (o teplotě táni hydrochloridu v rozmezí 232 až 234 °C)

1-benzoyl-3-0-(3-brom-4-methylbenzyl)piperid-4-yl] močovina 1-benzeyl- 3- 0-(ehinol-4-ylmethyl) piperid- 4-yl] močovina (o teplotě tání seskvihydrochloridu v rozmezí 211 až 213 °C) 1-benzoyl-3-0-(chinol-2-ylmethyl)piperid-4-yl] močovina (o teplotě tání dihydrochloridu v rozmezí 213 až 215 °C) 1-benzoyl-3-0-(3,5-dimethylbenzyl)piperid-4-yl]močdvinp.

(o teplotě tání čtvrthydrátu hydrochloridu v rozmezí 248 až 252 °C) ,-benzoyl-3-0-( 2,4-dimethylbenzyl) piperid-4-yl] močovina (o teplotě tání čtvrthydrátu hydrochloridu v rozmezí 230 až 232 °C)

1-benzoyl-3-0-( 3-brombenzyl) piperid-4-yí] močovina (o teplotě tání čtvrthydrátu hydrochloridu v rozmezí 222 až 224 °C)

1-benzoyl-3-0-(3-jodbenzyl)piperid-4-yl] močovina (o teplotě tání hydrochloridu v rozmezí 217 až 2,9 °C) ,-benzoyl-3-0-(pyrid-4-ylmethyl)piperid-4-yl] močovina (o teplotě tání dihydrochloridu v rozmezí 236 až 238 °C)

1-benzoyl- 3-0-( 3-trifluormethylbenzyl) piperid- 4-yl] močovina (o teplotě tání hydrochloridu v rozmezí 241 až 243 °C) ,-benzoyl-3-0- (4-methoxykerbonylbenzyl) piperid-4-yl] močovina (o teplotě tání hydrochloridu v rozmezí 247 až 249 °C)

Příklad č.

Sloučenina

1-benzoyl-3-[]l-(6-methylnaft-2-ylmethyl)piperid-4-yl] močovina (o teplotě tání polohydrátu hydrochloridu v rozmezí 250 až 253 °C) 1-benzoyl-3-|]l-( 1-/benzofuran-2-yl/ethyl)piperid-4~yl] močovina (o teplotě tání hydrochloridu v rozmezí 148 až 149 °C)

1—Ql—( 5-acetamido-2-hydroxybenzyl) piperid-4-yl] -3-benzoylmočovina (o teplotě tání 3/4 hydrátu hydrochloridu v rozmezí 230 až 232 °C) 1-benzoyl-3-[ 1-( 2-/naft-2-yl/ethyl )piperid- 4-yl] močovina (o teplotě tání hydrochloridu v rozmezí 230 až 232 °C)

1-benzoyl-3-[]l-(6-kyanoneft-2-ylmethyl) piperid-4-yl] močovina (o teplotě tání polohydrátu hydrochloridu v rozmezí 242 až 246 °C) 1-benzoyl-3-[]l-(6-fluornaft-2-ylmethyl)piperid-4-y]] močovina 1-benzoyl-3-[]l-(6-bromnaft-2-ylmethyl) piperid-4-yl] močovina 1-benzoyl-3-[j-( 1-/naft-2-yl/propyl) piperid-4-yl] močovina 1-benzoyl-3-[/-(ehinoxalin-6-yl-methyl)piperid-4-yl] močovina 1-benzoyl-3- [j -(cinnolin-3-ylmethyl)pip erid-4-yl]mo čovina 1-benzoyl- 3- [ 1 - (i so chinolin-6-ylmethyl) piperid- 4-yl] mo čo vina l-benzoyl-3-El-(naft-1-ylmethyl)piperid-4-yí] močovina (o teplotě tání polohydrátu hydrochloridu v rozmezí 185 až 186 °C) 1-benzoyl- 3- Π1—(4-isopropylbenzyl)piperid- 4-yl] močovina (o teplotě tání polohydrátu hydrochloridu v rozmezí 240 až 242 °C) 1-benzoyl-3-0-(6-methoxynaft-2-ylmethyl)piperid-4-ylJ močovina (o teplotě tání polohydrátu hydrochloridu v rozmezí 243 až 244 °C)

3-benzoyl-1-[Ί-( 1,4-benzodioxan-6-ylmethyl)piperid-4-yl] močovina (o teplotě tání čtvrthydrátu hydrochloridu v rozmezí 231 až 235 °C) 1-benzoyl-3-[j- (3,4-dimethylbenzyl)piperid- 4-ylJ močovina (o teplotě tání čtvrthydrátu hydrochloridu v rozmezí 239 až 240 °C)

Příklady 43 až 47

Postupem, obdobným postupu popsanému v příkladu 1, se 2-brom-oethylnaftalen nechá reagovat s každou z těchto močovin:

4-Q3,4-diaethylbenzoylureido] pyridin,

4- [3- trifluormethylbenzoylureido] pyridin,

4-f 4-nitrobenzoylureido] pyridin,

4-[(pyrid-4-oyl)ureido] pyridin a

4-[p-fluorbenzoylureido] pyridin, a vzniklý produkt se redukuje, čímž se získají tyto sloučeniny:

	Příklad č.	Sloučenina
	43	1—(3,4-dimethylbenzoyl)-3-[j-(naft-2-ylmethyl)piperid-4-yl] močo-
		vina (0 teplotě tání čtvrthydrátu hydrochloridu v rozmezí 223 až 226 °C)
i*	44	1- [j - (naft- 2-ylmethyl) pip eri d- 4-yl] -3-(3- trifluormethyl benzoyl)
»		močovina (0 teplotě tání v rozmezí 251 až 253 °C)
	45	1- [1-(naft-2-ylmethyl)piperid-4-yl]-3-(4-nitrobenzoyl)močovina (0 teplotě tání hydrochloridu v rozmezí 264 až 265 ^eC)
	46	1- (pyrid-4-oyl)-3-C'- (naft-2-ylmethyl)piperid-4-yl] močovina (0 teplotě tání v rozmezí 254 až 255 ^eC)

Přiklad č Sloučenina

1-(p-fluorbenzoyl)-3-[](naft-2-ylmethyl)piperid-4-yl] močovina (o teplotě tání čtvrthydrátu hydrochloridu v rozmezí 242 až 245 °C (aa rozkladu))

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. Způsob výroby derivátů piperidinu obecného vzorce I

R³

Ar- Y- CHE⁹- (CHR²) _n- n \— NE¹ CXN-ZR (I), kde

Ar znamená kruhový zbytek obecného vzorce la (la), kde

Q znamená kyslík, síru, skupinu -CR^=CR⁸-, -N=CR⁸ - nebo -N=N~, a každý ze symbolů R^, R⁹£ 7 ft a R , ale IR a B , jsou-li přítomny, znamená vodík, halogen, alkylovou skupinu s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6, s výhodou 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, nltroskupinu, aminoskupinu popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami vždy s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, acylovou skupinou se 2 až 7 atomy uhlíku nebo sulfonylovou skupinou, dále alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, kyanoskupinu nebo hydroxylovou skupinu, a popřípadě bu5 symboly R* a R⁹, jsou-li vázány na sousedících atomech uhlíku, nebo symboly R⁸ a R⁸, jsou-li vázány na sousedících atomech uhlíku, znamenají společně s atomy uhlíku, na které jsou vázány, také nekondenzovaný pěti- nebo šestičlenný karbocyklický nebo heterocyklický knih, obsahující jako heteroatom kyslík, dusík nebo síni a popřípadě substituovaný jedním nebo několika výše uvedenými substituenty,

R znamená popřípadě výše uvedenými substituenty substituovaný arylový nebo heteroarylový nebo cykloalkylový zbytek s 5 až 7 atomy uhlíku, přičemž heteroarylový zbytek obsahuje 1 2 o jako heteroatom kyslík, dusík nebo síru, každý ze symbolů R , R , R a R znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, a znamená 0 nebo 1,

X znamená kyslík -0-, síru -S-, nebo imino skupinu >NH,

Y znamená kyslík -0- nebo přímou vazbu a

Z znamená skupinu -CO- nebo -CH^-, přičemž když Ar znamená nesubstituovaný fenylový zbytek a R znamená vodík, potom Y znamená kyslík -0-, a když Z znamená methylenovou skupinu -CH,- a Ar znamená popřípadě substituova^a i ný fenylový nebo popřípadě substituovaný pyridylový zbytek, potom R znamená vodík, jakož i jejich adičních solí s kyselinami a jejich kvartémích amoniových solí, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce Vil nebo Vlil

Ar-Y-CHR⁹-(CHR²) -N říR¹ CXN-ZR (VII),

Ar-Y-CHR⁹-(CHR²) _n I4R¹CXN-ZR (VIII), kde

12 3 9 ©

Ar, X, Y, Z, R, R , R , R-¹, R a a mají výše uvedený význam a B znamená anion, redukuje a popřípadě se alkoxylové skupina vázaná na sloučenině obecného vzorce I dealkyluje za vzniku hydrqxylové skupiny, nebo se nitroskupina vázaná na sloučenině obecného vzorce I redukuje za vzniku aminoskupiny nebo se aminoskupina vázané na sloučenině obecného vzorce I acyluje za vzniku acylaminoskupiny ve výše uvedeném významu a popřípadě se získaná zásada obecného vzorce I přemění v ediční sůl s kyselinou nebo kvarterní amoniovou sůl nebo se adičnl sůl sloučeniny obecného vzorce I s kyselinou přemění ve volnou zásadu.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se redukuje sloučenina obecného vzorce

VII nebo VIII, kde η, X, Y, Z, R, R¹, R², R³, R⁹ a popřípadě mají význam uvedený v bodu

1 a Ar znamená fenylovou skupinu, substituovanou alespoň jedním zbytkem ze skupiny, zahrhující alkylovou skupinu s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, halogen, alkoxyskupinu s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, nebo naftylovou, benzofuranylovou, benzothiofenylovou, tetrahydronaftylovou, indanylovou, benzodioxanylovou, chinolinylovou, isochinolinylovou, cinnolylovou, 4-, 5-, 6- nebo 7-indolylovou skupinu, z nichž každá je popřípadě substituována alespoň jedním zbytkem ze skupiny,i zahrnující halogen, alkylovou skupinu s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6, s·výhodou 1 až 4 atomy uhlíku a kyanoskupinu.
3. Způsob podle bodů 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se redukuje sloučenina obecného » vzorce VIX nebo VIII, kde Ar, X, Y, Z, R, R¹, R², R³ a R⁹ mají význam uvedený v bodu 1 a Y znamená přímou vazbu a n znamená nulu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1, kde - přerušovaná čára není přítomna.

-♦
4. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se redukuje sloučenina obecného vzorce VII nebo VIII, kde a, Ar, X, Y, Z, br’, R², R^ a R^ mají význam uvedený v bodu

1 a R znamená fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou alespoň jedním zbytkem ze skupiny, zahrnující halogen, alkyloveu skupinu s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu a nitroskupinu, nebo thienylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu.
5. Způsob podle bodu 1 k výrobě 1-benzoyl-3-Q-(naft-2-ylmethyl)piperid-4-yí] močoviny, vyznačující se tím, že se redukuje bromid 1-benzoyl-3-[j-(naft-2-ylmethyl)-4-pyridinium]močoviny.
6. Způsob podle bodu 1 k výrobě 1-benzoyl-3-[j-(naft- 1-ylmethyl)piperid-4-yl] močoviny, vyznačující se tím, že se redukuje chlorid 1-benzoyl-3-[j-(naft-1-ylmethyl)-4-pyridiniua] močoviny.
7. Způsob podle bodu k výrobě 1-benzoyl-3-£l“(4-isopropylbenzyl)piperid-4-yl]močoviny, vyznačující se tím, že se redukuje chlorid 1-benzoyl-3-Ql-(4-isopropylbenzyl)-4-pyridinium,močoviny.
8. Způsob podle bodu 1 k výrobě 1-benzoyl-3-|j^_(5,6,7,8-tetrahydroneft-2-ylmethyl)piporid-4-yl] močoviny, vyznačující se tím, že se redukuje chlorid 1-benzoyl-3-0-(5,6,7,8-tetrahydronaft-2-ylmethyl)-4-pyridinium]močoviny.
9. Způsob podle bodu 1 k výrobě 1-benzoyl-3-[j.-(3,4-dimethylbenzyl)piperid-4-yl]močoviny, vyznačující se tím, že se redukuje chlorid l-benzoyl-3-[j-(3,4-diBethylbenzyl)-4-pyridiniua] močoviny.
10. Způsob podle bodu 1 k výrobě 1-benzoyl-3-[j-(indan-5-ylmethyl)piperid-4-yÍ]močoviny, vyznačující se tím, že se redukuje chlorid 1-benzoyl-3-[j-(indan-5-ylmethyl)-4-pyridinluBÍ] močoviny.
11. Způsob podle bodu 1 k výrobě 1-benzoyl-3-Ql-( 1-/naft-2-yl/ethyl)piperid-4-yl|močoviny, vyznačující se tím, že se redukuje chlorid 1-benzoyl-3-[j-( 1-/naft-2-yl/ethyl)-4-pyridinium]mo čoviny.
12. Způsob podle bodu 1 k výrobě 1-benzoyl-3-0”í4-ethylbenzyl)piperid-4-yl]močoviny, vyznačující se tím, že se redukuje chlorid ,-benzoyl-3-[l-(4-ethylbenzyl)-4-pyridinium]močoviny.