CS234046B2

CS234046B2 - Způsob výroby derivátů piperidinu

Info

Publication number: CS234046B2
Application number: CS823843A
Authority: CS
Inventors: John L Archibald; Terence J Ward
Original assignee: Wyeth John & Brother Ltd
Priority date: 1980-03-01
Filing date: 1982-05-25
Publication date: 1985-03-14
Also published as: CS234048B2; CS234047B2

Description

Vynález zahrnuje též přípravu edičních solí s kyselinami a kvartetních smoniových solí sloučenin připravených způsobem podle vynálezu, které je možno znázornit obecným vzorcem I

R³

Ar-Y-CHR⁹-(CHR“ )_n -O— -nr'cxn-zr (I), kde

A.r znamená kruhový zbytek obecného vzorce Ia

kde

Y S Q

Q znamená kyslík, síru nebo skuoinu -CR -CR - nebo -N=CH - nebo -N=N-, a 45-6' 78 každý ze symbolů R , R a R , jakož i R a R , znamená vodík, halogen nebo alkylovou sku pinu s 1 až 6, ε výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skuoinu se 2 až 6, s výhodou 2 sž

234046 2 atomy uhlíkuJ alkoxyekupinu s 1 sž 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6, s výhodou I až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma elkylovými skupinami vždy s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, acylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku nebo sulfonylovou skupinou, dále alkoxykarbohylovou skupinu s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, kyanoskupinu nebo hydroxylovou skupinu, a popřípadě buá symboly R⁴ a R^, jsou-li vázány na sousedících atomech uhlíku, nebo symboly R^ a R®, jsou-li vázány na sousedících atomech uhlíku, znamenají společně s atomy uhlíku, na něž jsou vázány, též nekondenzovaný pěti- nebo šestičlenný karbocyklický nebo heterocyklícký kruh, obsahující jako heteroatom kyslík, dusík nebo síru, popřípadě substituovaný jedním nebo několika výše uvedenými substituenty,

R znamená výše uvedenými substituenty popřípadě substituovaný arylový nebo heteroarylový nebo cykloalkylový zbytek s 5 až 7 atomy uhlíku, přičemž heteroarylový zbytek obsahuje jako heteroatom kyslík, dusík nebo síru,

3 9 každý ze symbolů R , R , R a R znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, β znamená 0 nebo 1,

X.j znamená kyslík =0, síru =S nebo iminoskupinu =NH,

Y znamená kyslík -0- nebo přímou vazbu, a

Z znamená karbonylovou skupinu -CO- nebo methylenovou skupinu -C.H_O-, *

přičemž když Ar znamená nesubstituovaný fenylový zbytek a R znamená vodík, pak Y znamená kyslík -0-, nebo když Z znamená methylenovou skupinu -CH,- a Ar znamená popřípadě substitu- 1 ováný fenylový nebo popřípadě substituovaný pyridylový zbytek, pak R znamená vodík.

Příklady substituované aminoskupiny zahrnují skupiny, jako je alkyl- nebo dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, ecylaminoskupina, například alkylkarbonylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, ureidoaminoskupina nebo sulfonylaminoskupina, například alkylsulfonamidoskupina s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, nebo dialkylsulfonylaminoskupina s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí.

Příklady alkylových skupin jsou methylová, ethylová, n-propylová, isopropylová, terč. butylová, neopentylová a n-hexylová skupina. Příklady alkoxyskupin jsou methoxyskupina, ethoxyskupina, isopropoxyskupina, butoxyskupina a hexoxyskupina. Příklady cykloalkylových skupin jsou cyklohexylová a cyklopentylová skupina.

Příklady alkylaminoskupiny a dialkylaminoskupiny jsou methylaminoskupina, ethylaminoskupina, dimethylaminoskupina, isopropylaminoskupina a butylaminoskupina.

Příklady alkenylových skupin jsou vinylová skupina, propenylová skupina, but-l-enylová skupina a but-2-enylová skupina.

Příklady halogenalkylových skupin jsou chlorethylová a trifluormethylová skupina.

Příklady alkoxykarbonylových skupin jsou methoxykarbonylová a ethoxykarbonylová skupina.

Výhodnými halogenovými substituenty jsou chlor a brom

Příklady skupin ve významu symbolu Ar, kde Q znamená kyslík nebo síru, jsou skupiny vzorců

R⁶

zejména fursn-2-ylová, thiofen-2-ylová, benzo[bJfuran-3-ylová a benzo[b]thiofen-3-ylová sku pina.

Příklad;/ skupin ve významu symbolu Ar,	kde Q.znamená skupinu -CR-CR
vzorců	R⁵ R⁶ R	R⁶ t
	·· K R⁷	O^7_b, R⁷
(tj. symboly R^ a R^	znamenají skupinu Γ	' )

jsou skupiny

Příklady skupin ve významu symbolu Ar, když Q znamená skupinu -N=CR -, jsou skupiny vzorců

^R'-tl· I ^a

-N^_R8

Příklady skupin ve významu symbolu Ar, když Q znamená skupinu -N=N-, jsou skupiny vzorců

R® A⁶ ’42r

R

Jí ,6

Znamená-li symbol Ar mono substituovaný fenylový nebo monosubstituovaný pyridylový zbytek, pak jím může být například 4-terc.butylfenylový, 4-kumenylový, 4-n-butox.yf enylový, 4-nitrofenylový, 4-diinethylaminofenylový, 3-vinylfenylový, 3-methylpyrid-2-ylový, 4-methylpyrid-2-ylový, 4-methylpyrid-3-ylový, 4-chlor-pyrid-2-ylový, 2-methylpyrid-4-ylový nebo 2-brom-pyrid-4-ylový zbytek.

Znamená-li symbol Ar vícekrát substituovaný fenylový nebo pyridylový zbytek, pak jí může být například 3,4-dichlorfenylový, 3,4,5-triraethylfenylový, 3,4,5-trimethoxyfenylový,

3,4-dichlor-2-methylfenylový, 2,3-diethylfenylový, 3-methyl-4-vinylfenylový, 2,4-dichlorpyrid-6-ylový nebo 2,4-dimeth./lpyrid-6-ylový zbytek.

Příklady symbolu Ar, když znamená fenylový zbytek s nakondenzovaným pěti- nebo šestičlenným karbocyklickým nebo heterocyklickým kruhem, jsou naft-l-ylový, naft-2-ylový, benzo[1,4] dioxan-6-ylový, 3,4-meth.ylendioxyfenylový, 1,2,3,4-tetrahydronaft-6-ylový, 1,4-dihydronaft-6-ylový, benzo[b]thiofen-6-ylový, indol-6-ylový, benzo[b]furan-6-ylový, chino 1-6-,ylový nebo ehinol-5-ylový zbytek.

Příklady významu symbolu Ar, když znamená pyridylový zbytek s nekondenzovaným pětinebo šestičlenným karbocyklickým nebo heterocyklickým kruhem, jsou chinol-4-ylový, chinol2-ylový, 5,6,7,8-tetrahydro-chinol-4-ylový nebo 5,6,7,8-tetrahydrochinol-2-ylový zbytek. Příklady takovýchto skupin, jsou-li substituovány na nekondenzovaném kruhu, jsou 6-methoxynsft-2-ylový, 7-methoxynaft-2-ylový a 4-methyl-naft-2-ylový zbytek. Výhodné heterocyklické skupiny ve významu symbolu Ar s nakondenzovanými heterocyklickými kruhy obsahují jako heteroatom kyslík, dusík nebo síru.

Příkladem arylového zbytku ve významu symbolu R je fenylový zbytek, který'může být popřípadě substituován například substituentý, uvedenými ve významu symbolu r\ jako je například methylová skupina (například 4-methylová skupina), ethylová skupina, propylová skupina, nitroskupina-jako je 3- nebo 4-nitroskupina, hydroxyskupina, například 4-hydroxyskupina, methoskupina, ethoxyskupina, fluor-, brom-,nebo chlor-, například 3,4-dichlor-. Heteroarylové zbytky ve významu symbolu R zahrnují thienylový (například,thien-2-ylový) zbytek, furylový (například fur-2-ylový) zbytek a pyridylový (například pyrid-2-ylový) zbytek, kterážto zbytky jsou popřípadě substituovány, jak výše popsáno pro fenylový zbytek ve významu symbolu Ar.

Výhodnými významy symbolu Ar jsou fenylový zbytek, substituovaný alespoň jednou alkylovou skupinou nebo alkoxyskupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, například 4-eth.yl-fenyl.ový, 3,4-dimethylfenylový nebo 3,4-dimethoxyfenylový zbytek; dále fenylový zbytek s nakondenzovaným pěti- nebo šestičlenným karbscyklickým kruhem, například naft-l-ylový a naft-2-ylový zbytek, kteréžto zbytky jsou popřípadě substituovány alespoň jednou alkylovou skupinou s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, aminoskuoinou, alkvlamlnoskupinou (například methylamino skupinou)., dialkylaminoskupinou (například dimethylaminoskupinou) s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, nebo kyanoskupinou.

Výhodně symbol n znamená O, symbol R znamená vodík nebo methylovou skupinu a symbol R¹ znamená vodík. Výhodným významem symbolu X je kyslík.

Výhodně symbol Z znamená skupinu -CO- a symbol R znamená fenylový zbytek, popřípadě substituovaný v poloze 4 alkoxyskupinou s 1 až 6, s výhodou , až 4 atomy uhlíku, například methoxyskupinou.

Symbol Y výhodně znamená přímou vazbu.

Znamená-li symbol Z methylenovou skupinu -CH₂-, znamená R s výhodou fenylový zbytek.

• Výhodnými sloučeninami, vyrobenými způsobem podle vynálezu, jsou 1-benzoyl-3-[i-(naft-2-ylmethyl)piperid-4-ylJmočovina,

1-benzoyl-3-[1-(naft-1-ylmethyl)piperid-4-yl]močovina,

1-benzoyl-3-[1 -(4-isopropylbenzyl)piperid-4-ylJ močovina,

1-(5,6,7,8-tetrahydronaft-2-ylmethyl)-piperid-4-yl] močovina, 1-(3_>4-dimethylbenzyl)piperid-4-yl] mo čovina, , 1-(indan-5-ylmethyl)piperid-4-yl]močovina,

1-(1-naft-2-ylethyl)piperid-4-yl] močovina a 1-(4-ethylbenzyl)piperid-4-ylJmočovina.

1-benzoyl-31-benzoyl-31-benzoyl-31-benzoyl-31-benzoyl-3Příklady edičních solí s kyselinami jsou takové sloučeniny, které se připraví za použití anorganických a organických kyselin, zejména farmaceuticky vhodných kyselin; příklady solí jsou hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, sulfát, nitrát, fosfát, sulfonát (například methansulfát a p-toluensulfonát), acetát, maleát, citrát, fumarát, tartrát, malonát a formiát.

Sloučeniny obecného vzorce I, vyrobené způsobem podle vynálezu, byly podrobeny zkouškám, vyznačují-li se psychotropní účinností, která byla hodnocena podle jejich schopnosti inhibovat hyperaktivitu vyvolanou p-chloramfetaminem, a/nebo podle jejich schopnosti inhibovat příjem 5-hydroxytryptaminu v tenkých mozkových preparátech.

Pro zjištění schopnosti těchto sloučenin, inhibovat hyperaktivitu vyvolanou p-chloramfetaminem, bylo použito níže popsaného testu.

Třem skupinám po čtyřech samičkách myši (o hmotnosti 20 až 24 g) se podají perorálně zkoumané sloučeniny (50 mg/kg) a čtvrtá skupina obdrží příslušné množství nosiče. Po 30 minutách se všem pokusným zvířatům intraperitoneálně aplikuje po 20 mg/kg p-chloramfetaminu. liyši se pak po skupinách ihned přenesou do pravoúhlých klecí z plastického materiálu, opatřených zařízením na sledování pohybové aktivity..Pohybové aktivita zvířat se zaznamenává po dobu 10 až 30 minut po podání p-chloramfetaminu. Tento postup se pak ještě třikrát opakuje, takže při jednom pokusu se použije čtyř skupin myší a každé zařízení pro sledování aktivity se použije střídavě při všech pokusech. Inhibice hyperaktivity vyvolané p-chloramfetaminem se vypočte podle vztahu

C - I _ . 100 %

C kde

C znamená průměrnou aktivitu kontrolních skupin v intervalu 10 až 30 minut po podání p-chloramfetaminu, a

T znamená průměrnou aktivitu ošetřených skupin v intervalu 10 až 30 minut po podání p-chloramfetaminu.

Tohoto testu se používá jako sítové zkoušky in vivo pro zjištění inhibitorů příjmu 5-hydroxytryptaminu.

Sloučen, ny skýtající inhibici větší než 50 %, se považují za obzvláště významné. Při uvedeném testu byly shledány obzvlášt účinnými tyto sloučeniny:

sloučeniiia inhibice hypersktivity, vyvolané p-chloramfetaminem (%)

1-benzoyl-3-[ 1 - (naft-2-yl-methyl)piperid-4-yl]močovina 67,5

1-benzoyl-3-[i-(naft-l-yl-methyl)- | piperid-4-yl]močovina 56,4

1-benzoyl-3-[, -(4-isopropylbenzyl)pipcrid-4-yl] močovina. 49

1-benzoyl-3-[i-(5,6,7,8-tetrahydronaft-2-yl-methyl)piperid-4-yl]-močovina 69,4 73,5

-benzoyl-3- [l-( 3,4-dimethylbenzyl)piperid-4-yl] močovina 68,9

-benzoyl-3- [Ί -(indan-5-yl-methyl )piperid-4-yllmočovina 59,3

1-benzoyl-3-[i-(1-naft-2-yl-ethyl)piperid-4-yl] močovina 71,7

1-benzoyl-3- [i-(4-ethylbenzyl)piperid-4-ylJmočovina · 72,9

Schopnost sloučenin obecného vzorce X, vyrobených způsobem podle vynálezu, inhibovat příjem 5-hydroxytraptnminu preparáty mozkové tkáně, byla zkoušena tímto postupem:

Vliv testované sloučeniny na neuronální příjem 5-hydroxytryptaminu preparáty mozkové kůry, připravenými z mozku krysy, ,;e zjištuje metodou popsanou Snydorem, (ireenem a Hendleyem v článku Kinetiks akumulace H^-ncrepínefri.nu preparáty mozkové tkáně z různých částí mozku krysy ÍJ.Pharm.Exp.Therap, 1 64. str. 90 - 102, 1.968). Touto metodou se získají křivky, znázorňující závislost účinku testované sloučeniny a standardu (imipraminu) na koncentraci. Účinnost testované sloučeniny je vyjádřeno v poměru k účinnosti imipraminu. Je tedy účinnost testované sloučeniny' dána vztahem molární koncentrace imipraminu, skýtající 50% inhibici příjmu 5-hydroxytryptaminu molární koncentrace zkoumané sloučeniny, skýtající 50% inhibici příjmu 5-hydroxytryptaminu

Sloučeniny, jimiž se nedosáhne 50% inhibice, se považují za neúčinné.

Při takovémto testu byla jako obzvláSt účinná zjištěna 1-benzoyl-3-[l-(naft-2-ylmethyl) piperid -4-yl]-močovina, která měla 8,8násobně větší účinnost v porovnání s. imipraminem (účinnost = 1,0).

In vivo byla inhibice příjmu 5-hydroxytryptaminu, vyvolaná sloučeninami vyrobenými způsobem podle vynálezu, zjištována postupem, zahrnujícím syndrom chování pokusných zvířat, vyvolaný 5-hydroxy-L-tryptofanem. U myší, jimž se aplikuje velká dávka 5-hydroxy-L-tryptofsnu, ₇ 234045 se projevuje syndrom chování, spočívající v třesu, abdukci zadní tlapy, v bočním naklánění hlavy a v dupání předními tlapami. Kromě těchto příznaků se u krys rovněž projevuje ěkubáni hlavou a krouživé pohyby hlavou. Při níže popsaných pokusech se předpokládá, že tento syndrom je přítomen, jestliže se u myši vyskytnou alespoň tři a u krys alespoň čtyři z těchto příznaků, Obdrží-li pokusná zvířata malou dávku 5-hydroxy-L-tryptofanu, která sama nevyvolá uvedený syndrom, je možno jej vyvolat předchozí aplikací inhibitorů příjmu 5-hydroxytryptaminu. Je tedy možno tohoto testu použít jako indikace inhibování příjmu 5-hydroxytr.yptaminu in vivo.

a) Test pro zjištění závislosti na velikosti dávky u myší

Při každé dávce se použije skupin 12 (dvě podskupiny po 5) samiček myši (o hmotnosti v rozmezí 18 až 22 g), přičemž po dobu trvání pokusu je každá skupina chována odděleně v samostatném kotci. Myším se aplikuje perorálně bud zkoumaná sloučenina nebo nosič (0,5 % HPMC) a pak, po 30 minutách intraperitoneélně prahová dávka (80 mg/kg) 5-hydroxy-L-tryptofanu a jsou umístěny do perspexových válcových nádob o průměru 30 cm. Po uplynutí dalších 20 minut se u myší po dobu 5 minut sleduje, zda je popsaný syndrom přítomen či nikoliv.

Postupem podle Litchfielda á Wilcoxona, J. Pharm. Exp. Ther., 96. str. 99 až 113 (1949) se vypočte dávka, která vyvolá syndrom u 50 % myší.

b) Test ke zjištění závislosti na velikosti dávky u krys

Skupinám 6 samečků krysy (o hmotnosti 150 g) se aplikuje zkoumaná sloučenina suspendovaná v HPMC. Po 30 minutách se intraperitoneálně.aplikuje 5-hydroxy-L-tryptofan (70 mg/kg) a zjištuje se počet příznaků, připadajících na jednu krysu, mezi 20. a 35. minutou po aplikaci 5-hydroxy-L-tryptofanu. Provede se lineární regresní analýza výsledků a z ní se vypočte hotnota ΕΒ^θ.

Výsledky, zjištěné pro 1-benzoyl-3-[i-(naft-2-yl-methyl)piperid-4-yl]močovinu a pro antidepresant clomipramin jsou tyto:

sloučenina hodnoty ΕΒ^θ pro potertcializaci syndromu vyvolaného 5-hydroxy-Ltryptofanemu myší (mg/kg p. o.) krys (mg/kg i. p.)

1-benzoyl-3-fl-(naft-2-ylmethyllpiperid-4-yl]močovina

7,2

5,3 clomipramin

39,2

Způsob podle vynálezu k výrobě sloučenin obecného vzorce I nebo jejich edičních solí s kyselinami nebo jejich kvarteruích amoniových solí se vyznačuje tím, že se sloučenina obecného vzorce IV

Ar - Ϊ -.CHR⁹ - (CHR²) »-O

NHR¹ (IV), kde

9

Ar, ^Y> Ůi R , ^R mají výše uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce Va

R-Z-M (Va), kde

R a Z mají výše uvedený význam s

M znamená skupinu vzorce -NCO, -NOS, -NR^-CXNHg nebo -NR^-CN, přičemž a) když M znamená skupinu -NCO nebo -NCS, pak ve vzniklé sloučenině obecného vzorce I R znamená vodík a X znsmená kyslík nebo síru, a b) když M znamená skupinu -NR^-CN, pak ve vzniklé sloučenině obecného vzorce X X znamená skupinu -NH, ε popřípadě se elkoxylová skupina vázaná ne. sloučenině obecného vzorce I dealkyluje za vzniku hydroxylové skupiny, nebo se nitroskupina vázaná na sloučenině obecného vzorce 1 redukuje za vzniku eminoskupiny, nebo se aninoskupine vázaná na sloučenině obecného vzorce I acyluje za vzniku aeylaminoskupiny, a popřípadě se získaná zásada obecného vzorce I přemění v ediční sůl s kyselinou nebo v kvarterní amoniovou sůl, nebo se adiční sůl sloučeniny obecného vzorce I s kyselinou pře mění ve volnou zásadu.

Když způsob podle vynálezu k přípravě sloučenin obecného vzorce I spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce IV nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce

R-Z-M kde

R, Z mají výše uvedený význam a M znamená skupinu -NCO nebo -NCS, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde X znamená kyslík nebo síru a R znamená vodík, pak je možno tuto reakci provádět při teplotě místnosti. Výchozí sloučenina obecného vzorce IV, kde r' znamená vodík, se může připravit postupy popsanými v britském patentovém spisu δ. 1 345 872. Výchozí sloučeninu obecného vzorce IV, kde r’ znamená elkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, je možno připravit alkylací příslušné sloučeniny obecného vzorce IV, kde R znamená vodík, nebo postupy obdobnými postupům popsaným v uvedeném britském patentovém spisu δ. 1 345 872.

Když způsob k přípravě sloučenin obecného vzorce I zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce R-Z-M, kde M znamená skupinu -NR -CX-NHg, pak se tato reakce může provádět bez rozpouštědla, avšak obvykle se provádí zahříváním reakčních složek v přítomnosti vhodného inertního organického rozpouštědla, jako je například toluen, pyridin, xylen, chlorbenzen, dimethylformemid nebo dioxan. Výhodným rozpouštědlem je pyridin. Často je výhodné zahřívat reakční složky v rozpouštědle pod zpětným chladičem tak dlouho, až je reakce skončena. Je možno dosáhnout vysokých výtěžků, například v rozmezí 80 až 90 %. Výhodně má rozpouštědlo teplotu varu vyšší než 100 °C.

Je výhodné použít ekvimolárních množství reekčních složek.

Když způsob k přípravě sloučenin obecného vzorce I, kde X znamená skupinu NH, spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce XV

R - Z - NCN (XV), kde

R, R^J a Z mají výše uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IV, jak byla výše uvedena, je možno tuto reakci provádět v inertním rozpouštědle, například toluenu, za zahřívání.

Po vzniku, sloučeniny obecného vzorce I, mající jako substituent reaktivní skupinu, lze tuto sloučeninu přeměnit známým postupem v jiné sloučeniny obecného vzorce I. Například v případě, že symbol Ar znamená skupinu mající na aromatickém jádře jako substituent alkoxyskupinu s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, je možno desalkylací připravit příslušnou sloučeninu obecného vzorce I, kde je na skupině ve významu Ar vázána hydroxylová skupina.

V případě, že symbol Ar znamená zbytek s nitroskupinou na aromatickém jádře, pak je možno tuto nitroskupinu přeměnit redukcí (například katalytickou hydrogenací) v aminoskupinu. Takovéto aminoskupiny se mohou popřípadě acylovat.

Výše uvedené postupy mohou rovněž zahrnovat přeměnu ediční soli s kyselinou ve volnou zásadu nebo naopak. Kvartenizace terciárního dusíků piperidinového kruhu může být zahrnuta jako další případný stupeň, například za použití alkylhalogenidů nebo arylslkylhalogenidů s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, jako jsou například methyljodid nebo benzylchlorid.

Je-li to nutné, mohou při kterékoliv z výše popsaných reakcí být reaktivní skupiny, obsažené jako substituenty, blokovány a později opět uvolněny. Například je možno aminoskupinu chránit benzyloxykarbonylovou skupinou, kterou pak je možno odstranit po skončení reakce za použití vodíku a paladiového katalyzátoru. Dehydropiperidinové sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují jednu dvojnou vazbu, jsou též použitelné jako meziprodukty pro přípravu piperidinů obecného vzorce I, ve které se přemění redukcí. Acylmočovinové sloučeniny obecného vzorce I jsou rovněž použitelné jako meziprodukty pro přípravu jiných acylmočovinových sloučenin obecného vzorce I hydrolýzou, čímž se získají močoviny obecného vzorce Via

Ar-Y-CHH⁹-(CHK²

NíJcXNHR^ (Via), které se pak opět acylují.

Vynález rovněž popisuje farmaceutické prostředky obsahující jako účinnou složku sloučeninu obecného vzorce I, jak byla výše popsána. Účinná složka může být popřípadě jemně prášková. Kromě účinné složky obsahují tyto prostředky i farmaceuticky vhodný nosič. K přípravě těchto farmaceutických prostředků je možno použít jakéhokoliv vhodného známého nosiče. V těchto prostředcích může být nosičem tuhé látka, kapalina nebo směs tuhé a kapalné látky. Tuhé podoby farmaceutických prostředků zahrnují prášky, tablety,a tobolky. Tuhý nosič může sestávat z jedné nebo několika látek, které mohou mít zároveň funkci například sladidle, maziva, látky usnadňující rozpouštěni, suspenzního činidla, pojivá nebo látky způsobující rozpad tabletyj může jím být rovněž zapouzdřující materiál. V prášcích je nosič jemně práškovou tuhou látkou, která je smíšena s jemně práškovou účinnou složkou. V tabletách je účinná složka ve vhodném poměru promíšena s nosičem, majícím potřebné pojivé vlastnosti, a vzniklá směs je slisována do tablety požadovaného tvaru a velikosti. Prášky a tablety s výhodou obsahují 5 až 99 %, zejména 10 až 80 % účinné složky.

Vhodnými tuhými nosiči jsou uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, mastek, cukr, laktóza, pektin, dextrin, škrob, želatina, tragant, methylcelulóza, natriumkarboxymethylcelulóza, nizkotající vosk a kakaové máslo. Výraz prostředek zde* zahrnuje též formulaci účinné složky se zapouzdřujícím materiálem jakožto nosičem, takže prostředek je v podobě tobolky, v níž je účinná složka (s dalším nosičem nebo bez něho) obklopena nosičem, který je s ní takto sdružen. Podobně je tomu při použití oplatek.

Sterilní kapalné prostředky zahrnují sterilní roztoky, suspenze, emulze, sirupy a elixíry. Účinná složka může být rozpuštěna nebo suspendována ve farmaceuticky vhodném sterilním kapalném nosiči, jako je sterilní voda, sterilní organické rozpouštědlo nebo směs těchto látek. Výhodný je kapalný nosič, který je vhodný pro parenterální injekci. V případě, že účinná složka je dostatečně rozpustná, může být rozpuštěna v normálním solném roztoku ja= kožto nosiči; je-li příliS málo rozpustná pro tento účel, může být často rozpuštěna ve vhod ném organickém rozpouštědle, například ve vodném roztoku propylenglykolu nebo polyethylenglykolu. Obecně je vhodný vodný roztok propylenglykolu, obsahující glykol v hmotnostní koncentraci 10 až 75 %. V jiných případech je možno prostředek připravit dispergováním jemně práškové účinné složky ve vodném roztoku škrobu nebo natriumkarboxymethylcelulózy, popřípadě ve vhodném oleji, například arašídovém oleji. Kapalné farmaceutické prostředky, které jsou sterilními roztoky nebo suspenzemi, je možno aplikovat intremuskulární, intraperitoneální nebo subkutánní injekcí. V mnoha případech je účinné sloučenina aktivní při orální aplikaci a lze ji proto podávat v podobě kapalného nebo tuhého prostředku.

Farmaceutický prostředek je s výhodou v podobě dávkovači jednotky, V takové podobě může být prostředek rozdělen na menší dávkovači jednotky, obsahující vhodná množství účinných složek; dávkovači jednotka může mít podobu sáčku, který obsahuje určité množství prostředku, například sáčkován.? prášky nebo fiály nebo ampulky. Jednotková dávka může být upravena v tobolce, oplatce nebo tabletě, nebo jí může být vhodný počet kterékoliv z těchto balených podob. Množství účinné složky v jednotkové dávce prostředku může kolísat nebo se upravit v rozmezí od 5 mg nebo méně do 500 mg nebo více podle potřeby a účinnosti účinné složky.Far meceutické prostředky zahrnují rovněž sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, samotné bez nosiče, kdy tyto sloučeniny jsou v podobě jednotkové dávky.

Použité množství sloučeniny bude záviset na podané sloučenině, na intenzitě a povaze deprese a na léčeném živočichu. U velkých živočichů (o tělesné hmotnosti přibližně 70 kg) je dávka při orální aplikaci s výhodou v rozmezí od přibližně 5 do 75 mg, zejména v rozmezí od 10 do 25 mg každé čtyři hodiny, nebo jak je třeba. Při parenterální aplikaci je dávka s výhodou v rozmezí od 2 do 35 mg podle potřeby. Ideálně by léčba měla být zahájena nižšími dávkami, načež by se dávky měly zvyšovat, dokud se nedosáhne požadovaného antidepresivního účinku.

Vynález je blíže objasněn dále uvedenými příklady.

Příklad 1

1-benzoyl-3- [i - (naft-2-ylmethyl)piperid-4-yl]močovina

1,0 g 4-amino-1-(naft-2-ylmethyl)piperidinu (0,0042 mol) a 0,69 g benzoylisothiokyanátu (0,0042 mol) ve 120 ml toluenu se míchá 6 hodin při teplotě místnosti. Pak se rozpouštědlo odpaří a vzniklá gumovité látka se rozpustí v isopropylalkoholu, čímž se získá roztok, který se okyselí ethanolovým roztokem chlorovodíku. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Z roztoku vykrystaluje v záhlaví uvedená sloučenina, která se odfiltruje a vysuší. Získá se v podobě čtvrthydrátu monohydrochloridu o teplotě tání v rozmezí 212 až 214 °C.

Příklad 2

-[1 -(naft-2-yl-methyl)piperid-4-yl]-3-(then-2-oyl)močovina

1,0 g 4-amino-1-(naft-2-yl-methyl)piperidinu (0,0047 mol) a 0,65 g 1-(then-2-oyl)močoviny (0,0042 mol) v 5 ml pyridinu se zahřívá 9,5 hodiny pod zpětným chladičem. Pak se rozpouštědlo odpaří, přidá se voda a vyloučená, v záhlaví uvedená sloučenina se odfiltruje a důkladně promyje vodou. Po překrystalovéní z ethanolu se reekcí s ethanolovým roztokem chlorovodíku přemění v hydrochlorid a po překrystalovéní z ethanolu se získá 0,5 g hydro1 1 chloridu o teplotě tání v rozmezí 217 sž 219 °C.

Příklad 3

1-benzoyl-3- [i-(naft-2-ylmethyl)piperid-4-yl] guanidin

1,0 g 4-amino-1-(naft-2-ylmethyl).piperidinu (0,0042 mol) a 0,67 g benzoylk.yanomidu (0,0042 mol) ve 100 ml toluenu se zahřívá 15 hodin pod zpětným chladičem. Pak se rozpouštědlo odpaří a zbytek se překrystaluje z co nejmenšího množství isopropylalkoholu a ještě dvakrát z ethanolu, čímž se získá 0,65 g v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě čtvrthydrátu dihydrochloridu o teplotě tání v rozmezí 260 sž 262 °C.

Příklad 4 až 7

Postupem, obdobným postupu popsanému v příkladu 2, se 4-amino-1-(naft-2-yl-methyl)piperidin nechá reagovat s níže uvedenými deriváty močoviny:

3,4-dimethylbenzolmočovina

3- (trifluormethyl)benzoylmočovina

4- nitrobenzoylmočovine a 1 -(pyrid-4-oyl)niočovina za vzniku níže uvedených sloučenin:

Příklad č. sloučenina

1 -(3,4-dimethylbenzoyl)-3-[i -(naft-2-yl-methyl)piperid-4-yl] močovina o teplotě tání hydrochloridu (čtvrthydrátu) v rozmezí 223 až 226 °C

1 - [ !-(naft-2-ylmethyl)piperid—4-yl]-3-(3-trifluormethylbenzoyl) močovina o teplotě tání hydrochloridu v rozmezí 251 - 253 °C

1 - [i - (nef t-2-yl-meth, 1) piperid-4-yl]-3-(4-nitrobenzoyl Močovina o teplotě tání hydrochloridu v rozmezí 264 - 265 °C

1-(pyrid-4-oyl)-3-[l-(nsft-2-ylmethyl)-piperid-4-yl]močovina o teplotě tání 254 až 255 °C

Příklady 8 sž 34

Postupem, popsaným v příkladu 1, se reakcí příslušné sloučeniny obecného vzorce IV s benzoylisokyanátem připraví níže uvedené sloučeniny obecného vzorce I:

Příklad č. sloučenina l-benzoyl-3-[i-(2-/neft-1 - yloxy/ethyl)piperid-4-yl] močovina o teplotě tání čtvrthydrátu hydrochloridu v rozmezí 226 až 229 °C

1-benzoyl-3-(j-(3,4-dichlorbenzyl)piperid-4-yl]- močovina o teplotě tání polohydrátu hydrochloridu v rozmezí 244 až 245 °C

1-benzoyl-3- [i-(4-terc.butylbenzyl)oioerid-4-yl]-močovina sloučenina o teplotě tání čtvrthydrátu hydrochloridů v rozmezí 202 až 204 °C

1-benzoyl-3-[i -(4-n-butoxybenzyl) piperid-4-yl]-močovina o teplotě tání polohydrátu hydrochloridů v rozmezí 214 až 217 °C

1-benzoyl-3- [i-(3-nitrobenzyl)piperid-4-yl]-močovina o teplotě tání čtvrthydrátu hydrochloridů v rozmezí 255 až 257 °C

1-benzoyl-3-[i-(5,6,7,8-tetrahydro-naft-2-yl-methyl)piperid4-yl]močovina o teplotě tání hydrochloridů v rozmezí 233 až 235 °C

-benzoyl-3- [i -(4-ethylbenzyl )piperid-4-.yl]močovina o teplotě tání hydrochloridů v rozmezí 234 až 236 °C

1-benzoyl-3-[i-(3,4-dibrombenzyl)piperid-4-yl]močovina o teplotě tání hydrochloridů v rozmezí 228 až 230 °C

1-benzoyl-3-[l-(2,5-dimethylbenzyl)piperid-4-yl]močovine o teplotě tání hydrochloridů v rozmezí 231 až 232 °C

1-benzoyl-3-[i-(4-n-propoxybenzyl)piperid-4-yl]-močovina o teplotě tání hydrochloridů 232 až 234 °C

1-benioyl-[l-(2-/naft-2-oxy/ethyl)pioerid-4-yl] -močovina o teplotě tání hydrochloridů v rozmezí 215 až 218 °C

1-benzoyl-3-jj-(indan-5-ylmethyl) -piperid-4-yl]-močovina o teplotě tání hydrochloridů v rozmezí 253 až 256 °C

1-beazoyl-3-0-( 1-/naft-2-yl/ethyl)piperid-4-yl] močovina o teplotě tání hydrochloridů v rozmezí 172 až 174 °C

1-benzoyl-3- 1 -(4-methyl-3-nitrobenzyl)piperid-4-ylJ močovina o teplotě tání hydrochloridů v rozmezí 232 až 234 °C 1-benzoyl-3- 1 -(3-brom-4-methylbenzyl)piperid-4-ylJ močovina

-benzoyl-3-['-(chinol-4-ylmethyl)piperid-4-yl]-močovina o teplotě tání seskvihydrochloridu v rozmezí 211 až 213 °C

-benzoyl-3-£l-(chinol-2-ylmethyl)piperid-4-yl] -močovina o teplotě tání dihydrochloridu v rozmezí 213 až 215 °C

1-benzoyl-3- [i-(3,5-dimethylbenzyl)piperid-4-yl]-močovina o teplotě tání čtvrthydrátu hydrochloridů v rozmezí 248 až 252 °C

1-benzoyl-3-[i-(2,4-dimethylbenzyl)piperid-4-yl] -močovina o teplotě tání čtvrthydrátu hydrochloridů v rozmezí 230 až 232 °C

Příklad č sloučenina

3, ,-benzoyl-3-[l-(3-brombenzyl)pioerid-4-yl]-močovina o teplotě tání čtvrthydrátu hydrochloridu v rozmezí 22 až 224 °C

1-benzoyl-3-[j-(3-jodbenzyl)piperid-4-yl] -močovina o teplotě tání hydrochloridu v rozmezí 217 sž 2,9 °C

O o

1-benzoyl-3- [,-(pyrid-4-ylmethyl)piperid-4-yl]-močovina o teplotě tání dihydrochloridu v rozmezí 236 až 238 °C

1-benzoyl-3- [i-(3-trifluormethylbenzyl)-piperid-4-yl]močovina o teplotě tání hydrochloridu v rozmezí 241 sž 243 °G

-benzoyl-3- [ 1 -(4-methoxykarbonylbenzyl)-piperid-4-yl] močovina, o teplotě tání hydrochloridu v rozmezí 247 sž 249 ^ŮG

1-benzoyl-3- [i -í6-methylnsft-2-ylmethyl)-oiperid-4-yl]močovina o teplotě tání polohydrátu hydrochloridu v rozmezí 250 až 253 °C

1-benzoyl-3-[l-(i-/benzofuran-2-yl/-ethyl) pioerid-4-yl]močovina o teplotě tání hydrochloridu v rozmezí 148 až 149 °C

- [i - (5-acetamido-2-hydroxybenzyl)pioerid-4-ylj -3-bensaylmo— čovina q o teplotě tání 3/4 hydrátu hydrochloridu v rozmezí 230 až 232 ^cC

1-benzoyl-3-Γ)-ínaft-l-ylmethyl)piperid-4-ylJ-močovina o teplotě tání polohydrátu hydrochloridu v rozmezí 185 až 186 °C

1-benzoyl-3-[l-í4-isopropylbenzyl)piperid-4-yl] -močovina o teplotě tání polohydrátu hydrochloridu v rozmezí 240 sž 242 °C

1-benzoyl-3- Ll -(6-methoxynaft-2-ylmethyl)-piperid-4-yl]močovina o teplotě tání polohydrátu hydrochloridu v rozmezí 243 až 244 °C

3-benzo.yl-1 - [ 1 - í 1 ,4-benzodioxan-6-ylmethyl)-piperid-4-yl] močovina o teolotě tání čtvrthydrátu hydroclťftridu v rozmezí 231 pž°

235 °G _o % o - „ o

-benzoyl-3- fl - í 3,4-dimethylbenzyl)piperid-4-.ylJ -močovina , o teplotě tání čtvrthydrátu hydrochloridu v rozmezí 239 až 240 °C ,,

1-benzoyl-1-methyl-3-[l-(nBft-2-ylmethyl)-piperid-4-yl]močovina o teplotě tání polohydrátu hydrochloridu v rozmezí 164 až 166 °C

234046 Příklad δ sloučenina

4,

1-benzoyl-3-[i-(2-/naft-2-yl/ethyljpiperid-4-yl -močovina o teplotě tání hydrochloridu v rozmezí 230 až 232 °C

1-benzoyl-3- L¹ -í6-kyanonaft-2-ylmethyl)-piperid-4-yl močovina o teplotě tání polohydrátu hydrochloridu v rozmézí 264 až 266 °C i-benzoyl-3-[i -í6-fluornaft-2-ylmethyl)-piperid-4-yl] močovina

1-benzoyl-3-[i-(6-brom-naft-2-ylmethyl)-piperid-4-yl]močovina

-benzoyl-3-[1 -(1-/naft-2-yl/propyl)-piperid-4-yl] močovina

I-benzoyl-3- [i-(chinoxalin-6-ylmethyl)-piperid-4-yl]močovina

-benzoyl-3- [i - (cinnolin-3-ylmetlxyl )-piperid-4-yl] močovina

1-benzoyl-3-[i-(isochinolin-6-ylmethyl)-piperid-4-yl] močovina

1-benzoyl-1-methyl-3-[i-(naft-2-ylmethyl)-piperid-4-yl] močovina o teplotě tání polohydrátu hydrochloridu v rozmezí 164 až 166 °C

1-benzoyl-3-methyl-3-[1 -(naft-2-ylmethyl)-piperid-4-yl]močovina o teplotě tání čtvrthydrátu hydrochloridu v rozmezí 207 až

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. Způsob výroby derivátů piperidinu obecného vzorce I

Ar - Y - CHR⁹ - (CHR² '„-O

Nr’cXN - ZR

ÍI), kde

Ar znamená kruhový zbytek obecného vzorce Ia (Ia), kde

Q znamená kyslík, síru, skupinu -CR^=CR®-, -N-CR®- nebo -Ν=Ν-, a každý ze symbolů Il\ R . a,,R^, jakož i R? a R®, znamená vodík, halogen nebo alkylovou skupinu s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6, s výhodou 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami vždy s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, acylovou skupinou se 2 až 7 atomy uhlíku nebo sulfonylovou skupinou, dále alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, kyanoskupinu nebo hydroxylovou skupinu, ’5 234046 x 4 5 s popřípadě bud symboly R a R , jsou-li vázány na sousedících atomech uhlíku, nebo symboly R® a R³, jsou-li vázány na sousedících atomech uhlíku, znamenají společně s atomy uhlíku na něž jsou vázány, též nakondenzovaný pěti- nebo Šestičlenný karbocyklický nebo heterocyklický kruh, obsahující jako heteroatom kyslík, síru nebo dusík, popřípadě substituovaný jedním nebo několika výše uvedenými substituenty,

R znamená popřípadě výše uvedenými substituenty substituovaný arylový nebo heteroarylový nebo cykloalkylový zbytek s 5 až 7 atomy uhlíku, přičemž heteroarylový zbytek obsahuje jako heteroatom kyslík, dusík nebo síru,

12 3 9 každý ze symbolů R , R , R a R znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, n znamená 0 nebo I,

X znamená kyslík =0, síru =S nebo iminoskupinu =NH,

Y znamená kyslík -0- nebo přímou vazbu, e

Z znamená karbonylovou skupinu -CO- nebo methylenovou skupinu -CH,-, přičemž když Ar znamená nesubstituovaný fenylový zbytek a R znamená vodík, pak Y znamená kyslík -0-, nebo když Z znamená methylenovou skupinu -CHg- a Ar znamená popřípadě substituovaný fenylový nebo popřípadě substituovaný pyridylový zbytek, pak R znamená vodík, jakož i jejich adičních solí s kyselinami nebo jejich kvartérních amoniových solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IV

Ar-Y-CHR⁹-(CHR²;_n-l/ -NHR¹ (IV) , kde

1 2 9

Ar, Y, R , R. , R a a meji výše uvedený vyznám, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce Va

R - Z - M (Va), kde

R a Z mají výše uvedený význam a

M znamená skupinu vzorce -NCO, -NCS, -NR^J-CXNH_O nebo -Iffi^-CN, přičemž když M znamená skupinu -NCO nebo -NCS, pak ve vzniklé sloučenině obecného vzorce I R^ znamená vodík a X znamená kyslík nebo síru, popřípadě když M znamená skupinu -NR^~CN, pak ve vzniklé sloučenině obecného vzorce I X znamená skuninu -NH, a popřípadě se alkoxylová skupina vázaná na sloučenině obecného vzorce I dealkyluje za vzni ku hydroxylové skupiny, nebo se nitroskupina vázaná na sloučenině obecného vzorce I redukuje za vzniku aminoskupiny, nebo se aminoskupina vázaná na sloučenině obecného vzorce I acyluje za vzniku výše uvedené acylaminoskupiny, a poořípadě se získaná zásada obecného vzorce I přemění v ediční sůl s kyselinou nebo v kvarterní amoniovou sůl, nebo se adiční sůl sloučeniny obecného vzorce I s kyselinou přemění ve volnou zásadu.
2. Způsob oodle bodu 1, vyznačující se tím,- že se nechá reagovat sloučenina obecného 12 9 vzorce IV, kde Y, n, R , R a R mají význam uvedený v bodu 1 a Ar znamená fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo několika zbytky ze skupiny, zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, halogen nebo alkoxyskupinu s 1 až.6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku nebo naftylovou, benzofuranylovou, benzothiofenylovou, tetrahydronaftylovou, indanylovou, benzodioxanylovou, chinolinylovou, isochinolinylovou, cinnolylovou, nebo 4-, 5-, 6- nebo 7-indolylovou skupinu, z nichž každá je popřípadě substituována alespoň jedním zbytkem ze skuliny, zahrnující halogen, alkylovou skupinu s 1 až 6, s výhodou 1 až

4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku a kyanoskupinu, se sloučeninou obecného vzorce Va, kde R, Z a M mají výše uvedený význam.
3. Způsob podle bodů 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce

12 9

IV, kde Ar, R , R a R mají význam uvedený v bodu 1, Y znamená přímou vazbu a n znamená nulu, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce Va, kde R, Z a M mají význam uvedený.

v bodu 1.
4. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IV,

12 9 * kde Ar, Y, jj, R , R a R mají význam uvedený v bodu 1 , nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce Va, kde Z a M mají význam uvedený v bodu 1. a R znamená fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou alespoň jedním zbytkem ze skupiny, zahrnující halogen, alkylovou skupinu s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu nebo nitroskupinu, dále R znamená thienylovou nebo pyridylovou skupinu.
5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím,že se 4-emino-1-(naft-2-ylmethyl)piperidin nechá reagovat s benzoylisokysnátem za vzniku r-bezoyl-3-[l-(naft-2-ylmethyl)piperid-4-yl]močoviny.
6. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se 4-amino-1,(naft-1-ylmethyl)piperidin nechá reagovat s benzoylisokyanátem za vzniku 1 -benzo,yl-3-[j-(naft-1 -ylmeth,yl)piperid-4-yl]močoviny.
7. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se 4-amino-1-(4-isopropylbenzyl)piperidin nechá reagovat s benzoylisokyanátem za vzniku 1-benzoyl-3-[l-(4-isopropylbenzyl)piperid-4-yl]močoviny.
8. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se 4-amino-1-(5,6,7,8-tetrahydronaft2-ylmethyl)piperidin nechá reagovat s benzoylisokyanátem za vzniku 1-benzoyl-3- [l-(5_t6₍7,8-tetrahydro-naft-2-ylmethyl5 piperid-4-yl]močoviny.
9. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se 4-omlno-1-(3,4-dimethylbenzyl)piperidin nechá reagovat s benzoylisokyanátem za vzniku 1-benzoyl-3-[i-(3,4-dimethylbenzyl)-piperid-4-yl] močoviny.
10. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se 4-amino-1-(inden-5-ylmethyl)piperidin nechá reagovat s benzoylisokyanátem za vzniku 1-benzoyl-3-[l-(indan-5-ylmethyl)piperid-4-yl]mo čoviny.
11. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se 4-amino-1 -(naft-2-ylethyl)piperidin nechá reagovat s benzoylisokyanátem ze vzniku 1-benzoyl-3- [l-(1-/naft-2-yl/ethyl)piperid-4-yl] močoviny.
12. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se 4-amino-1-(4-ethylbenzyl)piperidinchlorid nechá reegovat s benzoylisokyanátem za vzniku 1-benzoyl-3- {T-(4-ethylbenzyl)piperid-4-yl]močoviny.