CS234043B2 - Způsob Výroby derivátů piperidinu - Google Patents
Způsob Výroby derivátů piperidinu Download PDFInfo
- Publication number
- CS234043B2 CS234043B2 CS811384A CS138481A CS234043B2 CS 234043 B2 CS234043 B2 CS 234043B2 CS 811384 A CS811384 A CS 811384A CS 138481 A CS138481 A CS 138481A CS 234043 B2 CS234043 B2 CS 234043B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- piperid
- benzoyl
- urea
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 31
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 title claims abstract description 5
- -1 quaternary ammonium salts compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 85
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 73
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 11
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 81
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 50
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 35
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- VDPTZNWSWWZWNC-UHFFFAOYSA-N n-(piperidin-4-ylcarbamoyl)benzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NC(=O)NC1CCNCC1 VDPTZNWSWWZWNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- RUHJZSZTSCSTCC-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CBr)=CC=C21 RUHJZSZTSCSTCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- CYAKWEQUWJAHLW-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-propan-2-ylbenzene Chemical compound CC(C)C1=CC=C(CCl)C=C1 CYAKWEQUWJAHLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- KGXRMSOIUYKSMU-UHFFFAOYSA-N n-[[1-(2,3-dihydro-1h-inden-5-ylmethyl)piperidin-4-yl]carbamoyl]benzamide Chemical compound C1CN(CC=2C=C3CCCC3=CC=2)CCC1NC(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 KGXRMSOIUYKSMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WUKATCKYIFJWRX-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[(4-ethylphenyl)methyl]piperidin-4-yl]carbamoyl]benzamide Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1CN1CCC(NC(=O)NC(=O)C=2C=CC=CC=2)CC1 WUKATCKYIFJWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 2
- RZJGKPNCYQZFGR-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CBr)=CC=CC2=C1 RZJGKPNCYQZFGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DUBCVXSYZVTCOC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=C(CCl)C=C1 DUBCVXSYZVTCOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 claims 1
- UBQRAAXAHIKWRI-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-1,2-dimethylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(CCl)C=C1C UBQRAAXAHIKWRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NTBYJOFMYKKLQE-UHFFFAOYSA-N 5-(bromomethyl)-2,3-dihydro-1h-indene Chemical compound BrCC1=CC=C2CCCC2=C1 NTBYJOFMYKKLQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 1
- 125000005390 cinnolyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- JVUPKNFVESNYAF-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[(3,4-dimethylphenyl)methyl]piperidin-4-yl]carbamoyl]benzamide Chemical compound C1=C(C)C(C)=CC=C1CN1CCC(NC(=O)NC(=O)C=2C=CC=CC=2)CC1 JVUPKNFVESNYAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 abstract description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 abstract description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 40
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 14
- LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 5-hydroxy-L-tryptophan Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N oxitriptan Natural products C1=C(O)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- WWPITPSIWMXDPE-UHFFFAOYSA-N para-chloroamphetamine Chemical compound CC(N)CC1=CC=C(Cl)C=C1 WWPITPSIWMXDPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 4
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 4
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 230000008517 inhibition of serotonin uptake Effects 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000006185 3,4-dimethyl benzyl group Chemical group [H]C1=C(C([H])=C(C(=C1[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N Clomipramine Chemical compound C1CC2=CC=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229960004606 clomipramine Drugs 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- BLNWTAHYTCHDJH-UHFFFAOYSA-O hydroxy(oxo)azanium Chemical group O[NH+]=O BLNWTAHYTCHDJH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- YKZCYRHZTSJCAO-UHFFFAOYSA-N (6-methoxynaphthalen-2-yl)methanol Chemical compound C1=C(CO)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 YKZCYRHZTSJCAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPHCPUFIWQJZOI-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCBr)=CC=CC2=C1 GPHCPUFIWQJZOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMWGTKZEDLCVIG-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CC=CC2=C1 XMWGTKZEDLCVIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVXDUEPJBSICQY-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-piperidin-4-ylurea Chemical compound C1CNCCC1NC(=O)NCC1=CC=CC=C1 WVXDUEPJBSICQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- DWKUKQRKVCMOLP-UHFFFAOYSA-N 1-piperideine Chemical class C1CCN=CC1 DWKUKQRKVCMOLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFLHNBGNAWYMRH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylmethanol Chemical compound O1CCOC2=CC(CO)=CC=C21 FFLHNBGNAWYMRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006184 2,5-dimethyl benzyl group Chemical group [H]C1=C(C([H])=C(C(=C1[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FQNISYMJARSLPX-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-6-fluoronaphthalene Chemical compound C1=C(CBr)C=CC2=CC(F)=CC=C21 FQNISYMJARSLPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNCXTOYNERTOJO-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-(bromomethyl)naphthalene Chemical compound C1=C(Br)C=CC2=CC(CBr)=CC=C21 KNCXTOYNERTOJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000006512 3,4-dichlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(Cl)C(Cl)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000006186 3,5-dimethyl benzyl group Chemical group [H]C1=C(C([H])=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OWSGKPLLZLMILT-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)cinnoline Chemical compound C1=CC=C2N=NC(CCl)=CC2=C1 OWSGKPLLZLMILT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006279 3-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(Br)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006495 3-trifluoromethyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004860 4-ethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DVZCCTLONYCYJZ-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-n-[[1-(naphthalen-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]carbamoyl]benzamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)NC(=O)NC1CCN(CC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)CC1 DVZCCTLONYCYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003352 4-tert-butyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])*)C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ORUYTMCMDRSBEU-UHFFFAOYSA-N 6-(bromomethyl)naphthalene-2-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=CC2=CC(CBr)=CC=C21 ORUYTMCMDRSBEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNWFNMSGLLRHHC-UHFFFAOYSA-N 6-(chloromethyl)isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC(CCl)=CC=C21 WNWFNMSGLLRHHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWTIXUPQTZMEOF-UHFFFAOYSA-N 6-(chloromethyl)quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC(CCl)=CC=C21 JWTIXUPQTZMEOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- WEEKGAFCNYEMMQ-UHFFFAOYSA-N C1CN(CCC1C(=O)C2=CC(=CC=C2)C(F)(F)F)NC(=O)N Chemical compound C1CN(CCC1C(=O)C2=CC(=CC=C2)C(F)(F)F)NC(=O)N WEEKGAFCNYEMMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFYIGSAQDWZGBC-UHFFFAOYSA-N C1CN(CCC1C(=O)C2=CC=C(C=C2)[N+](=O)[O-])NC(=O)N Chemical compound C1CN(CCC1C(=O)C2=CC=C(C=C2)[N+](=O)[O-])NC(=O)N JFYIGSAQDWZGBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGFUPVWTMSCTHS-UHFFFAOYSA-N C1CNCCC1NC(=S)NC(=O)C2=CC=CC=C2 Chemical compound C1CNCCC1NC(=S)NC(=O)C2=CC=CC=C2 CGFUPVWTMSCTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULGIBEDXLMIGEW-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=C(C=C1)C(=O)C2CCN(CC2)NC(=O)N)C Chemical compound CC1=C(C=C(C=C1)C(=O)C2CCN(CC2)NC(=O)N)C ULGIBEDXLMIGEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQAIZAZZRXBYKX-UHFFFAOYSA-N CN(C(=O)C1=CC=CC=C1)C(=O)NC2CCNCC2 Chemical compound CN(C(=O)C1=CC=CC=C1)C(=O)NC2CCNCC2 BQAIZAZZRXBYKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 206010028347 Muscle twitching Diseases 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- SURYOEVYUSOCKV-UHFFFAOYSA-N S1C(=CC=C1)C1CCN(CC1)NC(=O)N Chemical compound S1C(=CC=C1)C1CCN(CC1)NC(=O)N SURYOEVYUSOCKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- PMRKQLRPFUXOIS-UHFFFAOYSA-N [4-(4-fluorobenzoyl)piperidin-1-yl]urea Chemical compound C1CN(NC(=O)N)CCC1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 PMRKQLRPFUXOIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005422 alkyl sulfonamido group Chemical group 0.000 description 1
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical group 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- MCMSHHCMKXTYOP-UHFFFAOYSA-N bis(naphthalen-2-ylmethyl) sulfate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(COS(=O)(OCC=3C=C4C=CC=CC4=CC=3)=O)=CC=C21 MCMSHHCMKXTYOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 description 1
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- WHGBMFXPDCARTE-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(4-chlorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(C(=O)OCC)CC1C1=CC=C(Cl)C=C1 WHGBMFXPDCARTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 description 1
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000004886 head movement Effects 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIXASFMGECASMI-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[4-(benzoylcarbamoylamino)piperidin-1-yl]methyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CN1CCC(NC(=O)NC(=O)C=2C=CC=CC=2)CC1 DIXASFMGECASMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- AHHWIEAQBCIMNM-UHFFFAOYSA-N n-[[1-(isoquinolin-6-ylmethyl)piperidin-4-yl]carbamoyl]benzamide Chemical compound C1CN(CC=2C=C3C=CN=CC3=CC=2)CCC1NC(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 AHHWIEAQBCIMNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IILJVWACBKYIAL-UHFFFAOYSA-N n-[[1-(naphthalen-1-ylmethyl)piperidin-4-yl]carbamoyl]benzamide Chemical compound C1CN(CC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCC1NC(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 IILJVWACBKYIAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVKLNYRPADEFQI-UHFFFAOYSA-N n-[[1-(naphthalen-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]carbamothioyl]benzamide Chemical compound C1CN(CC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)CCC1NC(=S)NC(=O)C1=CC=CC=C1 SVKLNYRPADEFQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHSHILJPTDUUOF-UHFFFAOYSA-N n-[[1-(naphthalen-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]carbamoyl]thiophene-2-carboxamide Chemical compound C1CN(CC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)CCC1NC(=O)NC(=O)C1=CC=CS1 BHSHILJPTDUUOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHWNLZUMSUIMPT-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[(3-iodophenyl)methyl]piperidin-4-yl]carbamoyl]benzamide Chemical compound IC1=CC=CC(CN2CCC(CC2)NC(=O)NC(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 GHWNLZUMSUIMPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDMZLEVPZWHBJH-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[(3-nitrophenyl)methyl]piperidin-4-yl]carbamoyl]benzamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(CN2CCC(CC2)NC(=O)NC(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 RDMZLEVPZWHBJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCRMUZVMCHLEIY-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[(4-butoxyphenyl)methyl]piperidin-4-yl]carbamoyl]benzamide Chemical compound C1=CC(OCCCC)=CC=C1CN1CCC(NC(=O)NC(=O)C=2C=CC=CC=2)CC1 NCRMUZVMCHLEIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVZPFULZXQANLQ-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[(6-methoxynaphthalen-2-yl)methyl]piperidin-4-yl]carbamoyl]benzamide Chemical compound C1=CC2=CC(OC)=CC=C2C=C1CN(CC1)CCC1NC(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 TVZPFULZXQANLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAMHJTNGEAQYPR-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[[3-[bis(methylsulfonyl)amino]phenyl]methyl]piperidin-4-yl]carbamoyl]benzamide Chemical compound CS(=O)(=O)N(S(C)(=O)=O)C1=CC=CC(CN2CCC(CC2)NC(=O)NC(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 QAMHJTNGEAQYPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003982 neuronal uptake Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 239000012057 packaged powder Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000013275 serotonin uptake Effects 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006296 sulfonyl amino group Chemical group [H]N(*)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Vynález se týká Způsobu výroby nových derivátů piperidinu, zejména piperidinomočovin,
tiotnočovin a guanidinů, které vykazují farmaceutickou účinnost, zejména psychotropní účinnost
při standardních farmákologických testech a mohou být perspektivně použitelné jako antidespresantý.
Obecně jsou tyto sloučeniny specifickými inhibitory opětovného příjmu 5-hydroxytryptaminu
in vitro a in vivo a mohou proto být též vhodné pro jakákoliv jiná terapeutická
použiti, kde takováto farmakologioká Specifičnost může být žádoucí.
Vynález zahrnuje též přípravu edičních solí s kyselinami a kvarterních amoniových solí
sloučenin, připravených způsobem podle vynálezu, kteréžto sloučeniny lze popsat obecným
vzorcem I
Description
Vynález se týká Způsobu výroby nových derivátů piperidinu, zejména piperidinomočovin, tiotnočovin a guanidinů, které vykazují farmaceutickou účinnost, zejména psychotropní účinnost při standardních farmákologických testech a mohou být perspektivně použitelné jako antidespresantý. Obecně jsou tyto sloučeniny specifickými inhibitory opětovného příjmu 5-hydroxytryptaminu in vitro a in vivo a mohou proto být též vhodné pro jakákoliv jiná terapeutická použiti, kde takováto farmakologioká Specifičnost může být žádoucí.
Vynález zahrnuje též přípravu edičních solí s kyselinami a kvarterních amoniových solí sloučenin, připravených způsobem podle vynálezu, kteréžto sloučeniny lze popsat obecným vzorcem I
Ar-Y-CHR9-(CHR2)n·
-ONR1 CXN - ZR (I), kde přeruěovaná čára znamená případnou vazbu,
234043 2
Ar znamená kruhový zbytek obecného vzorce la
kde
Q znamená kyslík, síru, skupinu -CR^=CR8- nebo -N=CR8- nebo -N=N-, a každý ze symbolů R^, R3, R8, jakož i R? a R8, znamená vodík, halogen, alkylovou skupinu a 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyiovou skupinu se 2 až 6, s výhodou 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, halogenalkylovou skupinu s 1 až b, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, eminoskupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami vždy s 1 až 6 atomy uhlíku, acylovou skupinou se 2 až 7 atomy uhlíku nebo sulfonylovou skupinou, dále alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6, s výhodou l až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, kyanoskupinu nebo hydroxyskupinu, a popřípadě bu3 symboly R4 a R3, jsou-li vázány na sousedících atomech uhlíku, nebo symboly R8 a R8, jsou-li vázány na sousedících atomech uhlíku, znamenají společně s atomy uhlíku, na něž jsou vázány, též nekondenzovaný pěti- nebo Šestičlenný karbocyklický nebo heterocyklický kruh obsahující jako heteroatom kyslík, dusík nebo síru, popřípadě substituovaný jedním nebo několika výše uvedenými substituenty,
R znamená výše uvedenými substituenty popřípadě substituovaný arylový nebo heteroarylový zbytek nebo- cykioaljcylový zbytek s 5 ež 7 atomy uhlíku, přičemž heteroarylový zbytek obsahuje jako heteroatom kyslík, dusík nebo síru,
3 9 každý ze symbolů R , R , RJ a R znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, n znamená 0 nebo 1,
X znamená kyslík =0, síru =S, nebo iminoskupinu -NH,
Y znamená kyslík -0- nebo přímou vazbu a
Z znamená karbonylovou skupinu -CO- nebo metylenovou skupinu -CH^-, přičemž když Ar znamená nesubstituovaný fenylový zbytek a R^ znamená vodík, pak Y znamená kyslík -0-, nebo když Z znamená metylovou skupinu -CH„- a Ar znamená popřípadě substituovaný fenylový nebo pýridyl-ový “Zbytek, pak R znamená vodík.
Příklady substituované aminoskupiny zahrnují skupiny, jako je alkyl- nebo dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, acylaminoskupina, například alkylkarbonylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, ureidoeminoskupina nebo sulfonylaminoskupina, například alkylsulfonamidoskupinu nebo dialkylsulfonylamihoskupinu s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí.
Příklady alkylových skupin jsou metylová, etylové, n-propylová, isopropylová, terc.butylová, neopentylová a n-hexylová skupina. Příklady alkoxyskupin jsou metoxyskupina, etoxyskupina, isopropoxyskupinB, butoxyskupina a hexosyskupina. Příklady cykloalkylových skupin jsou cyklohexylová a cyklopentylová skupina.
Příklady alkylaminoskupiny a dialkylaminoskupiny jsou metylarainoskupina, etylaminoskupina, diraetylaminoskupina, isopropylaminoskupina a butylaminoskupina.
Příklady alkenylových skupin jsou vinylová skupina, propenylová skupina, but-1-enylová skupina a but-2-enylová skupina.
Příklady helogenalkylových skupin jsou chloretylová a trifluormetylová skupina,
Příklady alkoxykarbonylových skupin jsou metoxykarbonylová a etoxykarbonylová skupina.
Výhodnými halogenovými substituentý jsou chlor a brom*
Příklady skupiny Ar, kde Q znamená kyslík nebo síru, jsou zbytky vzorců
zejména furan-2-yl, tiofen-2-yl, behžů [b]furan-3-yl, benžo [b]tiofen-3-yl. Příklady Ar, kde Q znamená skupinu -CíJ = GR -, jsou
Příklady Ar, kde Q znamená skupinu -N = CR8-, jsou n®
R·
.8
R®
FÍ
Příklady Ar, když symbol Q znamená skupinu -N=N-, jsou
,R
.6
Znamená-li symbol Ar monosubstituovaný fenylový nebo pyridylový zbytek, pak jím může být například 4-tero.butylfenylový, 4-kumenylový, 4-n-butoxyfenylový, 4-nitrofenylový, 4-dimetylaminofenylový, 3-vinylfenylový, 3-metylpyrid-2-ylový, 4-metylpyrid-2-ylový, 4-raetylpyrid-3-ylový, 4-ehlorpyrid-2-ylový, 2-metylpyrid-4-ylový nebo 2-brompyrid-4-ylový zbytek.
Znamená-li symbol Ar vícekrát substituovaný fenylový nebo pyridylový zbytek, pak jím může být například 3,4-dichlorfenylový zbytek, 3,4,5-trimetylfenylový zbytek, 3,4,5-trimetoxyfenylový zbytek, 3,4-dichlor-2-metylfenylový zbytek, 2,3-dietylfenylový zbytek, 3-metyl-4-vinylfenylový zbytek, 2,4-dichlorpyrid-6-ylový zbytek nebo 2,4-dimetylpyrid-6-ylový zbytek.
Příklady významu symbolu Ar, když tento znamená fenylový zbytek s nekondenzovaným pěti nebo šestičlenným karboeyklickým nebo heterocyklickým kruhem, jsou neft-1-ylový zbytek, naft-2-ylový zbytek, benzo [i ,4j-dioxan-6-ylový zbytek, 3,4-metylendioxyfenylový zbytek, 1,2,3,4-tetrahydronaft-6-ylový zbytek, 1 ,4-dihydro-naft-6-ylový zbytek, benzo £bjtiofen-6-ylový zbytek, indol-6-ylový zbytek, benzo [bJfuran-6-ylový zbytek, chinol-6-ylový zbytek a ohinol-5-ylový zbytek.
Příklady významu symbolu Ar, když znamená pyridylový zbytek s nekondenzovaným pětičlenným nebo šestičlenným karboeyklickým nebo heterocyklickým kruhem, jsou chinol-4-ylový zbytek, chinol-2-ylový zbytek, 5,6,7,8-tetrahydrochinol-4-ylový zbytek nebo 5,6,7,8-tetrahydroohinol-2-ylový zbytek. Příklady takovýchto skupin, jsou-li substituovány na nekondenzovaném kruhu, jsou 6-metoxynaft-2-ylový zbytek, 7-metoxy-naft-2-ylový zbytek a 4-metyl-naft-2-ylový zbytek. Výhodné heterocyklioké skupiny ve významu symbolu Ar s nekondenzovanými heterocyklickýrai kruhy obsahují jako heteroatom, popřípadě heteroetomy, kyslík, dusík nebo síru.
Příkladem skupin ve významu symbolu R jsou orylové zbytky, jako je fenylový zbytek, který může být popřípadě substituován například substituenty, uvedenými ve významu symbolu Η1*, jako je například metylová skupina (např. 4-metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, nitroskupina (například 3- nebo 4-nitroskupina), hydroxyskupina (například 4-hydroxyskupina), metoxyskupina, etoxyskupina, fluor, brom nebo chlor (například 3,4-dichlor-). Heteroarylové zbytky ve významu symbolu R zahrnují tienylový (například tien-2-ylový) zbytek, furylový (například fur-2-ylový) zbytek a pyridylový (například pyrid-2-ylový) zbytek, kteréžto zbytky jsou popřípadě substituovány, jak výše popsáno pro fenylový zbytek ve významu symbolu Ar.
Výhodnými významy symbolu Ar jsou fenylový zbytek, substituovaný alespoň jednou alkylovou skupinou nebo alkoxyskupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, nspříklad 4-etylfenylový,
3,4-dimetylfenylový nebo 3,4-dimetoxyfenylový zbytek; dále fenylový zbytek s nekondenzovaným pěti- nebo šestičlenným karbocyklickým kruhem, například naft-1-ylový a naft-2-ylový zbytek, kteréžto zbytky jsou popřípadě substituovány alespoň jednou alkylovou skupinou s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem, nitroskupinou, trifluormetylovou skupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou (například metylaminoskupinou), dialkylaminoskupinou (například dimetylaminoskupinou) s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí nebo kyanoskupinou.
z
Výhodně symbol n znamená O, symbol R znamena vodík nebo metylovou skupinu a symbol R1 znamená vodík. Výhodným významem symbolu X je kyslík.
S výhodou symbol Z znamená skupinu -CO- a symbol R znamená fenylový zbytek, popřípadě substituovaný v poloze 4 alkoxyskupinou s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, například metoxyskupinou.
Symbol Y výhodně znamená přímou vazbu.
Znamená-li symbol Z metylenovou skupinu -CHg-, znamená R s výhodou fenylový zbytek.
Výhodnými sloučeninami, vyrobenými způsobem podle vynálezu jsou:
1-benzoy1-3-^1-naft-2-y1-metyl)piperid-4-yl]močovina,
-benzoyl-3-p -(naft-1 -ylmetyl)piperid-4-yl3 močovina ,
-benzoyl-3-[j -(4-isopropylbenzyl)piperid-4-ylJ močovina,
-benzoyl-3-p -(5,6,7 ,8-tetr8hydroneft-2-yl-metyl)piperid- 4-yl] močovina,
-benzoyl-3-p -(3,4-dimetylbenzyl)piperid-4-yl] močovina,
-benzoyl-3-[j -indan-5-yl-metyl)piperid-4-yl] močovina,
1-benzoyl-3-[]l-(1-/naft-2-yl/etyl)piperid-4-yl]močovina a
-benzoyl-3-^1 -(4-etylbenzyl)piperid-4-yl] močovina.
Příklady adičních solí s kyselinami jsou takové sloučeniny, které jsou připraveny ze použití anorganických a organických kyselin, zejména farmaceuticky vhodných kyselin, jako jsou hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, sulfát, nitrát, fosfát, sulfonát (například metansulfonát a p-toluensulfonát), acetát, maleát, citrát, fumarát, tartrát, malonát a formiát).
Sloučeniny obecného vzorce I byly zkoušeny na psyohotropní účinnost, která byla hodnocena podle jejich schopnosti inhibovat hyperaktivitu vyvolanou p-chloramfetaminem a/nebo podle jejich schopnosti inhibovat příjem 5-hydroxytryptaminu v tenkých mozkových preparátech.
Pro zjištění schopnosti těchto sloučenin, inhibovat hyperaktivitu vyvolanou p-chloramfetaminem, bylo použito níže popsaného testu.
Třem skupinám po čtyřech samičkách myší (o hmotnosti 20 až 24 g) se podají perorálně zkoumané sloučeniny (50 mg/kg) a čtvrtá skupina obdrží příslušné množství nosiče. Po 30 minutách se všem pokusným zvířatům interperitoneálně aplikuje 20 mg/kg p-chloramfetaminu. Myši se pak po skupinách ihned přenesou do pravoúhlých klecí z plastického materiálu, opatřených zařízením na sledování pohybové aktivity: Pohybové aktivita zvířat se zaznamenává po dobu 10 až 30 minut po podání p-chloramfeteminu. Tento postup se pak ještě třikrát opakuje, takže při jednom pokusu se použije čtyř skupin myší a každé zařízení pro sledování aktivity se použije střídavě při všech pokusech. Inhibice hyperaktivity vyvolané p-chloramfetaminem se vypočte podle vztahu:
kde
C znamená průměrnou aktivitu kontrolních skupin v intervalu 10 až 30 minut po podání parachloramfetaminu a
T znamená průměrnou aktivitu ošetřených skupin v intervalu 10 až 30 minut po podání parachloramfetaminu.
Tohoto testu se používá jako sítové zkoušky in vlvo pro zjištění inhibitorů příjmu 5-hydroxytryptaminu.
Sloučeniny skýtající inhibici větší než 50%, se povyžují za obzvlášl významné. Při uvedeném testu byly shledány obzvlášt účinnými tyto sloučeniny:
Sloučenina
Inhibice hyperaktivity, vyvolané p-chloramfetaminem (%)
1-benzoyl-3-[j-(naft-2-yl-metyl)piperid-4-yl] močovina 67,5 % i-benzoyl-3-[j-(naít-l-yl-metyl )piperid-4-yl] močovina 56,4 % .-benzoy’-3-£1-(4-isopropylbenzyl)piperid-4-yl[močovino 49 % i -betiZoyl-3-[l-5,6,7 ,8-tetrahydro-naf t-2-yl-metyl)pipei’id-4-yl] močovina 69,4 % 73,5 %
1-benzoyl-3-['-(3,4-dimetylbenzyl)piperid-4-yljmočovina 68,9 %
1-benzoyl-3-[i-(indan-5-yl-metyl)piperid-4-yl3močovina 59,3 %
1-benzoyl-3-[l-(1-noft-2-yl)etyl piperid-4-ylJ močovina 71,7 %
1-benzoy 1-3-[i-(4-etylbenzyl)piperid-4-ylJ močovina 72,9 %
Schopnost sloučeniny obecného vzorce I, inhibovat příjem 5-hydroxytryptaminu preparáty mozkové tkáně, byla zkoušena tímto postupem:
Vliv zkoumané sloučeniny na neuronální příjem 5-hydroxytryptaminu preparáty mozkové kůry, připravenými z mozku krysy, se zjištuje metodou popsanou Snyderem, Greenem a Hendleyem, Kinetika akumulace H^-norep-inefrinu preparáty mozkové tkáně z různých částí mozku krysy (J. Pharm. exp. Therap. 164 str. 90 až 102 /1968/). Touto metodou se získají křivky, znázorňující závislost účinku testované sloučeniny a standardu (imipraminu) na koncentraci. Účinnost testované sloučeniny je vyjádřena v poměru k účinnosti imipraminu. Je tedy účinnost testované sloučeniny dána vztahem:
molární koncentrace imipraminu, skýtající 50% inhibici příjmu 5-hydroxytryptaminu molární koncentrace zkoumané sloučeniny, skýtající 50% inhibici příjmu o-hydroxytryptaminu
Sloučeniny, jimiž se nedosáhne 50% inhibice, se považují za neúčinné
Při takovémto testu byla jako obzvlášť účinná zjištěna 1-benzoyl-3-[l-(nsft-2-yl-metyl)piperid-4-yΪ]močovina, která měla 8,8násobnou účinnost ve srovnání s imipraminem (účinnost = 1,0).
In vivo byla inhibice příjmu 5-hydroxytryptaminu, vyvolaná sloučeninami podle vynálezu, zjišťována postupem zahrnujícím syndrom chování pokusných zvířat, vyvolaný 5-hydroxy-L-tryptofanem. U myší, jimž se aplikuje velká dávka 5-hydroxy-L-tryptofanu, se projevuje syndrom chování, spočívající v třesu, abdukci zadní tlapy, v boční naklánění hlavy a v dupání předními tlapami. Kromě těchto příznaků se u krys rovněž projevuje škubání hlavou a krouživé pohyby hlavou.
Při níže popsaných pokusech bylo předpokládáno, že tento syndrom je přítomen, jestliže se u myší vyskytnou alespoň 3 a u krys alespoň 4 z těchto příznaků. Obdrží-li pokusná zvířata malou dávku 5-hydroxy-L-tryptofanu, která sama nevyvolá uvedený syndrom, je možno jej vyvolat předchozí aplikací inhibitorů příjmu 5-hydroxytryptaminu. Je tedy možno tohoto testu použít jako indikace inhibice příjmu 5-hydroxytryptaminu in vivo.
a) Test pro zjištění závislosti na velikosti dávky u myší
U každé dávky se použije skupin 12 (2 podskupiny po 6) samiček myší (o hmotnosti v rozmezí 18 až 22 g), přičemž po dobu trvání pokusu je každá skupina chována odděleně v samostatné kleci. Myši obdrží perorálně bu5 zkoumanou sloučeninu nebo nosič (0,5 %
HPMC), a pek, po 30 minutách, obdrží intraperitoneálně prahovou dávku (80 mg/kg) 5-hydroxy-L-tryptofanu a jsou umístěny do perspexových válcovitých nádob o průměru 30 cm.
Po uplynutí dalších 20 minut se u myší 5 minut sleduje, zda je uvedený syndrom přítomen či nikoliv.
Metodou Litchfielda a Wileoxona, J. Pharm. Exp. Ther. 96. str. 99 až 113 (1949), se vypočte dávka, která vyvolá syndrom u 50 % myší.
b) Test pro zjištění závislosti na velikosti dávky u krys
Skupinám 6 samečků krysy (o hmotnosti 150 g) se palikuje zkoumaná sloučenina suspendovaná v HPMC. Po 30 minutách se intraperitoneálně aplikuje 5-hydroxy-L-tryptofan (70 mg/kg) a zjišťuje se počet příznaků u 1 krysy mezi 20 a 35 minutou po aplikaci 5-hydroxy-L-tryptofanu. Provede se lineární regresní analýza výsledků a z ní se vypočte hodnota ED^q.
Výsledky, zjištěné pro 1-benzoyl-3-['-(naft-2-yl-metyl)piperid-4-yl3močovinu a pro antidepresant (clomipramin) jsou tyto:
| Sloučenina | Hodnoty Εβ^θ pro potencializaci syndromu vyvolaného 5-hydroxy-L-tryptaminem u | |
| myší (mg/kg p. o.) | krys (mg/kg i. p.) | |
| 1-benzoy l-3-[j -(naft-2-y1-mety1)piperid-4-ylj močovina | 7,2 | 5,3 |
| clomipramin | 18 | 39,2 |
sloučenino
Způsob podle vynálezu k výrobě sloučenin obecného vzorce I nebo jejich adičníeh solí s kyselinami nebo jejich kvarterních amoniových solí se vyznačuje tím, že se obecného vzorce II
(II), kde přerušovaná čára R, r’ , R^, X a Z mají význam uvedený pod obecným vzorcem I, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
Ar - Y - CHR9 - (CHR2) - W n kde |
9
Ar, Y, H , R a n mají význam uvedený pod obecným vzorcem I, a
W znamená odštěpítelnou skupinu nebo hydroxylovou skupinu, a reakce se provádí v přítomnosti niklového katalyzátoru v případě, že W znamená hydroxylovou skupinu, v ostatních případech v přítomnosti zásady nebo zahříváním v inertním rozpouštědle, a popřípadě se alkoxylová skupina vázaná na sloučenině obecného vzorce I dealkyluje za vzniku hydroxylové skupiny, nebo se nitroskupina vázaná na sloučenině obecného vzorce I redukuje za vzniku aminoskupiny, nebo se aminoskupina vázaná na sloučenině obecného vzorce I acyluje za vzniku acylaminoskupiny, a popřípadě se získaná zásada obecného vzorce I přemění v adiční sůl s kyselinou nebo v kvarterní amoniovou sůl, nebo se adiční sůl sloučeniny obecného vzorce I s kyselinou přemění ve volnou zásadu.
Odštěpitenou skupinou ve významu symbolu Ví může být například chlor, brom nebo jod, organická sulfonyloxyskupina, například tosyloxyskupina, mesyloxyskupina, nebo 9 2 zbytek obecného vzorce -OSOgOR, kde R znamená skupinu vzorce Ar - Y - CHic - (CHR )n~, tj. sulfát.
Když symbol Ví znamená odštěpitelnou skupinu, provádí se reakce sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III s výhodou v přítomnosti zásady, například uhličitanu draselného nebo trietylaminu, popřípadě se reakce provádí za zahřívání v přítomnosti inertního rozpouštědla, například toluenu.
Způsob podle vynálezu k výrobě sloučenin obecného vzorce I, který spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce IX
Ar - Y - CHR9 - (CHR2)n - OH (IX), kde
9 ,
Ar, Y, K , Ran mají výše uvedeny vyznám, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce II, kde X znamená kyslík* se provádí v přítomnosti katalyzátoru, například v přítomnosti niklového katalyzátoru jako je Haneyův nikl.
Jakmile se získá sloučenina obecného vzorce I, mající jako substituent reaktivní skupinu, lze tuto sloučeninu přeměnit známým postupem v jiné sloučeniny obecného vzorce I. Například v případě, že Ar znamená skupinu, mající na aromatickém jádře jako substituent alkoxyskupinu nebo arylalkoxyskupinu s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, je možno dealkylací připravit příslušnou sloučeninu obecného vzorce I, kde na skupině ve významu Ar je vázána hydroxylová skupina. 7 případě, že Ar znamená zbytek s nitroskupinou na aromatickém jádře, pak je možno redukcí (například katalytickou hydrogenací) přeměnit tuto nitroskupinu v aminoskupinu. Takovéto aminoskupiny mohou být acylovány.
Výše uvedené postupy mohou rovněž zahrnovat přeměnu adiční soli s kyselinou ve volnou zásadu nebo naopak. Kvaternizace terciárního dusíku piperidinového kruhu může být zahrnuta jako další případný stupeň, například za použití alkylhalogenidů nebo arylalkylhalogenidů s 1 až ó, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, jako jsou například metyljodid, popř. benzylchlorid.
Výchozími sloučeninami, použitými při výše uvedených postupech, jsou známé sloučeniny, nebo je možno je připravit analogickými postupy. Například sloučeninu obecného vzorce II, kde X znamená kyslík, je možno připravit redukcí příslušné sloučeniny obecného vzorce XIV
V- RN1CXNHZR (XIV), například katalytickou hydrogenací. Sloučeniny obecného vzorce XIV, kde H zněměná vodík a X znamená kyslík nebo síru, je možno připravit.reakcí 4-aminopyridinu se sloučeninou obecného vzorce RZNCX. Sloučeniny obecného vzorce I nebo XIV, kde Z znamená skupinu -COa R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6, s výhodou i sž 4 atomy uhlíku, je možno připravit elkylací příslušné sloučeniny obecného vzorce I nebo XIV, kde R3 znamená vodík (například použitím hydridu alkalického kovu a alkylhalogenidů).
Dvě obecné reakce pro přípravu výchozích sloučenin obecného vzorce II jsou znázorněny níže uvedeným reakčním schématem:
K3
R3
kyslík
NR1CXNHZS rzn-cxnh2
Δ ; c6H5CH2N>
NR1CXNZR katalytická hydrogenace c6h5ch2n.
NR* CXNZR
HN
nr’cxnhzr (II) (II) (kde X znamená kyslík nebo síru)
Je-li to nutné, mohou při kterékoliv z výše popsaných reakci být reaktivní skupiny, obsažené jako substituenty, blokovány a později pak opět uvolněny. Například je možno aminoskupinu chránit benzyloxykarbonylovou skupinou, kterou pak lze odstranit po skoněe. í reakce za použití vodíku s pallediového katalyzátoru. Dehydropiperidinové sloučeniny obecného vzorce I (které obsahují uvedenou případnou vazbu) jsou rovněž použitelné jako meziprodukty pro přípravu piperidinů obecného vzorce I, v němž se přemění redukcí. Acylmočovinové sloučeniny obecného vzorce I jsou rovněž použitelné jako meziprodukty pro přípravu jiných acylmočovinových sloučenin obecného vzorce I hydrolýzou, čímž se získají močoviny obecného vzorce VI, které se pak opět acylují.
Vynález rovněž popisuje farmaceutické prostředky obsahující jako účinnou složku sloučeninu obecného vzorce I, jak byla výše popsána. Účinná složka může popřípadě být jemně rozmělněná. Kromě účinné složky obsahují prostředky i farmaceuticky vhodný nosič.
K přípravě farmaceutických prostředků je možno použít jakéhokoliv vhodného známého nosiče. V těchto prostředcích může nosič být tuhá látka, kapalina nebo směs tuhé a kapalné látky. Tuhé podoby prostředků zahrnují prášky, tablety a tobolky. Tuhý nosič může sestávat z jedné nebo několika látek, které mohou být rovněž sladidly, mazivy, látkami usnadňujícími rozpouštění, suspenzními činidly, pojivý nebo látkami způsobujícími rozpad tablet; může jím být rovněž zapouzdřující materiál. V prášcích je nosič jemně práškovou tuhou látkou, která je smíšena s jemně práškovou účinnou složkou. V tabletách je účinná složko ve vhodném poměru promísena s nosičem, majícím potřebné pojivé vlastnosti, a vzniklá směs je slisována na tabletu požadovaného tvaru e velikosti. Prášky o tablety s výhodou obsahují y až 99, zejména pak 10 až SO ΐ účinné složky.
Vhodnými tuhými nosiči jsou uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, mastek, cukr, laktoza, pektin, dextrin, škrob, želatina, tragant, metylcelulóza, natriumkarboxymetyleelulóza, nízkotající vosk a kaksové máslo. Výraz prostředek. zde zahrnuje též formulaci účinné složky se zapouzdřujícím materiálem jakožto nosičem, takže prostředek je v podobě tobolky, v níž je účinná složka (s nosičem nebo bez něho) obklopena nosičem, který je takto s ní sdružen. Podobně je tomu při použití oplatek.
Sterilní kapalné prostředky zahrnují sterilní roztoky, suspenze, emulze, sirupy a elixíry. Účinná složka může být rozpuštěna nebo suspendována ve farmaceuticky vhodném sterilním kapalném nosiči, jako je sterilně voda, sterilní organické.rozpouštědlo nebo směs těchto látek. Výhodný je kapalný nosič, který je vhodný pro parenterální injekci. V případě, že účinná složka je dostatečně rozpustná, může být rozpuštěna v normálním solném roztoku jakožto nosiči; je-li příliš nerozpustná pro tento účel, může být často rozpuštěna ve vhodném organickém rozpouštědle, například ve vodném roztoku propylenglykolu nebo polyetylenglykolu. Obecně je vhodný vodný roztok propylenglykolu, obsahující glykol v hmotnostním množství 10 až 75 %. V jiných případech, je možno prostředek připravit dispergováním jemné práškové účinné složky ve vodném roztoku škrobu nebo natriumkarboxymetylcelulózy, nebo ve vhodném oleji, například arašídovém oleji. Kapalné farmaceutické prostředky, které jsou sterilními roztoky nebo suspenzemi, je možno aplikovat intramuskulární, intraperitoneální nebo subkutánní injekcí. V mnohé případech je účinná sloučenina aktivní při orální aplikaci a lze ji proto podávat v podobě kapalného nebo tuhého prostředku.
Farmaceutický prostředek je výhodně v podobě dávkovači jednotky. V takové podobě může být prostředek rozdělen na menši dávkovači jednotky, obsahující vhodná množství účinných složek; jednotková dávka může mít podobu balíčku, který obsahuje určité množství prostředku, například balíčkované prášky nebo fiály nebo ampulky. Jednotkové dávka může být upravena v tobolce, oplatce nebo tabletce, nebo jí může být vhodný počet kterékoliv z těchto balených podob. Množství účinné složky v jednotkové dávce prostředku může kolísat nebo se upravit v rozmezí 5 mg nebo méně až 500 mg nebo více podle příslušné potřeby a účinnosti účinné složky. Farmaceutické prostředky rovněž zahrnují uvedené sloučeniny samotné bez nosiče, kdy sloučeniny jsou v podobě jednotkové dávky.
1
Použité množství sloučeniny bude záviset na podané sloučenině, na vážnosti a povaze deprese a na léčeném živočichu. U velkých zvířat (o tělesné hmotnosti přibližně 70 kg) je dávka při orální aplikaci s výhodou v rozmezí přibližně 5 až 73 mg, zejména pak v rozmezí 10 až 23 mg každé čtyři hodiny, nebo jak je třeba. Při perenteráln! aplikaci je dávka s výhodou v rozmezí 2 až 35 mg podle potřeby. Ideální léčba by měla být zahájena nižšími dávkami, načež by se dávky měly zvyšovat, dokud se nedosáhne požadovaného antidepresivního účinku.
Vynález je blíže objasněn dále uvedenými příklady.
Příklad 1
1-benzoyl-3- Ql -(naft-2-yl-metyl)piperid-é-yl] močovina
1,28 g (0,005 mol) 4-benzoylureidopiperidinu, 1,1 g (0,005 mol) 2-(brommetyl)naftalenu s 0,6 g, (0,006 mol) trietylaminu se míchá ve 25 ml dimetylformamidu 23 hodiny při teplotě místnosti. Pak se přidá voda, vyloučená tuhá sraženina se odfiltruje a důkladně promyje vodou. Získaná,tuhá látka se suspenduje za tepla v etanolu, okyselí etanolovým roztokem chlorovodíku a pak se zahřívá,· dokud se veškerá tuhá látka nerozpustí, Z roztoku vykrystaluje v záhlaví uvedená sloučenina, která se izoluje v podobě hemihydrátu hydrochloridu, o teplotě tání v rozmezí 232 až 234 °C. Výtěžek činí 1 ,6 g.
Analýza pro. C24H25N3°2 ‘ HG1 * 1/<2 H2° vypočteno: 66,58 % G, 6,29 % H, 9,70 % N;
nalezeno: 66,57 % C, 6,43 % H, 9,45 % N.
Příklad 2
1-benzoyl-3-[1 -(naft-1-y1-mety1)-piperidin-4-y l] močovina
0,88 g (0,005 mol) 1-chlormetylnaftalenu, 1,28 g (0,005 mol) 4-benzoylureidopiperidinu a 0,6 g trietylaminu se ve 25 ml dimetylformamidu. míchá 24 hodiny při teplotg místnosti.
Pak se přidá voda a vyloučená sraženina se odfiltruje. Získaná tuhá látka se suspenduje v isopropylalkoholu a suspenze se okyselí etanolovým roztokem chlorovodíku. V záhlaví uvedená sloučenina se odfiltruje a vysuší; získá se v podobě hemihydrátu hydrochloridu o teplotě tání v rozmezí 185 až 186 °C. Výtěžek činí 1,2 g.
Analýza pro C24H25N3°2 * ^2θ vypočteno: 66,58 % C, 6,29 % H, 9,70 % N;
nalezeno: 66,19 % C, 6,52 % H, 9,72 % N.
Příklad 3
-benzoyl-3-[j -(4-isopropylbenzyl)piperid-4-yl] močovina
0,84 g (0,005 mol) 4-isopropylbenzylchloridu, 1,28 g (0,005 mol) 4-benzoylureidopiperidinu a 0,6 g trietylaminu se ve 25 ml dimetylformamidu míchá 24 hodiny při teplotě místnosti. Pak se přidá voda a vyloučená sraženina se odfiltruje. Získaná tuhá látka se suspenduje v isopropylalkoholu a suspenze se okyselí etanolovým roztokem chlorovodíku. Vyloučí se v záhlaví uvedená sloučenina, která se odfiltruje a vysuší. Získá se v podobě hemihydrátu hydrochloridu o teplotě tání v řozmezí 240 až 242 °C. Výtěžek činí 1 ,2 g.
Analýza pro C23H29N3°2 ’ HC1 * 1^2 H2° vypočteno: 65,01 % C, 7,35 % H, 9,89 % Nj nalezeno: 65,24 % C, 7,66 % H, 9,67 % N.
Příklad 4
1-benzoy1-3-[j -(6-metoxynaft-2-yl-metyl)piperid-4-yl3 močovina
0,94 g (0,005 mol) 6-metoxynaft-2-yl-metanolu se v 10 ml bezvodého benzenu zahřívá 3 hodiny pod zpětným chladičem se 3 ml tionylchloridu. Pak se rozpouštědlo odpaří a zbytek se třikrát zpracuje benzenem, načež se odpaří. Ke zbytku se přidá 1,28 g (0,005 mol) 4-benzoylureidopiperidinu, 1,5 g (0,015 mol)'trietylaminu a 25 ml dimetylforraamidu a vzniklá reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě 50 °C. Pak se roztok zfiltruje a zředí vodou. Vyloučená tuhá sraženina se promyje vodou, rozpustí v chloroformu a chloroformový extrakt se promyje vodou, načež se vysuší síranem hořečnatým. Odpařením se získá tuhá látka, která se suspenduje v etanolu, vzniklá suspenze se okyselí etanolovým roztokem chlorovodíku a zahřívá, dokud se veškerá tuhá látka nerozpustí. Ochlazením vykrystaluje v záhlaví uvedená sloučenina, která se odfiltruje a vysuší. Získá se v podobě hemihydrátu hydrochloridů o teplotě tání v rozmezí 243 až 244 °C. Výtěžek činí 1,3 g.
Analýza pro C25H27N3°3 ' HC1 ' 1^2 H2° vypočteno: 64,85 % C, 6,31 % H, 9,07 % N;
nalezeno: 64,59 % C, 6,40 % H, 8,90 % N.
Příklad 5
3-benzoyl-1-[i -(1 ,4-benzodioxan-fa-yl-metyl)piperid-4-yl3 močovina
1,55 g (9,34 mmol) 1,4-benzodioxan-6-yl-metanolu a 1 ,7 g (14,29 mmol) tionylchloridu se 3 hodiny zahřívají ve 30 ml dietyláteru vysušeného sodíkem, načež se odpaří rozpouštědlo a nadbytek tionylchloridu. Zbytek se rozpustí ve 20 ml toluenu, přidá se 1,7 g (14,29 mmol) tionylchloridu a roztok se zahřívá a míchá 3 hodiny při teplotě 80 °C. Odpařením rozpouštědla se získá zbytek, k němuž se přidá 2,0 g (8,1 mmolu) 4-benzoylureidopiperidinu e 1,09 g (10 mmol) trietylaminu, a vzniklá směs se zahřívá v isopropylalkoholu přes noc pod zpětným chladičem. Poté se isopropylalkohol odpaří a zbytek se rozetře s vodou.
Voda se odlije a zbytek se nechá vykrystalovat z isopropylalkoholu (výtěžek 1,64 g).
Vzniklá zásada se suspenduje v isopropylalkoholu, přidá se etanolový roztok chlorovodíku a směs se zfiltruje. Filtrát se ochladí přes noc na teplotu 5 °C, čímž se vyloučí v záhlaví uvedená sloučenina, která se izoluje a vysuší. Získá se čtvrthydrát hydrochloridu uvedené sloučeniny o teplotě tání v rozmezí 23' až 235 °C. Výtěžek činí 1 ,46 g.
Analýza pro C22H25N3°4 * HC1 ' 1/4 H2° vypočteno: 60,55 % C, 6,12 56 H, 9,63 56 Nj nalezeno: 60,74 % C, 6,27 % H, 9,38 56 N.
Příklad 6
-benzoyl-3-E1-(3,4-dimetylbenzyl)piperid-4-yl3-močovina
K 0,68 g (0,005 mol) 3,4-dimetylbenzylalkoholu v 10 ml bezvodého benzenu se přidají 3 ml tionylchloridu a směs se zahřívá 3 hodiny pod zpětným chladičem. Pak se rozpouštědlo odpaří a zbytek se třikrát zpracuje benzenem, načež se odpaří. Ke zbytku po odpaření se přidá 1,28 g (0,05 mol) 4-benzoylureidopiperidinu, 1,5 g (0,015 mol) trietylaminu a 25 ml dimetylformamidu a získaná reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě 50 °C. Pak se roztok zfiltruje a filtrát se zředí vodou. Vyloučená tuhá sraženina se odfiltruje, rozpustí v chloiOformu a roztok se důkladně promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za vzniku tuhé látky. Tato tuhá látka se suspenduje v etanolu a vzniklá suspenze se okyselí etanolovým roztokem chlorovodíku, čímž se získá v záhlaví uvedená sloučenina, která se po překrystalování z etanolu izoluje v podobě čtvrthydrátu hydrochloridu o teplotě tání v rozmezí 239 až 240 °C.
Analýza pro: ^22H27N3°2 ’ H2° vypočteno: 65,01 % G, 7,07 % H, 10,34 % N;
nalezeno: 64,62 % C, 7,05 % H, 10,15 % N.
Příkled 7
-benzoyl-3-|j -(3-aminobenzyl)piperid-4-yl]-močovina
4,47 g 1-benzoyl-3-[l-(3-nitrobenzyl)piperid-4-yí] močoviny z příkladu 13 se hydrogenuje za atmosférického tlaku při teplotě místnosti za použití 0,5 g katalyzátoru, tvořeného aktivním uhlím s obsahem 5 % palladia, tak dlouho, dokud se pohlcuje vodík. Pak se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se rozpustí ve vodě a vzniklý roztok se zalkalizuje roztokem čpavku o hustotě 0,880. Vyloučená tuhá látka se odfiltruje, důkladně promyje vodou, vysuší, zpracuje aktivním uhlím a odpaří, čímž se získá 1,9 g v záhlaví uvedené sloučeniny. Po překrystalování z etanolového roztoku chlorovodíku se získá v podobě monohydrátu dihydrochloridu o teplotě tání v rozmezí 194 až 195 °C.
Příklad 8
1-benzoyl-3-[j -(3-dimetansulfonylaminobenzyl)piperid-4-ylJ močovina
Za míchání se při teplotě místnosti přidá k roztoku 1,69 g produktu z příkladu 7 a 0,5 g trietylaminu v 10 ml chloroformu 0,55 g metansulfonylchloridu. Po.skončení přídavku se roztok míchá 3 hodiny, načež se promyje vodou, vysuší a odpaří. Zbytek se přečistí roztíráním s etanolem při teplotě varu rozpouštědla. Produkt se suspenduje v etanolu, suspenze se okyselí etanolovým roztokem chlorovodíku, zahřívá 5 minut, načež se ochladí a vzniklý hydrochlorid v záhlaví uvedené sloučeniny se odfiltruje.
Výtěžek činí 0,5 g, teplota tání je v rozmezí 189 ež 191 °C.
Analýza pro ^22^28^4^6^2 ’ · 1/2 HgO vypočteno: 47,69 % C, 5,46 % H, 10,11 % K;
nalezeno: 47,56 % G, 5,23 % H, 9,74 % K.
Příklady 9 až 35
Postupem, popsaným v příkladu 1, se reakcí příslušné sloučeniny obecného vzorce III, kde ff znamená chlor nebo brom, se 4-benzoylureidopiperidinem připraví níže uvedené sloučeniny obecného vzorce I:
Příklad č
Sloučenina
1 -benzoyl-3-0 -(2-0iaft-1 -yl-oxy3etyl)-piperid-4-yíj močovina (čtvrthydrát hydrochloridu o teplotě tání v rozmezí 226 až 229 °C),
0 1-benzoyl-3-0 -(3,4-dichlorbenzyl)piperid-4-yl]močovina (hemihydrát hydrochloridu o teplotě tání v rozmezí 244 až 245 °C),
1 1-benzoyl-3-0-(4-terc.butylbenzyl)piperid-4-yl3 močovina (čtvrthydrát hydrochloridu o teplotě tání v rozmezí 202 až 204 °C),
2 1 -benzoyl-3- [i -(4-n-butoxybenzyl)piperid-4-yí] močovině (hemihydrát hydrochloridu o teplotě tání v rozmezí 214 až 217 °C),
3 1 -benzoyl-3-0 -(3-nitrobenzyl)piperid-4-yl] -močovina (čtvrthydrát hydrochloridu o teplotě tání v rozmezí 255 až 257 °C),
4 1 -benzoy 1-3-0 -(5,6 ,7,8-tetrahydronaft-2-yl-metýl)piperid-4-yl] močovina (hydrochlorid o teplotě tání v rozmezí 233 až 235 °G),
5 1-benzoy 1-3-0-(4-etylbenzyl)piperid-4-yl]-močovine (hydrochlorid o teplotě tání v rozmezí 234 až 236 °C),
1 -benzoyl-3-0-(3,4-dibrombenzyl)piperid-4-yl] moíovina (teplota tání hydrochloridu v rozmezí 228 až 230 °C),
1 -benzoy 1-3-0 -(2,5-dimetylbenzyl)piperid-4-yl] močovina (hydrochlorid o teplotě tání v rozmezí 23' až 232 °C),
1-benzoyl-3-01-(4-n-propoxybenzyl)piperid-4-ylj močovina (hydrochlorid o teplotě tání v rozmezí 232 až 234 °C),
1-benzoyl-3-0-[2-(n8ft-2-oxy)etyl] piperid-4-yí! močovina (hydrochlorid o teplotě tání v rozmezí 215 až 218 °C),
1 -benzoy 1-3-0 ~(indan-5-yl-metyl)piperid-4-ylJ močovina (hydrochlorid o teplotě tání v rozmezí 253 až 256 °C),
1 -benzoyl-3-0 - (1 -(naft-2-yl)etyl)piperid-4-yl] močovina (hydrochlorid o teplotě tání v rozmezí 172 až 174 °C),
1 -benzoyl-3-0-(4-m.etyl-3-nitrobenzyl)piperid-4-yl]močovina (hydrochlorid o teplotě tání v rozmezí 232 až 234 °C), '-benzoyl-3-Q-(3-brom-4-metylbenzyl)piperid-4-ylI močovina,
1 -benzoyl-3-0-(chinol-4-ylmetyl)piperid-4-ylJmočovina (seskvihydrochlorid o teplotě tání v rozmezí 211 až 213 °G),
1 -benzoyl-3-0-(chinol-2-yl-raetyl)-piperid-4-yÍJmočovina (dihydrochlorid o teplotě tání v rozmezí 213 až 2'5 °C),
1 -benzoyl-3-0-(3,5-dimetylbenzyl)piperid-4-yl] močovina (čtvrthydrát hydrochloridu o teplotě tání v rozmezí 248 až 252 °G),
1-benzoyl-3-0-(2,4-dimetylbenzyl)piperid-4-yíJ močovina (čtvrthydrát hydrochloridu o teplotě tání v rozmezí 230 až 232 °C),
1-benzoyl-3-0-(3-brombenzyl)piperid-4-yl]-močovina (čtvrthydrát hydrochloridu o teplotě tání v rozmezí 222 až 224 °C),
| Příklad č. | Sloučenina |
| 29 | 1 -benzoyl-3-[j-(3-jodbenzyl)piperid-4-yl]-močovina (hydrochlorid o teplotě tání v rozmezí 217 až 219 °C), |
| 30 | 1 -benzoyl-3-0 -(pyrid-4-yl-metyl)piperid-4-yl] močovina (dihydroohlorid o teplotě tání v rozmezí 236 až 238 °C), |
| 3’ 1 | 1 -benzoyl-3-0-(3-trifluormetylbenzyl)piperid-4-yl] močovina (hydrochlorid o teplotě tání v rozmezí 241 až 243 °C), |
| 32 | 1 -benzoyl-3~[l-(4-metoxykarbonylbenzyl)piperid-4-yl] močovina (hydro- |
| 33 | chlorid o teplotě tání v rozmezí 247 až 249 °C), 1-benzoyl-3-0-(6-metylnaft-2-yl-metyl)piperid-4-yl] močovina (hemihydrát hydrochloridu o teplotě tání v rozmezí 250 až 253 °C), |
| 34 | 1 -benzoy 1-3-0 -(1-[benzofuran-2-yl] etyl)piperid-4-yl| močovina (hydrochlorid o teplotě táni v rozmezí 148 až 149 °C), |
| 35 | 1-0 -(5-acetamido-2-hydroxybenzyl)piperid-4-yl]-3-benzoylmóčovina (3/4 hydrát hydrochloridu o teplotě tání v rozmezí 230 až 232 °C). |
Příklady 36 až 39 .Postupem, obdobným postupu popsanému v příkladu 1 , se 2-brommetylnaftalen nechá reagovat s níže uvedenými sloučeninami:
4-(3,4-dimetylbenzoyl)ureidopiperidinem,
4-(3-trifluormetylbenzoyl)ureidopiperidinem,
4-(4-nitrobenzoyl)ureidopiperidinem a
4-(pyrid-4-oyl)ureidopiperidinem za vzniku níže uvedených sloučenin:
| Příklad č. | Sloučenina |
| 36 | 1-(3,4-dimetylbenzoyl)-3-0-(naft-2-ylmetyl)piperid-4-yl] močovina o teplotě tání čtvrthydrátu hydrochloridu v rozmezí 223 až 226 °C, |
| 37 | 1 -0-(naft-2-yl-metyl)pipei,id-4-ylJ-3-(3-trifluormetylbenzoyl)močovina o teplotě tání v rozmezí 251 až 253 °G, |
| 38 | 1-0-(naft-2-ylmetyl)piperid-4-yl]-3-(4-nitrobenzoyl)močovina (hydrochlorid o teplotě tání v rozmezí 264 až 265 °G), |
| 39 | 1 - (pyrid-4-oy 1)-3-0 -(naft-2-ylmetyl)piperid-4-yl]močovina o teplotě tání v rozmezí 2 54 až 2 55 'O |
Příklady 40 až 4'
Postupem, analogickým postupu popsanému v příkladu 1, se 2-bromraetylnaftalen nechá reagovat s níže uvedenými sloučeninami obecného vzorce II:
4-benzylureidopiperidin,
4-(p-fluorbenzoyl)ureidopiperidin, čímž se získají níže uvedené sloučeniny obecného vzorce I:
Příklád č.
Sloučenina
1 -benzy 1-3-0 -(naft-2-y 1-metyl)-piperid-4-yl[ močovina (čtvrthydrát hydrochloridu o teplotě tání v rozmezí 243 až 247 °C (za rozkladu)),
1-(p-fluorbenzoyl)-3-[j-(naft-2-y1-metyl)piperid-4-yl] močovina (čtvrthydrát hydrochloridu o teplotě tání v rozmezí 242 až 245 °C /za rozkladu/).
Příklady 42 až 50
Postupem, analogickým postupu popsanému v příkladu 1, se 4-benzoyl-ureidopiperidin nechá reagovat s níže uvedenými sloučeninami:
2- (naft-2-yl)etyltosylát,
6-kyanonaft-2-yl-metylbromid,
6-fluornaft-2-yl-metylbromid,
6-bromnaft-2-yl-metylbromid, l-(naft-2-yl propylchlorid, di-(naft-2-ylmetyl)sulfát,
6-chlormetylchinoxalin,
3- chlormetylcinnolin,
6-chlormetylisochinolin, čímž se získají dále uvedené sloučeniny:
Příklad č. Sloučenina
1 -benzoyl-3-0 -(2-[jiaft-2-yÍ] etyl)piperid-4-yí] močovina (hydrochlorid o teplotě tání v rozmezí 230 až 232 °C),
1-benzoyl-3-0-(6-kyanonaft-2-y1-metyl)-piperid-4-yl] močovina (hemihydrát hydrochloridu o teplotě tání v rozmezí 264 až 266 °C),
1 -benzoyl-3-0 -(6-fluornaft-2-y 1-metyl )piperid-4-yl] močovina,
1 -benzoyl-3-0-(6-brom-naft-2-yl-metyl)piperid-4-yí] močovina,
1-benzoyl-3-[j-/'-(naft-2-yl)propyl/-piperid-4-yl] močovina,
1 -benzoyl-3-0-(naft-2-y 1-metyl)piperid-4-yl]močovina (hemihydrát hydrochloridu o teplotě tání v rozmezí 232 až 234 °C),
1-benzoyl-3-0-(chinoxalin-6-y1-metyl)piperid-4-yl]močovina,
Příklad δ. Sloučenino '-benzoyl-3-jj -(cinnolin-3-yl-metyl)-piperid-4-yl2močovina,
1-benzoyl-3-[j-(isochinolin-6-yl-metyl)-piperid-4-yl] močovina.
Příklady 51 až 56
Postupem, obdobným postupu z příkladu 1, se 2-bronmetylnaftalen nechá reagovat s těmito sloučeninami:
4-benzoyltioureidopiperidinem,
4-(tien-2-oy1)ureidopiperidinem,
1-benzoyl-1-metyl-3-(piperid-4-yl)močovinou,
1-benzcyl-3-metyl-3-(piperid-4-yl)močovinou,
1-benzoyl-3~(piperid-4-yl)guenidinem, a 1-benzoyl-3-(3,4-dehydropiperid-4-yl)močovinou, čímž se získá:
Přiklad č
Sloučenina
1-benzoyl-3-[j-(naft-2-ylmetyl)piperid-4-yl3tiomočovina (teplota tání čtvrthydrátu hydrochloridu v rozmezí 212 až 214 °C)
1-£l -(naft-2-yl-metyl)piperid-4-yl]-3-(then-2-oyl)močovina (hydrochlorid o teplotě tání v rozmezí 217 až 219 °C)
1 -benzoyl-1 -mety1—3—0-(naft-2-ylmetyl)-piperid-4-yl|močovina (teplota tání polohy drátu hydrochloridu v rozmezí 164 až 166 °C),
1 -benzoýl-3-mety 1—3—[2' -(naft-2-yl-metyl)-piperid-4-yl] močovina (teplota tání polohydrátu hydrochloridu v rozmezí 207 až 209 °C),
1-benzoyl-3-E'-(naft-2-yl-metyl)-piperid-4-ylJguanidin (teplota tání čtvrthydrátu dihydrochloridu v rozmezí 260 až 262 °C)
1 -benzoyl-3-0-(naf''t~2-y1-|nety1)3,4-dehydropiperid-4-yl] močovina (teplota tání čtvrthydrátu v rozmezí 191 až 193 °C)
Claims (12)
1 Způsob výroby derivátů piperidinu obecného vzorce I
Ar - Y - GB& ·> (CHH2)
CXN - ZS
U), kde přerušovaná čárá znamená případnou vazbu,
Ar znamená kruhový zbytek obecného vzorce Ia (Ia), kde
7 8 8
Q znamená kýalík, síru, skupihu -CR-C8- nebo -N»CR- nebo -N=N-, a
A C £ *7 ft každý ze symbolů R*, R? a R , jakož i R' a R , znamená vOdíkj halogen, alkylovou skupinu s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu sé 2 až 6, s výhodou 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až č, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinú, helogenalkylovou skupinu s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, amihoskupinu (popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkýlovými skupinami vždys 1 až 6 atomy uhlíku, acylovou skupinou se 2 až 7 atomy uhlíku nebo sulfohylovou skupinou, dále eíkoxykarboriylovou skupinou s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, kyahoškupinu nebo hydroxyskupinu, a popřípadě bu3 symboly RA a R^, jsou-li vázány na sousedících atomech uhlíku, nebo symboly R^ a R®, jsou-li vázány na sousedících atomech uhlíku, znamenají společně s atomy uhlíku, na něž jsou vázány, nekondenzovaný pěti- nebo Šestičlenný karbocyklický nebo heterocyklický kruh, obsahující jako heteroatom kyslík, dusík nebo síru, popřípadě substituovaný jedním nebo několika výše uvedenými substitiienty,
R znamená výše uvedenými substituenty, popřípadě substituovaný arylový nebo heteroarylový zbytek nebo cyklóalkylový zbytek s 5 až 7 atomy uhlíku, přičemž heteroarylový zbytek obsahuje jako heteroatom kyslík, dusík nebo síru, každý ze symbolů Η , H, a E znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 6, s výhodou 1 ež 4 atomy uhlíku, £ znamená 0 nebo 1,
X znamená kyslík =0, síru =S nebo iminoskupinu =NH,
Y znamená kyslík -O- nebo přímou vazbu a
Z znamená karbonylovou skupinu -CO- nebo metylenovou skupinu -CHg-, přičemž když Ar znamená neeubatituovaný fenylový zbytek a R$ znamená vodík, pak Y znamená kyslík -0-, nebo když Z znamená metylenovou skupinu -CHg- a Ar znamená popřípadě substituovaný fenylový nebo pyridylový zbytek, pak R1 znamená vodík, jakož i jejich edičních solí s kyselinami a kvartérních amohiových solí, (II), vyznačující se tím, Že se sloučenina obecného vzorce II kde
1 3 přeruSovanó čára, R, R , R , X a Z mají význam uvedený pod obecným vzorcem I, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
Ar - Y - CHR9 - (CHR2)n - W (III), kde
2 9
Ar, Y, R , R7 a n mají význam uvedený pod obecným vzorcem I a
W znamená odštSpitelnou skupinu nebo hydroxylovou skupinu, a reakce se provádí v přítomnosti niklového katalyzátoru v případě, že W znamená hydroxylovou skupinu, v ostatních případech se reakce provádí v přítomnosti zásady nebo bez ní v inertním rozpouštědle, a popřípadě se alkoxylová skupina vázaná na sloučenině obecného vzorce I dealkyluje za vzniku hydroxylové skupiny, nebo se nitroskupina vázaná na sloučenině obecného vzorce I redukuje za vzniku aminoskupiny, nebo se aminoskupine vázaná na sloučenině obecného vzorce I acyluje za vzniku výSe uvedené acyleminoskupiny, a popřípadě se získaná zásada obecného vzorce I přemění v adiční sůl s kyselinou nebo kvartérní amoniovou sůl, nebo se adiční sůl sloučeniny obecného vzorce I s kyselinou přemění ve volnou zásadu.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použije výchozích sloučenin, u nichž symbol Ar znamená fenylový zbytek substituovaný alespoň jédnou skupinou, vybranou ze skupiny zahrnující alkylovu skupinu s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, halogen nebo alkoxyskupinou s·1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, naftylový zbytek, benzofuranylový zbytek, benzotiofenylový zbytek, tetrahydronaftylový zbytek, indanylový zbytek, benzodioxanylový zbytek, chinolinylový, isochinolinylový zbytek, cinnolylový zbytek nebo 4-, 5-, 6- nebo 7-indolylový zbytek, přičemž každý z těchto zbytků je popřípadě substituován alespoň jednou skupinou, vybranou ze skupiny zahrnující halogen, elkylovou skupinu s 1 až 6, s výhodou 1 už 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, e kyanoskupinu a ostatní substituenty mají výše uvedený význam.
3. Způsob podle bodů 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se použije výchozích sloučenin, kde Y znamená přímou vazbu, n znamená 0 a přeruěovaná čára není přítomna a ostatní substituenty mají výěe uvedený význam.
4. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se použije výchozích sloučenin, kde R znamená fenylový zbytek popřípadě substituovaný alespoň jednou skupinou, vybranou ze skupiny, zahrnující halogen, alkylovou skupinu s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 stony uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo nitroskupinu, nebo R znamená tienylový nebo pyridylový zbytek a ostatní substituenty mají výěe uvedený význam
5. Způsob podle bodu 1 k získání 1 -benzoy 1-3-0-(naft-2-ylmetyl)piperid-4-yí] močoviny, vyznačující se tím, že se 2-brommetylnaftalen nechá reagovat se 4-benzoylureidopiperidinem.
6. Způsob podle bodu 1 k získáni 1-benzoyl-3-[/-(ne:ft-l-yl-metyl)piperid-4-yl]močoviny, vyznačující setím, že se 1-brommetylnaftalen nechá reagovat se 4-benzoylureidopiperidinem.
7. Způsob podle bodu 1 k získání 1-benzoyl-3-[l-(4-isopropylbenzyl)piperid-4-yJmočoviny, vyznačující se tím, že se 4-isopropylbenzylchlorid nechá reagovat se 4-benzoylureidopiperidinem.
8. Způsob podle bodu 1 k získání i-benzoyl-3-[j-(5,6,7,8-tetrahydronaft-2-ylmetyl)piperid-4-yl]močoviny, vyznačující sé tím, že se 2-brommetyl-3,ó,7,8-tetrahydro-naftalen nechá reagovat se 4-banzoylureidopipěridinem.
9. Způsob podle bodu 1 k získání 1-benzoyl-3-[j-(3,4-dimetylbenzyl)piperid-4-yl]močoviny, vyznačující se tím, že se 3,4-dimetylbenzylchlorid nechá reagovat se 4-benzoyluredopiperidinem.
10. Způsob podle bodu 1 k získání 1-benzoyl-3-[j-(indan-5-yl-metyl)piperid-4-ylImočoviny, vyznačující se tím, že se 5-brom-metylindan nechá reagovat se 4-benzoylureidopiperidinem.
11. Způsob podle bodu 1 k získání 1-benzoyl-3-/l-[j—(haft-2-yl) etyl) piperid-4-yl/močoviny, vyznačující se tím, že se 2-(2-brometyl)naftalen nechá reagovat se 4-benzoylureidopiperodinem.
12. Způsob podle bodu 1 k získání 1-benzoyl-3-[j-(4-etylbenzyl)piperid-4~yÍl močoviny, vyznačující se tím, že sa 4-etyl-benzylchloi’id nechá reagovat se 4-benzoylureidopiperidinem.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS823844A CS234047B2 (cs) | 1980-03-01 | 1982-05-25 | Způsob výroby derivátů piperidinů |
| CS823843A CS234046B2 (cs) | 1980-03-01 | 1982-05-25 | Způsob výroby derivátů piperidinu |
| CS823845A CS234048B2 (cs) | 1980-03-01 | 1982-05-25 | Způsob výroby derivátů piperidinu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8007048 | 1980-03-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS234043B2 true CS234043B2 (cs) | 1985-03-14 |
Family
ID=10511800
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS811384A CS234043B2 (cs) | 1980-03-01 | 1981-02-26 | Způsob Výroby derivátů piperidinu |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS56135471A (cs) |
| CS (1) | CS234043B2 (cs) |
| ZA (1) | ZA811200B (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59172167U (ja) * | 1983-05-04 | 1984-11-17 | 奥村 良昭 | 包装用容器 |
-
1981
- 1981-02-23 ZA ZA00811200A patent/ZA811200B/xx unknown
- 1981-02-26 JP JP2760781A patent/JPS56135471A/ja active Granted
- 1981-02-26 CS CS811384A patent/CS234043B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA811200B (en) | 1982-10-27 |
| JPH0257544B2 (cs) | 1990-12-05 |
| JPS56135471A (en) | 1981-10-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4426387A (en) | Piperid-4-yl ureas and thio ureas used as anti-depressant agents | |
| CA2576112A1 (en) | Piperidine derivatives as histamine h3 receptor ligands | |
| SU1230467A3 (ru) | Способ получени производных 1-циклогексил-4-арил-4-пиперидинкарбоновых кислот,или их кислотно-аддитивных солей,или их стереохимических изомерных форм (его варианты) | |
| US20050038011A1 (en) | Spirocyclic ligands for sigma receptors, and libraries and methods of use thereof | |
| AU782993B2 (en) | 1,2-diaryl benzimidazoles for treating illnesses associated with a microglia activation | |
| AU5295300A (en) | Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof | |
| JP2008526895A (ja) | ヒスタミンｈ３アンタゴニストとして有用なイミダゾールおよびベンゾイミダゾール誘導体 | |
| WO2001092226A1 (en) | Heterocyclic analgesic compounds and method of use thereof | |
| PL91562B1 (cs) | ||
| US20020016337A1 (en) | Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof | |
| AU747815B2 (en) | Cyclic amide compounds | |
| IL273748A (en) | Troueryl compounds as positive allosteric modulators for muscarinic m1 receptors | |
| US5260318A (en) | Phenylpiperidylamines and drugs containing them | |
| US4722930A (en) | 3-benzoyl-1-[(oxo or thioheteroaryl-ylalkyl)-piperid-4-yl]ureas and derivatives | |
| US4806552A (en) | Pyridyl- and/or pyridoyl-(piperid-4-yl) ureas and analogues thereof | |
| CS234043B2 (cs) | Způsob Výroby derivátů piperidinu | |
| CS234048B2 (cs) | Způsob výroby derivátů piperidinu | |
| GB2108489A (en) | Pharmaceutical composition comprising piperidene derivatives | |
| DK170776B1 (da) | N-[[[1-(Naphth-2-ylmethyl)-4-piperidinyl]-amino]-carbonyl]-pyridincarboxamid, og salte deraf samt farmaceutisk præparat indeholdende dem. | |
| GB2073176A (en) | Piperidine Derivatives |