CS234047B2 - Způsob výroby derivátů piperidinů - Google Patents

Abstract

Způsob výroby derivátů piperidinů obecného vzorce I Ar-X-CHR9-(CHR2)n- Nr’cXN-COR (I), kde obecné symboly máji význam uvedený v bodě 1 předmětu vynálezu. Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu se vyznačují paychotropní účinností a mohou být použity jako antidepresanty. Jsou specifickými inhibitory příjmu 5- -hydroxytryptaminu a mohou být proto vhodné pro therapeutické použití, kde takováto farmakologioká specifičnost je žádoucí.

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů piperidinu, zejména piperidinomočovin, thiomočovin a guanidinů, které se vyznačují farmaceutickou účinností, zejména psyohotropní účinností při standardních farmakologických testech a mohou být perspektivně použity jako antidepresanty. Obecně jsou tyto sloučeniny specifickými inhibitory opětovného přijmu 5-hydroxytryptaminu in vitro a in vivo a mohou proto též být vhodné pro jakákoliv jiná therapeutioká použití, kde takovéto farmakologická specifičnost může být žádoucí.

Vynález zahrnuje též přípravu edičních solí s kyselinami a kvarternich amoniových soli sloučenin připravených způsobem podle vynálezu, které je možno znázornit obecným vzorcem 1

Ar-Y-CHH⁹-(CHR² )_n-N

R³

NR¹CXN-COR (I), kde

Ar znamená kruhový zbytek obecného vzorce Ia ^r5~O ^(la)>

kde

Q znamená kyslík, síru, skupinu -CR^=CR⁸-, -N=CR⁸- nebo -N=N-, a každý ze symbolů R^, R^ a R®, jakož i R? a R⁸, jsou-li přítomny, znamená vodík, halogen nebo alkylovou skupinu s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6, s výhodou se 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami vždy s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, acylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku tj. alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo sulfonylovou skupinou, dále alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6, s,výhodou 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoskupinu nebo hydroxylovou skupinu, a popřípadě bu5 symboly iÚ a R^, jsou-li vázány na sousedících atomech uhlíku, nebo symboly R⁸ a R⁸, jsou-li vázány na sousedících atomech uhlíku, znamenají společně s atomy, uhlíku, na němž jsou vázány též nakondenzovaný oětinebo šestičlenný kartocyklický neb₀ heterocyklický kruh, obsahující jako heteroatom kyslík, dusík nebo síru, popřípadě substituovaný jedním nebo několika výše uvedenými substituenty,

R znamená výše uvedenými substituenty popřípadě substituovaný arylový nebo heteroarylový nebo oykloalkylový zbytek s 5 až 7 atomy uhlíku, přičemž heteroarylový zbytek obsahuje jako heteroatom kyslík, dusík nebo síru, každý ze symbolů S¹, R², R³ R⁹ znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, přerušovaná čára znamená případnou vazbu, n znamená 0 nebo 1 ,

X znamený kyslík =0, síru =S nebo iminoskupinu =NH, a

Y znamená kyslík -O- nebo přímou vazbu, q

přičemž když Ar znamená nesubstituovaný fenylový zbytek a R znamená vodík, pak Y znamená kyslík -O-.

Příklady substituované aminoskupiny zahrnují skupiny, jako je alkyl- nebo dialkylamino skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, acylaminoskupina, tj. alkylkarbonylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou t až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo sulfonylaminoskupina, například alkylsulfonamidoskupina s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku nebo dialkylsulfonylaminoskupina s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových části.

Příklady alkylových skupin jsou methylová, ethylová, n-propylová, isopropylová, terč. butylová, neopentylová a n-hexylová skupina. Příklady alkoxyskupin jsou methoxyskupina, ethoxyskupina, ethoxyskupina, isopropoxyskupina, butoxyskupina a hexoxyskupina. Příklady cykloalkylových skupin jsou cyklohexylová a cyklopentylová skupina.

Příklady alkylaminoskupin a dialkylaminoskupin jsou methylaminoskupina, ethylaminoskupina, dimethylaminoskupina, isopropylaminoskupina a butylaminoskupina.

Příklady alkenylových skupin jsou vinylová skupina, propenylová skupina, but-I-enylová skupina a but-2-enylová skupina.

Příklady halogenalkylových skupin jsou chlorethylová a trifluormethylová skupina.

Příklady alkoxykarbonylových skupin jsou methoxykarbonylová a ethoxykarbonylová skupina.

Výhodnými halogenovými substituenty jsou chlor a brom.

Příklady skupin ve významu symbolu Ar, kde Q znamená kyslík nebo síru, jsou skupiny vzorců

R⁵ R⁵

zejména furan-2-ylová, thiofen-2-ylová, benzo[b]furan-3-ylová a benzofb]thiofen-3-ylová skupina.

8

Příklady skupin ve významu symbolu Ar, kde Q znamená skupinu -GR-GR-, jsou skupiny vzorců

Příklady skupin ve významu symbolu Ar, kde Q znamená skupinu -N=CR° vzorců , jsou skupiny

^nXr⁸ /-

N^R⁸

Příklady skupin ve významu symbolu Ar, když Q znamená skupinu -N=N-, vzorců jsou skupiny

234947

Znamené-li symbol Ar mono substituovaný fenylový nebo monosubstituovaný pyridylový zbytek, pak jím může být například 4-terč.butylfenylový, 4-kumenylový, 4-n-butoxyfenylový, 4-nitrofenýlový, 4-dimethylaminofenylový, 3-vinylfenylový, 3-methylpyrid»2-ylový, 4-methylpyrid-2-ylový, 4-methylpyrid-3-ylový, 4-chlorpyrid-2-ylový, 2-methylpyrid-4-ylový nebo 2-brom-pyrid-4-ylový zbytek.

Znamená-li symbol Ar vícekréte substituovaný fenylový nebo pyridylový zbytek, pak jím může být například 3,4-diehlorfenylový, 3,4,5-trimethylfenylový, 3,4,5-trimethoxyfenylový,

3.4- dichlot'-2-methylfsnylový, 2,3-diethylfenylový, 3-methyl-4-vinylfenylový, 2,4-dichlorpyrid-6-ylOvý nebo 3,4-dimethylpyrid-6-ylový zbytek.

Příklády symbolu Ar, když znamená fenylový zbytek s nekondenzovaným pěti- nebo šestičlenným karbocyklickým nebo heterocyklickým kruhem, jsou naft-1-ylový, naft-2-yiový, benzoO , 4] dioxan-6-ylový, 3,4-methylendioxyfenylóvý, 1,2,3,4-tetrahydronaft-6-yiový,

1.4- dihydronaft-6-ylový, benzofb]thiofen-6-ylový, indol-6-ylový, benzo[b]furan-6-ylový, chinol-6-ylový nebo chinol-5-ylový zbytek.

Příklady významu symbolu Ar, když znamená pyridylový zbytek s nekondenzovaným pětinebo šestičlenným karbocyklickým nebo heterooykliokým kruhem, jsou chinol-4-ylový, chinol-2-ylový, 5,6,7,8-tetrahydrochinol-4-ylový nebo 5,6,7,8-tetrahydroohinol-2-ylový zbytek. Příklady takovýchto skupin, jsou-li substituovány na nekondenzovaném kruhu, jsou 6-methoxynaft-2-ylový, 7-raethoxy-naft-2-ylový a 4-methylnaft-2-ylový zbytek. Výhodné heterocyklické skupiny ve významu symbolu Ar s nekondenzovanými heterocyklickými kruhy obsahují jako heteroatom kyslík, dusík nebo síru.

Příkladem arylového zbytku ve významu symbolu R je fenylový zbytek, který může být popřípadě substituován například substituenty, uvedenými ve významu symbolu jako je například methylová skupina (například 4-methylové skupina), ethylová skupina, propylová skupina, nitroskupina (jako je 3-nebo 4-nitroskupina), hydroxyskupina (například 4-hydroxyskupina), methoxyskupina, ethoxyskupina, fluor-, brom-,nebo chlor-, (například

3.4- dichlor-). Heteroarylové zbytky ve významu symbolu R zahrnují thienylový zbytek (například thien-2-ylový zbytek), furylový zbytek (například fur-2-ylový zbytek) a pyridylový zbytek (například pyrid-2-ylový zbytek), kteréžto zbytky jsou popřípadě substituovány, jak výše popsáno pro fenylový zbytek ve významu symbolu Ar.

Výhodnými významy symbolu Ar jsou fenylový zbytek, substituovaný jednou nebo několika alkylovýtni skupinami nebo alkoxyskupinami se 2 až 6 atomy uhlíku, například 4-ethyl fenylový,

3.4- dimethylfenylový nebo 3,4-dimethoxyfenylový zbytek, déle fenylový zbytek s nekondenzovaným pěti- nebo šestičlenným karbooyklickým kruhem, jako je například naft-1-ylový a naft-2-ylový zbytek, kteréžto zbytky jsou popřípadě substituovány alespoň jednou alkylovou skupinou s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6, s výhodou až 4 atomy uhlíku, halogenem, nitro skupinou, trifluormethylovou skupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku (například methylaminoskupinou), dialkylaminoskupinou s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí (například dimethylaminoskupinou) nebo kyanoskupinou.

Výhodně symbol n znamená nulu, symbol R znamená vodík nebo methylovou skupinu a symbol R znamená vodík. Výhodným významem symbolu X je kyslík.

Výhodně symbol R znamená fenylový zbytek, popřípadě substituovaný v poloze 4 alkoxyskupinou s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, například methoxyskupinou.

Symbol Y výhodně znamená přímou vazbu.

Výhodnými sloučeninami, vyrobenými způsobem podle vynálezu, jsou

1-benzoyl-3-01-(naft-2-ylmethyl)piperid-4-yl] močovina, ’* 1-banzoyl-3-01-(naft-l-ylinethyl)piparid-4-yl] močovina,

1-banzoyl-3-01-(4-isopropylbenzyl)piperid-4-yl] močovina,

-benzoyl-3-0 -(5,6,7,8-tetrahy dronaf t-2-ylmethyl )piperid-4-yl] močovina, l-benzoyl-3-fl-(3,4-dimethylbenzyl)piperid-4-yl3 močovina,

1-benzoy 1-3-01-(indan-5-ylmethyl)piperid-4-yl] močovina,

-benzoyl-3-l 1-(1-/naft-2-yl/ethyl)piperid-4-yl]močovina 1-benzoy 1-3-01-(4-ethylbenzyl) piperi d-4-yl] močovina,

Příklady adičníoh solí s kyselinami jsou takové sloučeniny, které se připraví za použiti anorganických a organických kyselin, zejména farmaceuticky vhodných kyselin; příklady solí jsou hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, sulfát, nitrát, fosfát, sulfonát(například methansulfonát a p-toluensulfonát), acetát, maleát, citrát, fumarát, tartrát, malomát a formiét.

Sloučeniny obecného vzorce 1, vyrobené způsobem podle vynálezu, byly podrobeny zkouškám na psychotropní účinnost, které byla hodnocena podle jejich schopnosti inhibovat hyperaktivitu vyvolanou p-chloramfetaminem a/nebo podle jejich schopnosti inhibovat příjem 5-hydroxytryptaminu tenkými mozkovými preparáty.

Pro zjištění schopnosti těchto sloučenin, inhibovat hyperaktivitu vyvolanou p-chloramfetaminem, bylo použito níže popsaného postupu.

Třem skupinám po čtyřech samičkách myší (o hmotnosti 20 až 24 g) se perorálně podají testované sloučeniny (50 mg/kg) a čtvrtá skupina obdrží příslušné množství nosiče. Po 30 minutách 'se všem pokusným zvířatům intraperitoneálně aplikuje po 20 mg/kg p-chloramfetaminu. Skupiny myší se pak ihned přemístí do pravoúhlých klecí z plastického materiálu, opatřených zařízením na sledování pohybové aktivity. Pohybová aktivita zvířat se zaznamenává po dobu 10 až 30 minut po poiání p-chloramfetaminu. Tento postup se jeětě třikrát opakuje, takže při každém pokusu se použije čtyř skupin myší a každé ze zařízení pro sledování aktivity se použije střídavě při věech pokusech, lnhibice hyperaktivity vyvolané p-chloramfetaminem se vypočte podle vztahu

C - T _ x 100 %

C kde

C znamená průměrnou aktivitu kontrolních skupin v intervalu 10 až 30 minut po podání p-chloramfetaminu, a

T znamená průměrnou aktivitu ošetřených skupin v intervalu 10 až 30 minut po podání p-chloramfetaminu.

Tohoto testu se používá jako sítové zkoušky in vivo pro zajištění inhibitorů příjmu’ 5-hydroxytryptaminu.

Sloučeniny, skýtajíc! inhibici větší než 50 %, se považují za obzvlášť významné. Při uvedeném testu byly shledány obzvléštš účinnými tyto sloučeniny;

sloučenina inhibice hyperaktivity, vyvolané p-chloramfetaminem (%) t-benzoyl-31-benzoyl-31-benzoyl-31-benzoyl-31-benzoyl-3l-benzoyl-31-benzoyl-3l-benzoyl-3.1-(naft-2-ylmethyl) piperid-4-yl] močovina . 1 - (naf t-1-ylmethyl) piperid-4-ylJ močovina _1- (4-isopropylbenzyl) piperid-4-yl] močovina .1-(5,6,7,8- tetr ahy dronaf t- 2-ylmethyl) piperi d- 4-ylJ mo čovina .1- (3,4~dimethylbenzyl) piperid-4-yl] močovina .1- (indan-5-ylmethyl) piperid-4-yl] močovina .1- (1 -naf t-2-ylethyl)piperid-4-yl] močovina

J- (4-ethylbenzyl)piperid-4-ylJ močovina

67,5

56.4 49

69.4

68.9 59,3 71,7

72.9

73,5

Schopnost sloučenin obecného vzorce I, vyrobených způsobem podle vynálezu, inhibovat příjem 5-hydroxytryptaroinu preparátem mozkové tkáně, byla zkoušena tímto postupem.

Vliv testované sloučeniny na neuronální příjem 5-hydroxytryptaminu preparátem mozkové kůry, připraveným z mozku krysy, se zjišťuje metodou popsanou Snyderem, Greenem a Hendleyem v člénku Kinetika akumulace fP -norepinefrinu preparáty mozkové tkáně z různých částí mozku krysy (J. Pharm. Exp. Therap. 164. str. 90 až 102, 1968). Touto metodou se získají křivky, znázorňující závislost účinku testované sloučeniny a standardu (imipraminu) na koncentraci. Účinnost testované sloučeniny je vyjádřena v poměru k účinnosti imipraminu. Je tedy účinnost testované sloučeniny dána vztahem molární koncentrace imipraminu, skýtající 50% inhibici příjmu 5-hydroxytryptaminu molární koncentrace zkoumané sloučeniny, skýtající 50% inhibici příjmu 5-hydroxytryptaminu

Sloučeniny, jimiž se nedosáhne 50% inhibice, se považují za neúčinné.

V tomto testu byla jako obzvlášť,účinné zjištěna 1-benzoyl-3-0-(naft-2-ylmethyl)pi-. perid-4-yl]močovina, které měla, 8,8násobně větší účinnost v porovnání s imipraminem (účinnost imipraminu =1,0).

In vivo byla inhibice přijmu 5-hydroxytryptaminu, způsobené sloučeninami vyrobenými způsobem podle vynálezu, zjišťována postupem zahrnujícím syndrom chování pokusných zvířat, vyvolaný 5-hydroxy-L-tryptofanem. U myší, jimž se aplikuje velká dávka 5-hydroxy-L-tryptofanu, se projevuje syndrom chování, spočívající v třesu, abdukci zadní tlapy, v bočním naklánění hlavy a v dupání předními tlapami. Kromě těchto příznaků se u krys projevuje též škubáni hlavou a krouživé pohyby hlavou. Při níže popsaných pokusech se předpokládá přítomnost tohoto syndromu, jestliže se u myši vyskytnou alespoň tři a u krys alespoň čtyři z těohto příznaků. Obdrži-li pokusná zvířata malou dávku 5-hydroxy-L-tryptófanu, která sama nevyvolá uvedený syndrom, je možno jej vyvolat předchozí aplikací inhibitorů příjmu 5-hydroxytryptaminu. Je tedy možno tohoto testu použít jako indikace inhibování příjmu 5-hydroxytryptaminu in vivo.

234047 8

a) Test na myších pro stanovení závislosti odezvy na velikosti dávky

Při každé dávce se použije skupin dvanácti (dvě podskupiny po šesti) samiček myší (o hmotnosti v rozmezí 18 až 22 g), přičemž po dobu trvání pokusu je každá skupina chována odděleně v samostatném kotci. Myším se perorálně aplikuje bu3 zkoumaná sloučenina nebo nosič (0,5 % HPMC) a pak, po 30 minutách intraperitoneélně prahová dávka (80 mg/kg) 5-hydroxy-L-tryptofanu, a jeou umístěny do perspexových válcových nádob o průměru 30 cm.

Po uplynutí dalších 20 minut se u myší sleduje po dobu 5 minut, zda je popsaný syndrom přítomen či nikoliv.

Metodou Litchfiedla a Wilcoxona, J. Pharm. Exp. Ther., 96. str. 99 až 113 (1949), se vypočte dávka, která vyvolá syndrom u 50 % myší.

b) Test na krysách pro stanovení závislosti odezvy na velikosti dávky

Skupinám šesti samečků krysy (o hmotnosti '50 g) se aplikuje zkoumaná sloučenina suspendovaná v HPMC. Po uplynutí 30 minut se intraperitonálně aplikuje 5-hydroxy-L-tryptofan ) (70 mg/kg) a zajišluje se počet příznaků, připadajících na jednu krysu, zaznamenaných v intervalu od 20.do 30.minuty po aplikaci 5-hydroxy-L-tryptofanu. Provede se lineární regresní analýza Výsledků a z ní se vypočte hodnota ΕΒ^θ.

Výsledky, zjištěné pro 1-benzoyl-3-ř~(^na:f'^t—2-ylmethyl)piperid-4-yllmočovinu a pro antidepresant clomipramin, jsou tyto:

sloučenina	hodnoty ED^q pro potencializaci syndromu vyvolaného 5-hydroxy-L-trypto- fanem u .
myší (mg/kg p.o.)	krys (mg/kg i.p.)
1 -benzoyl-3-0 “ (naft-2-yl-methyl)piperid-4-yí| močovina	7,2	5,3
clomipramin	18	39,2

Způsob podle vynálezu k výrobě sloučenin obecného vzorce I nebo jejich edičních solí s kyselinami nebo jejich kvarterních amoniových solí se vyznačuje tím, že se sloučenina obecného vzorce VI

Ar-Y -CHR⁹-(CHR²)_n-N ý— NR¹CXNHR³ (VI), kde

Ar, X, X, ji, fí¹, R², R³ s R⁹ mají výše uvedený význam, acyluje acylačním činidlem obsahujícím skupinu -COR, kde R má výše uvedený význam, popřípadě se alkoxylové skupina vázané na sloučenině obecného vzorce I dealkyluje za vzniku hydroxylové skupiny, nebo se nitroskupina vázané ne sloučenině obecného vzorce I redukuje za vzniku aminoskupiny, nebo se aminoskupina vázaná na sloučenině obecného vzorce I acyluje za vzniku acylantinoskupiny, a popřípadě se získané zásada obecného vzorce 1 přemění v adičnl sůl s kyselinou nebo v kvarterní amoniovou sůl, nebo se adični sůl sloučeniny obecného vzorce I s kyselinou přemění ve volnou zásadu.

Příklady acylačních činidel jsou reaktivní deriváty kyselin obecného vzorce RCOOH, jako jsou halogenidy kyselin ( například chlorid nebo bromid) a anhydridy a aktivované estery, jak se používají v chemii peptidů. Známy jsou i jiné acylační postupy, například ty, při nichž se používá spojovacích činidel, jako jsou karbodiimidy (například dicyklohexylkarbodiimid),

Sloučeniny obecného vzorce VI je možno připravit hydrolýzou sloučenin obecného vzorce I, které lze získat, jak popsáno v čs. patentovém spisu č. 234043.

Jak již bylo výěe uvedeno, lze po získání sloučeniny obecného vzorce I, která má jako substituent určitou reaktivní skupinu, tuto sloučeninu přeměnit známým postupem ve sloučeninu obecného vzorce I, mající jinou skupinu. Dále je možno získanou zásadu obecného vzorce I přeměnit známými postupy v adični sůl s kyselinou nebo v kvarterní amoniovou sůl, nebo volnou zásadu uvolnit z adični soli sloučeniny obecného vzorce I s kyselinou.

Je-li to nutné, mohou při výěe popsané reakci být reaktivní skupiny, obsažené jako substituenty, blokovány a později pak opět uvolněny. Například je možno aminoskupinu chránit benzyloxykarbonylovou skupinou, kterou pak lze po skončení reakce odstranit za použití vodíku a paladiového katalyzátoru. Dehydropiperidinové sloučeniny obecného vzorce I (které obsahují uvedenou připadnou vazbu) jsou rovněž použitelné jako meziprodukty pro přípravu piperidinú obecného vzorce I, v něž se přemění redukcí. Acylmočovinové sloučeniny obecného vzorce I jsou rovněž použitelné jako meziprodukty pro přípravu jiných aoylmočovinových sloučenin obecného vzorce I hydrolýzou, čímž se získají močoviny obecného vzorce VI, které se pak znovu acylují.

Vynález rovněž popisuje farmaceutické prostředky, obsahující jako účinnou složku sloučeninu obecného vzorce I, jak byla výše popsána. Očinné sloučenina může popřípadě být jemně rozmělněná. Kromě účinné složky obsahují tyto prostředky i farmaceuticky vhodný nosič. K přípravě farmaceutických prostředků je možno použit jakéhokoliv vhodného známého nosiče. V těchto prostředcích může nosičem být tuhá látka, kapalina nebo směs tuhé a kapalné látky. V tuhé podobě prostředky zahrnují prášky, tablety a tobolky. Tuhý nosič může sestávat z jedné nebo několika látek, které mohou mít zároveň funkci například sladidla, maziva, látky usnadňující rozpouštění, suspenzniho činidla, pojivá nebo látky podporující rozpad tablety; může jím být rovněž zapouzdřující materiál. V prášcích je nosič jemně práškovou tuhou látkou, která je smíšena s jemně práškovou účinnou složkou. V tabletách je účinná složka ve vhodném poměru promíšena s nosičem, majícím potřebné pojivé vlastnosti, a vzniklá směs je slisována do tablety požadovaného tvaru a velikosti. Prášky a tablety obsahují s výhodou 5 až 99 %, zejména 10 až 80 % účinné složky.

Vhodnými tuhými nosiči jsou uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, mastek, cukr, laktóza, pektin, dextrin, škrob, želatina, tragant, methylcelulóza, natriumkarboxymethylcelulóza, nizkotající vosk a kakaové máslo. Výraz prostředek zde zahrnuje též formulaci účinné složky se zapouzdřujícím materiálem jakožto nosičem, čímž se získá tobolka, v níž je účinná složka (s dalšími nosiči nebo bez nich) obklopena nosičem, který je s ní takto sdružen. Podobně je tomu při použití oplatek.

Sterilní kapalná prostředky zahrnují sterilní roztoky, suspenze, emulze, sirupy a elixíry. Účinná složka může být rozpuštěna nebo suspendována ve farmaceuticky vhodném sterilním kapalném nosiči, jako je sterilní voda, sterilní organické rozpouštědlo nebo' směs těchto látek. Výhodný je kapalný nosič, který je vhodný pro parenterélní injekci.

V případě, že účinná složka je dostatečně rozpustné, může být rozpuštěna v normálním solném roztoku jakožto nosiči; je-li příliš málo rozpustné pro tento účel, může často být rozpuštěna ve vhodném organickém rozpouštědle, například ve vodném roztoku propylenglykolu nebo polyethylenglykolu. Obecně je vhodný vodný roztok propylenglykolu, obsahující glykol v hmotnostní koncentraci 10 až 75 %. V jiných případech je možno prostředek připravit dispergováním jemné práškové účinné složky ve vodném roztoku škrobu nebo natrlumkarboxymethyloelulozy, popřípadě ve vhodném oleji, například arašídovém oleji. Kapalné farmaceutické prostředky, které jsou sterilními roztoky nebo suspenzemi, je možno aplikovat intramuskulární, intraperitoneální nebo subkutánní injekcí. V mnoha případech je účinná sloučen nina aktivní při orální aplikaci a lze ji podávat v podobě kapalného nebo tuhého prostředku.

Farmaceutický prostředek je s výhodou v podobě jednotkové dávky. V takové podobě může být prostředek dále rozdělen na menší jednotkové dávky, obssihující vhodná množství účinných složek; jednotková dávka může mít podobu sáčku, který obsahuje určité množství prostředku, například sáčkované prášky nebo fiély nebo ampulky. Jednotková dávka může být upravena v tobolce, oplatce nebo tabletě, nebo jí může být vhodný počet kterékoliv z těchto balených podob. Množství účinné látky-v jednotkové dávce prostředku může kolísat nebo se upravit v rozmezí od 5 mg nebo méně do 500 mg nebo více podle potřeby a účinnosti účinné složky. Farmaceutické prostředky zahrnují rovněž sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, samotné bez nosiče, kdy tyto sloučeniny jsou v podobě jednotkové dávky.

Foužitá množství sloučeniny bude záviset na podané sloučenině, na intenzitě a povaze deprese a na léčeném živočichu. U velkých živočichů (o tělesné hmotnosti přibližně 70 kg) je dávka při orální aplikaci a výhodou v rozmezí od přibližně 5 do 75 mg, zejména pak v rozmezí od asi 10 do asi 25 mg, každé 4 hodiny nebo jak je třeba. Při parenterélní apliketci je dávka s výhodou v rozmezí od aai 2 do asi 35 mg podle potřeby. Ideální léčba by měla být Zahájena nižšími dávkami, načež by se dávky měly zvyšovat až po dosažení požadovaného antidepresivního účinku.

Vynález je blíže objasněn dále uvedenými příklady.

Přikladl

- (4-methoxybenzoyl )-3-0 - (naft-2-yimethyl)piperid- 4-yl] močovina

1-benzoyl-3-[j-(naft-2-ylmethyl)piperid-4-y£I močovina, připravená reakcí 4-araino-1-(naft-2-ylmethyl)pipéridinu s benzoylisokyanátem, se hydrolýzuje zahříváním v 2N roztoku hydroxidu sodného pod zpětným chladičem, čímž se získé Ql-(naft-2ylmethyl)piperid-4-yl2 močovina. Tato sloučenina se acyluje reakcí s 4-methoxybenzoylchloridem v toluenu v přítomnosti pyridinu, čímž se získá v záhlaví uvedená sloučenina o teplotě tání čtvrthydrátu hydrochloridu v rozmezí 193 až 193,5 °C.

Příklad 2

-benzoyl- Hmethyl- 3-[j-(naf t-2-ylmethyl)-piperid-4-yl] močovina

1,4 g 1-methyl-3-Ql-(nsft-2-ylmethyl)piperid-4-y]3močoviny, připravené reakcí 4-amino-1-(naft-2-ylmethyl)piperidinu s methylisokyanétem, se ve 30 ml toluenu acyluje za použiti 0,92 g benzoylchloridu v přítomnosti 0,6 g pyridinu, čímž se získá v záhlaví uvedená sloučenina o teplotě tání polohydrátu hydrochloridu v rozmezí 164 až 166 °C.

Analýza pro ^C25^H27^M3°2 · ^HC1 * ^{1/2 H}2° vypočteno: C 67,18 H 6,54 N 9,40 % nalezeno: C 67,37 H 6,58 N 9,45 %

Příklady 3 až 35

Použitím postupu, popsaného v příkladu 1, se reakcí příslušné sloučeniny obecného vzorce VI s benzoylchloridem získají níže uvedené sloučeniny obecného vzorce Is

P ř í k 1 a d č. sloučenina

1-henzoyl-3-]'-(2-/naft-1-yloxy/ethyl)piperid-4-yl]močovina (o teplotě tání čtvrthydrátu hydrochloridu v rozmezí 226 až 229 °C)

1-benzoyl-3-0(3>4-dichlorbenzyl)piperid-4~yl]močovina (o teplotě tání polohydrátu hydrochloridu v rozmezí 244 až 245 °C)

1-benzoyl-3-[]l-(4-terc,butyÍbenzyl)piperid-4-yl]močovina (o teplotě tání čtvrthydrátu hydrochloridu v rozmezí 202 až 204 °C)

1-benzoyl-3-[]-(4-n-butoxybenzyl)piperid-4-yl]močovina (o teplotě tání polohydrátu hydrochloridu v rozmezí 214 až 217 °C) f~* “i

1 -benzoyl-3-U - (3-ni trobenzyl ) piperid-4-ylJ močovina (o teplotě tání čtvrthydrátu hydrochloridu v rozmezí 255 až 257 °C)

1-benzoyl-3-0 (5,6,7,8-tetrahydro-naft-2-ylmethyl) piperid-4-yl] močovina (o teplotě tání hydrochloridu v rozmezí 233 až 235 °C)

1 -benzoyl- 3-0 - (4-ethylbenzyl) piperid- 4-yl] močovina (o teplotě tání hydrochloridu v rozmezí 234 až 236 °C)

1-benzoyl-3-[j (3,4-dibrombenzyl) piperi č-4-yl]močo vina (o teplotě tání hydrochloridu v rozmezí 228 až 23Ů °C)

1-benzoyl-3-0-(2,5-dimethylbenzyl )piperid-4-yl] močovina (o teplotě tání hydrochloridu v rozmezí 231 až 232 °C)

1-benzoyl-3-[j- (4-n-propoxybenzyl)piperid-4-yl3^m°čovina (o teplotě tání hydrochloridu v rozmezí 232 až 234 °C)

1-benzoyl-[]l-(2-/naft-2-oxy/ethyl) piperid-4-yl] močovina (o teplotě tání hydrochloridu v rozmezí 215 až 21S °C)

4 1-benzoyl-3-[j - (indan-5-ylmetyl) piperid-4-y£I močovina (o teplotě tání hydrochloridu v rozmezí 253 až 256 °C)

1-benzoyl-3-0- (1-/naft-2-yl/ ethyl) piperid-4-yl] močovina (o teplotě tání hydrochloridu v rozmezí 172 áž 174 °C)

1-benzoyl-3-]l-(4-methyl-3-nitrober.zyl)piperid-4-yl]močovina (o teplotě tání hydrochloridu v rozmezí 232 až 234 °C)

1-benzoyl-3-0-(3-brom-4-methylbenzyl)piperid-4-yl]močovine

1 - benzoyl- 3-0-( chinol- 4-ylmethyl) piperi d- 4-yl] mo čo vin a (o teplotě tání seskvihydrochloridu v rozmezí 211 až 213 °C) l-benzoyl-3-0- (chinol-2-yimethyl)piperid-4-yl] močovina (o teplotě tání dihydrochloridu v rozmezí 213 až 215 C)

1-benzoyl-3-Cl-(3,5-dimethylbenzyl)piperid-4-yl]močovina (o teplotě tání čtvrthydrátu hydrochloridu v rozmezí 248 až 252 °C)

1-benzoyl-3-0^-(2, 4-dimethylbenzyl) piperid-4-yi] močovina (o teplotě tání čtvrthydrátu hydrochloridu v rozmezí 230 až 232 °C)

1 - benzoyl-3-0 - (3-brombenzyl)piperid-4-yl] močovina (o teplotě tání čtvrthydrátu hydrochloridu v rozmezí 222 až 224 °C)

234047 12

Příkladě. sloučenina

1-benzoyl-3-0 ^- (3- jodbenzyl) piperid- 4- yl] močovina (o teplotě tání hydrochloridu v rozmezí 217 až 219 °C)

1-benzoyl-3-0-(pyrid-4-ylmethyl)piperia-4-ylJmočovina (o teplotě tání dihydrochloridu v rozmezí 236 až 238 °C)

1-benzoyl- 3-0 -(3-trifluormethylbenzyl)-piperid-4—yl]močovina (o teplotě táni hydrochloridu v rozmezí 241 až 243 °C)

1-benzoyl-3-0-(4-methoxykarbonylbenzyl)piperid-4-ylJ močovina (o teplotě tání hydrochloridu v rozmezí 247 až 249 °C)

1-benzoyl-3-0- (6-methylnaft-2-ylniethyl)piperid-4-yl]raočovina (o teplotě tání polohydrétu hydrochloridu v rozmezí 250 až 253 °C)

1-benzoyl-3-0-(1-/benzofuran-2-yl/ethyl)piperid-4-yl]močovina (o teplotě tání hydrochloridu v rozmezí 148 až 149 °C)

1 -0-(5-aoetamido-2-hydroxybenzyl)piperid-4-y3]-3-benzoylmočovina (o teplotě tání 3/4 hydrátu hydrochloridu v rozmezí 230 až 232 °C) t-benzoyl-3-0- (naft-2-ylmethyl)piperid-4-yl]thiomočovina (o teplotě tání čtvrthydrátu monohydrochloridu v rozmezí'212 až 214 °C)

1-benzoyl- 3-0 -(naft-1-ylmethyl)piperid-4-yl]močovina (o teplotě tání polohydrátu hydrochloridu v rozmezí 185 až 186 °G)

1 - benzoyl- 3-0 - (4- i aopropylbenzyl )piperi d- 4-yl] močovina (o teplotě tání polohydrétu hydrochloridu v rozmezí 240 až 242 °C)

1-benzoyl-3-0-(6-methoxynaft-2-ylmethyl)piperid-4-yl] močovina (o teplotě tání polohydrátu hydrochloridu v rozmezí 243 až 244 °C)

3-benzoyl-1-0-(1,4-benzodioxan-6-ylmethyl)piperid-4-yl]močovina * (o teplotě tání čtvrthydrátu hydrochloridu v rozmezí 231 až 235 °C)

1-ben zoyl-3-C1 -(3,4-dimethy1ben zyl)piperi d-4-yl] mo čovin a (o teplotě tání čtvrthydrátu hydrochloridu v rozmezí 239 až 240 °C)

Příklad 36

1-0 - (naft-2-ylmethyl )piperid-4- yfl -3- (then-2-oyl)močovina

Postupem, popsaným v příkladu 1, se nechá reagovat 4-ureido-1-(naft-2-ylmethyl)piperidin a 2-thenoylchloridem za vzniku v záhlaví uvedené sloučeniny. Ta se překrystaluje z ethanolu, přemění v hydrochlorid v ethanolu za použití ethanolického roztoku chlorovodíku a vzniklý hydrochlorid se překrystaluje z ethanolu. Teplota tání hydrochloridu je v rozmezí 217 až 219 °C.

Příklady 37 až 40

Postupem, popsaným v příkladu 1, se 4-ureido-1-(naft-2-ylmethyl)piperidin nechá reagovat s každou ze sloučenin ze skupiny, zahrnující

3,4-dimethylbenzoylchlorid,

4-trifluormethylbenzoylbroraid,

4-nitrobenzoylchlorid a isonikotinoylchlůrid za vzniku těchto sloučenin:

>3

Příklad č. sloučenina

1-(3,4- dimethylben zoyl)—3- Ql — (n af t- 2-ylmethyl )piperi d- 4-yl] mo čovina (o teplotě táni čtvrthydrátu hydrochloridu v rozmezí 223 až 226 °C)

1-0- (naft-2-ylmethyl )piperid-4-ylJ 3-(3-trifluormethylbenzoyl) močovina (o teplotě tání v rozmezí 251 až 253 °C)

1-0-(naft-2-ylmethyl)piperid-4-yl]-3-(4-nitrobenzoyl) močovina (o teplotě tání hydrochloridu v rozmezí 264 až 265 °C)

1-(pyrid-4-yl )-3-0-(naft-2-ylmethyl)piperid-4-yl] močovina (o teplotě tání v rozmezí 254 až 255 °C)

Příklady 41 až 45

Postupem, popsaným v příkladu 1 se benzoylchlorid nechá reagovat s každou z následujících sloučenin:

4-ureido-1-02-(naft-2-yl)ethyl]piperidin,

4-ueri do-1 - 0-ky anonaf t- 2-ylinethyl] piperidin,

4-ureido-1 -0-fluorn aft-2-ylmethyl]piperi din,

4-uerido-1-06-bromnaft-2-ylmethyl]] piperi din a

4-urei do-1 -03- (naft- 2-yl) propyl] piperidin za vzniku těchto sloučenin:

Příklad č.

sloučenina

1-benzoyl- 3-C’ - (2-/naf t-2-yl/ethyl )piperid-4-yl] močovina (o teplotě tání hydrochloridu v rozmezí 230 až 232 °C)

1 - benzoyl- 3-0-( 6-ky anonaf t- 2-ylmethyl) pip eri d- 4-yl] mo čovina (o teplotě tání polohydrátu hydrochloridu v rozmezí 264 až 266 °C)

1-benzoyl-3-01-(6-fluornaft-2-ylmethyl)piperid-4-yl] močovina

1-benzoyl-3-01-(6-bromnaft-2-ylmethyl)piperid-4-yl]]močovina

1 -benzoyl-3-0- (1-/naft- 2-yl/-pro pyl) piperi d-4-yl] močovina

Příklad 46

-benzoyl-3-methyl-3-01-.(naft-2-ylmethyl)piperid-4-yJ močovina

Postupem popsaným v příkladu 1 se 3-methyl-3-01-(naft-2-ylmethyl)piperid-4-yl]Imočovina nechá reagovat; s benzoylchloridem, čímž se získá v záhlaví uvedená sloučenina o teplotě tání polohydrátu hydrochloridu v rozmezí 207 až 209 °C.

Příklad 47

1-benzoyl-3-0- (naft-2-ylmethyl)-3,4-dehydropiperid-4-yl]močovina

Postupem popsaným v příkladu 1 se 3-0-(naft-2-ylmethyl)-3,4-dehydropiperid-4-yl] močovina nechá reagovat s benzoylchloridem za vzniku v záhlaví uvedené sloučeniny, jejíž čtvrthydrát taje v rozmezí 191 až 193 °C.

Claims (12)

1. Způsob výroby derivátů piperidinu obecného vzorce I kde

Ar-Y-CriS⁹- (CHR²) -Ň

R^J , I

NR CXNCOR

Ar znamená kruhový zbytek obecného vzorce Ia (la) kde

Q znamená kyslík, síru, skupinu -CR^=CR⁸-, -N=CR⁸- nebo -N=N-, a každý ze symbolů r\ R^ a R⁸, jakož i R? a R⁸, jsou-li přítomny, znamená vodík, halogen nebo alkylovou skupinu s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6, s výhodou se2 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma: alkylovými skupinami vidy s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, acylovou skupinou se 2 až 7 atomy uhlíku nebo sulfonylovou skupinou, dále alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, kyanoskupinu nebo hydroxylovou skupinu, a popřípadě buS symboly lÚ a R^, jsou-li vázány na sousedících atomech uhlíku, nebo symboly R⁸ a R⁸, jsou-li vázány na sousedících atomech uhlíku, znamenají společně s atomy uhlíku, na něž jsou vázány, též nakondenzovaný pěti- nebo šestičlenný karbocyklioký nebo heterocyklický kruh, obsahující jako heteroatom kyslík, síru nebo dusík, popřípadě substituovaný jedním nebo několika výše uvedenými substituenty,

R znamená popřípadě výše uvedenými substituenty substituovaný arylový nebo heteroarylový nebo oykloalkylový zbytek s 5 až 7 atomy uhlíku, přičemž heteroarylový zbytek obsa12 3 9 huje jako heteroatom kyslík, dusík nebo síru, každý ze symbolů R , R , R a R znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, n znamená 0 nebo 1,

X znamená kyslík = U, síru = S nebo iminoskupinu = NH,

Y znamená kyslík -0- nebo přímou vazbu, a přerušovaná čára znamená případnou vazbu, q

přičemž když Ar znamená nesubstituovaný fenylový zbytek a R znamená vodík, pak Y znamená kyslík -0-, jakož i jejich edičních solí s kyselinami nebo jejich kvarternich amoniových solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce VI

Ar- Ϊ- CHH⁹- (CHR²) _n~ N 3—

NR¹CXNHR³ (VI), kde

12 3 9 n, Ar, X,Y, R , R , R a 3 mají výše uvedený význam, acyluje acylačním činidlem obsahujícím skupinu -COR, kde R mé výše uvedený význam, a popřípadě se alkoxylová skupina vázaná na sloučenině obecného vzorce I dealkyluje za vzniku hydroxylové skupiny, nebo se niti’0skupina vázaná na sloučenině obecného vzorce I redukuje za vzniku aminoskupiny, nebo se aminoskupina vázaná na sloučenině obecného vzorce I acyluje za vzniku výše uvedené acylaminoskupiny, a popřípadě se získaná zásada obecného vzorce I přemění v adiční sůl s kyselinou nebo kvarterní amoniovou sůl, nebo se adiční sůl sloučeniny obecného vzorce I s kyselinou přemění ve volnou zásadu.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se acyluje sloučenina obecného vzorce

12 3 9

VI, kde Y, jj, X, R , R , a R⁷ nají výše uvedený význam a Ar znamená fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo několika zbytky ze skupiny, zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, halogen nebo alkoxyskupinu s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku nebo naftylovou, benzofuranylovou, benzothiofenylovou, tetrahydronaftylovou, indanylovou, benzodioxanylovou, chinolinylovou, isochinolinylovou, cinnolylovou nebo 4-( 5-, 6- nebo 7-indolylovou skupinu, z nichž každá je popřípadě substituována alespoň jedním zbytkem ze skupiny, zahrnující halogen, alkylovou skupinu s 2 až ó, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku a kyanoskupinu, za použití acylačního činidla obsahujícího skupinu COR, kde R má výše uvedený význam.

3. Způsob podle bodů 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se acyluje sloučenina obecného vzorce VI, kde Ar, X, r\ R², R³ a R⁹ mají význam uvedený v bodu 1, Y znamená přímou vazbu, n znamená nulu a přerušovaná čára není přítomna.

4. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se acyluje sloučenina obecného

12 3 9 vzorce V^, kde n, Ar, X, X, R , R , R a R mají význam uvedený v bodu 1, za použití acylačního činidla obsahujícího skupinu COR, kde R znamená fenylovou skupinu, fenylovou skupinu substituovanou alespoň jedním zbytkem ze slupiny zahrnující halogen, nižší alkylovou skupinu s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu nebo nitroskupinu, dále thienylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu.

5. Způsob podle bodu 1 k výrobě 1-benzoyl-3-[j-(naft-2-ylmethyl)piperid-4-yl]močoviny, vyznačující se tím, že se 4-ureido-,-(naft-2-ylmethyl)piperidin nechá reagovat s benzoylchloridem.

6. Způsob podle bodu 1 k výrobě 1-benzoyl-3-£l-Cnaft-1-ylmethyl)piperid-4-yl1močoviny, vyznačující se tím, že se 4-ureido-1-(naft-1-yl-methyl)piperidin nechá reagovat s benzoylohloridem.

7. Způsob podle bodu 1 k výrobě 1-benzoyl-3-ri-(4-isopropylbenzyl)piperid-4-y37J^H°č°viny, vyznačující se tím, že se 4-ureido-1-(4-isopropylbenzyl)piperidin nechá reagovat s benzoylchloridem.

8. Způsob podle bodu 1 k výrobě 1-benzoyl-3-0'-(5,6,7,8-tetrahydro-naft-2-ylmethyl) piperid-4-yl]moČoviny, vyznačující se tím, že se 4-ureido-1-(5,6,7,8-tetrahydro-naí’t-2-ylmethyl)piperidin neché reagovat s benzoylchloridem.

9. Způsob podle bodu 1 k výrobě 1-benzoyl-3-01-(3,4-dimethylbenzyl)piperid-4-yl3močoviny, vyznačující se tím, že se 4-ureido-1-(3,4-dimethylbenzyl)piperidin neché reagovat s benzoylchloridem.

10. Způsob podle bodu 1 k výrobě 1-benzoyl-3-01-.(indan-5“ylmethyl)piperid-4-yl]močoviny, vyznačující se tím, že se 4-ureido-1-(indan-5-ylmethyl)piperidin neché reagovat s benzoyl chloridem.

11. Způsob podle bodu 1 k výrobě 1-benzoyl-3-/1-01-(naft-2-yl)ethyl3piperid-4~yl/močoviny, vyznačující se tím, že se 4-ureido-1-(naft-2-ylethyl)piperidin neché reagovat s benzoylchloridem.

12. Způsob podle bodu 1 k výrobě 1-benzoyl-3-0'-(4-ethylbenzyl)piperid-4-yl]močoviny, vyznačující se tím, že se 4-ureido-1-(4-ethylbenzyl)piperidin nechá reagovat 3 benzoylchloridem.