KR850001063B1 - 피레리딘 유도체의 제조방법 - Google Patents

피레리딘 유도체의 제조방법 Download PDF

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존 와이어스 앤드 브라더 리미티드
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Abstract

내용 없음.

Description

피페리딘 유도체의 제조방법
본 발명은 향정신성 약물, 특히 항우울제로 유용한 다음 일반식(I)의 피페리딘 화합물 및 이의 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서 점선은 임의의 결합을 나타내고 ; Ar은 일반식(Ia)의 환시스템을 나타내며 ;
Figure kpo00002
(상기식에서 Q는 O, S, -CR7=CR8, -N=CR8또는 -N=N-이고 ;
R4, R5및 R6, 및 존재하는 경우에는 R7및 R8은 각각 수소 또는 할로겐, 저급알킬, 저급알케닐, 저급알콕시, NO2, NH2, 할로-저급알킬, 하이드록시저급알킬, 아미노저급알킬, 치환된 아미노, 저급알콕시카보닐, 시아노, CONH2및 하이드록시 중에서 선택된 치환체이거나 또는 R4및 R5가 인접할 경우 또는 R6및 R8이 인접할 경우에 R4및 R5또는 R6및 R8은 이들이 결합된 탄소원자와 함께, 임의로 상기에서 정의된 치환체 1개 이상을 함유하는, 융합된 5 또는 6원 카보사이클 또는 헤데로사이클환을 나타낸다)
R은 임의 치환된 아릴 또는 헤데로아릴이거나 C5내지 C7의 사이클로알킬 라디칼이고, R1, R2, R3및 R9는 각각 수소 또는 저급알킬그룹이며, n은 0또는 1이고, X는 =0 또는 =S이며, Y는 -0-또는 결합을 나타내는데, 단 Ar이 비치환된 페닐이고 R9가 수소이면Y는 -0-이다.
본 명세서에서 알킬 또는 알콕시에 관련된 "저급"이란 C1내지 C6, 특히 C1내지 C4으 그룹을 나타낸다.
"치환된 아미노"에는 알킬-또는 디알킬-아미노, 아실아미노, 예를 들어 저급알킬카보닐아미노, 우레이도 또는 설포닐아미노(예 : 저급알킬설폰아미도 또는 디-저급-알킬설포닐아미노)등이 있다.
저급알킬 그룹의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 3급-부틸, 네오-펜틸 및 n-헥실이 있다. 저급알콕시로는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 부톡시 및 헥스옥시가 있으며 사이클로알킬 그룹으로는 사이클로헥실 및 사이클로펜틸이 있다.
"하이드록시저급알킬"에는 HO(CH2)m-(여기서, m은 1내지 4의 정수이다)그룹, 예를 들어 하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸그룹이 있다.
저급알킬 아미노와 디-저급알킬 아미노에는 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 이소프로필아미노 및 부틸아미노가 있다.
저급알케닐 그룹으로는 비닐, 프로페닐 부트-1-에닐 및 부트-2-에닐이 있다. 할로저급알킬 그룹으로는 클로로에틸 및 트리폴루오로메틸이 있다.
"아미노알킬"에는 NH2(CH2)m-그룹(여기서, m은 1내지 4의 정수이다), 예를 들어 아미노메틸, 아미노에틸이 있다. 저급알콕시카보닐 그룹의 예로는 메톡시-및 에톡시카보닐이 있다.
바람직한 할로겐 치환체는 염소와 브롬이다.
Q가 0 또는 S일 때 Ar 그룹의 예로는
Figure kpo00003
특히 푸란-2-일, 티오펜-2-일, 벤조[b] 푸란-3-일, 벤조[b]-티오펜-3-일이 있다.
Q가 -CR7=CR8-일때, Ar그룹의 예로는
Figure kpo00004
(즉 R4와 R5는
Figure kpo00005
등이 있다.
Q가 -N=CR8-일때, Ar그룹의 예로는
Figure kpo00006
을 들 수
있으며, Q가 -N=N-일 때, Ar그룹의 예로는
Figure kpo00007
을 들 수 있다.
Ar이 일치환페닐 또는 피리딜 그룹일 경우의 예로는 4-3급-부틸페닐, 4-큐메닐, 4-n-부톡시페닐, 4-니트로페닐, 4-디메틸아미노페닐, 3-비닐페닐, 3-메틸피리드-2-일, 4-메틸피리드-2-일, 4-메틸피리드-3-일, 4-클로로피리드-2-일, 2-메틸피리드-4-일 또는 2-브로모피리드-4-일이 있다.
Ar이 다치환페닐 또는 피리딜 그룹일 경우의 예로는 3, 4-디클로로페닐, 3, 4, 5-트리메틸페닐 ; 3, 4, 5-트리메톡시페닐 ; 3, 4-디클로로-2-메틸페닐 ; 2, 3-디에틸페닐, 3-메틸-4-비닐페닐, 2, 4-디클로로피리드-6-일, 2, 4-디메틸피리드-6-일이 있다. Ar이 융합된 5- 또는 6-원카보사이클 또는 헤테로사이클환을 함유하는 페닐일 경우의 예로는 나프트-1-일 ; 나프트-2-일 ; 벤조[1, 4] 디옥산-6-일 ; 3, 4-메틸렌-디옥시페닐 ; 1, 2, 3, 4-테트라하이드로나프트-6-일 ; 1, 4-디하이드로나프트-6-일 ; 벤조 [b] 티오펜-6-일 ; 인돌-6-일 ; 벤조[b] 푸란-6-일 또는 5, 6, 7, 8-테트라하이드로-퀴놀-4-일, 퀴놀-2-일, 5, 6, 7, 8-테트라하이드로-퀴놀-4-일 또는 5, 6, 7, 8- 테트라하이드로-퀴놀-2-일이 있다. 이와 같은 그룹중 융합된 환이 치환된 경우의 예로는 6-메톡시-나프트-2-일, 7-메톡시-나프트-2-일 및 4-메틸나프트-2-일이 있다. 융합된 헤테로사이클 "Ar"환중 바람직한 것은 산소, 질소 또는 황을 헤테로원자로 함유하는 것이다.
R은 페닐과 같은 아릴라디칼을 나타내는데, 예를 들어 R4열거한 치환체 예를 들어 메틸(예 : 4-메틸), 에틸, 프로핀, 니트로(예 : 3- 또는 4-니트로), 하이드록시(예 : 4-하이드록시), 메톡시, 에톡시, 불소, 브롬 또는 염소(예 : 3, 4-디클로로) 등에 의해 치환될 수 있다. R은 나타내는 헤테로아릴 라디칼로는 티에닐(예 : 티엔-2-일), 푸릴(예 : 푸르-2-일) 및 피리딜(예 : 피리드-2-일)이 있으며, 이 라디칼들은 Ar기의 페닐에서 상기 기술한 바와 같이 치환될 수 있다.
Ar로서 바람직한 것은 하나 이상의, C2이상의 알킬 또는 알콕시 그룹으로 치환된 페닐로서, 예를 들면 4-에틸페닐, 3, 4-디메틸페닐, 3, 4-디메톡시페닐이거나 융합된 5- 또는 6-원 카보사이클환을 함유하는 페닐로서, 예를 들면 임의로 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐, 니트로, 트리폴루오로메틸, 아미노, 저급알킬아미노(예 : 메틸아미노), 디저급알킬아미노(예 : 디메틸아미노) 또는 시아노로 치환된 나프트-1-일, 나프트-2-일 등이다.
바람직하게는 n은 0이고, R9는 수소 또는 메틸이며, R1은 수소이고, X는 산소이다.
바람직하게는 R은 페닐 또는 4-위치에 저급알콕시, 예를 들어 메톡시로 치환된 페닐이며, Y는 직접 결합이다.
본 발명의 화합물중 바람직한 것들은 다음과 같다.
1-벤조일-3-[1-(나프트-2-일메틸)피페리드-4-일]우레아 ;
1-벤조일-3-[1-(나프트-1-일메틸)피페리드-4-일]우레아 ;
1-벤조일-3-[1-(4-이소프로필벤질)피페리드-4-일]우레아 ;
1-벤조일-3-[1-(5, 6, 7, 8-테트라하이드로나프트-2-일메틸)피페리드-4-일]우레아,
1-벤조일-3-[1-(3, 4-디메틸벤질)피페리드-4-일]우레아,
1-벤조일-3-[1-(인단-5-일메틸)피페리드-4-일]우레아,
1-벤조일-3-[1-(1-나프트-2-일에틸)피페리드-4-일]우레아 및
1-벤조일-3-[1-(4-에틸벤질)피페리드-4-일]우레아.
산부가염의 예로는 무기 및 유기산, 특히 약학적으로 무독한 산으로부터 형성된 염, 예를들어 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요다이드, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 설포네이트(예 : 메탄설포네이트 및 p-톨루엔설포네이트), 아세테이트, 말리에이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타타레이트, 말로네이트 및 포르메이트가 있다.
본 발명의 일반식(I) 화합물은 p-클로로 암페타민(pCA)으로 유도된 기능항진을 억제하는 능력 및/또는 5-하이드록시트립타민(5-HT)이 두뇌 박편(brain slices)에 흡수되는 것을 억제하는 능력을 시험함으로써 향정신작용을 시험한다.
p-클로로암페타민으로 유도된 기능항진을 억제하는 능력을 시험하기 위해 다음 시험방법을 사용한다.
4마리씩의 암컷마우스(20 내지 24g)로 구성된 3개군에 시험화합물(50mg/kg, 경구)을 투여하고, 제4군에는 동용량의 위약을 투여한다. 30분 후 시험동물 모두에게 20mg/kg의 p-클로로암페타민(pCA)을 복강내 투여한다. 각 군의 마우스를 즉시 활성 모니터내의 사각 플라스틱 우리에 넣고 pCA를 투여하고 10 내지 30분 후에 걸쳐 이들의 운동성을 기록한다. 이 과정을 3회 더 반복하여 4개군의 마우스를 각 처리시마다 사용하고 각 활성모니터를 모든 처리시에 차례로 사용한다.
pCA로 유도된 기능항진의 억제는 다음과 같이 계산한다.
Figure kpo00008
상기식에서 c=pCA를 투여한 10내지 30분 후 대조군의 평균활성
T=pcA를 투여하고 10 내지 30분후 처리군의 평균활성
이 시험은 5-하이드록시 트립타민 흡수 억제제인지를 조사하는 생체내 선별법으로 사용된다.
50%이상 억제하는 화합물을 특히 중요한 것으로 간주한다.
이러한 시험에서는 다음과 같은 화합물이 특히 활성이 있었다.
Figure kpo00009
5-하이드록시트립타민(5-HT)이 두뇌박편에 흡수되는 것을 억제하는 일반식(I)의 화합물의 능력을 다음과 같은 방법으로 시험하였다.
래트의 뇌로부터 준비된 대뇌피질 박편에 5-하이드록시트립타민의 뉴우런성 흡수에 대한 시험화합물의 효과를 스나이더, 그린 및 헨들리(Snyder, Green과 Hendley)에 의해 기술된 "래트 두뇌의 서로 다른 부위로부터 준비된 박편내로의 H3-노르에피네프린의 축척 동력학"[참조 : J. Pharm. exp. Therap 164 : 90-102)(1968)]의 방법에 의해 측정한다. 시험화합물과 표준시약 이민프라민에 대하여 농도-반응 곡선을 얻는다. 시험화합물의 효능을 이민프라민의 효능에 대한 비율로 나타낸다. 따라서 시험화합물의 효율은
Figure kpo00010
로 나타낸다. 50% 억제를 나타내지 못하는 화합물은 불활성인 것으로 간주한다.
이러한 시험에서 상기의 1-벤조일-3-[1-나프트-2-일메틸)피페리드-4-일]우레아의 효율은 8.8(이미프라민=1.0)로서 특히 활성이 높았다.
본 발명 화합물이 생체내에서 5-HT 흡수를 억제하는 작용은 5-하이드록시-L-트립토판(5-HTP)으로 유도된 행동 증후군과 관련된 방법에 의해 입증할 수 있다. 다량의 5-HTP를 마우스에게 투여하면 진전, 뒷다리외전, 편두경련 및 앞발바닥 튀기기와 같은 행동증후군을 나타낸다. 래트는 이러한 현상외에도 머리 연측 및 선회동작을 나타낸다. 다음의 실험에서는 마우스에서 상기 현상중 적어도 3가지, 래트에게서 이러한 현상중 적어도 4가지가 나타날 때 증상이 있는 것으로 간주한다. 동물들에게 저 용량의 5-HTP를 투여했을 때, 그 자체로는 상기의 증후를 나타내지 았으나 5-HT 효수 억제제로 전처리함으로써 증후가 나타날 수 있다. 따라서 이 시험은 생체내의 5-HT 흡수억제를 확인하는 시험으로 사용할 수 있다.
a) 마우스에서의 용량/반응 연구
각 용량당 12마리의 암컷 마우스(18 내지 22g)로 구성된 군(6마리씩의 아군 2)을 사용하며 각 군을 시험 기간동안 분리된 우리에서 사육한다. 각 시험화합물 또는 위약(0.5% HPMC)을 마우스에게 경구 투여하고 30분 후에 역치용량980mg/kg 복강내)의 5-HTP를 투여한 후 투시가능한 실린더(직경 12")에 넣는다. 20분 후 이 마우스에서 상기 증상의 발현여부를 5분간 관찰한다.
50%의 마우스에게서 증상이 나타난 용량을 리취필드와 윌곡슨(Litchfield and Wilcoxon, J. Pharm. Exp. Ther, 96. 99-113(1949)의 방법으로 계산한다.
b) 래트에서의 용량/반응연구
6마리의 숫컷 래트 (150g)로 구성된 군에 HPMC에 현탁시킨 시험화합물을 투여한다. 30분 후 5-HTP(70mg/kg 복강내)를 투여하고 투여한지 20 내지 35분 후 사이에 증상의 수/래트를 기록한다. 그결과에 대하여 선형 회귀 분석하고 그로부터 ED50을 계산해낸다.
1-벤조일-3-[1-(나프트-2-일메틸)피페리드-4-일]우레아(A)와 항우울제인 클로미프라민으로부터 얻은 결과는 다음과 같다.
Figure kpo00011
본 발명은 일반식(VI)의 화합물을 -COR(R은 상기 정의한 바와 같다) 그룹을 함유하는 아실화제로 아실화시켜 일반식(I)의 화합물 및 그의 산부가염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00012
상기식에서 n, Ar, X, Y, R1, R2, R3및 R9는 상기한 바와 같다.
아실화제의 예를들면 산 할라이드(예 : 클로라이드, 브로마이드) 및 산무수물과 같은 일반식 RCOOH인 산의 반응성 유도체 및 펩타이드 화학에서 사용되는 활성화 에스테르가 있다. 아실화시키는 다른 방법은 공지된 방법, 예를들어 카보디이미드, 예를 들어 디사이클로헥실 카보디이미드와 같은 커플링제를 사용하는 방법이 있다.
일반식(VI)의 화합물은 대한민국 특허원 제81-637호에 기술된 바와 같이 제조할 수 있는 일반식(I)의 화합물을 가수분해시켜 제조할 수 있다.
필요한 경우 상기의 반응에서는 반응도중에 반응성 치환체들을 차단시키고 나중에 탈보호시킬 수 있다. 예를들어 아미노 치환체는 벤질옥시-카보닐 그룹으로 보호할 수 있으며, 보호기는 반응 종말점에서 H2/Pd를 사용하여 제거할 수 있다. 일반식(I)의 피페리딘을 제조하기 위한 중간물질로서도 유용하며, 환원에 의해 전환시킬 수 있다. 일반식(I)의 아실우레아 화합물은 일반식(I)의 다른 아실우레아 화합물을 제조하기 위한 중간물질로서 유용한데 가수분해시켜 일반식(VII)의 우레아를 수득한 다음 재아실화시켜 전환시킨다.
약학적 조성물은 일반식(I)의 화합물을 활성성분으로 함유한다. 필요한 경우, 활성성분은 미세하게 분쇄할 수 있다. 이 조성물은 활성성분 외에도 약학적으로 무독한 담체를 함유한다. 이 조성물에는 본 분야에 알려진 적절한 산제, 정제 및 캅셀제가 있다. 담체는 고체, 액체 또는 액체와 고체의 혼합물일 수도 있다. 고체형 조성물로는 산제, 정제 및 캅셀제가 있다. 고체 담체는 향미제, 활탁제, 가용화제, 현탁제, 결합제 또는 정제-붕해제 등으로 작용하는 물질 한가지 이상이며 이들은 또한 캅셀 충진물질로도 사용될 수 있다.
산제에 있어서 담체는 미세하게 분산된 고체로서 역시 미세하게 분산된 고체로서 역시 미세하게 분산된 활성물질과 혼합하여 사용한다. 정제에서는 활성성분을 필요로 하는, 결합성을 가지는 담체와 적절한 비율로 혼합하고 원하는 형태 및 크기로 타정한다. 산제 및 정제는 바람직하게는 5 내지 99%, 특히 10 내지 80%의 활성성분을 함유한다.
적합한 고체담체에는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 탈크, 서당, 락토즈, 펙틴, 텍스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 저융점 왁스 및 코코아 버터 등이 있다. 이 "조성물"에는 활성성분과 담체로서의 캅셀 충진물질로 구성된 캅셀로서 활성성분(담체를 함유하거나 함유하지 않은)이 담체로 둘러싸인 즉 담체롸 결합된 제제도 포함된다. 이와 유사하게 카시에도 포함된다.
멸균액 형태의 조성물에는 멸균용액, 현탁제, 유제, 시럽제 및 엘릭서제가 있다. 활성성분은 약학적으로 무독한 액체담체, 예를 들어 멸균수, 멸균 유기용매 또는 이들의 혼합물 중에 용해 또는 현탁시킬 수 있다.
바람직하게는 액체담체는 비경구 투여에 적합한 것이 좋다. 활성 성분이 용해성이 충분히 높으면 생리식염수를 담체로 사용할 수 있다. 활성성분이 생리식염수에 난용성이면 적절한 유기용매, 예를 들어 프로필렌그리콜 또는 플리에틸렌글리콜의 수용액에 용해시키기도 한다. 10 내지 75중량%의 글리콜을 함유하는 수성프로필렌 글리콜이 일반적으로 적합하다. 또한 미세하게 분산된 활성성분을 전분 또는 나트륨 카복시메틸 셀룬로즈수용액 또는 적절한 오일, 예를 들어 땅콩기름에 분산시켜 조성물을 제조할 수 있다. 대개의 경우 이 화합물들은 경구투여로 활성이 나타나므로 액체 또는 고체조성물의 형태로 경구투여할 수 있다.
바람직하게는 약학적 조성물은 단위용량인 것이 좋다. 이러한 제형에 있어서 조성물은 활성성분을 적량함유하는 단위용량으로 다시 나눈다.
이 단위용량형은 포장된 조성물, 조성물을 일정량 함유하는 포장, 예를 들어 포장된 산제, 바이알 또는 앰플 등일 수 있다. 이 단위용량형으로는 캅셀, 카시에 또는 정제 또는 이들중 몇 가지가 포장된 형태가 있다. 조성물의 단위용량중의 활성성분의 분량은 약 5mg 내지 500mg의 범위내에서 필요정도 및 활성성분의 활성도에 따라 변화시킬 수 있다.
본 발명 화합물의 사용량은 치료할 동물 및 우울증의 정도및 성질에 따라 다른다. 대형동물(체중약 70kg)에게는 경구투여량이 바람직하게는 약 5 내지 75mg이고, 가장 바람직하게는 약 10 내지 25mg/시간(또는 필요에 따라)이다. 비경구 투여시에는 약 2내지 35mg이 바람직하다. 이 치료방법은 처음에는 저용량으로 시작하여 원하는 항우울효과가 나타날 때까지 점차로 분량을 증가시키는 것이 이상적이다.
다음의 실시예는 본 발명을 상술하는 것이다.
[실시예 1]
1-(4-메톡시벤조일)-3-[1-(나프트-2-일메틸)피페리드-4-일]우레아
1-(4-메톡시벤조일)-3-[1-(나프트-2-일메틸)피페리드-4-일]우레아 (4-아미노-1-(나프트-2-일메틸)피페리딘을 벤조일 이소시아네이트와 반응시켜 제조)를 2N수산화나트륨 중에서 환류시킴으로써 가수분해시켜[1-(나프트-2-일메틸)피페리딘-4-일]우레아를 수득한다. 생성물을 피리딘 존재하에 톨루엔중에서 4-메톡시벤조일 클로라이드와 반응시켜 아실화시켜 표제 화합물을 수득한다.
HCl, 쿼터하이드레이트의 융점 : 193° 내지 193.5℃
[실시예 2]
1-벤조일-1-메틸-3[1-(나프트-2-일메틸)피페리드-4-일]우레아
1-벤조일-1-메틸-3[1-(나프트-2-일메틸)피페리드-4-일]우레아(1.4g) [4-이미노-1-(나프트-2-일메틸)피페리딘을 메틸이소시아네이트와 반응시켜 제조]를 톨루엔중에서 피리딘(0.6g) 존재하에 벤조일 클로라이드(0.92g)를 사용하여 아실화시켜 표제화합물을 수득한다.
HCl, 헤미하이드레이트염의 융점 : 164 내지 166℃
분 석 C25H27N3O2·HCl 1/2H2O
계산치 C67.18 H6.54 N9.40%
실측치 67.37 6.58 9.45
[실시예 3 내지 35]
실시예 1의 방법으로 적절한 일반식(VI)의 화합물을 벤조일이소시아네이트와 반응시켜 일반식(I)의 다음 화합물들을 수득한다.
Figure kpo00013
Figure kpo00014
[실시예 36]
1-[1-(나프트-2-일메틸)피페리드-4-일]-3-(텐-2-오일)우레아
실시예 1에 기술된 바와 같은 방법으로 4-우레이도-1-(나프트-2-일메틸)피페리딘과 2-테노일클로라이드를 반응시켜 표제화합물을 수득한다. 이 화합물을 에탄올로 재결정화하고 에탄올중에서 에탄올성 HCl을 사용하여 하이드로클로라이드로 전환시킨 다음 에탄올을 사용하여 하이드로클로라이드로 재결정화시킨다.
융점 ; 217 내지 219℃
[실시예 37 내지40]
실시예 1과 유사한 방법으로 4-우레이도-1-(나프트-2-일메틸)피페리딘을
3, 4-디메틸벤조일클로라이드
4-트리플루오로메틸벤조일브로마이드
4-니트로벤조일클로라이드 및 이소니코티노일 클로라이드와 각각 반응시켜 다음 화합물을 수득한다.
Figure kpo00015
[실시예 41 내지 45
실시예 1과 유사한 방법으로 벤조일 클로라이드를
4-우레이도-1-[2-(나프트-2-일)에틸]피페리딘
4-우레이도-1-[6-시아노나프트-2-일메틸]피페리딘
4-우레이도-1-[6-플루오로나프트-2-일메틸]피페리딘
4-우레이도-1-[6-브로모나프트-2-일메틸]피페리딘
4-우레이도-1-[3-(나프트-2-일)프로필]피페리딘과 각각 반응시켜 다음 화합물을 수득한다.
Figure kpo00016
[실시예 46]
1-벤조일-3-메틸-3-[1-(나프트-2-일메틸)피페리드-4-일]우레아
실시예 1과 유사한 방법으로 3-메틸 3-[1-(나프트-2-일메틸)피페리드-4-일]우레아를 벤조일 클로라이드와 반응시켜 표제화합물을 수득한다. HCl, 헤미하이드레이트의 융점=207 내지 209℃
[실시예 47]
1-벤조일-3-{1-(나프트-2-일메틸)-3, 4-데하이드로피페리드-4-일]우레아
실시예 1과 유사한 방법으로 3-[1-(나프트-2-일메틸)-3, 4-데하이드로피페리드-4-일]우레아를 벤조일 클로라이드와 반응시켜 표제화합물을 수득한다. 쿼터하이드레이트염의 융점=191 내지 193℃)

Claims (1)

  1. 일반식(VI)의 화합물을 일반식(VII)의 아실화제로 아실화시킴을 특징으로 하여 일반식(I)의 화합물 및 그의 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00017
    상기식에서 점선은 임의의 결합을 나타내고 ; Ar은 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시, NO2, NH2, 할로-저급알킬, 치환된 아미노, 저급알콕시 카보닐, 시아노 또는 하이드록시로 치환될 수 있는 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 페닐, 1, 4-벤조디옥사닐, 인다닐, 퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 피리딜, 벤조푸라닐, 신놀릴 또는 이소퀴놀릴이며 ; R은 임의 치환된 페닐, 티에닐 또는 피리딜이고 ; R1, R3및 R4은 각각 독립적으로 수소 또는 저급알킬이며 ; R2는 수소이고 ; n은 0 또는 1이며, X는 =0 또는 =S이고 ; Y는 -O- 또는 직접결합을 나타내는데, 단 Ar이 비치환된 페닐이고 R9가 수소이면 Y는 -O-이고 ; Hal은 할로겐을 나타낸다.
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