TWI549676B - 組織蛋白去乙醯基酶之抑制劑 - Google Patents

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Description

組織蛋白去乙醯基酶之抑制劑
本發明大體而言係關於組織蛋白去乙醯基酶之抑制劑。本發明更特定而言係關於N -(2-胺基-及羥基苯基)醯胺化合物及其醫藥組合物，及其在組織蛋白去乙醯基酶之抑制中之用途。
本申請案主張2007年3月13日申請之美國臨時申請案第60/906,733號及2008年3月6日申請之美國非臨時申請案第12/043,450號之權利。
在真核細胞中，核DNA與組織蛋白締合以形成稱為染色質之緊密複合物。組織蛋白構成鹼性蛋白質家族，其通常在真核物種之間高度保守。稱為H2A、H2B、H3及H4之核組織蛋白締合以形成蛋白質核。DNA纏燒在該蛋白質核周圍，其中組織蛋白之鹼性胺基酸與DNA之帶負電磷酸基相互作用。DNA之大約146個鹼基對圍燒組織蛋白核包覆，以構成核小體粒子，即染色質之重複結構基元。
Csordas,Biochem. J .,265 : 23-38(1990)教示，組織蛋白易受N -末端離胺酸殘基之ε-胺基之轉譯後乙醯化(一種由組織蛋白乙醯轉移酶(HAT1)催化之反應)影響。乙醯化中和離胺酸側鏈之正電荷，且認為其影響染色質結構。的確，Taunton等人，Science, 272 :408-411(1996)教示，轉錄因子對染色質模板之使用藉由組織蛋白超乙醯化得到增強。Taunton等人另外教示，已在基因組之轉錄靜止區中發現 低程度乙醯化之組織蛋白H4之富集。
組織蛋白乙醯化為可逆修飾，同時去乙醯化由稱為組織蛋白去乙醯基酶(HDAC)之酶家族催化。編碼具有HDAC活性之蛋白質之基因序列的分子選殖已確立一組離散HDAC酶同功異型物之存在。Grozinger等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96 :4868-4873(1999)教示，HDAC可分成兩類，第一類由酵母類Rpd3蛋白質表示，且第二類由酵母類Hd1蛋白質表示。Grozinger等人亦教示，人類HDAC-1、HDAC-2及HDAC-3蛋白質為第一類HDAC之成員，且揭示命名為HDAC-4、HDAC-5及HDAC-6之新蛋白質，其為第二類HDAC之成員。Kao等人，Gene & Development 14 :55-66(2000)揭示該第二類之另一成員，稱為HDAC-7。近期，Hu, E.等人J. Bio. Chem. 275 :15254-13264(2000)揭示第一類組織蛋白去乙醯基酶之最新成員HDAC-8。Zhou等人，Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A .,98 :10572-10577(2001)教示新組織蛋白去乙醯基酶HDAC-9之選殖及表徵。Kao等人，J. Biol. Chem .,277 :187-93(2002)教示哺乳動物HDAC-10(一種新穎組織蛋白去乙醯基酶)之分離及表徵。Gao等人，J. Biol. Chem. 277 (28): 25748-55(2002)教示人類組織蛋白去乙醯基酶家族之新穎成員HDAC-11之選殖及功能性表徵。Shore,Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A .,97 :14030-2(2000)揭示另一類去乙醯基酶活性，即Sir2蛋白質家族。還不清楚該等個別HDAC酶起何作用。
利用已知HDAC抑制劑之研究已確立乙醯化與基因表現 之間的聯繫。Taunton等人，Science ,272 :408-411(1996)揭示與酵母轉錄調節物有關之人類HDAC。Cress等人，J. Cell. Phys .,184 :1-16(2000)揭示，在人類癌症之情況下，HDAC之作用為作為轉錄之輔抑制物。Ng等人，TIBS , 25 (March):121-26(2000)揭示作為轉錄抑制物系統之普遍特徵之HDAC。Magnaghi-Jaulin等人，Prog. Cell Cycle Res .,4 :41-47(2000)揭示作為對細胞週期進程重要之轉錄輔調節物之HDAC。
Richon等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA ,95 :3003-3007(1998)揭示由曲古菌素A(trichostatin A，TSA)及合成化合物辛二醯苯胺異羥肟酸(SAHA)抑制HDAC活性，曲古菌素A為自吸水鏈黴菌(Streptomyces hygroscopicus )分離之天然產物，已展示其抑制組織蛋白去乙醯基酶活性且停滯G1及G2期之細胞之細胞週期進程(Yoshida等人，J. Biol. Chem .,265 :17174-17179 (1990);Yoshida等人，Exp. Cell Res .,177 :122-131 (1988))。Yoshida及Beppu,Exper. Cell Res .,177 :122-131(1988)教示，TSA引起大鼠纖維母細胞在細胞週期之G1 及G2 期之停滯，使HDAC與細胞週期調節有關。的確，Finnin等人，Nature, 401 :188-193 (1999)教示，TSA及SAHA在小鼠中抑制細胞生長、誘導最後分化且防止腫瘤形成。Suzuki等人，國專利第6,174,905號、EP 0847992及JP 258863/96揭示誘導細胞分化且抑制HDAC之苯甲醯胺衍生物。WO 03/087057、WO 03/092686、WO 03/024448、WO 2004/069823、WO 00/71703、WO 01/38322、WO 01/70675、WO 2004/035525、WO 2005/030705及WO 2005/092899尤其揭示用作HDAC抑制劑之額外化合物。已發現組織蛋白去乙醯基酶活性之其他抑制劑(包括特拉卜辛(trapoxin)、得普得辛(depudecin)、FR901228(Fujisawa Pharmaceuticals)及丁酸酯)同樣抑制細胞之細胞週期進程(Taunton等人，Science 272 :408-411, (1996);Kijima等人，J. Biol. Chem .,268 (30):22429-22435 (1993);Kwon等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95 (7):3356-61 (1998))。
該等發現暗示，HDAC活性之抑制代表干預細胞週期調節之新穎方法，且HDAC抑制劑在治療細胞增生性疾病或病狀方面具有重大治療潛力。因此，需要鑑別額外HDAC抑制劑且鑑別有效HDAC抑制活性所需之結構特徵。
本發明之一態樣係關於式(1)化合物：
或其N-氧化物、水合物、溶劑合物、醫藥學上可接受之鹽、複合物或前藥，以及其外消旋或非外消旋混合物、非對映異構體、對映異構體或互變異構體，其中T為NH2 或OH; A係選自由以下各基組成之群：伸芳基、伸雜芳基、伸環烷基及伸雜環基，其各自視需要經取代；且 X為(a)，其中Y=N或CH，n1 =0-4且Z1 係選自由以下各基組成之群：R9 -、R13 -C(O)-、R13 -C(S)-、R7 -N(R2 )-、R6 -O-、R10 -S-、R13 -S(O)1-2 、R5 -C(O)-O-、R15 -O-C(O)-、R15 -C(O)-S-、R15 -S-C(O)-、R11 -C(O)-N(R2 )-、R13 -N(R2 )-C(O)-、R15 -C(S)-O-、R15 -O-C(S)-、R15 -C(S)-S-、R15 -S-C(S)-、R15 -C(S)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(S)-、R5 -O-C(O)-O-、R15 -O-C(O)-S-、R15 -S-C(O)-O-、R12 -O-C(O)-N(R2 )-、R8 -N(R2 )-C(O)-O-、R5 -O-C(S)-O-、R15 -O-C(S)-S-、R15 -S-C(S)-O-、R15 -O-C(S)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(S)-O-、R15 -S-C(O)-S-、R15 -S-C(O)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(O)-S-、R15 -S-C(S)-S-、R5 -N(R2 )-C(O)-N(R2 )-、R5 -N(R2 )-C(S)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(S)-S-、R15 -S-C(S)-N(R2 )-、R5 -NH-C(N(R2 ))-NH-、R5 -S(O)0-2- N(R2 )-、R5 -N(R2 )-S(O)0-2 -及R15 -N(R2 )-S(O)0-2 -N(R2 )-；其限制條件為若n1 為1或2且Z1 為R9 -、R13 -C(O)-、R7 -N(R2 )-、R6 -O-、R10 -S-、R13 -S(O)1-2 -、R15 -C(O)-O-、R15 -O-C(O)-、R11 -C(O)-N(R2 )-、R13 -N(R2 )-C(O)-、R12 -O-C(O)-N(R2 )-、R8 -N(R2 )-C(O)-O-、R5 -S(O)2 -N(R2 )-或R5 -N(R2 )-S(O)2 -，則A不為噻吩基、噻二唑 基、噻唑基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、三嗪基或四嗪基；(b)，其中Y=N或CH，n2 =0或2-4且Z2 係選自由以下各基組成之群：R15 -、R15 -C(O)-、R15 -C(S)-、R15 -N(R2 )-、R15 -O-、R15 -S-、R15 -S(O)1-2 -、R15 -C(O)-O-、R15 -O-C(O)-、R15 -C(O)-S-、R15 -S-C(O)-、R15 -C(O)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(O)-、R15 -C(S)-O-、R15 -O-C(S)-、R15 -C(S)-S-、R15 -S-C(S)-、R15 -C(S)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(S)-、R15 -O-C(O)-O-、R15 -O-C(O)-S-、R15 -S-C(O)-O-、R15 -O-C(O)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(O)-O-、R15 -O-C(S)-O-、R15 -O-C(S)-S-、R15 -S-C(S)-O-、R15 -O-C(S)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(S)-O-、R15 -S-C(O)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(O)-S-、R15 -S-C(O)-S-、R15 -S-C(S)-S-、R15 -N(R2 )-C(O)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(S)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(S)-S-、R15 -S-C(S)-N(R2 )-、R15 -NH-C(N(R2 ))-NH-、R15 -S(O)0-2 -N(R2 )-、R15 -N(R2 )-S(O)0-2 -及R15 -N(R2 )-S(O)0-2 -N(R2 )-；其限制條件為若n2 為2且Z2 為R15 -、R15 -C(O)-、R15 -N(R2 )-、R15 -O-、R15 -S-、R15 -S(O)1-2 、R15 -C(O)-O-、R15 -O-C(O)-、R15 -C(O)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(O)-、R15 -O-C(O)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(O)-O-、R15 -S(O)2 - N(R2 )-或R15 -N(R2 )-S(O)2 -，則A不為噻吩基、噻二唑基、噻唑基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、三嗪基或四嗪基；(c)，其中n3 =0-4且Z3 係選自由以下各基組成之群：R15 -、R15 -C(O)-、R15 -C(S)-、R15 -N(R2 )-、R15 -O-、R15 -S-、R15 -S(O)1-2 、R15 -C(O)-O-、R15 -O-C(O)-、R15 -C(O)-S-、R15 -S-C(O)-、R15 -C(O)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(O)-、R15 -C(S)-O-、R15 -O-C(S)-、R15 -C(S)-S-、R15 -S-C(S)-、R15 -C(S)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(S)-、R15 -O-C(O)-O-、R15 -O-C(O)-S-、R15 -S-C(O)-O-、R15 -O-C(O)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(O)-O-、R15 -O-C(S)-O-、R15 -O-C(S)-S-、R15 -S-C(S)-O-、R15 -O-C(S)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(S)-O-、R15 -S-C(O)-S-、R15 -S-C(O)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(O)-S-、R15 -S-C(S)-S-、R15 -N(R2 )-C(O)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(S)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(S)-S-、R15 -S-C(S)-N(R2 )-、R15 -NH-C(N(R2 ))-NH-、R15 -S(O)0 -2 -N(R2 )-、R15 -N(R2 )-S(O)0-2 -及R15 -N(R2 )-S(O)0-2 -N(R2 )-，其限制條件為若n3 為2且Z3 為R15 -、R15 -C(O)-、R15 -N(R2 )-、R15 -O-、R15 -S-、R15 -S(O)1-2 、R15 -C(O)-O-、R15 -O-C(O)-、R15 -C(O)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(O)-、R15 -O-C(O)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(O)-O-、R15 -S(O)2 - N(R2 )-或R15 -N(R2 )-S(O)2 -，則A不為苯基、噻吩基、噻二唑基、噻唑基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、三嗪基或四嗪基；(d)，其中n4 =0、2、3或4且Z4 係選自由以下各基組成之群：R15 -、R15 -C(O)-、R15 -C(S)-、R15 -N(R2 )-、R15 -O-、R15 -S-、R15 -S(O)1-2 、R15 -C(O)-O-、R15 -O-C(O)-、R15 -C(O)-S-、R15 -S-C(O)-、R15 -C(O)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(O)-、R15 -C(S)-O-、R15 -O-C(S)-、R15 -C(S)-S-、R15 -S-C(S)-、R15 -C(S)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(S)-、R15 -O-C(O)-O-、R15 -O-C(O)-S-、R15 -S-C(O)-O-、R15 -O-C(O)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(O)-O-、R15 -O-C(S)-O-、R15 -O-C(S)-S-、R15 -S-C(S)-O-、R15 -O-C(S)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(S)-O-、R15 -S-C(O)-S-、R15 -S-C(O)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(O)-S-、R15 -S-C(S)-S-、R15 -N(R2 )-C(O)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(S)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(S)-S-、R15 -S-C(S)-N(R2 )-、R15 -NH-C(N(R2 ))-NH-、R15 -S(O)0-2 -N(R2 )-、R15 -N(R2 )-S(O)0-2 -及R15 -N(R2 )-S(O)0-2 -N(R2 )-，其限制條件為若n4 為2且Z4 為R15 -、R15 -C(O)-、R15 -N(R2 )-、R15 -O-、R15 -S-、R15 -S(O)1-2 、R15 -C(O)-O-、R15 -O-C(O)-、R15 -C(O)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(O)-、R15 -O-C(O)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(O)-O-、R15 -S(O)2 - N(R2 )-或R15 -N(R2 )-S(O)2 -，則A不為苯基、噻吩基、噻二唑基、噻唑基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、三嗪基或四嗪基；(e)，其中n5 =1-4，n6 =1-4，n7 =1-4，Z5 係選自由以下各基組成之群：R15 -、R15 -C(O)-、R15 -C(S)-、R15 -N(R2 )-、R15 -O-、R15 -S-、R15 -S(O)1-2 、R15 -C(O)-O-、R15 -O-C(O)-、R15 -C(O)-S-、R15 -S-C(O)-、R15 -C(O)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(O)-、R15 -C(S)-O-、R15 -O-C(S)-、R15 -C(S)-S-、R15 -S-C(S)-、R15 -C(S)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(S)-、R15 -O-C(O)-O-、R15 -O-C(O)-S-、R15 -S-C(O)-O-、R15 -O-C(O)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(O)-O-、R15 -O-C(S)-O-、R15 -O-C(S)-S-、R15 -S-C(S)-O-、R15 -O-C(S)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(S)-O-、R15 -S-C(O)-S-、R15 -S-C(O)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(O)-S-、R15 -S-C(S)-S-、R15 -N(R2 )-C(O)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(S)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(S)-S-、R15 -S-C(S)-N(R2 )-、R15 -NH-C(N(R2 ))-NH-、R15 -S(O)0-2 -N(R2 )-、R15 -N(R2 )-S(O)0-2 -及R15 -N(R2 )-S(O)0-2 -N(R2 )-; Z6 係選自由以下各基組成之群：R15 -、R15 -C(O)-、R15 -C(S)-、R15- N(R2 )-、R15 -O-、R15 -S-、R15 -S(O)1-2 、R15 -C(O)-O-、R15 -O-C(O)-、R15 -C(O)-S-、R15 -S-C(O)-、R15 -C(O)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(O)-、R15 -C(S)-O-、R15 -O-C(S)-、R15 -C(S)-S-、R15 -S-C(S)-、R15 -C(S)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(S)-、R15 -O-C(O)-O-、R15 -O-C(O)-S-、R15 -S-C(O)-O-、R15 -O-C(O)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(O)-O-、R15 -O-C(S)-O-、R15 -O-C(S)-S-、R15 -S-C(S)-O-、R15 -O-C(S)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(S)-O-、R15 -S-C(O)-S-、R15 -S-C(O)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(O)-S-、R15 -S-C(S)-S-、R15 -N(R2 )-C(O)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(S)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(S)-S-、R15 -S-C(S)-N(R2 )-、R15 -NH-C(N(R2 ))-NH-、R15 -S(O)0-2 -N(R2 )-、R15 -N(R2 )-S(O)0-2 -及R15 -N(R2 )-S(O)0-2 -N(R2 )-；且Z7 係選自由以下各基組成之群：R15 -、R15 -C(O)-、R15 -C(S)-、R15 -N(R2 )-、R15 -O-、R15 -S-、R15 -S(O)1-2 、R15 -C(O)-O-、R15 -O-C(O)-、R15 -C(O)-S-、R15 -S-C(O)-、R15 -C(O)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(O)-、R15 -C(S)-O-、R15 -O-C(S)-、R15 -C(S)-S-、R15 -S-C(S)-、R15 -C(S)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(S)-、R15 -O-C(O)-O-、R15 -O-C(O)-S-、R15 -S-C(O)-O-、R15 -O-C(O)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(O)-O-、R15 -O-C(S)-O-、R15 -O-C(S)-S-、R15 -S-C(S)-O-、R15 -O-C(S)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(S)-O-、R15 -S-C(O)-S-、R15 -S-C(O)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(O)- S-、R15 -S-C(S)-S-、R15 -N(R2 )-C(O)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(S)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(S)-S-、R15 -S-C(S)-N(R2 )-、R15 -NH-C(N(R2 ))-NH-、R15 -S(O)0-2 -N(R2 )-、R15 -N(R2 )-S(O)0-2 -及R15 -N(R2 )-S(O)0-2 -N(R2 )-；或(f)，其中Z8 係選自由以下各基組成之群：R15 -、R15 -C(O)-、R15 -C(S)-、R15 -N(R2 )-、R15 -O-、R15 -S-、R15 -S(O)1-2 、R15 -C(O)-O-、R15 -O-C(O)-、R15 -C(O)-S-、R15 -S-C(O)-、R15 -C(O)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(O)-、R15 -C(S)-O-、R15 -O-C(S)-、R15 -C(S)-S-、R15 -S-C(S)-、R15 -C(S)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(S)-、R15 -O-C(O)-O-、R15 -O-C(O)-S-、R15 -S-C(O)-O-、R15 -O-C(O)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(O)-O-、R15 -O-C(S)-O-、R15 -O-C(S)-S-、R15 -S-C(S)-O-、R15 -O-C(S)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(S)-O-、R15 -S-C(O)-S-、R15 -S-C(O)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(O)-S-、R15 -S-C(S)-S-、R15 -N(R2 )-C(O)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(S)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(S)-S-、R15 -S-C(S)-N(R2 )-、R15 -NH-C(N(R2 ))-NH-、R15 -S(O)0-2 -N(R2 )-、R15 -N(R2 )-S(O)0-2 -及R15 -N(R2 )-S(O)0-2 -N(R2 )-，其限制條件為若Z8 為R15 -、R15 -C(O)-、R15 -N(R2 )-、R15 -O-、R15 -S-、R15 -S(O)1-2 、R15 -C(O)-O-、R15 -O-C(O)-、R15 -C(O)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(O)-、R15 -O-C(O)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(O)-O-、R15 -S(O)2 -N(R2 )- 或R15 -N(R2 )-S(O)2 -，則A不為苯基、噻吩基、噻二唑基、噻唑基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、三嗪基或四嗪基，其中各R2 係獨立地選自由以下各基組成之群：氫、(C1 -C5 烷基)-、Ar-(C0 -C4 烷基)-、Het-(C0 -C4 烷基)-、Hca-(C0 -C4 烷基)-、Cak-(C0 -C4 烷基)-、R14 -CO-、R14 -SO2 -、R14 -CO-NH-及R14 -CO-O-，其中各烷基視需要經取代；各R5 係獨立地選自由以下各基組成之群：H-、視需要經取代之(C1 -C6 烴基)-、Ar-(C1 -C6 烴基)-、Het-(C1 -C6 烴基)-、Hca-(C0 -C6 烴基)-及Cak-(C0 -C6 烴基)-；各R6 係獨立地選自由以下各基組成之群：H-、經取代(C1 -C6 烴基)-(其限制條件為若(C1 -C6 烴基)僅具有一個取代基，則該取代基不為鹵基或胺基)、Hca-(C0 -C1 或C3 -C6 烴基)-及Cak-(C0 -C6 烴基)-；各R7 係獨立地選自由以下各基組成之群：H、視需要經取代之(C1 -C6 烴基)-、Hca-(C0 -C1 或C3 -C6 烴基)-及Cak-(C0 -C6 烴基)-；各R8 係獨立地選自由以下各基組成之群：視需要經取代之(C1 -C6 烴基)-、Ar-(C1 -C6 烴基)-、Het-(C1 -C6 烴基)-、Hca-(C0 -C6 烴基)-及Cak-(C0 -C6 烴基)-，其限制條件為R8 不為2(嗎啉-4-基)乙基；各R9 係獨立地選自由以下各基組成之群：Hca-(C0 -C6 烴基)-及Cak-(C0 -C6 烴基)-； 各R10 係獨立地選自由以下各基組成之群：H-、Hca-(C0 -C6 烴基)-及Cak-(C0 -C6 烴基)-；各R11 係獨立地選自由以下各基組成之群：H-、(C1 -C6 烴基)-、Hca-(C0 -C6 烴基)-及Cak-(C0 -C6 烴基)-；各R12 係獨立地選自由以下各基組成之群：視需要經取代之(C1 -C6 烴基)-、Ar-(C1 -C6 烴基)-、Het-(C1 -C6 烴基)-、Hca-(C0 -C6 烴基)-、Cak-(C0 -C6 烴基)-；各R13 係獨立地選自由以下各基組成之群：H-、視需要經取代之(C1 -C6 烴基)-、Hca-(C0 -C6 烴基)-及Cak-(C0 -C6 烴基)-；各R14 係獨立地選自由以下各基組成之群：Ar-及視需要經取代之(C1 -C6 烴基)-；且各R15 係獨立地選自由以下各基組成之群：H-、視需要經取代之(C1 -C6 烴基)-、Ar-(C0 -C6 烴基)-、Het-(C0 -C6 烴基)-、Hca-(C0 -C6 烴基)-及Cak-(C0 -C6 烴基)-；其中任何(C1 -C6 烴基)-部分基團視需要經取代，且各Ar獨立地為視需要經取代之芳基，各Het獨立地為視需要經取代之雜芳基，各Hca獨立地為視需要經取代之雜環烷基，且各Cak獨立地為視需要經取代之環烷基。
除非另外指出，否則提及式(I)化合物(或相當地，根據第一態樣之化合物或根據本發明之化合物及其類似物)在本文中欲理解為包括提及其N-氧化物、水合物、溶劑合物、醫藥學上可接受之鹽、前藥及複合物，及其外消旋及非外消旋混合物、非對映異構體、對映異構體及互變異構 體。
在根據本發明之化合物之一較佳實施例中，烴基為烷基。
在根據本發明之化合物之一較佳實施例中，C0 -C6 烴基經選自由胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷氧基及鹵基組成之群之部分基團取代。
本發明之另一態樣係關於醫藥組合物，其包含根據式(1)之化合物或其N-氧化物、水合物、溶劑合物、醫藥學上可接受之鹽、複合物或前藥，或其外消旋混合物、非對映異構體、對映異構體或互變異構體，及醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑。
本發明之另一態樣係關於較佳在細胞中抑制組織蛋白去乙醯基酶之方法，該方法包含使細胞與一或多種式(1)化合物或其N-氧化物、水合物、溶劑合物、醫藥學上可接受之鹽、複合物或前藥，或其外消旋混合物、非對映異構體、對映異構體或互變異構體接觸。
本發明之另一態樣係關於治療需要治療之動物之細胞增生性疾病或病狀的方法，該方法包含向動物投與治療有效量之一或多種式(1)化合物或其N-氧化物、水合物、溶劑合物、醫藥學上可接受之鹽、複合物或前藥，或其外消旋混合物、非對映異構體、對映異構體或互變異構體。
上文僅僅概括本發明之某些態樣且不欲在本質上構成限制。該等態樣及其他態樣及實施例更充分地描述於下文。
本發明提供用於抑制組織蛋白去乙醯基酶酶促活性之化合物、組合物及方法。本發明亦提供用於治療細胞增生性疾病及病狀之化合物、組合物及方法。本文中提及之專利及科學文獻確立熟習此項技術者可用之知識。本文中引用之經頒予專利、申請案及參考文獻係以引用的方式併入本文中，該引用的程度就如同已特定地及個別地將各個經頒予專利、申請案及參考文獻以引用的方式併入一般。在不一致之狀況下，本揭示案將優先。
對本發明之目的而言，將使用以下定義(除非另外明確陳述)：如本文中所使用，術語"組織蛋白去乙醯基酶"及"HDAC"欲指將乙醯基自組織蛋白N末端處之離胺酸殘基之ε-胺基移除的酶家族中之任一者。除非本文另外指出，否則術語"組織蛋白"欲指來自任何物種之任何組織蛋白蛋白質，包括H1、H2A、H2B、H3、H4及H5。較佳組織蛋白去乙醯基酶包括I類及II類酶。較佳人類HDAC之實例包括(但不限於)HDAC-1、HDAC-2、HDAC-3、HDAC-4、HDAC-5、HDAC-6、HDAC-7、HDAC-8、HDAC-9、HDAC-10、HDAC-11、SirT1、SirT2、SirT3、SirT4、SirT5、SirT6及SirT7。在本發明之一些其他較佳實施例中，組織蛋白去乙醯基酶得自植物、原蟲或真菌來源。
術語"組織蛋白去乙醯基酶抑制劑"及"組織蛋白去乙醯基酶之抑制劑"用以鑑別能夠與組織蛋白去乙醯基酶相互作用且抑制其酶促活性之化合物。
術語"抑制組織蛋白去乙醯基酶酶促活性"用以意謂降低組織蛋白去乙醯基酶自組織蛋白移除乙醯基之能力。舉例而言，組織蛋白去乙醯基酶活性之抑制可為至少約10%。在本發明之一些較佳實施例，組織蛋白去乙醯基酶活性之該降低為至少約50%，更佳至少約75%且仍更佳至少約90%。在其他較佳實施例中，組織蛋白去乙醯基酶活性降低至少95%且甚至更佳至少99%。IC50 值為將組織蛋白去乙醯基酶之活性降低至未經抑制酶之50%的組織蛋白去乙醯基酶抑制劑濃度。
術語"抑制有效量"意欲表示足以引起組織蛋白去乙醯基酶活性之抑制之劑量。組織蛋白去乙醯基酶可在細胞中，該細胞又可在多細胞生物體中。多細胞生物體可為例如植物、真菌或動物，較佳為哺乳動物且更佳為人類。真菌可感染植物或哺乳動物，較佳人類，且可因此位於植物或哺乳動物中及/或植物或哺乳動物上。若組織蛋白去乙醯基酶在多細胞生物體中，則根據本發明之該態樣之方法包含向生物體投與根據本發明之化合物或組合物之步驟。投藥可藉由任何途徑，包括(而不限於)非經腸、口服、舌下、經皮、局部、鼻內、氣管內或直腸內。在某些尤其較佳實施例中，本發明之化合物以醫院配置靜脈內投與。在某些其他較佳實施例中，投藥可較佳藉由口服途徑。
該抑制較佳為特異性的，亦即，組織蛋白去乙醯基酶抑制劑在比產生另一無關生物效應所需之抑制劑濃度低的濃度下，降低組織蛋白去乙醯基酶自組織蛋白移除乙醯基之 能力。組織蛋白去乙醯基酶抑制活性所需之抑制劑濃度較佳比產生無關生物效應所需之濃度低至少2倍，更佳低至少5倍，甚至更佳低至少10倍且最佳低至少20倍。
除非另外指出，否則提及"式(I)化合物"(或相當地，"根據第一態樣之化合物"或"本發明之化合物"及其類似物)在本文中欲理解為包括提及其N-氧化物、水合物、溶劑合物、醫藥學上可接受之鹽、前藥及複合物，及其外消旋混合物、非對映異構體、對映異構體及互變異構體。
為簡單起見，定義化學部分基團且將其主要作為單價化學部分基團(例如烷基、芳基等)貫穿全文來提及。然而，該等術語亦用以在對熟習此項技術者而言明確之適當結構情況下表達相應多價部分基團。舉例而言，雖然"烷基"部分基團通常係指單價基團(例如CH3 -CH2 -)，但是在某些情況下，二價鍵聯部分基團可為"烷基"，在該狀況下，熟習此項技術者將烷基理解為二價基團(例如-CH2 -CH2 -)，其相當於術語"伸烷基"。(同樣地，在需要二價部分基團且將其陳述為"芳基"之情況下，熟習此項技術者將術語"芳基"理解為指相應二價部分基團伸芳基。)所有原子均被理解為具有其用於鍵形成之正常價數(亦即，碳為4，N為3，O為2且S為2、4或6，其視S之氧化態而定)。必要時可將部分基團定義為例如(A)a -B-，其中a為0或1。在該等情況下，當a為0時，該部分基團為B-，且當a為1時，該部分基團為A-B-。
為簡單起見，提及"Cn -Cm "雜環基或"Cn -Cm "雜芳基意謂 具有"n"至"m"個環原子之雜環基或雜芳基，其中"n"及"m"為整數。因此，舉例而言，C5 -C6 雜環基為具有至少一個雜原子之5或6員環，且包括吡咯啶基(C5 )及哌嗪基及哌啶基(C6 );C6 雜芳基包括例如吡啶基及嘧啶基。
術語"烴基"係指直鏈、支鏈或環狀烷基、烯基或炔基，其各自如本文中所定義。"C0 "烴基用以指共價鍵。因此，"C0 -C3 烴基"包括共價鍵、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、丙基、丙烯基、丙炔基及環丙基。
術語"烷基"欲意謂具有1至12個碳原子、較佳1-8個碳原子且更佳1-6個碳原子之直鏈或支鏈脂族基。其他較佳烷基具有2至12個碳原子，較佳2-8個碳原子且更佳2-6個碳原子。較佳烷基包括(而不限於)甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基及其類似基團。"C0 "烷基(如"C0 -C3 烷基"中一樣)為共價鍵。
術語"烯基"欲意謂具有2至12個碳原子、較佳2-8個碳原子且更佳2-6個碳原子之具有一或多個碳碳雙鍵之不飽和直鏈或支鏈脂族基。較佳烯基包括(而不限於)乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基及己烯基。
術語"炔基"欲意謂具有2至12個碳原子、較佳2-8個碳原子且更佳2-6個碳原子之具有一或多個碳碳參鍵之不飽和直鏈或支鏈脂族基。較佳炔基包括(而不限於)乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基。
如本文中所使用之術語"伸烷基"、"伸烯基"或"伸炔基"欲分別意謂如上文所定義之烷基、烯基或炔基，其位於兩 個其他化學基團之間且用以連接該兩個其他化學基團。較佳伸烷基包括(而不限於)亞甲基、伸乙基、伸丙基及伸丁基。較佳伸烯基包括(而不限於)伸乙烯基、伸丙烯基及伸丁烯基。較佳伸炔基包括(而不限於)伸乙炔基、伸丙炔基及伸丁炔基。
術語"環烷基"欲意謂具有約3至15個碳、較佳具有3至12個碳、較佳3至8個碳、更佳3至6個碳且仍更佳5或6個碳之飽和或不飽和單、雙、三或多環烴基。在某些較佳實施例中，環烷基與芳基、雜芳基或雜環基稠合。較佳環烷基包括(而不限於)環戊-2-烯酮、環戊-2-烯醇、環己-2-烯酮、環己-2-烯醇、環丙基、環丁基、環丁烯基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基、環辛基等。
術語"雜烷基"欲意謂飽和或不飽和直鏈或支鏈脂族基，其中基團中之一或多個碳原子獨立地經選自由O、S及N組成之群之雜原子置換。
術語"芳基"欲意謂單、雙、三或多環芳族部分基團，較佳為C6 -C14 芳族部分基團，其較佳包含1至3個芳族環。芳基較佳為C6 -C10 芳基，更佳為C6 芳基。較佳芳基包括(而不限於)苯基、萘基、蒽基及茀基。
術語"芳烷基"或"芳基烷基"欲意謂包含共價鍵聯於烷基之芳基之基團。若將芳烷基描述為"視需要經取代"，則意欲芳基及烷基部分基團均可獨立地視需要經取代或未經取代。芳烷基較佳為(C1 -C6 )烷(C6 -C10 )芳基，包括(而不限於)苄基、苯乙基及萘甲基。為簡單起見，當寫為"芳基烷基" 時，該術語及與其相關之術語欲指示化合物中之基團順序為"芳基-烷基"。同樣地，"烷基-芳基"欲指示化合物中之基團順序為"烷基-芳基"。
術語"雜環基"、"雜環狀"或"雜環"欲意謂為具有約3至約14個原子之單、雙或多環結構之基團，其中一或多個原子係獨立地選自由N、O及S組成之群。環結構可為飽和、不飽和或部分不飽和。在某些較佳實施例中，雜環基為非芳族，在該狀況下，基團亦稱為雜環烷基。在雙環或多環結構中，一或多個環可為芳族；舉例而言，雙環雜環之一個環或三環雜環之一或兩個環可為芳族，如二氫茚及9,10-二氫蒽中一樣。較佳雜環基包括(而不限於)環氧基、氮丙啶基、四氫呋喃基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、噻唑啶基、噁唑啶基、噁唑二酮基及嗎啉基。在某些較佳實施例中，雜環基與芳基、雜芳基或環烷基稠合。該等稠合雜環之實例包括(而不限於)四氫喹啉及二氫苯并呋喃。該術語之範疇中特別不包括環O或S原子鄰近於另一O或S原子之化合物。
在某些較佳實施例中，雜環基為雜芳基。如本文中所使用，術語"雜芳基"欲意謂單、雙、三或多環基團，其具有5至14個環原子，較佳5、6、9或10個環原子；具有6、10或14個於環狀陣列中共有之π電子；且除具有碳原子外，亦具有一或多個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子。舉例而言，雜芳基可為嘧啶基、吡啶基、苯并咪唑基、噻吩基、苯并噻唑基、苯并呋喃基及吲哚啉基。較佳 雜芳基包括(而不限於)噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、喹喏啉基、四唑基、噁唑基、噻唑基及異噁唑基。
術語"伸芳基"、"伸雜芳基"或"伸雜環基"欲分別意謂如上文所定義之芳基、雜芳基或雜環基，其位於兩個其他化學基團之間且用以連接該兩個其他化學基團。
較佳雜環基及雜芳基包括(但不限於)氮雜基、吖丁啶基、吖啶基、吖辛因基、苯并吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋吖基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并哌喃基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、基、烯基、啉基、香豆素基、十氫喹啉基、1,3-二氧戊環、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氫呋喃并[2,3-b]四氫呋喃、二氫異吲哚基、二氫喹唑啉基(諸如3,4-二氫-4-側氧基-喹唑啉基)、呋喃基、呋喃并吡啶基(諸如呋喃并[2,3-c]吡啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶基或呋喃并[2,3-b]吡啶基)、呋喃基、呋吖基、六氫二氮雜卓基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、吲唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、異苯并呋喃基、異基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑啶基、異噻唑基、異噁唑啉基、異噁唑基、亞甲基二氧基苯基、嗎啉基、㖠啶基、八 氫異喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑啶基、噁唑基、噁唑啶基、氧呾基(oxetanyl)、2-側氧基氮雜基、2-側氧基哌嗪基、2-側氧基哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、啡嗪基、啡噻嗪基、氧硫雜蒽基、啡噁嗪基、呔嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、向日葵基、喋啶基、嘌呤基、哌喃基、吡嗪基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡哆噁唑、吡哆咪唑、吡哆噻唑、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、吡咯并吡啶基、2H-吡咯基、吡咯基、喹哇啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喏啉基、啶基、四氫-1,1-二側氧基噻吩基、四氫呋喃基(tetrahydrofuranyl)、四氫呋喃基(tetrahydrofuryl)、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、四氫哌喃基、四唑基、噻唑啶基、6H-1,2,5-噻二嗪基、噻二唑基(例如，1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基)、噻嗎啉基、噻嗎啉基亞碸、噻嗎啉基碸、噻嗯基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、三嗪基氮雜基、三唑基(例如，1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基)及基。
如本文中所使用且除非另外說明，否則當部分基團(例如烷基、雜烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基等)描述為"視需要經取代"時，意謂基團視需要具有1至4個、較 佳1至3個、更佳1或2個獨立選擇之非氫取代基。適合取代基包括(而不限於)鹵基、羥基、側氧基(例如，經側氧基取代之環-CH-為-C(O)-)、硝基、鹵烴基、烴基、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、胺基、醯基胺基、烷基胺甲醯基、芳基胺甲醯基、胺基烷基、醯基、羧基、羥基烷基、烷磺醯基、芳磺醯基、烷磺醯胺基、芳磺醯胺基、芳烷基磺醯胺基、烷基羰基、醯氧基、氰基及脲基。自身不另外經取代(除非另外明確陳述)之較佳取代基為：(a)鹵基、氰基、側氧基、羧基、甲醯基、硝基、胺基、脒基、胍基，(b)C1 -C5 烷基或烯基或芳基烷基亞胺基、胺甲醯基、疊氮基、甲醯胺基、巰基、羥基、羥基烷基、烷基芳基、芳基烷基、C1 -C8 烷基、C1 -C8 烯基、C1 -C8 烷氧基、C1 -C8 烷基胺基、C1 -C8 烷氧基羰基、芳氧基羰基、C2 -C8 醯基、C2 -C8 醯基胺基、C1 -C8 烷基硫基、芳基烷基硫基、芳基硫基、C1 -C8 烷基亞磺醯基、芳基烷基亞磺醯基、芳基亞磺醯基、C1 -C8 烷基磺醯基、芳基烷基磺醯基、芳基磺醯基、C0 -C6 N -烷基胺甲醯基、C2 -C15 N,N -二烷基胺甲醯基、C3 -C7 環烷基、芳醯基、芳氧基、芳基烷基醚、芳基、與環烷基或雜環或另一芳基環稠合之芳基、C3 -C7 雜環、C5 -C15 雜芳基或與環烷基、雜環基或芳基稠合或螺稠合之該等環之任何環，其中上述各者另外視 需要經一或多個上文(a)中所列之部分基團取代；及(c)-(CR32 R33 )s -NR30 R31 ，其中s為0(在該狀況下，氮直接鍵結於經取代之部分基團)至6，R32 及R33 各自獨立地為氫、鹵基、羥基或C1 -C4 烷基，且R30 及R31 各自獨立地為氫、氰基、側氧基、羥基、C1 -C8 烷基、C1 -C8 雜烷基、C1 -C8 烯基、甲醯胺基、C1 -C3 烷基-甲醯胺基、甲醯胺基-C1 -C3 烷基、脒基、C2 -C8 羥基烷基、C1 -C3 烷基芳基、芳基-C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷基雜芳基、雜芳基-C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷基雜環基、雜環基-C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷基環烷基、環烷基-C1 -C3 烷基、C2 -C8 烷氧基、C2 -C8 烷氧基-C1 -C4 烷基、C1 -C8 烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳基-C1 -C3 烷氧基羰基、雜芳基氧基羰基、雜芳基-C1 -C3 烷氧基羰基、C1 -C8 醯基、C0 -C8 烷基-羰基、芳基-C0 -C8 烷基-羰基、雜芳基-C0 -C8 烷基-羰基、環烷基-C0 -C8 烷基-羰基、C0 -C8 烷基-NH-羰基、芳基-C0 -C8 烷基-NH-羰基、雜芳基-C0 -C8 烷基-NH-羰基、環烷基-C0 -C8 烷基-NH-羰基、C0 -C8 烷基-O-羰基、芳基-C0 -C8 烷基-O-羰基、雜芳基-C0 -C8 烷基-O-羰基、環烷基-C0 -C8 烷基-O-羰基、C1 -C8 烷基磺醯基、芳基烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基烷基磺醯基、雜芳基磺醯基、C1 -C8 烷基-NH-磺醯基、芳基烷基-NH-磺醯基、芳基-NH-磺醯基、雜芳基烷基-NH-磺醯基、雜芳基-NH-磺醯基芳醯基、芳基、環 烷基、雜環基、雜芳基、芳基-C1 -C3 烷基-、環烷基-C1 -C3 烷基-、雜環基-C1 -C3 烷基-、雜芳基-C1 -C3 烷基-或保護基，其中上述各者另外視需要經一或多個上文(a)中所列之部分基團取代；或R30 及R31 連同其所連接之N一起形成雜環基或雜芳基，其各自視需要經1至3個選自由上文(a)、保護基及(X30 -Y31 -)組成之群之取代基取代，其中該雜環基亦可經橋接(與亞甲基、伸乙基或伸丙基橋形成雙環部分基團)；其中X30 係選自由以下各基組成之群：C1 -C8 烷基、C2 -C8 烯基-、C2 -C8 炔基-、-C0 -C3 烷基-C2 -C8 烯基-C0 -C3 烷基、C0 -C3 烷基-C2 -C8 炔基-C0 -C3 烷基、C0 -C3 烷基-O-C0 -C3 烷基-、HO-C0 -C3 烷基-、C0 -C4 烷基-N(R30 )-C0 -C3 烷基-、N(R30 )(R31 )-C0 -C3 烷基-、N(R30 )(R31 )-C0 -C3 烯基-、N(R30 )(R31 )-C0 -C3 炔基-、(N(R30 )(R31 ))2 -C=N-、C0 -C3 烷基-S(O)0-2 -C0 -C3 烷基-、CF3 -C0 -C3 烷基-、C1 -C8 雜烷基、芳基、環烷基、雜環基、雜芳基、芳基-C1 -C3 烷基-、環烷基-C1 -C3 烷基-、雜環基-C1 -C3 烷基-、雜芳基-C1 -C3 烷基-、N(R30 )(R31 )-雜環基-C1 -C3 烷基-，其中芳基、環烷基、雜芳基及雜環基視需要經1至3個來自(a)之取代基取代；且Y31 係選自由以下各基組成之群：直接鍵、-O-、-N(R30 )-、-C(O)-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-N(R30 )-C(O)-、-C(O)-N(R30 )-、-N(R30 )- C(S)-、-C(S)-N(R30 )-、-N(R30 )-C(O)-N(R31 )-、-N(R30 )-C(NR30 )-N(R31 )-、-N(R30 )-C(NR31 )-、-C(NR31 )-N(R30 )-、-N(R30 )-C(S)-N(R31 )-、-N(R30 )-C(O)-O-、-O-C(O)-N(R31 )-、-N(R30 )-C(S)-O-、-O-C(S)-N(R31 )-、-S(O)0-2 -、-SO2 N(R31 )-、-N(R31 )-SO2 -及-N(R30 )-SO2 N(R31 )-。
經取代之部分基團為其中一或多個(較佳1至4個，較佳1至3個且更佳1或2個)氫已獨立地經另一化學取代基置換之部分基團。作為非限制性實例，經取代苯基包括2-氟苯基、3,4-二氯苯基、3-氯-4-氟-苯基、2-氟-3-丙基苯基。作為另一非限制性實例，經取代正辛基包括2,4-二甲基-5-乙基-辛基及3-環戊基-辛基。該定義中包括經氧取代以形成羰基-CO-之亞甲基(-CH2 -)。
當存在兩個與環結構(諸如苯基、噻吩基或吡啶基)之相鄰原子鍵結之任選取代基時，取代基連同其所鍵結之原子一起視需要形成具有1、2或3個環雜原子之5或6員環烷基或雜環。
在一較佳實施例中，烴基、雜烷基、雜環基及/或芳基未經取代。
在其他較佳實施例中，烴基、雜烷基、雜環基及/或芳基經1至3個獨立選擇之取代基取代。
烷基上之較佳取代基包括(但不限於)羥基、鹵素(例如單一鹵素取代基或多鹵基取代基；在後一狀況下，諸如CF3 或具有Cl3 之烷基之基團)、側氧基、氰基、硝基、烷基、 環烷基、烯基、環烯基、炔基、雜環、芳基、-ORa 、-SRa 、-S(=O)Re 、-S(=O)2 Re 、-P(=O)2 Re 、-S(=O)2 ORe 、-P(=O)2 ORe 、-NRb Rc 、-NRb S(=O)2 Re 、-NRb P(=O)2 Re 、-S(=O)2 NRb Rc 、-P(=O)2 NRb Rc 、-C(=O)ORe 、-C(=O)Ra 、-C(=O)NRb Rc 、-OC(=O)Ra 、-OC(=O)NRb Rc 、-NRb C(=O)ORe 、-NRd C(=O)NRb Rc 、-NRd S(=O)2 NRb Rc 、-NRd P(=O)2 NRb Rc 、-NRb C(=O)Ra 或-NRb P(=O)2 Re ，其中Ra 為氫、烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、雜環或芳基；Rb 、Rc 及Rd 獨立地為氫、烷基、環烷基、雜環或芳基，或該Rb 及該Rc 連同其所鍵結之N視需要形成雜環；且Re 為烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、雜環或芳基。在上述示範性取代基中，諸如烷基、環烷基、烯基、炔基、環烯基、雜環及芳基之基團自身可視需要經取代。
烯基及炔基上之較佳取代基包括(但不限於)烷基或經取代烷基，以及作為較佳烷基取代基敍述之彼等基團。
環烷基上之較佳取代基包括(但不限於)硝基、氰基、烷基或經取代烷基，以及作為較佳烷基取代基敍述之彼等基團。其他較佳取代基包括(但不限於)螺連接或稠合之環狀取代基，較佳為螺連接環烷基、螺連接環烯基、螺連接雜環(不包括雜芳基)、稠合環烷基、稠合環烯基、稠合雜環或稠合芳基，其中上述環烷基、環烯基、雜環及芳基取代基自身可視需要經取代。
環烯基上之較佳取代基包括(但不限於)硝基、氰基、烷基或經取代烷基，以及作為較佳烷基取代基敍述之彼等基 團。其他較佳取代基包括(但不限於)螺連接或稠合之環狀取代基，尤其為螺連接環烷基、螺連接環烯基、螺連接雜環(不包括雜芳基)、稠合環烷基、稠合環烯基、稠合雜環或稠合芳基，其中上述環烷基、環烯基、雜環及芳基取代基自身可視需要經取代。
芳基上之較佳取代基包括(但不限於)硝基、環烷基或經取代環烷基、環烯基或經取代環烯基、氰基、烷基或經取代烷基，以及上文作為較佳烷基取代基敍述之彼等基團。其他較佳取代基包括(但不限於)稠合環狀基團，尤其為稠合環烷基、稠合環烯基、稠合雜環或稠合芳基，其中上述環烷基、環烯基、雜環及芳基取代基自身可視需要經取代。芳基(苯基，作為非限制性實例)上之其他較佳取代基包括(但不限於)鹵烷基及作為較佳烷基取代基敍述之彼等基團。
雜環基上之較佳取代基包括(但不限於)環烷基、經取代環烷基、環烯基、經取代環烯基、硝基、側氧基(亦即=O)、氰基、烷基、經取代烷基，以及作為較佳烷基取代基敍述之彼等基團。雜環基上之其他較佳取代基包括(但不限於)在任何可用連接點螺連接或稠合之環狀取代基，更佳為螺連接環烷基、螺連接環烯基、螺連接雜環(不包括雜芳基)、稠合環烷基、稠合環烯基、稠合雜環及稠合芳基，其中上述環烷基、環烯基、雜環及芳基取代基自身可視需要經取代。
在某些較佳實施例中，雜環基在一或多個位置處在碳、 氮及/或硫上經取代。氮上之較佳取代基包括(但不限於)烷基、芳基、芳烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、芳基羰基、芳基磺醯基、烷氧基羰基或芳烷氧基羰基。硫上之較佳取代基包括(但不限於)側氧基及C1-6 烷基。在某些較佳實施例中，氮及硫雜原子可獨立地視需要經氧化且氮雜原子可獨立地視需要經四級化。
諸如芳基、雜芳基、環烷基及雜環基之環基團上之尤其較佳取代基包括鹵素、烷氧基及烷基。
烷基上之尤其較佳取代基包括鹵素及羥基。
如本文中所使用之術語"鹵素"或"鹵基"係指氯、溴、氟或碘。如本文中所使用，術語"醯基"係指烷基羰基或芳基羰基取代基。術語"醯基胺基"係指連接在氮原子處之醯胺基團(亦即R-CO-NH-)。術語"胺甲醯基"係指連接在羰基碳原子處之醯胺基團(亦即NH2 -CO-)。醯基胺基或胺甲醯基取代基之氮原子另外視需要經取代。術語"磺醯胺基"係指由硫或氮原子連接之磺醯胺取代基。術語"胺基"意欲包括NH2 、烷基胺基、芳基胺基及環狀胺基。如本文中所使用之術語"脲基"係指經取代或未經取代之脲部分基團。
如本文中所使用之術語"基團"意謂包含一或多個不成對電子之化學部分基團。
在任選取代基係選自"一或多個"基團時，應瞭解，該定義包括所有取代基係選自指定基團之一或取代基係選自指定基團中之兩個或兩個以上。
另外，環狀部分基團(亦即環烷基、雜環基、芳基、雜 芳基)上之取代基包括5至6員單環部分基團及9至14員雙環部分基團，其與母體環狀部分基團稠合以形成雙環或三環稠環系統。環狀部分基團上之取代基亦包括5至6員單環部分基團及9至14員雙環部分基團，其經由共價鍵連接於母體環狀部分基團以形成雙環或三環系統。舉例而言，視需要經取代之苯基包括(但不限於)以下各基：
如上文所定義之"未經取代"部分基團(例如未經取代之環烷基、未經取代之雜芳基等)意謂如上文所定義之部分基團，其不具有該部分基團之定義(上文)另外提供之任何任選取代基。因此，舉例而言，"未經取代之芳基"不包括經該部分基團之定義(上文)另外提供之任何任選取代基取代的苯基。
化合物
本發明之一態樣提供式(1)化合物： 或其N-氧化物、水合物、溶劑合物、醫藥學上可接受之鹽、複合物或前藥，或其外消旋或非外消旋混合物、非對映異構體、對映異構體或互變異構體。
在式(1)化合物中，T可為NH2 或OH。在本發明之某些較 佳實施例中，T為NH2 。在本發明之其他較佳實施例中，T為OH。
在式(1)化合物中，A係選自由以下各基組成之群：芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基，其各自視需要經取代。根據本發明之一態樣，A為未經取代或視需要經取代之伸芳基。舉例而言，A可為視需要經取代之伸苯基或伸萘基。在本發明之某些理想實施例中，A為未經取代之伸苯基。根據本發明之其他態樣，A為未經取代之伸雜芳基或視需要經取代之伸雜芳基。舉例而言，A可為未經取代或視需要經取代之伸吡啶基、伸吡嗪基、伸嘧啶基或伸吡嗪基；或可為未經取代或視需要經取代之伸噻嗪基、伸噻吩基、伸呋喃基、伸硒基苯基、伸吡咯基、伸咪唑基、伸吡唑基、伸吡啶基、伸吡嗪基、伸嘧啶基、伸四唑基、伸噁唑基、伸噻唑基、伸吡唑基、伸三唑基、伸異噻唑基、伸噁二唑基、伸吡咯基及伸異噁唑基。在本發明之某些理想實施例中，A為未經取代或視需要經取代之伸苯基、伸噻吩基、伸噻二唑基、伸噻唑基、伸嘧啶基、伸吡嗪基、伸噠嗪基、伸三嗪基或伸四嗪基。當A為6員環時，X-及羰基部分基團較佳在環上彼此以1,4-方式相對排列。當A為5員環時，X-及羰基部分基團較佳在環上以1,3-方式相對於彼此排列。
根據本發明之一態樣，在式(1)化合物中，X具有結構
在本發明之該態樣中，n1 =0-4。在本發明之某些理想實施例中，n1 為1或2，且較佳為1。在本發明之其他實施例中，n1 為0或3-4。當n1 為1時，化合物理想地在Z1 所連接之碳處具有(S )-立體化學組態。如下文實例中更詳細所示，發明人已發現具有n1 =1及Z1 之(S )-立體化學連接之化合物提供關於HDAC抑制之極好結果。然而，在本發明之其他實施例中，化合物在Z1 所連接之碳處具有(R )-立體化學組態，或作為外消旋或非外消旋混合物存在。當n1 為2-4時，化合物可在Z1 所連接之碳處具有(S )-立體化學組態，具有(R )-立體化學組態或作為外消旋或非外消旋混合物存在。
在本發明之該態樣中，Z1 係選自由以下各基組成之群：R9 -、R13 -C(O)-、R13 -C(S)-、R7 -N(R2 )-、R6 -O-、R10 -S-、R13 -S(O)1-2 -、R5 -C(O)-O-、R15 -O-C(O)-、R15 -C(O)-S-、R15 -S-C(O)-、R11 -C(O)-N(R2 )-、R13 -N(R2 )-C(O)-、R15 -C(S)-O-、R15 -O-C(S)-、R15 -C(S)-S-、R15 -S-C(S)-、R15 -C(S)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(S)-、R5 -O-C(O)-O-、R15 -O-C(O)-S-、R15 -S-C(O)-O-、R12 -O-C(O)-N(R2 )-、R8 -N(R2 )-C(O)-O-、R5 -O-C(S)-O-、R15 -O-C(S)-S-、R15 -S-C(S)-O-、R15 -O-C(S)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(S)-O-、R15 -S-C(O)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(O)-S-、R15 -S-C(O)-S-、R15 -S-C(S)-S-、R15 -N(R2 )-C(O)-N(R2 )-、R5 -N(R2 )-C(S)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(S)-S-、R15 -S-C(S)-N(R2 )-、R5 -NH-C(N(R2 ))-NH- 、R5 -S(O)0-2 -N(R2 )-、R5 -N(R2 )-S(O)0-2 -及R15 -N(R2 )-S(O)0-2 -N(R2 )-。然而，若n1 為1或2且Z1 為R9 -、R13 -C(O)-、R7 -N(R2 )-、R6 -O-、R10 -S-、R13 -S(O)1-2 、R15 -C(O)-O-、R15 -O-C(O)-、R11 -C(O)-N(R2 )-、R13 -N(R2 )-C(O)-、R12 -O-C(O)-N(R2 )-、R8 -N(R2 )-C(O)-O-、R5 -S(O)2 -N(R2 )-或R5 -N(R2 )-S(O)2 -，則A不為噻吩基、噻二唑基、噻唑基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、三嗪基或四嗪基。
在根據本發明之該態樣之某些理想實施例中，Z1 係選自由以下各基組成之群：R5 -C(O)-O-、R12 -O-C(O)-N(R2 )-、R11 -C(O)-N(R2 )-、R15 -C(S)-N(R2 )-、R15 -S-C(O)-N(R2 )-、R5 -N(R2 )-C(O)-N(R2 )、R5 -N(R2 )-C(S)-N(R2 )-、R8 -N(R2 )-C(O)-O-、R15 -O-C(S)-N(R2 )-、R15 -S-C(S)-N(R2 )-、R5 -N(R2 )-C(S)-O-、R5 -O-C(S)-N(R2 )-、R5 -S(O)0-2 -N(R2 )-或R5 -N(R2 )-S(O)0-2 -。Z1 較佳為R5 -C(O)-O-、R12 -O-C(O)-N(R2 )-、R11 -C(O)-N(R2 )-、R5 -N(R2 )-C(O)-N(R2 )、R5 -N(R2 )-C(S)-N(R2 )-、R8 -N(R2 )-C(O)-O-、R5 -N(R2 )-C(S)-O-、R5 -O-C(S)-N(R2 )-、R6 -O-或R7 -N(R2 )-。舉例而言，Z1 可為R12 -O-C(O)-N(R2 )-、(C1 -C6 烴基)-O-(C1 -C6 烴基)-O-C(O)-N(R2 )-、(C1 -C6 烴基)-O-C(O)-N(R2 )-或R16 -O-C(O)-N(R2 )-，其中R16 為視需要經取代之(C1 -C6 烴基)-、視需要經取代之Ar-(C1 -C2 烴基)-、視需要經取代之Het-(C1 -C2 烴基)-、視需要經取代之Hca-(C0 -C2 烴基)-或視需要經取代之Cak-(C0 -C2 烴基)。
根據本發明之另一態樣，在式(1)化合物中，X具有結構
在本發明之該態樣中，n2 為0或2-4。在本發明之某些理想實施例中，n2 為2。在本發明之其他實施例中，n2 為0或3-4。當n2 為0、3或4時，化合物可在Z2 所連接之碳處具有(S )-立體化學組態，具有(R )-立體化學組態或作為外消旋或非外消旋混合物存在。
在本發明之該態樣中，Z2 係選自由以下各基組成之群：R15 -、R15 -C(O)-、R15 -C(S)-、R15 -N(R2 )-、R15 -O-、R15 -S-、R15 -S(O)1-2 、R15 -C(O)-O-、R15 -O-C(O)-、R15 -C(O)-S-、R15 -S-C(O)-、R15 -C(O)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(O)-、R15 -C(S)-O-、R15 -O-C(S)-、R15 -C(S)-S-、R15 -S-C(S)-、R15 -C(S)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(S)-、R15 -O-C(O)-O-、R15 -O-C(O)-S-、R15 -S-C(O)-O-、R15 -O-C(O)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(O)-O-、R15 -O-C(S)-O-、R15 -O-C(S)-S-、R15 -S-C(S)-O-、R15 -O-C(S)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(S)-O-、R15 -S-C(O)-S-、R15 -S-C(O)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(O)-S-、R15 -S-C(S)-S-、R15 -N(R2 )-C(O)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(S)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(S)-S-、R15 -S-C(S)-N(R2 )-、R15 -NH-C(N(R2 ))-NH-、R15 -S(O)0-2 -N(R2 )-、R15 -N(R2 )-S(O)1-2 -及R15 -N(R2 )-S(O)0-2 -N(R2 )-。然而，若n2 為2且Z2 為R15 -、R15 -C(O)-、R15 -N(R2 )-、R15 -O-、R15 -S-、R15 -S(O)1-2 、R15 -C(O)-O-、R15 -O-C(O)-、R15 -C(O)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(O)-、R15 -O- C(O)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(O)-O-、R15 -S(O)2 -N(R2 )-或R15 -N(R2 )-S(O)2 -，則A不為噻吩基、噻二唑基、噻唑基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、三嗪基或四嗪基。
在根據本發明之該態樣之某些理想實施例中，Z2 為R15 -C(O)-O-、R15 -O-C(O)-N(R2 )-、R15 -C(O)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(O)-N(R2 )、R15 -N(R2 )-C(S)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(O)-O-、R15 -N(R2 )-C(S)-O-、R15 -O-C(S)-N(R2 )-、R15 -O-或R15 -N(R2 )-。
根據本發明之另一態樣，在式(1)化合物中，X具有結構
在本發明之該態樣中，n3 為0-4。在本發明之某些理想實施例中，n3 為1或2。在本發明之其他實施例中，n3 為0或3-4。當n3 為1-4時，化合物可在羰基部分基團所連接之碳處具有(S )-立體化學組態，具有(R )-立體化學組態或作為外消旋或非外消旋混合物存在。
在本發明之該態樣中，Z3 係選自由以下各基組成之群：R15 -、R15 -C(O)-、R15 -C(S)-、R15 -N(R2 )-、R15 -O-、R15 -S-、R15 -S(O)1-2 、R15 -C(O)-O-、R15 -O-C(O)-、R15 -C(O)-S-、R15 -S-C(O)-、R15 -C(O)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(O)-、R15 -C(S)-O-、R15 -O-C(S)-、R15 -C(S)-S-、R15 -S-C(S)-、R15 -C(S)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(S)-、R15 -O-C(O)-O-、R15 -O-C(O)-S-、R15 -S-C(O)-O-、R15 -O-C(O)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )- C(O)-O-、R15 -O-C(S)-O-、R15 -O-C(S)-S-、R15 -S-C(S)-O-、R15 -O-C(S)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(S)-O-、R15 -S-C(O)-S-、R15 -S-C(O)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(O)-S-、R15 -S-C(S)-S-、R15 -N(R2 )-C(O)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(S)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(S)-S-、R15 -S-C(S)-N(R2 )-、R15 -NH-C(N(R2 ))-NH-、R15 -S(O)0-2 -N(R2 )-、R15 -N(R2 )-S(O)1-2 -及R15 -N(R2 )-S(O)0-2 -N(R2 )-。然而，若n3 為2且Z3 為R15 -、R15 -C(O)-、R15 -N(R2 )-、R15 -O-、R15 -S-、R15 -S(O)1-2 、R15 -C(O)-O-、R15 -O-C(O)-、R15 -C(O)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(O)-、R15 -O-C(O)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(O)-O-、R15 -S(O)2 -N(R2 )-或R15 -N(R2 )-S(O)2 -，則A不為苯基、噻吩基、噻二唑基、噻唑基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、三嗪基或四嗪基。在根據本發明之該態樣之某些實施例中，n3 為1且Z3 為R15 -、R15 -C(O)-、R15 -N(R2 )-、R15 -O-、R15 -S-、R15 -S(O)1-2 、R15 -C(O)-O-、R15 -O-C(O)-、R15 -C(O)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(O)-、R15 -O-C(O)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(O)-O-、R15 -S(O)2 -N(R2 )-或R15 -N(R2 )-S(O)2 -且A不為苯基、噻吩基、噻二唑基、噻唑基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、三嗪基或四嗪基。
在根據本發明之該態樣之某些理想實施例中，Z3 為R15 -C(O)-O-、R15 -O-C(O)-N(R2 )-、R15 -C(O)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(O)-N(R2 )、R15 -N(R2 )-C(S)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(O)-O-、R15 -N(R2 )-C(S)-O-、R15 -O-C(S)-N(R2 )-、R15 -O-或R15 -N(R2 )-。
根據本發明之另一態樣，在式(1)化合物中，X具有結構
在本發明之該態樣中，n4 為0或2-4。在本發明之某些理想實施例中，n4 為2。在本發明之其他實施例中，n4 為0或3-4。當n4 為0、3或4時，化合物可在羰基部分基團所連接之碳處具有(S )-立體化學組態，具有(R )-立體化學組態或作為外消旋或非外消旋混合物存在。
在本發明之該態樣中，Z4 係選自由以下各基組成之群：R15 -、R15 -C(O)-、R15 -C(S)-、R15 -N(R2 )-、R15 -O-、R15 -S-、R15 -S(O)1-2 、R15 -C(O)-O-、R15 -O-C(O)-、R15 -C(O)-S-、R15 -S-C(O)-、R15 -C(O)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(O)-、R15 -C(S)-O-、R15 -O-C(S)-、R15 -C(S)-S-、R15 -S-C(S)-、R15 -C(S)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(S)-、R15 -O-C(O)-O-、R15 -O-C(O)-S-、R15 -S-C(O)-O-、R15 -O-C(O)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(O)-O-、R15 -O-C(S)-O-、R15 -O-C(S)-S-、R15 -S-C(S)-O-、R15 -O-C(S)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(S)-O-、R15 -S-C(O)-S-、R15 -S-C(O)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(O)-S-、R15 -S-C(S)-S-、R15 -N(R2 )-C(O)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(S)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(S)-S-、R15 -S-C(S)-N(R2 )-、R15 -NH-C(N(R2 ))-NH-、R15 -S(O)0-2 -N(R2 )-、R15 -N(R2 )-S(O)1-2 -及R15 -N(R2 )-S(O)0-2 -N(R2 )-。然而，若n4 為2且Z4 為R15 -、R15 -C(O)-、R15 -N(R2 )-、R15 -O-、R15 -S-、R15 -S(O)1-2 、R15 -C(O)-O-、 R15 -O-C(O)-、R15 -C(O)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(O)-、R15 -O-C(O)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(O)-O-、R15 -S(O)2 -N(R2 )-或R15 -N(R2 )-S(O)2 -，則A不為苯基、噻吩基、噻二唑基、噻唑基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、三嗪基或四嗪基。
在根據本發明之該態樣之某些理想實施例中，Z4 為R15 -C(O)-O-、R15 -O-C(O)-N(R2 )-、R15 -C(O)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(O)-N(R2 )、R15 -N(R2 )-C(S)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(O)-O-、R15 -N(R2 )-C(S)-O-、R15 -O-C(S)-N(R2 )-、R15 -O-或R15 -N(R2 )-。
根據本發明之另一態樣，在式(1)化合物中，X具有結構
在本發明之該態樣中，n5 為1-4。在本發明之某些理想實施例中，n5 為1或2。
在本發明之該態樣中，n6 為1-4。在本發明之某些理想實施例中，n6 為1或2。
在本發明之該態樣中，n7 為1-4。在本發明之某些理想實施例中，n7 為1或2。
在本發明之該態樣中，Z5 係選自由以下各基組成之群：R15 -、R15 -C(O)-、R15 -C(S)-、R15 -N(R2 )-、R15 -O-、R15 -S-、R15 -S(O)1-2 、R15 -C(O)-O-、R15 -O-C(O)-、R15 -C(O)-S-、R15 -S-C(O)-、R15 -C(O)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(O)-、R15 - C(S)-O-、R15 -O-C(S)-、R15 -C(S)-S-、R15 -S-C(S)-、R15 -C(S)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(S)-、R15 -O-C(O)-O-、R15 -O-C(O)-S-、R15 -S-C(O)-O-、R15 -O-C(O)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(O)-O-、R15 -O-C(S)-O-、R15 -O-C(S)-S-、R15 -S-C(S)-O-、R15 -O-C(S)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(S)-O-、R15 -S-C(O)-S-、R15 -S-C(O)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(O)-S-、R15 -S-C(S)-S-、R15 -N(R2 )-C(O)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(S)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(S)-S-、R15 -S-C(S)-N(R2 )-、R15 -NH-C(N(R2 ))-NH-、R15 -S(O)0-2 -N(R2 )-、R15 -N(R2 )-S(O)1-2 -及R15 -N(R2 )-S(O)0-2 -N(R2 )-。在根據本發明之該態樣之某些理想實施例中，Z5 為R15 -C(O)-O-、R15 -O-C(O)-N(R2 )-、R15 -C(O)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(O)-N(R2 )、R15 -N(R2 )-C(S)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(O)-O-、R15 -N(R2 )-C(S)-O-、R15 -O-C(S)-N(R2 )-、R15 -O-或R15 -N(R2 )-。
在本發明之該態樣中，Z6 係選自由以下各基組成之群：R12 -、R15 -C(O)-、R15 -C(S)-、R15 -N(R2 )-、R15 -O-、R15 -S-、R15 -S(O)1-2 、R15 -C(O)-O-、R15 -O-C(O)-、R15 -C(O)-S-、R15 -S-C(O)-、R15 -C(O)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(O)-、R15 -C(S)-O-、R15 -O-C(S)-、R15 -C(S)-S-、R15 -S-C(S)-、R15 -C(S)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(S)-、R15 -O-C(O)-O-、R15 -O-C(O)-S-、R15 -S-C(O)-O-、R15 -O-C(O)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(O)-O-、R15 -O-C(S)-O-、R15 -O-C(S)-S-、R15 -S-C(S)-O-、R15 -O-C(S)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(S)-O-、R15 -S-C(O)-S-、R15 -S-C(O)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(O)-S-、R15 -S-C(S)-S- 、R15 -N(R2 )-C(O)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(S)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(S)-S-、R15 -S-C(S)-N(R2 )-、R15 -NH-C(N(R2 ))-NH-、R15 -S(O)0-2 -N(R2 )-、R15 -N(R2 )-S(O)1-2 -及R15 -N(R2 )-S(O)0-2 -N(R2 )-。在根據本發明之該態樣之某些理想實施例中，Z6 為R15 -C(O)-O-、R15 -O-C(O)-N(R2 )-、R15 -C(O)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(O)-N(R2 )、R15 -N(R2 )-C(S)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(O)-O-、R15 -N(R2 )-C(S)-O-、R15 -O-C(S)-N(R2 )-、R15 -O-或R15 -N(R2 )-。
在本發明之該態樣中，Z7 係選自由以下各基組成之群：R15 -、R15 -C(O)-、R15 -C(S)-、R15 -N(R2 )-、R15 -O-、R15 -S-、R15 -S(O)1-2 、R15 -C(O)-O-、R15 -O-C(O)-、R15 -C(O)-S-、R15 -S-C(O)-、R15 -C(O)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(O)-、R15 -C(S)-O-、R15 -O-C(S)-、R15 -C(S)-S-、R15 -S-C(S)-、R15 -C(S)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(S)-、R15 -O-C(O)-O-、R15 -O-C(O)-S-、R15 -S-C(O)-O-、R15 -O-C(O)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(O)-O-、R15 -O-C(S)-O-、R15 -O-C(S)-S-、R15 -S-C(S)-O-、R15 -O-C(S)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(S)-O-、R15 -S-C(O)-S-、R15 -S-C(O)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(O)-S-、R15 -S-C(S)-S-、R15 -N(R2 )-C(O)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(S)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(S)-S-、R15 -S-C(S)-N(R2 )-、R15 -NH-C(N(R2 ))-NH-、R15 -S(O)0-2 -N(R2 )-、R15 -N(R2 )-S(O)1-2 -及R15 -N(R2 )-S(O)0-2 -N(R2 )-。在根據本發明之該態樣之某些理想實施例中，Z6 為R15 -C(O)-O-、R15 -O-C(O)-N(R2 )-、R15 -C(O)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(O)-N(R2 )、R15 -N(R2 )-C(S)-N(R2 )-、 R15 -N(R2 )-C(O)-O-、R15 -N(R2 )-C(S)-O-、R15 -O-C(S)-N(R2 )-、R15 -O-或R15 -N(R2 )-。
根據本發明之另一態樣，在式(1)化合物中，X具有結構
在本發明之該態樣中，Z8 係選自由以下各基組成之群：R15 -、R15 -C(O)-、R15 -C(S)-、R15 -N(R2 )-、R15 -O-、R15 -S-、R15 -S(O)1-2 、R15 -C(O)-O-、R15 -O-C(O)-、R15 -C(O)-S-、R15 -S-C(O)-、R15 -C(O)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(O)-、R15 -C(S)-O-、R15 -O-C(S)-、R15 -C(S)-S-、R15 -S-C(S)-、R15 -C(S)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(S)-、R15 -O-C(O)-O-、R15 -O-C(O)-S-、R15 -S-C(O)-O-、R15 -O-C(O)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(O)-O-、R15 -O-C(S)-O-、R15 -O-C(S)-S-、R15 -S-C(S)-O-、R15 -O-C(S)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(S)-O-、R15 -S-C(O)-S-、R15 -S-C(O)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(O)-S-、R15 -S-C(S)-S-、R15 -N(R2 )-C(O)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(S)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(S)-S-、R15 -S-C(S)-N(R2 )-、R15 -NH-C(N(R2 ))-NH-、R15 -S(O)0-2 -N(R2 )-、R15 -N(R2 )-S(O)1-2 -及R15 -N(R2 )-S(O)0-2 -N(R2 )-。然而，若Z8 為R15 -、R15 -C(O)-、R15 -N(R2 )-、R15 -O-、R15 -S-、R15 -S(O)1-2 、R15 -C(O)-O-R15 -O-C(O)-、R15 -C(O)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(O)-、R15 -O-C(O)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(O)-O-、R15 -S(O)2 -N(R2 )-或R15 -N(R2 )-S(O)2 -，則A不為苯基、噻吩基、噻二唑基、噻唑基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、三嗪基或四嗪 基。
在根據本發明之該態樣之某些理想實施例中，Z8 為R15 -C(O)-O-、R15 -O-C(O)-N(R2 )-、R15 -C(O)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(O)-N(R2 )、R15 -N(R2 )-C(S)-N(R2 )-、R15 -N(R2 )-C(O)-O-、R15 -N(R2 )-C(S)-O-、R15 -O-C(S)-N(R2 )-、R15 -O-或R15 -N(R2 )-。
在式(1)化合物中，各R2 係獨立地選自由以下各基組成之群：氫、(C1 -C5 烷基)-、Ar-(C0 -C4 烷基)-、Het-(C0 -C4 烷基)-、Hca-(C0 -C4 烷基)-、Cak-(C0 -C4 烷基)-、R14 -CO-、R14 -SO2 -、R14 -CO-NH-及R14 -CO-O-，其中各烷基、Ar、Het、Hca及Cak視需要經取代。
在式(1)化合物中，各R5 係獨立地選自由以下各基組成之群：H-、(C1 -C6 烴基)-、Ar-(C1 -C6 烴基)-、Het-(C1 -C6 烴基)-、Hca-(C0 -C6 烴基)-及Cak-(C0 -C6 烴基)-，其中任何(C1 -C6 烴基)-部分基團、Ar、Het、Hca及Cak視需要經取代。
在式(1)化合物中，各R6 係獨立地選自由以下各基組成之群：H-、視需要經取代之(C1 -C6 烴基)-(其限制條件為若(C1 -C6 烴基)-僅具有一個取代基，則該取代基不為鹵基或胺基)、Hca-(C0 -C1 或C3 -C6 烴基)-及Cak-(C0 -C6 烴基)-，其中任何(C1 烴基)-、C3 -C6 烴基部分基團、-(C1 -C6 烴基)-部分基團、Hca及Cak視需要經取代。
在式(1)化合物中，各R7 係獨立地選自由以下各基組成之群：H、(C1 -C6 烴基)-、Hca-(C0 -C1 或C3 -C6 烴基)-及Cak- (C0 -C6 烴基)-，其中任何(C1 -C6 烴基)-部分基團、(C1 烴基)-、C3 -C6 烴基部分基團、Hca及Cak視需要經取代。
在式(1)化合物中，各R8 係獨立地選自由以下各基組成之群：(C1 -C6 烴基)-、Ar-(C1 -C6 烴基)-、Het-(C1 -C6 烴基)-、Hca-(C0 -C6 烴基)-及Cak-(C0 -C6 烴基)-，其中任何(C1 -C6 烴基)-部分基團、Ar、Het、Hca及Cak視需要經取代，其限制條件為R8 不為2(嗎啉-4-基)乙基。
在式(1)化合物中，各R9 係獨立地選自由以下各基組成之群：Hca-(C0 -C6 烴基)-及Cak-(C0 -C6 烴基)-，其中任何(C1 -C6 烴基)-部分基團、Hca及Cak視需要經取代。
在式(1)化合物中，各R10 係獨立地選自由以下各基組成之群：H-、Hca-(C0 -C6 烴基)-及Cak-(C0 -C6 烴基)-，其中任何(C1 -C6 烴基)-部分基團、Hca及Cak視需要經取代。
在式(1)化合物中，各R11 係獨立地選自由以下各基組成之群：H-、(C1 -C6 烴基)-、Hca-(C0 -C6 烴基)-及Cak-(C0 -C6 烴基)-，其中任何(C1 -C6 烴基)-部分基團、Hca及Cak視需要經取代。
在式(1)化合物中，各R12 係獨立地選自由以下各基組成之群：(C1 -C6 烴基)-、Ar-(C1 -C6 烴基)-、Het-(C1 -C6 烴基)-、Hca-(C0 -C6 烴基)-、Cak-(C0 -C6 烴基)-，其中任何(C1 -C6 烴基)-部分基團、Ar、Het、Hca及Cak視需要經取代。
在式(1)化合物中，各R13 係獨立地選自由以下各基組成之群：H-、(C1 -C6 烴基)-、Hca-(C0 -C6 烴基)-及Cak-(C0 -C6 烴基)-，其中任何(C1 -C6 烴基)-部分基團、Hca及Cak視需 要經取代。
在式(1)化合物中，各R14 係獨立地選自由以下各基組成之群：視需要經取代之Ar-及視需要經取代之(C1 -C6 烴基)-。
在式(1)化合物中，各R15 係獨立地選自由以下各基組成之群：H-、(C1 -C6 烴基)-、Ar-(C0 -C6 烴基)-、Het-(C0 -C6 烴基)-、Hca-(C0 -C6 烴基)-及Cak-(C0 -C6 烴基)-，其中任何(C1 -C6 烴基)-部分基團、Ar、Het、Hca及Cak視需要經取代。
在根據本發明之化合物之一較佳實施例中，T為-NH2 ; A為苯基；且X為。在根據本發明之化合物之一較佳實施例中，T為-NH2 ; A為苯基；且X為；其中n1 =1且Z1 係選自由以下各基組成之群：R7 -N(R2 )-、R6 -O-、R11 -C(O)-N(R2 )-、R15 -C(S)-N(R2 )-R12 -O-C(O)-N(R2 )-、R8 -N(R2 )-C(O)-O-、R15 -N(R2 )-C(S)-O-、R5 -N(R2 )-C(O)-N(R2 )-、R5 -N(R2 )-C(S)-N(R2 )-、R15 -O-C(S)- N(R2 )-及R5 -S(O)0-2 -N(R2 )-。
在根據本發明之化合物之一較佳實施例中，T為-NH2 ; A為苯基；且X為；其中n1 =1且Z1 係選自由以下各基組成之群：R7 -N(R2 )-、R6 -O-、R11 -C(O)-N(R2 )-、R15 -C(S)-N(R2 )-、R12 -O-C(O)-N(R2 )-、R8 -N(R2 )-C(O)-O-、R15 -N(R2 )-C(S)-O-、R5 -N(R2 )-C(O)-N(R2 )-、R5 -N(R2 )-C(S)-N(R2 )-、R15 -O-C(S)-N(R2 )-及R5 -S(O)0-2 -N(R2 )-；其中R2 為H、視需要經取代之(C1 -C5 烷基)-或視需要經取代之Het-(C0 -C4 烷基)-，較佳為H; R5 為視需要經取代之Het-(C1 -C6 烴基)-；R6 為H; R7 為H或視需要經取代之(C1 -C6 烴基)-；R8 為視需要經取代之(C1 -C6 烴基)-；R11 為視需要經取代之Hca-(C0 -C6 烴基)-或視需要經取代之(C1 -C6 烴基)-；R12 為(C1 -C6 烴基)-、Ar-(C1 -C6 烴基)-、Het-(C1 -C6 烴基)-、Hca-(C0 -C6 烴基)-或Cak-(C0 -C6 烴基)-，其各自視需要經取代；且R15 為視需要經取代之(C1 -C6 烴基)-或視需要經取代之 Hca-(C0 -C6 烴基)-。
在根據本發明之化合物之一較佳實施例中，T為-NH2 ; A為苯基；且X為；其中n1 =1且Z1 係選自由以下各基組成之群：R7 -N(R2 )-、R11 -C(O)-N(R2 )-及R12 -O-C(O)-N(R2 )-。
在根據本發明之化合物之一較佳實施例中，T為-NH2 ; A為苯基；且X為；其中n1 =1且Z1 係選自由以下各基組成之群：R7 -N(R2 )-、R11 -C(O)-N(R2 )-及R12 -O-C(O)-N(R2 )-；其中R2 為H、視需要經取代之(C1 -C5 烷基)-或視需要經取代之Het-(C0 -C4 烷基)-，較佳為H; R7 為H或視需要經取代之(C1 -C6 烴基)-；R11 為視需要經取代之Hca-(C0 -C6 烴基)-或視需要經取代之(C1 -C6 烴基)-；且R12 為(C1 -C6 烴基)-、Ar-(C1 -C6 烴基)-、Het-(C1 -C6 烴基)-、Hca-(C0 -C6 烴基)-或Cak-(C0 -C6 烴基)-，其各自視需 要經取代。
在根據本發明之化合物之一較佳實施例中，T為-NH2 ; A為苯基；且X為；其中n1 =1且Z1 為R12 -O-C(O)-N(R2 )-；其中R2 為H或視需要經取代之Het-(C0 -C4 烷基)-，較佳為H；且R12 為(C1 -C6 烴基)-、Ar-(C1 -C6 烴基)-、Het-(C1 -C6 烴基)-、Hca-(C0 -C6 烴基)-或Cak-(C0 -C6 烴基)-，較佳為(C1 -C6 烴基)-，其各自視需要經取代。
在根據本發明之化合物之一較佳實施例中，T為-NH2 ; A為苯基；且X為；其中n1 =1且Z1 為R12 -O-C(O)-N(R2 )-；其中R2 為H或視需要經取代之Het-(C0 -C4 烷基)-，較佳為H；且R12 為(C1 -C6 烴基)-、Ar-(C1 -C6 烴基)-、Het-(C1 -C6 烴基)-、Hca-(C0 -C6 烴基)-或Cak-(C0 -C6 烴基)-，較佳為(C1 -C6 烴基)-，其各自視需要經選自由以下各基組成之群之取代基取代：烷基、胺基、烷基胺基、二烷基胺 基、烷氧基、-CF3 及鹵基。
在根據本發明之化合物之一較佳實施例中，T為-NH2 ; A為苯基；且X為；其中n1 =1且Z1 為R12 -O-C(O)-N(R2 )-；其中R2 為H或視需要經取代之Het-(C0 -C4 烷基)-，較佳為H；且R12 為(C1 -C6 烴基)-，其視需要經選自由以下各基組成之群之取代基取代：烷基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷氧基、-CF3 及鹵基。在根據本發明之化合物之一較佳實施例中，T為-NH2 ; A為苯基；且X為；其中n1 =1且Z1 為R7 -N(R2 )-；其中R2 為視需要經取代之Het-(C0 -C4 烷基)-；且R7 為H或視需要經取代之(C1 -C6 烴基)-。
在上文R2 及R5 -R15 之定義中，各Ar獨立地為視需要經取代之芳基，各Het獨立地為視需要經取代之雜芳基，各Hca獨立地為視需要經取代之雜環烷基，且各Cak獨立地為視 需要經取代之環烷基。
在本發明之一較佳實施例中，化合物係選自由以下各物組成之群：(S)-1-(4-(2-胺基苯基胺甲醯基)-苯基)吡咯啶-3-基胺基甲酸2-(二甲基胺基)乙酯；(S)-1-(4-(2-胺基苯基胺甲醯基)苯基)吡咯啶-3-基胺基甲酸甲酯；(S)-1-(4-(2-胺基苯基胺甲醯基)苯基)吡咯啶-3-基胺基甲酸乙酯；(S)-1-(4-(2-胺基苯基胺甲醯基)苯基)吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯；(S)-1-(4-(2-胺基苯基胺甲醯基)苯基)吡咯啶-3-基胺基甲酸異丁酯；(S)-1-(4-(2-胺基苯基胺甲醯基)苯基)吡咯啶-3-基胺基甲酸苄酯；(S)-N-(1-(4-(2-胺基苯基胺甲醯基)苯基)吡咯啶-3-基)嗎啉-4-甲醯胺；((S)-吡啶-3-基甲基-1-(4-(2-胺基苯基胺甲醯基)苯基)吡咯啶-3-基胺基甲酸酯；(S)-N-(2-胺基苯基)-4-(3-(3-(吡啶-3-基甲基)脲基)吡咯啶-1-基)苄醯胺；(S)-1-(4-(2-胺基苯基胺甲醯基)苯基)吡咯啶-3-基胺基甲酸2-甲氧基乙酯；(R)-1-(5-(2-胺基苯基胺甲醯基)吡啶-2-基)吡咯啶-3-基胺 基甲酸2-甲氧基乙酯；(S)-N-(2-胺基苯基)-4-(3-(3-(吡啶-3-基甲基)硫脲基)吡咯啶-1-基)苄醯胺；(S)-1-(4-(2-胺基苯基胺甲醯基)苯基)吡咯啶-3-基胺基硫代甲酸O-甲酯；(S)-1-(4-(2-胺基苯基胺甲醯基)苯基)-吡咯啶-3-基胺基甲酸2,2,2-三氟乙酯；(S)-N-(2-胺基苯基)-4-(3-(2-(二甲基胺基)乙醯胺基)吡咯啶-1-基)苄醯胺；(S)-1-(4-(2-胺基苯基胺甲醯基)苯基)吡咯啶-3-基胺基甲酸吡啶-4-基甲酯；(S)-1-(4-(2-胺基苯基胺甲醯基)苯基)吡咯啶-3-基胺基甲酸吡啶-2-基甲酯；(S)-1-(4-(2-胺基苯基胺甲醯基)苯基)吡咯啶-3-基胺基甲酸3-(二甲基胺基)丙酯；(S)-1-(4-(2-胺基苯基胺甲醯基)苯基)吡咯啶-3-基胺基甲酸呋喃-3-基甲酯；(R)-1-甲基吡咯啶-3-基(S)-1-(4-(2-胺基苯基胺甲醯基)苯基)吡咯啶-3-基胺基甲酸酯；(S)-1-(4-(2-胺基苯基胺甲醯基)苯基)吡咯啶-3-基乙酸酯；(S)-N-(2-胺基苯基)-4-(3-羥基吡咯啶-1-基)苄醯胺；(S)-1-(4-(2-胺基苯基胺甲醯基)苯基)吡咯啶-3-基乙基胺基甲酸酯；(S)-O-1-(4-(2-胺基苯基胺甲醯基)苯基)吡咯啶-3-基2-嗎啉 基乙基胺基硫代甲酸酯；(S)-N-(2-胺基苯基)-4-(3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)苄醯胺；(S)-N-(2-胺基苯基)-4-(3-(苯基甲基磺醯胺基)吡咯啶-1-基)苄醯胺；(S)-1-(4-(2-胺基苯基胺甲醯基)苯基)吡咯啶-3-基胺基甲酸2-嗎啉基乙酯；(S)-1-(4-(2-胺基苯基胺甲醯基)苯基)吡咯啶-3-基(吡啶-3-基甲基)胺基甲酸甲酯；(S)-1-(4-(2-胺基苯基胺甲醯基)苯基)吡咯啶-3-基(3,4,5-三甲氧基苄基)胺基甲酸苄酯；(S)-1-(4-(2-胺基苯基胺甲醯基)苯基)吡咯啶-3-基胺基甲酸異丙酯；(S)-1-(4-(2-胺基苯基胺甲醯基)苯基)吡咯啶-3-基胺基甲酸環丙基甲酯；(S)-四氫-2H-哌喃-4-基1-(4-(2-胺基苯基胺甲醯基)苯基)吡咯啶-3-基胺基甲酸酯；(R)-N-(2-胺基苯基)-4-(3-羥基吡咯啶-1-基)苄醯胺；(S )-N -(2-胺基苯基)-4-(3-(吡啶-2-基胺基)吡咯啶-1-基)苄醯胺及(S)-N-(2-胺基苯基)-4-(3-(吡啶-4-基胺基)吡咯啶-1-基)苄醯胺。
在本發明之另一較佳實施例中，化合物係選自由以下各物組成之群： (S)-1-(4-(2-胺基苯基胺甲醯基)苯基)吡咯啶-3-基胺基甲酸乙酯；(S)-1-(4-(2-胺基苯基胺甲醯基)苯基)吡咯啶-3-基胺基甲酸2-甲氧基乙酯；及(S )-N -(2-胺基苯基)-4-(3-(吡啶-2-基胺基)吡咯啶-1-基)苄醯胺。
貫穿本說明書，鑑別一或多個化學基團之較佳實施例。較佳實施例之組合亦較佳。應瞭解，本發明之任何及所有實施例可結合任何其他實施例一起描述本發明之額外甚至更佳的實施例。舉例而言，本發明描述化合物中之基團A之較佳實施例且描述基團Z1 之較佳實施例。因此，作為一實例，本發明之範疇內亦涵蓋其中基團A之較佳實例如上所述且其中基團Z1 之較佳實例如上所述之化合物。本發明可在不偏離其精神或基本屬性的情況下以其他特定形式具體化。此外，實施例之任何要素意欲與來自任何實施例之任何及所有其他要素組合以描述額外實施例。
本發明之一些化合物可具有對掌性中心及/或幾何異構中心(E及Z異構體)，且應瞭解本發明涵蓋所有該等光學、對映異構、非對映異構及幾何異構體。本發明亦包含本文中所揭示之化合物之所有互變異構形式。在本發明之化合物包括對掌性中心時，本發明涵蓋該等化合物之對映異構及/或非對映異構純異構體、該等化合物之對映異構及/或非對映異構富集混合物及該等化合物之外消旋及非外消旋混合物。舉例而言，組合物可包括式(1)化合物之對映異構 體或非對映異構體之混合物，其呈至少約30%非對映異構或對映異構性超量。在本發明之某些實施例中，化合物以至少約50%對映異構或非對映異構性超量、至少約80%對映異構或非對映異構性超量或甚至至少約90%對映異構或非對映異構性超量存在。在本發明之某些更佳實施例中，化合物以至少約95%、甚至更佳至少約98%對映異構或非對映異構性超量且最佳至少約99%對映異構或非對映異構性超量存在。
本發明之對掌性中心可具有S或R組態。外消旋形式可藉由物理方法離析，諸如非對映異構衍生物之分步結晶、分離或結晶或藉由對掌性管柱層析分離。個別光學異構體可藉由任何適合方法自對掌性前驅物/中間物或自外消旋物起始來獲得，包括(不限於)諸如用光學活性酸形成鹽接著結晶之習知方法。
本發明之另一態樣提供上文所述之式(1)化合物之N-氧化物、水合物、溶劑合物、醫藥學上可接受之鹽、複合物及前藥。
本發明之化合物可形成亦在本發明之範疇內之鹽。除非另外指出，否則成了解，本文中所提及式(I)化合物均包括其鹽。
如本文中所使用，術語"鹽"表示與無機及/或有機酸及鹼形成之酸及/或鹼鹽。另外，當本發明之化合物含有諸如(但不限於)吡啶或咪唑之鹼性部分基團及諸如(但不限於)羧酸之酸性部分基團時，可形成兩性離子("內鹽")且其包 括在如本文中所使用之術語"鹽"內。醫藥學上可接受之(亦即，無毒的(展現最小或沒有不要之毒物學效應)、生理學上可接受之)鹽為較佳，但其他例如可在製備期間用於分離或純化步驟中之鹽亦適用。可例如藉由使本發明之化合物與一定量(諸如相等量)之酸或鹼在介質(諸如可使鹽於其中沈澱之介質)中或水性介質中反應，接著冷凍乾燥來形成本發明化合物之鹽。在某些狀況下，可使用超過1當量之酸(鹼)，因此提供例如二或三鹽。
含有諸如(但不限於)胺或吡啶或咪唑環之鹼性部分基團之本發明化合物可與各種有機及無機酸形成鹽。示範性酸加成鹽包括乙酸鹽(諸如與乙酸或三鹵乙酸，例如三氟乙酸形成之彼等乙酸鹽)、己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、羥基乙烷磺酸鹽(例如2-羥基乙烷磺酸鹽)、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、萘磺酸鹽(例如2-萘磺酸鹽)、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、果膠酸鹽、過氧硫酸鹽、苯基丙酸鹽(例如3-苯基丙酸鹽)、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽(諸如與硫酸形成之彼等硫酸鹽)、磺酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽及其類似物。
含有諸如(但不限於)羧酸之酸性部分之本發明化合物可與各種有機及無機鹼形成鹽。示範性鹼式鹽包括銨鹽；鹼金屬鹽，諸如鈉、鋰及鉀鹽；鹼土金屬鹽，諸如鈣及鎂鹽；與有機鹼(例如有機胺)形成之鹽，諸如苄星青黴素(benzathine)、二環己胺、海卓胺(hydrabamine)(用N,N-雙(去氫松香基)乙二胺形成)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖醯胺(glycamide)、第三丁胺；及與胺基酸形成之鹽，諸如精胺酸、離胺酸及其類似物。可用諸如以下各物之試劑使鹼性含氮基團四級化：低碳烷基鹵化物(例如甲基、乙基、丙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯及二戊酯)、長鏈鹵化物(例如癸基、月桂基、十四烷基及十八烷基氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基鹵化物(例如苄基及苯乙基溴化物)及其他。
如本文中所使用，術語"醫藥學上可接受之鹽"係指保留上述化合物之所要生物活性且展現最小或無非所要毒物學效應之鹽。該等鹽之實例包括(但不限於)用無機酸(例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸及硝酸)形成之酸加成鹽及用有機酸(諸如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、蘋果酸、抗壞血酸、苯甲酸、丹寧酸、雙羥萘酸、海藻酸、聚麩胺酸、萘磺酸、萘二磺酸及聚半乳糖醛酸)形成之鹽。化合物亦可以熟習此項技術者已知之醫藥學上可接受之四級鹽形式來投與，該等四級鹽特別包括式(-NR)+ +Z- 之四級銨鹽，其中R為氫、烷基或苄基，且Z為平衡離子，包括氯離子、 溴離子、碘離子、-O-烷基、甲苯磺酸根、甲基磺酸根、磺酸根、磷酸根或羧酸根(諸如苯甲酸根、琥珀酸根、乙酸根、羥乙酸根、順丁烯二酸根、蘋果酸根、檸檬酸根、酒石酸根、抗壞血酸根、苯甲酸根、肉桂酸根、扁桃酸根、苯甲酸根或二苯基乙酸根)。
本發明亦包括本發明之化合物之前藥。術語"前藥"欲表示共價鍵結於載劑之化合物，當將該前藥投與哺乳動物個體時，該前藥能夠釋放前藥之活性成分。活性成分之釋放在活體內發生。可藉由熟習此項技術者已知之技術製備前藥。該等技術通常改質給定化合物中之適當官能基。然而，該等經改質官能基籍由常規操作或在活體內再生原始官能基。本發明之化合物之前藥包括羥基、胺基、羧酸或相似基團經改質之化合物。前藥之實例包括(但不限於)本發明之化合物中之羥基或胺基官能基的酯(例如乙酸酯、甲酸酯及苯甲酸酯衍生物)及胺基甲酸酯(例如N ,N -二甲基胺基羰基)、醯胺(例如三氟乙醯基胺基、乙醯基胺基及其類似基團)及其類似物。
本發明之化合物可以活體內可水解酯或活體內可水解醯胺之形式來投與。含有羧基或羥基之本發明之化合物的活體內可水解酯為例如在人體或動物體內水解以產生母體酸或醇的醫藥學上可接受之酯。羧基之適合醫藥學上可接受之酯包括C1-6 烷氧基甲酯(例如甲氧基甲基)、C1-6 烷醯基氧基甲酯(例如，特戊醯氧基甲基)、酞基酯、C3-8 環烷氧基羰基氧基C1-6 烷基酯(例如，1-環己基羰基氧基乙基)；1,3- 二氧雜戊烯-2-醯基甲酯(例如5-甲基-1,3-二氧雜戊烯-2-醯基甲基；及C1-6 烷氧基羰基氧基乙酯(例如1-甲氧基羰基氧基乙基)，且可在本發明之化合物中之任何羧基處形成。
含有羥基之本發明之化合物的活體內可水解酯包括諸如磷酸酯之無機酯及α-醯氧基烷基醚及由於酯分解之活體內水解而得到母體羥基之相關化合物。α-醯氧基烷基醚之實例包括乙醯氧基甲氧基及2,2-二甲基丙醯氧基-甲氧基。羥基之活體內可水解酯形成基團之選擇包括烷醯基、苄醯基、苯乙醯基及經取代之苄醯基及苯乙醯基、烷氧基羰基(以得到碳酸烷基酯)、二烷基胺甲醯基及N-(N,N-二烷基胺基乙基)-N-烷基胺甲醯基(以得到胺基甲酸酯)、N,N-二烷基胺基乙醯基及羧基乙醯基。苄醯基上之取代基之實例包括經由亞甲基自環氮鍵聯至苄醯基環之第3或4位之嗎啉基及哌嗪基。含有羧基之本發明之化合物的活體內可水解醯胺的適合值為例如N-C1 -C6 烷基或N,N-二-C1 -C6 烷基醯胺，諸如N-甲基、N-乙基、N-丙基、N,N-二甲基、N-乙基-N-甲基或N,N-二乙基醯胺。
在投與個體後，前藥經歷由代謝或化學過程所進行之化學轉化，以產生本發明之化合物或其鹽及/或溶劑合物。本發明之化合物之溶劑合物包括例如水合物。
本發明之化合物可使用下文實例中所述之合成方法來製備。某些化合物亦可使用熟習此項技術者所熟悉之方法來製得，諸如美國專利申請公開案第2005/0245518號、國際專利申請公開案第WO 03/092686號及國際專利申請公開案 第WO 03/087057號中所述之彼等方法，該等專利各自以引用之方式併入本文。
本發明之另一態樣提供組合物，其包括如上所述之式(1)之化合物、N-氧化物、水合物、溶劑合物、醫藥學上可接受之鹽、複合物或前藥，或其外消旋混合物、非對映異構體、對映異構體或互變異構體。舉例而言，在本發明之一實施例中，組合物包含以至少約30%對映異構或非對映異構性超量存在之式(1)之化合物、N-氧化物、水合物、溶劑合物、醫藥學上可接受之鹽、複合物或前藥。在本發明之某些理想實施例中，式(1)之化合物、N-氧化物、水合物、溶劑合物、醫藥學上可接受之鹽、複合物或前藥以至少約50%、至少約80%或甚至至少約90%對映異構或非對映異構性超量存在。在本發明之某些其他理想實施例中，式(1)之化合物、N-氧化物、水合物、溶劑合物、醫藥學上可接受之鹽、複合物或前藥以至少約95%、更佳至少約98%或甚至更佳至少約99%對映異構或非對映異構性超量存在。在本發明之其他實施例中，式(1)之化合物、N-氧化物、水合物、溶劑合物、醫藥學上可接受之鹽、複合物或前藥以實質上外消旋混合物之形式存在。
本發明之另一態樣提供組合物，其包括具有式(2)之化合物、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、醫藥學上可接受之鹽、複合物或前藥，或其外消旋混合物、非對映異構體、對映異構體或其互變異構體， 其中T為NH2 或OH，且X如上文關於式(1)所述。式(2)化合物在X部分基團所連接之碳處具有(S )-立體化學組態。舉例而言，在本發明之一實施例中，組合物包含以至少約30%對映異構或非對映異構性超量存在之式(2)之化合物、N-氧化物、水合物、溶劑合物、醫藥學上可接受之鹽、複合物或前藥。在本發明之某些理想實施例中，式(2)之化合物、N-氧化物、水合物、溶劑合物、醫藥學上可接受之鹽、複合物或前藥以至少約50%、至少約80%或甚至至少約90%對映異構或非對映異構性超量存在。在本發明之某些其他理想實施例中，式(2)之化合物、N-氧化物、水合物、溶劑合物、醫藥學上可接受之鹽、複合物或前藥以至少約95%、更佳至少約98%或甚至更佳至少約99%對映異構或非對映異構性超量存在。
醫藥組合物
本發明之另一態樣提供醫藥組合物，其包含如上文及下文實例中所述之化合物、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、醫藥學上可接受之鹽、複合物或前藥，或其外消旋混合物、非對映異構體、對映異構體或互變異構體，或本發明之組合物，及醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋 劑。本發明之醫藥組合物可藉由此項技術中熟知之任何方法調配且可經製備用於藉由任何途徑來投與，包括(而不限於)非經腸、口服、舌下、經皮、局部、鼻內、氣管內或直腸內途徑。在某些較佳實施例中，本發明之醫藥組合物以醫院配置靜脈內投與。在某些其他較佳實施例中，投藥可較佳藉由口服途徑。醫藥組合物可呈任何形式，包括(但不限於)液體溶液或懸浮液。對口服投藥而言，調配物可呈錠劑或膠囊形式。對鼻內投藥而言，醫藥組合物可呈粉末、滴鼻劑或氣溶膠形式。醫藥組合物可局部或全身投與。
載劑之特徵將視投藥途徑而定。如本文中所使用，術語"醫藥學上可接受"意謂無毒物質，其可與諸如細胞、細胞培養物、組織或生物體之生物系統相容且不干擾活性成分之生物活性之有效性。因此，根據本發明之組合物除含有抑制劑外還可含有稀釋劑、填充劑、鹽、緩衝劑、穩定劑、增溶劑及此項技術中熟知之其他物質。醫藥學上可接受之調配物之製備描述於例如Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，A. Gennaro編，Mack Publishing Co., Easton, PA, 1990。
化合物、其N-氧化物、水合物、溶劑合物、醫藥學上可接受之鹽、複合物、前藥或混合物或外消旋混合物、非對映異構體、對映異構體或互變異構體以足以向患者傳遞治療有效量而不在所治療患者中引起嚴重毒性效應之量包括於醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑中。用於所有上述條件 之活性化合物之較佳劑量在每天每公斤受體體重約0.01至300毫克、較佳0.1至100毫克、更通常0.5至約25毫克之範圍內。典型局部劑量將在適合載劑中之0.01-3% wt/wt之範圍內。醫藥學上可接受之衍生物之有效劑量範圍可基於欲傳遞之母體化合物之重量來計算。若衍生物自身展現活性，則有效劑量可使用衍生物之重量如上估算，或藉由熟習此項技術者已知之其他方式來估算。
視欲治療之特定病狀或疾病而定，本發明之組合物中亦可存在通常可經投與以治療彼病狀或疾病之額外治療劑。或者，該等藥劑之投藥可與根據本發明之組合物之投藥依次或同時進行。換言之，本發明之化合物可作為唯一醫藥劑投與，或與一或多種其他額外治療(醫藥)劑組合投與，其中組合不引起不可接受之不良效應。此可對治療諸如癌症之高增生性疾病具有特定相關性。在該情況下，本發明之化合物可與已知抗癌劑組合以及與其混合物及組合一起組合。如本文中所使用，通常經投與以治療特定疾病或病狀之額外治療劑稱作"適於所治療之疾病或病狀"。如本文中所使用，"額外治療劑"意欲包括例如化學治療劑及其他抗增生藥劑。在本發明之某些較佳實施例中，組合物包含一或多種根據本發明之化合物。在本發明之某些較佳實施例中，組合物包含一或多種根據本發明之化合物及/或此項技術中已知或將發現之另一HDAC抑制劑。該等組合物之活性成分較佳協同作用以產生治療效果。
在某些實施例中，已知HDAC抑制劑係選自由(但不限 於)以下各物組成之群：曲古菌素A、得普得辛、特拉卜辛、辛二醯苯胺異羥肟酸、FR901228、MS-27-275、CI-994丁酸鈉、MGCD0103及WO 2003/024448、WO 2004/069823、WO 2001/038322、US 6,541,661、WO 01/70675、WO 2004/035525及WO 2005/030705中所發現之彼等化合物。
在本發明之第二態樣之某些較佳實施例中，額外藥劑為抑制組織蛋白去乙醯基酶基因之表現之反義寡核苷酸。核酸級抑制劑(例如反義寡核苷酸)及蛋白質級抑制劑(亦即組織蛋白去乙醯基酶酶活性之抑制劑)之組合使用導致改良的抑制效應，藉此與當個別使用任一者時所必需之量相比，降低獲得給定抑制效應所需之抑制劑之量。根據本發明之該態樣之反義寡核苷酸與編碼以下一或多者之RNA或雙股DNA區域互補：HDAC-1、HDAC-2、HDAC-3、HDAC-4、HDAC-5、HDAC-6、HDAC-7、HDAC-8、HDAC-9、HDAC-10、HDAC-11、SirT1、SirT2、SirT3、SirT4、SirT5、SirT6及SirT7(參見例如GenBank寄存編號U50079之HDAC-1、GenBank寄存編號U31814之HDAC-2及GenBank寄存編號U75697之HDAC-3)。
組織蛋白去乙醯基酶之抑制
在另一態樣中，本發明提供抑制一或多種組織蛋白去乙醯基酶之活性之方法，其包含使一或多種組織蛋白去乙醯基酶與抑制有效量之根據本發明之化合物或其組合物接觸。
本發明之另一態樣提供抑制細胞之組織蛋白去乙醯基酶之方法，其包含使需要抑制組織蛋白去乙醯基酶之細胞與抑制有效量之根據如上所述之式(1)之化合物或其組合物接觸。因為本發明之化合物抑制組織蛋白去乙醯基酶，所以其為適用於生物過程中組織蛋白去乙醯基酶之作用之活體外研究的研究工具。因此，在本發明之一態樣中，活體外執行接觸細胞之步驟。
術語"抑制有效量"意欲表示足以在細胞中引起一或多種組織蛋白去乙醯基酶之活性之抑制的劑量，該細胞可在多細胞生物體中。多細胞生物體可為植物、真菌或動物，較佳為哺乳動物，更佳為人類。真菌可感染植物或哺乳動物，較佳人類，且可因此位於植物或哺乳動物中及/或植物或哺乳動物上。若組織蛋白去乙醯基酶在多細胞生物體中，則根據本發明之該態樣之方法包含向生物體投與根據本發明之化合物或組合物。若例如組織蛋白去乙醯基酶為真菌組織蛋白去乙醯基酶且真菌正感染植物或哺乳動物，較佳人類，則該方法包含向植物或哺乳動物投與根據本發明之化合物或組合物。投藥可藉由任何適當途徑，包括(而不限於)非經腸、口服、舌下、經皮、局部、鼻內、氣管內或直腸內。在某些尤其較佳實施例中，本發明之化合物以醫院配置靜脈內投與。在某些其他較佳實施例中，投藥可較佳藉由口服途徑。
在本發明之該等態樣之某些較佳實施例中，該等方法另外包含使組織蛋白去乙醯基酶或表現組織蛋白去乙醯基酶 活性之細胞與額外抑制劑接觸，或向生物體投與額外抑制劑。單獨藥劑之組合使用導致改良的抑制效應，藉此與當單獨使用任一者時所必需之量相比，降低獲得給定抑制效應所需之個別抑制劑之量。該等單獨藥劑之投藥可依次或同時進行。當共同投與時，單獨藥劑較佳協同作用以產生治療效果。
可使用已知方法達成組織蛋白去乙醯基酶之酶促活性之量測。舉例而言，Yoshida等人，J. Biol. Chem.,265 : 17174-17179(1990)描述藉由偵測經曲古菌素A處理之細胞中之乙醯化組織蛋白來評估組織蛋白去乙醯基酶酶促活性。Taunton等人，Science,272 : 408-411(1996)同樣描述使用內源及重組HDAC-1來量測組織蛋白去乙醯基酶酶促活性之方法。其他方法包括例如US 2006/0063210中所述之彼等方法。
在一些較佳實施例中，根據式(1)之化合物與細胞中之所有組織蛋白去乙醯基酶相互作用且降低其活性。在根據本發明之該態樣之一些其他較佳實施例中，根據式(1)之化合物與細胞中不及所有之組織蛋白去乙醯基酶相互作用且降低其活性。在某些較佳實施例中，化合物與一種組織蛋白去乙醯基酶(例如HDAC-1)或組織蛋白去乙醯基酶之子群(例如HDAC-1、HDAC-2及HDAC-3)相互作用且降低其活性達到比其他組織蛋白去乙醯基酶大的程度。在化合物優先降低組織蛋白去乙醯基酶之子群之活性時，子群之各成員之活性的降低可相同或不同。如下文所討論，根據式 (1)之某些尤其較佳化合物為與涉及於腫瘤形成之組織蛋白去乙醯基酶相互作用且降低其酶促活性之彼等化合物。根據式(1)之某些其他化合物與真菌組織蛋白去乙醯基酶相互作用且降低其酶促活性。
根據本發明之該態樣之方法較佳引起所接觸細胞之細胞增生之抑制。詞語"抑制細胞增生"用以表示與未經接觸之細胞相比，根據式(1)之化合物延遲與抑制劑接觸之細胞之生長的能力。可使用Coulter細胞計數器(Coulter, Miami, FL)或血球計藉由計數所接觸及未接觸之細胞來進行細胞增生之評估。在細胞處於實體生長(例如實體腫瘤或器官)時，可藉由用卡鉗量測生長且將所接觸細胞之生長尺寸與未經接觸細胞之生長尺寸比較來進行細胞增生之該評估。
較佳地，與未經接觸細胞之生長相比，與化合物接觸之細胞之生長延遲至少50%。更佳地，細胞增生受到100%抑制(亦即，所接觸細胞在數量上不增加)。最佳地，詞語"抑制細胞增生"包括與未經接觸細胞相比，所接觸細胞之數量或尺寸之降低。因此，在所接觸細胞中抑制細胞增生之根據式(1)之化合物可誘導所接觸細胞經歷生長延遲，經歷生長停滯，經歷漸進式細胞死亡(亦即細胞凋亡)或經歷壞死性細胞死亡。
根據式(1)之化合物之細胞增生抑制能力允許異步生長細胞群體之同步。舉例而言，根據本發明之式(1)之化合物可用以停滯在細胞週期之G1或G2期的活體外生長之非贅生性細胞群體。該同步允許例如鑑別在細胞週期之G1或 G2期期間表現之基因及/或基因產物。培養細胞之該同步亦可適用於測試新轉染方案之功效，其中轉染效率變化且視欲轉染之細胞之特定細胞週期時期而定。根據式(1)之化合物之使用允許細胞群體之同步，藉此輔助偵測增強之轉染效率。
在一些較佳實施例中，所接觸細胞為贅生性細胞。術語"贅生性細胞"用以表示展示異常細胞生長之細胞。贅生性細胞之異常細胞生長較佳為增加之細胞生長。贅生性細胞可為增生性細胞、展示缺乏活體外生長之接觸抑制之細胞、不能活體內轉移之良性腫瘤細胞或能夠活體內轉移且可在嘗試移除後復發之癌症細胞。術語"腫瘤形成"用以表示誘導引起贅生性生長之發展之細胞增生。在一些實施例中，根據式(1)之化合物誘導所接觸細胞中之細胞分化。因此，當與組識蛋白去乙醯基酶之抑制劑接觸時，贅生性細胞可經誘導以分化，導致產生比所接觸細胞在系譜上先進的非贅生性子細胞。
在一些較佳實施例中，所接觸細胞為在動物中。因此，本發明提供治療動物之真菌感染或細胞增生性疾病或病狀之方法，其包含向需要治療之動物投與治療有效量之根據式(1)之化合物或其組合物。動物較佳為哺乳動物，更佳為馴養哺乳動物。動物最佳為人類。
術語"細胞增生性疾病或病狀"意欲指特徵為異常細胞生長、較佳異常增加之細胞增生之任何病狀。該等細胞增生性疾病或病狀之實例包括(但不限於)癌症、再狹窄及牛皮 癬。在尤其較佳實施例中，本發明提供抑制動物之贅生性細胞增生之方法，其包含向體內存在有至少一種贅生性細胞之動物投與治療有效量之根據式(1)之化合物或其組合物。
預期本發明之一些化合物對原蟲來源之組織蛋白去乙醯基酶具有抑制活性。因此，本發明亦提供治療或預防原蟲疾病或感染之方法，其包含向需要治療之動物投與治療有效量之根據式(1)之化合物。動物較佳為哺乳動物，更佳為人類。根據本發明之該實施例所用之化合物較佳抑制原蟲組織蛋白去乙醯基酶達到比其抑制哺乳動物組織蛋白去乙醯基酶、尤其人類組織蛋白去乙醯基酶大的程度。
本發明另外提供治療真菌疾病或感染之方法，其包含向需要治療之動物投與治療有效量之根據式(1)之化合物。動物較佳為哺乳動物，更佳為人類。根據本發明之該實施例所用之化合物較佳抑制真菌組織蛋白去乙醯基酶達到比其抑制哺乳動物組織蛋白去乙醯基酶、尤其人類組織蛋白去乙醯基酶大的程度。
如本文中所用之術語"治療有效量"係指引出所要治療效果之量。治療效果視所治療之疾病及所要結果而定。因而，治療效果可為與疾病相關之症狀之嚴重性的降低及/或疾病進程之抑制(部分或完全)，或疾病病況之逆轉或消退，較佳為疾病之消除或治癒。在其他實施例中，治療效果可為預防疾病病況發生，尤其當動物易於患上該疾病病況但還未診斷為具有該疾病病況時。另外，治療效果可為 抑制細胞中之組織蛋白去乙醯基酶活性，該細胞較佳在多細胞生物體中。多細胞生物體可為植物、真菌或動物，較佳為哺乳動物，更佳為人類。引出治療效果所需之量可基於患者之年齡、健康狀態、體形及性別來確定。最佳量亦可基於監測患者對治療之反應來確定。投藥可藉由任何途徑，包括(而不限於)非經腸、口服、舌下、經皮、局部、鼻內、氣管內或直腸內。在某些尤其較佳實施例中，本發明之化合物以醫院配置靜脈內投與。在某些其他較佳實施例中，投藥可較佳籍由口服途徑。
當全身投與時，化合物較佳以獲得約0.01 μM至約100 μM、更佳約0.05 μM至約50 μM、仍更佳約0.1 μM至約25 μM且仍更佳約0.5 μM至約25 μM之抑制劑血液含量之足夠劑量來投與。對局部投藥而言，比其低得多的濃度可為有效的，且可耐受高得多的濃度。熟習此項技術者將瞭解，產生治療效果所必需之組織蛋白去乙醯基酶抑制劑之劑量可顯著視欲治療之疾病、組織、器官或特定動物或患者而定。
在治療特定疾病或病狀之方法之某些較佳實施例中，該方法另外包含向需要治療之生物體投與額外治療劑。單獨藥劑之組合使用導致改良的治療效果，藉此與當單獨使用任一者時所必需之量相比，降低獲得給定治療效果所需之個別治療劑之量。該等單獨藥劑之投藥可依次或同時進行。當共同投與時，單獨藥劑較佳協同作用以產生治療效果。
在本發明之該態樣之某些較佳實施例中，額外治療劑為抑制組織蛋白去乙醯基酶之表現之反義寡核苷酸。核酸級抑制劑(例如反義寡核苷酸)及蛋白質級抑制劑(亦即組織蛋白去乙醯基酶酶活性之抑制劑)之組合使用導致改良的治療效果，藉此與當個別使用任一者時所必需之量相比，降低獲得給定治療效果所需之抑制劑之量。根據本發明之該態樣之反義寡核苷酸與編碼以下各者之RNA或雙股DNA區域互補：HDAC-1、HDAC-2、HDAC-3、HDAC-4、HDAC-5、HDAC-6、HDAC-7、HDAC-8、HDAC-9、HDAC-10、HDAC-11、SirT1、SirT2、SirT3、SirT4、SirT5、SirT6及/或SirT7(參見例如GenBank寄存編號U50079之HDAC-1、GenBank寄存編號U31814之HDAC-2及GenBank寄存編號U75697之HDAC-3)。
對本發明之目的而言，術語"寡核苷酸"包括兩種或兩種以上脫氧核糖核苷、核糖核苷或2'-取代核糖核苷殘基或其任何組合之聚合物。該等寡核苷酸較佳具有約6至約100個核苷殘基，更佳約8至約50個核苷殘基且最佳約12至約30個核苷殘基。核苷殘基可籍由許多已知核苷間鍵聯中之任一者彼此偶合。該等核苷間鍵聯包括(而不限於)硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、膦酸烷基酯、硫代膦酸烷基酯、磷酸三酯、胺基磷酸酯、矽氧烷、碳酸酯、羧基甲酯、乙醯胺酯、胺基甲酸酯、硫醚、橋接胺基磷酸酯、橋接亞甲基膦酸酯、橋接硫代磷酸酯及碸核苷間鍵聯。在某些較佳實施例中，該等核苷間鍵聯可為磷酸二酯、磷酸三酯、硫代磷 酸酯或胺基磷酸酯鍵聯或其組合。術語寡核苷酸亦涵蓋具有經化學改質之鹼基或糖及/或具有額外取代基(包括(而不限於)親脂性基團、嵌入劑、二胺及金剛烷)之該等聚合物。
對本發明之目的而言，術語"2'-取代核糖核苷"包括在戊糖部分基團之2'位置處之羥基經取代以產生2'-O-取代核糖核苷的核糖核苷。該取代較佳係經含有1-6個飽和或不飽和碳原子之低碳烷基或具有2-6個碳原子之芳基或烯丙基取代，其中該烷基、該芳基或該烯丙基可未經取代或可經例如以下各基取代：鹵基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、醯基、醯氧基、烷氧基、羧基、烷氧羰基或胺基。術語"2'-取代核糖核苷"亦包括其中2'-羥基經胺基或鹵基、較佳氟置換之核糖核苷。
本發明之該態樣中所用之尤其較佳反義寡核苷酸包括嵌合寡核苷酸及雜交寡核苷酸。
對本發明之目的而言，"嵌合寡核苷酸"係指具有超過一種類型之核苷間鍵聯之寡核苷酸。該嵌合寡核苷酸之一較佳實例為包含硫代磷酸酯、磷酸二酯或二硫代磷酸酯區域(較佳包含約2至約12個核苷酸)及膦酸烷基酯或硫代膦酸烷基酯區域之嵌合寡核苷酸(參見例如Pederson等人之美國專利第5,635,377號及第5,366,878號)。該等嵌合寡核苷酸較佳含有至少三個選自磷酸二酯及硫代磷酸酯鍵聯或其組合之連續核苷間鍵聯。
對本發明之目的而言，"雜交寡核苷酸"係指具有超過一 種類型之核苷之寡核苷酸。該雜交寡核苷酸之一較佳實例包含核糖核苷酸或2'-取代核糖核苷酸區域(較佳包含約2至約12個2'-取代核苷酸)及脫氧核糖核苷酸區域。該雜交寡核苷酸較佳含有至少三個連續脫氧核糖核苷且亦含有核糖核苷、2'-取代核糖核苷(較佳為2'-O-取代核糖核苷)或其組合(參見例如Metelev及Agrawal之美國專利第5,652,355號)。
本發明中所用之反義寡核苷酸之精確核苷酸序列及化學結構可變化，只要寡核苷酸保留其抑制所關注基因之表現的能力即可。其易藉由測試特定反義寡核苷酸是否為活性而測定。用於該目的之適用檢定包括定量編碼基因產物之mRNA、基因產物之西方墨點分析檢定、酶促活性基因產物之活性檢定或軟瓊脂生長檢定或報導基因構築體檢定或活體內腫瘤生長檢定，其全部詳細描述於本說明書中或Ramchandani等人(1997)Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 684-689中。
可使用熟知化學方法在適合固體支撐物上方便地合成本發明中所用之反義寡核苷酸，該等方法包括H-膦酸酯化學、胺基磷酸酯化學或H-膦酸酯化學與胺基磷酸酯化學之組合(亦即，H-膦酸酯化學用於一些週期且胺基磷酸酯化學用於其他週期)。適合固體支撐物包括任何用於固相寡核苷酸合成之標準固體支撐物，諸如受控微孔玻璃(CPG)(參見例如Pon, R.T. (1993)Methods in Molec. Biol. 20: 465-496)。
尤其較佳之寡核苷酸具有約13至約35個核苷酸之核苷酸序列，其包括例如US 2003/0078216及US 2002/0061860中所述之核苷酸序列，該等專利均以引用之方式併入本文。額外尤其較佳之寡核苷酸具有約15至約26個核苷酸之核苷酸序列。
上文僅僅概括本發明之各種態樣及其實例且不欲在本質上構成限制。本發明之某些態樣及實施例更詳細地描述於下文實例中。
實例 合成實例
實例1 (S )-1-(4-(2-胺基苯基胺甲醯基)-苯基)吡咯啶-3-基胺基甲酸2-(二甲基胺基)乙酯(119) 起始物質：(S )-4-(3-胺基吡咯啶-1-基)苯甲酸第三丁酯(17)
將4-氟苯甲酸第三丁酯(1 ，1.00 g，5.1 mmol)、(S)-3-胺基吡咯啶(1.5 eq)及K2 CO3 (0.84 g，6.1 mmol，1.2 eq)之混合物懸浮於4 mL無水DMSO中。在135℃下，在N2 下，在密封燒瓶中將懸浮液攪拌16小時，冷卻至室溫，用二氯甲烷(300 mL)稀釋且用飽和NaHCO3 水溶液及水依次洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且真空濃縮以得到標題化合物17 (1.22 g，產率91%)。1 H NMR: (DMSO-d6 )δ (ppm): 7.65 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.47 (d, J=9.0 Hz, 2H), 3.65(五重峰,J=5.3 Hz, 1H),3.40 (t, J=9.8 Hz, 1H), 3.38 (t, J=9.8 Hz, 1H), 3.29-3.23 (m, 1H), 2.91 (dd, J=9.8, 4.7 Hz, 1H), 2.03(六重峰,J=5.9 Hz, 1H),1.74-1.63 (m, 3H), 1.48 (s, 9H)。m/z: 263.1 (MH+ )。
步驟1:(S )-4-(3-(苄氧基羰基胺基)吡咯啶-1-基)苯甲酸第三丁酯(115)
將化合物17 (4.37 g，16.72 mmol)於THF(30 mL)中之溶液冷卻至0℃，且用Et3 N(4.6 mL，3.38 g，33 mmol)及氯甲酸苄酯(2.8 mL，3.42 g，20 mmol)依次處理。在0℃下，將反應混合物攪拌2小時，藉由添加飽和NH4 Cl水溶液(30 mL)中止反應且用EtOAc萃取。經Na2 SO4 乾燥萃取物，過濾且濃縮。藉由急驟層析法使用於己烷中之30% EtOAc作 為溶離劑純化粗產物，以提供標題化合物115(3 g，產率45%)。LRMS (ESI)：(計算值)396.20(實驗值)397.2 (MH)+。
步驟2:(S )-2-(2-(4-(3-(苄氧基羰基胺基)吡咯啶-1-基)苄醯胺基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(116)
向化合物115(3 g，7.57 mmol)於二氯甲烷(100 mL)中之懸浮液中添加三氟乙酸(30 mL)。在室溫下將溶液攪拌1.5小時且真空濃縮。將殘餘物溶於吡啶(20 mL)中且添加BOP(3.67 g，8.32 mmol)。將混合物攪拌10分鐘，用(2-胺基-苯基)-胺基甲酸第三丁酯(22 )(Seto, C.T.; Mathias, J.P.; Whitesides, G.M.;J. Amer. Chem. Soc ., (1993 ),115 , 1321-1329.)(1.73 g，8.38 mmol)處理且在室溫下攪拌隔夜。減壓移除吡啶且藉由急驟層析法使用於己烷中之梯度50-100% EtOAc作為溶離劑純化粗產物，以得到標題化合物116(2.2 g，產率55%)。LRMS (ESI)：(計算值)530.25(實驗值)531.4 (MH)+。
步驟3:(S )-2-(4-(3-胺基吡咯啶-1-基)苄醯胺基)苯基胺基甲酸第三丁酯(117)
在氫氣氛下，將116(2.2 g，4.15 mmol)及Pd/C(300 mg，10%於木炭上)於MeOH(10 mL)中之溶液攪拌5小時。經由Celite®墊過濾反應混合物且濃縮以提供標題化合物117(1.5 g，產率91%)，其未經進一步純化即用於下一步驟。1 H NMR (MeOH-d 4)δ (ppm): 7.82 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.55 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.56 (d, 2H, J=9.0 Hz), 3.63 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.08 (dd, 1H, J=4.8 Hz, J=10.0 Hz), 2.21 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.48 (s, 9H),(對應於1H之信號由於與溶劑之信號重疊而缺失)。LRMS (ESI)(計算值)396.22(實驗值)397.2 (MH)+。
步驟4:S-2-(2-(4-(3-((2-(二甲基胺基)乙氧基)羰基胺基)吡咯啶-1-基)苄醯胺基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(118)
將2-(二甲基胺基)乙醇(57 μL，55 mg，0.52 mmol)於THF(1.5 mL)中之溶液冷卻至0℃，用羰基二咪唑(84 mg，0.52 mmol)處理且在0℃下攪拌1小時。隨後向反應混合物中添加化合物117(50 mg，0.13 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌隔夜，濃縮且藉由急驟層析法(5-10% MeOH於二氯甲烷中)純化殘餘物，以提供標題化合物118(52 mg，產率76%)。LRMS (ESI)：(計算值)511.28(實驗值)512.3 (MH)+。
或者，市售氯甲酸酯或硫羰基二咪唑用於化合物118之類似物之合成中，最終產生表2中所示之目標分子。
步驟5:(S)-1-(4-(2-胺基苯基胺甲醯基)苯基)吡咯啶-3-基胺基甲酸2-(二甲基胺基)乙酯(119)
在室溫下將化合物118(92 mg，0.18 mmol)於二氯甲烷(5 mL)及TFA(2 mL)中之溶液攪拌1小時且濃縮。用EtOAc(5 mL)稀釋殘餘物，用飽和NaHCO3 溶液(5 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析法使用於二氯甲烷中之30% MeOH作為溶離劑純化粗產物，以提供標題化合物119(44 mg，產率59%)。1 H NMR (MeOH-d 4)δ (ppm): 7.86 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.68 (s, 1H), 7.15 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.05 (m, 2H), 6.89 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.75 (t, 1H, J=7.6 Hz), 6.60 (d, 2H, J=9.0 Hz), 4.29 (m, 1H), 4.17 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.23 (dd, 1H, J=4.3 Hz, J=10.2 Hz), 2.62 (m, 2H), 2.32 (m, 7H), 2.01 (m, 1H),(對應於1H之信號由於與溶劑之信號重疊而缺失)。LRMS (ESI)：(計算值)411.23(實驗值)412.2 (MH)+。
使用類似於上文對化合物119所述程序之程序製備表2中之化合物。
實例14:(S )-1-(4-(2-胺基苯基胺甲醯基)苯基)-吡咯啶-3-基胺基甲酸2,2,2-三氟乙酯(140) 步驟1:(S)-4-(3-((2,2,2-三氟乙氧基)羰基胺基)吡咯啶-1-基)苯甲酸第三丁酯(139)
在-60℃下將化合物17(400 mg，1.52 mmol)及Et3 N(850 ml，6.10 mmol)添加至三光氣(181 mg，0.61 mmol)於二氯甲烷(8 mL)中之攪拌溶液中。使反應混合物升溫至室溫且另外攪拌2小時。添加2,2,2-三氟乙醇(133 μl，1.82 mmol)，且將反應混合物攪拌16小時，用二氯甲烷稀釋，用飽和NH4 Cl水溶液、NaHCO3 及鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由急驟層析法(溶離劑0.5-1% MeOH-二氯甲烷)純化固體殘餘物以得到呈白色固體之標題化合物139(375 mg，產率64%)。1 H NMR: (DMSO)δ (ppm): 8.09 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.52 (d, J=8.8, 2H), 4.66 (q, J=9.1 Hz, 2H), 4.24-4.20 (m, 1H), 3.57-3.53 (m, 1H), 3.47-3.41 (m, 1H), 3.36-3.30(m, 1H,與水重疊),3.19-3.16 (m, 1H), 2.21-2.16 (m, 1H), 1.99-1.93 (m, 1H), 1.50 (s, 9H)。LRMS (ESI)：(計算值)388.2；(觀測值)389.2 (M+H)+ 。
步驟2及3:(S)-1-(4-(2-胺基苯基胺甲醯基)苯基)吡咯啶-3-基胺基甲酸2,2,2-三氟乙酯(140)
在室溫下將139(0.404 g，0.95 mmol)於二氯甲烷-三氟乙酸之混合物(5 mL/0.95 mmol 139)中之溶液攪拌16小時，濃縮以得到呈其三氟乙酸鹽之相應中間甲酸(結構未在流程2中展示)，將其真空儲存且未經進一步純化即使用(假定定量產率)。
在室溫下將甲酸於吡啶(4 mL)、1,2-苯二胺(1.7 eq)及BOP試劑(1.4 eq)中之溶液攪拌24小時，用水(1 mL)處理且另外攪拌20分鐘。用乙酸乙酯稀釋所得混合物，用碳酸氫鈉水溶液洗滌，經MgSO4 乾燥且濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(溶離劑：於二氯甲烷中之3%至7%異丙醇之梯度)，接著逆相製備型HPLC(Aquasil C18管柱，以於水中之MeOH 15%至95%之梯度溶離)來純化殘餘物，以得到呈灰白色固體之產率61%之標題化合物140 。1 H NMR: (DMSO)δ (ppm): 9.37 (s, 1H), 8.11 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.8, 2H), 7.14 (dd, J=7.6, 1.4 Hz, 1H), 6.94 (td, J=7.6, 1.6 Hz, 1H), 6.77 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1H), 6.61-6.56 (m, 3H), 4.83 (s, 2H), 4.67 (q, J=9.1 Hz, 2H), 4.23 (m, 1H), 3.56 (q, J=5.4 Hz, 1H), 3.46-3.42 (m, 1H), 3.39(m, 1H,與水重疊),3.19 (q, J=5.0 Hz, 1H), 2.24-2.20 (m, 1H), 1.99-1.96 (m, 1H)。LRMS (ESI)：(計算值)422.2；(觀測值)423.0 (M+H)+ 。
熟習此項技術者將瞭解，若添加諸如三乙胺之適合鹼，則可使用諸如DMF之其他溶劑替代吡啶。
使用類似於上文對化合物140所述程序之程序製備表3中之化合物。
實例21:(S)-l-(5-(2-胺基苯基胺甲醯基)嘧啶-2-基)吡咯啶-3-基胺基甲酸2-甲氧基乙酯(151) 步驟l:2-(甲硫基)嘧啶-S-甲酸乙酯(148)
在Pd/C 10%(2.3 g，11.6 mmol)上將147(3.00 g，12.9 mmol)及NaHCO3 (1.08 g，12.9 mmol)於EtOH(60 ml)中之溶液氫化2天。經由Celite®墊過濾懸浮液(過濾後用MeOH沖洗)。收集濾液及洗滌物，蒸發且籍由急驟層析(溶離劑5-85(AcOEt/己烷))純化粗產物，以得到呈透明油狀物之標題化合物148(1.79 g，產率70%)。LRMS (ESI)：(計算值)198.1；(觀測值)199.1 (M+H)+ 。
步驟2:2-(甲基磺醯基)嘧啶-5-甲酸乙酯(149)
在0℃下將m CPBA(5.47 g，31.68 mmol)於二氯甲烷(30 ml)中之懸浮液添加至148(1.57 g，7.92 mmol)於二氯甲烷(20 ml)中之溶液中。使反應混合物升溫至室溫，另外攪拌3小時且用Na2 S2 O3 水溶液中止反應。用二氯甲烷萃取混合物且用飽和NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌萃取物，經MgSO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由急驟層析法(溶離劑0.5-1% MeOH/二氯甲烷)純化固體殘餘物以得到呈白色固體之標題化合物149(1.23 g，產率67%)。1 H NMR: (DMSO)δ (ppm): 9.48 (s, 2H), 4.42 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.47 (s, 3H), 1.36 (t, J=7.0 Hz, 3H)。LRMS (ESI)：(計算值)230.0；(觀測值)231.0 (M+H)+ 。
步驟3:(S)-2-(3-胺基吡咯啶-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯(150)
將甲基碸149(450 mg，1.95 mmol)添加至3-(S)(-)胺基吡咯啶(253 mg，2.93 mmol)於DME(10 ml)中之溶液中。在室溫下將反應混合物攪拌10分鐘且蒸發溶劑。將剩餘固體溶於二氯甲烷中，用飽和NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌溶 液，經MgSO4 乾燥，過濾且真空濃縮以得到呈黃色固體之標題化合物150(416 mg，產率90%)。1 H NMR: (DMSO)δ (ppm): 8.76 (s, 2H), 4.26 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.70-3.53 (m, 4H), 3.26 (dd, J=11.3, 3.9 Hz, 1H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.75-1.67 (m, 3H), 1.29 (t, J=7.0 Hz, 3H)。LRMS (ESI)：(計算值)236.1；(觀測值)237.2 (M+H)+ 。
步驟4至6:(S)-1-(5-(2-胺基苯基胺甲醯基)嘧啶-2-基)吡咯啶-3-基胺基甲酸2-甲氧基乙酯(151)
按照上文對化合物140之合成(實例14，流程2)所述之程序，但用化合物150替代化合物17且用2-甲氧基乙醇替代2,2,2-三氟乙醇，獲得標題化合物151。1 H NMR: (DMSO)δ (ppm): 9.49 (s, 1H), 8.88 (s, 2H), 7.67 (d, J=6.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.96 (td, J=7.5, 1.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.57 (td, J=7.4, 1.2 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.16 (q, J=5.7 Hz, 1H), 4.07 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.76-3.72 (m, 1H), 3.69-3.64 (m, 1H), 3.62-3.55 (m, 1H). 3.50-3.44 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.212-2.134 (m, 1H), 1.95-1.89 (m, 1H)。LRMS (ESI)：(計算值)400.2；(觀測值)401.2 (M+H)+ 。
使用類似於上文對化合物151所述程序之程序製備表4中之化合物。
實例23:(S)-1-(5-(2-胺基苯基胺甲醯基)吡啶-2-基)吡咯啶-3-基胺基甲酸2-甲氧基乙酯(154) 步驟1:2-(6-氯菸鹼醯胺基)苯基胺基甲酸第三丁酯(94)
向(2-胺基-苯基)-胺基甲酸第三丁酯(22) (Seto, C.T.; Mathias, J.P.; Whitesides, G.M.;J. Amer. Chem. Soc ., (1993 ),115 , 1321-1329.)(1.56 g，7.49 mmol)於MeCN(40 mL)中之溶液中添加三乙胺(2.60 mL，18.7 mmol)及6-氯菸鹼酸(1.42 g，8.99 mmol)。在室溫下將混合物攪拌18小時。反應完成後，真空移除溶劑且將殘餘物於EtOAc與 NH4 Cl溶液之間分溶。收集有機相且隨後用EtOAc萃取水層；用鹽水洗滌經組合有機層，經MgSO4 乾燥且蒸發。藉由急驟層析法使用EtOAc/己烷(20:80至50:50之梯度)作為溶離劑純化殘餘物，以得到標題化合物94 (2.39 g，產率92%)。1 H NMR (DMSO-d6 )δ (ppm): 10.01 (s, 1H), 8.96 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.35 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.22 (td, J=7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.13 (t, J=7.6 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H)。LRMS (ESI)：(計算值)347.10(實驗值)370.1 (M+Na+ )。
步驟2:(S)-2-(6-(3-胺基吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺基)苯基胺基甲酸第三丁酯(153)
將化合物94 (1.00 g，2.88 mmol)及3-(S)(-)胺基吡咯啶(495 mg，5.75 mmol)於DMSO(5 ml)中之溶液加熱至80℃維持3小時。將反應混合物冷卻至室溫且另外攪拌16小時且用水稀釋。用AcOEt/二氯甲烷混合物萃取水溶液，用飽和NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且真空濃縮以得到呈橙色固體之標題化合物153 (981 mg，產率86%)。1 H NMR: (DMSO)δ (ppm): 8.76 (s, 2H), 4.26 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.70-3.53 (m, 4H), 3.26 (dd, J=11.3, 3.9 Hz, 1H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.75-1.67 (m, 3H), 1.29 (t, J=7.0 Hz, 3H)。LRMS (ESI)：(計算值)397.2；(觀測值)398.3 (M+H)+ 。
步驟3及4:(S)-1-(5-(2-胺基苯基胺甲醯基)吡啶-2-基)吡咯 啶-3-基胺基甲酸2-甲氧基乙酯(154)
按照上文對化合物119 之合成(流程1，實例1，步驟4及5)所述之程序，但用化合物153 替換化合物117 且用HCl/二噁烷替換TFA，獲得呈米色固體之標題化合物154 。1 H NMR: (DMSO)δ (ppm): 9.42 (s, 1H), 8.72 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.05 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J=6.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.95 (td, J=7.6, 1.4 Hz, 1H), 6.77 (dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 6.58 (td, J=7.5, 1.4 Hz, 1H), 6.49 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.17 (q, J=5.7 Hz, 1H), 4.08 (t, J=4.6 Hz, 2H), 3.67 (q, J=5.7 Hz, 1H), 3.57-3.55 (m, 1H), 3.50-3.47 (m, 3H), 3.3(m,與水重疊,1H),3.25 (s, 3H), 2.22-2.14 (m, 1H), 1.96-1.88 (m, 1H)。LRMS (ESI)：(計算值)399.2；(觀測值)400.3 (M+H)+ 。
使用類似於上文對化合物154所述程序之程序製備表5中之化合物。
實例26:(S)-1-(4-(2-胺基苯基胺甲醯基)苯基)吡咯啶-3-基乙酸酯(159) 實例27:(S)-N-(2-胺基苯基)-4-(3-羥基吡咯啶-1-基)苄醯胺(160) 實例28:(S)-1-(4-(2-胺基苯基胺甲醯基)苯基)吡咯啶-3-基乙基胺基甲酸酯(162) 步驟1:(S)-4-(3-羥基吡咯啶-1-基)苯甲酸第三丁酯(157)：
向4-氟苯甲酸第三丁酯(1 g，5.1 mmol)及(S)-吡咯啶-3-醇(462 mg，5.3 mmol)於DMSO(10 mL)中之溶液中添加粉末狀碳酸鉀(705 mg，5.1 mmol)。在130℃下將混合物攪拌4小時且使其冷卻至室溫。用EtOAc(300 mL)稀釋混合物，且用水(2×100 mL)洗滌溶液，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮以提供標題化合物157 (1.23 g，產率88%)，其未經進一步純化即用於下一步驟。LRMS (ESI)：(計算值)263.15(實驗值)264.1 (MH+ )。
步驟2:(S)-4-(3-羥基吡咯啶-1-基)苯甲酸第三丁酯(158):
向157 (1.23 g，4.67 mmol)於吡啶(20 mL)中之溶液中添加乙酸酐(10 mL)且在室溫下將反應混合物攪拌2.5小時。隨後將混合物真空濃縮，將殘餘物再溶於甲苯中。將甲苯溶液真空蒸發以提供標題化合物158 (1.47 g，定量產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟。LRMS (ESI)：(計算值)305.16(實驗值)306.1 (MH+ )。
步驟3:(S)-1-(4-(2-胺基苯基胺甲醯基)苯基)吡咯啶-3-基乙酸酯(159)
按照與對化合物116 之合成(流程1，實例1，步驟2)所述相同之程序，但用化合物158替代化合物115且用苯-1,2-二胺替代化合物22 ，獲得標題化合物159 。1 H NMR: (CDCl3 )δ (ppm): 7.81 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.74 (s, 1H), 7.25 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.05 (t, 1H, J=8.0 Hz), 6.84 (d, 2H, J=7.4 Hz), 6.56 (d, 2H, J=9.0 Hz), 5.43 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.4-3.6 (m, 4H), 2.23 (m, 2H), 2.06 (s, 3H)。LRMS (ESI)：(計算值)339.16(實驗值)340.1 (MH+ )。
步驟4:(S)-N -(2-胺基苯基)-4-(3-羥基吡咯啶-1-基)苄醯胺(160)
在0℃下將氨氣鼓泡至化合物159 (300 mg，0.88 mmol)於甲醇(10 mL)中之溶液中持續5分鐘。隨後在室溫下將反應混合物攪拌3小時且濃縮。藉由急驟層析法使用於己烷中之75-100% EtOAc梯度作為溶離劑純化殘餘物，以得到標題化合物160 (135 mg，產率51%)。1 H NMR: (MeOH-d4)δ (ppm): 7.91 (s, 1H), 7.86 (d, 2H, J=7.0 Hz), 7.16 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.05 (t, 1H, J=7.2 Hz), 6.89 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.76 (t, 1H, J=7.6 Hz), 6.62 (d, 2H, J=9.0 Hz), 4.56 (m, 1H), 3.54 (m, 2H), 3.46 (m, 1H), 2.98 (s, 1H), 2.85 (s, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), LRMS (ESI)：(計算值)297.15(實驗值)295.1 (MH+ )。
步驟5:(S)-2-(4-(3-羥基吡咯啶-1-基)苄醯胺基)苯基胺基甲酸第三丁酯(161)：
在室溫下將159 (3.7 g，10.9 mmol)及Boc酐(3.6 g，16.4 mmol)於THF(20 mL)中之溶液攪拌1小時。濃縮反應混合物且藉由急驟層析法使用於己烷中之60% EtOAc作為溶離劑純化粗產物。將所得物質溶於MeOH(20 mL)中且將氨氣於其中鼓泡。將反應混合物攪拌隔夜且濃縮以提供標題化合物161 (2.5 g，產率57%)，其未經進一步純化即用於下一步驟。LRMS (ESI)：(計算值)397.20(實驗值)398.1 (MH+ )。
步驟6:(S)-1-(4-(2-胺基苯基胺甲醯基)苯基)吡咯啶-3-基乙基胺基甲酸酯(162)
用2-乙基己酸錫(11)(44 μL，55 mg，0.135 mmol)處理161 (100 mg，0.25 mmol)及異氰酸乙酯(29 μL，28 mg，0.375 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液。在室溫下在氮下將反應混合物攪拌隔夜，濃縮且藉由急驟層析法使用於己烷中之70至90% EtOAc梯度作為溶離劑純化殘餘物。隨後將所獲得之物質溶於二氯甲烷與TFA之2:1混合物(3 mL)中，攪拌30分鐘且濃縮。隨後將殘餘物溶於EtOAc(5 mL)中且用飽和NaHCO3 溶液(5 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮以得到標題化合物162 (39 mg，產率42%)。1 H NMR: CDCl3 δ (ppm): 7.7 (dJ=8.8 Hz, 2H), 7.6 (s, 1H), 7.2 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.0 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.8 (t, J=7.8 Hz, 2H), 6.5 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.3 (s, 1H), 4.6 (s, 1H), 3.9 (s, 2H), 3.6 (m, 1H), 3.4 (m, 3H), 3.1 (m, 2H), 2.2 (m, 2H), 1.2 (s, 1H), 1.1 (m, 3H)。LRMS (ESI)：(計算值)368.18(實驗值)369.1 (MH+ )。
實例30:(S)-N-(2-胺基苯基)-4-(3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)苄醯胺(165) 步驟1:(S)-2-(4-(3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)苄醯胺基)苯基胺基甲酸第三丁酯(164)：
用NaBH(OAc)3 (82 mg，0.39 mmol)處理117(流程1)(50 mg，0.13 mmol)及甲醛(40 μL 37%水溶液，0.50 mmol)於1,2-二氯乙烷(1 mL)中之溶液，且在室溫下攪拌1小時。藉由添加飽和NaHCO3 溶液(5 mL)中止反應混合物且隨後用二氯甲烷(2×5 mL)萃取。經Na2 SO4 乾燥有機萃取物，過濾且濃縮。藉由急驟層析法使用於二氯甲烷中之5% MeOH作為溶離劑純化殘餘物，以提供標題化合物164(40 mg，產率75%)。LRMS (ESI)：(計算值)424.25(實驗值)425.2 (MH+ )。
步驟2:(S)-N-(2-胺基苯基)-4-(3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基苄醯胺(165)
藉由按照與上文對化合物119之合成(流程1，實例1，步驟5)所述相同之程序獲得產率46%之標題化合物165。藉由急驟層析法使用於二氯甲烷中之5% MeOH作為溶離劑純化粗產物。1 H NMR: (MeOH-d4)δ (ppm): 7.87 (d, 2H, J=8.6 Hz), 7.15 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.05 (t, 1H, J=8.0 Hz), 6.89 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.76 (t, 1H, J=7.4 Hz), 6.63 (d, 2H, J=8.8 Hz), 3.62 (t, 1H, J=7.6 Hz), 3.54 (t, 1H, J=7.4 Hz), 3.36 (m, 1H), 3.20 (t, 1H, J=8.4 Hz), 2.96 (m, 1H), 2.35 (m, 7H), 2.17 (m, 1H), 1.95 (m, 1H)。LRMS (ESI)：(計算值)324.2(實驗值)325.1 (MH+ )。
使用類似於上文概述之彼等程序之程序，亦製備表7中之化合物。
實例40 (S )-N -(2-胺基苯基)-4-(3-(吡啶-2-基胺基)吡咯啶-1-基)苄醯胺(14) 步驟1a:(R )-4-(3-羥基吡咯啶-1-基)苯甲酸第三丁酯(11)
藉由按照上文對化合物157 之合成(流程5，步驟1)所述之程序，但用(R)-3-羥基吡咯啶替代(S)-羥基吡咯啶，獲得產率91%之標題化合物11 。1 H NMR (DMSO-d6 )δ (ppm): 7.69 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.51 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.02 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.40 (bs, 1H), 3.43 (dd, J=10.6, 4.6 Hz, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.14 (d, J=10.8, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.50 (s, 9H)。LRMS (ESI)：(計算值)263.15(實驗值)264.1 (MH+ )。
步驟1:4-硝基-N -(吡啶-2-基)苯磺醯胺(10)
向2-胺基吡啶9 (2.00 g，21.3 mmol)於THF(45 mL)中之攪拌溶液中依次添加二氯甲烷(88 mL)、4-硝基苯磺醯氯(9.89 g，44.6 mmol)及三乙胺(6.51 mL，46.75 mmol)。將溶液加熱至回流維持2小時且藉由過濾收集所得淺黃色固體。將該物質懸浮於200 mL甲醇中，且添加大量過量(>10 eq)之甲醇鈉。在室溫下將混合物攪拌6小時，用HCl 1N(2 mL)處理且在80℃下真空濃縮至50 mL體積。將該溶液轉移至錐形燒瓶中且另外用1N HCl中和。形成沈澱物，藉由過濾將其收集，用水洗滌且乾燥，以得到標題化合物10(2.8 g，產率47%)。1 H NMR (DMSO-d6 )δ (ppm): 8.32 (d, J=6.8 Hz, 2H), 8.07 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.92 (bs, 1H), 7.80 (bs, 1H), 7.26 (bs, 1H), 6.85 (bs, 1H)。LRMS (ESI): (計算值)279.03(實驗值)280.0 (MH+ )。
步驟2:(S )-4-(3-(4-硝基-N -(吡啶-2-基)苯基磺醯胺基)吡咯啶-1-基)苯甲酸第三丁酯(12)
向化合物10 (2.54 g，9.11 mmol)於THF(45 mL)中之懸浮液中依次添加化合物11 (2.64 g，10.03 mmol)、三苯基膦(3.11 g，11.84 mmol)及偶氮二甲酸二乙酯(1.72 mL，10.93 mmol)。在0℃下將混合物攪拌2小時且在室溫下再攪拌2小時，且隨後用過量三苯基膦(3.11 g，11.84 mmol)及偶氮二甲酸二乙酯(1.72 mL，10.93 mmol)處理。攪拌16小時後，添加另一份偶氮二甲酸二乙酯(1.72 mL，10.93 mmol)且在室溫下將溶液攪拌4小時。真空移除溶劑且將殘 餘物於EtOAc與H2 O之間分溶。收集有機層，經MgSO4 乾燥且真空濃縮。藉由急驟層析法使用EtOAc/Hex (30:70)純化殘餘物，以得到標題化合物12 (1.60 g，產率33%)。1 H NMR (DMSO-d6 )δ (ppm): 8.50 (d, J=9.0 Hz, 2H), 8.46 (dd, J=3.5, 1.2 Hz, 1H), 8.21 (d, J=9.0 Hz, 2H), 2.98 (dd, J=7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J=7.4, 4.9, 1.0 Hz, 1H), 6.41 (d, J=9.0 Hz, 2H), 4.95(五重峰,J=5.7 Hz, 1H),3.63 (dd, J=10.6, 7.2 Hz, 1H), 3.49 (dd, J=10.6, 5.9 Hz, 1H), 3.18 (q, J=8.0 Hz, 1H), 2.96(六重峰,J=5.7 Hz, 1H),2.25(六重峰,J=7.0 Hz, 1H),2.02-1.96 (m, 1H), 1.63 (s, 9H)。LRMS (ESI)：(計算值)524.17(實驗值)525.0 (MH+ )。
步驟3:(S )-4-(3-(吡啶-2-基胺基)吡咯啶-1-基)苯甲酸第三丁酯(13)
向化合物12 (1.41 g，2.68 mmol)於DMF(13 mL)中之溶液中依次添加氫氧化鋰(382 mg，9.09 mmol)及硫代乙醇酸(274 μL，3.94 mmol)。在室溫下將混合物攪拌18小時，在80℃下真空移除溶劑，且將殘餘物於EtOAc與H2 O之間分溶。將有機層收集，用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥且真空濃縮。藉由急驟層析法使用EtOAc/己烷(40:60)作為溶離劑純化殘餘物，以得到呈淺黃色油狀物之標題化合物13 (511 mg，產率47%)。1 H NMR: (DMSO-d6 )d (ppm): 7.98 (dd, J=5.5, 1.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.35 (td, J=7.0, 2.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J=6.3 Hz, 1H), 6.52 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.49-6.46 (m, 2H), 4.52-4.49 (m, 1H), 3.64 (dd, J=10.5, 6.5 Hz, 1H), 3.48-3.44 (m, 1H), 3.39-3.33 (m, 1H), 3.16 (dd, J=10.0, 4.5 Hz, 1H), 2.30-2.24 (m, 1H), 2.00-2.19 (m, 1H), 1.48 (s, 9H)。LRMS (ESI)：(計算值)339.19；(實驗值)340.1 (MH)+。
步驟4及5:(S )-N -(2-胺基苯基)-4-(3-(吡啶-2-基胺基)吡咯啶-1-基)苄醯胺(14)
按照與流程2實例14(步驟2及3)中所述相同之程序，但用化合物13 替代化合物139 ，獲得產率36%之標題化合物14 。1 H NMR: (DMSO-d6 )δ (ppm): 9.33 (s, 1H), 7.99 (dd, J=4.3, 0.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.37 (td, J=7.6, 2.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.92 (t, J=6.8 Hz, 1H), 6.81 (bs, 1H), 6.75 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J=5.5 Hz, 1H), 6.57 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.49 (d, J=7.6 Hz, 2H), 4.81 (bs, 2H), 4.51(六重峰,J=4.7 Hz, 1H),3.66 (dd, J=10.2, 6.3 Hz, 1H), 3.49 (q, J=8.8 Hz, 1H), 3.39-3.32 (m, 1H), 3.18 (dd, J=10.0, 4.1 Hz, 1H), 2.31-2.26 (m, 1H), 2.00-1.97 (m, 1H)。LRMS (ESI)：(計算值)373.19(實驗值)374.1(MH+ )。
實例41 (S)-N-(2-胺基苯基)-4-(3-(吡啶-4-基胺基)吡咯啶-1-基)苄醯胺 步驟1:(S )-4-(3-(吡啶-4-基胺基)吡咯啶-1-基)苯甲酸第三丁酯(18)
根據已知程序(Harris, M.C.; Geis, O.; Buchwald, S.L.*;J. Org. Chem .,1999 ,64 , 6019-6022)，自4-溴吡啶鹽酸鹽(16 )(356 mg, 1.83 mmol)及化合物17 (400 mg, 1.52 mmol)開始，獲得標題化合物18 (398 mg，產率77%)。1 H NMR: (DMSO-d6 )δ (ppm): 8.58 (d, J=6.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J=6.5 Hz, 2H), 7.72 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.91 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.58 (d, J=9.0 Hz, 2H), 4.46-4.40 (m, 1H), 3.71 (dd, J=10.6, 6.3 Hz, 1H), 3.48 (dt, J=9.6, 7.6 Hz, 1H), 4.42 (td, J=9.8, 4.9 Hz, 1H), 3.27 (dd, J=10.4, 3.3 Hz, 1H), 2.35(六重峰, J=7.2 Hz, 1H),2.05-1.98 (m, 1H), 1.50 (s, 9H)。LRMS (ESI)：(計算值)339.19(實驗值)340.2 (MH+ )。
步驟2及3:(S )-N -(2-胺基苯基)-4-(3-(吡啶-4-基胺基)吡咯啶-1-基)苄醯胺(19)
藉由按照與流程7實例40(步驟4及5)中所述相同之程序，但用化合物18 替代化合物13 ，獲得標題化合物19 。1 H NMR: (DMSO-d6)d (ppm): 9.36 (s,1H), 8.04 (d, J=6.3 Hz, 2H), 7.86 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.14 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.93 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.61-6.55 (m, 5H), 4.82 (s, 2H), 4.24-4.18 (m, 1H), 3.68 (dd, J=10.2, 5.3 Hz, 1H), 3.52-3.36 (m, 2H), 3.19 (d, J=6.3 Hz, 1H), 2.35-2.28 (m, 1H), 2.01-1.93 (m, 1H)。
LRMS (ESI)：(計算值)373.19(實驗值)374.1(MH+ )。
亦可根據流程8與化合物19(實例41)類似地獲得化合物14(實例40)。
檢定實例 檢定實例I 組織蛋白去乙醯基酶酶促活性之抑制 組織蛋白去乙醯基酶酶促(HDAC-l)活性之抑制
使用以下方案來檢定本發明之化合物。在檢定中，所用緩衝液為25 mM HEPES(pH 8.0)、137 mM NaCl、2.7 mM KCl、1 mM MgCl2 且受質為於DMSO中之50 mM儲備溶液中之Boc-Lys(Ac)-AMC。酶儲備溶液為於緩衝液中之4.08 μg/mL。
在室溫下將化合物與酶(20 μl之4.08 μg/ml)一起預培養(2 μl於DMSO中，其在緩衝液中稀釋至13 μl以轉移至檢定培養板)10分鐘(35 μl預培養體積)。在室溫下將混合物預培養5分鐘。藉由使溫度達到37℃且添加15 μl受質來起始反應。總反應體積為50 μl。20分鐘後，藉由添加50 μl顯影劑(如藉由Biomol(Fluor-de-Lys顯影劑，目錄號KI-105)指導來製備)終止反應。在室溫下在黑暗中將培養板培養10分鐘，隨後讀取(λEx =360 nm，λEm =470 nm，截止濾光片在435 nm處)。執行相似檢定以量測HDAC-2抑制活性。
檢定實例II MTT檢定
在化合物處理前一天，將HCT116細胞(2000個/孔)接種於96孔組織培養板中。將各種濃度之代表性化合物添加至細胞中。在37℃下在5% CO2 恆溫箱中將細胞培養72小時。以0.5 mg/ml之最終濃度添加MTT(3-[4,5-二甲基噻唑-2-基]-2,5二苯基四唑鎓溴化物，Sigma)，且與細胞一起培養4小時，之後將1體積之溶解緩衝液(50% N,N-二甲基甲醯胺，20% SDS，pH 4.7)添加至所培養細胞上。培養隔夜後，使用630 nM處之參考，藉由在570 nM處比色讀取來定量溶解染料。根據有關細胞系之標準生長曲線將OD值轉化成細胞數量。將使細胞數量降低至溶劑處理細胞之數量之50%的濃度確定為MTT IC50 。對HMEC細胞執行相似檢定。
該等檢定之IC50 值呈現於表8中。在表8中，"a"指示活性0.1 μM，"b"指示活性0.5 μM，"c"指示活性1 μM，"d"指示活性5 μM，"e"指示活性10 μM，"f"指示活性50 μM且"g"指示活性>50 μM。
雖然本發明已結合其特定實施例得到描述，但是應瞭解，其能夠經進一步修改且本申請案欲涵蓋本發明之任何 變化、使用或改編，其大體而言遵循本發明之原則且包括當處於本發明所屬技術中之已知或習慣實務之範圍內時及當可應用於以上所述及如下在附加申請專利範圍之範疇中之基本特徵時，相對於本揭示案之該等偏離。

Claims (23)

  1. 一種式(1)化合物： 或其N-氧化物或醫藥學上可接受之鹽，或其外消旋或非外消旋混合物、非對映異構體、對映異構體或互變異構體，其中T為NH2；A為伸芳基，其係視需要經取代；及X為 (a)，其中Y=N，n1=1且Z1係選自由以下各基組成之群：R12-O-C(O)-N(R2)-、(C1-C6烴基)-O-(C1-C6烴基)-O-C(O)-N(R2)-、(C1-C6烴基)-O-C(O)-N(R2)-或R16-O-C(O)-N(R2)-，其中R16為(C1-C6烴基)-、Ar-(C1-C2烴基)-、Het-(C1-C2烴基)-、Hca-(C0-C2烴基)-或Cak-(C0-C2烴基)；其中各R2係獨立地選自由以下各基組成之群：氫、(C1-C5烷基)-、Hca-(C0-C4烷基)-、Cak-(C0-C4 烷基)-、R14-CO-、R14-SO2-、R14-CO-NH-及R14-CO-O-，其中各烷基視需要經取代；各R12係獨立地選自由以下各基組成之群：(C1-C6烴基)-、Ar-(C1-C6烴基)-、Het-(C1-C6烴基)-、Hca-(C0-C6烴基)-或Cak-(C0-C6烴基)-，各者皆視需要經取代；且各R14係獨立地選自由以下各基組成之群：Ar-及視需要經取代之(C1-C6烴基)-；其中任何(C1-C6烴基)-部分基團均視需要經取代，且各Ar獨立地為視需要經取代之芳基；各Het獨立地為視需要經取代之雜芳基，各Hca獨立地為視需要經取代之雜環烷基，且各Cak獨立地為視需要經取代之環烷基。
  2. 如請求項1之化合物，其中A為未經取代或視需要經取代之伸苯基。
  3. 如請求項1之化合物，其中A為伸苯基，且該X-及羰基部分基團在該環上彼此以1,4-方式相對排列。
  4. 如請求項1之化合物，其中A為未經取代之伸苯基。
  5. 如請求項1之化合物，其中Z1為R12-O-C(O)-N(R2)-。
  6. 如請求項1之化合物，其中Z1為(C1-C6烴基)-O-C(O)-N(R2)-。
  7. 如請求項1之化合物、其N-氧化物或醫藥學上可接受之鹽或外消旋混合物、非對映異構體、對映異構體或互變異構體，其中Z1為R16-O-C(O)-N(R2)-。
  8. 如請求項1之化合物，其中，Z1為R12-O-C(O)-N(R2)-；其中R2為H、(C1-C5烷基)-或Het-(C0-C4烷基)-，其中各烷基係視需要經取代。
  9. 如請求項1之化合物，其中，Z1為R12-O-C(O)-N(R2)-；其中R2為H或Het-(C0-C4烷基)-，其中該烷基係視需要經取代。
  10. 如請求項1之化合物，其中，Z1為R12-O-C(O)-N(R2)-；其中R2為H或Het-(C0-C4烷基)-，其中該烷基係視需要經取代；且R12為(C1-C6烴基)-、Ar-(C1-C6烴基)-、Het-(C1-C6烴基)-、Hca-(C0-C6烴基)-或Cak-(C0-C6烴基)-，其各自視需要經選自由以下各基組成之群之取代基取代：烷基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷氧基、-CF3及鹵基。
  11. 如請求項1之化合物，其中，Z1為R12-O-C(O)-N(R2)-；其中R2為H或Het-(C0-C4烷基)-，其中該烷基係視需要經取代；且R12為(C1-C6烴基)-，其視需要經選自由以下各基組成之群之取代基取代：烷基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷氧基、-CF3及鹵基。
  12. 如請求項1之化合物，其係選自由以下各物組成之群： (S)-1-(4-(2-胺基苯基胺甲醯基)-苯基)吡咯啶-3-基胺基甲酸2-(二甲基胺基)乙酯；(S)-1-(4-(2-胺基苯基胺甲醯基)苯基)吡咯啶-3-基胺基甲酸甲酯；(S)-1-(4-(2-胺基苯基胺甲醯基)苯基)吡咯啶-3-基胺基甲酸乙酯；(S)-1-(4-(2-胺基苯基胺甲醯基)苯基)吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯；(S)-1-(4-(2-胺基苯基胺甲醯基)苯基)吡咯啶-3-基胺基甲酸異丁酯；(S)-1-(4-(2-胺基苯基胺甲醯基)苯基)吡咯啶-3-基胺基甲酸2-甲氧基乙酯；(S)-1-(4-(2-胺基苯基胺甲醯基)苯基)吡咯啶-3-基胺基甲酸3-(二甲基胺基)丙酯；(S)-1-(4-(2-胺基苯基胺甲醯基)苯基)吡咯啶-3-基胺基甲酸呋喃-3-基甲酯；(R)-1-甲基吡咯啶-3-基(S)-1-(4-(2-胺基苯基胺甲醯基)苯基)吡咯啶-3-基胺基甲酸酯；(S)-1-(4-(2-胺基苯基胺甲醯基)苯基)吡咯啶-3-基胺基甲酸2-嗎啉基乙酯；(S)-1-(4-(2-胺基苯基胺甲醯基)苯基)吡咯啶-3-基胺基甲酸異丙酯；(S)-1-(4-(2-胺基苯基胺甲醯基)苯基)吡咯啶-3-基胺基甲酸環丙基甲酯；及 (S)-四氫-2H-哌喃-4-基1-(4-(2-胺基苯基胺甲醯基)苯基)吡咯啶-3-基胺基甲酸酯。
  13. 如請求項1之化合物，其係選自由以下各物組成之群：(S)-1-(4-(2-胺基苯基胺甲醯基)苯基)吡咯啶-3-基胺基甲酸乙酯；及(S)-1-(4-(2-胺基苯基胺甲醯基)苯基)吡咯啶-3-基胺基甲酸2-甲氧基乙酯。
  14. 一種醫藥組合物，其包含以30%至99%對映異構或非對映異構性超量存在之如請求項1之化合物。
  15. 如請求項14之醫藥組合物，其中該化合物係以50%至99%對映異構或非對映異構性超量存在。
  16. 如請求項14之醫藥組合物，其中該化合物係以80%至99%對映異構或非對映異構性超量存在。
  17. 如請求項14之醫藥組合物，其中該化合物係以90%至99%對映異構或非對映異構性超量存在。
  18. 一種醫藥組合物，其包含以外消旋混合物形式存在之如請求項1之化合物。
  19. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1之化合物及醫藥學上可接受之稀釋劑、載劑或賦形劑。
  20. 一種抑制細胞之組織蛋白去乙醯基酶之活體外方法，該方法包含使該細胞與一或多種如請求項1之化合物或其組合物接觸。
  21. 一種一或多種如請求項1之化合物或其組合物之用途，其用於製造治療細胞增生性疾病或病狀的藥劑。
  22. 一種化合物，其係(S)-N-(2-胺基苯基)-4-(3-(吡啶-2-基胺基)吡咯啶-1-基)苄醯胺。
  23. 一種醫藥組合物，其包含如請求項22之化合物。
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Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8030344B2 (en) * 2007-03-13 2011-10-04 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
CA2703718A1 (en) * 2007-11-02 2009-05-07 Tammy Mallais Inhibitors of histone deacetylase
ES2620027T3 (es) 2008-09-03 2017-06-27 Biomarin Pharmaceutical Inc. Composiciones que incluyen derivados del ácido 6-aminohexanoico como inhibidores de HDAC
JP2012518612A (ja) * 2009-02-23 2012-08-16 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ガンの治療のための新規なオルトアミノアミド類
WO2011053876A1 (en) 2009-10-30 2011-05-05 Massachusetts Institute Of Technology The use of ci-994 and dinaline for the treatment of memory/cognition and anxiety disorders
US20130310379A1 (en) * 2010-11-19 2013-11-21 Constellation Pharmaceuticals Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
CA3061239A1 (en) 2011-02-28 2012-09-07 Biomarin Pharmaceutical Inc. Histone deacetylase inhibitors
US8957066B2 (en) 2011-02-28 2015-02-17 Biomarin Pharmaceutical Inc. Histone deacetylase inhibitors
US10059723B2 (en) 2011-02-28 2018-08-28 Biomarin Pharmaceutical Inc. Histone deacetylase inhibitors
CN102775368B (zh) * 2011-05-10 2016-08-17 上海驺虞医药科技有限公司 一类噻唑类化合物及其制备方法和用途
WO2013075083A1 (en) 2011-11-18 2013-05-23 Constellation Pharmaceuticals Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
US9051269B2 (en) 2011-11-18 2015-06-09 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
EP2812001B1 (en) 2012-02-10 2017-06-14 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
EP2970305B1 (en) 2013-03-15 2017-02-22 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
CA2903490C (en) 2013-03-15 2021-04-13 Biomarin Pharmaceutical Inc. Hdac inhibitors
US9969716B2 (en) 2013-08-15 2018-05-15 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Indole derivatives as modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
US9274117B2 (en) * 2013-12-21 2016-03-01 Catholic University Industry Academic Use of SIRT7 as novel cancer therapy target and method for treating cancer using the same
US9636298B2 (en) 2014-01-17 2017-05-02 Methylgene Inc. Prodrugs of compounds that enhance antifungal activity and compositions of said prodrugs
GB201501870D0 (en) 2015-02-04 2015-03-18 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitors
US10851058B2 (en) 2015-07-02 2020-12-01 Biomarin Pharmaceutical Inc. Histone deacetylase inhibitors
US10577350B2 (en) 2015-08-28 2020-03-03 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of (R)-N-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-methyl-1-(1-(1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-yl)ethyl)-1H-indole-3-carboxamide
EP3529242A1 (en) 2016-10-19 2019-08-28 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of inhibitors of ezh2

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005030705A1 (en) * 2003-09-24 2005-04-07 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US20050222410A1 (en) * 2002-04-27 2005-10-06 Stokes Elaine Sophie E Inhibitors of histone deacetylase
US20050288282A1 (en) * 2001-09-14 2005-12-29 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase

Family Cites Families (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2754286A (en) 1951-10-15 1956-07-10 Du Pont Aldehydes and their acetals
CH431764A (de) 1959-05-06 1967-03-15 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung metallhaltiger Reaktivfarbstoffe
US3263924A (en) 1963-09-13 1966-08-02 Dole Valve Co Heating and cooling zone valve
WO1986005779A1 (en) 1985-04-03 1986-10-09 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Phenylene derivatives
US5149797A (en) 1990-02-15 1992-09-22 The Worcester Foundation For Experimental Biology Method of site-specific alteration of rna and production of encoded polypeptides
US5332750A (en) 1991-09-04 1994-07-26 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung 1,2-dihydro-2-oxopyridines
US5652355A (en) 1992-07-23 1997-07-29 Worcester Foundation For Experimental Biology Hybrid oligonucleotide phosphorothioates
DE19510957A1 (de) 1995-03-25 1996-09-26 Huels Chemische Werke Ag Eingedickter Bodenverfestiger, sowie diesen enthaltende verpackte Fertigmischung für Bodenbehandlungen
US6794392B1 (en) 1996-09-30 2004-09-21 Schering Aktiengesellschaft Cell differentiation inducer
US6174905B1 (en) 1996-09-30 2001-01-16 Mitsui Chemicals, Inc. Cell differentiation inducer
JP4105451B2 (ja) 1996-09-30 2008-06-25 バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト 分化誘導剤
US6034251A (en) 1997-11-07 2000-03-07 Schering Corporation Phenyl-alkyl-imidazoles
US5905084A (en) * 1997-11-14 1999-05-18 Eli Lilly And Company 5-HTIF -agonists effective in treating migraine
JPH11318492A (ja) 1998-03-09 1999-11-24 Aisin Seiki Co Ltd 蛍光発生性基質を含有する組成物
JPH11269146A (ja) 1998-03-24 1999-10-05 Mitsui Chem Inc 分化誘導剤
JP4405602B2 (ja) 1998-04-16 2010-01-27 バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤
JP2000256194A (ja) 1999-01-06 2000-09-19 Mitsui Chemicals Inc 核内レセプタ作動薬およびその効果増強剤
US6653309B1 (en) 1999-04-26 2003-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme technical field of the invention
JP2003500052A (ja) 1999-05-03 2003-01-07 メチルジーン インコーポレイテッド ヒストン脱アセチル酵素の抑制
JP4360660B2 (ja) 1999-11-09 2009-11-11 三井化学株式会社 モノアシルフェニレンジアミン誘導体の精製法
KR20020070285A (ko) 1999-11-23 2002-09-05 메틸진, 인크. 히스톤 디아세틸라제의 억제제
US20040087798A1 (en) 2000-03-14 2004-05-06 Akira Yamada Novel amide compounds
US7288567B2 (en) 2000-03-24 2007-10-30 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
DE10295684T9 (de) 2001-01-12 2004-10-14 Methylgene, Inc., Saint-Laurent Verfahren zum spezifischen Hemmen von Histon-Deacetylase-4
US6897220B2 (en) 2001-09-14 2005-05-24 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
EP1429765A2 (en) 2001-09-14 2004-06-23 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
WO2003066579A2 (en) * 2002-02-07 2003-08-14 Axys Pharmaceuticals Novel bicyclic hydroxamates as inhibitors of histone deacetylase
KR20040090981A (ko) 2002-03-13 2004-10-27 얀센 파마슈티카 엔.브이. 신규한 히스톤 디아세틸라제 저해제로서의카보닐아미노-유도체
CA2476296C (en) 2002-03-13 2011-02-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Amino-derivatives as inhibitors of histone deacetylase
WO2003076438A1 (en) 2002-03-13 2003-09-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperazinyl-, piperidinyl- and morpholinyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
ES2306859T3 (es) 2002-03-13 2008-11-16 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de sulfonil como nuevos inhibidores de histona deacetilasa.
OA12793A (en) 2002-03-13 2006-07-10 Janssen Pharmaceutica Nv Sulfonylamino-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase.
US7169737B2 (en) 2002-03-14 2007-01-30 Nippon Soda Co., Ltd. Phenolic compound and recording material using the same
TWI319387B (en) * 2002-04-05 2010-01-11 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives
US20040072770A1 (en) 2002-07-03 2004-04-15 Besterman Jeffrey M. Methods for specifically inhibiting histone deacetylase-7 and 8
KR20050074487A (ko) 2002-10-17 2005-07-18 메틸진, 인크. 히스톤 데아세틸라아제의 억제제
US7135575B2 (en) * 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
TW200505902A (en) 2003-03-20 2005-02-16 Schering Corp Cannabinoid receptor ligands
JP5319113B2 (ja) 2004-03-26 2013-10-16 メチルジーン インコーポレイテッド ヒストンデアセチラーゼの阻害剤
US7253204B2 (en) 2004-03-26 2007-08-07 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
EP1922414A4 (en) 2004-09-22 2008-11-05 Methylgene Inc TESTING OF THE WHOLE CELL HISTONE DEACETYLASE ENZYME
EP1824831A2 (en) * 2004-12-16 2007-08-29 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
JP4853824B2 (ja) * 2005-01-20 2012-01-11 アステラス製薬株式会社 キノロン誘導体を有効成分とする医薬組成物
EP1874295A4 (en) * 2005-04-20 2009-08-12 Merck & Co Inc benzothiophene
EP1896436A2 (en) 2005-05-11 2008-03-12 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
CA2605272C (en) * 2005-05-18 2013-12-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted aminopropenyl piperidine or morpholine derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
JP2009501236A (ja) 2005-07-14 2009-01-15 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド ヒストンデアセチラーゼ阻害剤
CA2626898A1 (en) * 2005-11-03 2007-05-18 Christopher Hamblett Substituted nicotinamide compounds
AR057579A1 (es) * 2005-11-23 2007-12-05 Merck & Co Inc Compuestos espirociclicos como inhibidores de histona de acetilasa (hdac)
JP2009525955A (ja) 2006-01-13 2009-07-16 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド ヒストンデアセチラーゼ阻害剤
AU2007234843B2 (en) 2006-04-07 2013-07-11 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US8030344B2 (en) * 2007-03-13 2011-10-04 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050288282A1 (en) * 2001-09-14 2005-12-29 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US20050222410A1 (en) * 2002-04-27 2005-10-06 Stokes Elaine Sophie E Inhibitors of histone deacetylase
WO2005030705A1 (en) * 2003-09-24 2005-04-07 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase

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