ES2565243T3 - Inhibidores de histona desacetilasa - Google Patents

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Simon Roy
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Abstract

Un compuesto de la fórmula (1):**Fórmula** o un N-óxido, hidrato, solvato, sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla racémica o escalémica, diastereómero, enantiómero o tautómero del mismo, en el que T es NH2 u OH; A es arileno, que está opcionalmente sustituido; y X es en el que Y >= N, n1 >= 1 y Z1 se selecciona de entre el grupo que consiste en R12-O-C(O)-N(R2), (hidrocarbilo C1-C6)-O-(hidrocarbilo C1-C6)-OC( O)-N(R2)-, (hidrocarbilo C1-C6)-O-C(O)NR2)- o R16-O-C(O)-N(R2)-, en el que R16 20 se selecciona de entre el grupo que consiste en (hidro carbilo C1-C6)-, Ar-(hidrocarbilo C1-C2)-, Het- (hidrocarbilo C1-C2)-, Hca-(hidrocarbilo C0-C2)- o Cak-(hidrocarbilo C0-C2)-; en donde cada R2 se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno, (alquilo C1-C5)-, Hca- (alquilo C0-C4)-, Cak-(alquilo C0-C4)-, R14-CO-, R14-SO2-, R14-CO-NH- y R14-CO-O-, en donde cada alquilo está opcionalmente sustituido; cada R12 se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en (hidrocarbilo C1-C6)-, Ar- (hidrocarbilo C1-C6)-, Het-(hidrocarbilo C1-C6)-, Hca-(hidrocarbilo C0-C6)-, Cak-(hidrocarbilo C0-C6)- opcionalmente sustituido; y cada R14 se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en Ar- e (hidrocarbilo C1-C6)- opcionalmente sustituido; en donde cualquier resto (hidrocarbilo C1-C6)- está opcionalmente sustituido, y cada Ar es independientemente un arilo opcionalmente sustituido, cada Het es independientemente un heteroarilo opcionalmente sustituido, cada Hca es independientemente un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, y cada Cak es independientemente un cicloalquilo opcionalmente sustituido.

Description

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Los sustituyentes especialmente preferidos en los grupos de anillo, tal como arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo, incluyen halógeno, alcoxi y alquilo.
Los sustituyentes especialmente preferidos en los grupos alquilo incluyen halógeno e hidroxi.
5 La expresión “halógeno” o “halo” tal como se emplea en el presente documento se refiere un cloro, bromo, flúor o yodo. Tal como se emplea en el presente documento, la expresión “acilo” se refiere a un sustituyente alquilcarbonilo
o arilcarbonilo. La expresión “acilamino” se refiere a un grupo amida que está unido en el átomo de nitrógeno (es decir, R-CO-NH-). La expresión “carbamoílo” se refiere a un grupo amida que está unido en el átomo de carbono de
10 carbonilo (es decir, NH2-CO-). El átomo de nitrógeno de un sustituyente acilamino o carbamoílo está, de forma adicional, opcionalmente sustituido. La expresión “sulfonamido” se refiere a un sustituyente sulfonamida que está unido mediante el átomo o bien de azufre o bien de nitrógeno. La expresión “amino” tiene por objeto incluir NH2, alquilamino, arilamino, y grupos amino cíclicos. La expresión “ureido” tal como se emplea en el presente documento se refiere a un resto de urea sustituido o no sustituido.
15 La expresión “radical” tal como se usa en el presente documento significa un resto químico que comprende uno o más electrones desparejados.
Cuando se elijan sustituyentes opcionales de entre “uno o más” grupos, ha de entenderse que esta definición incluye
20 todos los sustituyentes que se están eligiendo de entre uno de los grupos especificados o los sustituyentes que se están eligiendo de entre dos o más de los grupos especificados.
Además, los sustituyentes en restos cíclicos (es decir, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo) incluyen restos bicíclicos de 5 a 6 miembros y de 9 a 14 miembros que están condensados con el resto cíclico precursor para formar
25 un sistema de anillo condensado bi-o tricíclico. Los sustituyentes en restos cíclicos también incluyen restos bicíclicos de 5 a 6 miembros y de 9 a 14 miembros que están unidos al resto cíclico precursor mediante un enlace covalente para formar un sistema de bi-anillo bi-o tri-cíclico. Por ejemplo, un fenilo opcionalmente sustituido incluye, pero no se limita a, lo siguiente:
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Un resto “no sustituido” tal como se ha definido en lo que antecede (por ejemplo, cicloalquilo no sustituido, heteroarilo no sustituido) significa que ese resto tal como se ha definido en lo que antecede que no tiene ninguno de los sustituyentes opcionales que por lo demás prevé la definición del resto (en lo que antecede). Por lo tanto, por
35 ejemplo, “arilo no sustituido” no incluye fenilo sustituido con ninguno de los sustituyentes opcionales que por lo demás prevé la definición del resto (en lo que antecede).
Compuestos
40 Un aspecto de la invención proporciona compuestos de la fórmula (1):
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o N-óxidos, hidratos, solvatos, sales, complejos o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, o 45 mezclas racémicas o escalémicas, diastereómeros, enantiómeros o tautómeros de los mismos.
En compuestos de la fórmula (1), T puede ser NH2 u OH. En determinadas realizaciones preferidas de la invención, T es NH2. En otras realizaciones preferidas de la invención, T es OH.
50 En compuestos de la fórmula (1), A es arileno, que está opcionalmente sustituido. De acuerdo con un aspecto de la invención, A es arileno no sustituido u opcionalmente sustituido. Por ejemplo, A puede ser fenileno o naftileno opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones deseables de la invención, A es fenileno no sustituido. En determinadas realizaciones deseables de la invención, A es fenileno no sustituido u opcionalmente sustituido. Cuando A es fenilo, los restos X-y carbonilo están dispuestos preferiblemente de una forma 1,4 uno en relación con
55 otro en el anillo.
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solvato, sal, complejo o profármaco farmacéuticamente aceptable de la fórmula (1) se encuentra presente como una mezcla sustancialmente racémica.
Otro aspecto de la invención proporciona composiciones que incluyen un compuesto, N-óxido, hidrato, solvato, sal, complejo o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla racémica, diastereómero, enantiómero o tautómero del mismo, que tiene la fórmula (2),
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en el que T es NH2 u OH, y X es tal como se ha descrito en lo que antecede con respecto a la fórmula (1). Unos compuestos de la fórmula (2) tienen una configuración estereoquímica (S) en el carbono al que está unido el resto X. Por ejemplo, en una realización de la invención, una composición comprende un compuesto, N-óxido, hidrato, solvato, sal, complejo o profármaco farmacéuticamente aceptable de la fórmula (2) presente en por lo menos aproximadamente un 30 % de exceso enantiomérico o diastereomérico. En determinadas realizaciones deseables de la invención, el compuesto, N-óxido, hidrato, solvato, sal, complejo o profármaco farmacéuticamente aceptable de la fórmula (2) se encuentra presente en por lo menos aproximadamente un 50 %, por lo menos aproximadamente un 80 %, o incluso por lo menos aproximadamente un 90 % de exceso enantiomérico o diastereomérico. En determinadas otras realizaciones deseables de la invención, el compuesto, N-óxido, hidrato, solvato, sal, complejo o profármaco farmacéuticamente aceptable de la fórmula (2) se encuentra presente en por lo menos aproximadamente un 95 %, más preferiblemente por lo menos aproximadamente un 98 % e incluso más preferiblemente por lo menos aproximadamente un 99 % de exceso enantiomérico o diastereomérico.
Composiciones farmacéuticas
Otro aspecto de la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto, N-óxido, hidrato, solvato, sal, complejo o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla racémica, diastereómero, enantiómero o tautómero del mismo, o composición de la invención tal como se ha descrito en lo que antecede y en los ejemplos en lo sucesivo, y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden formular mediante cualquier método bien conocido en la técnica y se pueden preparar para la administración por cualquier vía, incluyendo, sin limitación, parenteral, oral, sublingual, transdérmica, tópica, intranasal, intratraqueal o intrarrectal. En determinadas realizaciones preferidas, las composiciones farmacéuticas de la invención se administran por vía intravenosa en un entorno hospitalario. En determinadas otras realizaciones preferidas, la administración preferiblemente puede ser por la vía oral. Las composiciones farmacéuticas se pueden encontrar en cualquier forma, incluyendo pero sin limitarse a, soluciones líquidas o suspensiones. Para la administración oral, las formulaciones se pueden encontrar en forma de comprimidos o cápsulas. Para la administración intranasal, la composición farmacéutica se puede encontrar en forma de polvos, gotas para la nariz o aerosoles. Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar de forma local o sistémica.
Las características del vehículo dependerán de la vía de administración. Tal como se usa en el presente documento, la expresión “farmacéuticamente aceptable” significa a un material no tóxico que es compatible con un sistema biológico tal como una célula, un cultivo celular, un tejido, o un organismo, y que no interfiere con la eficacia de la actividad biológica del principio o principios activos. Por lo tanto, unas composiciones de acuerdo con la invención pueden contener, además del inhibidor, diluyentes, cargas, sales, tampones, estabilizantes, solubilizantes y otros materiales bien conocidos en la técnica. La preparación de formulaciones farmacéuticamente aceptables se describe en, por ejemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18ª Edición, ed. A. Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, PA, 1990.
El compuesto, N-óxido, hidrato, solvato, sal, complejo, profármaco o mezcla farmacéuticamente aceptable, o mezcla racémica, diastereómero, enantiómero o tautómero del mismo, está incluido en el vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una cantidad suficiente para su entrega a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva sin dar lugar a efectos tóxicos graves en el paciente tratado. Una dosis preferida del compuesto activo para la totalidad de los estados que se han mencionado en lo que antecede se encuentra en el intervalo de aproximadamente 0,01 a 300 mg / kg, preferiblemente de 0,1 a 100 mg / kg por día, más en general de 0,5 a aproximadamente 25 mg por kilogramo de peso corporal del receptor por día. Una dosificación tópica típica
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J = 7,8 Hz), 7,05 (m, 2 H,), 6,89 (d, 1 H, J = 8,0 Hz), 6,75 (t, 1 H, J = 7,6 Hz), 6,60 (d, 2 H, J = 9,0 Hz), 4,29 (m, 1 H), 4,17 (m, 2 H), 3,61 (m, 1 H), 3,41 (m, 1 H), 3,23 (dd, 1 H, J = 4,3 Hz, J = 10,2 Hz), 2,62 (m, 2 H), 2,32 (m, 7 H), 2,01 (m, 1 H), (falta una señal que se corresponde con 1 H debido al solapamiento con las señales del disolvente). LRMS (ESI): (calc) 411,23 (hallado) 412,2 (MH)+.
Compuestos en la tabla 2 se prepararon usando unos procedimientos análogos a los que se han descrito en lo que antecede para el compuesto 119.
Tabla 2
imagen21
Ej.
Comp. R Nombre Caracterización
2
120 imagen22 1-(4-2-aminofenilcarbamoil)fenil)pirrolidin-3ilcarbamato de (S)-metilo RMN de 1H: (MeOHd4) δ (ppm): 8,08 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 7,41 (d, 1 H, J = 7,8 Hz), 7,29 (t, 1 H, J = 8,0 Hz), 7,10 (d, 1 H, J = 8,0 Hz), 7,02 (t, 1 H, J = 7,6 Hz), 6,79 (d, 2 H, J = 9,0 Hz), 4,55 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,6 -3,8 (m, 3 H), 3,46 (m, 1 H), 2,53 (m, 1 H), 2,26 (m, 1 H), m / z: 355,1 (MH+).
3
121 imagen23 1-(4-(2-aminofenilcarbamoil)fenil)pirrolidin-3ilcarbamato de (S)-etilo RMN de 1H: (DMSO) δ (ppm): 9,35 (s, 1 H), 8,85 (d, J = 8,8 2H), 7,51 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 7,14 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1 H), 6,94 (td, J = 7,6, 1,6 Hz, 1 H), 6,77 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1 H), 6,59 (td, J = 7,4, 12 Hz, 1 H), 6,56 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 4,82 (s, 2 H), 4,20 (q, J = 6,0 Hz, 2 H), 4,0 (q, J = 7,0, 2 H), 3,54 (q, J = 5,5 Hz, 1 H), 3,44 (q, J = 7,9 Hz, 1 H), 3,36 -3,30 (m, 1 H, solapamiento con agua), 3,15 (q, J = 5,0, Hz 1H), 2,22 -2,14 (m, 1 H), 1,97 -1,89 (m, 1 H). MS: 468,2 (calc), 469,3 (obs) (MH+).
21
Ej.
Comp. R Nombre Caracterización
4
122 imagen24 1-(4-(2-aminofenilcarbamoil)fenil)pirrolidin-3ilcarbamato de (S)-terc-butilo RMN de 1H: (CDCl3) δ (ppm): 7,87 (s, 1 H), 7,76 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 7,24 (d, 1 H, J = 10,5 Hz), 7,03 (t, 1 H, J = 7,6 Hz), 6,79 (m, 2 H), 6,48 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 4,93 (d, 1 H, J = 7,4 Hz), 4,34 (s. a. 1 H), 3,59 (m, 1 H), 3,3 3,5 (m, 3 H), 3,18 (m, 1 H), 2,26 (m, 1 H), 1,97 (m, 1 H), 1,46 (s, 9 H), m / z: 397,2 (MH+).
5
123 imagen25 1-(4-(2-aminofenilcarbamoil)fenil)pirrolidin-3ilcarbamato de (S)-isobutilo RMN de 1H: (CDCl3) δ (ppm): 7,79 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 7,74 (s, 1 H), 7,26 (d, 1 H, J = 8,0 Hz), 7,05 (t, 1 H, J = 7,6 Hz), 6,82 (m, 2 H), 6,53 (d, 2 H, J = 9,0 Hz), 4,96 (m, 1 H), 4,40 (s. a. 1 H), 3,88 (m, 3 H), 3,63 (m, 1 H), 3,45 (m, 2 H), 3,23 (m, 1 H), 230 (m, 1 H), 2,00 (m, 1 H), 1,89 (m, 1 H), 0,92 (d, 6 H, J = 6,5 Hz), m / z: 397,1 (MH+).
10
129 imagen26 1-(4-(2-aminofenilcarbamoil)fenil)pirrolidin-3ilcarbamato de (S)-2-metoxietilo RMN de 1H: (MeOHd4) δ (ppm): 7,86 (d, 2 H, J = 9,0 Hz), 7,15 (d, 1 H, J = 8,0 Hz), 7,05 (t, 1 H, J = 7,8 Hz), 6,89 (d, 1 H, J = 8,0 Hz), 6,76 (t, 1 H, J = 7,5 Hz), 6,60 (d, 2 H, J = 9,0 Hz), 4,30 (m, 1 H), 4,16 (m, 2 H), 3,3 -3,7 (m, 7 H), 3,24 (dd, 1 H, J = 4,7 Hz, J = 10,0 Hz), 2,28 (m, 1 H), 2,00 (m, 1 H), m / z: 399,1 (MH+).
22
imagen27
Tabla 3
Ej.
Comp. R Nombre Caracterización
15
141 (S)-N-(2-Aminofenil)-4-(3-(2(dimetilamino) acetamido)pirrolidin1-il)benzamida RMN de 1H: (DMSO) δ (ppm): 9,33 (s, 1 H), 8,01 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,86(d, J = 9,0, 2 H), 7,14 (dd, J = 7,8, 2,3 Hz, 1 H), 6,93 (t, J = 8,2 Hz, 1 H),6,77 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1 H), 6,61 -6,56 (m, 3 H), 4,83 (s, 2 H), 4,45 (q,J = 6,5 Hz, 1 H), 3,57 -3,53 (m, 1 H), 3,43 -3,41 (m, 1 H), 3,39 -3,29 (m, 1H, solapamiento con agua), 3,21 -3,17 (m, 1 H), 2,87 (s, 2 H), 2,19 -2,16(m, 7 H), 2,02 -1,99 (m, 1 H). MS: 381,1 (calc), 382,2 (obs) (MH+ ).
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142 imagen28 1-(4-(2aminofenilcarbamoil)fenil)pirrolidin3-ilcarbamato de (S)-piridin-4ilmetilo RMN de 1H: (DMSO) δ (ppm): 9,37 (s, 1 H), 8,56 (d, J = 6,1 Hz, 2 H), 7,87 7,85 (m, 3 H), 7,33 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,14 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1 H), 6,94(td, J = 7,5, 1,4 Hz, 1 H), 6,77 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1 H), 6,61 -6,56 (m, 3H), 5,10 (s, 2 H), 4,83 (s, 2 H), 4,26 -4,22 (m, 1 H), 3,59 -3,55 (m, 1 H),3,47 -3,42 (m, 1 H), 3,3 (m, solapamiento con agua, 1 H), 3,22 -3,16 (m, 1H), 2,24 -2,19 (m, 1 H), 1,99 -1,94 (m, 1 H). MS: 431,1 (calc), 432,1 (obs)(MH + ).
17
143 imagen29 1-(4-(2aminofenilcarbamoil)fenil)pirrolidin3-ilcarbamato de (S)-piridin-2ilmetilo RMN de 1H: (DMSO) δ (ppm): 9,37 (s, 1 H), 8,55 (d, J = 4,3, 1 H), 7,87 7,80 (m, 4 H), 7,3 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,33 (dd, J = 7,4, 4,7 Hz, 1 H), 7,14(dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1 H), 6,94 (td, J = 7,5, 1,6 Hz, 1 H), 6,77 (dd, J = 8,0,1,4 Hz, 1 H), 6,61 -6,56 (m, 3 H), 5,10 (s, 2 H), 4,83 (s, 2 H), 4,26 -4,22 (m, 1 H), 3,59 -3,55 (m, 1 H), 3,49 -3,43 (m, 1 H), 3,3 (m, solapamiento conagua, 1 H), 3,21 -3,18 (m, 1 H), 2,24 -2,19 (m, 1 H), 1,99 -1,95 (m, 1 H).MS: 431,1 (calc), 432,1 (obs) (MH+ ).
18
144 imagen30 1-(4-(2aminofenilcarbamoil)fenil)pirrolidin3-ilcarbamato de (S)-3(dimetilamino)propilo RMN de 1H: (DMSO) δ (ppm): 9,39 (s, 1 H), 7,87 (d, J = 9,4, 2 H), 7,64 (d,J = 6,8 Hz, 1 H), 7,15 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1 H), 6,95 (td, J = 7,56, 1,4 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1 H), 6,61 -6,56 (m, 3 H), 4,84 (s, 2 H), 4,23 4,19 (m, 1 H), 4,02 (t, J = 6,1 Hz, 2 H), 3,57 -3,53 (m, 1 H), 3,46 -3,40 (m,1 H), 3,35 (m, 1 H, solapamiento con agua), 3,19 (m, 1 H, solapamiento conagua MeOH), 2,97 (m, 2 H), 2,66 (s, 6 H), 2,22 -2,17 (m, 1 H), 1,99 -1,91(m, 3 H). MS: 425,2 (calc), 425,1 (obs) (MH+ ).
24 25
imagen31
Ej.
Comp. R Nombre Caracterización
19
145 imagen32 1-(4-(2-aminofenilcarbamoil)fenil)pirrolidin-3ilcarbamato de (S)-furan-3-ilmetilo RMN de 1H: (DMSO) δ (ppm): 9,36 (s, 1 H), 7,85 (d, J = 8,8, 2 H),7,71 (s, 1 H), 7,65 -7,62 (m, 2 H), 7,13 (dd, J = 6,5, 3,5 Hz, 1 H),6,94 (td, J = 7,6, 1,6 Hz, 1 H), 6,77 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1 H),6,61 -6,51 (m, 4 H), 4,89 (s, 2 H), 4,83 (s, 2 H), 4,24 -4,20 (m, 1H), 3,57 -3,53 (m, 1 H), 3,45 -3,41 (m, 1 H), 3,3 (m, solapamiento con agua, 1 H), 3,18 -3,14 (m, 1 H), 2,21 -2,17 (m,1 H), 1,95 -1,91 (m, 1 H). MS: 420,2 (calc), 421,0 (obs) (MH+ ).
20
146 imagen33 (S)-1-(4-(2aminofenilcarbamoil)fenil)pirrolidin-3ilcarbamato de (R)-1-metilpirrolidin-3-ilo RMN de 1H: (DMSO) δ (ppm): 9,37 (s, 1 H), 9,17 (s, 1 H), 7,86(d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,60 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,14 (dd, J = 7,8,1,4 Hz, 1 H), 6,94 (td, J = 7,6, 1,3 Hz, 1 H), 6,77 (dd, J = 8,0, 1,4Hz, 1 H), 6,61 -6,55 (m, 3 H), 5,02 -4,98 (m, 1 H), 4,21 -4,16 (m,1 H), 3,56 -3,52 (m, 1 H), 3,47 -3,41 (m, 1 H), 3,35 -3,29 (m, 1H), 3,15 -3,13 (m, 1 H), 2,71 -2,65 (m, 2 H), 2,89 -2,56 (m, 1 H),2,37 -2,31 (m, 1 H).2,27 (s, 3 H), 2,27 -2,12 (m, 2 H), 1,96 -1,88(m, 1 H), 1,73 -1,67 (m, 1 H). MS: 424,2 (calc), 424,1 (obs)(MH + ).
imagen34
32
195 1-(4-(2aminofenilcarbamoil)fenil)pirrolidin-3ilcarbamato de (S)-2-morfolinoetilo imagen35 1 RMN de 1 H: (MeOH-d4) δ (ppm): 7,86 (d, 2 H,J = 8,8 Hz), 7,15 (dd, 1 H, J = 1,4 Hz, J = 7,9 Hz),7,05 (m, 1 H), 6,89 (dd, 1 H, J = 1,4 Hz, J = 8,0Hz), 6,76 (dt, 1 H, 1,4 Hz, J = 7,8 Hz), 6,61 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 4,29 (m, 1 H), 4,18 (m, 2 H), 3,2 3,7 (m, 10 H), 2,63 (m, 2 H), 2,52 (s. a. 4 H),2,30 (m, 1 H), 2,03 (m, 1 H).MS 453,2 (calc), 454,1 (hallado) (MH+ )
35
198 1-(4-(2-aminofenilcarbamoil)fenil)pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)isopropilo imagen36 1 RMN de 1 H: (DMSO-d6) δ (ppm): 9,36 (s, 1 H),7,85 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,44 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1 H), 6,94 (td,J = 7,5, 1,2 Hz, 1 H), 6,77 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 6,59 (td, J = 7,5, 1,6 Hz, 1 H), 6,56 (d, J = 8,8Hz, 2 H), 4,82 (s. a., 2 H), 4,77 (pent, J = 6,3 Hz,1 H), 4,19 (q, J = 5,9 Hz, 1 H), 3,54 (dd, J = 10,0,6,4 Hz, 1 H), 3,43 (m, 1 H), 3,31 (m, 1 H), 3,13(dd, J = 10,0, 4,8 Hz, 1 H), 2,18 (sext, J = 6,6 Hz,1 H), 1,92 (sext, J = 6,5 Hz, 1 H), 1,17 (dd,J = 6,2, 3,4 Hz, 6 H). (calc.)MS. (calc) 382,20, (hallado) 383,3 (MH)+
36
199 1-(4-(2-aminofenilcarbamoil)fenil)pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)ciclopropilmetilo imagen37 1 RMN de 1 H: (DMSO-d6) δ (ppm): 9,36 (s, 1 H),7,86 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,57 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1 H), 6,94 (td,J = 7,6, 1,3 Hz, 1 H), 6,77 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1 H), 6,56 (d, J = 8,8Hz, 2 H), 4,82 (s, 2 H), 4,20 (sext, J = 6,0 Hz, 1H), 3,79 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,45 (dd, J = 10,0,6,4 Hz, 1 H), 3,44 (m, 1 H), 3,30 (m, 1 H), 3,16(dd, J = 10,0, 5,2 Hz, 1 H), 2,19 (sext, J = 6,5 Hz,1 H), 1,93 (sext, J = 6,4 Hz, 1 H), 1,05 (m, 1 H),0,49 (m, 2 H), 0,25 (m, 2 H).MS. (calc.) 394,20 (hallado) 395,3 (MH)+
27
37
200 1-(4-(2-aminofenilcarbamoil)fenil)-pirrolidin-3ilcarbamato de (S)-tetrahidro-2H-piran-4-ilo imagen38 1 RMN de 1 H: (DMSO-d6) δ (ppm): 9,36 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,57 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,14 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1 H), 6,94(td, J = 7,4, 1,6 Hz, 1 H), 6,77 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1 H), 6,59 (td, J = 7,6, 1,6 Hz, 1 H),6,56 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 4,82 (s, 2 H), 4,71(sept, J = 4,4 Hz, 1 H), 4,20 (sext, J = 6,0 Hz, 1 H), 3,80 (m, 2 H), 3,55 (dd, J = 10,0, 6,4 Hz, 1 H), 3,44 (m, 3 H), 3,30 (m, 1 H), 3,15 (dd, 10,0, 4,8 Hz, 1 H), 2,19 (sext, 6,6 Hz,1 H), 1,93 (sext, J = 6,5 Hz, 1 H), 1,86 (m,2 H), 1,53 -1,45 (m, 2 H). MS (calc.) 424,21,(hallado) 425,2 (MH)+
Ejemplos de ensayo
Ejemplo de ensayo I
5 Inhibición de la actividad enzimática de la histona desacetilasa
Inhibición de la actividad enzimática de la histona desacetilasa (HDAC-1)
El siguiente protocolo se usa para someter a ensayo los compuestos de la invención. En el ensayo, el tampón usado
10 es HEPES 25 mM, pH 8,0, NaCl 137 mM, KCl2,7 mM, MgCl2 1 mM y el sustrato es Boc-Lys(Ac)-AMC en una solución de reserva 50 mM en DMSO. La solución de reserva de enzima es 4,08 mg / ml en tampón.
Los compuestos se pre-incuban (2 µl en DMSO diluido hasta 13 µl en tampón para la transferencia a una placa de ensayo) con enzima (20 µl de 4,08 µg / ml) durante 10 minutos a temperatura ambiente (volumen de pre-incubación
15 de35 µl). La mezcla se pre-incuba durante 5 minutos a temperatura ambiente. La reacción se comienza al llevar la temperatura hasta 37 ºC y la adición de 15 µl de sustrato. El volumen de reacción total es de 50 µl. La reacción se detiene después de 20 minutos mediante la adición de 50 µl de agente de revelado, preparado según es indicado por Biomol (agente de revelado Fluor-de-Lys, n.º de cat. KI-105). Una placa se incuba en la oscuridad durante 10 minutos a temperatura ambiente antes de la lectura (λEx = 360 nm, λEm = 470 nm, filtro de punto de corte a 435 nm).
20 Se realizan unos ensayos similares para medir la actividad inhibitoria de HDAC-2
Ejemplo de ensayo II
Ensayo de MTT
25 Unas células HCT116 (2000 / pocillo) se colocan en placas en unas placas de cultivo de tejido de 96 pocillos un día antes del tratamiento con compuesto. Unos compuestos representativos a diversas concentraciones se añadieron a las células. Las células se incuban durante 72 horas a 37 ºC en un incubador de 5 % al CO2. MTT (bromuro de 3[4,5-dimetiltiazol-2-il]-2,5 difenil tetrazolio, Sigma) se añade en una concentración final de 0,5 mg / ml y se incuba
30 con las células durante 4 horas antes de que se añada un volumen de tampón de solubilización (50 % N,Ndimetilformamida, SDS al 20 %, pH 4,7) sobre las células cultivadas. Después de la incubación durante la noche, el colorante solubilizado se cuantifica mediante una lectura colorimétrica a 570 nM usando una referencia a 630 nM. Los valores de DO se convierten en números de células de acuerdo con una curva de crecimiento convencional de la línea celular relevante. La concentración que reduce los números de células a un 50 % de la de las células
35 tratadas con disolvente se determina como CI50 de MTT. Se realiza un ensayo similar en células HMEC.
Los valores de CI50 para estos ensayos se presentan en la tabla 8. En la tabla 8, “a” indica una actividad de ≤ 0,1 µM, “b” indica una actividad de ≤ 0,5 µM, “c” indica una actividad de ≤ 1 µM, “d” indica una actividad de ≤ 5 µM, “e” indica una actividad de ≤ 10 µM, “f” indica una actividad de ≤ 50 µM, y “g” indica una actividad de > 50 µM.
40
Ejemplo n.º
Compuesto n.º CI50 de HDAC-1 CI50 de HDAC-2 CI50 de MTT HCT116 CI50 de MTT HMEC
1
119 b b c g
2
120 b b - g
3
121 b b c f
4
122 b b c f
5
123 b d b f
10
129 - - c f
15
141 b d d g
16
142 a b c f
17
143 b b c f
18
144 b b c -
19
145 a b b f
20
146 b b d -
32
195 b c d -
35
198 b b c f
36
199 a b b f
37
200 b b b g
29

Claims (10)

  1. imagen1
    R12
    es (hidrocarbilo C1-C6)-, Ar-(hidrocarbilo C1-C6)-, Het-(hidrocarbilo C1-C6)-, Hca-(hidrocarbilo C0-C6)-o Cak(hidrocarbilo C0-C6)-, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido.
  2. 9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el sustituyente se selecciona de entre el grupo que 5 consiste en alquilo, amino, alquilamino, di-alquilamino, alcoxi, -CF3 y halo.
  3. 10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R2 es H; y
    R12
    es (hidrocarbilo C1-C6)-, opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de entre el grupo que 10 consiste en alquilo, amino, alquilamino, di-alquilamino, alcoxi, -CF3 y halo.
  4. 11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado de entre el grupo que consiste en:
    1-(4-(2-aminofenilcarbamoil)fenil)pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)2-(dimetilamino)etilo;
    imagen2
    1-(4-(2-aminofenilcarbamoil)fenil)pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)metilo
    imagen3
    1-(4-(2-aminofenilcarbamoil)fenil)pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)etilo
    1-(4-(2-aminofenilcarbamoil)fenil)pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)terc-butilo
    1-(4-(2-aminofenilcarbamoil)fenil)pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)isobutilo
    1-(4-(2-aminofenilcarbamoil)fenil)-pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)-2-metoxietilo
    1-(4-(2-aminofenilcarbamoil)fenil)pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)3-(dimetilamino)propilo
    1-(4-(2-aminofenilcarbamoil)fenil)pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)furan-3-ilmetilo
    31
    (S)-1-(4-(2-aminofenilcarbamoil)fenil)pirrolidin-3-ilcarbamato de (R)-1-metilpirrolidin-3-ilo
    imagen4
    1-(4-(2-aminofenilcarbamoil)fenil)pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)2-morfolinoetilo
    imagen5
    1-(4-(2-aminofenilcarbamoil)fenil)pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)isopropilo
    imagen6
    1-(4-(2-aminofenilcarbamoil)fenil)pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)ciclopropilmetilo
    1-(4-(2-aminofenilcarbamoil)fenil)pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)tetrahidro-2H-piran-4-ilo
  5. 12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado de entre el grupo que consiste en:
    1-(4-(2-aminofenilcarbamoil)fenil)pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)-etilo
    1-(4-(2-aminofenilcarbamoil)fenil)-pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)-2metoxietilo
    5 13. Una composición que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, presente en por lo menos aproximadamente un 30 % de exceso enantiomérico o diastereomérico.
  6. 14. Una composición que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, presente como una mezcla
    sustancialmente racémica. 10
  7. 15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, y un diluyente, vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
  8. 16. Uso de uno o más compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para 15 inhibir la histona desacetilasa en una célula.
  9. 17. Uso de uno o más compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para tratar un estado o enfermedad proliferativa celular en un animal que necesite tal tratamiento.
    20 18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, para su uso en la inhibición de la histona desacetilasa en una célula.
  10. 19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento de un estado o enfermedad proliferativa celular en un animal que necesite tal tratamiento.
    32
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