KR101678611B1 - 히스톤 탈아세틸화효소의 억제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 히스톤 탈아세틸화효소의 억제에 관한 것이다. 본 발명은 히스톤 탈아세틸화효소의 효소적 활성을 억제하는 화합물 및 방법을 제공한다. 본 발명은 세포 증식성 질병 및 질환을 치료하기 위한 조성물 및 방법도 제공한다. 본 발명의 일 양태는 하기 화학식 (1)의 화합물을 제공한다:
Figure 112009062634183-pct00104
상기 식에서, T, A 및 X는 본원에 개시된 바와 같다.

Description

히스톤 탈아세틸화효소의 억제제{INHIBITORS OF HISTONE DEACETYLASE}
본 출원은 2007년 3월 13일자 출원된 미국 가출원 제60/906,733호 및 2008년 3월 6일자 출원된 미국 가출원 제12/043,450호의 우선권 이익을 주장한다.
본 발명은 히스톤 탈아세틸화효소의 억제제에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 N-(2-아미노- 및 히드록시페닐)아미드 화합물 및 이의 약제학적 조성물, 및 히스톤 탈아세틸화효소의 억제에 있어서 이들의 용도에 관한 것이다.
진핵세포에서, 핵 DNA는 히스톤과 결합하여 크로마틴이라 일컬어지는 컴팩트 복합체(compact complex)를 형성한다. 히스톤은 일반적으로 진핵세포 종에서 고도로 보존되는 염기성 단백질 패밀리를 구성한다. H2A, H2B, H3, 및 H4라 일컬어지는 코어 히스톤은 단백질 코어를 형성하도록 결합한다. DNA는 이러한 단백질 코어 둘레를 감고 있고, 히스톤의 염기성 아미노산이 DNA의 음으로 하전된 포스페이트기와 상호작용한다. DNA의 약 146개 염기쌍이 히스톤 코어 둘레를 둘러싸서 크로마틴의 반복되는 구조적 모티프(motif)인 누클레오솜 입자를 형성시킨다.
문헌[Csordas, Biochem . J., 265: 23-38 (1990)]은 히스톤이 N-말단 라이신 잔기의 ε-아미노기의 번역 후 아세틸화, 즉, 히스톤 아세틸 트랜스퍼라제(HAT1)에 의해서 촉매화되는 반응을 거침을 교시하고 있다. 아세틸화는 라이신 측쇄의 양전 하를 중화시키고, 크로마틴 구조에 영향을 주는 것으로 여겨진다. 사실, 문헌[Taunton et al ., Science , 272: 408-411 (1996)]은 크로마틴 주형에 대한 전사 인자의 접근이 히스톤 과아세틸화에 의해서 향상됨을 교시하고 있다. 타운톤(Taunton) 등은 추가로 언더(under)아세틸화된 히스톤 H4의 증강이 게놈의 전사 침묵(silent) 영역에서 발견됨을 교시하고 있다.
히스톤 아세틸화는 가역적 변화이며, 탈아세틸화는 히스톤 탈아세틸화효소(histone deacetylase (HDAC))라 일컬어지는 효소 패밀리에 의해서 촉매화된다. HDAC 활성을 지닌 단백질을 엔코딩하는 유전자 서열의 분자 클로닝은 별개의 HDAC, 효소 이소형 세트의 존재를 입증하였다. 문헌[Grozinger et al ., Proc . Natl . Acad. Sci . USA, 96: 4868-4873 (1999)]은 HDAC가 두 가지 부류, 즉, 첫 번째의 효모 Rpd3-유사 단백질 및 두 번째의 효모 Hda1-유사 단백질로 구분될 수 있음을 교시하고 있다. 그로징거(Grozinger) 등은 또한 인간 HDAC-1, HDAC-2 및 HDAC-3 단백질이 첫 번째 부류의 HDAC의 구성원임을 교시하고, 두 번째 부류의 HDAC의 구성원인 HDAC-4, HDAC-5 및 HDAC-6으로 명명된 신규한 단백질을 기술한다. 문헌[Kao et al ., Gene & Development 14:55-66 (2000)]은 HDAC-7이라고 불리는 상기 두 번째 부류의 추가 구성원을 기술하고 있다. 보다 최근에, 문헌[Hu, E. et al . J. Bio. Chem. 275:15254-13264 (2000)]은 첫 번째 부류의 히스톤 탈아세틸화효소의 가장 신규한 구성원인 HDAC-8을 기술하였다. 문헌[Zhou et al ., Proc . Natl . Acad. Sci . U.S.A., 98:10572-10577 (2001)]은 신규한 히스톤 탈아세틸화효소인 HDAC-9의 클로닝 및 특성규명을 교시하고 있다. 문헌[Kao et al ., J. Biol . Chem., 277:187-93 (2002)]은 신규한 히스톤 탈아세틸화효소인 포유동물 HDAC-10의 단리 및 특성규명을 교시하고 있다. 문헌[Gao et al, J. Biol . Chem . 277(28): 25748-55 (2002)]은 인간 히스톤 탈아세틸화효소 패밀리의 신규한 구성원인 HDAC-11의 클로닝 및 기능적 특성규명을 교시하고 있다. 문헌[Shore, Proc . Natl . Acad. Sci . U.S.A., 97:14030-2 (2000)]은 탈아세틸화 활성의 또 다른 부류인 Sir2 단백질 패밀리를 기술하고 있다. 이러한 개별적인 HDAC 효소가 어떠한 작용을 하는지가 명백해졌다.
공지된 HDAC 억제제를 이용하는 연구에서 아세틸화와 유전자 발현간의 연관성이 입증되었다. 문헌[Taunton et al ., Science, 272:408-411 (1996)]은 효모 전사 조절제와 관련된 인간 HDAC를 기술하고 있다. 문헌[Cress et al ., J. Cell . Phys., 184:1-16 (2000)]은 인간 암과 관련된 전사의 보조 억제물질로서의 HDAC의 역할을 기술하고 있다. 문헌[Ng et al ., TIBS, 25(March):121-26 (2000)]은 전사 억제 시스템의 광범한 특징으로서 HDAC를 기술한다. 문헌[Magnaghi-Jaulin et al., Prog . Cell Cycle Res., 4:41-47 (2000)]은 세포 주기 진행에 중요한 전사 보조-조절제로서 HDAC를 기술한다.
문헌[Richon et al ., Proc . Natl . Acad . Sci . USA, 95:3003-3007 (1998)]은 HDAC 활성이, 히스톤 탈아세틸화효소 활성을 억제하고 G1 및 G2 기에서 세포의 세포 주기 진행을 구속하는 것으로 밝혀진 스트렙토마이세스 하이그로스토피쿠스(Streptomyces hygroscopicus)로부터 단리된 천연 생성물인 트리코스타틴 A(TSA) (Yoshida et al ., J. Biol . Chem ., 265:17174-17179 (1990); Yoshida et al ., Exp . Cell Res ., 177:122-131 (1988)), 및 합성 화합물인 수베로일아닐리드 히드록삼산 (SAHA)에 의해 억제됨을 기술하고 있다. 문헌[Yoshida and Beppu, Exper . Cell Res., 177:122-131 (1988)]은 TSA가 세포 주기의 G1 및 G2 기에서 래트 섬유모세포의 발육 저지를 야기시켜서 HDAC를 세포 주기 조절에 연루시킴을 교시하고 있다. 실제로, 문헌[Finnin et al ., Nature , 401:188-193 (1999)]은 TSA 및 SAHA가 세포 성장을 억제하고, 최종 분화를 유도하며, 마우스에서 종양의 형성을 억제한다고 교시하고 있다. 문헌[Suzuki et al ., U.S. Pat. No. 6,174,905, EP 0847992, and JP 258863/96]은 세포 분화를 유도하고 HDAC를 억제하는 벤즈아미드 유도체를 개시하고 있다. 이들 중에서도 문헌[WO 03/087057, WO 03/092686, WO 03/024448, WO 2004/069823, WO 00/71703, WO 01/38322, WO 01/70675, WO 2004/035525, WO 2005/030705, and WO 2005/092899]은 HDAC 억제제로서 기능하는 추가의 화합물들을 기술한다. 트라폭신, 데푸데신, FR901228 (Fujisawa Pharmaceuticals), 및 부티레이트를 포함하는 히스톤 탈아세틸화효소 활성의 다른 억제제들이 세포의 세포 주기 진행을 유사하게 억제하는 것으로 나타났다 (Taunton et al ., Science 272:408-411, (1996); Kijima et al ., J. Biol . Chem., 268(30):22429-22435 (1993); Kwon et al ., Proc . Natl . Acad . Sci . USA 95(7):3356-61 (1998)).
이러한 발견은 HDAC 활성의 억제가 세포 주기 조절을 중재하기 위한 신규한 접근법을 나타내고 HDAC 억제제가 세포 증식성 질병 또는 질환의 치료에서 큰 치료적 잠재력을 지님을 시사한다. 따라서, 추가의 HDAC 억제제를 동정하고 유력한 HDAC 억제 활성에 요구되는 구조적 특징을 규명하는 것이 요구되고 있다.
발명의 요약
본 발명의 일 양태는 하기 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 복합체 또는 프로드럭, 및 이의 라세믹 또는 스칼레믹(scalemic) 혼합물, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체에 관한 것이다:
Figure 112009062634183-pct00001
상기 식에서 T는 NH2 또는 OH이고;
A는 아릴렌, 헤테로아릴렌, 시클로알킬렌 및 헤테로시클릴렌으로 구성된 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않으며;
X는
(a)
Figure 112009062634183-pct00002
이거나
(여기서 Y = N 또는 CH이고,
n1 = 0-4이고,
Z1은 R9-, R13-C(O)-, R13-C(S)-, R7-N(R2)-, R6-O-, R10-S-, R13-S(O)1-2-, R5-C(O)-O-, R15-O-C(O)-, R15-C(O)-S-, R15-S-C(O)-, R11-C(O)-N(R2)-, R13-N(R2)-C(O)-, R15-C(S)-O-, R15-O-C(S)-, R15-C(S)-S-, R15-S-C(S)-, R15-C(S)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(S)-, R5-O-C(O)-O-, R15-O-C(O)-S-, R15-S-C(O)-O-, R12-O-C(O)-N(R2)-, R8-N(R2)-C(O)-O-, R5-O-C(S)-O-, R15-O-C(S)-S-, R15-S-C(S)-O-, R15-O-C(S)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(S)-O-, R15-S-C(O)-S-, R15-S-C(O)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(O)-S-, R15-S-C(S)-S-, R5-N(R2)-C(O)-N(R2)-, R5-N(R2)-C(S)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(S)-S-, R15-S-C(S)-N(R2)-, R5-NH-C(N(R2))-NH-, R5-S(O)0-2-N(R2)-, R5-N(R2)-S(O)0-2- 및 R15-N(R2)-S(O)0-2-N(R2)-로 구성된 군으로부터 선택되고;
단, n1이 1 또는 2이고 Z1이 R9-, R13-C(O)-, R7-N(R2)-, R6-O-, R10-S-, R13-S(O)1-2-, R15-C(O)-O-, R15-O-C(O)-, R11-C(O)-N(R2)-, R13-N(R2)-C(O)-, R12-O-C(O)-N(R2)-, R8-N(R2)-C(O)-O-, R5-S(O)2-N(R2)- 또는 R5-N(R2)-S(O)2-일 때, A는 티에닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리딜, 트리아지닐 또는 테트라지닐이 아니다);
(b)
Figure 112009062634183-pct00003
이거나
(여기서 Y = N 또는 CH이고,
n2 = 0 또는 2-4이고,
Z2는 R15-, R15-C(O)-, R15-C(S)-, R15-N(R2)-, R15-O-, R15-S-, R15-S(O)1-2-, R15-C(O)-O-, R15-O-C(O)-, R15-C(O)-S-, R15-S-C(O)-, R15-C(O)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(O)-, R15-C(S)-O-, R15-O-C(S)-, R15-C(S)-S-, R15-S-C(S)-, R15-C(S)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(S)-, R15-O-C(O)-O-, R15-O-C(O)-S-, R15-S-C(O)-O-, R15-O-C(O)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(O)-O-, R15-O-C(S)-O-, R15-O-C(S)-S-, R15-S-C(S)-O-, R15-O-C(S)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(S)-O-, R15-S-C(O)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(O)-S-, R15-S-C(O)-S-, R15-S-C(S)-S-, R15-N(R2)-C(O)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(S)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(S)-S-, R15-S-C(S)-N(R2)-, R15-NH-C(N(R2))-NH-, R15-S(O)0-2-N(R2)-, R15-N(R2)-S(O)0-2- 및 R15-N(R2)-S(O)0-2-N(R2)-로 구성된 군으로부터 선택되고;
단, n2가 2이고 Z2가 R15-, R15-C(O)-, R15-N(R2)-, R15-O-, R15-S-, R15-S(O)1-2-, R15-C(O)-O-, R15-O-C(O)-, R15-C(O)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(O)-, R15-O-C(O)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(O)-O-, R15-S(O)2-N(R2)- 또는 R15-N(R2)-S(O)2-일 때, A는 티에닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리딜, 트리아지닐 또는 테트라지닐이 아니다);
(c)
Figure 112009062634183-pct00004
이거나
(여기서 n3 = 0-4이고,
Z3은 R15-, R15-C(O)-, R15-C(S)-, R15-N(R2)-, R15-O-, R15-S-, R15-S(O)1-2-, R15-C(O)-O-, R15-O-C(O)-, R15-C(O)-S-, R15-S-C(O)-, R15-C(O)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(O)-, R15-C(S)-O-, R15-O-C(S)-, R15-C(S)-S-, R15-S-C(S)-, R15-C(S)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(S)-, R15-O-C(O)-O-, R15-O-C(O)-S-, R15-S-C(O)-O-, R15-O-C(O)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(O)-O-, R15-O-C(S)-O-, R15-O-C(S)-S-, R15-S-C(S)-O-, R15-O-C(S)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(S)-O-, R15-S-C(O)-S-, R15-S-C(O)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(O)-S-, R15-S-C(S)-S-, R15-N(R2)-C(O)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(S)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(S)-S-, R15-S-C(S)-N(R2)-, R15-NH-C(N(R2))-NH-, R15-S(O)0-2-N(R2)-, R15-N(R2)-S(O)0-2- 및 R15-N(R2)-S(O)0-2-N(R2)-로 구성된 군으로부터 선택되고,
단, n3이 2이고 Z3이 R15-, R15-C(O)-, R15-N(R2)-, R15-O-, R15-S-, R15-S(O)1-2-, R15-C(O)-O-, R15-O-C(O)-, R15-C(O)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(O)-, R15-O-C(O)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(O)-O-, R15-S(O)2-N(R2)- 또는 R15-N(R2)-S(O)2-일 때, A는 페닐, 티에닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리딜, 트리아지닐 또는 테트라지닐이 아니다);
d)
Figure 112009062634183-pct00005
이거나
(여기서 n4 = 0, 2, 3 또는 4이고,
Z4는 R15-, R15-C(O)-, R15-C(S)-, R15-N(R2)-, R15-O-, R15-S-, R15-S(O)1-2-, R15-C(O)-O-, R15-O-C(O)-, R15-C(O)-S-, R15-S-C(O)-, R15-C(O)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(O)-, R15-C(S)-O-, R15-O-C(S)-, R15-C(S)-S-, R15-S-C(S)-, R15-C(S)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(S)-, R15-O-C(O)-O-, R15-O-C(O)-S-, R15-S-C(O)-O-, R15-O-C(O)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(O)-O-, R15-O-C(S)-O-, R15-O-C(S)-S-, R15-S-C(S)-O-, R15-O-C(S)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(S)-O-, R15-S-C(O)-S-, R15-S-C(O)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(O)-S-, R15-S-C(S)-S-, R15-N(R2)-C(O)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(S)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(S)-S-, R15-S-C(S)-N(R2)-, R15-NH-C(N(R2))-NH-, R15-S(O)0-2-N(R2)-, R15-N(R2)-S(O)0-2- 및 R15-N(R2)-S(O)0-2-N(R2)-로 구성된 군으로부터 선택되고,
단, n4가 2이고 Z4가 R15-, R15-C(O)-, R15-N(R2)-, R15-O-, R15-S-, R15-S(O)1-2-, R15-C(O)-O-, R15-O-C(O)-, R15-C(O)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(O)-, R15-O-C(O)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(O)-O-, R15-S(O)2-N(R2)- 또는 R15-N(R2)-S(O)2-일 때, A는 페닐, 티에닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리딜, 트리아지닐 또는 테트라지닐이 아니다);
e)
Figure 112009062634183-pct00006
이거나
(여기서 n5 = 1-4이고,
n6 = 1-4이고,
n7 = 1-4이고,
Z5는 R15-, R15-C(O)-, R15-C(S)-, R15-N(R2)-, R15-O-, R15-S-, R15-S(O)1-2-, R15-C(O)-O-, R15-O-C(O)-, R15-C(O)-S-, R15-S-C(O)-, R15-C(O)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(O)-, R15-C(S)-O-, R15-O-C(S)-, R15-C(S)-S-, R15-S-C(S)-, R15-C(S)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(S)-, R15-O-C(O)-O-, R15-O-C(O)-S-, R15-S-C(O)-O-, R15-O-C(O)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(O)-O-, R15-O-C(S)-O-, R15-O-C(S)-S-, R15-S-C(S)-O-, R15-O-C(S)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(S)-O-, R15-S-C(O)-S-, R15-S-C(O)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(O)-S-, R15-S-C(S)-S-, R15-N(R2)-C(O)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(S)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(S)-S-, R15-S-C(S)-N(R2)-, R15-NH-C(N(R2))-NH-, R15-S(O)0-2-N(R2)-, R15-N(R2)-S(O)0-2- 및 R15-N(R2)-S(O)0-2-N(R2)-로 구성된 군으로부터 선택되고;
Z6은 R15-, R15-C(O)-, R15-C(S)-, R15-N(R2)-, R15-O-, R15-S-, R15-S(O)1-2-, R15-C(O)-O-, R15-O-C(O)-, R15-C(O)-S-, R15-S-C(O)-, R15-C(O)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(O)-, R15-C(S)-O-, R15-O-C(S)-, R15-C(S)-S-, R15-S-C(S)-, R15-C(S)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(S)-, R15-O-C(O)-O-, R15-O-C(O)-S-, R15-S-C(O)-O-, R15-O-C(O)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(O)-O-, R15-O-C(S)-O-, R15-O-C(S)-S-, R15-S-C(S)-O-, R15-O-C(S)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(S)-O-, R15-S-C(O)-S-, R15-S-C(O)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(O)-S-, R15-S-C(S)-S-, R15-N(R2)-C(O)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(S)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(S)-S-, R15-S-C(S)-N(R2)-, R15-NH-C(N(R2))-NH-, R15-S(O)0-2-N(R2)-, R15-N(R2)-S(O)0-2- 및 R15-N(R2)-S(O)0-2-N(R2)-로 구성된 군으로부터 선택되고;
Z7은 R15-, R15-C(O)-, R15-C(S)-, R15-N(R2)-, R15-O-, R15-S-, R15-S(O)1-2-, R15-C(O)-O-, R15-O-C(O)-, R15-C(O)-S-, R15-S-C(O)-, R15-C(O)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(O)-, R15-C(S)-O-, R15-O-C(S)-, R15-C(S)-S-, R15-S-C(S)-, R15-C(S)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(S)-, R15-O-C(O)-O-, R15-O-C(O)-S-, R15-S-C(O)-O-, R15-O-C(O)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(O)-O-, R15-O-C(S)-O-, R15-O-C(S)-S-, R15-S-C(S)-O-, R15-O-C(S)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(S)-O-, R15-S-C(O)-S-, R15-S-C(O)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(O)-S-, R15-S-C(S)-S-, R15-N(R2)-C(O)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(S)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(S)-S-, R15-S-C(S)-N(R2)-, R15-NH-C(N(R2))-NH-, R15-S(O)0-2-N(R2)-, R15-N(R2)-S(O)0-2- 및 R15-N(R2)-S(O)0-2-N(R2)-로 구성된 군으로부터 선택된다);
(f)
Figure 112009062634183-pct00007
이고
(여기서 Z8은 R15-, R15-C(O)-, R15-C(S)-, R15-N(R2)-, R15-O-, R15-S-, R15-S(O)1-2-, R15-C(O)-O-, R15-O-C(O)-, R15-C(O)-S-, R15-S-C(O)-, R15-C(O)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(O)-, R15-C(S)-O-, R15-O-C(S)-, R15-C(S)-S-, R15-S-C(S)-, R15-C(S)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(S)-, R15-O-C(O)-O-, R15-O-C(O)-S-, R15-S-C(O)-O-, R15-O-C(O)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(O)-O-, R15-O-C(S)-O-, R15-O-C(S)-S-, R15-S-C(S)-O-, R15-O-C(S)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(S)-O-, R15-S-C(O)-S-, R15-S-C(O)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(O)-S-, R15-S-C(S)-S-, R15-N(R2)-C(O)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(S)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(S)-S-, R15-S-C(S)-N(R2)-, R15-NH-C(N(R2))-NH-, R15-S(O)0-2-N(R2)-, R15-N(R2)-S(O)0-2- 및 R15-N(R2)-S(O)0-2-N(R2)-로 구성된 군으로부터 선택되고,
단, Z8이 R15-, R15-C(O)-, R15-N(R2)-, R15-O-, R15-S-, R15-S(O)1-2-, R15-C(O)-O-, R15-O-C(O)-, R15-C(O)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(O)-, R15-O-C(O)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(O)-O-, R15-S(O)2-N(R2)- 또는 R15-N(R2)-S(O)2-일 때, A는 페닐, 티에닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리딜, 트리아지닐 또는 테트라지닐이 아니다);
상기에서 각 R2는 독립적으로 수소, (C1-C5 알킬)-, Ar-(C0-C4 알킬)-, Het-(C0-C4 알킬)-, Hca-(C0-C4 알킬)-, Cak-(C0-C4 알킬)-, R14-CO-, R14-SO2-, R14-CO-NH- 및 R14-CO-O-로 구성된 군으로부터 선택되고, 각 알킬은 치환되거나 치환되지 않으며;
각 R5는 독립적으로 H-, 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6 히드로카르빌)-, Ar-(C1-C6 히드로카르빌)-, Het-(C1-C6 히드로카르빌)-, Hca-(C0-C6 히드로카르빌)- 및 Cak-(C0-C6 히드로카르빌)-로 구성된 군으로부터 선택되고;
각 R6은 독립적으로 H-, 치환된 (C1-C6 히드로카르빌)- (단, (C1-C6 히드로카르빌)이 단지 하나의 치환기를 지니는 경우, 그 치환기는 할로 또는 아미노가 아니다), Hca-(C0-C1 또는 C3-C6 히드로카르빌)- 및 Cak-(C0-C6 히드로카르빌)-로 구성된 군으로부터 선택되고;
각 R7은 독립적으로 H, 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6 히드로카르빌)-, Hca-(C0-C1 또는 C3-C6 히드로카르빌)- 및 Cak-(C0-C6 히드로카르빌)-로 구성된 군으로부터 선택되고;
각 R8은 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6 히드로카르빌)-, Ar-(C1-C6 히드로카르빌)-, Het-(C1-C6 히드로카르빌)-, Hca-(C0-C6 히드로카르빌)- 및 Cak-(C0-C6 히드로카르빌)-로 구성된 군으로부터 선택되고, 단, R8은 2(모르폴린-4-일)에틸이 아니며;
각 R9는 독립적으로 Hca-(C0-C6 히드로카르빌)- 및 Cak-(C0-C6 히드로카르빌)-로 구성된 군으로부터 선택되고;
각 R10은 독립적으로 H-, Hca-(C0-C6 히드로카르빌)- 및 Cak-(C0-C6 히드로카르빌)-로 구성된 군으로부터 선택되고;
각 R11은 독립적으로 H-, (C1-C6 히드로카르빌)-, Hca-(C0-C6 히드로카르빌)- 및 Cak-(C0-C6 히드로카르빌)-로 구성된 군으로부터 선택되고;
각 R12는 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6 히드로카르빌)-, Ar-(C1-C6 히드로카르빌)-, Het-(C1-C6 히드로카르빌)-, Hca-(C0-C6 히드로카르빌)- 및 Cak-(C0-C6 히드로카르빌)-로 구성된 군으로부터 선택되고;
각 R13은 독립적으로 H-, 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6 히드로카르빌)-, Hca-(C0-C6 히드로카르빌)- 및 Cak-(C0-C6 히드로카르빌)-로 구성된 군으로부터 선택되고;
각 R14는 독립적으로 Ar- 및 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6 히드로카르빌)-로 구성된 군으로부터 선택되고;
각 R15는 독립적으로 H-, 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6 히드로카르빌)-, Ar-(C0-C6 히드로카르빌)-, Het-(C0-C6 히드로카르빌)-, Hca-(C0-C6 히드로카르빌)- 및 Cak-(C0-C6 히드로카르빌)-로 구성된 군으로부터 선택되고;
여기서 임의의 (C1-C6 히드로카르빌)- 부분은 치환되거나 치환되지 않고, 각 Ar은 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 아릴이며, 각 Het는 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고, 각 Hca는 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬이며, 각 Cak는 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬이다.
본원에서 화학식 (1)의 화합물 (또는 등가적으로 첫 번째 양태에 따른 화합물 또는 본 발명에 따른 화합물 등)에 대한 언급은 달리 언급되지 않는 한 이의 N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭 및 복합체, 및 이의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 호변이성질체에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해된다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에서, 히드로카르빌은 알킬이다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에서, C0-C6 히드로카르빌은 아미노, 알킬아미노, 디-알킬아미노, 알콕시 및 할로로 구성된 군으로부터 선택된 부분으로 치환된다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 (1)에 따른 화합물 또는 이의 N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 복합체 또는 프로드럭, 또는 이의 라세믹 혼합물, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 세포를 하나 이상의 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 복합체 또는 프로드럭, 또는 이의 라세믹 혼합물, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체와 접촉시키는 것을 포함하여, 바람직하게는 세포에서 히스톤 탈아세틸화효소를 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 동물에게 치료적 유효량의 하나 이상의 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 복합체 또는 프로드럭, 또는 이의 라세믹 혼합물, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체를 투여하는 것을 포함하여, 치료가 필요한 동물에서 세포 증식성 질병 또는 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
상술한 것은 단지 본 발명의 특정 양태를 요약한 것이며 사실상 제한하려는 것이 아니다. 이러한 양태 및 기타 양태 및 구체예가 하기에 보다 충분히 개시된다.
바람직한 구체예의 상세한 설명
본 발명은 히스톤 탈아세틸화효소의 효소적 활성을 억제하는 화합물, 조성물 및 방법을 제공한다. 본 발명은 세포 증식성 질병 및 질환을 치료하기 위한 화합물, 조성물 및 방법도 제공한다. 본원에 인용된 특허 및 과학 문헌은 본 기술분야의 전문가가 이용할 수 있는 지식을 기재하고 있다. 본원에 인용된 등록된 특허, 특허출원, 및 참고문헌은 특별히 및 개별적으로 참조로 인용되는 것으로 기재하고 있는 바와 같은 범위로 본원에서 참조로 통합된다. 일관되지 않은 경우에, 본원의 개시사항이 우선한다.
본 발명의 목적을 위해서, 하기 정의가 이용될 것이다 (특별히 다르게 언급되지 않는 한):
본원에서 사용된 용어 "히스톤 탈아세틸화효소" 및 "HDAC"는 히스톤의 N-말단에서 라이신 잔기의 ε-아미노기로부터 아세틸기를 제거하는 효소 패밀리 중 어느 하나를 나타내는 것이다. 문맥에서 달리 지시하지 않으면, 용어 "히스톤"은 어느 종으로부터의 H1, H2A, H2B, H3, H4, 및 H5를 포함한 어떠한 히스톤 단백질을 나타냄을 의미한다. 바람직한 히스톤 탈아세틸화효소는 클래스 I 및 클래스 II 효소를 포함한다. 바람직한 인간 HDAC의 예로는, 이로 한정되는 것은 아니지만, HDAC-1, HDAC-2, HDAC-3, HDAC-4, HDAC-5, HDAC-6, HDAC-7, HDAC-8, HDAC-9, HDAC-10, HDAC-11, SirT1, SirT2, SirT3, SirT4, SirT5, SirT6 및 SirT7이 있다. 본 발명의 일부 다른 바람직한 구체예에서, 히스톤 탈아세틸화효소는 식물, 원생 또는 진균 공급원으로부터 유래된다.
용어 "히스톤 탈아세틸화효소 억제제" 또는 "히스톤 탈아세틸화효소의 억제제"는 히스톤 탈아세틸화효소와 상호작용하고 그의 효소적 활성을 억제할 수 있는 화합물을 동정하는데 사용된다.
"히스톤 탈아세틸화효소의 효소적 활성을 억제한다"는 표현은 히스톤으로부터 아세틸기를 제거하는 히스톤 탈아세틸화효소의 능력을 감소시킴을 의미한다. 예를 들어, 히스톤 탈아세틸화효소 활성의 억제는 약 10% 이상일 수 있다. 본 발명의 일부 바람직한 구체예에서, 히스톤 탈아세틸화효소 활성의 그러한 감소는 약 50% 이상, 더욱 바람직하게는 약 75% 이상, 더욱 바람직하게는 약 90% 이상이다. 다른 바람직한 구체예에서, 히스톤 탈아세틸화효소 활성은 95% 이상까지, 더욱 바람직하게는 99% 이상까지 감소된다. IC50 값은 히스톤 탈아세틸화효소의 활성을 억제되지 않은 효소의 50%까지 감소시키는 히스톤 탈아세틸화효소 억제제의 농도이다.
용어 "억제 유효량"은 히스톤 탈아세틸화효소 활성의 억제를 야기하는데 충분한 투여량을 나타내기 위함이다. 히스톤 탈아세틸화효소는 세포에 존재할 수 있고, 바꾸어 말해 다세포 유기체에 있을 수 있다. 다세포 유기체는, 예를 들어 식물, 진균 또는 동물, 바람직하게는 포유동물 및 더욱 바람직하게는 인간일 수 있다. 진균은 식물 또는 포유동물, 바람직하게는 인간을 감염시킬 수 있어서 식물 또는 포유동물 내에 및/또는 위에 존재할 수 있었다. 히스톤 탈아세틸화효소가 다세포 유기체에 있는 경우, 본 발명의 상기 양태에 따른 방법은 유기체에 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 투여는 제한없이 비경구, 경구, 설하, 경피, 국소, 비내, 기관내 또는 직장내를 포함하는 임의의 경로에 의해 수행될 수 있다. 특히 바람직한 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 병원 환경에서 정맥내 투여된다. 다른 바람직한 특정 구체예에서, 투여는 경구 경로에 의한 것이 바람직할 수 있다.
바람직하게는, 그러한 억제는 특이적이며, 즉 히스톤 탈아세틸화효소 억제제는 다른 관련되지 않은 생물학적 효과를 생성시키는데 요구되는 억제제의 농도보다 더 낮은 농도에서 히스톤으로부터 아세틸기를 제거하는 히스톤 탈아세틸화효소의 능력을 감소시킨다. 바람직하게는, 히스톤 탈아세틸화효소 억제 활성에 요구되는 억제제의 농도는 관련되지 않은 생물학적 효과를 생성시키는데 요구된 농도보다 2배 이상, 더욱 바람직하게는 5배 이상, 더욱 바람직하게는 10배 이상, 가장 바람직하게는 20배 이상 더 낮다.
본원에서 "화학식 (1)의 화합물" (또는 등가적으로 "첫 번째 양태에 따른 화합물" 또는 "본 발명의 화합물" 등)에 대한 언급은 달리 언급되지 않는 한 이의 N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭 및 복합체, 및 이의 라세믹 혼합물, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 호변이성질체에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해된다.
간단히 설명하면, 화학적 부분이 정의되며 일차적으로 전체에 걸쳐서 일가 화학 부분(예, 알킬, 아릴, 등)으로 일컬어진다. 그럼에도 불구하고, 그러한 용어는 본 기술분야의 전문가에게는 명확한 적절한 구조적 상황하에서는 상응하는 다가 부분을 포함하는 것으로도 사용된다. 예를 들어, "알킬" 부분은 일반적으로는 일가 라디칼(예, CH3-CH2-)을 나타내지만, 특정의 상황에서는 이가 연결 부분이 "알킬"일 수 있고, 그러한 경우에, 당업자라면 알킬이 용어 "알킬렌"과 동일한 이가 라디칼(예, -CH2-CH2-)인 것으로 이해할 것이다. (유사하게, 이가 부분이 요구되고, "아릴"인 것으로 언급되는 상황에서, 당업자는 용어 "아릴"이 상응하는 이가 부분, 아릴렌을 나타냄을 이해할 것이다). 모든 원자는 결합 형성을 위한 그들의 표준 원자가를 지니는 것으로 이해된다(즉, 탄소의 경우 4, N의 경우 3, O의 경우 2, S의 경우 S의 산화 상태에 따라서 2, 4 또는 6). 경우에 따라서, 부분은, 예를 들어, a가 0 또는 1인 (A)a-B-로서 정의될 수 있다. 그러한 예에서, a가 0이면, 부분은 B-이고, a가 1이면 부분은 A-B-이다.
간단히 설명하면, "Cn-Cm" 헤테로시클릴 또는 "Cn-Cm" 헤테로아릴은 "n" 내지 "m"개의 환상 원자를 지니는 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 의미하며, 여기서, "n" 및 "m"은 정수이다. 따라서, 예를 들어, C5-C6-헤테로시클릴은 하나 이상의 헤테로원자를 지니는 5- 또는 6-원 고리이며, 피롤리디닐(C5) 및 피페라지닐 및 피페리디닐(C6)을 포함하고; C6-헤테로아릴은, 예를 들어, 피리딜 및 피리미딜을 포함한다.
용어 "히드로카르빌"은 본원에 정의된 바와 같은 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬, 알케닐, 또는 알키닐을 의미한다. "C0" 히드로카르빌은 공유결합을 나타내는데 사용된다. 따라서, "C0-C3-히드로카르빌"은 공유결합, 메틸, 에틸, 에테닐, 에티닐, 프로필, 프로페닐, 프로피닐, 및 시클로프로필을 포함한다.
용어 "알킬"은 1 내지 12개의 탄소원자, 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소원자, 더욱 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소원자를 지니는 직쇄 또는 분지된 지방족기를 의미한다. 다른 바람직한 알킬은 2 내지 12개의 탄소원자, 바람직하게는 2 내지 8개의 탄소원자, 더욱 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소원자를 지닌다. 바람직한 알킬기는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 펜틸, 및 헥실 등을 포함한다. "C0" 알킬 ("C0-C3-알킬"에서와 같이)은 공유결합이다.
용어 "알케닐"은 2 내지 12개의 탄소원자, 바람직하게는 2 내지 8개의 탄소원자, 더욱 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소원자를 지니는 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 지닌 불포화된 직쇄 또는 분지된 지방족기를 의미한다. 바람직한 알케닐기는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 및 헥세닐을 포함한다.
용어 "알키닐"은 2 내지 12개의 탄소원자, 바람직하게는 2 내지 8개의 탄소원자, 더욱 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소원자를 지니는 하나 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 지닌 불포화된 직쇄 또는 분지된 지방족기를 의미한다. 바람직한 알키닐기는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 및 헥시닐을 포함한다.
본원에 정의된 용어 "알킬렌", "알케닐렌" 또는 "알키닐렌"은 두 개의 다른 화학적 기들 사이에 위치하고 그러한 기들을 연결시키는 역할을 하는, 각각 상기 정의된 바와 같은, 알킬, 알케닐, 또는 알키닐기를 의미한다. 바람직한 알킬렌기는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 및 부틸렌을 포함한다. 바람직한 알케닐렌기는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 에테닐렌, 프로페닐렌, 및 부테닐렌을 포함한다. 바람직한 알키닐렌기는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 에티닐렌, 프로피닐렌, 및 부티닐렌을 포함한다.
용어 "시클로알킬"은 약 3 내지 15개의 탄소, 바람직하게는 3 내지 12개의 탄소, 더욱 바람직하게는 3 내지 8개의 탄소, 더욱 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 및 여전히 더욱 바람직하게는 5 또는 6개의 탄소를 지니는 포화되거나 불포화된 모노-, 바이-, 트리- 또는 폴리-시클릭 탄화수소기를 의미한다. 특정의 바람직한 구체예에서, 시클로알킬기는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭기에 융합된다. 바람직한 시클로알킬기는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 시클로펜텐-2-에논, 시클로펜텐-2-에놀, 시클로헥스-2-에논, 시클로헥스-2-에놀, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로부테닐, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헵틸, 및 시클로옥틸 등을 포함한다.
용어 "헤테로알킬"은 기 중의 하나 이상의 탄소원자가 독립적으로 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자에 의해서 대체되는 포화되거나 불포화된 직쇄 또는 분지된 지방족기를 의미한다.
용어 "아릴"은 바람직하게는 1 내지 3개의 방향족 고리를 포함하는 모노-, 바이-, 트리- 또는 폴리시클릭 방향족 부분이고, 바람직하게는 C6-C14 방향족 부분을 의미한다. 바람직하게는, 아릴기는 C6-C10 아릴기, 더욱 바람직하게는 C6 아릴기이다. 바람직한 아릴기는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 및 플루오레닐을 포함한다.
용어 "아르알킬" 또는 "아릴알킬"은 알킬기에 공유결합된 아릴기를 포함하는 기를 의미한다. 아르알킬기가 "치환되거나 치환되지 않은"이라고 기재되는 경우, 아릴 및 알킬 부분중 어느 하나 또는 둘 모두가 독립적으로 치환되거나 치환되지 않음을 의미한다. 바람직하게는, 아르알킬기는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 벤질, 펜에틸, 및 나프틸메틸을 포함한 (C1-C6)알크(C6-C10)아릴이다. 간단히 설명하면, "아릴알킬"로 기재되는 경우, 이러한 용어 및 이와 관련된 용어는 "아릴-알킬"로서 화합물 중의 기의 순서를 나타낸다. 유사하게, "알킬-아릴"은 "알킬-아릴"로서 화합물 중의 기의 순서를 나타낸다.
용어 "헤테로시클릴", "헤테로시클릭" 또는 "헤테로사이클"은 하나 이상의 원자가 독립적으로 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 약 3 내지 약 14개의 원자를 지닌 모노-, 바이-, 또는 폴리시클릭 구조인 기를 의미한다. 고리 구조는 포화되거나, 불포화되거나 부분적으로 불포화될 수 있다. 특정의 바람직한 구체예에서, 헤테로시클릭기는 비-방향족이며, 이 경우 기는 헤테로시클로알킬로서도 공지되어 있다. 바이시클릭 또는 폴리시클릭 구조에서, 하나 이상의 고리가 방향족일 수 있으며; 예를 들어, 인단 및 9,10-디히드로 안트라센에서와 같이, 바이시클릭 헤테로사이클중의 하나의 고리 또는 트리시클릭 헤테로사이클중 하나 또는 두 개의 고리가 방향족일 수 있다. 바람직한 헤테로시클릭기는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 에폭시, 아지리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸리디노닐, 및 모르폴리노를 포함한다. 특정의 바람직한 구체예에서, 헤테로시클릭기는 아릴, 헤테로아릴, 또는 시클로알킬기에 융합된다. 그러한 융합된 헤테로사이클의 예는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 테트라히드로퀴놀린 및 디히드로벤조푸란을 포함한다. 환상의 O 또는 S 원자가 또 다른 O 또는 S 원자에 인접하는 화합물은 특별히 이러한 용어의 범위에서 배제된다.
특정 바람직한 구체예에서, 헤테로시클릭기는 헤테로아릴기이다. 본원에서 사용된 용어 "헤테로아릴"은 5 내지 14개의 고리 원자, 바람직하게는 5, 6, 9, 또는 10개의 고리원자; 시클릭 어레이에 공유된 6, 10 또는 14개의 pi 전자; 및 탄소원자 외에 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 지니는 모노-, 바이-, 트리- 또는 폴리시클릭기를 의미한다. 예를 들어, 헤테로아릴기는 피리미디닐, 피리디닐, 벤즈이미다졸릴, 티에닐, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐 및 인돌리닐일 수 있다. 바람직한 헤테로아릴기는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 티에닐, 벤조티에닐, 푸릴, 벤조푸릴, 디벤조푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 및 이속사졸릴을 포함한다.
용어 "아릴렌", "헤테로아릴렌" 또는 "헤테로시클릴렌"은 두 개의 다른 화학적기들 사이에 위치하고 이들 기를 연결하는 역할을 하는, 본원에 정의된 각각 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴기를 의미한다.
바람직한 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은, 이로 한정되는 것은 아니지만, 아제피닐, 아제티디닐, 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 벤조푸릴, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤조피라닐, 카르바졸릴, 4aH-카르바졸릴, 카르볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 코우마리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 1,3-디옥솔란, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸란, 디히드로이소인돌릴, 디히드로퀴나졸리닐 (예컨대, 3,4-디히드로-4-옥소-퀴나졸리닐), 푸라닐, 푸로피리디닐 (예컨대, 푸로[2,3-c]피리디닐, 푸로[3,2-b]피리디닐 또는 푸로[2,3-b]피리디닐), 푸릴, 푸라자닐, 헥사히드로디아제피닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 인다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이속사졸리닐, 이속사졸릴, 메틸렌디옥시페닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 옥세타닐, 2-옥소아제피닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤로디닐, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 피페로닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피롤로피리딜, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹사리닐, 퀴누클리디닐, 테트라히드로-1,1-디옥소티에닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라졸릴, 티아졸리디닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 티아디아졸릴 (예컨대, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴), 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 설폭사이드, 티아모르폴루이일 설폰, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 트리아지닐아제피닐, 트리아졸릴 (예컨대, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴) 및 크산테닐을 포함한다.
본원에서 사용되고 달리 언급되지 않는 한, 부분(예, 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 등)이 "치환되거나 치환되지 않은"으로 기재되는 경우, 그러한 기는 1 내지 4개, 바람직하게는 1 내지 3개, 더욱 바람직하게는 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 비-수소 치환기를 지니거나 지니지 않음을 의미한다. 적합한 치환기는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 할로, 히드록시, 옥소 (예, 옥소로 치환된 환상(annular) -CH-는 -C(O)-이다), 니트로, 할로히드로카르빌, 히드로카르빌, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 아실아미노, 알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 아미노알킬, 아실, 카르복시, 히드록시알킬, 알칸설포닐, 아렌설포닐, 알칸설폰아미도, 아렌설폰아미도, 아르알킬설폰아미도, 알킬카르보닐, 아실옥시, 시아노, 및 우레이도기를 포함한다. 자체가 더 이상 치환되지 않은(달리 명시하지 않는 한) 바람직한 치환기는 이하와 같다:
(a) 할로, 시아노, 옥소, 카르복시, 포르밀, 니트로, 아미노, 아미디노, 구아니디노,
(b) C1-C5 알킬 또는 알케닐 또는 아릴알킬 이미노, 카르바모일, 아지도, 카르복사미도, 메르캅토, 히드록시, 히드록시알킬, 알킬아릴, 아릴알킬, C1-C8 알킬, C1-C8 알케닐, C1-C8 알콕시, C1-C8 알킬아미노, C1-C8 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, C2-C8 아실, C2-C8 아실아미노, C1-C8 알킬티오, 아릴알킬티오, 아릴티오, C1-C8 알킬설피닐, 아릴알킬설피닐, 아릴설피닐, C1-C8 알킬설포닐, 아릴알킬설포닐, 아릴설포닐, C0-C6 N-알킬 카르바모일, C2-C15 N,N-디알킬카르바모일, C3-C7 시클로알킬, 아로일, 아릴옥시, 아릴알킬 에테르, 아릴; 시클로알킬 또는 헤테로사이클 또는 다른 아릴 고리에 융합된 아릴; C3-C7 헤테로사이클, C5-C15 헤테로아릴 또는 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 아릴에 융합되거나 스피로-융합된 이들 고리중 어느 고리, 또는 상기 (a)에 열거된 하나 이상의 부분으로 추가로 치환되거나 치환되지 않은 상기 기; 및
(c) -(CR32R33)s-NR30R31로서, s가 0 (이 경우에, 질소가 치환되는 부분에 직접 결합된다)내지 6이고, R32 및 R33이 각각 독립적으로 수소, 할로, 히드록실 또는 C1-C4알킬이고, R30 및 R31이 각각 독립적으로 수소, 시아노, 옥소, 히드록실, C1-C8 알킬, C1-C8 헤테로알킬, C1-C8 알케닐, 카르복사미도, C1-C3 알킬-카르복사미도, 카르복사미도-C1-C3 알킬, 아미디노, C2-C8히드록시알킬, C1-C3 알킬아릴, 아릴-C1-C3 알킬, C1-C3 알킬헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-C3 알킬, C1-C3 알킬헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-C3 알킬 C1-C3 알킬시클로알킬, 시클로알킬-C1-C3 알킬, C2-C8 알콕시, C2-C8 알콕시-C1-C4 알킬, C1-C8 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아릴-C1-C3 알콕시카르보닐, 헤테로아릴옥시카르보닐, 헤테로아릴-C1-C3 알콕시카르보닐, C1-C8 아실, C0-C8 알킬-카르보닐, 아릴-C0-C8 알킬-카르보닐, 헤테로아릴-C0-C8 알킬-카르보닐, 시클로알킬-C0-C8 알킬-카르보닐, C0-C8 알킬-NH-카르보닐, 아릴-C0-C8 알킬-NH-카르보닐, 헤테로아릴-C0-C8 알킬-NH-카르보닐, 시클로알킬-C0-C8 알킬-NH-카르보닐, C0-C8 알킬-O-카르보닐, 아릴-C0-C8 알킬-O-카르보닐, 헤테로아릴-C0-C8 알킬-O-카르보닐, 시클로알킬-C0-C8 알킬-O-카르보닐, C1-C8 알킬설포닐, 아릴알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴알킬설포닐, 헤테로아릴설포닐, C1-C8 알킬-NH-설포닐, 아릴알킬-NH-설포닐, 아릴-NH-설포닐, 헤테로아릴알킬-NH-설포닐, 헤테로아릴-NH-설포닐 아로일, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C3 알킬-, 시클로알킬-C1-C3 알킬-, 헤테로시클릴-C1-C3 알킬-, 헤테로아릴-C1-C3 알킬-, 또는 보호기이며, 상기된 것들 각각이 상기 (a)에 열거된 하나 이상의 부분으로 추가로 치환되거나 치환되지 않거나; R30 및 R31은 이들이 결합되는 N과 함께 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 형성하고, 이들 각각이 상기 (a), 보호기 및 (X30-Y31-)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며, 상기 헤테로시클릴이 또한 브릿지될 수 있으며(메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌 브릿지와 바이사이클 부분을 형성); 여기서 X30이 C1-C8알킬, C2-C8알케닐-, C2-C8알키닐-, -C0-C3알킬-C2-C8알케닐-C0-C3알킬, C0-C3알킬-C2-C8알키닐-C0-C3알킬, C0-C3알킬-O-C0-C3알킬-, HO-C0-C3알킬-, C0-C4알킬-N(R30)-C0-C3알킬-, N(R30)(R31)-C0-C3알킬-, N(R30)(R31)-C0-C3알케닐-, N(R30)(R31)-C0-C3알키닐-, (N(R30)(R31))2-C=N-, C0-C3알킬-S(O)0-2-C0-C3알킬-, CF3-C0-C3알킬-, C1-C8헤테로알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C3알킬-, 시클로알킬-C1-C3알킬-, 헤테로시클릴-C1-C3알킬-, 헤테로아릴-C1-C3알킬-, N(R30)(R31)-헤테로시클릴-C1-C3알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴이 상기 (a)로부터의 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며; Y31이 직접 결합, -O-, -N(R30)-, -C(O)-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -N(R30)-C(O)-, -C(O)-N(R30)-, -N(R30)-C(S)-, -C(S)-N(R30)-, -N(R30)-C(O)-N(R31)-, -N(R30)-C(NR30)-N(R31)-, -N(R30)-C(NR31)-, -C(NR31)-N(R30), -N(R30)-C(S)-N(R31)-, -N(R30)-C(O)-O-, -O-C(O)-N(R31)-, -N(R30)-C(S)-O-, -O-C(S)-N(R31)-, -S(O)0-2-, -SO2N(R31)-, -N(R31)-SO2- 및 -N(R30)-SO2N(R31)-로 이루어진 군으로부터 선택되는 -(CR32R33)s-NR30R31.
치환된 부분은 하나 이상 (바람직하게는 1개 내지 4개, 바람직하게는 1개 내지 3개 및 더욱 바람직하게는 1개 또는 2개)의 수소가 독립적으로 또 다른 화학적 치환기로 대체된 것이다. 비-제한적인 예로서, 치환된 페닐은 2-플루오로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3-클로로-4-플루오로-페닐, 2-플루오로-3-프로필페닐을 포함한다. 또 다른 비-제한적인 예로서, 치환된 n-옥틸은 2,4-디메틸-5-에틸-옥틸 및 3-시클로펜틸-옥틸을 포함한다. 산소로 치환되어 카르보닐 -CO-를 형성하는 메틸렌 (-CH2-)이 이러한 정의에 포함된다.
고리 구조, 예를 들어, 페닐, 티오페닐 또는 피리디닐의 인접 원자에 결합된 두 개의 임의 치환기가 존재하는 경우, 치환기는 이들이 결합되는 원자와 함께 1, 2 또는 3개의 환상 헤테로원자를 지닌 5- 또는 6-원 시클로알킬 또는 헤테로사이클을 임의로 형성한다.
바람직한 구체예에서, 히드로카르빌, 헤테로알킬, 헤테로시클릭 및/또는 아릴기는 치환되지 않는다.
다른 바람직한 구체예에서, 히드로카르빌, 헤테로알킬, 헤테로시클릭 및/또는 아릴기는 하나 내지 3개의 독립적으로 선택된 치환기로 치환된다.
알킬기상의 바람직한 치환기는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 히드록실, 할로겐 (예, 단일 할로겐 치환기 또는 다수 할로 치환기; 후자의 경우, CF3 또는 알킬기와 같은 기는 C13을 지님), 옥소, 시아노, 니트로, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 아릴, -ORa, -SRa, -S(=O)Re, -S(=O)2Re, -P(=O)2Re, -S(=O)2ORe, -P(=O)2ORe, -NRbRc, -NRbS(=O)2Re, -NRbP(=O)2Re, -S(=O)2NRbRc, -P(=O)2NRbRc, -C(=O)ORe, -C(=O)Ra, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)ORe, -NRdC(=O)NRbRc, -NRdS(=O)2NRbRc, -NRdP(=O)2NRbRc, -NRbC(=O)Ra 또는 -NRbP(=O)2Re를 포함하고, 여기서, Ra는 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클 또는 아릴이고; Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 아릴이거나, Rb와 Rc는 이들이 결합되는 N과 함께 임의로 헤테로사이클을 형성하고; Re는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클 또는 아릴이다. 상기된 예시적인 치환기에서, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알케닐, 헤테로사이클 및 아릴과 같은 기는 그 자체가 치환되거나 치환되지 않는다.
알케닐 및 알키닐기 상의 바람직한 치환기는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 알킬 또는 치환된 알킬, 및 바람직한 알킬 치환기로서 열거된 상기 기들을 포함한다.
시클로알킬기 상의 바람직한 치환기는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 니트로, 시아노, 알킬 또는 치환된 알킬, 및 바람직한 알킬 치환기로 상기 열거된 기들을 포함한다. 다른 바람직한 치환기는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 스피로-결합 또는 융합된 시클릭 치환기, 바람직하게는 스피로-결합된 시클로알킬, 스피로-결합된 시클로알케닐, 스피로-결합된 헤테로사이클 (헤테로아릴은 배제), 융합된 시클로알킬, 융합된 시클로알케닐, 융합된 헤테로사이클, 또는 융합된 아릴을 포함하며, 상기 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클 및 아릴 치환기는 그 자체가 치환되거나 치환되지 않는다.
시클로알케닐기 상의 바람직한 치환기는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 니트로, 시아노, 알킬 또는 치환된 일킬, 및 바람직한 알킬 치환기로 열거된 것들을 포함한다. 다른 바람직한 치환기는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 스피로-결합 또는 융합된 시클릭 치환기, 특히 스피로-결합된 시클로알킬, 스피로-결합된 시클로알케닐, 스피로-결합된 헤테로사이클 (헤테로아릴은 배제), 융합된 시클로알킬, 융합된 시클로알케닐, 융합된 헤테로사이클, 또는 융합된 아릴을 포함하며, 상기 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클 및 아릴 치환기는 그 자체가 치환되거나 치환되지 않는다.
아릴기 상의 바람직한 치환기는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 니트로, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 시아노, 알킬 또는 치환된 알킬, 및 바람직한 알킬 치환기로 상기 열거된 것들을 포함한다. 다른 바람직한 치환기는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 융합된 시클릭기, 특히 융합된 시클로알킬, 융합된 시클로알케닐, 융합된 헤테로사이클, 또는 융합된 아릴이고, 상기 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클 및 아릴 치환기는 그 자체가 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 아릴기(비-제한적인 예로서, 페닐)상의 다른 바람직한 치환기는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 할로알킬 및 바람직한 알킬 치환기로 열거된 것들을 포함한다.
헤테로시클릭기 상의 바람직한 치환기는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 니트로, 옥소 (즉, =O), 시아노, 알킬, 치환된 알킬, 및 바람직한 알킬 치환기로서 열거된 기들을 포함한다. 헤테로시클릭기 상의 다른 바람직한 치환기는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 어떠한 이용 가능한 결합지점 또는 결합지점들에서 스피로-결합된 또는 융합된 시클릭 치환기, 더욱 바람직하게는 스피로-결합된 시클로알킬, 스피로-결합된 시클로알케닐, 스피로-결합된 헤테로사이클 (헤테로아릴은 배제), 융합된 시클로알킬, 융합된 시클로알케닐, 융합된 헤테로사이클 및 융합된 아릴을 포함하며, 상기 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클 및 아릴 치환기는 그 자체가 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
특정 바람직한 구체예에서, 헤테로시클릭기는 하나 이상의 위치에서 탄소, 질소 및/또는 황에서 치환된다. 질소 상의 바람직한 치환기는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 알킬, 아릴, 아르알킬, 알킬카르보닐, 알킬설포닐, 아릴카르보닐, 아릴설포닐, 알콕시카르보닐, 또는 아르알콕시카르보닐을 포함한다. 황 상의 바람직한 치환기는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 옥소 및 C1 - 6알킬을 포함한다. 특정의 바람직한 구체예에서, 질소 및 황 헤테로원자는 독립적으로 산화되거나 산화되지 않으며, 질소 헤테로원자는 독립적으로 4차화되거나 그렇지 않을 수 있다.
고리기, 예컨대, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클릴 상의 특히 바람직한 치환기는 할로겐, 알콕시 및 알킬을 포함한다.
알킬기 상의 특히 바람직한 치환기는 할로겐 및 히드록시를 포함한다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 염소, 브롬, 불소 또는 요오드를 의미한다. 본원에서 사용된 용어 "아실"은 알킬카르보닐 또는 아릴카르보닐 치환기를 나타낸다. 용어 "아실아미노"는 질소원자에서 결합된 아미드기(즉, R-CO-NH-)를 나타낸다. 용어 "카르바모일"은 카르보닐 탄소원자에서 결합된 아미드기(즉, NH2-CO-)를 나타낸다. 아실아미노 또는 카르바모일 치환기의 질소원자는 추가로 치환되거나 치환되지 않는다. 용어 "설폰아미도"는 황 원자 또는 질소 원자중 하나에 의해서 결합된 설폰아미드 치환기를 의미한다. 용어 "아미노"는 NH2, 알킬아미노, 아릴아미노, 및 시클릭 아미노기를 포함함을 의미한다. 본원에서 사용된 용어 "우레이도"는 치환되거나 치환되지 않은 우레아 부분을 나타낸다.
용어 "라디칼"은 하나 이상의 홀전자(unpaired electron)를 포함하는 화학적 부분을 의미한다.
임의의 치환기가 "하나 이상"의 기로부터 선택되는 경우, 이러한 정의는 특정된 기중 하나로부터 선택되는 모든 치환기 또는 특정된 기중 둘 이상으로부터 선택되는 치환기를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
또한, 시클릭 부분(즉, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴)상의 치환기는 모 시클릭 부분에 융합되어 바이- 또는 트리-시클릭 융합된 고리 시스템을 형성하는 5-6원 모노- 및 9-14원 바이-시클릭 부분을 포함한다. 시클릭 부분상의 치환기는 공유결합에 의해서 모 시클릭 부분에 결합되어 바이- 또는 트리-시클릭 바이-고리 시스템을 형성하는 5-6원 모노- 및 9-14원 바이-시클릭 부분을 포함한다. 예를 들어, 치환되거나 치환되지 않은 페닐은, 이로 한정되는 것은 아니지만, 하기를 포함한다:
Figure 112009062634183-pct00008
상기 정의된 "치환되지 않은" 부분(예, 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되지 않은 헤테로아릴, 등)은 상기된 바와 같은 부분이 그 부분의 정의 (상기)가 달리 제공하는 임의의 치환기 중 어느 것도 지니지 않음을 의미한다. 따라서, 예를 들어, "치환되지 않은 아릴"은 페닐의 정의 (상기)가 달리 제공하는 임의의 치환기 중 어느 것으로 치환된 페닐도 포함하지 않는다.
화합물
본 발명의 일 양태는 하기 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 복합체 또는 프로드럭, 또는 이의 라세믹 또는 스칼레믹 혼합물, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체를 제공한다:
Figure 112009062634183-pct00009
.
화학식 (1)의 화합물에서, T는 NH2 또는 OH일 수 있다. 본 발명의 바람직한 특정 구체예에서, T는 NH2이다. 본 발명의 다른 바람직한 구체예에서, T는 OH이다.
화학식 (1)의 화합물에서, A는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않는다. 본 발명의 일 양태에 따르면, A는 치환되지 않거나 임의로 치환된 아릴렌이다. 예를 들어, A는 임의로 치환된 페닐렌 또는 나프틸렌일 수 있다. 본 발명의 바람직한 특정 구체예에서, A는 치환되지 않은 페닐렌이다. 본 발명의 다른 양태에 따르면, A는 치환되지 않은 헤테로아릴렌 또는 임의로 치환된 헤테로아릴렌이다. 예를 들어, A는 치환되지 않거나 임의로 치환된 피리딜렌, 피라지닐렌, 피리미딜렌 또는 피라지닐렌일 수 있거나 치환되지 않거나 임의로 치환된 티아지닐렌, 티에닐렌, 푸릴렌, 셀레노페닐렌, 피롤릴렌, 이미다졸릴렌, 피라졸릴렌, 피리딜렌, 피라지닐렌, 피리미디닐렌, 테트라졸릴렌, 옥사졸릴렌, 티아졸릴렌, 피라졸릴렌, 트리아졸릴렌, 이소티아졸릴렌, 옥사디아졸릴렌, 피롤릴렌 및 이속사졸릴렌일 수 있다. 본 발명의 바람직한 특정 구체예에서, A는 치환되지 않거나 임의로 치환된 페닐렌, 티에닐렌, 티아디아졸릴렌, 티아졸릴렌, 피리미딜렌, 피라지닐렌, 피리다지닐렌, 트리아지닐렌 또는 테트라지닐렌이다. A가 6-원 고리일 때, X- 및 카르보닐 부분은 고리 상에서 서로에 대해 1,4-양상으로 배열되는 것이 바람직하다. A가 5-원 고리일 때, X- 및 카르보닐 부분은 고리 상의 또 다른 부분에 대해 1,3-양상으로 배열되는 것이 바람직하다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 화학식 (1)의 화합물에서 X는 하기 구조를 지닌다:
Figure 112013021479135-pct00105
.
본 발명의 이러한 양태에서, n1 = 0-4이다. 본 발명의 바람직한 특정 구체예에서, n1은 1 또는 2이고, 바람직하게는 1이다. 본 발명의 다른 구체예에서, n1은 0 또는 3-4이다. n1이 1일 때, 화합물은 Z1이 연결된 탄소에서 (S)-입체화학 배열을 지니는 것이 요망된다. 하기 실시예에 보다 상세히 제시된 대로, 본 발명자들은 n1=1이고 Z1의 (S)-입체화학적 부착이 HDCA 억제와 관련하여 매우 양호한 결과를 제공함을 밝혀냈다. 그러나, 본 발명의 다른 구체예에서, 화합물은 Z1이 연결된 탄소에서 (R)-입체화학 배열을 지니거나, 라세믹 또는 스칼레믹 혼합물로서 존재한다. n1이 2-4일 때, 화합물은 Z1이 부착된 탄소에서 (S)-입체화학 배열 또는 (R)-입체화학 배열을 지닐 수 있거나 라세믹 또는 스칼레믹 혼합물로서 존재할 수 있다.
본 발명의 이러한 양태에서, Z1은 R9-, R13-C(O)-, R13-C(S)-, R7-N(R2)-, R6-O-, R10-S-, R13-S(O)1-2-, R5-C(O)-O-, R15-O-C(O)-, R15-C(O)-S-, R15-S-C(O)-, R11-C(O)-N(R2)-, R13-N(R2)-C(O)-, R15-C(S)-O-, R15-O-C(S)-, R15-C(S)-S-, R15-S-C(S)-, R15-C(S)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(S)-, R5-O-C(O)-O-, R15-O-C(O)-S-, R15-S-C(O)-O-, R12-O-C(O)-N(R2)-, R8-N(R2)-C(O)-O-, R5-O-C(S)-O-, R15-O-C(S)-S-, R15-S-C(S)-O-, R15-O-C(S)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(S)-O-, R15-S-C(O)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(O)-S-, R15-S-C(O)-S-, R15-S-C(S)-S-, R5-N(R2)-C(O)-N(R2)-, R5-N(R2)-C(S)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(S)-S-, R15-S-C(S)-N(R2)-, R5-NH-C(N(R2))-NH-, R5-S(O)0-2-N(R2)-, R5-N(R2)-S(O)0-2- 및 R15-N(R2)-S(O)0-2-N(R2)-로 구성된 군으로부터 선택된다. 그러나, n1이 1 또는 2이고 Z1이 R9-, R13-C(O)-, R7-N(R2)-, R6-O-, R10-S-, R13-S(O)1-2-, R15-C(O)-O-, R15-O-C(O)-, R11-C(O)-N(R2)-, R13-N(R2)-C(O)-, R12-O-C(O)-N(R2)-, R8-N(R2)-C(O)-O-, R5-S(O)2-N(R2)- 또는 R5-N(R2)-S(O)2-일 때, A는 티에닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리딜, 트리아지닐 또는 테트라지닐이 아니다.
본 발명의 상기 양태에 따른 바람직한 특정 구체예에서, Z1은 R5-C(O)-O-, R12-O-C(O)-N(R2)-, R11-C(O)-N(R2)-, R15-C(S)-N(R2)-, R15-S-C(O)-N(R2)-, R5-N(R2)-C(O)-N(R2), R5-N(R2)-C(S)-N(R2)-, R8-N(R2)-C(O)-O-, R15-O-C(S)-N(R2)-, R15-S-C(S)-N(R2)-, R5-N(R2)-C(S)-O-, R5-O-C(S)-N(R2)-, R5-S(O)0-2-N(R2)- 또는 R5-N(R2)-S(O)0-2-로 구성된 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, Z1이 R5-C(O)-O-, R12-O-C(O)-N(R2)-, R11-C(O)-N(R2)-, R5-N(R2)-C(O)-N(R2), R5-N(R2)-C(S)-N(R2)-, R8-N(R2)-C(O)-O-, R5-N(R2)-C(S)-O-, R5-O-C(S)-N(R2)-, R6-O- 또는 R7-N(R2)-이다. 예를 들어, Z1은 R12-O-C(O)-N(R2)-, (C1-C6 히드로카르빌)-O-(C1-C6 히드로카르빌)-O-C(O)-N(R2)-, (C1-C6 히드로카르빌)-O-C(O)-N(R2)-, 또는 R16-O-C(O)-N(R2)-일 수 있고, 여기서 R16은 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6 히드로카르빌)-, 치환되거나 치환되지 않은 Ar-(C1-C2 히드로카르빌)-, 치환되거나 치환되지 않은 Het-(C1-C2 히드로카르빌)-, 치환되거나 치환되지 않은 Hca-(C0-C2 히드로카르빌)- 또는 치환되거나 치환되지 않은 Cak-(C0-C2 히드로카르빌)이다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 화학식 (1)의 화합물에서 X는 하기 구조를 지닌다:
Figure 112013021479135-pct00106
.
본 발명의 이러한 양태에서, n2는 0 또는 2-4이다. 본 발명의 바람직한 특정 구체예에서, n2는 2이다. 본 발명의 다른 구체예에서, n2는 0 또는 3-4이다. n2가 0, 3 또는 4일 때, 화합물은 Z1이 부착된 탄소에서 (S)-입체화학 배열 또는 (R)-입체화학 배열을 지닐 수 있거나 라세믹 또는 스칼레믹 혼합물로서 존재할 수 있다.
본 발명의 이러한 양태에서, Z2는 R15-, R15-C(O)-, R15-C(S)-, R15-N(R2)-, R15-O-, R15-S-, R15-S(O)1-2-, R15-C(O)-O-, R15-O-C(O)-, R15-C(O)-S-, R15-S-C(O)-, R15-C(O)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(O)-, R15-C(S)-O-, R15-O-C(S)-, R15-C(S)-S-, R15-S-C(S)-, R15-C(S)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(S)-, R15-O-C(O)-O-, R15-O-C(O)-S-, R15-S-C(O)-O-, R15-O-C(O)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(O)-O-, R15-O-C(S)-O-, R15-O-C(S)-S-, R15-S-C(S)-O-, R15-O-C(S)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(S)-O-, R15-S-C(O)-S-, R15-S-C(O)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(O)-S-, R15-S-C(S)-S-, R15-N(R2)-C(O)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(S)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(S)-S-, R15-S-C(S)-N(R2)-, R15-NH-C(N(R2))-NH-, R15-S(O)0-2-N(R2)-, R15-N(R2)-S(O)1-2- 및 R15-N(R2)-S(O)0-2-N(R2)-로 구성된 군으로부터 선택된다. 그러나, n2가 2이고 Z2가 R15-, R15-C(O)-, R15-N(R2)-, R15-O-, R15-S-, R15-S(O)1-2-, R15-C(O)-O-, R15-O-C(O)-, R15-C(O)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(O)-, R15-O-C(O)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(O)-O-, R15-S(O)2-N(R2)- 또는 R15-N(R2)-S(O)2-일 때, A는 티에닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리딜, 트리아지닐 또는 테트라지닐이 아니다.
본 발명의 상기 양태에 따른 바람직한 특정 구체예에서, Z2는 R15-C(O)-O-, R15-O-C(O)-N(R2)-, R15-C(O)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(O)-N(R2), R15-N(R2)-C(S)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(O)-O-, R15-N(R2)-C(S)-O-, R15-O-C(S)-N(R2)-, R15-O- 또는 R15-N(R2)-이다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 화학식 (1)의 화합물에서 X는 하기 구조를 지닌다:
Figure 112009062634183-pct00012
.
본 발명의 이러한 양태에서, n3은 0-4이다. 본 발명의 바람직한 특정 양태에서, n3은 1 또는 2이다. 본 발명의 다른 구체예에서, n3은 0 또는 3-4이다. n3이 1-4일 때, 화합물은 카르보닐이 부착된 탄소에서 (S)-입체화학 배열 또는 (R)-입체화학 배열을 지닐 수 있거나 라세믹 또는 스칼레믹 혼합물로서 존재할 수 있다.
본 발명의 이러한 양태에서, Z3은 R15-, R15-C(O)-, R15-C(S)-, R15-N(R2)-, R15-O-, R15-S-, R15-S(O)1-2-, R15-C(O)-O-, R15-O-C(O)-, R15-C(O)-S-, R15-S-C(O)-, R15-C(O)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(O)-, R15-C(S)-O-, R15-O-C(S)-, R15-C(S)-S-, R15-S-C(S)-, R15-C(S)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(S)-, R15-O-C(O)-O-, R15-O-C(O)-S-, R15-S-C(O)-O-, R15-O-C(O)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(O)-O-, R15-O-C(S)-O-, R15-O-C(S)-S-, R15-S-C(S)-O-, R15-O-C(S)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(S)-O-, R15-S-C(O)-S-, R15-S-C(O)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(O)-S-, R15-S-C(S)-S-, R15-N(R2)-C(O)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(S)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(S)-S-, R15-S-C(S)-N(R2)-, R15-NH-C(N(R2))-NH-, R15-S(O)0-2-N(R2)-, R15-N(R2)-S(O)1-2- 및 R15-N(R2)-S(O)0-2-N(R2)-로 구성된 군으로부터 선택된다. 그러나, n3이 2이고 Z3이 R15-, R15-C(O)-, R15-N(R2)-, R15-O-, R15-S-, R15-S(O)1-2-, R15-C(O)-O-, R15-O-C(O)-, R15-C(O)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(O)-, R15-O-C(O)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(O)-O-, R15-S(O)2-N(R2)- 또는 R15-N(R2)-S(O)2-일 때, A는 페닐, 티에닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리딜, 트리아지닐 또는 테트라지닐이 아니다. 본 발명의 상기 양태에 따른 특정 구체예에서, n3은 1이고 Z3은 R15-, R15-C(O)-, R15-N(R2)-, R15-O-, R15-S-, R15-S(O)1-2-, R15-C(O)-O-, R15-O-C(O)-, R15-C(O)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(O)-, R15-O-C(O)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(O)-O-, R15-S(O)2-N(R2)- 또는 R15-N(R2)-S(O)2-이며 A는 페닐, 티에닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리딜, 트리아지닐 또는 테트라지닐이 아니다.
본 발명의 상기 양태에 따른 바람직한 특정 구체예에서, Z3은 R15-C(O)-O-, R15-O-C(O)-N(R2)-, R15-C(O)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(O)-N(R2), R15-N(R2)-C(S)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(O)-O-, R15-N(R2)-C(S)-O-, R15-O-C(S)-N(R2)-, R15-O- 또는 R15-N(R2)-이다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 화학식 (1)의 화합물에서 X는 하기 구조를 지닌다:
Figure 112009062634183-pct00013
.
본 발명의 이러한 양태에서, n4는 0 또는 2-4이다. 본 발명의 특정 바람직한 구체예에서, n4는 2이다. 본 발명의 다른 구체예에서, n4는 0 또는 3-4이다. n4가 0, 3 또는 4일 때, 화합물은 카르보닐 부분이 부착된 탄소에서 (S)-입체화학 배열 또는 (R)-입체화학 배열을 지닐 수 있거나, 라세믹 또는 스칼레믹 혼합물로서 존재할 수 있다.
본 발명의 이러한 양태에서, Z4는 R15-, R15-C(O)-, R15-C(S)-, R15-N(R2)-, R15-O-, R15-S-, R15-S(O)1-2-, R15-C(O)-O-, R15-O-C(O)-, R15-C(O)-S-, R15-S-C(O)-, R15-C(O)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(O)-, R15-C(S)-O-, R15-O-C(S)-, R15-C(S)-S-, R15-S-C(S)-, R15-C(S)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(S)-, R15-O-C(O)-O-, R15-O-C(O)-S-, R15-S-C(O)-O-, R15-O-C(O)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(O)-O-, R15-O-C(S)-O-, R15-O-C(S)-S-, R15-S-C(S)-O-, R15-O-C(S)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(S)-O-, R15-S-C(O)-S-, R15-S-C(O)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(O)-S-, R15-S-C(S)-S-, R15-N(R2)-C(O)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(S)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(S)-S-, R15-S-C(S)-N(R2)-, R15-NH-C(N(R2))-NH-, R15-S(O)0-2-N(R2)-, R15-N(R2)-S(O)1-2- 및 R15-N(R2)-S(O)0-2-N(R2)-로 구성된 군으로부터 선택된다. 그러나, n4가 2이고 Z4가 R15-, R15-C(O)-, R15-N(R2)-, R15-O-, R15-S-, R15-S(O)1-2-, R15-C(O)-O-, R15-O-C(O)-, R15-C(O)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(O)-, R15-O-C(O)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(O)-O-, R15-S(O)2-N(R2)- 또는 R15-N(R2)-S(O)2-일 때, A는 페닐, 티에닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리딜, 트리아지닐 또는 테트라지닐이 아니다.
본 발명의 상기 양태에 따른 특정 바람직한 구체예에서, Z4는 R15-C(O)-O-, R15-O-C(O)-N(R2)-, R15-C(O)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(O)-N(R2), R15-N(R2)-C(S)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(O)-O-, R15-N(R2)-C(S)-O-, R15-O-C(S)-N(R2)-, R15-O- 또는 R15-N(R2)-이다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 화학식 (1)의 화합물에서 X는 하기 구조를 지닌다:
Figure 112009062634183-pct00014
.
본 발명의 이러한 양태에서, n5는 1-4이다. 본 발명의 바람직한 특정 구체예에서, n5는 1 또는 2이다.
본 발명의 이러한 양태에서, n6은 1-4이다. 본 발명의 바람직한 특정 구체예에서, n6은 1 또는 2이다.
본 발명의 이러한 양태에서, n7은 1-4이다. 본 발명의 바람직한 특정 구체예에서, n7은 1 또는 2이다.
본 발명의 이러한 양태에서, Z5는 R15-, R15-C(O)-, R15-C(S)-, R15-N(R2)-, R15-O-, R15-S-, R15-S(O)1-2-, R15-C(O)-O-, R15-O-C(O)-, R15-C(O)-S-, R15-S-C(O)-, R15-C(O)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(O)-, R15-C(S)-O-, R15-O-C(S)-, R15-C(S)-S-, R15-S-C(S)-, R15-C(S)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(S)-, R15-O-C(O)-O-, R15-O-C(O)-S-, R15-S-C(O)-O-, R15-O-C(O)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(O)-O-, R15-O-C(S)-O-, R15-O-C(S)-S-, R15-S-C(S)-O-, R15-O-C(S)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(S)-O-, R15-S-C(O)-S-, R15-S-C(O)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(O)-S-, R15-S-C(S)-S-, R15-N(R2)-C(O)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(S)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(S)-S-, R15-S-C(S)-N(R2)-, R15-NH-C(N(R2))-NH-, R15-S(O)0-2-N(R2)-, R15-N(R2)-S(O)1-2- 및 R15-N(R2)-S(O)0-2-N(R2)-로 구성된 군으로부터 선택된다. 본 발명의 상기 양태에 따른 바람직한 특정 구체예에서, Z5는 R15-C(O)-O-, R15-O-C(O)-N(R2)-, R15-C(O)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(O)-N(R2), R15-N(R2)-C(S)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(O)-O-, R15-N(R2)-C(S)-O-, R15-O-C(S)-N(R2)-, R15-O- 또는 R15-N(R2)-이다.
본 발명의 상기 양태에서, Z6은 R15-, R15-C(O)-, R15-C(S)-, R15-N(R2)-, R15-O-, R15-S-, R15-S(O)1-2-, R15-C(O)-O-, R15-O-C(O)-, R15-C(O)-S-, R15-S-C(O)-, R15-C(O)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(O)-, R15-C(S)-O-, R15-O-C(S)-, R15-C(S)-S-, R15-S-C(S)-, R15-C(S)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(S)-, R15-O-C(O)-O-, R15-O-C(O)-S-, R15-S-C(O)-O-, R15-O-C(O)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(O)-O-, R15-O-C(S)-O-, R15-O-C(S)-S-, R15-S-C(S)-O-, R15-O-C(S)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(S)-O-, R15-S-C(O)-S-, R15-S-C(O)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(O)-S-, R15-S-C(S)-S-, R15-N(R2)-C(O)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(S)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(S)-S-, R15-S-C(S)-N(R2)-, R15-NH-C(N(R2))-NH-, R15-S(O)0-2-N(R2)-, R15-N(R2)-S(O)1-2- 및 R15-N(R2)-S(O)0-2-N(R2)-로 구성된 군으로부터 선택된다. 본 발명의 상기 양태에 따른 바람직한 특정 구체예에서, Z6은 R15-C(O)-O-, R15-O-C(O)-N(R2)-, R15-C(O)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(O)-N(R2), R15-N(R2)-C(S)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(O)-O-, R15-N(R2)-C(S)-O-, R15-O-C(S)-N(R2)-, R15-O- 또는 R15-N(R2)-이다.
본 발명의 상기 양태에서, Z7은 R15-, R15-C(O)-, R15-C(S)-, R15-N(R2)-, R15-O-, R15-S-, R15-S(O)1-2-, R15-C(O)-O-, R15-O-C(O)-, R15-C(O)-S-, R15-S-C(O)-, R15-C(O)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(O)-, R15-C(S)-O-, R15-O-C(S)-, R15-C(S)-S-, R15-S-C(S)-, R15-C(S)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(S)-, R15-O-C(O)-O-, R15-O-C(O)-S-, R15-S-C(O)-O-, R15-O-C(O)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(O)-O-, R15-O-C(S)-O-, R15-O-C(S)-S-, R15-S-C(S)-O-, R15-O-C(S)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(S)-O-, R15-S-C(O)-S-, R15-S-C(O)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(O)-S-, R15-S-C(S)-S-, R15-N(R2)-C(O)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(S)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(S)-S-, R15-S-C(S)-N(R2)-, R15-NH-C(N(R2))-NH-, R15-S(O)0-2-N(R2)-, R15-N(R2)-S(O)1-2- 및 R15-N(R2)-S(O)0-2-N(R2)-로 구성된 군으로부터 선택된다. 본 발명의 상기 양태에 따른 바람직한 특정 구체예에서, Z6은 R15-C(O)-O-, R15-O-C(O)-N(R2)-, R15-C(O)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(O)-N(R2), R15-N(R2)-C(S)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(O)-O-, R15-N(R2)-C(S)-O-, R15-O-C(S)-N(R2)-, R15-O- 또는 R15-N(R2)-이다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 화학식 (1)의 화합물에서 X는 하기 구조를 지닌다:
Figure 112009062634183-pct00015
.
본 발명의 이러한 양태에서, Z8은 R15-, R15-C(O)-, R15-C(S)-, R15-N(R2)-, R15-O-, R15-S-, R15-S(O)1-2-, R15-C(O)-O-, R15-O-C(O)-, R15-C(O)-S-, R15-S-C(O)-, R15-C(O)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(O)-, R15-C(S)-O-, R15-O-C(S)-, R15-C(S)-S-, R15-S-C(S)-, R15-C(S)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(S)-, R15-O-C(O)-O-, R15-O-C(O)-S-, R15-S-C(O)-O-, R15-O-C(O)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(O)-O-, R15-O-C(S)-O-, R15-O-C(S)-S-, R15-S-C(S)-O-, R15-O-C(S)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(S)-O-, R15-S-C(O)-S-, R15-S-C(O)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(O)-S-, R15-S-C(S)-S-, R15-N(R2)-C(O)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(S)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(S)-S-, R15-S-C(S)-N(R2)-, R15-NH-C(N(R2))-NH-, R15-S(O)0-2-N(R2)-, R15-N(R2)-S(O)1-2- 및 R15-N(R2)-S(O)0-2-N(R2)-로 구성된 군으로부터 선택된다. 그러나, Z8이 R15-, R15-C(O)-, R15-N(R2)-, R15-O-, R15-S-, R15-S(O)1-2-, R15-C(O)-O-, R15-O-C(O)-, R15-C(O)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(O)-, R15-O-C(O)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(O)-O-, R15-S(O)2-N(R2)- 또는 R15-N(R2)-S(O)2-일 때, A는 페닐, 티에닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리딜, 트리아지닐 또는 테트라지닐이 아니다.
본 발명의 이러한 양태에 따른 바람직한 특정 구체예에서, Z8은 R15-C(O)-O-, R15-O-C(O)-N(R2)-, R15-C(O)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(O)-N(R2), R15-N(R2)-C(S)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(O)-O-, R15-N(R2)-C(S)-O-, R15-O-C(S)-N(R2)-, R15-O- 또는 R15-N(R2)-이다.
화학식 (1)의 화합물에서, 각 R2는 독립적으로 수소, (C1-C5 알킬)-, Ar-(C0-C4 알킬)-, Het-(C0-C4 알킬)-, Hca-(C0-C4 알킬)-, Cak-(C0-C4 알킬)-, R14-CO-, R14-SO2-, R14-CO-NH- 및 R14-CO-O-로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 각 알킬, Ar, Het, Hca 및 Cak는 치환되거나 치환되지 않는다.
화학식 (1)의 화합물에서, 각 R5는 독립적으로 H-, (C1-C6 히드로카르빌)-, Ar-(C1-C6 히드로카르빌)-, Het-(C1-C6 히드로카르빌)-, Hca-(C0-C6 히드로카르빌)- 및 Cak-(C0-C6 히드로카르빌)-로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 임의의 (C1-C6 히드로카르빌)-부분, Ar, Het, Hca 및 Cak는 치환되거나 치환되지 않는다.
화학식 (1)의 화합물에서, 각 R6은 독립적으로 H-, 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6 히드로카르빌)- (단, (C1-C6 히드로카르빌)-이 단 하나의 치환기를 지닐 때, 그 치환기는 할로 또는 아미노가 아니다), Hca-(C0-C1 또는 C3-C6 히드로카르빌)- 및 Cak-(C0-C6 히드로카르빌)-로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 임의의 (C1히드로카르빌)-, C3-C6 히드로카르빌 부분, -(C1-C6 히드로카르빌)-부분, Hca 및 Cak는 치환되거나 치환되지 않는다.
화학식 (1)의 화합물에서, 각 R7은 독립적으로 H, (C1-C6 히드로카르빌)-, Hca-(C0-C1 또는 C3-C6 히드로카르빌)- 및 Cak-(C0-C6 히드로카르빌)-로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 임의의 (C1-C6 히드로카르빌)-부분, (C1히드로카르빌)-, C3-C6 히드로카르빌 부분, Hca 및 Cak는 치환되거나 치환되지 않는다.
화학식 (1)의 화합물에서, 각 R8은 독립적으로 (C1-C6 히드로카르빌)-, Ar-(C1-C6 히드로카르빌)-, Het-(C1-C6 히드로카르빌)-, Hca-(C0-C6 히드로카르빌)- 및 Cak-(C0-C6 히드로카르빌)-로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 임의의 (C1-C6 히드로카르빌)-부분, Ar, Het, Hca 및 Cak는 치환되거나 치환되지 않고, 단 R8은 2(모르폴린-4-일)에틸이 아니다.
화학식 (1)의 화합물에서, 각 R9는 독립적으로 Hca-(C0-C6 히드로카르빌)- 및 Cak-(C0-C6 히드로카르빌)-로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 임의의 (C1-C6 히드로카르빌)-부분, Hca 및 Cak는 치환되거나 치환되지 않는다.
화학식 (1)의 화합물에서, 각 R10은 독립적으로 H-, Hca-(C0-C6 히드로카르빌)- 및 Cak-(C0-C6 히드로카르빌)-로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 임의의 (C1-C6 히드로카르빌)-부분, Hca 및 Cak는 치환되거나 치환되지 않는다.
화학식 (1)의 화합물에서, 각 R11은 독립적으로 H-, (C1-C6 히드로카르빌)-, Hca-(C0-C6 히드로카르빌)- 및 Cak-(C0-C6 히드로카르빌)-로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 임의의 (C1-C6 히드로카르빌)-부분, Hca 및 Cak는 치환되거나 치환되지 않는다.
화학식 (1)의 화합물에서, 각 R12는 독립적으로 (C1-C6 히드로카르빌)-, Ar-(C1-C6 히드로카르빌)-, Het-(C1-C6 히드로카르빌)-, Hca-(C0-C6 히드로카르빌)- 및 Cak-(C0-C6 히드로카르빌)-로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 임의의 (C1-C6 히드로카르빌)-부분, Ar, Het, Hca 및 Cak는 치환되거나 치환되지 않는다.
화학식 (1)의 화합물에서, 각 R13은 독립적으로 H-, (C1-C6 히드로카르빌)-, Hca-(C0-C6 히드로카르빌)- 및 Cak-(C0-C6 히드로카르빌)-로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 임의의 (C1-C6 히드로카르빌)-부분, Hca 및 Cak는 치환되거나 치환되지 않는다.
화학식 (1)의 화합물에서, 각 R14는 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 Ar- 및 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6히드로카르빌)-로 구성된 군으로부터 선택된다.
화학식 (1)의 화합물에서, 각 R15는 독립적으로 H-, (C1-C6 히드로카르빌)-, Ar-(C0-C6 히드로카르빌)-, Het-(C0-C6 히드로카르빌)-, Hca-(C0-C6 히드로카르빌)- 및 Cak-(C0-C6 히드로카르빌)-로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 임의의 (C1-C6 히드로카르빌)-부분, Ar, Het, Hca 및 Cak는 치환되거나 치환되지 않는다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에서,
T는 -NH2이고;
A는 페닐이고;
X는
Figure 112013021479135-pct00107
이다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에서,
T는 -NH2이고;
A는 페닐이고;
X는
Figure 112013021479135-pct00108
이며; 여기에서
n1 = 1이고
Z1은 R7-N(R2)-, R6-O-, R11-C(O)-N(R2)-, R15-C(S)-N(R2)-, R12-O-C(O)-N(R2)-, R8-N(R2)-C(O)-O-, R15-N(R2)-C(S)-O-, R5-N(R2)-C(O)-N(R2)-, R5-N(R2)-C(S)-N(R2)-, R15-O-C(S)-N(R2)- 및 R5-S(O)0-2-N(R2)-로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에서,
T는 -NH2이고;
A는 페닐이고;
X는
Figure 112013021479135-pct00109
이며; 여기에서
n1 = 1이고
Z1은 R7-N(R2)-, R6-O-, R11-C(O)-N(R2)-, R15-C(S)-N(R2)-, R12-O-C(O)-N(R2)-, R8-N(R2)-C(O)-O-, R15-N(R2)-C(S)-O-, R5-N(R2)-C(O)-N(R2)-, R5-N(R2)-C(S)-N(R2)-, R15-O-C(S)-N(R2)- 및 R5-S(O)0-2-N(R2)-로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기에서
R2는 H, 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C5 알킬)-, 또는 치환되거나 치환되지 않은 Het-(C0-C4 알킬)-이고, 바람직하게는 H이며;
R5는 치환되거나 치환되지 않은 Het-(C1-C6 히드로카르빌)-이고;
R6은 H이고;
R7은 H 또는 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6 히드로카르빌)-이고;
R8은 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6 히드로카르빌)-이고;
R11은 치환되거나 치환되지 않은 Hca-(C0-C6 히드로카르빌)- 또는 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6 히드로카르빌)-이고;
R12는 (C1-C6 히드로카르빌)-, Ar-(C1-C6 히드로카르빌)-, Het-(C1-C6 히드로카르빌)-, Hca-(C0-C6 히드로카르빌)- 또는 Cak-(C0-C6 히드로카르빌)-이고, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않으며;
R15는 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6 히드로카르빌)- 또는 치환되거나 치환되지 않은 Hca-(C0-C6 히드로카르빌)-이다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에서,
T는 -NH2이고;
A는 페닐이고;
X는
Figure 112013021479135-pct00110
이며; 여기에서
n1 = 1이고
Z1은 R7-N(R2)-, R11-C(O)-N(R2)- 및 R12-O-C(O)-N(R2)-로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에서,
T는 -NH2이고;
A는 페닐이고;
X는
Figure 112013021479135-pct00111
이고; 여기에서
n1 = 1이고
Z1은 R7-N(R2)-, R11-C(O)-N(R2)- 및 R12-O-C(O)-N(R2)-로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기에서
R2는 H, 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C5 알킬)-, 또는 치환되거나 치환되지 않은 Het-(C0-C4 알킬)-이며, 바람직하게는 H이고;
R7은 H 또는 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6 히드로카르빌)-이고;
R11은 치환되거나 치환되지 않은 Hca-(C0-C6 히드로카르빌)- 또는 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6 히드로카르빌)-이고;
R12는 (C1-C6 히드로카르빌)-, Ar-(C1-C6 히드로카르빌)-, Het-(C1-C6 히드로카르빌)-, Hca-(C0-C6 히드로카르빌)- 또는 Cak-(C0-C6 히드로카르빌)-이고, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않는다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에서,
T는 -NH2이고;
A는 페닐이고;
X는
Figure 112013021479135-pct00112
이며; 여기에서
n1 = 1이고
Z1은 R12-O-C(O)-N(R2)-이고; 여기에서
R2는 H 또는 치환되거나 치환되지 않은 Het-(C0-C4 알킬)-이고, 바람직하게는 H이며;
R12는 (C1-C6 히드로카르빌)-, Ar-(C1-C6 히드로카르빌)-, Het-(C1-C6 히드로카르빌)-, Hca-(C0-C6 히드로카르빌)- 또는 Cak-(C0-C6 히드로카르빌)-이고, 바람직하게는 (C1-C6 히드로카르빌)-이며, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않는다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에서,
T는 -NH2이고;
A는 페닐이고;
X는
Figure 112013021479135-pct00113
이며; 여기에서
n1 = 1이고
Z1은 R12-O-C(O)-N(R2)-이고; 여기에서
R2는 H 또는 치환되거나 치환되지 않은 Het-(C0-C4 alkyl)-이고, 바람직하게는 H이며;
R12는 (C1-C6 히드로카르빌)-, Ar-(C1-C6 히드로카르빌)-, Het-(C1-C6 히드로카르빌)-, Hca-(C0-C6 히드로카르빌)- 또는 Cak-(C0-C6 히드로카르빌)-이고, 바람직하게는 (C1-C6 히드로카르빌)-이며, 이들 각각은 알킬, 아미노, 알킬아미노, 디-알킬아미노, 알콕시, -CF3 및 할로로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에서,
T는 -NH2이고;
A는 페닐이고;
X는
Figure 112013021479135-pct00114
이며; 여기에서
n1 = 1이고
Z1은 R12-O-C(O)-N(R2)-이고; 여기에서
R2는 H 또는 치환되거나 치환되지 않은 Het-(C0-C4 알킬)-이고, 바람직하게는 H이며;
R12는 알킬, 아미노, 알킬아미노, 디-알킬아미노, 알콕시, -CF3 및 할로로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6 히드로카르빌)-이다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에서,
T는 -NH2이고;
A는 페닐이고;
X는
Figure 112013021479135-pct00115
이며; 여기에서
n1 = 1이고
Z1은 R7-N(R2)-이고; 여기에서
R2는 치환되거나 치환되지 않은 Het-(C0-C4 알킬)-이고;
R7은 H 또는 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6 히드로카르빌)-이다.
상기 R2 및 R5-R15의 정의에서, 각 Ar은 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 아릴이고, 각 Het는 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이며, 각 Hca는 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬이고, 각 Cak는 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬이다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
(S)-2-(디메틸아미노)에틸-1-(4-(2-아미노페닐카르바모일)-페닐)피롤리딘-3-일카르바메이트;
(S)-메틸 1-(4-(2-아미노페닐카르바모일)페닐)피롤리딘-3-일 카르바메이트;
(S)-에틸 1-(4-(2-아미노페닐카르바모일)페닐)피롤리딘-3-일 카르바메이트;
(S)-3차-부틸 1-(4-(2-아미노페닐카르바모일)페닐)피롤리딘-3-일 카르바메이트;
(S)-이소부틸 1-(4-(2-아미노페닐카르바모일)페닐)피롤리딘-3-일 카르바메이트;
(S)-벤질 1-(4-(2-아미노페닐카르바모일)페닐)피롤리딘-3-일 카르바메이트;
(S)-N-(1-(4-(2-아미노페닐카르바모일)페닐)피롤리딘-3-일)모르폴린-4-카르복스아미드;
(S)-피리딘-3-일메틸-1-(4-(2-아미노페닐카르바모일)페닐)피롤리딘-3-일 카르바메이트;
(S)-N-(2-아미노페닐)-4-(3-(3-(피리딘-3-일메틸)우레이도)피롤리딘-1-일) 벤즈아미드;
(S)-2-메톡시에틸-1-(4-(2-아미노페닐카르바모일)페닐)피롤리딘-3-일 카르바메이트;
(R)-2-메톡시에틸 1-(5-(2-아미노페닐카르바모일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일 카르바메이트;
(S)-N-(2-아미노페닐)-4-(3-(3-(피리딘-3-일메틸)티오우레이도)피롤리딘-1-일)벤즈아미드;
(S)-O-메틸 1-(4-(2-아미노페닐카르바모일)페닐)피롤리딘-3-일카르바모티오에이트;
(S)-2,2,2-트리플루오로에틸 1-(4-(2-아미노페닐카르바모일)페닐)-피롤리딘-3-일카르바메이트;
(S)-N-(2-아미노페닐)-4-(3-(2-(디메틸아미노)아세트아미도)피롤리딘-1-일)벤즈아미드;
(S)-피리딘-4-일메틸 1-(4-(2-아미노페닐카르바모일)페닐)피롤리딘-3-일 카르바메이트;
(S)-피리딘-2-일메틸 1-(4-(2-아미노페닐카르바모일)페닐)피롤리딘-3-일 카르바메이트;
(S)-3-(디메틸아미노)프로필 1-(4-(2-아미노페닐카르바모일)페닐)피롤리딘-3-일 카르바메이트;
(S)-푸란-3-일메틸 1-(4-(2-아미노페닐카르바모일)페닐)피롤리딘-3-일 카르바메이트;
(R)-1-메틸피롤리딘-3-일 (S)-1-(4-(2-아미노페닐카르바모일)페닐)피롤리딘-3-일 카르바메이트;
(S)-1-(4-(2-아미노페닐카르바모일)페닐)피롤리딘-3-일 아세테이트;
(S)-N-(2-아미노페닐)-4-(3-히드록시피롤리딘-1-일)벤즈아미드;
(S)-1-(4-(2-아미노페닐카르바모일)페닐)피롤리딘-3-일 에틸 카르바메이트;
(S)-O-1-(4-(2-아미노페닐카르바모일)페닐)피롤리딘-3-일 2-모르폴리노에틸카르바모티오에이트;
(S)-N-(2-아미노페닐)-4-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)벤즈아미드;
(S)-N-(2-아미노페닐)-4-(3-(페닐메틸설폰아미도)피롤리딘-1-일)벤즈아미드;
(S)-2-모르폴리노에틸 1-(4-(2-아미노페닐카르바모일)페닐)피롤리딘-3-일카르바메이트;
(S)-메틸 1-(4-(2-아미노페닐카르바모일)페닐)피롤리딘-3-일(피리딘-3-일메틸)카르바메이트;
(S)-벤질 1-(4-(2-아미노페닐카르바모일)페닐)피롤리딘-3-일(3,4,5-트리메톡시벤질)카르바메이트;
(S)-이소프로필 1-(4-(2-아미노페닐카르바모일)페닐)피롤리딘-3-일카르바메이트;
(S)-시클로프로필메틸 1-(4-(2-아미노페닐카르바모일)페닐)피롤리딘-3-일카르바메이트;
(S)-테트라히드로-2H-피란-4-일 1-(4-(2-아미노페닐카르바모일)페닐)피롤리딘-3-일카르바메이트,
(R)-N-(2-아미노페닐)-4-(3-히드록시피롤리딘-1-일)벤즈아미드,
(S)-N-(2-아미노페닐)-4-(3-(피리딘-2-일아미노)피롤리딘-1-일)벤즈아미드, 및
(S)-N-(2-아미노페닐)-4-(3-(피리딘-4-일아미노)피롤리딘-1-일)벤즈아미드.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에서, 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
(S)-에틸 1-(4-(2-아미노페닐카르바모일)페닐)피롤리딘-3-일 카르바메이트;
(S)-2-메톡시에틸-1-(4-(2-아미노페닐카르바모일)페닐)피롤리딘-3-일 카르바메이트; 및
(S)-N-(2-아미노페닐)-4-(3-(피리딘-2-일아미노)피롤리딘-1-일)벤즈아미드.
명세서 전반에 걸쳐서, 하나 이상의 화학적 기의 바람직한 구체예가 확인된다. 바람직한 구체예들의 조합도 바람직하다. 본 발명의 임의의 구체예 및 모든 구체예가 본 발명의 보다 더욱 바람직한 구체예를 기술하기 위해 임의의 다른 구체예와 함께 수행될 수 있는 것으로 이해된다. 예를 들어, 본 발명은 화합물에서 그룹 A의 바람직한 구체예를 기술하고 그룹 Z1의 바람직한 구체예를 기술한다. 따라서, 예로서, 그룹 A의 바람직한 예가 개시된 바와 같고 그룹 Z1의 바람직한 예가 개시된 바와 같은 화합물이 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다. 본 발명은 이의 정신 또는 본질적인 특징에서 벗어나지 않으며 다른 구체적인 형태로 구현될 수 있다. 더욱이, 구체예의 임의의 엘리먼트는 추가의 구체예를 기술하기 위해 임의의 구체예로부터의 임의의 및 모든 다른 엘리먼트와 조합되는 것으로 이해된다.
본 발명의 일부 화합물은 키랄 중심 및/또는 기하 이성질체 중심 (E- 및 Z-이성질체)을 지닐 수 있고, 본 발명은 이러한 모든 광학 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 기하 이성질체를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명은 또한 본원에 개시된 화합물의 모든 호변이성질체 형태를 포함한다. 본 발명의 화합물이 키랄 중심을 포함하는 경우, 본 발명은 이러한 화합물의 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체적으로 순수한 이성질체, 이러한 화합물의 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체적으로 부화된 혼합물, 및 이러한 화합물의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물을 포함한다. 예를 들어, 조성물은 적어도 약 30%의 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체 과량의 화학식 (1)의 화합물의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물을 포함할 수 있다. 본 발명의 특정 구체예에서, 화합물은 적어도 약 50%의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 과량, 적어도 약 80%의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 과량, 또는 심지어 적어도 약 90%의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 과량으로 존재한다. 본 발명의 더욱 바람직한 특정 구체예에서, 화합물은 적어도 약 95%, 심지어 보다 바람직하게는 적어도 약 98%의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 과량으로 존재하고, 가장 바람직하게는 적어도 약 99%의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 과량으로 존재한다.
본 발명의 키랄 중심은 S 또는 R 배열을 지닐 수 있다. 라세믹 형태는, 예를 들어 분획 결정화, 부분입체이성질체 유도체의 분리 또는 결정화 또는 키랄 컬럼 크로마토그래피에 의한 분리와 같은 물리적 방법에 의해 분석될 수 있다. 개개 광학 이성질체는 키랄 전구물질/중간체 또는 라세메이트로부터 출발하여, 예를 들어 광학적으로 활성인 산과의 염 형성에 이어 결정화와 같은 통상적인 방법을 비제한적으로 포함하는 임의의 적합한 방법에 의해 수득될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 상기 개시된 화학식 (1)의 화합물의 N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 복합체 및 프로드럭을 제공한다.
본 발명의 화합물은 또한 본 발명의 범위 내에 있는 염을 형성한다. 본원에서 화학식 (1)의 화합물에 대한 언급은 달리 언급되지 않는 한 이의 염에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해된다.
본원에서 사용된 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기 산 및 염기로 형성된 산성 및/또는 염기성 염을 나타낸다. 또한, 본 발명의 화합물이 이로 제한되는 것은 아니나 피리딘 또는 이미다졸과 같은 염기성 부분 및 이로 제한되는 것은 아니나 카르복실산과 같은 산성 부분 둘 모두를 함유하는 경우, 쯔비터이온 (zwitterion)("내부 염")이 형성될 수 있고 이것은 본원에서 사용된 용어 "염(들)" 내에 포함된다. 다른 염도, 예컨대 제조 동안 적용될 수 있는 분리 또는 정제 단계에서 유용하나, 약제학적으로 허용되는 (즉, 무독성 (요망되지 않는 독물 효과가 최소이거나 없다)) 염이 바람직하다. 본 발명의 화합물의 염은, 예를 들어 본 발명의 화합물을 당량과 같은 산 또는 염기의 소정량과 배지, 예컨대 염이 침전되는 배지 또는 수성 배지에서 반응시키고 냉동 건조시킴에 의해 형성될 수 있다. 특정 경우에, 1을 초과하는 당량의 산 (염기)이 사용되어, 예를 들어 디- 또는 트리-염을 제공할 수 있었다.
이로 제한되는 것은 아니나 아민 또는 피리딘 또는 이미다졸 고리와 같은 염기성 부분을 함유하는 본 발명의 화합물은 다양한 유기 및 무기 산과 염을 형성할 수 있다. 예시적인 산 부가염으로는 아세테이트 (예컨대, 아세트산 또는 트리할로아세트산, 예를 들어 트리플루오로아세트산으로 형성된 것들), 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 히드록시에탄설포네이트 (예컨대, 2-히드록시에탄설포네이트), 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 나프탈렌설포네이트 (예컨대, 2-나프탈렌설포네이트), 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 페닐프로피오네이트 (예컨대, 3-페닐프로피오네이트), 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 설페이트 (예컨대, 황산으로 형성된 것들), 설포네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔설포네이트, 예컨대 토실레이트, 운데카노에이트 등이 있다.
이로 제한되는 것은 아니나 카르복실산과 같은 산성 부분을 함유하는 본 발명의 화합물은 다양한 유기 및 무기 염기와 염을 형성할 수 있다. 예시적인 염기성 염으로는 암모늄 염, 알칼리 금속염, 예컨대 나트륨, 리튬 및 칼륨 염, 알칼리성 토류 금속 염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염, 유기 염기와의 염 (예를 들어, 유기 아민), 예컨대 벤자딘, 디시클로헥실아민, 히드라바민 (N,N-비스(데히드로아비에틸)에틸렌디아민으로 형성됨), N-메틸-D-글루카민, N-메틸-D-글리카미드, t-부틸 아민 및 아르기닌, 라이신과 같은 아미노산과의 염 등이 있다. 염기성 질소-함유 기는 저급 알킬 할라이드 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 디알킬 설페이트 (예컨대, 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트), 장쇄 할라이드 (예컨대, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 아르알킬 할라이드 (예컨대, 벤질 및 페네틸 브로마이드) 등과 같은 제제로 4차화될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 염"이란 상기 언급된 화합물의 요망되는 생물학적 활성을 보유하고 독물 효과를 최소로 나타내거나 전혀 나타내지 않는 염을 언급한다. 이러한 염의 예로는 이로 제한되는 것은 아니나 무기 산으로 형성된 산 부가염 (예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 및 질산) 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 숙신산, 말산, 아스코르브산, 벤조산, 탄산, 파모산, 알긴산, 폴리글루탐산, 나프탈렌설폰산, 나프탈렌디설폰산, 및 폴리갈락투론산으로 형성된 염이 있다. 화합물은 당업자에게 공지된 약제학적으로 허용되는 4차 염으로서 투여될 수도 있고, 이들은 특히 화학식 (-NR)++Z- (여기에서, R은 수소, 알킬 또는 벤질이고, Z는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, -O-알킬, 톨루엔설포네이트, 메틸설포네이트, 설포네이트, 포스페이트 또는 카르복실레이트 (예컨대, 벤조에이트, 숙시네이트, 아세테이트, 글리콜레이트, 말레에이트, 말레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 신나모에이트, 만델로에이트, 벤질로에이트 또는 디페닐아세테이트)를 포함하는 반대이온이다)의 4차 암모늄 염을 포함한다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 프로드럭도 포함한다. 용어 "프로드럭"은 담체에 공유적으로 결합된 화합물을 나타내려는 것이고, 프로드럭이 포유동물 피검체에 투여될 때 프로드럭은 프로드럭의 활성 성분을 방출시킬 수 있다. 활성 성분의 방출은 생체내에서 일어난다. 프로드럭은 당업자에게 공지된 기술에 의해 제조될 수 있다. 이러한 기술은 일반적으로 주어진 화합물의 적합한 작용기를 개질시킨다. 그러나 이렇게 개질된 작용기는 일상적인 조작에 의해 또는 생체내에서 원래 작용기를 재생시킨다. 본 발명의 화합물의 프로드럭은 히드록시기, 아미노기, 카르복실기 또는 유사한 기가 개질된 화합물을 포함한다. 프로드럭의 예로는 이로 제한되는 것은 아니나 에스테르 (예컨대, 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체), 본 발명의 화합물에서 히드록시 또는 아미노 작용기의 카르바메이트 (예컨대, N,N-디메틸아미노카르보닐), 아미드 (예컨대, 트리플루오로아세틸아미노, 아세틸아미노 등) 등이 있다.
본 발명의 화합물은 생체내 가수분해될 수 있는 에스테르 또는 생체내 가수분해될 수 있는 아미드의 형태로 투여될 수 있다. 카르복시 또는 히드록시기를 함유하는 본 발명의 화합물의 생체내 가수분해될 수 있는 에스테르는, 예를 들어 인체 또는 동물체에서 가수분해되어 부모(parent) 산 또는 알코올을 제공하는 약제학적으로 허용되는 에스테르이다. 카르복시에 적합한 약제학적으로 허용되는 에스테르는 C1 -6-알콕시메틸 에스테르 (예컨대, 메톡시메틸), C1 -6-알카노일옥시메틸 에스테르 (예컨대, 피발로일옥시메틸), 프탈리딜 에스테르, C3 -8-시클로알콕시카르보닐옥시C1-6-알킬 에스테르 (예컨대, 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸); 1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸 에스테르 (예컨대, 5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸; 및 C1 -6-알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르 (예컨대, 1-메톡시카르보닐옥시에틸)을 포함하고 본 발명의 화합물의 임의의 카르복실기에서 형성될 수 있다.
히드록시기를 함유하는 본 발명의 화합물의 생체내 가수분해될 수 있는 에스테르로는 무기 에스테르, 예컨대 포스페이트 에스테르 및 α-아실옥시알킬 에테르 및 에스테르의 생체내 가수분해 결과 분해되어 부모 히드록시기를 제공하는 관련 화합물이 있다. α-아실옥시알킬 에테르의 예로는 아세톡시메톡시 및 2,2-디메틸프로피오닐옥시-메톡시가 있다. 히드록시에 대한 기를 형성하는 생체내 가수분해될 수 있는 에스테르의 선택으로는 알카노일, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸, 알콕시카르보닐 (알킬 카르보네이트 에스테르 제공), 디알킬카르바모일 및 N-(N,N-디알킬아미노에틸)-N-알킬카르바모일 (카르바메이트 제공), N,N-디알킬아미노아세틸 및 카르복시아세틸이 있다. 벤조일 상의 치환기의 예로는 메틸렌기를 통해 고리 질소 원자로부터 벤조일 고리의 3- 또는 4-위치에 결합되는 모르폴리노 및 피페라지노가 있다. 카르복시기를 함유하는 본 발명의 화합물의 생체내 가수분해될 수 있는 아미드에 대한 적합한 물질은, 예를 들어 N-C1-C6알킬 또는 N,N-디-C1-C6알킬 아미드, 예컨대 N-메틸, N-에틸, N-프로필, N,N-디메틸, N-에틸-N-메틸 또는 N,N-디에틸 아미드이다.
피검체에 투여시, 프로드럭은 대사 또는 화학적 공정에 의한 화학적 전환을 거쳐 본 발명의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물을 제공한다. 본 발명의 화합물의 용매화물은, 예를 들어 수화물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 하기 실시예에 개시된 합성 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 특정 화합물은 문헌[U.S. Patent Application Publication No. 2005/0245518, International Patent Application Publication No. WO 03/092686, and International Patent Application Publication No. WO 03/087057, 이들 각각은 본원에 참조로서 포함됨]에 개시된 바와 같은 당업자에게 익숙한 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 상기 개시된 화학식 (1)의 화합물, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 복합체 또는 프로드럭, 또는 이의 라세믹 혼합물, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물을 제공한다. 예를 들어, 본 발명의 일 구체예에서, 조성물은 적어도 약 30%의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 과량으로 존재하는 화학식 (1)의 화합물, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 복합체 또는 프로드럭을 포함한다. 본 발명의 바람직한 특정 구체예에서, 화학식 (1)의 화합물, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 복합체 또는 프로드럭은 적어도 약 50%, 적어도 약 80%, 또는 심지어 적어도 약 90%의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 과량으로 존재한다. 본 발명의 바람직한 특정 기타 구체예에서, 화학식 (1)의 화합물, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 복합체 또는 프로드럭은 적어도 약 95%, 보다 바람직하게는 적어도 약 98% 및 심지어 보다 바람직하게는 적어도 약 99%의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 과량으로 존재한다. 본 발명의 다른 구체예에서, 화학식 (1)의 화합물, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 복합체 또는 프로드럭은 실질적으로 라세믹 혼합물로서 존재한다.
본 발명의 또 다른 양태는 하기 화학식 (2)를 지니는 화합물, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 복합체 또는 프로드럭, 또는 이의 라세믹 혼합물, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물을 제공한다:
Figure 112009062634183-pct00025
상기 식에서, T는 NH2 또는 OH이고, X는 화학식 (1)에 관해 상기 개시된 바와 같다. 화학식 (2)의 화합물은 X 부분이 부착된 탄소에서 (S)-입체화학 배열을 지닌다. 예를 들어, 본 발명의 일 구체예에서, 조성물은 적어도 약 30%의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 과량으로 존재하는 화학식 (2)의 화합물, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 복합체 또는 프로드럭을 포함한다. 본 발명의 바람직한 특정 구체예에서, 화학식 (2)의 화합물, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 복합체 또는 프로드럭은 적어도 약 50%, 적어도 약 80%, 또는 심지어 적어도 약 90%의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 과량으로 존재한다. 본 발명의 바람직한 특정 기타 구체예에서, 화학식 (2)의 화합물, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 복합체 또는 프로드럭은 적어도 약 95%, 보다 바람직하게는 적어도 약 98% 및 심지어 더욱 바람직하게는 적어도 약 99%의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 과량으로 존재한다.
약제학적 조성물
본 발명의 또 다른 양태는 화합물, 이의 N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 복합체 또는 프로드럭, 또는 이의 라세믹 혼합물, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 또는 상기 및 하기 실시예에 개시된 본 발명의 조성물, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포한하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 당 분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제형화될 수 있고 제한 없이 비경구, 경구, 설하, 경피, 국소, 비내, 기관내 또는 직장내를 포함하는 임의의 경로에 의해 투여되기 위해 제조될 수 있다. 바람직한 특정 구체예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 병원 환경에서 정맥내 투여된다. 다른 바람직한 특정 구체예에서, 투여는 바람직하게는 경구 경로에 의해 이루어질 수 있다. 약제학적 조성물은 이로 제한되는 것은 아니나 용액 또는 현탁액을 포함하는 임의의 형태일 수 있다. 경구 투여를 위해, 제형은 정제 또는 캡슐의 형태일 수 있다. 비내 투여를 위해, 약제학적 조성물은 분말, 점비제 또는 에어로솔의 형태일 수 있다. 약제학적 조성물은 국소적으로 또는 전신적으로 투여될 수 있다.
담체의 특성은 투여 경로에 좌우될 것이다. 본원에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는"은 생물학적 시스템, 예컨대, 세포, 세포 배양물, 조직, 또는 유기체와 양립가능하며, 활성성분(들)의 생물학적 활성의 효과를 방해하지 않는 무독성 물질을 의미한다. 따라서, 본 발명에 따른 조성물은, 억제제 외에, 희석제, 충전제, 염, 완충제, 안정화제, 가용화제 및 본 기술분야에 공지된 그 밖의 물질을 함유할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 제형의 제조방법은, 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences , 18th Edition, ed. A. Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, PA, 1990]에 기재되어 있다.
화합물, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 복합체, 프로드럭 또는 혼합물, 또는 이의 라세믹 혼합물, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체는 치료되는 환자에게서 심각한 독성 효과를 야기하지 않으며 환자에게 치료적 유효량을 전달하기에 충분한 양으로 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제에 포함된다. 상기 언급된 질환 모두에 대하여 활성 화합물의 바람직한 용량은 약 0.01 내지 300 mg/kg, 바람직하게는 매일 0.1 내지 100 mg/kg, 보다 일반적으로 매일 수용체의 체중 kg 당 0.5 내지 약 25 mg의 범위이다. 통상적인 국소 투여량은 적합한 담체 중 0.01-3% wt/wt의 범위일 것이다. 약제학적으로 허용되는 유도체의 효과적인 투여량 범위는 전달하려는 부모 화합물의 중량에 기초하여 산출될 수 있다. 유도체가 본래 활성을 나타내는 경우, 효과적인 투여량은 유도체의 중량을 이용하여 상기대로 산정될 수 있거나, 당업자에게 공지된 임의의 수단에 의해 산정될 수 있다.
치료하려는 특정 질환 또는 질병에 따라서, 그 질환 또는 질병을 치료하기 위해 보통 투여될 수 있었던 추가의 치료제도 본 발명의 조성물에 존재할 수 있다. 대안적으로, 이러한 제제의 투여는 본 발명에 따른 조성물의 투여에 연속되거나 동시에 수행될 수 있다. 바꾸어 말해, 본 발명의 화합물은 단독의 약제학적 제제로서 투여되거나 조합이 어떠한 허용되지 않는 부작용도 일으키지 않는 하나 이상의 다른 추가 치료(약제학)제와 함께 투여될 수 있다. 이것은 암과 같은 과증식성 질병의 치료에 특히 적절할 수 있다. 이러한 예에서, 본 발명의 화합물은 공지된 항암제(들) 뿐만 아니라 이의 혼합물 및 조합물과 조합될 수 있다. 본원에서 사용된 대로, 특정 질병 또는 질환을 치료하기 위해 일반적으로 투여되는 추가의 치료제는 "치료하려는 질병 또는 질환에 적합한" 것으로서 공지되어 있다. 본원에서 사용된 대로, "추가 치료제"는 예를 들어 화학요법제 및 다른 항-증식제를 포함한다. 본 발명의 바람직한 특정 구체예에서, 조성물은 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물(들)을 포함한다. 본 발명의 바람직한 특정 구체예에서, 조성물은 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물(들) 및/또는 당업자에게 공지되어 있거나 발견될 또 다른 HDAC 억제제를 포함한다. 이러한 조성물의 활성 성분들은 바람직하게는 상승적으로 작용하여 치료 효과를 일으킨다.
특정 구체예에서, 공지된 HDAC 억제제는 이로 제한되는 것은 아니나 트리코스타틴 A, 데푸데신, 트라폭신, 수베로일아닐리드 히드록삼산, FR901228, MS-27-275, CI-994 소듐 부티레이트, MGCD0103, 및 문헌[WO 2003/024448, WO 2004/069823, WO 2001/038322, US 6,541,661, WO 01/70675, WO 2004/035525 and WO 2005/030705]에 개시된 화합물로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 두 번째 양태의 바람직한 특정 구체예에서, 추가 제제는 히스톤 탈아세틸화효소 유전자의 발현을 억제하는 안티센스 올리고누클레오티드이다. 핵산 수준 억제제 (예컨대, 안티센스 올리고누클레오티드) 및 단백질 수준 억제제 (즉, 히스톤 데아세틸화효소 활성의 억제제)의 조합된 이용은 개선된 억제 효과를 초래함으로써 주어진 억제 효과를 수득하는데 요구되는 억제제의 양을 개별적으로 이용시 필요한 양에 비해 감소시킨다. 본 발명의 이러한 양태에 따른 안티센스 올리고누클레오티드는 HDAC-1, HDAC-2, HDAC-3, HDAC-4, HDAC-5, HDAC-6, HDAC-7, HDAC-8, HDAC-9, HDAC-10, HDAC-11, SirT1, SirT2, SirT3, SirT4, SirT5, SirT6 및 SirT7 (예컨대, HDAC-1에 대해 GenBank 수탁 번호 U50079, HDAC-2에 대해 GenBank 수탁 번호 U31814, 및 HDAC-3에 대해 GenBank 수탁 번호 U75697) 중 하나 이상을 엔코딩하는 RNA 또는 이중가닥 DNA의 영역에 상보적이다.
히스톤 데아세틸화효소의 억제
또 다른 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 데아세틸화효소를 본 발명에 따른 억제 유효량의 화합물 또는 이의 조성물과 접촉시키는 것을 포함하여, 하나 이상의 히스톤 데아세틸화효소의 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태는 히스톤 데아세틸화효소의 억제가 요망되는 세포를 억제 유효량의 상기 개시된 화학식 (1)에 따른 화합물 또는 이의 조성물과 접촉시키는 것을 포함하여, 세포에서 히스톤 데아세틸화효소를 억제하는 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물이 히스톤 데아세틸화효소를 억제하기 때문에, 이들은 생물학적 공정에서 히스톤 데아세틸화효소의 역할을 시험관내 연구하기 위한 유용한 탐색 도구이다. 따라서, 본 발명의 일 양태에서, 세포를 접촉시키는 단계가 시험관내에서 수행된다.
용어 "억제 유효량"은 다세포 유기체에 존재할 수 있는 세포에서 하나 이상의 히스톤 탈아세틸화효소의 활성을 억제하기에 충분한 투여량을 나타내기 위함이다. 다세포 유기체는 식물, 진균 또는 동물, 바람직하게는 포유동물 및 더욱 바람직하게는 인간일 수 있다. 진균은 식물 또는 포유동물, 바람직하게는 인간을 감염시킬 수 있어서 식물 또는 포유동물 내에 및/또는 위에 존재할 수 있었다. 히스톤 탈아세틸화효소가 다세포 유기체에 있는 경우, 본 발명의 상기 양태에 따른 방법은 유기체에 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 히스톤 탈아세틸화효소가 진균 히스톤 데아세틸화효소이고, 진균이 식물 또는 포유동물, 바람직하게는 인간을 감염시키는 경우, 상기 방법은 식물 또는 포유동물에게 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 투여는 제한없이 비경구, 경구, 설하, 경피, 국소, 비내, 기관내 또는 직장내를 포함하는 임의의 경로에 의해 수행될 수 있다. 특히 바람직한 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 병원 환경에서 정맥내 투여된다. 다른 바람직한 특정 구체예에서, 투여는 경구 경로에 의한 것이 바람직할 수 있다.
본 발명의 이러한 양태의 바람직한 특정 구체예에서, 상기 방법은 히스톤 탈아세틸화효소 또는 히스톤 탈아세틸화효소 활성을 발현시키는 세포를 추가 억제제와 접촉시키거나, 유기체에 추가 억제제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 분리된 제제들의 조합된 이용은 개선된 억제 효과를 초래함으로써 주어진 억제 효과를 수득하는데 요구되는 개개 억제제의 양을 단독으로 이용시 필요한 양에 비해 감소시킨다. 이러한 분리된 제제의 투여는 연속으로 또는 동시에 수행될 수 있다. 공동-투여되는 경우, 분리된 제제는 상승적으로 작용하여 치료 효과를 제공하는 것이 바람직하다.
히스톤 탈아세틸화효소의 효소적 활성의 측정은 공지된 방법을 이용함으로써 달성될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Yoshida et al., J. Biol. Chem., 265: 17174-17179 (1990)]에는 트리코스타틴 A 처리된 세포중의 아세틸화된 히스톤의 검출에 의한 히스톤 탈아세틸화효소의 효소적 활성의 검정을 기재하고 있다. 문헌[Taunton et al., Science, 272: 408 411 (1996)]은 유사하게 내인성 및 재조합 HDAC-1을 사용하여 히스톤 탈아세틸화효소의 효소적 활성을 측정하는 방법을 기재하고 있다. 다른 방법으로는 US 2006/0063210호에 개시된 것들이 있다.
일부 바람직한 구체예에서, 화학식 (1)에 따른 화합물은 세포에서 모든 히스톤 탈아세틸화효소와 상호작용하여 이의 활성을 감소시킨다. 본 발명의 이러한 양태에 따른 몇몇 다른 바람직한 구체예에서, 화학식 (1)에 따른 화합물은 세포 중의 모든 히스톤 탈아세틸화효소보다는 적은 양의 탈아세틸화효소와 상호작용하며 그의 활성을 감소시킨다. 바람직한 특정 구체예에서, 화합물은 하나의 히스톤 탈아세틸화효소(예컨대, HDAC-1) 또는 히스톤 탈아세틸화효소의 서브그룹 (예컨대, HDAC-1, HDAC-2 및 HDAC-3)과 상호작용하여 그 활성을 다른 히스톤 탈아세틸화효소 보다 큰 정도로 감소시킨다. 화합물이 히스톤 탈아세틸화효소의 서브그룹의 활성을 우선적으로 감소시키는 경우, 서브그룹의 각 구성원의 활성에 있어서의 감소는 동일하거나 상이할 수 있다. 이하 설명되고 있는 바와 같이, 화학식 (1)에 따른 특정의 특히 바람직한 화합물은 종양발생과 관련되는 히스톤 탈아세틸화효소와 상호작용하고 이의 효소적 활성을 감소시키는 화합물이다. 화학식 (1)에 따른 특정의 다른 화합물은 진균의 히스톤 탈아세틸화효소와 상호작용하고 이의 효소적 활성을 감소시킨다.
바람직하게는, 본 발명의 이러한 양태에 따른 방법은 접촉된 세포의 세포 증식을 억제한다. 용어 "세포 증식을 억제하는"은 접촉되지 않은 세포에 비해서 억제제와 접촉된 세포의 성장을 저지하는 화학식 (1)에 따른 화합물의 능력을 나타내는데 사용된다. 세포 증식의 검정은 코올터 셀 카운터(Coulter Cell Counter (Coulter, Miami, FL)) 또는 혈구계(hemacytometer)를 이용하여 접촉된 세포와 비접촉된 세포를 계수함으로써 수행될 수 있다. 세포가 고형 성장(예컨대, 고형 종양 또는 기관)인 경우, 그러한 세포 증식의 검정은 캘리퍼스(calipers)로 성장을 측정하고 접촉된 세포를 비접촉된 세포와 그 성장의 크기를 비교함으로써 수행될 수 있다.
바람직하게는, 화합물과 접촉된 세포의 성장은 비-접촉된 세포의 성장에 비해서 적어도 50%까지 저지된다. 더욱 바람직하게는, 세포 증식은 100% 억제된다(즉, 접촉된 세포는 그 수가 증가하지 않는다). 가장 바람직하게는, 용어 "세포 증식을 억제하는"은 비-접촉된 세포에 비해서 접촉된 세포의 수 또는 크기에서의 감소를 포함한다. 따라서, 접촉된 세포의 세포 증식을 억제하는 화학식 (1)에 따른 화합물은 접촉된 세포의 성장을 지연시키거나, 성장을 억제하거나, 프로그램된 세포 사망을 유도하거나(즉, 아폽토시스), 괴사성 세포 치사를 유도할 수 있다.
화학식 (1)에 따른 화합물의 세포 증식 억제 능력은 비동기(asynchronously)로 성장하는 세포 집단의 동기화(synchronization)를 가능하게 한다. 예를 들어, 본 발명의 화학식 (1)에 따른 화합물은 시험관내 성장한 비-신생물성 세포 집단을 세포 주기의 G1기 또는 G2기에서 억제시키는데 사용될 수 있다. 그러한 동기화는, 예를 들어, 세포 주기의 G1 또는 G2기 동안 발현된 유전자 및/또는 유전자 생성물의 확인을 가능하게 한다. 배양된 세포의 동기화는 또한 트랜스펙션(transfection)되는 세포의 특정의 세포 주기의 기에 따라서 다양하며 그에 의존하는 새로운 트랜스펙션 프로토콜의 효율을 시험하기에 유용할 수 있다. 화학식 (1)에 따른 화합물의 사용은 세포 집단의 동기화를 가능하게 하여, 향상된 트랜스펙션 효율의 검출을 돕는다.
일부 바람직한 구체예에서, 접촉된 세포는 신생물성 세포이다. 용어 "신생물성 세포"는 비정상적인 세포 성장을 보이는 세포를 나타내는데 사용된다. 바람직하게는, 신생물성 세포의 비정상적인 세포성장은 증가된 세포 성장이다. 신생물성 세포는 증식성 세포, 시험관내 성장의 접촉 억제가 결여된 세포, 생체내에서 전이될 수 없는 양성 종양 세포, 또는 생체내 전이할 수 있고 제거 후에 재발할 수 있는 암 세포일 수 있다. 용어 "종양발생"은 신생물 성장의 발생을 유도하는 세포 증식의 유도를 나타내는데 사용된다. 일부 구체예에서, 화학식 (1)에 따른 화합물은 접촉된 세포에서의 세포 분화를 유도한다. 따라서, 신생물성 세포는 히스톤 탈아세틸화효소의 억제제와 접촉되는 경우 분화되어, 접촉된 세포보다 계통 발생적으로 더 진보된 비-신생물성 딸세포를 생성시킬 수 있다.
일부 바람직한 구체예에서, 접촉된 세포는 동물 세포이다. 따라서, 본 발명은 동물에서의 세포 증식성 질병 또는 질환을 치료하거나 진균 감염증을 치료하는 방법으로서, 그러한 치료를 필요로 하는 동물에게 치료적 유효량의 화학식 (1)에 따른 화합물 또는 이의 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 동물은 포유동물, 더욱 바람직하게는, 포유동물 가축이다. 가장 바람직하게는, 동물은 인간이다.
용어 "세포 증식성 질병 또는 질환"은 비정상적인 세포 성장, 바람직하게는 비정상적으로 증가된 세포성 증식이 특징인 어떠한 질환을 의미한다. 그러한 세포 증식성 질병 또는 질환은, 이로 한정되는 것은 아니지만, 암(cancer), 재협착(restenosis) 및 건선(psoriasis)을 포함한다. 특정의 바람직한 구체예에서, 본 발명은 동물에서의 신생물성 세포 증식을 억제하는 방법으로서, 신체에 하나 이상의 신생물성 세포가 존재하는 동물에게 치료적 유효량의 화학식 (1)에 따른 화합물 또는 이의 조성물을 투여하는 것을 포함하여, 신생물성 세포 증식을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명의 일부 화합물은 원충원(protozoal source)으로부터의 히스톤 탈아세틸화효소에 대해 억제 활성을 지니는 것으로 사료된다. 따라서, 본 발명은 또한 원충 질환 또는 감염증을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 그러한 치료를 필요로 하는 동물에게 치료적 유효량의 화학식 (1)에 따른 화합물을 투여하여, 원충 질환 또는 감염증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 동물은 포유동물, 더욱 바람직하게는 인간이다. 바람직하게는 본 발명의 이러한 구체예에 따라 사용되는 화합물은 포유동물 히스톤 탈아세틸화효소, 특히 인간 히스톤 탈아세틸화효소를 억제하는 범위보다 더 큰 범위로 원충 히스톤 탈아세틸화효소를 억제한다.
본 발명은 추가로 진균성 질환 또는 감염증을 치료하는 방법으로서, 그러한 치료를 필요로 하는 동물에게 치료적 유효량의 화학식 (1)에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 진균성 질환 또는 감염증을 치료하는 방법을 제공한다. 바람직하게는 동물은 포유동물, 더욱 바람직하게는 인간이다. 바람직하게는 본 발명의 이러한 구체예에 따라서 사용된 화합물은 포유동물 히스톤 탈아세틸화효소, 특히 인간 히스톤 탈아세틸화효소를 억제하는 범위 보다 더 큰 범위로 진균성 히스톤 탈아세틸화효소를 억제한다.
본원에서 사용된 용어 "치료적 유효량"은 요망되는 치료 효과를 유도하는 양을 언급한다. 치료 효과는 치료하려는 질병 및 요망되는 결과에 의존적이다. 이와 같이, 치료 효과는 질병과 관련된 징후의 중증도를 감소시키고/거나 질병의 진행을 억제 (부분적으로 또는 완전히)하는 것이거나, 질병-상태의 역전 또는 퇴행, 바람직하게는 질병을 제거하거나 치료하는 것일 수 있다. 다른 구체예에서, 치료 효과는, 특히 동물이 질병에 걸리기 쉬운 상태이나 아직 병에 걸렸다고 진단되지 않았을 때, 질병-상태가 발생하는 것을 예방할 수 있다. 추가로, 치료 효과는 바람직하게는 다세포 유기체에 있는 세포에서 히스톤 탈아세틸화효소 활성의 억제일 수 있다. 다세포 유기체는 식물, 진균 또는 동물일 수 있고, 바람직하게는 포유동물, 더욱 바람직하게는 인간이다. 치료 효과를 유도하는데 필요한 양은 환자의 연령, 건강, 크기 및 성별에 기초하여 결정될 수 있다. 최적량도 치료에 대한 환자 반응의 모니터링에 기초하여 결정될 수 있다. 투여는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 비경구, 경구, 설하, 경피, 국소, 비내, 기관내, 또는 직장내를 포함한 어떠한 경로에 의할 수 있다. 특정의 특히 바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 병원 환경에서 정맥내 투여된다. 특정의 다른 바람직한 구체예에서, 투여는 바람직하게는 경구 경로에 의할 수 있다.
전신 투여되는 경우에, 화합물은 바람직하게는 약 0.01 μM 내지 약 100 μM, 더욱 바람직하게는 약 0.05 μM 내지 약 50 μM, 더욱 바람직하게는 약 0.1 μM 내지 약 25 μM, 더욱 바람직하게는 약 0.5 μM 내지 약 25 μM의 억제제의 혈중 수준을 얻기에 충분한 용량으로 투여된다. 국소 투여의 경우, 이러한 농도보다 훨씬 더 낮은 농도가 효과적일 수 있으며, 훨씬 더 높은 농도도 허용될 수 있다. 본 기술분야의 전문가라면, 치료효과를 생성시키는데 필요한 히스톤 탈아세틸화효소 억제제의 용량이 질병, 조직, 기관, 또는 치료되는 특정의 동물 또는 환자에 따라서 상당히 다양할 수 있음을 인지할 것이다.
특정 질병 또는 질환을 치료하는 방법의 바람직한 특정 구체예에서, 이 방법은 치료가 필요한 유기체에게 추가 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 분리된 제제의 조합된 사용은 개선된 치료 효과를 초래함으로써 주어진 치료 효과를 수득하는데 요구되는 개개 치료제의 양을 단독으로 사용시 필요한 양에 비해 감소시킨다. 이러한 분리된 제제의 투여는 연속 또는 동시에 수행될 수 있다. 공동-투여되는 경우, 분리된 제제는 상승적으로 작용하여 치료 효과를 제공하는 것이 바람직하다.
본 발명의 이러한 양태의 바람직한 특정 구체예에서, 추가 치료제는 히스톤 탈아세틸화효소의 발현을 억제하는 안티센스 올리고누클레오티드이다. 핵산 수준 억제제 (예컨대, 안티센스 올리고누클레오티드) 및 단백질 수준 억제제 (즉, 히스톤 데아세틸화효소 활성의 억제제)의 조합된 이용은 개선된 치료 효과를 초래함으로써 주어진 치료 효과를 수득하는데 요구되는 억제제의 양을 개별적으로 이용시 필요한 양에 비해 감소시킨다. 본 발명의 이러한 양태에 따른 안티센스 올리고누클레오티드는 HDAC-1, HDAC-2, HDAC-3, HDAC-4, HDAC-5, HDAC-6, HDAC-7, HDAC-8, HDAC-9, HDAC-10, HDAC-11, SirT1, SirT2, SirT3, SirT4, SirT5, SirT6 및/또는 SirT7 (예컨대, HDAC-1에 대해 GenBank 수탁 번호 U50079, HDAC-2에 대해 GenBank 수탁 번호 U31814, 및 HDAC-3에 대해 GenBank 수탁 번호 U75697)을 엔코딩하는 RNA 또는 이중가닥 DNA의 영역에 상보적이다.
본 발명의 목적상, 용어 "올리고누클레오티드"는 둘 이상의 데옥시리보누클레오시드, 리보누클레오시드, 또는 2'-치환된 리보누클레오시드 잔기의 중합체, 또는 이들의 어떠한 조합물을 포함한다. 바람직하게는, 그러한 올리고누클레오티드는 약 6 내지 약 100개의 누클레오시드 잔기, 더욱 바람직하게는 약 8 내지 약 50개의 누클레오시드 잔기, 가장 바람직하게는 약 12 내지 약 30개의 누클레오시드 잔기를 지닌다. 누클레오시드 잔기는 다양한 공지된 인터누클레오시드 연결중 어떠한 연결에 의해서 서로 커플링될 수 있다. 그러한 인터누클레오시드 연결은, 이로 한정되는 것은 아니지만, 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트, 알킬포스포네이트, 알킬포스포노티오에이트, 포스포트리에스테르, 포스포르아미데이트, 실록산, 카르보네이트, 카르복시메틸에스테르, 아세타미데이트, 카르바메이트, 티오에테르, 브릿지된 포스포르아미데이트, 브릿지된 메틸렌 포스포네이트, 브릿지된 포스포로티오에이트 및 설폰 인터누크레오시드 연결을 포함한다. 특정의 바람직한 구체예에서, 이들 인터누클레오시드 연결은 포스포디에스테르, 포스포트리에스테르, 포스포로티오에이트, 또는 포스포르아미데이트 연결 또는 이들의 조합을 포함한다. 용어 올리고누클레오티드는 또한 화학적으로 변화된 염기 또는 당을 지니고/거나, 이로 한정되는 것은 아니지만, 친지성 기, 삽입성 물질(intercalating agent), 디아민 및 아다만탄을 포함하는 추가의 치환기를 지니는 그러한 중합체를 포함한다.
본 발명의 목적을 위해서, 용어 "2'-치환된 리보누클레오시드"는 펜토오스 부분의 2' 위치에 있는 히드록실기가 치환되어 2'-O-치환된 리보누클레오시드를 제공하는 리보누클레오시드를 포함한다. 바람직하게는 이러한 치환이 1-6개의 포화되거나 불포화된 탄소 원자를 함유하는 저급 알킬기 또는 2-6개의 탄소 원자를 지니는 아릴 또는 알릴기를 지니며, 여기서 상기 알킬, 아릴 또는 알릴기는, 예컨대 할로, 히드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 아실, 아실옥시, 알콕시, 카르복실, 카르브알콕실, 또는 아미노기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 용어 "2'-치환된 리보누클레오시드"는 2'-히드록실기가 아미노기 또는 할로기, 바람직하게는 플루오로로 대체된 리보누클레오시드도 포함한다.
본 발명의 이러한 양태에 사용되는 특히 바람직한 안티센스 올리고누클레오티드는 키메라 올리고누클레오티드 및 하이브리드 올리고누클레오티드를 포함한다.
본 발명의 목적을 위해서, "키메라 올리고누클레오티드"는 하나를 초과하는 유형의 인터누클레오시드 연결을 지니는 올리고누클레오티드를 나타낸다. 그러한 키메라 올리고누클레오티드의 한 가지 바람직한 예는 포스포로티오에이트, 포스포디에스테르 또는 포스포로디티오에이트 영역, 바람직하게는 약 2 내지 약 12개의 누클레오티드 및 알킬포스포네이트 또는 알킬포스포노티오에이트 영역을 포함하는 키메라 올리고누클레오티드이다(참조예, 피더슨(Pederson) 등의 미국특허 제5,635,377호 및 제5,366,878호). 바람직하게는, 그러한 키메라 올리고누클레오티드는 포스포디에스테르 및 포스포로티오에이트 연결로부터 선택된 셋 이상의 연속적인 인터누클레오티드 연결, 또는 이들의 조합을 함유한다.
본 발명의 목적을 위해서, "하이브리드 올리고누클레오티드"는 하나를 초과하는 유형의 누클레오시드를 지니는 올리고누클레오티드를 나타낸다. 그러한 하이브리드 올리고누클레오티드의 한 가지 바람직한 예는, 바람직하게는 약 2 내지 약 12개의 2'-치환된 누클레오티드를 포함하는 리보누클레오티드 또는 2'-치환된 리보누클레오티드 영역, 및 데옥시리보누클레오티드 영역을 포함한다. 바람직하게는 그러한 하이브리드 올리고누클레오티드는 셋 이상의 연속적인 데옥시리보누클레오시드를 함유할 것이며, 또한 리보누클레오시드, 2'-치환된 리보누클레오시드, 바람직하게는 2'-O-치환된 리보누클레오시드, 또는 이들의 조합을 함유할 것이다(참조예, 메텔레브와 어그로월(Metelev and Agrawal)의 미국특허 제5,652,355호).
본 발명에 사용된 안티센스 올리고누클레오티드의 정확한 누클레오티드 서열 및 화학구조는, 올리고누클레오티드가 대상 유전자의 발현을 억제하는 그 능력을 보유하는 한, 다양할 수 있다. 이러한 사항은 특정의 안티센스 올리고누클레오티드가 활성인지를 시험함으로써 용이하게 결정된다. 이러한 목적을 위해 유용한 검정으로는 유전자 생성물을 엔코딩하는 mRNA의 정량, 유전자 생성물에 대한 웨스턴 블롯팅 분석 검정, 효소적으로 활성인 유전자 생성물에 대한 활성 검정 또는 소프트 아가 성장 검정, 또는 리포터 유전자 구성 검정, 또는 생체내 종양 성장 검정이 있고, 이들 모두는 명세서 또는 문헌[Ramchandani et al. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 684-689]에 상세히 기재되어 있다.
본 발명에 사용된 안티센스 올리고누클레오티드는 통상적으로는 H-포스포네이트 화학, 포스포르아미다이트 화학 또는 H-포스포네이트 화학과 포스포르아미다이트 화학의 조합(즉, 일부 사이클을 위한 H-포스포네이트 화학 및 다른 사이클을 위한 포스포르아미다이트 화학)을 포함한 공지된 화학적 접근법을 사용함으로써 적합한 고형 지지체 상에서 합성될 수 있다. 적합한 고형 지지체는 고형상 올리고누클레오티드 합성을 위해서 사용된 표준 고형 지지체 중 어느 지지체, 예컨대, 제어된 기공의 글래스(controlled pore glass (CPG))를 포함한다(참조예, Pon, R.T. (1993) Methods in Molec. Biol. 20: 465-496).
특히, 바람직한 올리고누클레오티드는 본원에 참조로서 포함된 예를 들어 US 2003/0078216호 및 US 2002/0061860에 개시된 누클레오티드 서열을 포함하는 약 13개 내지 약 35개 누클레오티드의 누클레오티드 서열을 지닌다. 또한 추가의 특히 바람직한 올리고누클레오티드는 약 15개 내지 약 26개 누클레오티드의 누클레오티드 서열을 지닌다.
상술한 것은 단지 본 발명의 다양한 양태 및 이의 예를 요약한 것이며 사실상 제한하려는 것이 아니다. 본 발명의 특정 양태 및 구체예가 하기 실시예에 보다 상세히 개시된다.
합성 실시예
반응식 1
Figure 112009062634183-pct00026
실시예 1
(S)-2-(디메틸아미노)에틸-1-(4-(2-아미노페닐카르바모일)-페닐)피롤리딘-3-일카르바메이트 (119)
출발 물질: (S)-3차-부틸 4-(3-아미노피롤리딘-1-일)벤조에이트 (17)
3차-부틸 4-플루오로벤조에이트 (1, 1.00g, 5.1 mmol), (S)-3-아미노피롤리딘 (1.5 당량) 및 K2CO3 (0.84g, 6.1 mmol, 1.2 당량)의 혼합물을 4 mL의 무수 DMSO에 현탁시켰다. 현탁액을 135℃에서 N2 하에 16시간 동안 밀봉된 플라스크에서 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄 (300 mL)으로 희석하고 포화된 수성 NaHCO3 및 물로 연속하여 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공으로 농축시켜 표제 화합물 17 (1.22 g, 91% 수율)을 수득하였다
Figure 112009062634183-pct00027
단계 1: ( S )-3차-부틸 4-(3-( 벤질옥시카르보닐아미노 ) 피롤리딘 -1-일) 벤조에 이트 (115)
THF (30 mL) 중 화합물 17 (4.37 g, 16.72 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각하고, Et3N (4.6 mL, 3.38 g, 33 mmol) 및 벤질클로로포르메이트 (2.8 mL, 3.42 g, 20 mmol)로 연속하여 처리하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반되게 하고, 포화된 NH4Cl 수용액 (30 mL)을 첨가하여 켄칭시키고 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산 중 30% EtOAc를 용리액으로서 이용하여 정제시킴으로써 표제 화합물 115 (3 g, 45% 수율)를 수득하였다.
Figure 112009062634183-pct00028
단계 2: ( S )-3차-부틸 2-(2-(4-(3-( 벤질옥시카르보닐아미노 ) 피롤리딘 -1-일)벤즈아미도) 페닐 ) 카르바메이트 (116)
디클로로메탄 (100 mL) 중 화합물 115 (3 g, 7.57 mmol)의 현탁액에 트리플루오로아세트산 (30 mL)을 첨가하였다. 용액을 1.5시간 동안 실온에서 교반하고 진공으로 농축시켰다. 잔류물을 피리딘 (20 mL)에 용해시키고 BOP (3.67 g, 8.32 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, (2-아미노-페닐)-카르밤산 3차-부틸 에스테르 (22) (Seto, C.T.; Mathias, J.P.; Whitesides, G.M.; J. Amer . Chem. Soc., (1993), 115, 1321-1329.)(1.73 g, 8.38 mmol)로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 피리딘을 감압하에 제거하고 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피에 의해 헥산 중 50-100% 구배의 EtOA를 용리액으로서 이용하여 정제시킴으로써 표제 화합물 116 (2.2 g, 55% 수율)을 수득하였다.
Figure 112009062634183-pct00029
단계 3: ( S )-3차-부틸 2-(4-(3- 아미노피롤리딘 -1-일) 벤즈아미도 ) 페닐카르바 메이트 (117)
MeOH (10 mL) 중 화합물 116 (2.2 g, 4.15 mmol) 및 Pd/C (300 mg, 챠콜 상 10%)의 용액을 수소 대기하에 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고 농축시켜 표제 화합물 117 (1.5 g, 91% 수율)을 수득하였고, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 이용하였다.
Figure 112009062634183-pct00030
단계 4: S-3차-부틸 2-(2-(4-(3-((2-(디메틸아미노) 에톡시 ) 카르보닐아미노 )피롤리딘-1-일) 벤즈아미도 ) 페닐 ) 카르바메이트 (118)
THF (1.5 mL) 중 2-(디메틸아미노)에탄올 (57 μL, 55 mg, 0.52 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각하고, 카르보닐 디이미다졸 (84 mg, 0.52 mmol)로 처리하고 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 이후, 이 반응 혼합물에 화합물 117 (50 mg, 0.13 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 5-10% MeOH)에 의해 정제시켜 표제 화합물 118 (52 mg, 76% 수율)을 수득하였다.
Figure 112009062634183-pct00031
대안적으로, 시판되는 클로로포르메이트 또는 티오카르보닐 디이미다졸을 화합물 118의 유사체의 합성에 이용하여 궁극적으로 표 2에 제시된 표적 분자를 제공하였다.
단계 5: (S)-2-(디메틸아미노)에틸 1-(4-(2- 아미노페닐카르바모일 ) 페닐 ) 피 롤리딘-3- 일카르바메이트 (119)
디클로로메탄 (5 mL) 및 TFA (2 mL) 중 화합물 118 (92 mg, 0.18 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (5 mL)로 희석하고, 포화된 NaHCO3 용액 (5 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 30% MeOH를 용리액으로서 이용하여 정제시킴으로써 표제 화합물 119 (44 mg, 59% 수율)를 수득하였다.
Figure 112009062634183-pct00032
표 2의 화합물을 화합물 119에 대해 상기 개시된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다.
표 2
Figure 112009062634183-pct00033
Figure 112009062634183-pct00034
Figure 112009062634183-pct00035
Figure 112009062634183-pct00036
반응식 2
Figure 112009062634183-pct00037
실시예 14: ( S )-2,2,2- 트리플루오로에틸 1-(4-(2- 아미노페닐카르바모일 ) 페닐 )- 피롤리딘 -3- 일카르바메이트 (140)
단계 1 : (S)-3차-부틸 4-(3-((2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 카르보닐아미노 )피롤리딘-1-일) 벤조에이트 (139)
화합물 17 (400 mg, 1.52 mmol) 및 Et3N (850 ml, 6.10 mmol)을 디클로로메탄 (8 mL) 중 트리포스겐 (181 mg, 0.61 mmol)의 교반 용액에 -60℃에서 첨가하였 다. 반응 혼합물이 실온으로 가온되게 하고, 추가로 2시간 동안 교반하였다. 2,2,2-트리플루오로에탄올 (133 ㎕, 1.82 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화된 수성 NH4Cl, NaHCO3 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공으로 농축시켰다. 고형 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (용리액 0.5-1% MeOH-디클로로메탄)에 의해 정제시켜 표제 화합물 139를 백색 고형물 (375 mg, 64% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112009062634183-pct00038
단계 2 및 3: (S)-2,2,2- 트리플루오로에틸 1-(4-(2- 아미노페닐카르바모일 )페닐) 피롤리딘 -3- 일카르바메이트 (140)
디클로로메탄-트리플루오로아세트산 (화합물 139의 0.95 mmol에 대하여 5 mL)의 혼합물 중 화합물 139 (0.404 g, 0.95 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 농축시켜 상응하는 중간체 카르복실산을 이의 트리플루오로아세테이트 염 (구조가 반응식 2에 도시되지 않음)으로서 수득하였고, 이를 진공하에 저장하고 추가 정제 없이 이용하였다 (가정된 정량적인 수율).
피리딘 (4 mL) 중 카르복실산의 용액, 1,2-페닐렌디아민 (1.7 당량) 및 BOP 시약 (1.4 당량)을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 물 (1 mL)로 처리하고, 추가로 20분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 중탄산나 트륨 수용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄 중 3% 내지 7%의 이소프로필 알코올의 구배)에 이어 역상 예비 HPLC (Aquasil C18 컬럼, 물 중 15% 내지 95%의 MeOH의 구배로 용리)로 정제시켜 표제 화합물 140을 오프-화이트(off-white) 고형물로서 61% 수율로 수득하였다.
Figure 112009062634183-pct00039
당업자는 트리에틸아민과 같은 적합한 염기가 첨가되는 경우, 피리딘 대신 DMF와 같은 다른 용매가 이용될 수 있음을 이해할 것이다.
표 3의 화합물은 화합물 140에 대해 상기 개시된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조되었다.
표 3
Figure 112009062634183-pct00040
Figure 112009062634183-pct00041
Figure 112009062634183-pct00042
반응식 3
Figure 112009062634183-pct00043
실시예 21: (S)-2- 메톡시에틸 1-(5-(2- 아미노페닐카르바모일 )피리미딘-2-일) 피롤리딘 -3- 일카르바메이트 (151)
단계 1: 에틸 2-( 메틸티오 )피리미딘-5- 카르복실레이트 (148)
EtOH (60 ml) 중 화합물 147 (3.00 g, 12.9 mmol) 및 NaHCO3 (1.08 g, 12.9 mmol)의 용액을 Pd/C 10% (2.3 g, 11.6 mmol) 상에서 2일 동안 수소화시켰다. 현탁액을 셀라이트® 패트를 통해 여과시켰다 (여과 후 MeOH로 세정). 여액 및 세척액을 수집하고, 증발시키고, 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피 (용리액 5-85 (AcOEt/헥산))에 의해 정제시켜 표제 화합물 148을 투명한 오일 (1.79 g, 70% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112009062634183-pct00044
단계 2: 에틸 2-( 메틸설포닐 )피리미딘-5- 카르복실레이트 (149)
디클로로메탄 (30 ml) 중 mCPBA (5.47 g, 31.68 mmol)의 현탁액을 디클로로메탄 (20 ml) 중 화합물 148 (1.57 g, 7.92 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물이 실온까지 가온되게 하고, 추가로 3시간 동안 교반하고, Na2S2O3의 수용액으로 켄칭시켰다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 추출물을 포화된 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공으로 농축시켰다. 고형 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (용리액 0.5-1% MeOH/디클로로메탄)에 의해 정제시켜 표제 화합물 149를 백색 고형물 (1.23 g, 67% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112009062634183-pct00045
단계 3: (S)-에틸 2-(3- 아미노피롤리딘 -1-일)피리미딘-5- 카르복실레이트 (150)
메틸설폰 149 (450 mg, 1.95 mmol)을 DME (10 ml) 중 3-(S)(-) 아미노피롤리딘 (253 mg, 2.93 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하고 용매를 증발시켰다. 남아 있는 고형물을 디클로로메탄에 용해시키고, 용액을 포화된 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공으로 농축시켜 표제 화합물 150을 황색 고형물 (416 mg, 90% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112009062634183-pct00046
단계 4 내지 6: (S)-2- 메톡시에틸 1-(5-(2- 아미노페닐카르바모일 )피리미딘- 2-일) 피롤리딘 -3- 일카르바메이트 (151)
화합물 17 대신 화합물 150을 이용하고 2,2,2-트리플루오로에탄올 대신 2-메톡시에탄올을 이용하여 화합물 140 (실시예 14, 반응식 2)의 합성을 위해 상기 개시된 절차에 따라서, 표제 화합물 151을 수득하였다.
Figure 112009062634183-pct00047
표 4의 화합물을 화합물 151에 대해 상기 개시된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다.
표 4
Figure 112009062634183-pct00048
Figure 112009062634183-pct00049
반응식 4
Figure 112009062634183-pct00050
실시예 23: (S)-2- 메톡시에틸 1-(5-(2- 아미노페닐카르바모일 )피리딘-2-일)피롤리딘-3- 일카르바메이트 (154)
단계 1: 3차-부틸 2-(6- 클로로니코틴아미도 ) 페닐카르바메이트 ( 94 )
MeCN (40mL) 중 (2-아미노-페닐)-카르밤산 3차-부틸 에스테르 (22) (Seto, C.T.; Mathias, J.P.; Whitesides, G.M.; J. Amer . Chem . Soc., (1993), 115, 1321-1329.) (1.56g, 7.49 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (2.60 mL, 18.7 mmol) 및 6-클로로니코틴산 (1.42 g 8.99 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 완료시에, 용매를 진공으로 제거하고 잔류물을 EtOAc 및 NH4Cl 용액 사이에서 분배시켰다. 유기상을 수집한 후, 수성층을 EtOAc로 추출하고; 합친 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 EtOAc/헥산 (20:80 내지 50:50의 구배)을 용리액으로서 이용하여 정제시킴으로써 표제 화합물 94 (2.39 g, 92% 수율)를 수득하였 다.
Figure 112009062634183-pct00051
단계 2 (S)-3차-부틸 2-(6-(3- 아미노피롤리딘 -1-일) 니코틴아미도 ) 페닐카르바메이트 (153)
DMSO (5 ml) 중 화합물 94 (1.00 g, 2.88 mmol) 및 3-(S)(-)아미노피롤리딘 (495 mg, 5.75 mmol)의 용액을 80℃까지 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 추가로 16시간 동안 교반하고, 물로 희석시켰다. 수용액을 AcOEt/디클로로메탄 혼합물로 추출하고, 포화된 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공으로 농축시켜 표제 화합물 153을 오렌지색 고형물 (981 mg, 86% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112009062634183-pct00052
단계 3 및 4: (S)-2- 메톡시에틸 1-(5-(2- 아미노페닐카르바모일 )피리딘-2-일) 피롤리딘 -3- 일카르바메이트 ( 154 )
화합물 117 대신 화합물 153을 이용하고 TFA 대신 HCl/디옥산을 이용하여 화합물 119 (반응식 1, 실시예 1, 단계 4 및 5)의 합성을 위해 상기 개시된 절차에 따라서, 표제 화합물 154를 베이지색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009062634183-pct00053
표 5의 화합물을 화합물 154에 대해 상기 개시된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다.
표 5
Figure 112009062634183-pct00054
Figure 112009062634183-pct00055
반응식 5
Figure 112009062634183-pct00056
실시예 26: (S)-1-(4-(2- 아미노페닐카르바모일 ) 페닐 ) 피롤리딘 -3-일 아세테이트 (159)
실시예 27: (S)-N-(2- 아미노페닐 )-4-(3- 히드록시피롤리딘 -1-일) 벤즈아미드 (160)
실시예 28: (S)-1-(4-(2- 아미노페닐카르바모일 ) 페닐 ) 피롤리딘 -3-일 에틸 카르바메 이트 (162)
단계 1: (S)-3차-부틸 4-(3- 히드록시피롤리딘 -1-일) 벤조에이트 ( 157 ):
DMSO (10 mL) 중 3차-부틸 4-플루오로벤조에이트 (1 g, 5.1 mmol) 및 (S)-피롤리딘-3-올 (462 mg, 5.3 mmol)의 용액에 분말 탄산칼륨 (705 mg, 5.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 130℃에서 4시간 동안 교반하고 실온까지 냉각되게 하였다. 혼합물을 EtOAc (300 mL)로 희석하고 용액을 물 (2x100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 157 (1.23 g, 88% 수율)을 수득 하였고, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 이용하였다.
Figure 112009062634183-pct00057
단계 2: (S)-3차-부틸 4-(3- 히드록시피롤리딘 -1-일) 벤조에이트 ( 158 ):
피리딘 (20 mL) 중 화합물 157 (1.23 g, 4.67 mmol)의 용액에 무수 아세트산 (10 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후 혼합물을 진공으로 농축시키고, 잔류물을 톨루엔에 재용해시켰다. 톨루엔 용액을 진공으로 증발시켜 표제 화합물 158 (1.47g, 정량적인 수율)을 수득하였고, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 이용하였다.
Figure 112009062634183-pct00058
단계 3: (S)-1-(4-(2- 아미노페닐카르바모일 ) 페닐 ) 피롤리딘 -3-일 아세테이트 ( 159 ):
화합물 115 대신 화합물 158을 이용하고 화합물 22 대신 벤젠-1,2-디아민을 이용하여 화합물 116 (반응식 1, 실시예 1, 단계 2)의 합성을 위해 개시된 동일한 절차에 따라서 표제 화합물 159를 수득하였다.
Figure 112009062634183-pct00059
단계 4: (S)- N -(2- 아미노페닐 )-4-(3- 히드록시피롤리딘 -1-일) 벤즈아미드 ( 160 ):
암모니아 가스를 메탄올 (10 mL) 중 화합물 159 (300 mg, 0.88 mmol)의 용액 으로 0℃에서 5분 동안 버블링하였다. 이후 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 헥산 중 구배 75-100% EtOAc를 용리액으로서 이용하여 정제시킴으로써 표제 화합물 160 (135 mg, 51% 수율)을 수득하였다.
Figure 112009062634183-pct00060
단계 5: (S)-3차-부틸 2-(4-(3- 히드록시피롤리딘 -1-일) 벤즈아미도 ) 페닐카르바메이트 ( 161 ):
THF (20 mL) 중 화합물 159 (3.7 g, 10.9 mmol) 및 Boc 무수물 (3.6 g, 16.4 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피에 의해 헥산 중 60% EtOAc를 용리액으로서 이용하여 정제시켰다. 수득된 물질을 MeOH (20 mL)에 용해시키고 암모니아 가스를 안으로 버블링시켰다. 반응 혼합물이 밤새 교반되게 하고 농축시켜 표제 화합물 161 (2.5 g, 57% 수율)을 수득하였고, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 이용하였다.
Figure 112009062634183-pct00061
단계 6: (S)-1-(4-(2- 아미노페닐카르바모일 ) 페닐 ) 피롤리딘 -3-일 에틸카르바 메이트 ( 162 ):
디클로로메탄 (5 mL) 중 화합물 161 (100 mg, 0.25 mmol) 및 에틸 이소시아 네이트 (29 ㎕, 28 mg, 0.375 mmol)의 용액을 주석(II) 2-에틸헥사노에이트 (44 ㎕, 55 mg, 0.135 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 질소하에 교반하고, 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 헥산 중 구배 70 내지 90%의 EtOAc를 용리액으로서 이용하여 정제하였다. 수득된 물질을 이후 디클로로메탄과 TFA (3 mL)의 2:1 혼합물에 용해시키고, 30분 동안 교반하고 농축시켰다. 이후 잔류물을 EtOAc (5 mL)에 용해시키고, 포화된 NaHCO3 용액 (5 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 162 (39 mg, 42% 수율)를 수득하였다.
Figure 112009062634183-pct00062
표 6
화합물 163 ( 실시예 29)을 화합물 162에 대해 개시된 동일한 절차를 이용하여 제조하였다.
Figure 112009062634183-pct00063
Figure 112009062634183-pct00064
반응식 6
Figure 112009062634183-pct00065
실시예 30: (S)-N-(2- 아미노페닐 )-4-(3-(디메틸아미노) 피롤리딘 -1-일) 벤즈아미드 (165)
단계 1: (S)-3차-부틸 2-(4-(3-(디메틸아미노) 피롤리딘 -1-일) 벤즈아미도 ) 페닐 카르바메이트 (164):
1,2-디클로로에탄 (1 mL) 중 화합물 117 (반응식 1) (50 mg, 0.13 mmol) 및 포름알데히드 (40 ㎕ 37% 수용액, 0.50 mmol)의 용액을 NaBH(OAc)3 (82 mg, 0.39 mmol)로 처리하고, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을, 포화된 NaHCO3 용액 (5 mL)을 첨가하여 켄칭시키고 디클로로메탄으로 추출하였다 (2x5 mL). 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 5% MeOH를 용리액으로서 이용하여 정제시킴으로써 표제 화합물 164 (40 mg, 75% 수율)를 수득하였다
Figure 112009062634183-pct00066
단계 2: (S)-N-(2- 아미노페닐 )-4-(3-(디메틸아미노) 피롤리딘 -1-일) 벤즈아미드 (165)
화합물 119 (반응식 1, 실시예 1, 단계 5)의 합성을 위해 상기 개시된 동일한 절차에 따라서 표제 화합물 165를 46% 수율로 수득하였다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 5% MeOH를 용리액으로서 이용하여 정제시켰다.
Figure 112009062634183-pct00067
상기 개요된 것들과 유사한 절자를 이용하여, 표 7의 화합물도 제조하였다.
표 7
Figure 112009062634183-pct00068
Figure 112009062634183-pct00069
Figure 112009062634183-pct00070
반응식 7
Figure 112009062634183-pct00071
실시예 40: ( S )- N -(2- 아미노페닐 )-4-(3-(피리딘-2- 일아미노 ) 피롤리딘 -1-일)벤즈아미드 (14)
단계 1a: ( R )-3차-부틸 4-(3- 히드록시피롤리딘 -1-일) 벤조에이트 ( 11 )
(S)-히드록시피롤리딘 대신 (R)-3-히드록시피롤리딘을 이용하여 화합물 157 (반응식 5, 단계 1)의 합성을 위해 상기 개시된 절차에 따라서 화합물 11을 91% 수율로 수득하였다.
Figure 112009062634183-pct00072
단계 1: 4-니트로- N -(피리딘-2-일) 벤젠설폰아미드 ( 10 )
THF (45 mL) 중 2-아미노피리딘 9 (2.00 g, 21.3mmol)의 교반 용액에 디클로 로메탄 (88 mL), 4-니트로벤젠설포닐 클로라이드 (9.89g, 44.6 mmol), 및 트리에틸아민 (6.51mL, 46.75mmol)을 연속하여 첨가하였다. 용액을 2시간 동안 환류 가열시키고 생성된 옅은 황색 고형물을 여과에 의해 수집하였다. 이 물질을 200 mL의 메탄올에 현탁시키고 과량 (>10 당량)의 나트륨 메톡사이드를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고, HCl 1N (2 mL)으로 처리하고, 진공으로 80℃에서 농축시켜 50 mL 부피가 되게 하였다. 이 용액을 에를렌마이어 플라스크로 옮기고 추가로 1N HCl로 중화시켰다. 침전물이 형성되었고, 이것을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 10 (2.8 g, 47% 수율)을 수득하였다.
Figure 112009062634183-pct00073
단계 2: ( S )-3차-부틸 4-(3-(4-니트로- N -(피리딘-2-일) 페닐설폰아미도 ) 피롤 리딘-1-일) 벤조에이트 ( 12 )
THF (45 mL) 중 화합물 10 (2.54g, 9.11 mmol)의 현탁액에 화합물 11 (2.64g, 10.03 mmol), 트리페닐포스핀 (3.11g, 11.84 mmol) 및 디에틸 아조디카르복실레이트 (1.72mL, 10.93 mmol)를 연속하여 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고 실온에서 추가로 2시간 동안 교반한 다음 과량의 트리페닐포스핀 (3.11g, 11.84 mmol) 및 디에틸 아조디카르복실레이트 (1.72mL, 10.93 mmol)로 처리하였다. 16시간 동안 교반시킨 후, 또 다른 부분의 아조디카르복실레이트 (1.72mL, 10.93 mmol)를 첨가하고 용액을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매 를 진공으로 제거하고, 잔류물을 EtOAc 및 H2O 사이에서 분배시켰다. 유기층을 수집하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공으로 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 EtOAc/Hex (30:70)를 이용하여 정제시킴으로써 표제 화합물 12 (1.60g, 33% 수율)를 수득하였다.
Figure 112009062634183-pct00074
단계 3: ( S )-3차-부틸 4-(3-(피리딘-2- 일아미노 ) 피롤리딘 -1-일) 벤조에이트 ( 13 )
DMF (13 mL) 중 화합물 12 (1.41g, 2.68 mmol)의 용액에 수산화리튬 (382mg, 9.09 mmol) 및 티오글리콜산 (274 μL, 3.94 mmol)을 연속하여 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하고, 용매를 진공으로 80℃에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc 및 H2O 사이에서 분배시켰다. 유기층을 수집하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공으로 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 EtOAc/헥산 (40:60)을 용리액으로서 이용하여 정제시킴으로써 표제 화합물 13 (511 mg, 47% 수율)을 옅은 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009062634183-pct00075
단계 4 및 5: ( S )- N -(2- 아미노페닐 )-4-(3-(피리딘-2- 일아미노 ) 피롤리딘 -1-일) 벤즈아미드 ( 14 )
화합물 139 대신 화합물 13을 이용하여 반응식 2, 실시예 14 (단계 2 및 3)에 개시된 동일한 절차에 따라서 표제 화합물 14를 36% 수율로 수득하였다.
Figure 112009062634183-pct00076
반응식 8
Figure 112009062634183-pct00077
실시예 41: (S)-N-(2- 아미노페닐 )-4-(3-(피리딘-4- 일아미노 ) 피롤리딘 -1-일) 벤즈아미드
단계 1: ( S )-3차-부틸 4-(3-(피리딘-4- 일아미노 ) 피롤리딘 -1-일) 벤조에이트 ( 18 )
4-브로모피리딘 히드로클로라이드 (16) (356 mg, 1.83 mmol) 및 화합물 17 (400 mg, 1.52 mmol)로부터 출발하여, 공지된 절차(Harris, M.C.; Geis, O.; Buchwald, S.L.*; J. Org . Chem., 1999, 64, 6019-6022)에 따라서 표제 화합물 18을 수득하였다 (398mg, 77% 수율).
Figure 112009062634183-pct00078
단계 2 및 3: ( S )- N -(2- 아미노페닐 )-4-(3-(피리딘-4- 일아미노 ) 피롤리딘 -1-일) 벤즈아미드 ( 19 )
화합물 13 대신 화합물 18을 이용하여 반응식 7, 실시예 40 (단계 4 및 5)에 개시된 동일한 절차에 따라서 표제 화합물 19를 수득하였다.
Figure 112009062634183-pct00079
화합물 14 (실시예 40)도 반응식 8에 따라서 화합물 19 (실시예 41)와 유사하게 수득될 수 있다.
검정 실시예
검정 실시예 1
히스톤 탈아세틸화효소의 효소적 활성의 억제
히스톤 탈아세틸화효소의 효소적 ( HDAC -1) 활성의 억제
하기 프로토콜을 이용하여 본 발명의 화합물을 검정하였다. 검정에서, 사용된 완충액은 25mM HEPES, pH 8.0, 137mM NaCl, 2.7mM KCl, 1mM MgCl2이고 기질은 DMSO 중 50mM 원액의 Boc-Lys(Ac)-AMC이다. 효소 원액은 완충액 중 4.08 ㎍/mL이다.
화합물을 효소 (4.08 ㎍/ml의 20 ㎕)와 10분 동안 실온에서 (35 ㎕의 예비-인큐베이션 부피) 예비-인큐베이션하였다 (검정 플레이트로 옮기기 위해 완충액 중 10 ㎕로 희석된 DMSO 중 2 ㎕). 혼합물을 5분 동안 실온에서 미리 인큐베이션하였다. 온도가 37℃가 되게 하고 15 ㎕의 기질을 첨가시켜 반응을 시작하였다. 총 반응 부피는 50 ㎕이다. 20분 후 Biomol에 의해 지시된 대로 제조된 (Fluor-de-Lys developer, Cat. # KI-105) 50 ㎕의 디벨로퍼(developer)를 첨가하여 반응을 중단시켰다. 플레이트를 암실에서 10분 동안 실온에서 인큐베이션한 다음 판독하였다 (λEx=360nm, λEm=470nm, 435nm에서 컷오프 필터). HDAC-2 억제 활성을 측정하기 위해 유사한 검정을 수행하였다.
검정 실시예 II
MTT 검정
HCT116 세포 (2000/웰)를 화합물 처리 하루 전날에 96-웰 조직 배양 플레이 트로 플레이팅하였다. 다양한 농도의 대표적인 화합물들을 세포에 첨가하였다. 세포를 72시간 동안 37℃에서 5% CO2 인큐베이터에서 인큐베이션하였다. MTT (3-[4,5-디메틸티아졸-2-일]-2,5 디페닐 테트라졸륨 브로마이드, Sigma)를 0.5 mg/ml의 최종 농도로 첨가하고 세포와 4시간 동안 인큐베이션한 다음 1 부피의 용해 완충액 (50% N,N-디메틸포름아미드, 20% SDS, pH 4.7)을 배양된 세포 위로 첨가하였다. 밤새 인큐베이션 후, 용해된 염료를 630 nM에서의 참조를 이용하여 570 nM에서 비색 판독에 의해 정량하였다. OD 값을 관련 세포주의 표준 성장 곡선에 따라 세포 수로 전환하였다. 세포 수를 용매 처리된 세포의 50%까지 감소시키는 농도를 MTT IC50으로서 결정하였다. 유사한 검정을 HMEC 세포 상에서 수행하였다.
이러한 검정에 대한 IC50 값을 표 8에 제시한다. 표 8에서, "a"는 ≤0.1 μM의 활성을 나타내고, "b"는 ≤0.5 μM의 활성을 나타내고, "c" 는 ≤1 μM의 활성을 나타내고, "d"는 ≤5 μM의 활성을 나타내고, "e"는 ≤10 μM의 활성을 나타내고, "f"는 ≤50 μM의 활성을 나타내고, "g"는 >50 μM의 활성을 나타낸다.
Figure 112009062634183-pct00080
Figure 112009062634183-pct00081
본 발명을 그 특이적 구체예와 함께 기재하고 있지만, 추가의 변화가 있을 수 있으며, 본 출원은 일반적으로 본 발명의 원리를 따르는 본 발명의 어떠한 변화, 이용 또는 적용을 포함하고자 하며, 본원에서의 그러한 변화는 본 발명이 속하는 기술분야 내의 공지 또는 통상의 관행에 속하며 본원에 기재된 기본적인 특징에 적용될 수 있고 첨부된 청구범위의 범위에 있는 것임을 이해할 수 있을 것이다.

Claims (39)

  1. 하기 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 N-옥사이드, 수화물, 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 라세믹 또는 스칼레믹(scalemic) 혼합물, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체:
    Figure 112016027172325-pct00082
    상기 식에서 T는 NH2 또는 OH이고;
    A는 페닐렌 또는 피리디닐렌(pyridinylene)이고;
    X는
    Figure 112016027172325-pct00083
    이고,
    (여기서 Y = N 또는 CH이고,
    n1 = 1이고,
    Z1은 R5-O-C(O)-O-, R15-O-C(O)-S-, R15-S-C(O)-O-, R12-O-C(O)-N(R2)-, R8-N(R2)-C(O)-O-, R5-O-C(S)-O-, R15-O-C(S)-S-, R15-S-C(S)-O-, R15-O-C(S)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(S)-O-, R15-S-C(O)-S-, R15-S-C(O)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(O)-S-, R15-S-C(S)-S-, R5-N(R2)-C(O)-N(R2)-, R5-N(R2)-C(S)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(S)-S-, R15-S-C(S)-N(R2)-, 또는 R15-N(R2)-S(O)0-2-N(R2)-이고;
    단, Z1이 R12-O-C(O)-N(R2)- 또는 R8-N(R2)-C(O)-O-일 때, A는 피리디닐렌이 아니다);
    상기에서 각 R2는 독립적으로 H, (C1-C5 알킬)-, R14-CO-, R14-SO2-, R14-CO-NH- 또는 R14-CO-O-이고;
    각 R5는 독립적으로 H- 또는 (C1-C6 히드로카르빌)-이고;
    각 R8은 독립적으로 (C1-C6 히드로카르빌)-이고;
    각 R12는 독립적으로 (C1-C6 히드로카르빌)-이고;
    각 R14는 독립적으로 (C1-C6 히드로카르빌)-이고;
    각 R15는 독립적으로 H- 또는 (C1-C6 히드로카르빌)-이고;
    여기서 각 히드로카르빌은 독립적으로 선형 또는 분지형의 알킬, 알케닐, 또는 알키닐이고;
    여기서 임의의 (C1-C6 히드로카르빌)- 부분은 (C1-C6)알킬, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디-(C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)알콕시, 히드록실, 또는 할로로 치환되거나 치환되지 않는다.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 T가 NH2인 화합물 또는 이의 N-옥사이드, 수화물, 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 라세믹 또는 스칼레믹 혼합물, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체.
  3. 삭제
  4. 제 1항에 있어서, 상기 X- 및 카르보닐 부분이 고리 상에서 서로에 대해 1,4-방식으로 배열된 화합물 또는 이의 N-옥사이드, 수화물, 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 라세믹 또는 스칼레믹 혼합물, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체.
  5. 삭제
  6. 제 1항에 있어서, 상기 A가 치환되지 않은 페닐렌인 화합물 또는 이의 N-옥사이드, 수화물, 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 라세믹 또는 스칼레믹 혼합물, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체.
  7. 삭제
  8. 제 1항에 있어서, 상기 Z1이 R12-O-C(O)-N(R2)-, R15-S-C(O)-N(R2)-, R5-N(R2)-C(O)-N(R2), R5-N(R2)-C(S)-N(R2)-, R8-N(R2)-C(O)-O-, R15-O-C(S)-N(R2)-, R15-S-C(S)-N(R2)-, R15-N(R2)-C(S)-O-, 또는 R15-O-C(S)-N(R2)-인 화합물 또는 이의 N-옥사이드, 수화물, 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 라세믹 또는 스칼레믹 혼합물, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체.
  9. 제 1항에 있어서, 상기 Z1이 R12-O-C(O)-N(R2)-, R5-N(R2)-C(O)-N(R2), R5-N(R2)-C(S)-N(R2)-, R8-N(R2)-C(O)-O-, R15-N(R2)-C(S)-O-, 또는 R15-O-C(S)-N(R2)-인 화합물 또는 이의 N-옥사이드, 수화물, 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 라세믹 또는 스칼레믹 혼합물, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체.
  10. 제 1항에 있어서, 상기 Z1이 R12-O-C(O)-N(R2)-인 화합물 또는 이의 N-옥사이드, 수화물, 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 라세믹 또는 스칼레믹 혼합물, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체.
  11. 제 1항에 있어서, 상기 Z1이 (C1-C6 히드로카르빌)-O-C(O)-N(R2)-이고, (C1-C6 히드로카르빌)이 (C1-C6)알킬, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디-(C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)알콕시, 히드록실, 또는 할로로 치환되거나 치환되지 않은 화합물 또는 이의 N-옥사이드, 수화물, 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 라세믹 또는 스칼레믹 혼합물, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체.
  12. 제 11항에 있어서, 상기 Z1이 R12-O-C(O)-N(R2)-이고, 여기서 R12가 (C1-C6 히드로카르빌)-이며;
    여기서 임의의 (C1-C6 히드로카르빌)- 부분은 (C1-C6)알킬, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디-(C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)알콕시, 히드록실, 또는 할로로 치환되거나 치환되지 않는, 화합물, 이의 N-옥사이드, 수화물, 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 라세믹 또는 스칼레믹 혼합물, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체.
  13. 삭제
  14. 제 1항에 있어서, 상기 화합물이 Z1이 연결된 탄소에서 (S)-입체화학 배열을 지니는 화합물 또는 이의 N-옥사이드, 수화물, 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 라세믹 또는 스칼레믹 혼합물, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체.
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 제 1항에 있어서,
    T는 -NH2이고;
    A는 페닐렌이고;
    X는
    Figure 112015099204127-pct00119
    이며; 여기에서
    n1 = 1이고, Z1은 R12-O-C(O)-N(R2)-, R8-N(R2)-C(O)-O-, R15-N(R2)-C(S)-O-, R5-N(R2)-C(O)-N(R2)-, R5-N(R2)-C(S)-N(R2)-, 또는 R15-O-C(S)-N(R2)-인 화합물 또는 이의 N-옥사이드, 수화물, 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 라세믹 또는 스칼레믹 혼합물, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체.
  22. 제 1항에 있어서,
    T는 -NH2이고;
    A는 페닐렌이고;
    X는
    Figure 112016027172325-pct00120
    이며; 여기에서
    n1 = 1이고, Z1은 R12-O-C(O)-N(R2)-, R8-N(R2)-C(O)-O-, R15-N(R2)-C(S)-O-, R5-N(R2)-C(O)-N(R2)-, R5-N(R2)-C(S)-N(R2)-, 또는 R15-O-C(S)-N(R2)-이고; 여기에서
    R2는 H, 또는 (C1-C5 알킬)-이고;
    R8은 (C1-C6 히드로카르빌)-이고;
    R12는 (C1-C6 히드로카르빌)-이고;
    R15는 (C1-C6 히드로카르빌)-이며;
    여기서 임의의 (C1-C6 히드로카르빌)- 부분은 (C1-C6)알킬, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디-(C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)알콕시, 히드록실, 또는 할로로 치환되거나 치환되지 않는, 화합물 또는 이의 N-옥사이드, 수화물, 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 라세믹 또는 스칼레믹 혼합물, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체.
  23. 제 1항에 있어서,
    T는 -NH2이고;
    A는 페닐렌이고;
    X는
    Figure 112015099204127-pct00121
    이며; 여기에서
    n1 = 1이고, Z1은 R12-O-C(O)-N(R2)-인 화합물 또는 이의 N-옥사이드, 수화물, 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 라세믹 또는 스칼레믹 혼합물, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체.
  24. 제 1항에 있어서,
    T는 -NH2이고;
    A는 페닐렌이고;
    X는
    Figure 112015099204127-pct00122
    이고; 여기에서
    n1 = 1이고, Z1은 R12-O-C(O)-N(R2)-이고; 여기에서
    R2는 H, 또는 (C1-C5 알킬)-이며;
    R12는 (C1-C6 히드로카르빌)-이고;
    여기서 임의의 (C1-C6 히드로카르빌)- 부분은 (C1-C6)알킬, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디-(C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)알콕시, 히드록실, 또는 할로로 치환되거나 치환되지 않는, 화합물 또는 이의 N-옥사이드, 수화물, 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 라세믹 또는 스칼레믹 혼합물, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체.
  25. 제 1항에 있어서,
    T는 -NH2이고;
    A는 페닐렌이고;
    X는
    Figure 112015099204127-pct00123
    이며; 여기에서
    n1 = 1이고, Z1은 R12-O-C(O)-N(R2)-이고; 여기에서
    R2는 H이고;
    R12는 (C1-C6 히드로카르빌)-이고;
    여기서 임의의 (C1-C6 히드로카르빌)- 부분은 (C1-C6)알킬, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디-(C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)알콕시, 히드록실, 또는 할로로 치환되거나 치환되지 않는, 화합물 또는 이의 N-옥사이드, 수화물, 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 라세믹 또는 스칼레믹 혼합물, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체.
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 제 1항에 있어서, 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure 712015002877088-pct00130
    Figure 712015002877088-pct00131
    또는 이의 N-옥사이드, 수화물, 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 라세믹 또는 스칼레믹 혼합물, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체.
  30. 제 1항에 있어서, 하기의 화합물:
    (S)-메틸 1-(4-(2-아미노페닐카르바모일)페닐)피롤리딘-3-일 카르바메이트 (화합물 120)
    Figure 712015002877088-pct00132
    ;
    (S)-에틸 1-(4-(2-아미노페닐카르바모일)페닐)피롤리딘-3-일 카르바메이트 (화합물 121)
    Figure 712015002877088-pct00128
    ; 또는
    (S)-2-메톡시에틸-1-(4-(2-아미노페닐카르바모일)페닐)피롤리딘-3-일 카르바메이트 (화합물 129)
    Figure 712015002877088-pct00129
    ;
    또는 이의 N-옥사이드, 수화물, 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 라세믹 또는 스칼레믹 혼합물, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체.
  31. 30% 이상의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 과량으로 존재하는 제 1항에 따른 화합물을 포함하는 암(cancer), 재협착(restenosis) 또는 건선(psoriasis) 치료를 위한 조성물.
  32. 제 31항에 있어서, 화합물이 50% 이상의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 과량으로 존재하는 조성물.
  33. 제 31항에 있어서, 화합물이 80% 이상의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 과량으로 존재하는 조성물.
  34. 제 31항에 있어서, 화합물이 90% 이상의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 과량으로 존재하는 조성물.
  35. 라세믹 혼합물로서 존재하는 제 1항에 따른 화합물을 포함하는 암, 재협착 또는 건선 치료를 위한 조성물.
  36. 제 1항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 희석제, 담체 또는 부형제를 포함하는 암, 재협착 또는 건선 치료를 위한 약제학적 조성물.
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