JP2010520893A - ヒストンデアセチラーゼの阻害剤 - Google Patents
ヒストンデアセチラーゼの阻害剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2010520893A JP2010520893A JP2009552982A JP2009552982A JP2010520893A JP 2010520893 A JP2010520893 A JP 2010520893A JP 2009552982 A JP2009552982 A JP 2009552982A JP 2009552982 A JP2009552982 A JP 2009552982A JP 2010520893 A JP2010520893 A JP 2010520893A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- hydrocarbyl
- optionally substituted
- phenyl
- pyrrolidin
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 CN1C2CN(*)CC1C2 Chemical compound CN1C2CN(*)CC1C2 0.000 description 5
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
Description
の化合物、又はそのN−オキシド、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、複合体若しくはプロドラッグ、並びにそのラセミ若しくはスカレミック混合物、ジアステレオマー、エナンチオマー又は互変異性体に関し、
式中、
Tは、NH2又はOHであり、
Aは、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン及びヘテロシクリレン(それらの各々は任意選択で置換されている)からなる群から選択され、
Xは、
(式中、
Y=N又はCHであり、
n1=0〜4であり、
Z1は、R9−、R13−C(O)−、R13−C(S)−、R7−N(R2)−、R6−O−、R10−S−、R13−S(O)1−2、R5−C(O)−O−、R15−O−C(O)−、R15−C(O)−S−、R15−S−C(O)−、R11−C(O)−N(R2)−、R13−N(R2)−C(O)−、R15−C(S)−O−、R15−O−C(S)−、R15−C(S)−S−、R15−S−C(S)−、R15−C(S)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(S)−、R5−O−C(O)−O−、R15−O−C(O)−S−、R15−S−C(O)−O−、R12−O−C(O)−N(R2)−、R8−N(R2)−C(O)−O−、R5−O−C(S)−O−、R15−O−C(S)−S−、R15−S−C(S)−O−、R15−O−C(S)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(S)−O−、R15−S−C(O)−S−、R15−S−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−S−、R15−S−C(S)−S−、R5−N(R2)−C(O)−N(R2)−、R5−N(R2)−C(S)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(S)−S−、R15−S−C(S)−N(R2)−、R5−NH−C(N(R2))−NH−、R5−S(O)0−2−N(R2)−、R5−N(R2)−S(O)0−2−及びR15−N(R2)−S(O)0−2−N(R2)−からなる群から選択され、
ただし、n1が、1又は2であり、Z1が、R9−、R13−C(O)−、R7−N(R2)−、R6−O−、R10−S−、R13−S(O)1〜2−、R15−C(O)−O−、R15−O−C(O)−、R11−C(O)−N(R2)−、R13−N(R2)−C(O)−、R12−O−C(O)−N(R2)−、R8−N(R2)−C(O)−O−、R5−S(O)2−N(R2)−又はR5−N(R2)−S(O)2−である場合、Aは、チエニル、チアジアゾリル、チアゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、トリアジニル又はテトラジニルではない)、
(式中、
Y=N又はCHであり、
n2=0又は2〜4であり、
Z2は、R15−、R15−C(O)−、R15−C(S)−、R15−N(R2)−、R15−O−、R15−S−、R15−S(O)1−2−、R15−C(O)−O−、R15−O−C(O)−、R15−C(O)−S−、R15−S−C(O)−、R15−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−、R15−C(S)−O−、R15−O−C(S)−、R15−C(S)−S−、R15−S−C(S)−、R15−C(S)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(S)−、R15−O−C(O)−O−、R15−O−C(O)−S−、R15−S−C(O)−O−、R15−O−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−O−、R15−O−C(S)−O−、R15−O−C(S)−S−、R15−S−C(S)−O−、R15−O−C(S)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(S)−O−、R15−S−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−S−、R15−S−C(O)−S−、R15−S−C(S)−S−、R15−N(R2)−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(S)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(S)−S−、R15−S−C(S)−N(R2)−、R15−NH−C(N(R2))−NH−、R15−S(O)0−2−N(R2)−、R15−N(R2)−S(O)0−2−及びR15−N(R2)−S(O)0−2−N(R2)−からなる群から選択され、
ただし、n2が、2であり、Z2が、R15−、R15−C(O)−、R15−N(R2)−、R15−O−、R15−S−、R15−S(O)1〜2、R15−C(O)−O−、R15−O−C(O)−、R15−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−、R15−O−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−O−、R15−S(O)2−N(R2)−又はR15−N(R2)−S(O)2−である場合、Aは、チエニル、チアジアゾリル、チアゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、トリアジニル又はテトラジニルではない)、
(式中、
n3=0〜4であり、
Z3は、R15−、R15−C(O)−、R15−C(S)−、R15−N(R2)−、R15−O−、R15−S−R15−S(O)1−2、R15−C(O)−O−、R15−O−C(O)−、R15−C(O)−S−、R15−S−C(O)−、R15−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−、R15−C(S)−O−、R15−O−C(S)−、R15−C(S)−S−、R15−S−C(S)−、R15−C(S)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(S)−、R15−O−C(O)−O−、R15−O−C(O)−S−、R15−S−C(O)−O−、R15−O−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−O−、R15−O−C(S)−O−、R15−O−C(S)−S−、R15−S−C(S)−O−、R15−O−C(S)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(S)−O−、R15−S−C(O)−S−、R15−S−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−S−、R15−S−C(S)−S−、R15−N(R2)−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(S)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(S)−S−、R15−S−C(S)−N(R2)−、R15−NH−C(N(R2))−NH−、R15−S(O)0−2−N(R2)−、R15−N(R2)−S(O)0−2−及びR15−N(R2)−S(O)0−2−N(R2)−からなる群から選択され、
ただし、n3が、2であり、Z3が、R15−、R15−C(O)−、R15−N(R2)−、R15−O−、R15−S−、R15−S(O)1〜2、R15−C(O)−O−、R15−O−C(O)−、R15−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−、R15−O−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−O−、R15−S(O)2−N(R2)−又はR15−N(R2)−S(O)2−である場合、Aは、フェニル、チエニル、チアジアゾリル、チアゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、トリアジニル又はテトラジニルではない)、
(式中、
n4=0、2、3又は4であり、
Z4は、R15−、R15−C(O)−、R15−C(S)−、R15−N(R2)−、R15−O−、R15−S−R15−S(O)1−2、R15−C(O)−O−、R15−O−C(O)−、R15−C(O)−S−、R15−S−C(O)−、R15−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−、R15−C(S)−O−、R15−O−C(S)−、R15−C(S)−S−、R15−S−C(S)−、R15−C(S)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(S)−、R15−O−C(O)−O−、R15−O−C(O)−S−、R15−S−C(O)−O−、R15−O−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−O−、R15−O−C(S)−O−、R15−O−C(S)−S−、R15−S−C(S)−O−、R15−O−C(S)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(S)−O−、R15−S−C(O)−S−、R15−S−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−S−、R15−S−C(S)−S−、R15−N(R2)−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(S)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(S)−S−、R15−S−C(S)−N(R2)−、R15−NH−C(N(R2))−NH−、R15−S(O)0−2−N(R2)−、R15−N(R2)−S(O)0−2−及びR15−N(R2)−S(O)0−2−N(R2)−からなる群から選択され、
ただし、n4が、2であり、Z4が、R15−、R15−C(O)−、R15−N(R2)−、R15−O−、R15−S−、R15−S(O)1〜2、R15−C(O)−O−、R15−O−C(O)−、R15−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−、R15−O−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−O−、R15−S(O)2−N(R2)−又はR15−N(R2)−S(O)2−である場合、Aは、フェニル、チエニル、チアジアゾリル、チアゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、トリアジニル又はテトラジニルではない)、
(式中、
n5=1〜4であり、
n6=1〜4であり、
n7=1〜4であり、
Z5は、R15−、R15−C(O)−、R15−C(S)−、R15−N(R2)−、R15−O−、R15−S−、R15−S(O)1−2、R15−C(O)−O−、R15−O−C(O)−、R15−C(O)−S−、R15−S−C(O)−、R15−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−、R15−C(S)−O−、R15−O−C(S)−、R15−C(S)−S−、R15−S−C(S)−、R15−C(S)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(S)−、R15−O−C(O)−O−、R15−O−C(O)−S−、R15−S−C(O)−O−、R15−O−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−O−、R15−O−C(S)−O−、R15−O−C(S)−S−、R15−S−C(S)−O−、R15−O−C(S)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(S)−O−、R15−S−C(O)−S−、R15−S−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−S−、R15−S−C(S)−S−、R15−N(R2)−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(S)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(S)−S−、R15−S−C(S)−N(R2)−、R15−NH−C(N(R2))−NH−、R15−S(O)0−2−N(R2)−、R15−N(R2)−S(O)0−2−及びR15−N(R2)−S(O)0−2−N(R2)−からなる群から選択され、
Z6は、R15−、R15−C(O)−、R15−C(S)−、R15−N(R2)−、R15−O−、R15−S−、R15−S(O)1−2、R15−C(O)−O−、R15−O−C(O)−、R15−C(O)−S−、R15−S−C(O)−、R15−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−、R15−C(S)−O−、R15−O−C(S)−、R15−C(S)−S−、R15−S−C(S)−、R15−C(S)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(S)−、R15−O−C(O)−O−、R15−O−C(O)−S−、R15−S−C(O)−O−、R15−O−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−O−、R15−O−C(S)−O−、R15−O−C(S)−S−、R15−S−C(S)−O−、R15−O−C(S)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(S)−O−、R15−S−C(O)−S−、R15−S−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−S−、R15−S−C(S)−S−、R15−N(R2)−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(S)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(S)−S−、R15−S−C(S)−N(R2)−、R15−NH−C(N(R2))−NH−、R15−S(O)0−2−N(R2)−、R15−N(R2)−S(O)0−2−及びR15−N(R2)−S(O)0−2−N(R2)−;及び
からなる群から選択され、
Z7は、R15−、R15−C(O)−、R15−C(S)−、
R15−N(R2)−、R15−O−、R15−S−、R15−S(O)1−2、R15−C(O)−O−、R15−O−C(O)−、R15−C(O)−S−、R15−S−C(O)−、R15−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−、R15−C(S)−O−、R15−O−C(S)−、R15−C(S)−S−、R15−S−C(S)−、R15−C(S)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(S)−、R15−O−C(O)−O−、R15−O−C(O)−S−、R15−S−C(O)−O−、R15−O−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−O−、R15−O−C(S)−O−、R15−O−C(S)−S−、R15−S−C(S)−O−、R15−O−C(S)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(S)−O−、R15−S−C(O)−S−、R15−S−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−S−、R15−S−C(S)−S−、R15−N(R2)−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(S)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(S)−S−、R15−S−C(S)−N(R2)−、R15−NH−C(N(R2))−NH−、R15−S(O)0−2−N(R2)−、R15−N(R2)−S(O)0−2−及びR15−N(R2)−S(O)0−2−N(R2)−;又は
からなる群から選択される)、
(式中、
Z8は、R15−、R15−C(O)−、R15−C(S)−、R15−N(R2)−、R15−O−、R15−S−、R15−S(O)1−2、R15−C(O)−O−、R15−O−C(O)−、R15−C(O)−S−、R15−S−C(O)−、R15−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−、R15−C(S)−O−、R15−O−C(S)−、R15−C(S)−S−、R15−S−C(S)−、R15−C(S)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(S)−、R15−O−C(O)−O−、R15−O−C(O)−S−、R15−S−C(O)−O−、R15−O−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−O−、R15−O−C(S)−O−、R15−O−C(S)−S−、R15−S−C(S)−O−、R15−O−C(S)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(S)−O−、R15−S−C(O)−S−、R15−S−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−S−、R15−S−C(S)−S−、R15−N(R2)−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(S)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(S)−S−、R15−S−C(S)−N(R2)−、R15−NH−C(N(R2))−NH−、R15−S(O)0−2−N(R2)−、R15−N(R2)−S(O)0−2−及びR15−N(R2)−S(O)0−2−N(R2)−からなる群から選択され、
ただし、Z8が、R15−、R15−C(O)−、R15−N(R2)−、R15−O−、R15−S−、R15−S(O)1〜2、R15−C(O)−O−、R15−O−C(O)−、R15−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−、R15−O−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−O−、R15−S(O)2−N(R2)−又はR15−N(R2)−S(O)2−である場合、Aは、フェニル、チエニル、チアジアゾリル、チアゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、トリアジニル又はテトラジニルではない)
であり、
各R2は、水素、(C1〜C5アルキル)−、Ar−(C0〜C4アルキル)−、Het−(C0〜C4アルキル)−、Hca−(C0〜C4アルキル)−、Cak−(C0〜C4アルキル)−、R14−CO−、R14−SO2−、R14−CO−NH−及びR14−CO−O−からなる群から独立に選択され、各アルキルは任意選択で置換されており、
各R5は、H−、任意選択で置換された(C1〜C6ヒドロカルビル)−、Ar−(C1〜C6ヒドロカルビル)−、Het−(C1〜C6ヒドロカルビル)−、Hca−(C0〜C6ヒドロカルビル)−及びCak−(C0〜C6ヒドロカルビル)−からなる群から独立に選択され、
各R6は、H−、置換(C1〜C6ヒドロカルビル)−(ただし、(C1〜C6ヒドロカルビル)が1つの置換基のみを有する場合、置換基はハロ又はアミノではない)、Hca−(C0〜C1又はC3〜C6ヒドロカルビル)−及びCak−(C0〜C6ヒドロカルビル)−からなる群から独立に選択され、
各R7は、H、任意選択で置換された(C1〜C6ヒドロカルビル)−、Hca−(C0〜C1又はC3〜C6ヒドロカルビル)−及びCak−(C0〜C6ヒドロカルビル)−からなる群から独立に選択され、
各R8は、任意選択で置換された(C1〜C6ヒドロカルビル)−、Ar−(C1〜C6ヒドロカルビル)−、Het−(C1〜C6ヒドロカルビル)−、Hca−(C0〜C6ヒドロカルビル)−及びCak−(C0〜C6ヒドロカルビル)−からなる群から独立に選択され、ただし、R8は、2(モルホリン−4−イル)エチルではない、
各R9は、Hca−(C0〜C6ヒドロカルビル)−及びCak−(C0〜C6ヒドロカルビル)−からなる群から独立に選択され、
各R10は、H−、Hca−(C0〜C6ヒドロカルビル)−及びCak−(C0〜C6ヒドロカルビル)−からなる群から独立に選択され、
各R11は、H−、(C1〜C6ヒドロカルビル)−、Hca−(C0〜C6ヒドロカルビル)−及びCak−(C0〜C6ヒドロカルビル)−からなる群から独立に選択され、
各R12は、任意選択で置換された(C1〜C6ヒドロカルビル)−、Ar−(C1〜C6ヒドロカルビル)−、Het−(C1〜C6ヒドロカルビル)−、Hca−(C0〜C6ヒドロカルビル)−、Cak−(C0〜C6ヒドロカルビル)−からなる群から独立に選択され、
各R13は、H−、任意選択で置換された(C1〜C6ヒドロカルビル)−、Hca−(C0〜C6ヒドロカルビル)−及びCak−(C0〜C6ヒドロカルビル)−からなる群から独立に選択され、
各R14は、Ar−及び任意選択で置換された(C1〜C6ヒドロカルビル)−からなる群から独立に選択され、
各R15は、H−、任意選択で置換された(C1〜C6ヒドロカルビル)−、Ar−(C0〜C6ヒドロカルビル)−、Het−(C0〜C6ヒドロカルビル)−、Hca−(C0〜C6ヒドロカルビル)−及びCak−(C0〜C6ヒドロカルビル)−からなる群から独立に選択され、
任意の(C1〜C6ヒドロカルビル)−部分は、任意選択で置換されており、各Arは、独立に、任意選択で置換されたアリールであり、各Hetは、独立に、任意選択で置換されたヘテロアリールであり、各Hcaは、独立に、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルであり、各Cakは、独立に、任意選択で置換されたシクロアルキルである。
(a)ハロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、
(b)C1〜C5アルキル又はアルケニル又はアリールアルキルイミノ、カルバモイル、アジド、カルボキサミド、メルカプト、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルコキシ、C1〜C8アルキルアミノ、C1〜C8アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、C2〜C8アシル、C2〜C8アシルアミノ、C1〜C8アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールチオ、C1〜C8アルキルスルフィニル、アリールアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、C1〜C8アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、C0〜C6N−アルキルカルバモイル、C2〜C15N,N−ジアルキルカルバモイル、C3〜C7シクロアルキル、アロイル、アリールオキシ、アリールアルキルエーテル、アリール、シクロアルキル若しくは複素環若しくは他のアリール環に縮合したアリール、C3〜C7複素環、C5〜C15ヘテロアリール、又はシクロアルキル、ヘテロシクリル若しくはアリールに縮合若しくはスピロ縮合しているこれらの環のいずれか(上記の各々は、上記の(a)において一覧表示されているもう1つの部分で任意選択でさらに置換されている)、並びに
(c)−(CR32R33)s−NR30R31(式中、sは、0(この場合、窒素は置換された部分に直接結合している)から6であり、R32及びR33は、各々独立に、水素、ハロ、ヒドロキシル又はC1〜C4アルキルであり、R30及びR31は、各々独立に、水素、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、C1−C8アルキル、C1−C8ヘテロアルキル、C1−C8アルケニル、カルボキサミド、C1−C3アルキル−カルボキサミド、カルボキサミド−C1−C3アルキル、アミジノ、C2−C8ヒドロキシアルキル、C1−C3アルキルアリール、アリール−C1−C3アルキル、C1−C3アルキルヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−C3アルキル、C1−C3アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−C3アルキルC1−C3アルキルシクロアルキル、シクロアルキル−C1−C3アルキル、C2−C8アルコキシ、C2−C8アルコキシ−C1−C4アルキル、C1−C8アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリール−C1−C3アルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアリール−C1−C3アルコキシカルボニル、C1−C8アシル、C0−C8アルキルカルボニル、アリール−C0−C8アルキル−カルボニル、ヘテロアリール−C0−C8アルキル−カルボニル、シクロアルキル−C0−C8アルキル−カルボニル、C0−C8アルキル−NH−カルボニル、アリール−C0−C8アルキル−NH−カルボニル、ヘテロアリール−C0−C8アルキル−NH−カルボニル、シクロアルキル−C0−C8アルキル−NH−カルボニル、C0−C8アルキル−O−カルボニル、アリール−C0−C8アルキル−O−カルボニル、ヘテロアリール−C0−C8アルキル−O−カルボニル、シクロアルキル−C0−C8アルキル−O−カルボニル、C1−C8アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、C1−C8アルキル−NH−スルホニル、アリールアルキル−NH−スルホニル、アリール−NH−スルホニル、ヘテロアリールアルキル−NH−スルホニル、ヘテロアリール−NH−スルホニルアロイル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−Cl−C3アルキル−、シクロアルキル−C1−C3アルキル−、ヘテロシクリル−Cl−C3アルキル−、ヘテロアリール−C1−C3アルキル−、又は保護基であり(上記の各々は、上記の(a)において一覧表示されているもう1つの部分で任意選択でさらに置換されている)、或いは
R30及びR31は、それらが結合しているNと一緒になって、ヘテロシクリル又はヘテロアリールを形成し、それらの各々は、上記の(a)、保護基、及び(X30−Y31−)からなる群から選択される1〜3個の置換基で任意選択で置換されており、前記ヘテロシクリルはまた、架橋していてもよく(メチレン、エチレン又はプロピレン架橋と共に二環式部分を形成する)、
X30は、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル−、C2−C8アルキニル−、−C0−C3アルキル−C2−C8アルケニル−C0−C3アルキル、C0−C3アルキル−C2−C8アルキニル−C0−C3アルキル、C0−C3アルキル−O−C0−C3アルキル−、HO−C0−C3アルキル−、C0−C4アルキル−N(R30)−C0−C3アルキル−、N(R30)(R31)−C0−C3アルキル−、N(R30)(R31)−C0−C3アルケニル−、N(R30)(R31)−C0−C3アルキニル−、(N(R30)(R31))2−C=N−、C0−C3アルキル−S(O)0−2−C0−C3アルキル−、CF3−C0−C3アルキル−、C1−C8ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−C1−C3アルキル−、シクロアルキル−C1−C3アルキル−、ヘテロシクリル−C1−C3アルキル−、ヘテロアリール−C1−C3アルキル−、N(R30)(R31)−ヘテロシクリル−Cl−C3アルキル−からなる群から選択され、
アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、1〜3個の(a)からの置換基で任意選択で置換されており、Y31は、直接結合、−O−、−N(R30)−、−C(O)−、−O−C(O)−、−C(O)−O−、−N(R30)−C(O)−、−C(O)−N(R30)−、−N(R30)−C(S)−、−C(S)−N(R30)−、−N(R30)−C(O)−N(R31)−、−N(R30)−C(NR30)−N(R31)−、−N(R30)−C(NR31)−、−C(NR31)−N(R30)−、−N(R30)−C(S)−N(R31)−、−N(R30)−C(O)−O−、−O−C(O)−N(R31)−、−N(R30)−C(S)−O−、−O−C(S)−N(R31)−、−S(O)0−2−、−SO2N(R31)−、−N(R31)−SO2−及び−N(R30)−SO2N(R31)−からなる群から選択される)
である。
本発明の一態様は、式(1)
の化合物、又はそのN−オキシド、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、複合体若しくはプロドラッグ、又はそのラセミ若しくはスカレミック混合物、ジアステレオマー、エナンチオマー若しくは互変異性体を提供する。
しかし、n1が、1又は2であり、Z1が、R9−、R13−C(O)−、R7−N(R2)−、R6−O−、R10−S−、R13−S(O)1〜2、R15−C(O)−O−、R15−O−C(O)−、R11−C(O)−N(R2)−、R13−N(R2)−C(O)−、R12−O−C(O)−N(R2)−、R8−N(R2)−C(O)−O−、R5−S(O)2−N(R2)−又はR5−N(R2)−S(O)2−である場合、Aは、チエニル、チアジアゾリル、チアゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、トリアジニル又はテトラジニルではない。
しかし、n2が、2であり、Z2が、R15−、R15−C(O)−、R15−N(R2)−、R15−O−、R15−S−、R15−S(O)1〜2、R15−C(O)−O−、R15−O−C(O)−、R15−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−、R15−O−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−O−、R15−S(O)2−N(R2)−又はR15−N(R2)−S(O)2−である場合、Aは、チエニル、チアジアゾリル、チアゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、トリアジニル又はテトラジニルではない。
しかし、n3が、2であり、Z3が、R15−、R15−C(O)−、R15−N(R2)−、R15−O−、R15−S−、R15−S(O)1〜2、R15−C(O)−O−、R15−O−C(O)−、R15−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−、R15−O−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−O−、R15−S(O)2−N(R2)−又はR15−N(R2)−S(O)2−である場合、Aは、フェニル、チエニル、チアジアゾリル、チアゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、トリアジニル又はテトラジニルではない。本発明のこの態様による特定の実施形態では、n3は、1であり、Z3は、R15−、R15−C(O)−、R15−N(R2)−、R15−O−、R15−S−、R15−S(O)1〜2、R15−C(O)−O−、R15−O−C(O)−、R15−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−、R15−O−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−O−、R15−S(O)2−N(R2)−又はR15−N(R2)−S(O)2−であり、Aは、フェニル、チエニル、チアジアゾリル、チアゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、トリアジニル又はテトラジニルではない。
しかし、n4が、2であり、Z4が、R15−、R15−C(O)−、R15−N(R2)−、R15−O−、R15−S−、R15−S(O)1〜2、R15−C(O)−O−、R15−O−C(O)−、R15−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−、R15−O−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−O−、R15−S(O)2−N(R2)−又はR15−N(R2)−S(O)2−である場合、Aは、フェニル、チエニル、チアジアゾリル、チアゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、トリアジニル又はテトラジニルではない。
本発明のこの態様による特定の望ましい実施形態では、Z5は、R15−C(O)−O−、R15−O−C(O)−N(R2)−、R15−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−N(R2)、R15−N(R2)−C(S)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−O−、R15−N(R2)−C(S)−O−、R15−O−C(S)−N(R2)−、R15−O−又はR15−N(R2)−である。
本発明のこの態様による特定の望ましい実施形態では、Z6は、R15−C(O)−O−、R15−O−C(O)−N(R2)−、R15−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−N(R2)、R15−N(R2)−C(S)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−O−、R15−N(R2)−C(S)−O−、R15−O−C(S)−N(R2)−、R15−O−又はR15−N(R2)−である。
本発明のこの態様による特定の望ましい実施形態では、Z6は、R15−C(O)−O−、R15−O−C(O)−N(R2)−、R15−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−N(R2)、R15−N(R2)−C(S)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−O−、R15−N(R2)−C(S)−O−、R15−O−C(S)−N(R2)−、R15−O−又はR15−N(R2)−である。
しかし、Z8が、R15−、R15−C(O)−、R15−N(R2)−、R15−O−、R15−S−、R15−S(O)1〜2、R15−C(O)−O−、R15−O−C(O)−、R15−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−、R15−O−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−O−、R15−S(O)2−N(R2)−又はR15−N(R2)−S(O)2−である場合、Aは、フェニル、チエニル、チアジアゾリル、チアゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、トリアジニル又はテトラジニルではない。
Tは、−NH2であり、
Aは、フェニルであり、
Xは、
であり、
式中、
n1=1であり、
Z1は、R7−N(R2)−、R6−O−、R11−C(O)−N(R2)−、R15−C(S)−N(R2)−、R12−O−C(O)−N(R2)−、R8−N(R2)−C(O)−O−、R15−N(R2)−C(S)−O−、R5−N(R2)−C(O)−N(R2)−、R5−N(R2)−C(S)−N(R2)−、R15−O−C(S)−N(R2)−及びR5−S(O)0〜2−N(R2)−からなる群から選択される。
Tは、−NH2であり、
Aは、フェニルであり、
Xは、
であり、
式中、
n1=1であり、
Z1は、R7−N(R2)−、R6−O−、R11−C(O)−N(R2)−、R15−C(S)−N(R2)−、R12−O−C(O)−N(R2)−、R8−N(R2)−C(O)−O−、R15−N(R2)−C(S)−O−、R5−N(R2)−C(O)−N(R2)−、R5−N(R2)−C(S)−N(R2)−、R15−O−C(S)−N(R2)−及びR5−S(O)0〜2−N(R2)−からなる群から選択され、
R2は、H、任意選択で置換された(C1〜C5アルキル)−、又は任意選択で置換されたHet−(C0〜C4アルキル)−、好ましくは、Hであり、
R5は、任意選択で置換されたHet−(C1〜C6ヒドロカルビル)−であり、
R6は、Hであり、
R7は、H又は任意選択で置換された(C1〜C6ヒドロカルビル)−であり、
R8は、任意選択で置換された(C1〜C6ヒドロカルビル)−であり、
R11は、任意選択で置換されたHca−(C0〜C6ヒドロカルビル)−又は任意選択で置換された(C1〜C6ヒドロカルビル)−であり、
R12は、(C1〜C6ヒドロカルビル)−、Ar−(C1〜C6ヒドロカルビル)−、Het−(C1〜C6ヒドロカルビル)−、Hca−(C0〜C6ヒドロカルビル)−又はCak−(C0〜C6ヒドロカルビル)−(それらの各々は任意選択で置換されている)であり、
R15は、任意選択で置換された(C1〜C6ヒドロカルビル)−又は任意選択で置換されたHca−(C0〜C6ヒドロカルビル)−である。
Tは、−NH2であり、
Aは、フェニルであり、
Xは、
であり、
式中、
n1=1であり、
Z1は、R7−N(R2)−、R11−C(O)−N(R2)−及びR12−O−C(O)−N(R2)−からなる群から選択される。
Tは、−NH2であり、
Aは、フェニルであり、
Xは、
であり、
式中、
n1=1であり、
Z1は、R7−N(R2)−、R11−C(O)−N(R2)−及びR12−O−C(O)−N(R2)−からなる群から選択され、
R2は、H、任意選択で置換された(C1〜C5アルキル)−、又は任意選択で置換されたHet−(C0〜C4アルキル)−、好ましくは、Hであり、
R7は、H又は任意選択で置換された(C1〜C6ヒドロカルビル)−であり、
R11は、任意選択で置換されたHca−(C0〜C6ヒドロカルビル)−又は任意選択で置換された(C1〜C6ヒドロカルビル)−であり、
R12は、(C1〜C6ヒドロカルビル)−、Ar−(C1〜C6ヒドロカルビル)−、Het−(C1〜C6ヒドロカルビル)−、Hca−(C0〜C6ヒドロカルビル)−又はCak−(C0〜C6ヒドロカルビル)−(それらの各々は任意選択で置換されている)である。
Tは、−NH2であり、
Aは、フェニルであり、
Xは、
であり、
式中、
n1=1であり、
Z1は、R12−O−C(O)−N(R2)−であり、
R2は、H又は任意選択で置換されたHet−(C0〜C4アルキル)−、好ましくは、Hであり、
R12は、(C1〜C6ヒドロカルビル)−、Ar−(C1〜C6ヒドロカルビル)−、Het−(C1〜C6ヒドロカルビル)−、Hca−(C0〜C6ヒドロカルビル)−又はCak−(C0〜C6ヒドロカルビル)−、好ましくは(C1〜C6ヒドロカルビル)−(それらの各々は任意選択で置換されている)である。
Tは、−NH2であり、
Aは、フェニルであり、
Xは、
であり、
式中、
n1=1であり、
Z1は、R12−O−C(O)−N(R2)−であり、
R2は、H又は任意選択で置換されたHet−(C0〜C4アルキル)−、好ましくは、Hであり、
R12は、(C1〜C6ヒドロカルビル)−、Ar−(C1〜C6ヒドロカルビル)−、Het−(C1〜C6ヒドロカルビル)−、Hca−(C0〜C6ヒドロカルビル)−又はCak−(C0〜C6ヒドロカルビル)−、好ましくは(C1〜C6ヒドロカルビル)−であり、それらの各々は、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、アルコキシ、−CF3及びハロからなる群から選択される置換基で任意選択で置換されている。
Tは、−NH2であり、
Aは、フェニルであり、
Xは、
であり、
式中、
n1=1であり、
Z1は、R12−O−C(O)−N(R2)−であり、
R2は、H又は任意選択で置換されたHet−(C0〜C4アルキル)−、好ましくは、Hであり、
R12は、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、アルコキシ、−CF3及びハロからなる群から選択される置換基で任意選択で置換されている(C1〜C6ヒドロカルビル)−である。
Tは、−NH2であり、
Aは、フェニルであり、
Xは、
であり、
式中、
n1=1であり、
Z1は、R7−N(R2)−であり、
R2は、任意選択で置換されたHet−(C0〜C4アルキル)−であり、
R7は、H又は任意選択で置換された(C1〜C6ヒドロカルビル)−である。
(S)−2−(ジメチルアミノ)エチル−1−(4−(2−アミノフェニルカルバモイル)−フェニル)ピロリジン−3−イルカルバメート;
(S)−メチル1−(4−(2−アミノフェニルカルバモイル)フェニル)ピロリジン−3−イルカルバメート;
(S)−エチル1−(4−(2−アミノフェニルカルバモイル)フェニル)ピロリジン−3−イルカルバメート;
(S)−tert−ブチル1−(4−(2−アミノフェニルカルバモイル)フェニル)ピロリジン−3−イルカルバメート;
(S)−イソブチル1−(4−(2−アミノフェニルカルバモイル)フェニル)ピロリジン−3−イルカルバメート;
(S)−ベンジル1−(4−(2−アミノフェニルカルバモイル)フェニル)ピロリジン−3−イルカルバメート;
(S)−N−(1−(4−(2−アミノフェニルカルバモイル)フェニル)ピロリジン−3−イル)モルホリン−4−カルボキサミド;
((S)−ピリジン−3−イルメチル−1−(4−(2−アミノフェニルカルバモイル)フェニル)ピロリジン−3−イルカルバメート;
(S)−N−(2−アミノフェニル)−4−(3−(3−(ピリジン−3−イルメチル)ウレイド)ピロリジン−1−イル)ベンズアミド;
(S)−2−メトキシエチル−1−(4−(2−アミノフェニルカルバモイル)フェニル)ピロリジン−3−イルカルバメート;
(R)−2−メトキシエチル1−(5−(2−アミノフェニルカルバモイル)ピリジン−2−イル)ピロリジン−3−イルカルバメート;
(S)−N−(2−アミノフェニル)−4−(3−(3−(ピリジン−3−イルメチル)チオウレイド)ピロリジン−1−イル)ベンズアミド;
(S)−O−メチル1−(4−(2−アミノフェニルカルバモイル)フェニル)ピロリジン−3−イルカルバモチオアート;
(S)−2,2,2−トリフルオロエチル1−(4−(2−アミノフェニルカルバモイル)フェニル)−ピロリジン−3−イルカルバメート;
(S)−N−(2−アミノフェニル)−4−(3−(2−(ジメチルアミノ)アセトアミド)ピロリジン−1−イル)ベンズアミド;
(S)−ピリジン−4−イルメチル1−(4−(2−アミノフェニルカルバモイル)フェニル)ピロリジン−3−イルカルバメート;
(S)−ピリジン−2−イルメチル1−(4−(2−アミノフェニルカルバモイル)フェニル)ピロリジン−3−イルカルバメート;
(S)−3−(ジメチルアミノ)プロピル1−(4−(2−アミノフェニルカルバモイル)フェニル)ピロリジン−3−イルカルバメート;
(S)−フラン−3−イルメチル1−(4−(2−アミノフェニルカルバモイル)フェニル)ピロリジン−3−イルカルバメート;
(R)−1−メチルピロリジン−3−イル(S)−1−(4−(2−アミノフェニルカルバモイル)フェニル)ピロリジン−3−イルカルバメート;
(S)−1−(4−(2−アミノフェニルカルバモイル)フェニル)ピロリジン−3−イルアセテート;
(S)−N−(2−アミノフェニル)−4−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ベンズアミド;
(S)−1−(4−(2−アミノフェニルカルバモイル)フェニル)ピロリジン−3−イルエチルカルバメート;
(S)−O−1−(4−(2−アミノフェニルカルバモイル)フェニル)ピロリジン−3−イル2−モルホリノエチルカルバモチオエート;
(S)−N−(2−アミノフェニル)−4−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)ベンズアミド;
(S)−N−(2−アミノフェニル)−4−(3−(フェニルメチルスルホンアミド)ピロリジン−1−イル)ベンズアミド;
(S)−2−モルホリノエチル1−(4−(2−アミノフェニルカルバモイル)フェニル)ピロリジン−3−イルカルバメート;
(S)−メチル1−(4−(2−アミノフェニルカルバモイル)フェニル)ピロリジン−3−イル(ピリジン−3−イルメチル)カルバメート;
(S)−ベンジル1−(4−(2−アミノフェニルカルバモイル)フェニル)ピロリジン−3−イル(3,4,5−トリメトキシベンジル)カルバメート;
(S)−イソプロピル1−(4−(2−アミノフェニルカルバモイル)フェニル)ピロリジン−3−イルカルバメート;
(S)−シクロプロピルメチル1−(4−(2−アミノフェニルカルバモイル)フェニル)ピロリジン−3−イルカルバメート;
(S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル1−(4−(2−アミノフェニルカルバモイル)フェニル)ピロリジン−3−イルカルバメート、
(R)−N−(2−アミノフェニル)−4−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ベンズアミド、
(S)−N−(2−アミノフェニル)−4−(3−(ピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)ベンズアミド及び(S)−N−(2−アミノフェニル)−4−(3−(ピリジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)ベンズアミド
からなる群から選択される。
(S)−エチル1−(4−(2−アミノフェニルカルバモイル)フェニル)ピロリジン−3−イルカルバメート、
(S)−2−メトキシエチル−1−(4−(2−アミノフェニルカルバモイル)フェニル)ピロリジン−3−イルカルバメート、及び
(S)−N−(2−アミノフェニル)−4−(3−(ピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)ベンズアミド
からなる群から選択される。
式中、Tは、NH2又はOHであり、Xは、式(1)に関して上記の通りである。式(2)の化合物は、X部分が結合している炭素において(S)−立体化学配置を有する。例えば、本発明の一実施形態では、組成物は、少なくとも約30%のエナンチオマー又はジアステレオマー過剰率で存在する、式(2)の化合物、N−オキシド、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、複合体又はプロドラッグを含む。本発明の特定の望ましい実施形態では、式(2)の化合物、N−オキシド、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、複合体又はプロドラッグは、少なくとも約50%、少なくとも約80%、又はさらに少なくとも約90%のエナンチオマー又はジアステレオマー過剰率で存在する。本発明の特定の他の望ましい実施形態では、式(2)の化合物、N−オキシド、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、複合体又はプロドラッグは、少なくとも約95%、さらに好ましくは、少なくとも約98%、さらに好ましくは、少なくとも約99%のエナンチオマー又はジアステレオマー過剰率で存在する。
本発明の他の態様は、化合物、そのN−オキシド、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、複合体若しくはプロドラッグ、又はそのラセミ混合物、ジアステレオマー、エナンチオマー若しくは互変異性体、又は上記及び下記の実施例に記載の本発明の組成物と、薬学的に許容される担体、賦形剤、又は希釈剤とを含む、医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、当技術分野で周知の任意の方法によって製剤することができ、これらだけに限定されないが、非経口、経口、舌下、経皮的、局所的、鼻腔内、気管内、又は直腸内を含めた任意の経路によって投与するために調製することができる。特定の好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物は、病院環境において静脈内に投与される。特定の他の好ましい実施形態では、投与は、好ましくは経口経路によるものであってよい。医薬組成物は、それだけに限らないが、溶液剤又は懸濁剤が挙げられる任意の形態であってよい。経口投与のために、製剤は、錠剤又はカプセル剤の形態であってよい。鼻腔内投与のために、医薬組成物は、散剤、点鼻薬、又はエアゾール剤の形態であってよい。医薬組成物は、局所的又は全身的に投与することができる。
他の態様では、本発明は、1種又は複数のヒストンデアセチラーゼを、阻害有効量の本発明による化合物、又はその組成物と接触させるステップを含む、1種又は複数のヒストンデアセチラーゼの活性を阻害する方法を提供する。
(S)−2−(ジメチルアミノ)エチル−1−(4−(2−アミノフェニルカルバモイル)−フェニル)ピロリジン−3−イルカルバメート(119)
出発物質:(S)−tert−ブチル4−(3−アミノピロリジン−1−イル)ベンゾエート(17)
tert−ブチル4−フルオロベンゾエート(1、1.00g、5.1mmol)、(S)−3−アミノピロリジン(1.5当量)及びK2CO3(0.84g、6.1mmol、1.2当量)の混合物を、4mLの無水DMSOに懸濁させる。懸濁液を、密封したフラスコ内でN2下135℃にて16時間撹拌し、室温に冷却し、ジクロロメタン(300mL)で希釈し、飽和水性NaHCO3及び水で連続的に洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、表題化合物17(1.22g、91%収率)を得る。
化合物17(4.37g、16.72mmol)のTHF(30mL)溶液を、0℃に冷却し、Et3N(4.6mL、3.38g、33mmol)及びクロロギ酸ベンジル(2.8mL、3.42g、20mmol)で連続的に処理した。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、水性飽和NH4Cl溶液(30mL)を加えることによってクエンチし、EtOAcで抽出した。抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の30%EtOAcを溶離液として使用してフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物115(3g、45%収率)を得た。LRMS(ESI):(計算値)396.20(実測値)397.2(MH)+。
化合物115(3g、7.57mmol)のジクロロメタン(100mL)懸濁液に、トリフルオロ酢酸(30mL)を加えた。溶液を室温で1.5時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をピリジン(20mL)に溶解し、BOP(3.67g、8.32mmol)を加えた。混合物を10分間撹拌し、(2−アミノ−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(22)(Seto,C.T.;Mathias,J.P.;Whitesides,G.M.;J.Amer.Chem.Soc.、(1993)、115、1321〜1329)(1.73g、8.38mmol)で処理し、室温で一晩撹拌した。ピリジンを減圧下除去し、粗生成物を、ヘキサン中50〜100%EtOAcの勾配を溶離液として使用してフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物116(2.2g、55%収率)を得た。LRMS(ESI):(計算値)530.25(実測値)531.4(MH)+。
116(2.2g、4.15mmol)及びPd/C(300mg、木炭上10%)のMeOH(10mL)溶液を、水素雰囲気下にて5時間撹拌した。反応混合物をCelite(登録商標)パッドで濾過し、濃縮し、表題化合物117(1.5g、91%収率)を得て、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。
(溶媒のシグナルとの重複によって、1Hに相当するシグナルは見当たらない)。LRMS(ESI)(計算値)396.22(実測値)397.2(MH)+。
2−(ジメチルアミノ)エタノール(57μL、55mg、0.52mmol)のTHF(1.5mL)溶液を0℃に冷却し、カルボニルジイミダゾール(84mg、0.52mmol)で処理し、0℃で1時間撹拌した。次いで、反応混合物に化合物117(50mg、0.13mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し(ジクロロメタン中5〜10%MeOH)、表題化合物118(52mg、76%収率)を得た。LRMS(ESI):(計算値)511.28(実測値)512.3(MH)+。
化合物118(92mg、0.18mmol)のジクロロメタン(5mL)及びTFA(2mL)溶液を、室温で1時間撹拌し、濃縮した。残渣をEtOAc(5mL)で希釈し、飽和NaHCO3溶液(5mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン中の30%MeOHを溶離液として使用してフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物119(44mg、59%収率)を得た。
(溶媒のシグナルとの重複によって、1Hに相当するシグナルは見当たらない)。LRMS(ESI):(計算値)411.23(実測値)412.2(MH)+。
(S)−2,2,2−トリフルオロエチル1−(4−(2−アミノフェニルカルバモイル)フェニル)−ピロリジン−3−イルカルバメート(140)
ステップ1:(S)−tert−ブチル4−(3−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)カルボニルアミノ)ピロリジン−1−イル)ベンゾエート(139)
化合物17(400mg、1.52mmol)及びEt3N(850ml、6.10mmol)を、撹拌したトリホスゲン(181mg、0.61mmol)のジクロロメタン(8mL)溶液に−60℃で加えた。反応混合物を室温に温め、さらに2時間撹拌した。2,2,2−トリフルオロエタノール(133μl、1.82mmol)を加え、反応混合物を16時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、飽和水性NH4Cl、NaHCO3及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。固体残留物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液0.5〜1%MeOH−ジクロロメタン)によって精製し、表題化合物139を白色固体(375mg、64%収率)として得た。
ジクロロメタン−トリフルオロ酢酸(0.95mmolの139当たり5mL)の混合物中の139(0.404g、0.95mmol)の溶液を、室温で16時間撹拌し、濃縮し、相当する中間体カルボン酸をそのトリフルオロ酢酸塩(その構造は、スキーム2において示されていない)として得て、それを真空下で保存し、さらに精製せずに使用した(想定した定量的収率)。
(S)−2−メトキシエチル1−(5−(2−アミノフェニルカルバモイル)ピリミジン−2−イル)ピロリジン−3−イルカルバメート(151)
ステップ1:エチル2−(メチルチオ)ピリミジン−5−カルボシレート(148)
147(3.00g、12.9mmol)及びNaHCO3(1.08g、12.9mmol)のEtOH(60ml)溶液を、Pd/C10%(2.3g、11.6mmol)上で2日間水素付加した。懸濁液をセライト(登録商標)パッドで濾過した(濾過後にMeOHですすぐ)。濾液及び洗液を集め、蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液5〜85(AcOEt/ヘキサン)によって精製し、表題化合物148を透明な油(1.79g、70%収率)として得た。LRMS(ESI):(計算値)198.1;(実測値)199.1(M+H)+。
mCPBA(5.47g、31.68mmol)のジクロロメタン(30ml)懸濁液を、148(1.57g、7.92mmol)のジクロロメタン(20ml)溶液に0℃で加えた。反応混合物を室温に温め、さらに3時間撹拌し、Na2S2O3の水溶液でクエンチした。混合物をジクロロメタンで抽出し、抽出物を飽和水性NaHCO3及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。固体残留物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液0.5〜1%MeOH/ジクロロメタン)によって精製し、表題化合物149を白色固体(1.23g、67%収率)として得た。
メチルスルホン149(450mg、1.95mmol)を、3−(S)(−)アミノピロリジン(253mg、2.93mmol)のDME(10ml)溶液に加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残った固体をジクロロメタンに溶解し、溶液を飽和水性NaHCO3及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、表題化合物150を黄色の固体(416mg、90%収率)として得た。
化合物140の合成(実施例14、スキーム2)について上記で説明した手順に従って(しかし、化合物150を化合物17で、2−メトキシエタノールを2,2,2−トリフルオロエタノールで置換する)、表題化合物151を得た。
(S)−2−メトキシエチル1−(5−(2−アミノフェニルカルバモイル)ピリジン−2−イル)ピロリジン−3−イルカルバメート(154)
ステップ1:tert−ブチル2−(6−クロロニコチンアミド)フェニルカルバメート(94)
(2−アミノ−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(22)(Seto,C.T.;Mathias,J.P.;Whitesides,G.M.;J.Amer.Chem.Soc.、(1993)、115、1321〜1329.)(1.56g、7.49mmol)のMeCN(40mL)溶液に、トリエチルアミン(2.60mL、18.7mmol)及び6−クロロニコチン酸(1.42g、8.99mmol)を加える。混合物を室温で18時間撹拌する。反応が完了すると、溶媒を真空中で除去し、残渣をEtOAcとNH4Cl溶液に分配する。有機相を集め、次いで水層をEtOAcで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、蒸発させる。残渣を、EtOAc/ヘキサン(20:80〜50:50の勾配)を溶離液として使用してフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物94(2.39g、92%収率)を得る。
化合物94(1.00g、2.88mmol)及び3−(S)(−)アミノピロリジン(495mg、5.75mmol)のDMSO(5ml)溶液を、80℃に3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、さらに16時間撹拌し、水で希釈した。水溶液をAcOEt/ジクロロメタン混合物で抽出し、飽和水性NaHCO3及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、表題化合物153をオレンジ色の固体(981mg、86%収率)として得た。
化合物119(スキーム1、実施例1、ステップ4及び5)の合成について上記で説明した手順に従って(しかし、化合物117を化合物153で置き換え、HCl/ジオキサンをTFAで置き換える)、表題化合物154をベージュ色の固体として得た。
(S)−1−(4−(2−アミノフェニルカルバモイル)フェニル)ピロリジン−3−イルアセテート(159)
(S)−N−(2−アミノフェニル)−4−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ベンズアミド(160)
(S)−1−(4−(2−アミノフェニルカルバモイル)フェニル)ピロリジン−3−イルエチルカルバメート(162)
ステップ1:(S)−tert−ブチル4−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ベンゾエート(157):
tert−ブチル4−フルオロベンゾエート(1g、5.1mmol)及び(S)−ピロリジン−3−オール(462mg、5.3mmol)のDMSO(10mL)溶液に、粉末炭酸カリウム(705mg、5.1mmol)を加えた。混合物を130℃で4時間撹拌し、室温に冷却した。混合物をEtOAc(300mL)で希釈し、溶液を水(2×100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物157(1.23g、88%収率)を得て、それを次のステップでさらに精製せずに使用した。LRMS(ESI):(計算値)263.15(実測値)264.1(MH+)。
157(1.23g、4.67mmol)のピリジン(20mL)溶液に、無水酢酸(10mL)を加え、反応混合物を室温で2.5時間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、残渣をトルエンに再溶解した。トルエン溶液を真空中で蒸発させ、表題化合物158(1.47g、定量的収率)を得て、それを次のステップでさらに精製せずに使用した。LRMS(ESI):(計算値)305.16(実測値)306.1(MH+)。
化合物116(スキーム1、実施例1、ステップ2)の合成について説明したのと同じ手順に従って(しかし、化合物158を化合物115で、ベンゼン−1,2−ジアミンを化合物22で置換する)、表題化合物159を得た。
アンモニアガスを、化合物159(300mg、0.88mmol)のメタノール(10mL)溶液中に0℃で5分間泡立てた。次いで、反応混合物を室温で3時間撹拌し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中75〜100%EtOAcの勾配を溶離液として使用してフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物160(135mg、51%収率)を得た。
159(3.7g、10.9mmol)及びBoc無水物(3.6g、16.4mmol)のTHF(20mL)溶液を、室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物を、ヘキサン中の60%EtOAcを溶離液として使用してフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。得られた物質をMeOH(20mL)に溶解し、アンモニアガスを泡立てた。反応混合物を一晩撹拌し、濃縮し、表題化合物161(2.5g、57%収率)を得て、それを次のステップでさらに精製せずに使用した。LRMS(ESI):(計算値)397.20(実測値)398.1(MH+)。
161(100mg、0.25mmol)及びイソシアン酸エチル(29μL、28mg、0.375mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液を、スズ(II)2−エチルヘキサノエート(44μL、55mg、0.135mmol)で処理した。反応混合物を室温で窒素下一晩撹拌し、濃縮し、ヘキサン中70〜90%EtOAcの勾配を溶離液として使用して、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。次いで、得られた物質を、ジクロロメタン及びTFA(3mL)の2:1混合物に溶解し、30分間撹拌し、濃縮した。次いで、残渣をEtOAc(5mL)に溶解し、飽和NaHCO3溶液(5mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物162(39mg、42%収率)を得た。
(S)−N−(2−アミノフェニル)−4−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)ベンズアミド(165)
ステップ1:(S)−tert−ブチル2−(4−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)ベンズアミド)カルバミン酸フェニル(164):
117(スキーム1)(50mg、0.13mmol)及びホルムアルデヒド(40μL、37%水溶液、0.50mmol)の1,2−ジクロロエタン(1mL)溶液を、NaBH(OAc)3(82mg、0.39mmol)で処理し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3溶液(5mL)を加えることによってクエンチし、次いでジクロロメタン(2×5mL)で抽出した。有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中の5%MeOHを溶離液として使用してフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物164(40mg、75%収率)を得た。LRMS(ESI):(計算値)424.25(実測値)425.2(MH+)。
化合物119(スキーム1、実施例1、ステップ5)の合成について上記のような同じ手順に従うことによって表題化合物165を46%収率で得た。粗生成物を、ジクロロメタン中の5%MeOHを溶離液として使用してフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
(S)−N−(2−アミノフェニル)−4−(3−(ピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)ベンズアミド(14)
ステップ1a:(R)−tert−ブチル4−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ベンゾエート(11)
化合物157(スキーム5、ステップ1)の合成について上記で説明した手順に従うことによって(しかし、(R)−3−ヒドロキシピロリジンを(S)−ヒドロキシピロリジンで置換する)、表題化合物11を91%収率で得た。
撹拌した2−アミノピリジン9(2.00g、21.3mmol)のTHF(45mL)溶液に、ジクロロメタン(88mL)、塩化4−ニトロベンゼンスルホニル(9.89g、44.6mmol)、及びトリエチルアミン(6.51mL、46.75mmol)を連続的に加えた。溶液を2時間加熱還流し、生成した淡黄色の固体を濾過によって集めた。この物質を200mLのメタノール中で懸濁し、非常に過剰な(>10当量)ナトリウムメトキシドを加えた。混合物を室温で6時間撹拌し、1NのHCl(2mL)で処理し、真空中で80℃にて50mLの容量に濃縮した。この溶液をErlenmeyerフラスコ中に移し、1NのHClでさらに中和した。沈殿物が形成し、これを濾過によって集め、水で洗浄し、乾燥させ、表題化合物10(2.8g、47%収率)を得た。
化合物10(2.54g、9.11mmol)のTHF(45mL)懸濁液に、化合物11(2.64g、10.03mmol)、トリフェニルホスフィン(3.11g、11.84mmol)及びジエチルアゾジカルボキシレート(1.72mL、10.93mmol)を連続的に加えた。混合物を0℃で2時間、室温でさらに2時間撹拌し、次いで過剰なトリフェニルホスフィン(3.11g、11.84mmol)及びジエチルアゾジカルボキシレート(1.72mL、10.93mmol)の両方で処理した。16時間撹拌した後、別の部分のジエチルアゾジカルボキシレート(1.72mL、10.93mmol)を加え、溶液を室温で4時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をEtOAcとH2Oに分配した。有機層を集め、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、EtOAc/ヘキサン(30:70)を使用してフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物12(1.60g、33%収率)を得た。
化合物12(1.41g、2.68mmol)のDMF(13mL)溶液に、水酸化リチウム(382mg、9.09mmol)及びチオグリコール酸(274μL、3.94mmol)を連続的に加えた。混合物を室温で18時間撹拌し、溶媒を80℃にて真空中で除去し、残渣をEtOAcとH2Oに分配した。有機層を集め、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、EtOAc/ヘキサン(40:60)を溶離液として使用してフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物13(511mg、47%収率)を淡黄色の油として得た。
スキーム2、実施例14(ステップ2及び3)において記載されているように同じ手順に従って(しかし、化合物13を化合物139で置換する)、表題化合物14を36%収率で得た。
(S)−N−(2−アミノフェニル)−4−(3−(ピリジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)ベンズアミド
ステップ1:(S)−tert−ブチル4−(3−(ピリジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)ベンゾエート(18)
公知の手順(Harris,M.C.;Geis,O.;Buchwald,S.L.*;J.Org.Chem.、1999、64、6019〜6022)に従って、4−ブロモピリジン塩酸塩(16)(356mg、1.83mmol)及び化合物17(400mg、1.52mmol)から出発し、表題化合物18を得た(398mg、77%収率)。
スキーム7、実施例40(ステップ4及び5)において説明したのと同じ手順に従うことによって(しかし、化合物18を化合物13で置換する)、表題化合物19を得た。
アッセイ実施例I
ヒストンデアセチラーゼ酵素活性の阻害
ヒストンデアセチラーゼ酵素(HDAC−1)活性の阻害
本発明の化合物をアッセイするために下記のプロトコルを使用する。アッセイにおいて、使用した緩衝液は、25mMのHEPES(pH8.0)、137mMのNaCl、2.7mMのKCl、1mMのMgCl2であり、基質は、DMSO中の50mMのストック溶液中のBoc−Lys(Ac)−AMCである。酵素ストック溶液は、緩衝液中4.08μg/mLである。
MTTアッセイ
HCT116細胞(2000個/ウェル)を、化合物処理の1日前に96ウェル組織培養プレート中に蒔く。様々な濃度の代表的な化合物を、細胞に加えた。5%CO2のインキュベーター中で細胞を37℃で72時間インキュベートする。1容の可溶化緩衝液(50%N,N−ジメチルホルムアミド、20%SDS、pH4.7)を培養細胞上に加える前に、MTT(3−[4,5−ジメチルチアゾール−2−イル]−2,5ジフェニルテトラゾリウムブロミド、Sigma)を0.5mg/mlの最終濃度で加え、細胞と共に4時間インキュベートする。一晩のインキュベーション後、630nMでの参照を使用して、570nMで比色読み取りによって可溶化色素を定量化する。関連する細胞系の標準増殖曲線によって、OD値を細胞数に変換する。細胞数を溶媒処理細胞の細胞数の50%に減少させる濃度を、MTT IC50として決定する。同様のアッセイをHMEC細胞上で行う。
Claims (39)
- 式(1)
の化合物、又はそのN−オキシド、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、複合体若しくはプロドラッグ、又はそのラセミ若しくはスカレミック混合物、ジアステレオマー、エナンチオマー若しくは互変異性体
[式中、
Tは、NH2又はOHであり、
Aは、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン及びヘテロシクリレン(それらの各々は任意選択で置換されている)からなる群から選択され、及び
Xは、
(式中、
Y=N又はCHであり、
n1=0〜4であり、及び、
Z1は、R9−、R13−C(O)−、R13−C(S)−、R7−N(R2)−、R6−O−、R10−S−、R13−S(O)1−2、R5−C(O)−O−、R15−O−C(O)−、R15−C(O)−S−、R15−S−C(O)−、R11−C(O)−N(R2)−、R13−N(R2)−C(O)−、R15−C(S)−O−、R15−O−C(S)−、R15−C(S)−S−、R15−S−C(S)−、R15−C(S)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(S)−、R5−O−C(O)−O−、R15−O−C(O)−S−、R15−S−C(O)−O−、R12−O−C(O)−N(R2)−、R8−N(R2)−C(O)−O−、R5−O−C(S)−O−、R15−O−C(S)−S−、R15−S−C(S)−O−、R15−O−C(S)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(S)−O−、R15−S−C(O)−S−、R15−S−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−S−、R15−S−C(S)−S−、R5−N(R2)−C(O)−N(R2)−、R5−N(R2)−C(S)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(S)−S−、R15−S−C(S)−N(R2)−、R5−NH−C(N(R2))−NH−、R5−S(O)0−2−N(R2)−、R5−N(R2)−S(O)0−2−及びR15−N(R2)−S(O)0−2−N(R2)−からなる群から選択され、
ただし、n1が、1又は2であり、Z1が、R9−、R13−C(O)−、R7−N(R2)−、R6−O−、R10−S−、R13−S(O)1〜2、R15−C(O)−O−、R15−O−C(O)−、R11−C(O)−N(R2)−、R13−N(R2)−C(O)−、R12−O−C(O)−N(R2)−、R8−N(R2)−C(O)−O−、R5−S(O)2−N(R2)−又はR5−N(R2)−S(O)2−である場合、Aは、チエニル、チアジアゾリル、チアゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、トリアジニル又はテトラジニルではない)、
(式中、
Y=N又はCHであり、
n2=0又は2〜4であり、及び、
Z2は、R15−、R15−C(O)−、R13−C(S)−、R15−N(R2)−、R15−O−、R15−S−、R15−S(O)1−2、R15−C(O)−O−、R15−O−C(O)−、R15−C(O)−S−、R15−S−C(O)−、R15−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−、R15−C(S)−O−、R15−O−C(S)−、R15−C(S)−S−、R15−S−C(S)−、R15−C(S)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(S)−、R15−O−C(O)−O−、R15−O−C(O)−S−、R15−S−C(O)−O−、R15−O−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−O−、R15−O−C(S)−O−、R15−O−C(S)−S−、R15−S−C(S)−O−、R15−O−C(S)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(S)−O−、R15−S−C(O)−S−、R15−S−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−S−、R15−S−C(S)−S−、R15−N(R2)−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(S)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(S)−S−、R15−S−C(S)−N(R2)−、R15−NH−C(N(R2))−NH−、R15−S(O)0−2−N(R2)−、R15−N(R2)−S(O)0−2−及びR15−N(R2)−S(O)0−2−N(R2)−からなる群から選択され、
ただし、n2が、2であり、Z2が、R15−、R15−C(O)−、R15−N(R2)−、R15−O−、R15−S−、R15−S(O)1〜2、R15−C(O)−O−、R15−O−C(O)−、R15−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−、R15−O−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−O−、R15−S(O)2−N(R2)−又はR15−N(R2)−S(O)2−である場合、Aは、チエニル、チアジアゾリル、チアゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、トリアジニル又はテトラジニルではない)、
(式中、
n3=0〜4であり、及び、
Z3は、R15−、R15−C(O)−、R13−C(S)−、R15−N(R2)−、R15−O−、R15−S−、R15−S(O)1−2、R15−C(O)−O−、R15−O−C(O)−、R15−C(O)−S−、R15−S−C(O)−、R15−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−、R15−C(S)−O−、R15−O−C(S)−、R15−C(S)−S−、R15−S−C(S)−、R15−C(S)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(S)−、R15−O−C(O)−O−、R15−O−C(O)−S−、R15−S−C(O)−O−、R15−O−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−O−、R15−O−C(S)−O−、R15−O−C(S)−S−、R15−S−C(S)−O−、R15−O−C(S)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(S)−O−、R15−S−C(O)−S−、R15−S−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−S−、R15−S−C(S)−S−、R15−N(R2)−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(S)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(S)−S−、R15−S−C(S)−N(R2)−、R15−NH−C(N(R2))−NH−、R15−S(O)0−2−N(R2)−、R15−N(R2)−S(O)0−2−及びR15−N(R2)−S(O)0−2−N(R2)−からなる群から選択され、
ただし、n3が、2であり、Z3が、R15−、R15−C(O)−、R15−N(R2)−、R15−O−、R15−S−、R15−S(O)1〜2、R15−C(O)−O−、R15−O−C(O)−、R15−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−、R15−O−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−O−、R15−S(O)2−N(R2)−又はR15−N(R2)−S(O)2−である場合、Aは、フェニル、チエニル、チアジアゾリル、チアゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、トリアジニル又はテトラジニルではない)、
(式中、
n4=0、2、3又は4であり、及び、
Z4は、R15−、R15−C(O)−、R13−C(S)−、R15−N(R2)−、R15−O−、R15−S−、R15−S(O)1−2、R15−C(O)−O−、R15−O−C(O)−、R15−C(O)−S−、R15−S−C(O)−、R15−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−、R15−C(S)−O−、R15−O−C(S)−、R15−C(S)−S−、R15−S−C(S)−、R15−C(S)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(S)−、R15−O−C(O)−O−、R15−O−C(O)−S−、R15−S−C(O)−O−、R15−O−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−O−、R15−O−C(S)−O−、R15−O−C(S)−S−、R15−S−C(S)−O−、R15−O−C(S)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(S)−O−、R15−S−C(O)−S−、R15−S−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−S−、R15−S−C(S)−S−、R15−N(R2)−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(S)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(S)−S−、R15−S−C(S)−N(R2)−、R15−NH−C(N(R2))−NH−、R15−S(O)0−2−N(R2)−、R15−N(R2)−S(O)0−2−及びR15−N(R2)−S(O)0−2−N(R2)−からなる群から選択され、
ただし、n4が、2であり、Z4が、R15−、R15−C(O)−、R15−N(R2)−、R15−O−、R15−S−、R15−S(O)1〜2、R15−C(O)−O−、R15−O−C(O)−、R15−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−、R15−O−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−O−、R15−S(O)2−N(R2)−又はR15−N(R2)−S(O)2−である場合、Aは、フェニル、チエニル、チアジアゾリル、チアゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、トリアジニル又はテトラジニルではない)、
(式中、
n5=1〜4であり、
n6=1〜4であり、
n7=1〜4であり、
Z5は、R15−、R15−C(O)−、R13−C(S)−、R15−N(R2)−、R15−O−、R15−S−、R15−S(O)1−2、R15−C(O)−O−、R15−O−C(O)−、R15−C(O)−S−、R15−S−C(O)−、R15−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−、R15−C(S)−O−、R15−O−C(S)−、R15−C(S)−S−、R15−S−C(S)−、R15−C(S)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(S)−、R15−O−C(O)−O−、R15−O−C(O)−S−、R15−S−C(O)−O−、R15−O−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−O−、R15−O−C(S)−O−、R15−O−C(S)−S−、R15−S−C(S)−O−、R15−O−C(S)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(S)−O−、R15−S−C(O)−S−、R15−S−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−S−、R15−S−C(S)−S−、R15−N(R2)−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(S)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(S)−S−、R15−S−C(S)−N(R2)−、R15−NH−C(N(R2))−NH−、R15−S(O)0−2−N(R2)−、R15−N(R2)−S(O)0−2−及びR15−N(R2)−S(O)0−2−N(R2)−からなる群から選択され、
Z6は、R15−、R15−C(O)−、R13−C(S)−、R15−N(R2)−、R15−O−、R15−S−、R15−S(O)1−2、R15−C(O)−O−、R15−O−C(O)−、R15−C(O)−S−、R15−S−C(O)−、R15−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−、R15−C(S)−O−、R15−O−C(S)−、R15−C(S)−S−、R15−S−C(S)−、R15−C(S)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(S)−、R15−O−C(O)−O−、R15−O−C(O)−S−、R15−S−C(O)−O−、R15−O−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−O−、R15−O−C(S)−O−、R15−O−C(S)−S−、R15−S−C(S)−O−、R15−O−C(S)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(S)−O−、R15−S−C(O)−S−、R15−S−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−S−、R15−S−C(S)−S−、R15−N(R2)−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(S)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(S)−S−、R15−S−C(S)−N(R2)−、R15−NH−C(N(R2))−NH−、R15−S(O)0−2−N(R2)−、R15−N(R2)−S(O)0−2−及びR15−N(R2)−S(O)0−2−N(R2)−からなる群から選択され;及び
Z7は、R15−、R15−C(O)−、R13−C(S)−、R15−N(R2)−、R15−O−、R15−S−、R15−S(O)1−2、R15−C(O)−O−、R15−O−C(O)−、R15−C(O)−S−、R15−S−C(O)−、R15−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−、R15−C(S)−O−、R15−O−C(S)−、R15−C(S)−S−、R15−S−C(S)−、R15−C(S)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(S)−、R15−O−C(O)−O−、R15−O−C(O)−S−、R15−S−C(O)−O−、R15−O−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−O−、R15−O−C(S)−O−、R15−O−C(S)−S−、R15−S−C(S)−O−、R15−O−C(S)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(S)−O−、R15−S−C(O)−S−、R15−S−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−S−、R15−S−C(S)−S−、R15−N(R2)−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(S)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(S)−S−、R15−S−C(S)−N(R2)−、R15−NH−C(N(R2))−NH−、R15−S(O)0−2−N(R2)−、R15−N(R2)−S(O)0−2−及びR15−N(R2)−S(O)0−2−N(R2)−からなる群から選択される);又は
(式中、
Z8は、R15−、R15−C(O)−、R13−C(S)−、R15−N(R2)−、R15−O−、R15−S−、R15−S(O)1−2、R15−C(O)−O−、R15−O−C(O)−、R15−C(O)−S−、R15−S−C(O)−、R15−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−、R15−C(S)−O−、R15−O−C(S)−、R15−C(S)−S−、R15−S−C(S)−、R15−C(S)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(S)−、R15−O−C(O)−O−、R15−O−C(O)−S−、R15−S−C(O)−O−、R15−O−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−O−、R15−O−C(S)−O−、R15−O−C(S)−S−、R15−S−C(S)−O−、R15−O−C(S)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(S)−O−、R15−S−C(O)−S−、R15−S−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−S−、R15−S−C(S)−S−、R15−N(R2)−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(S)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(S)−S−、R15−S−C(S)−N(R2)−、R15−NH−C(N(R2))−NH−、R15−S(O)0−2−N(R2)−、R15−N(R2)−S(O)0−2−及びR15−N(R2)−S(O)0−2−N(R2)−からなる群から選択され、
ただし、Z8が、R15−、R15−C(O)−、R15−N(R2)−、R15−O−、R15−S−、R15−S(O)1〜2、R15−C(O)−O−、R15−O−C(O)−、R15−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−、R15−O−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−O−、R15−S(O)2−N(R2)−又はR15−N(R2)−S(O)2−である場合、Aは、フェニル、チエニル、チアジアゾリル、チアゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、トリアジニル又はテトラジニルではない)
であり、
各R2は、水素、(C1〜C5アルキル)−、Ar−(C0〜C4アルキル)−、Het−(C0〜C4アルキル)−、Hca−(C0〜C4アルキル)−、Cak−(C0〜C4アルキル)−、R14−CO−、R14−SO2−、R14−CO−NH−及びR14−CO−O−からなる群から独立に選択され、各アルキルは任意選択で置換されており、
各R5は、H−、任意選択で置換された(C1〜C6ヒドロカルビル)−、Ar−(C1〜C6ヒドロカルビル)−、Het−(C1〜C6ヒドロカルビル)−、Hca−(C0〜C6ヒドロカルビル)−及びCak−(C0〜C6ヒドロカルビル)−からなる群から独立に選択され、
各R6は、H−、置換(C1〜C6ヒドロカルビル)−(ただし、(C1〜C6ヒドロカルビル)が1つの置換基のみを有する場合、置換基はハロ又はアミノではない)、Hca−(C0〜C1又はC3〜C6ヒドロカルビル)−及びCak−(C0〜C6ヒドロカルビル)−からなる群から独立に選択され、
各R7は、H、任意選択で置換された(C1〜C6ヒドロカルビル)−、Hca−(C0〜C1又はC3〜C6ヒドロカルビル)−及びCak−(C0〜C6ヒドロカルビル)−からなる群から独立に選択され、
各R8は、任意選択で置換された(C1〜C6ヒドロカルビル)−、Ar−(C1〜C6ヒドロカルビル)−、Het−(C1〜C6ヒドロカルビル)−、Hca−(C0〜C6ヒドロカルビル)−及びCak−(C0〜C6ヒドロカルビル)−からなる群から独立に選択され、ただし、R8は、2(モルホリン−4−イル)エチルではない、
各R9は、Hca−(C0〜C6ヒドロカルビル)−及びCak−(C0〜C6ヒドロカルビル)−からなる群から独立に選択され、
各R10は、H−、Hca−(C0〜C6ヒドロカルビル)−及びCak−(C0〜C6ヒドロカルビル)−からなる群から独立に選択され、
各R11は、H−、(C1〜C6ヒドロカルビル)−、Hca−(C0〜C6ヒドロカルビル)−及びCak−(C0〜C6ヒドロカルビル)−からなる群から独立に選択され、
各R12は、任意選択で置換された(C1〜C6ヒドロカルビル)−、Ar−(C1〜C6ヒドロカルビル)−、Het−(C1〜C6ヒドロカルビル)−、Hca−(C0〜C6ヒドロカルビル)−、Cak−(C0〜C6ヒドロカルビル)−からなる群から独立に選択され、
各R13は、H−、任意選択で置換された(C1〜C6ヒドロカルビル)−、Hca−(C0〜C6ヒドロカルビル)−及びCak−(C0〜C6ヒドロカルビル)−からなる群から独立に選択され、
各R14は、Ar−及び任意選択で置換された(C1〜C6ヒドロカルビル)−からなる群から独立に選択され、
各R15は、H−、任意選択で置換された(C1〜C6ヒドロカルビル)−、Ar−(C0〜C6ヒドロカルビル)−、Het−(C0〜C6ヒドロカルビル)−、Hca−(C0〜C6ヒドロカルビル)−及びCak−(C0〜C6ヒドロカルビル)−からなる群から独立に選択され、
任意の(C1〜C6ヒドロカルビル)−部分は、任意選択で置換されており、各Arは、独立に、任意選択で置換されたアリールであり、各Hetは、独立に、任意選択で置換されたヘテロアリールであり、各Hcaは、独立に、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルであり、各Cakは、独立に、任意選択で置換されたシクロアルキルである]。 - Tが、NH2である、請求項1に記載の化合物。
- Aが、非置換若しくは任意選択で置換されたフェニル、チエニル、チアジアゾリル、チアゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル又はテトラジニルである、請求項1に記載の化合物。
- Aが、6員環であり、X−及びカルボニル部分が、前記環上で互いに1,4−様式で配置されている、請求項1に記載の化合物。
- Aが、非置換又は任意選択で置換されたアリーレンである、請求項1に記載の化合物。
- Aが、非置換フェニレンである、請求項1に記載の化合物。
- Xが、
である、請求項1に記載の化合物
(式中、
n1=0〜4であり、
Z1は、R9−、R13−C(O)−、R13−C(S)−、R7−N(R2)−、R6−O−、R10−S−、R13−S(O)1−2、R5−C(O)−O−、R15−O−C(O)−、R15−C(O)−S−、R15−S−C(O)−、R11−C(O)−N(R2)−、R13−N(R2)−C(O)−、R15−C(S)−O−、R15−O−C(S)−、R15−C(S)−S−、R15−S−C(S)−、R15−C(S)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(S)−、R5−O−C(O)−O−、R15−O−C(O)−S−、R15−S−C(O)−O−、R12−O−C(O)−N(R2)−、R8−N(R2)−C(O)−O−、R5−O−C(S)−O−、R15−O−C(S)−S−、R15−S−C(S)−O−、R15−O−C(S)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(S)−O−、R15−S−C(O)−S−、R15−S−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−S−、R15−S−C(S)−S−、R5−N(R2)−C(O)−N(R2)−、R5−N(R2)−C(S)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(S)−S−、R15−S−C(S)−N(R2)−、R5−NH−C(N(R2))−NH−、R5−S(O)0−2−N(R2)−、R5−N(R2)−S(O)0−2−及びR15−N(R2)−S(O)0−2−N(R2)−からなる群から選択され、
ただし、n1が、1又は2であり、Z1が、R9−、R13−C(O)−、R7−N(R2)−、R6−O−、R10−S−、R13−S(O)1〜2、R15−C(O)−O−、R15−O−C(O)−、R11−C(O)−N(R2)−、R13−N(R2)−C(O)−、R12−O−C(O)−N(R2)−、R8−N(R2)−C(O)−O−、R5−S(O)2−N(R2)−又はR5−N(R2)−S(O)2−である場合、Aは、チエニル、チアジアゾリル、チアゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、トリアジニル又はテトラジニルではない)。 - Z1が、R5−C(O)−O−、R12−O−C(O)−N(R2)−、R11−C(O)−N(R2)−、R15−C(S)−N(R2)−、R15−S−C(O)−N(R2)−、R5−N(R2)−C(O)−N(R2)、R5−N(R2)−C(S)−N(R2)−、R8−N(R2)−C(O)−O−、R15−O−C(S)−N(R2)−、R15−S−C(S)−N(R2)−、R5−N(R2)−C(S)−O−、R5−O−C(S)−N(R2)−、R5−S(O)0〜2−N(R2)−又はR5−N(R2)−S(O)0〜2−である、請求項7に記載の化合物。
- Z1が、R5−C(O)−O−、R12−O−C(O)−N(R2)−、R11−C(O)−N(R2)−、R5−N(R2)−C(O)−N(R2)、R5−N(R2)−C(S)−N(R2)−、R8−N(R2)−C(O)−O−、R5−N(R2)−C(S)−O−、R5−O−C(S)−N(R2)−、R6−O−又はR7−N(R2)−である、請求項7に記載の化合物。
- Z1が、R12−O−C(O)−N(R2)−である、請求項7に記載の化合物。
- Z1が、(C1〜C6ヒドロカルビル)−O−C(O)−N(R2)−であり、(C1〜C6ヒドロカルビル)が任意選択で置換されている、請求項7に記載の化合物。
- Z1が、R16−O−C(O)−N(R2)−(式中、R16は、任意選択で置換された(C1〜C6ヒドロカルビル)−、任意選択で置換されたAr−(C1〜C2ヒドロカルビル)−、任意選択で置換されたHet−(C1〜C2ヒドロカルビル)−、任意選択で置換されたHca−(C0〜C2ヒドロカルビル)−又は任意選択で置換されたCak−(C0〜C2ヒドロカルビル)である)である、請求項14に記載の化合物、N−オキシド、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、複合体若しくはプロドラッグ、又はそのラセミ混合物、ジアステレオマー、エナンチオマー若しくは互変異性体。
- n1=1である、請求項7に記載の化合物。
- Z1が結合している炭素において(S)−立体化学配置を有する、請求項13に記載の化合物。
- Xが、
である、請求項1に記載の化合物
(式中、
n2=0又は2〜4であり、
Z2は、R15−、R15−C(O)−、R13−C(S)−、R15−N(R2)−、R15−O−、R15−S−、R15−S(O)1−2、R15−C(O)−O−、R15−O−C(O)−、R15−C(O)−S−、R15−S−C(O)−、R15−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−、R15−C(S)−O−、R15−O−C(S)−、R15−C(S)−S−、R15−S−C(S)−、R15−C(S)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(S)−、R15−O−C(O)−O−、R15−O−C(O)−S−、R15−S−C(O)−O−、R15−O−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−O−、R15−O−C(S)−O−、R15−O−C(S)−S−、R15−S−C(S)−O−、R15−O−C(S)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(S)−O−、R15−S−C(O)−S−、R15−S−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−S−、R15−S−C(S)−S−、R15−N(R2)−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(S)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(S)−S−、R15−S−C(S)−N(R2)−、R15−NH−C(N(R2))−NH−、R15−S(O)0−2−N(R2)−、R15−N(R2)−S(O)0−2−及びR15−N(R2)−S(O)0−2−N(R2)−からなる群から選択され、
ただし、n2が、2であり、Z2が、R15−、R15−C(O)−、R15−N(R2)−、R15−O−、R15−S−、R15−S(O)1〜2、R15−C(O)−O−、R15−O−C(O)−、R15−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−、R15−O−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−O−、R15−S(O)2−N(R2)−又はR15−N(R2)−S(O)2−である場合、Aは、チエニル、チアジアゾリル、チアゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、トリアジニル又はテトラジニルではない)。 - Xが、
である、請求項1に記載の化合物
(式中、
n3=0〜4であり、
Z3は、R15−、R15−C(O)−、R13−C(S)−、R15−N(R2)−、R15−O−、R15−S−、R15−S(O)1−2、R15−C(O)−O−、R15−O−C(O)−、R15−C(O)−S−、R15−S−C(O)−、R15−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−、R15−C(S)−O−、R15−O−C(S)−、R15−C(S)−S−、R15−S−C(S)−、R15−C(S)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(S)−、R15−O−C(O)−O−、R15−O−C(O)−S−、R15−S−C(O)−O−、R15−O−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−O−、R15−O−C(S)−O−、R15−O−C(S)−S−、R15−S−C(S)−O−、R15−O−C(S)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(S)−O−、R15−S−C(O)−S−、R15−S−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−S−、R15−S−C(S)−S−、R15−N(R2)−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(S)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(S)−S−、R15−S−C(S)−N(R2)−、R15−NH−C(N(R2))−NH−、R15−S(O)0−2−N(R2)−、R15−N(R2)−S(O)0−2−及びR15−N(R2)−S(O)0−2−N(R2)−からなる群から選択され、
ただし、n3が、2であり、Z3が、R15−、R15−C(O)−、R15−N(R2)−、R15−O−、R15−S−、R15−S(O)1〜2、R15−C(O)−O−、R15−O−C(O)−、R15−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−、R15−O−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−O−、R15−S(O)2−N(R2)−又はR15−N(R2)−S(O)2−である場合、Aは、フェニル、チエニル、チアジアゾリル、チアゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、トリアジニル又はテトラジニルではない)。 - Xが、
である、請求項1に記載の化合物
(式中、
n4=0又は2〜4であり、
Z4は、R15−、R15−C(O)−、R13−C(S)−、R15−N(R2)−、R15−O−、R15−S−、R15−S(O)1−2、R15−C(O)−O−、R15−O−C(O)−、R15−C(O)−S−、R15−S−C(O)−、R15−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−、R15−C(S)−O−、R15−O−C(S)−、R15−C(S)−S−、R15−S−C(S)−、R15−C(S)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(S)−、R15−O−C(O)−O−、R15−O−C(O)−S−、R15−S−C(O)−O−、R15−O−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−O−、R15−O−C(S)−O−、R15−O−C(S)−S−、R15−S−C(S)−O−、R15−O−C(S)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(S)−O−、R15−S−C(O)−S−、R15−S−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−S−、R15−S−C(S)−S−、R15−N(R2)−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(S)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(S)−S−、R15−S−C(S)−N(R2)−、R15−NH−C(N(R2))−NH−、R15−S(O)0−2−N(R2)−、R15−N(R2)−S(O)0−2−及びR15−N(R2)−S(O)0−2−N(R2)−からなる群から選択され、
ただし、n4が2であり、Z4が、R15−、R15−C(O)−、R15−N(R2)−、R15−O−、R15−S−、R15−S(O)1〜2、R15−C(O)−O−、R15−O−C(O)−、R15−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−、R15−O−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−O−、R15−S(O)2−N(R2)−又はR15−N(R2)−S(O)2−である場合、Aは、フェニル、チエニル、チアジアゾリル、チアゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、トリアジニル又はテトラジニルではない)。 - Xが、
である、請求項1に記載の化合物
(式中、
n5=1〜4であり、
n6=1〜4であり、
n7=1〜4であり、
Z5は、R15−、R15−C(O)−、R13−C(S)−、R15−N(R2)−、R15−O−、R15−S−、R15−S(O)1−2、R15−C(O)−O−、R15−O−C(O)−、R15−C(O)−S−、R15−S−C(O)−、R15−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−、R15−C(S)−O−、R15−O−C(S)−、R15−C(S)−S−、R15−S−C(S)−、R15−C(S)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(S)−、R15−O−C(O)−O−、R15−O−C(O)−S−、R15−S−C(O)−O−、R15−O−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−O−、R15−O−C(S)−O−、R15−O−C(S)−S−、R15−S−C(S)−O−、R15−O−C(S)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(S)−O−、R15−S−C(O)−S−、R15−S−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−S−、R15−S−C(S)−S−、R15−N(R2)−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(S)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(S)−S−、R15−S−C(S)−N(R2)−、R15−NH−C(N(R2))−NH−、R15−S(O)0−2−N(R2)−、R15−N(R2)−S(O)0−2−及びR15−N(R2)−S(O)0−2−N(R2)−からなる群から選択され、
Z6は、R15−、R15−C(O)−、R13−C(S)−、R15−N(R2)−、R15−O−、R15−S−、R15−S(O)1−2、R15−C(O)−O−、R15−O−C(O)−、R15−C(O)−S−、R15−S−C(O)−、R15−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−、R15−C(S)−O−、R15−O−C(S)−、R15−C(S)−S−、R15−S−C(S)−、R15−C(S)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(S)−、R15−O−C(O)−O−、R15−O−C(O)−S−、R15−S−C(O)−O−、R15−O−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−O−、R15−O−C(S)−O−、R15−O−C(S)−S−、R15−S−C(S)−O−、R15−O−C(S)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(S)−O−、R15−S−C(O)−S−、R15−S−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−S−、R15−S−C(S)−S−、R15−N(R2)−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(S)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(S)−S−、R15−S−C(S)−N(R2)−、R15−NH−C(N(R2))−NH−、R15−S(O)0−2−N(R2)−、R15−N(R2)−S(O)0−2−及びR15−N(R2)−S(O)0−2−N(R2)−からなる群から選択され;及び
Z7は、R15−、R15−C(O)−、R13−C(S)−、R15−N(R2)−、R15−O−、R15−S−、R15−S(O)1−2、R15−C(O)−O−、R15−O−C(O)−、R15−C(O)−S−、R15−S−C(O)−、R15−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−、R15−C(S)−O−、R15−O−C(S)−、R15−C(S)−S−、R15−S−C(S)−、R15−C(S)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(S)−、R15−O−C(O)−O−、R15−O−C(O)−S−、R15−S−C(O)−O−、R15−O−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−O−、R15−O−C(S)−O−、R15−O−C(S)−S−、R15−S−C(S)−O−、R15−O−C(S)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(S)−O−、R15−S−C(O)−S−、R15−S−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−S−、R15−S−C(S)−S−、R15−N(R2)−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(S)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(S)−S−、R15−S−C(S)−N(R2)−、R15−NH−C(N(R2))−NH−、R15−S(O)0−2−N(R2)−、R15−N(R2)−S(O)1−2−及びR15−N(R2)−S(O)0−2−N(R2)−からなる群から選択される)。 - Xが、
である、請求項1に記載の化合物
(式中、
Z8は、R15−、R15−C(O)−、R13−C(S)−、R15−N(R2)−、R15−O−、R15−S−、R15−S(O)1−2、R15−C(O)−O−、R15−O−C(O)−、R15−C(O)−S−、R15−S−C(O)−、R15−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−、R15−C(S)−O−、R15−O−C(S)−、R15−C(S)−S−、R15−S−C(S)−、R15−C(S)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(S)−、R15−O−C(O)−O−、R15−O−C(O)−S−、R15−S−C(O)−O−、R15−O−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−O−、R15−O−C(S)−O−、R15−O−C(S)−S−、R15−S−C(S)−O−、R15−O−C(S)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(S)−O−、R15−S−C(O)−S−、R15−S−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−S−、R15−S−C(S)−S−、R15−N(R2)−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(S)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(S)−S−、R15−S−C(S)−N(R2)−、R15−NH−C(N(R2))−NH−、R15−S(O)0−2−N(R2)−、R15−N(R2)−S(O)0−2−及びR15−N(R2)−S(O)0−2−N(R2)−からなる群から選択され、
ただし、Z8が、R15−、R15−C(O)−、R15−N(R2)−、R15−O−、R15−S−、R15−S(O)1〜2、R15−C(O)−O−、R15−O−C(O)−、R15−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−、R15−O−C(O)−N(R2)−、R15−N(R2)−C(O)−O−、R15−S(O)2−N(R2)−又はR15−N(R2)−S(O)2−である場合、Aは、フェニル、チエニル、チアジアゾリル、チアゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、トリアジニル又はテトラジニルではない)。 - Tが、−NH2であり、
Aが、フェニルであり、
Xが、
である、請求項1に記載の化合物
(式中、
n1=1であり、
Z1は、R7−N(R2)−、R6−O−、R11−C(O)−N(R2)−、R15−C(S)−N(R2)−、R12−O−C(O)−N(R2)−、R8−N(R2)−C(O)−O−、R15−N(R2)−C(S)−O−、R5−N(R2)−C(O)−N(R2)−、R5−N(R2)−C(S)−N(R2)−、R15−O−C(S)−N(R2)−及びR5−S(O)0〜2−N(R2)−からなる群から選択され、
R2は、H、任意選択で置換された(C1〜C5アルキル)−、又は任意選択で置換されたHet−(C0〜C4アルキル)−、好ましくは、Hであり、
R5は、任意選択で置換されたHet−(C1〜C6ヒドロカルビル)−であり、
R6は、Hであり、
R7は、H又は任意選択で置換された(C1〜C6ヒドロカルビル)−であり、
R8は、任意選択で置換された(C1〜C6ヒドロカルビル)−であり、
R11は、任意選択で置換されたHca−(C0〜C6ヒドロカルビル)−又は任意選択で置換された(C1〜C6ヒドロカルビル)−であり、
R12は、(C1〜C6ヒドロカルビル)−、Ar−(C1〜C6ヒドロカルビル)−、Het−(C1〜C6ヒドロカルビル)−、Hca−(C0〜C6ヒドロカルビル)−又はCak−(C0〜C6ヒドロカルビル)−(それらの各々は任意選択で置換されている)であり、
R15は、任意選択で置換された(C1〜C6ヒドロカルビル)−又は任意選択で置換されたHca−(C0〜C6ヒドロカルビル)−である)。 - Tが、−NH2であり、
Aが、フェニルであり、
Xが、
である、請求項1に記載の化合物
(式中、
n1=1であり、
Z1は、R7−N(R2)−、R11−C(O)−N(R2)−及びR12−O−C(O)−N(R2)−からなる群から選択され、
R2は、H、任意選択で置換された(C1〜C5アルキル)−、又は任意選択で置換されたHet−(C0〜C4アルキル)−、好ましくは、Hであり、
R7は、H又は任意選択で置換された(C1〜C6ヒドロカルビル)−であり、
R11は、任意選択で置換されたHca−(C0〜C6ヒドロカルビル)−又は任意選択で置換された(C1〜C6ヒドロカルビル)−であり、
R12は、それらの各々は任意選択で置換されている(C1〜C6ヒドロカルビル)−、Ar−(C1〜C6ヒドロカルビル)−、Het−(C1〜C6ヒドロカルビル)−、Hca−(C0〜C6ヒドロカルビル)−又はCak−(C0〜C6ヒドロカルビル)−である)。 - Tが、−NH2であり、
Aが、フェニルであり、
Xが、
である、請求項1に記載の化合物
(式中、
n1=1であり、
Z1は、R12−O−C(O)−N(R2)−であり、
R2は、H又は任意選択で置換されたHet−(C0〜C4アルキル)−、好ましくは、Hであり、
R12は、それらの各々は、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、アルコキシ、−CF3及びハロからなる群から選択される置換基で任意選択で置換されている(C1〜C6ヒドロカルビル)−、Ar−(C1〜C6ヒドロカルビル)−、Het−(C1〜C6ヒドロカルビル)−、Hca−(C0〜C6ヒドロカルビル)−又はCak−(C0〜C6ヒドロカルビル)−、好ましくは(C1〜C6ヒドロカルビル)−である)。 - (S)−2−(ジメチルアミノ)エチル−1−(4−(2−アミノフェニルカルバモイル)−フェニル)ピロリジン−3−イルカルバメート;
(S)−メチル1−(4−(2−アミノフェニルカルバモイル)フェニル)ピロリジン−3−イルカルバメート;
(S)−エチル1−(4−(2−アミノフェニルカルバモイル)フェニル)ピロリジン−3−イルカルバメート;
(S)−tert−ブチル1−(4−(2−アミノフェニルカルバモイル)フェニル)ピロリジン−3−イルカルバメート;
(S)−イソブチル1−(4−(2−アミノフェニルカルバモイル)フェニル)ピロリジン−3−イルカルバメート;
(S)−ベンジル1−(4−(2−アミノフェニルカルバモイル)フェニル)ピロリジン−3−イルカルバメート;
(S)−N−(1−(4−(2−アミノフェニルカルバモイル)フェニル)ピロリジン−3−イル)モルホリン−4−カルボキサミド;
((S)−ピリジン−3−イルメチル−1−(4−(2−アミノフェニルカルバモイル)フェニル)ピロリジン−3−イルカルバメート;
(S)−N−(2−アミノフェニル)−4−(3−(3−(ピリジン−3−イルメチル)ウレイド)ピロリジン−1−イル)ベンズアミド;
(S)−2−メトキシエチル−1−(4−(2−アミノフェニルカルバモイル)フェニル)ピロリジン−3−イルカルバメート;
(R)−2−メトキシエチル1−(5−(2−アミノフェニルカルバモイル)ピリジン−2−イル)ピロリジン−3−イルカルバメート;
(S)−N−(2−アミノフェニル)−4−(3−(3−(ピリジン−3−イルメチル)チオウレイド)ピロリジン−1−イル)ベンズアミド;
(S)−O−メチル1−(4−(2−アミノフェニルカルバモイル)フェニル)ピロリジン−3−イルカルバモチオアート;
(S)−2,2,2−トリフルオロエチル1−(4−(2−アミノフェニルカルバモイル)フェニル)−ピロリジン−3−イルカルバメート;
(S)−N−(2−アミノフェニル)−4−(3−(2−(ジメチルアミノ)アセトアミド)ピロリジン−1−イル)ベンズアミド;
(S)−ピリジン−4−イルメチル1−(4−(2−アミノフェニルカルバモイル)フェニル)ピロリジン−3−イルカルバメート;
(S)−ピリジン−2−イルメチル1−(4−(2−アミノフェニルカルバモイル)フェニル)ピロリジン−3−イルカルバメート;
(S)−3−(ジメチルアミノ)プロピル1−(4−(2−アミノフェニルカルバモイル)フェニル)ピロリジン−3−イルカルバメート;
(S)−フラン−3−イルメチル1−(4−(2−アミノフェニルカルバモイル)フェニル)ピロリジン−3−イルカルバメート;
(R)−1−メチルピロリジン−3−イル(S)−1−(4−(2−アミノフェニルカルバモイル)フェニル)ピロリジン−3−イルカルバメート;
(S)−1−(4−(2−アミノフェニルカルバモイル)フェニル)ピロリジン−3−イルアセテート;
(S)−N−(2−アミノフェニル)−4−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ベンズアミド;
(S)−1−(4−(2−アミノフェニルカルバモイル)フェニル)ピロリジン−3−イルエチルカルバメート;
(S)−O−1−(4−(2−アミノフェニルカルバモイル)フェニル)ピロリジン−3−イル2−モルホリノエチルカルバモチオエート;
(S)−N−(2−アミノフェニル)−4−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)ベンズアミド;
(S)−N−(2−アミノフェニル)−4−(3−(フェニルメチルスルホンアミド)ピロリジン−1−イル)ベンズアミド;
(S)−2−モルホリノエチル1−(4−(2−アミノフェニルカルバモイル)フェニル)ピロリジン−3−イルカルバメート;
(S)−メチル1−(4−(2−アミノフェニルカルバモイル)フェニル)ピロリジン−3−イル(ピリジン−3−イルメチル)カルバメート;
(S)−ベンジル1−(4−(2−アミノフェニルカルバモイル)フェニル)ピロリジン−3−イル(3,4,5−トリメトキシベンジル)カルバメート;
(S)−イソプロピル1−(4−(2−アミノフェニルカルバモイル)フェニル)ピロリジン−3−イルカルバメート;
(S)−シクロプロピルメチル1−(4−(2−アミノフェニルカルバモイル)フェニル)ピロリジン−3−イルカルバメート;
(S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル1−(4−(2−アミノフェニルカルバモイル)フェニル)ピロリジン−3−イルカルバメート、
(R)−N−(2−アミノフェニル)−4−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ベンズアミド、
(S)−N−(2−アミノフェニル)−4−(3−(ピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)ベンズアミド及び(S)−N−(2−アミノフェニル)−4−(3−(ピリジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)ベンズアミド
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - (S)−エチル1−(4−(2−アミノフェニルカルバモイル)フェニル)ピロリジン−3−イルカルバメート、
(S)−2−メトキシエチル−1−(4−(2−アミノフェニルカルバモイル)フェニル)ピロリジン−3−イルカルバメート、及び
(S)−N−(2−アミノフェニル)−4−(3−(ピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)ベンズアミド
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 少なくとも約30%のエナンチオマー又はジアステレオマー過剰率で存在する請求項1に記載の化合物を含む、組成物。
- 前記化合物が、少なくとも約50%のエナンチオマー又はジアステレオマー過剰率で存在する、請求項30に記載の組成物。
- 前記化合物が、少なくとも80%のエナンチオマー又はジアステレオマー過剰率で存在する、請求項30に記載の組成物。
- 前記化合物が、少なくとも90%のエナンチオマー又はジアステレオマー過剰率で存在する、請求項30に記載の組成物。
- 実質的にラセミ混合物として存在する請求項1に記載の化合物を含む、組成物。
- 請求項1に記載の化合物と、薬学的に許容される希釈剤、担体又は賦形剤とを含む、医薬組成物。
- 細胞を、請求項1に記載の1種若しくは複数の化合物又はその組成物と接触させるステップを含む、前記細胞においてヒストンデアセチラーゼを阻害する方法。
- 動物に治療有効量の請求項1に記載の1種若しくは複数の化合物又はその組成物を投与するステップを含む、このような治療を必要としている動物において細胞増殖性疾患又は状態を治療する方法。
- 前記動物がヒトである、請求項38に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US90673307P | 2007-03-13 | 2007-03-13 | |
US12/043,450 US8030344B2 (en) | 2007-03-13 | 2008-03-06 | Inhibitors of histone deacetylase |
PCT/CA2008/000455 WO2008109994A1 (en) | 2007-03-13 | 2008-03-12 | Inhibitors of histone deacetylase |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014024898A Division JP5885311B2 (ja) | 2007-03-13 | 2014-02-12 | ヒストンデアセチラーゼの阻害剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2010520893A true JP2010520893A (ja) | 2010-06-17 |
JP2010520893A5 JP2010520893A5 (ja) | 2011-05-06 |
Family
ID=39758948
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009552982A Pending JP2010520893A (ja) | 2007-03-13 | 2008-03-12 | ヒストンデアセチラーゼの阻害剤 |
JP2014024898A Active JP5885311B2 (ja) | 2007-03-13 | 2014-02-12 | ヒストンデアセチラーゼの阻害剤 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014024898A Active JP5885311B2 (ja) | 2007-03-13 | 2014-02-12 | ヒストンデアセチラーゼの阻害剤 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8030344B2 (ja) |
EP (1) | EP2134680B1 (ja) |
JP (2) | JP2010520893A (ja) |
KR (2) | KR101678611B1 (ja) |
CN (1) | CN101679239B (ja) |
CA (1) | CA2680467C (ja) |
ES (1) | ES2565243T3 (ja) |
HK (1) | HK1142597A1 (ja) |
TW (1) | TWI549676B (ja) |
WO (1) | WO2008109994A1 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012518612A (ja) * | 2009-02-23 | 2012-08-16 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | ガンの治療のための新規なオルトアミノアミド類 |
JP2018508499A (ja) * | 2015-02-04 | 2018-03-29 | キャンサー・リサーチ・テクノロジー・リミテッド | オートタキシン阻害剤 |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8030344B2 (en) * | 2007-03-13 | 2011-10-04 | Methylgene Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
KR20100095430A (ko) * | 2007-11-02 | 2010-08-30 | 메틸진 인크. | 히스톤 탈아세틸화효소의 저해물질 |
EP2330894B8 (en) | 2008-09-03 | 2017-04-19 | BioMarin Pharmaceutical Inc. | Compositions including 6-aminohexanoic acid derivatives as hdac inhibitors |
AU2010313255B2 (en) | 2009-10-30 | 2015-04-30 | Massachusetts Institute Of Technology | The use of CI-994 and dinaline for the treatment of memory/cognition and anxiety disorders |
WO2012068589A2 (en) * | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Constellation Pharmaceuticals | Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof |
US10059723B2 (en) | 2011-02-28 | 2018-08-28 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
US8957066B2 (en) | 2011-02-28 | 2015-02-17 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
AU2012223509B2 (en) | 2011-02-28 | 2016-11-10 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
CN102775368B (zh) * | 2011-05-10 | 2016-08-17 | 上海驺虞医药科技有限公司 | 一类噻唑类化合物及其制备方法和用途 |
US9206128B2 (en) | 2011-11-18 | 2015-12-08 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof |
EP2780013A4 (en) | 2011-11-18 | 2015-07-01 | Constellation Pharmaceuticals Inc | MODULATORS OF METHYL MODIFYING ENZYMES, COMPOSITIONS AND USES THEREOF |
US9085583B2 (en) | 2012-02-10 | 2015-07-21 | Constellation—Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof |
ES2680224T3 (es) | 2013-03-15 | 2018-09-05 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Inhibidores de HDAC |
US9745305B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-08-29 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof |
US9969716B2 (en) | 2013-08-15 | 2018-05-15 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Indole derivatives as modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof |
US9274117B2 (en) * | 2013-12-21 | 2016-03-01 | Catholic University Industry Academic | Use of SIRT7 as novel cancer therapy target and method for treating cancer using the same |
US9636298B2 (en) | 2014-01-17 | 2017-05-02 | Methylgene Inc. | Prodrugs of compounds that enhance antifungal activity and compositions of said prodrugs |
JP2018525342A (ja) * | 2015-07-02 | 2018-09-06 | バイオマリン ファーマシューティカル インコーポレイテッド | ヒストンデアセチラーゼ阻害剤 |
WO2017040190A1 (en) | 2015-08-28 | 2017-03-09 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of (r)-n-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-methyl-1-(1-(1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-yl)ethyl)-1h-indole-3-carboxamide |
US10457640B2 (en) | 2016-10-19 | 2019-10-29 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis of inhibitors of EZH2 |
Citations (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001522887A (ja) * | 1997-11-14 | 2001-11-20 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 5−ht1fアゴニスト |
WO2005030705A1 (en) * | 2003-09-24 | 2005-04-07 | Methylgene, Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
JP2005517007A (ja) * | 2002-02-07 | 2005-06-09 | アクシス・ファーマスーティカルズ | ヒストンデアセチラーゼ阻害剤としての新規二環式ヒドロキサメート |
WO2005092899A1 (en) * | 2004-03-26 | 2005-10-06 | Methylgene Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
JP2005530748A (ja) * | 2002-04-27 | 2005-10-13 | アストラゼネカ アクチボラグ | ヒストンデアセチラーゼ阻害剤 |
JP2005533011A (ja) * | 2002-04-05 | 2005-11-04 | アストラゼネカ アクチボラグ | ヒストンデアセチラーゼ阻害剤として有用なベンズアミド誘導体 |
US20050288282A1 (en) * | 2001-09-14 | 2005-12-29 | Methylgene, Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
WO2006066133A2 (en) * | 2004-12-16 | 2006-06-22 | Takeda San Diego, Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
JP2006225378A (ja) * | 2005-01-20 | 2006-08-31 | Astellas Pharma Inc | キノロン誘導体を有効成分とする医薬組成物 |
WO2006115845A1 (en) * | 2005-04-20 | 2006-11-02 | Merck & Co., Inc. | Benzothiophene derivatives |
WO2006122926A1 (en) * | 2005-05-18 | 2006-11-23 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted aminopropenyl piperidine or morpholine derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase |
WO2007011626A2 (en) * | 2005-07-14 | 2007-01-25 | Takeda San Diego, Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
WO2007055942A2 (en) * | 2005-11-03 | 2007-05-18 | Merck & Co., Inc. | Substituted nicotinamide compounds |
Family Cites Families (42)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2754286A (en) | 1951-10-15 | 1956-07-10 | Du Pont | Aldehydes and their acetals |
CH431764A (de) | 1959-05-06 | 1967-03-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung metallhaltiger Reaktivfarbstoffe |
US3263924A (en) | 1963-09-13 | 1966-08-02 | Dole Valve Co | Heating and cooling zone valve |
WO1986005779A1 (en) | 1985-04-03 | 1986-10-09 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Phenylene derivatives |
US5149797A (en) | 1990-02-15 | 1992-09-22 | The Worcester Foundation For Experimental Biology | Method of site-specific alteration of rna and production of encoded polypeptides |
US5332750A (en) | 1991-09-04 | 1994-07-26 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | 1,2-dihydro-2-oxopyridines |
US5652355A (en) | 1992-07-23 | 1997-07-29 | Worcester Foundation For Experimental Biology | Hybrid oligonucleotide phosphorothioates |
DE19510957A1 (de) | 1995-03-25 | 1996-09-26 | Huels Chemische Werke Ag | Eingedickter Bodenverfestiger, sowie diesen enthaltende verpackte Fertigmischung für Bodenbehandlungen |
US6794392B1 (en) | 1996-09-30 | 2004-09-21 | Schering Aktiengesellschaft | Cell differentiation inducer |
JP4105451B2 (ja) | 1996-09-30 | 2008-06-25 | バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | 分化誘導剤 |
US6174905B1 (en) | 1996-09-30 | 2001-01-16 | Mitsui Chemicals, Inc. | Cell differentiation inducer |
US6034251A (en) | 1997-11-07 | 2000-03-07 | Schering Corporation | Phenyl-alkyl-imidazoles |
JPH11318492A (ja) | 1998-03-09 | 1999-11-24 | Aisin Seiki Co Ltd | 蛍光発生性基質を含有する組成物 |
JPH11269146A (ja) | 1998-03-24 | 1999-10-05 | Mitsui Chem Inc | 分化誘導剤 |
JP4405602B2 (ja) | 1998-04-16 | 2010-01-27 | バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤 |
JP2000256194A (ja) | 1999-01-06 | 2000-09-19 | Mitsui Chemicals Inc | 核内レセプタ作動薬およびその効果増強剤 |
US6653309B1 (en) | 1999-04-26 | 2003-11-25 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of IMPDH enzyme technical field of the invention |
EP1173562A2 (en) | 1999-05-03 | 2002-01-23 | Methylgene, Inc. | Inhibition of histone deacetylase |
JP4360660B2 (ja) | 1999-11-09 | 2009-11-11 | 三井化学株式会社 | モノアシルフェニレンジアミン誘導体の精製法 |
CA2391952C (en) | 1999-11-23 | 2012-01-31 | Methylgene Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
US20040087798A1 (en) | 2000-03-14 | 2004-05-06 | Akira Yamada | Novel amide compounds |
AU2001248701A1 (en) | 2000-03-24 | 2001-10-03 | Methylgene, Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
WO2002069947A2 (en) | 2001-01-12 | 2002-09-12 | Methylgene, Inc. | Antisense oligonucleotides and trichostatin analogue histone deacetylase-4 inhibitors against cancer |
EP1429765A2 (en) | 2001-09-14 | 2004-06-23 | Methylgene, Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
US6897220B2 (en) | 2001-09-14 | 2005-05-24 | Methylgene, Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
WO2003076438A1 (en) | 2002-03-13 | 2003-09-18 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Piperazinyl-, piperidinyl- and morpholinyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase |
ATE396971T1 (de) | 2002-03-13 | 2008-06-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Sulfonylaminoderivate als neue inhibitoren von histondeacetylase |
DE60320957D1 (en) | 2002-03-13 | 2008-06-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Sulfonylderivate als histone-deacetylase-inhibitoren |
PL205531B1 (pl) | 2002-03-13 | 2010-04-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pochodna karbonyloaminowa, jej zastosowanie i sposób wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna |
WO2003075929A1 (en) | 2002-03-13 | 2003-09-18 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Inhibitors of histone deacetylase |
EP2161255A1 (en) | 2002-03-14 | 2010-03-10 | Nippon Soda Co., Ltd. | Phenolic Compound and Recording Material Using the Same |
US20040072770A1 (en) | 2002-07-03 | 2004-04-15 | Besterman Jeffrey M. | Methods for specifically inhibiting histone deacetylase-7 and 8 |
US7282608B2 (en) | 2002-10-17 | 2007-10-16 | Methylgene, Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
US7135575B2 (en) * | 2003-03-03 | 2006-11-14 | Array Biopharma, Inc. | P38 inhibitors and methods of use thereof |
TW200505902A (en) | 2003-03-20 | 2005-02-16 | Schering Corp | Cannabinoid receptor ligands |
US7253204B2 (en) | 2004-03-26 | 2007-08-07 | Methylgene Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
WO2007135471A1 (en) | 2004-09-22 | 2007-11-29 | Methylgene, Inc. | Histone deacetylase whole cell enzyme assay |
WO2006122319A2 (en) | 2005-05-11 | 2006-11-16 | Takeda San Diego, Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
AR057579A1 (es) * | 2005-11-23 | 2007-12-05 | Merck & Co Inc | Compuestos espirociclicos como inhibidores de histona de acetilasa (hdac) |
JP2009525955A (ja) | 2006-01-13 | 2009-07-16 | タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド | ヒストンデアセチラーゼ阻害剤 |
ES2452820T3 (es) | 2006-04-07 | 2014-04-02 | Methylgene, Inc. | Derivados de benzamida como inhibidores de histona desacetilasa |
US8030344B2 (en) * | 2007-03-13 | 2011-10-04 | Methylgene Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
-
2008
- 2008-03-06 US US12/043,450 patent/US8030344B2/en active Active
- 2008-03-12 KR KR1020097021343A patent/KR101678611B1/ko active IP Right Grant
- 2008-03-12 JP JP2009552982A patent/JP2010520893A/ja active Pending
- 2008-03-12 CN CN200880015207.9A patent/CN101679239B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2008-03-12 WO PCT/CA2008/000455 patent/WO2008109994A1/en active Application Filing
- 2008-03-12 EP EP08733559.2A patent/EP2134680B1/en active Active
- 2008-03-12 TW TW097108730A patent/TWI549676B/zh active
- 2008-03-12 KR KR1020157016812A patent/KR20150080025A/ko not_active Application Discontinuation
- 2008-03-12 ES ES08733559.2T patent/ES2565243T3/es active Active
- 2008-03-12 CA CA2680467A patent/CA2680467C/en not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-09-22 HK HK10109070.2A patent/HK1142597A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-05-11 US US13/105,151 patent/US8354445B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2014
- 2014-02-12 JP JP2014024898A patent/JP5885311B2/ja active Active
Patent Citations (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001522887A (ja) * | 1997-11-14 | 2001-11-20 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 5−ht1fアゴニスト |
US20050288282A1 (en) * | 2001-09-14 | 2005-12-29 | Methylgene, Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
JP2005517007A (ja) * | 2002-02-07 | 2005-06-09 | アクシス・ファーマスーティカルズ | ヒストンデアセチラーゼ阻害剤としての新規二環式ヒドロキサメート |
JP2005533011A (ja) * | 2002-04-05 | 2005-11-04 | アストラゼネカ アクチボラグ | ヒストンデアセチラーゼ阻害剤として有用なベンズアミド誘導体 |
JP2005530748A (ja) * | 2002-04-27 | 2005-10-13 | アストラゼネカ アクチボラグ | ヒストンデアセチラーゼ阻害剤 |
WO2005030705A1 (en) * | 2003-09-24 | 2005-04-07 | Methylgene, Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
WO2005092899A1 (en) * | 2004-03-26 | 2005-10-06 | Methylgene Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
WO2006066133A2 (en) * | 2004-12-16 | 2006-06-22 | Takeda San Diego, Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
JP2006225378A (ja) * | 2005-01-20 | 2006-08-31 | Astellas Pharma Inc | キノロン誘導体を有効成分とする医薬組成物 |
WO2006115845A1 (en) * | 2005-04-20 | 2006-11-02 | Merck & Co., Inc. | Benzothiophene derivatives |
WO2006122926A1 (en) * | 2005-05-18 | 2006-11-23 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted aminopropenyl piperidine or morpholine derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase |
WO2007011626A2 (en) * | 2005-07-14 | 2007-01-25 | Takeda San Diego, Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
WO2007055942A2 (en) * | 2005-11-03 | 2007-05-18 | Merck & Co., Inc. | Substituted nicotinamide compounds |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JPN6013018322; Journal of Heterocyclic Chemistry Vol.22, No.6, 1985, pp.1693-1701 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012518612A (ja) * | 2009-02-23 | 2012-08-16 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | ガンの治療のための新規なオルトアミノアミド類 |
JP2018508499A (ja) * | 2015-02-04 | 2018-03-29 | キャンサー・リサーチ・テクノロジー・リミテッド | オートタキシン阻害剤 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES2565243T3 (es) | 2016-04-01 |
TW200848015A (en) | 2008-12-16 |
US8354445B2 (en) | 2013-01-15 |
JP5885311B2 (ja) | 2016-03-15 |
CN101679239A (zh) | 2010-03-24 |
KR101678611B1 (ko) | 2016-11-22 |
US20080227826A1 (en) | 2008-09-18 |
US8030344B2 (en) | 2011-10-04 |
CA2680467A1 (en) | 2008-09-18 |
KR20150080025A (ko) | 2015-07-08 |
TWI549676B (zh) | 2016-09-21 |
WO2008109994A1 (en) | 2008-09-18 |
KR20090119004A (ko) | 2009-11-18 |
EP2134680A4 (en) | 2012-03-07 |
JP2014159417A (ja) | 2014-09-04 |
EP2134680B1 (en) | 2016-01-13 |
EP2134680A1 (en) | 2009-12-23 |
CA2680467C (en) | 2016-11-08 |
US20110212965A1 (en) | 2011-09-01 |
HK1142597A1 (en) | 2010-12-10 |
CN101679239B (zh) | 2014-12-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5885311B2 (ja) | ヒストンデアセチラーゼの阻害剤 | |
EP1735319B1 (en) | Inhibitors of histone deacetylase | |
ES2452820T3 (es) | Derivados de benzamida como inhibidores de histona desacetilasa | |
JP5746860B2 (ja) | ヒストンデアセチラーゼ阻害剤 | |
JP4809228B2 (ja) | ヒストンデアセチラーゼの阻害剤 | |
US20070293530A1 (en) | Sulfamide and sulfamate derivatives as histone deacetylase inhibitors | |
US20110021771A1 (en) | Inhibitors of histone deacetylase | |
CZ299836B6 (cs) | Aryl- a heteroaryl-substituované heterocyklické mocoviny, jejich použití a farmaceutické kompozice s jejich obsahem | |
JP2006503082A (ja) | ヒストンデアセチラーゼの阻害剤 | |
NO342001B1 (no) | C-kit kinase inhibitor for anvendelse i terapeutisk behandling av gastrointestinal stromaltumor eller mastocytose. | |
NO315148B1 (no) | Anvendelse av usubstituerte og substituerte N-(pyrrol-1-yl) pyridinaminer som antikonvulsive midler | |
WO2009117808A1 (en) | Inhibitors of histone deacetylase |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20101222 |
|
RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20110217 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110222 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110308 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20110308 |
|
RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20110427 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20110519 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20130418 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130419 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20130718 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20130725 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20130819 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20130826 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130918 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20131011 |