JP2018508499A - オートタキシン阻害剤 - Google Patents

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｌ、Ａ、Ｑ、ＷおよびＨＥＴはそれぞれ、本明細書に定義する通りである。本発明に係る化合物はオートタキシン（ＡＴＸ）酵素活性の阻害剤である。本発明はまた、これらの化合物の調製方法、これらを含む医薬組成物、ならびにＡＴＸ活性が関与している、がんなどの増殖性障害および他の疾患または状態（例えば、線維症）の処置におけるこれらの使用にも関する。【化１】

Description

本発明は、オートタキシン（ＡＴＸ）酵素活性の阻害剤として機能するいくつかの化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物の調製方法、これらを含む医薬組成物、ならびにＡＴＸ活性が関与している、癌などの増殖性障害および他の疾患または状態（例えば、線維症）の処置におけるこれらの使用にも関する。
エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼファミリーメンバー２（ＥＮＰＰ２）としても知られるオートタキシン（ＡＴＸ）は、リゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）からコリンを切断し、リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）を産生する分泌型のリゾホスホリパーゼＤ（ｌｙｓｏＰＬＤ）であり、癌（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．， ２００９）（Ｈｏｕｂｅｎ ａｎｄ Ｍｏｏｌｅｎａａｒ， ２０１１）（Ｌｅｂｌａｎｃ ａｎｄ Ｐｅｙｒｕｃｈａｕｄ， ２０１４）の病態生理および血管発生やリンパ球ホーミング、炎症など他の多くの生物学的プロセス（例えば、Ｖａｎ Ｍｅｅｔｅｒｅｎ ｅｔ ａｌ．， ２００７を参照のこと）（Ｍｏｏｌｅｎａａｒ ｅｔ ａｌ．， ２０１３）（Ｋｎｏｗｌｄｅｎ ａｎｄ Ｇｅｏｒａｓ， ２０１４）に関与している強力なマイトジェンおよび運動性因子である。ＬＰＡは、単一の脂肪アシル鎖、グリセロール骨格および遊離リン酸基からなる。ＬＰＡの細胞作用および生物学的作用が多種多様であるのは、公知の６つのＬＰＡ受容体が広範な組織発現を示し、異なる少なくとも６つのＧプロテインにカップリングすることができ、複数のエフェクター系に送り込まれるということによって説明される（Ｃｈｏｉ ｅｔ ａｌ．， ２０１０）。
ＡＴＸは古典的な搬出経路に沿って処理され、触媒活性を示す糖タンパク質として分泌される。ＡＴＸの主要な脂質基質であるＬＰＣは肝臓によって分泌され、血漿および間質液中に豊富に存在している。
先に述べたように、ＡＴＸは癌および他の多数の病状に関与している。癌および他の様々な病状におけるＡＴＸの役割を以下にまとめる。
＜ＡＴＸと癌＞
ＡＴＸは広範に発現しており、最も高いｍＲＮＡレベルがリンパ節、脳、腎臓、精巣、膵臓、肺および肝臓において検出されている。一般的ないくつかのヒト癌においては、ＡＴＸの過剰発現が見られ、多くの樹立腫瘍細胞株ではＡＴＸが様々なレベルに発現されている（上記の参考文献を参照のこと）。発現は、マクロファージ、線維芽細胞および内皮細胞を含めて、ストローマ細胞においても検出されている。
ＡＴＸは細胞外で作用し、転移カスケードを複数のレベルで刺激するので、癌の処置の魅力的な標的である。さらに、ＡＴＸは、リンパ球ホーミングを調節することによって炎症過程に関与している（Ｋａｎｄａ ｅｔ ａｌ， ２００８； Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ， ２０１２； Ｋｎｏｗｌｄｅｎ ａｎｄ Ｇｅｏｒａｓ， ２０１４）。
ＡＴＸはオートクリン／パラクリン様式で作用して、すなわち、悪性細胞に浸潤性および血管新生性の微小環境を提供することによって、腫瘍進行を助長すると考えられる。ＡＴＸ−ＬＰＡ軸と癌の因果関係は増え続ける研究によって裏付けられている（再検討には、Ｖａｎ Ｍｅｅｔｅｒｅｎ ｅｔ ａｌ．， ２００７； Ｈｏｕｂｅｎ ＡＪ， Ｍｏｏｌｅｎａａｒ ＷＨ （２０１１）． Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ Ｒｅｖ． ３０：５５７−６５を参照のこと）（Ｌｅｂｌａｎｃ ａｎｄ Ｐｅｙｒｕｃｈａｕｄ， ２０１５）。
ＡＴＸの過剰発現は、マウスにおいて腫瘍の攻撃性、転移および血管新生を助長する（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．， ２００９）。
ＡＴＸは、膠芽腫、肺および乳癌、腎細胞癌およびホジキンリンパ腫を含めて、様々なヒト癌において過剰発現している。さらに、ＡＴＸは、癌患者由来のストローマ細胞において上方調節されている（例えば、Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．， ２００７を参照のこと）。
ＡＴＸはホジキンリンパ腫細胞のＥＢＶ誘導性増殖および生存を媒介し、ＡＴＸノックダウンはリンパ腫細胞増殖および生存率を低減する（例えば、Ｂａｕｍｆｏｒｔｈ ｅｔ ａｌ．， ２００５を参照のこと）。
乳癌細胞におけるＬＰＡ１受容体の誘導性過剰発現は腫瘍増殖および骨転移を助長し、ＬＰＡ１ノックダウンは腫瘍進行を低減する（Ｂｏｕｃｈａｂａｒａ ｅｔ ａｌ． ２００６）。
ＡＴＸおよびＬＰＡ受容体は、インビトロにおいてもマウスにおいても形質転換能を示す（例えば、Ｔａｇｈａｖｉ ｅｔ ａｌ．， ２００８． Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．（２００９） Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ． １５：５３９−５０を参照のこと）。
ＬＰＡ１受容体の阻害は、乳癌において転移および転移の休眠を低減する（Ｍａｒｓｈａｌｌ ｅｔ ａｌ．， ２０１２）。
Ｂ細胞新生物、特に濾胞性リンパ腫（ＦＬ）の患者の血清中ＡＴＸレベルは、健常者のレベルより高い（例えば、Ｍａｓｕｄａ ｅｔ ａｌ．， ２００８を参照のこと）。ＦＬ患者の血清中ＡＴＸは腫瘍量と関連付けられ、患者の臨床経過と同時に変化した。ＦＬ患者血漿中のＬＰＡレベルはＡＴＸレベルとよく関連していた。ＦＬ患者由来の腫瘍細胞がＡＴＸを発現していたので、リンパ腫細胞由来の分泌されたＡＴＸはおそらく血清中ＡＴＸの増加を引き起こす。したがって、血清中ＡＴＸはＦＬの有望なマーカーである。
ＡＴＸ／リゾＰＬＤ活性は、卵巣癌患者由来の悪性浸出液においても著しく高められる。さらに、血清中ＡＴＸ活性は前立腺癌手術後に低下し、術後損傷または栄養状態を反映している可能性がある。例えば、Ｎａｋａｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．， ２００７を参照のこと。
ＡＴＸおよび汎ＬＰＡ受容体の二重阻害剤は乳癌細胞の遊走および浸潤を阻害し、乳癌の異種移植モデルにおいて腫瘍退縮をもたらす（例えば、Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．， ２００９を参照のこと）。
乳癌の上皮におけるＡＴＸまたはＬＰＡ受容体の過剰発現によって、晩発性乳癌が高頻度に発生する（例えば、Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．， ２００９を参照のこと）。
ＬＰＡ２ノックアウトマウスにおいては、化学物質誘発性結腸癌の発生率が低下した（例えば、Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ．， ２００９を参照のこと）。
＜ＡＴＸと炎症＞
ＡＴＸの高発現がリンパ器官の高内皮細静脈（ＨＥＶ）および慢性炎症部位の細静脈においてみられ、炎症時に内皮壁を通過するＴ細胞のトラフィッキングにおいてある役割を果たすことがある。（例えば、Ｋａｎｄａ ｅｔ ａｌ．， ２００８を参照のこと）。酵素的に不活性型のＡＴＸの静脈注射は、Ｔ細胞のリンパ組織へのホーミングをおそらく内在性ＡＴＸとの競合を介して減弱した。これらの結果は、ＡＴＸが抗炎症療法の潜在的な標的であることを示唆する。
同様な方針で、最近、日本の研究者らがＡＴＸに対する中和モノクローナル抗体をマウスに注射すると、血漿中ＬＰＡレベルがゼロに低下することを示した（例えば、Ｎａｋａｓａｋｉ ｅｔ ａｌ．， ２００８を参照のこと）。ＡＴＸを標的とすることによって、血漿中ＬＰＡを枯渇させることができると思われる。これらの結果は、ＡＴＸが抗炎症療法の潜在的な標的であるということを示唆する。
＜ＡＴＸと糖尿病＞
ＡＴＸ発現は、インスリン抵抗性と耐糖能異常を両方示す患者由来の脂肪組織において著しく上方調節されている（例えば、Ｂｏｕｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．， ２００５を参照のこと）。これは、ＡＴＸが肥満に関連する２型糖尿病において治療標的として機能する可能性があることを示唆する（Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ Ｓ， ｅｔ ａｌ．（２０１４）． ＥＮＰＰ２ Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ ｔｏ Ａｄｉｐｏｓｅ Ｔｉｓｓｕｅ Ｅｘｐａｎｓｉｏｎ ａｎｄ Ｉｎｓｕｌｉｎ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ Ｄｉｅｔ−Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｏｂｅｓｉｔｙ． Ｄｉａｂｅｔｅｓ ６３：４１５４−６４）。
＜ＡＴＸと高血圧症、アテローム性動脈硬化症および血栓症＞
ＬＰＡはヒトアテローム性動脈硬化性プラークの脂質コア内に蓄積し、プラークの主要な血小板活性化脂質成分である（例えば、Ｓｉｅｓｓ ｅｔ ａｌ．， １９９９を参照のこと）。さらに、ＬＰＡは血管平滑筋細胞の増殖を刺激する能力を有するため、高血圧症とアテローム性動脈硬化症の両方の発生において重要な役割を果たす可能性がある（例えば、Ｓｉｅｓｓ ｅｔ ａｌ．， ２００４を参照のこと）。最新の証拠で、血漿中ＡＴＸが凝集時に血小板と結合し、動脈血栓に集中することが明らかである。（例えば、Ｐａｍｕｋｌａｒ ｅｔ ａｌ．， ２００９を参照のこと）。したがって、ＬＰＡの恒常性のバランスが崩れていることは、血栓症の潜在的な危険因子である。したがって、ＬＰＡを低下させるＡＴＸ阻害剤は、高血圧症とアテローム性動脈硬化症の両方の処置において有用であるとわかる可能性がある。
＜ＡＴＸと線維症＞
ＬＰＡ１受容体を欠損したマウスは、肺線維症および死亡から明らかに保護されている（例えば、Ｔａｇｅｒ ｅｔ ａｌ．， ２００８を参照のこと）。ＬＰＡ１が存在していないことによって、線維芽細胞の動員および血管の漏出が低減され、傷害が修復より線維症を導くとき、２つの応答は過剰である。したがって、ＡＴＸ−ＬＰＡ軸は、傷害に対する異常な応答が特発性肺線維症ならびに腎間質性線維症（例えば、Ｐｒａｄｅｒｅ ｅｔ ａｌ．， ２００７を参照のこと）、肝線維症および皮膚線維症などの線維症の一因となる疾患の治療標的を表す。
＜ＡＴＸと疼痛＞
ＬＰＡ１受容体を欠損したマウスは、傷害によって誘導された神経因性疼痛および関連行動からも保護されている（例えば、Ｉｎｏｕｅ ｅｔ ａｌ．， ２００４を参照のこと）。ヘテロ接合体Ｅｎｐｐ２（＋／−）マウスは野生型マウスと比較して５０％のＡＴＸタンパク質を有し、神経傷害によって誘導された神経因性疼痛の回復率が約５０％である（例えば、Ｉｎｏｕｅ ｅｔ ａｌ．， ２００８を参照のこと）。したがって、ＡＴＸ（およびその下流のＬＰＡシグナル伝達経路）を標的とすることは、神経傷害によって誘導された神経因性疼痛を予防する新しい方法を意味する。
＜ＡＴＸと尿道閉塞性疾患＞
平滑筋収縮はリゾホスファチジン酸によって助長されることが知られており、ＡＴＸを阻害すると、尿道括約筋弛緩を伴って尿道内圧が下がることがわかった（例えば、Ｓａｇａ ｅｔ ａｌ．， ２０１４を参照のこと）。したがって、ＡＴＸ（およびその下流のＬＰＡシグナル伝達経路）を標的とすることは、良性前立腺肥大症などの尿道閉塞性疾患の有用な処置方法を意味する。
＜ＡＴＸと掻痒症＞
血清中ＡＴＸレベルは、胆汁うっ滞の掻痒症と相関すると報告されている（Ｋｒｅｍｅｒ ｅｔ ａｌ．， ２０１２）。血清中ＡＴＸレベルは、アトピー性皮膚炎患者における掻痒症と相関することも明らかになっている（Ｎａｋａｏ ｅｔ ａｌ．， ２０１４）。これは、ＡＴＸ（およびその下流のＬＰＡシグナル伝達経路）を標的とすることが掻痒症の有用な処置方法を意味することを示唆する。
＜ＡＴＸとＣ型およびＢ型肝炎／ヒト肝細胞癌＞
血清中ＡＴＸ活性および血漿中ＬＰＡレベルは、肝線維症と関連したＣ型慢性肝炎（ＨＣＶ）で増大する（Ｗａｔａｎａｂｅ ｅｔ ａｌ， ２００７）。ＡＴＸおよびＡＴＸシグナル伝達経路と関係付けられた遺伝子は、ＨＣＶと同時感染したヒト肝細胞癌（ＨＣＣ）患者において上方調節された（Ｗｕ ｅｔ ａｌ， ２０１０）。最近、腫瘍細胞におけるＡＴＸ発現はＨＣＶと特に関連付けられること、ＡＴＸがＨＣＶ複製において重要な役割を果たすことが報告された（Ｒｅｙｎｏｌｄｓ ｅｔ ａｌ， ２０１４）。最新の研究によって、ＡＴＸ−ＬＰＡシグナル伝達軸がＢ型慢性肝炎（ＨＢＶ）とＣ型慢性肝炎（ＨＣＶ）の両方の生活環において本質的な役割を果たすことも報告された（国際公開第２０１５１９３６６９号）。したがって、ＡＴＸ−ＬＰＡは、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎の処置の潜在的な治療標的でもある。
＜ＡＴＸ阻害剤＞
現在、強力かつ選択的なＡＴＸ阻害剤が、目標とされる抗ＡＴＸ療法の開発の出発点として必要とされている。ＬＰＡ受容体を直接標的とすることは、異なる少なくとも６つのＬＰＡ受容体が存在し、重複する活性を示すので、魅力的な戦略ではないと思われる（Ｃｈｏｉ ｅｔ ａｌ．（２０１０）を参照のこと）。ＡＴＸはＬＰＡおよびスフィンゴシン−１−リン酸（Ｓ１Ｐ）による生成物阻害を受けると報告されたので（例えば、ｖａｎ Ｍｅｅｔｅｒｅｎ ｅｔ ａｌ．， ２００５を参照のこと）、様々な合成リン脂質およびホスホナート脂質がＡＴＸ阻害剤として探索された（例えば、Ｇａｊｅｗｉａｋ ｅｔ ａｌ．， ２００８； Ｃｕｉ ｅｔ ａｌ， ２００７； Ｊｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．， ２００７； Ｆｅｒｒｙ ｅｔ ａｌ．， ２００８； Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．， ２００９； Ｃｕｉ ｅｔ ａｌ．， ２００８を参照のこと）。しかし、これらの阻害剤は下流のＬＰＡ／Ｓ１Ｐ受容体を不注意に活性化する固有な危険を伴い、それによって所期の効果の反対の効果が誘導される。さらに、脂質には、化学的多様化の方法が比較的少なく、通常薬物動態特性があまりよくない。
最近、非脂質ＡＴＸ阻害剤が同定された。それらの一部については、国際公開第２００９０４６８４１号、同第２００９０４６８０４号、同第２００９０４６８４２号、同第２０１０１１５４９１号、同第２０１００６０５３２号、同第２０１００６３３５２号、同第２０１０１１２１１６号、同第２０１０１１２１２４号、米国特許出願公開第２０１０／００１６２５８号、国際公開第２０１０４００８０号、同第２０１１００６５６９号、同第２０１１０４４９７８号、同第２０１１１１６８６７号、同第２０１１０５３５９７号、同第２０１１００２９１８号、同第２０１２１６６４１５号、同第２０１２００５２２７号、同第２０１２１２７８８５号、米国特許第８２６８８９１号、国際公開第２０１２１０００１８号、同第２０１３０６１２９７号、同第２０１３０５４１８５号、同第２０１４０１８８８１号、同第２０１４０１８８８７号、同第２０１４０８１７５６号、同第２０１４１５２７２５号、同第２０１４１１００００号、同第２０１４１６８８２４号、同第２０１４０１８８９１号、同第２０１４０２５７０８号、同第２０１４０２５７０９号、同第２０１４０８１７５２号、同第２０１４１３９８８２号、同第２０１４１４３５８３号、同第２０１４０９７１５１号、同第２０１４０４８８６５号、同第２０１４１３９９７８号、同第２０１４１３３１１２号の特許に記載されている。
一態様において、本発明は、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
別の一態様において、本発明は、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および１種もしくは複数の薬学的に許容される添加剤を含む本明細書に定義される医薬組成物を提供する。
別の一態様において、本発明は、治療における使用のための、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物を提供する。
別の一態様において、本発明は、増殖性状態の処置における使用のための、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物を提供する。
別の一態様において、本発明は、癌の処置における使用のための、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、癌はヒト癌である。
別の一態様において、本発明は、炎症の処置における使用のための、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物を提供する。
別の一態様において、本発明は、糖尿病の処置における使用のための、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物を提供する。
別の一態様において、本発明は、高血圧症、アテローム性動脈硬化症または血栓症の処置における使用のための、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物を提供する。
別の一態様において、本発明は、疼痛の処置における使用のための、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、疼痛は神経因性疼痛である。
別の一態様において、本発明は、尿道閉塞性疾患の処置における使用のための、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、尿道閉塞性疾患は良性前立腺肥大症である。
別の一態様において、本発明は、掻痒症の処置における使用のための、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物を提供する。
別の一態様において、本発明は、Ｂ型および／またはＣ型肝炎の処置における使用のための、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物を提供する。
別の一態様において、本発明は、肺線維症、腎線維症、肝線維症および皮膚線維症を含めて、線維症の処置における使用のための、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物を提供する。
別の一態様において、本発明は、ＡＴＸ阻害効果の生成における使用のための、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物を提供する。
別の一態様において、本発明は、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の、増殖性状態の処置における使用のための医薬品の製造における使用を提供する。
別の一態様において、本発明は、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の、癌の処置における使用のための医薬品の製造における使用を提供する。好適には、医薬品はヒト癌の処置における使用のための医薬品である。
別の一態様において、本発明は、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の、ＡＴＸ阻害効果の生成における使用のための医薬品の製造における使用を提供する。
別の一態様において、本発明は、ＡＴＸをインビトロまたはインビボで阻害する方法であって、細胞を有効量の本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と接触させるステップを含む方法を提供する。
別の一態様において、本発明は、細胞増殖をインビトロまたはインビボで阻害する方法であって、細胞を有効量の本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と接触させるステップを含む方法を提供する。
別の一態様において、本発明は、増殖性障害の処置を必要とする患者における増殖性障害を処置する方法であって、前記患者に治療上有効量の本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
別の一態様において、本発明は、癌の処置を必要とする患者における癌を処置する方法であって、前記患者に治療上有効量の本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
別の一態様において、本発明は、線維症の処置を必要とする患者における線維症を処置する方法であって、前記患者に治療上有効量の本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物を投与するステップを含む方法を提供する。好適には、方法は肺線維症、腎線維症、肝線維症または皮膚線維症の処置のための方法である。
本発明は、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を合成する方法をさらに提供する。
別の一態様において、本発明は、本明細書に定義される合成方法で得ることができる、または得られた、または直接得られた、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
別の一態様において、本発明は、本明細書に記載される合成法のいずれか１つにおける使用に適した本明細書に定義される新規中間体を提供する。
本発明の特定のいずれかの一態様の好ましく、好適なオプションの特徴は、いずれか他の態様の好ましく、好適なオプションの特徴でもある。
図１は、以下に記載する通り、４Ｔ１同所性転移乳癌モデルにおいて、ビヒクルと比較して実施例Ｆ９３に関する肺転移の総体積を示す図である。 図２は、以下に記載する通り、４Ｔ１同所性転移乳癌モデルにおいて、ビヒクルと比較して実施例Ｆ９３に関する肺転移の数を示す図である。 図３は、以下に記載する通り、４Ｔ１同所性転移乳癌モデルにおいて、ビヒクルと比較して実施例Ｆ９３の存在下での骨転移性コロニー形成への効果を示す図である。
＜定義＞
別段の記載がない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される以下の用語は、以下に記載される以下の意味を有する。
「処置すること(treating)」または「処置(treatment)」への言及は、状態の確立した症状の予防および軽減を包含するということが認識されるべきである。したがって、状況、障害または状態の「処置すること」または「処置」は、（１）状況、障害もしくは状態に苦しむまたはかかりやすい素因をもっている可能性があるが、状況、障害もしくは状態の臨床症状または準臨床症状をまだ発症していないまたは示していないヒトにおいて発生している状況、障害もしくは状態の臨床症状の出現を予防または遅延させること、（２）状況、障害または状態を抑制する、すなわち、疾患の発生またはその再燃（維持期処置の場合）または少なくとも１つのその臨床症状もしくは準臨床症状を阻止、低減、または遅延させること、あるいは（３）疾患を軽減または減弱する、すなわち、状況、障害もしくは状態またはその臨床症状もしくは準臨床症状の少なくとも１つの退行をもたらすことを包含する。
「治療上有効量(therapeutically effective amount)」とは、疾患を処置するために哺乳類に投与されたとき、疾患に対するそのような処置をもたらすのに十分な化合物の量を意味する。「治療上有効量」は、化合物、疾患およびその重症度、ならびに処置対象の哺乳類の年齢、体重などにより異なる。
本明細書では「アルキル」という用語は、直鎖アルキル基も分枝鎖アルキル基も包含する。「プロピル」などの個々のアルキル基への言及は直鎖アルキル基だけに特定し、「イソプロピル」などの個々の分枝鎖アルキル基への言及は分枝鎖アルキル基のみに特定する。例えば、「（１〜６Ｃ）アルキル」は（１〜４Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルキル、プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルを包含する。同様の慣習は他の基にも適用され、例えば「フェニル（１〜６Ｃ）アルキル」はフェニル（１〜４Ｃ）アルキル、ベンジル、１−フェニルエチルおよび２−フェニルエチルを包含する。
単独でまたは接頭辞として使用される「（ｍ〜ｎＣ）」または「（ｍ〜ｎＣ）基」という用語は、ｍ〜ｎ個の炭素原子を有する任意の基を指す。
「アルキレン」、「アルケニレン」、または「アルキニレン」基は、他の２個の化学基の間に位置し、それらを接続する働きをするアルキル、アルケニル、またはアルキニル基である。したがって、「（１〜６Ｃ）アルキレン」は、１〜６個の炭素原子を有する２価の線状飽和炭化水素基または３〜６個の炭素原子を有する２価の分枝状飽和炭化水素基、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ペンチレンなどを意味する。
「（２〜６Ｃ）アルケニレン」は、例えばエテニレン、２，４−ペンタジエニレンなどの場合のように、少なくとも１個の二重結合を含む、２〜６個の炭素原子を有する２価の線状炭化水素基または３〜６個の炭素原子を有する２価の分枝状炭化水素基を意味する。
「（２〜６Ｃ）アルキニレン」は、例えばエチニレン、プロピニレン、およびブチニレンなどの場合のように、少なくとも１個の三重結合を含む、２〜６個の炭素原子を有する２価の線状炭化水素基または３〜６個の炭素原子を有する２価の分枝状炭化水素基を意味する。
「（３〜８Ｃ）シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子を含む炭化水素環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはビシクロ［２．２．１］ヘプチルを意味する。
「（３〜８Ｃ）シクロアルケニル」は、少なくとも１個の二重結合を含む炭化水素環、例えばシクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルもしくは３−シクロヘキセン−１−イルなどのシクロヘプテニル、またはシクロオクテニルを意味する。
「（３〜８Ｃ）シクロアルキル−（１〜６Ｃ）アルキレン」は、（１〜６Ｃ）アルキレン基に共有結合している（３〜８Ｃ）シクロアルキル基（それらの基は両方とも本明細書に定義されている）を意味する。
「ハロ」または「ハロゲノ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。
「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環式の」または「ヘテロ環」という用語は、非芳香族飽和または部分飽和の単環式、縮合、架橋、またはスピロ二環式のヘテロ環式環系（単数または複数）を意味する。単環式ヘテロ環式環(mono heterocyclic ring)は約３〜１２（好適には３〜７）個の環原子を含み、環中に窒素、酸素または硫黄から選択されるヘテロ原子を１〜５（好適には１、２または３）個含む。二環式ヘテロ環は、環中に７〜１７員の原子、好適には７〜１２員の原子を含む。二環式のヘテロ環式（単数または複数）環は、縮合、スピロ、または架橋環系であってもよい。ヘテロ環基の例としては、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ジオキサニルなどの環式エーテル、および置換環式エーテルが挙げられる。窒素含有ヘテロ環としては、例えばアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロトリアジニル、テトラヒドロピラゾリルなどが挙げられる。典型的な硫黄含有ヘテロ環としては、テトラヒドロチエニル、ジヒドロ−１，３−ジチオール、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン、およびヘキサヒドロチエピンが挙げられる。他のヘテロ環としては、ジヒドロ−オキサチオリル、テトラヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−オキサジアゾリル、テトラヒドロジオキサゾリル、テトラヒドロ−オキサチアゾリル、ヘキサヒドロトリアジニル、テトラヒドロ−オキサジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピリミジニル、ジオキソリニル、オクタヒドロベンゾフラニル、オクタヒドロベンゾイミダゾリル、およびオクタヒドロベンゾチアゾリルが挙げられる。硫黄含有ヘテロ環には、ＳＯまたはＳＯ２基を含む酸化硫黄ヘテロ環も含まれる。例としては、テトラヒドロチエン１，１−ジオキシドやチオモルホリニル１，１−ジオキシドなどのテトラヒドロチエニルおよびチオモルホリニルのスルホキシドおよびスルホン形が挙げられる。１個もしくは２個のオキソ（＝Ｏ）またはチオキソ（＝Ｓ）置換基を有するヘテロシクリル基にとって好適な値は、例えば２−オキソピロリジニル、２−チオキソピロリジニル、２−オキソイミダゾリジニル、２−チオキソイミダゾリジニル、２−オキソピペリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２，５−ジオキソイミダゾリジニルまたは２，６−ジオキソピペリジニルである。特定のヘテロシクリル基は、窒素、酸素または硫黄から選択されるヘテロ原子を１、２または３個含む飽和単環式３〜７員ヘテロシクリル、例えばアゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル１，１−ジオキシド、チオモルホリニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニルまたはホモピペラジニルである。当業者であれば理解するように、ヘテロ環はいずれも、炭素または窒素原子など好適な任意の原子を介して別の基に連結していてもよい。しかし、本明細書ではピペリジノまたはモルホリノへの言及は、環窒素を介して連結しているピペリジン−１−イルまたはモルホリン−４−イル環を指す。
「架橋環系(bridged ring systems)」は、２個の環が２個を超える原子を共有している環系を意味する。例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ｂｙ Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ， ４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， ｐａｇｅｓ １３１−１３３， １９９２を参照のこと。架橋ヘテロシクリル環系の例としては、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンおよびキヌクリジンが挙げられる。
「スピロ二環式環系(spiro bi-cyclic ring systems)」は、２個の環系が１個の共通のスピロ炭素原子を共有すること、すなわちヘテロ環式環が単一の共通のスピロ炭素原子を経て別の炭素環式環またはヘテロ環式環に連結していることを意味する。スピロ環系の例としては、６−アザスピロ［３．４］オクタン、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン、７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン、６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナンおよび２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナンが挙げられる。
「ヘテロシクリル（１〜６Ｃ）アルキル」は、（１〜６Ｃ）アルキレン基に共有結合しているヘテロシクリル基（それらの基は両方とも本明細書に定義されている）を意味する。
「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」という用語は、窒素、酸素または硫黄から選択されるヘテロ原子を１個または複数（例えば、１〜４個、特に１、２または３個）含む、芳香族単環式、二環式、または多環式環を意味する。ヘテロアリールという用語は１価の種も２価の種も包含する。ヘテロアリール基の例は、５〜１２個の環員、さらに通常は５〜１０個の環員を含む単環式および二環式基である。ヘテロアリール基は、例えば、５員もしくは６員単環式環、または９員もしくは１０員二環式環、例えば縮合している５員環と６員環または縮合している２個の６員環から形成された二環式構造とすることができる。各環は、典型的には窒素、硫黄および酸素から選択されるヘテロ原子を約４個まで含むことができる。典型的には、ヘテロアリール環は、３個まで、さらに通常は２個までのヘテロ原子、例えば１個だけのヘテロ原子を含む。一実施形態において、ヘテロアリール環は少なくとも１個の環窒素原子を含む。ヘテロアリール環中の窒素原子は、イミダゾールもしくはピリジンの場合のように塩基性、またはインドールもしくはピロール窒素の場合のように本質的に非塩基性であり得る。一般に、環のどのアミノ基置換基も含めて、ヘテロアリール基中に存在している塩基性窒素原子の数は５個未満である。
ヘテロアリールの例としては、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアゼニル、ベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、プリニル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、プテリジニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、フェナジニル、ベンゾイソキノリニル、ピリドピラジニル、チエノ［２，３−ｂ］フラニル、２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］−ピラニル、５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］−ｏ−オキサジニル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−オキサゾリル、４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チアゾリル、ピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジニルが挙げられる。「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の環が芳香族環であり、他の環（単数または複数）の１個または複数が非芳香族飽和または部分飽和環である、部分芳香族の二環式または多環式環系も包含する。ただし、少なくとも１個の環が窒素、酸素または硫黄から選択されるヘテロ原子を１個または複数含むことを条件とする。部分芳香族ヘテロアリール基の例としては、例えば、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンズチエニル、ジヒドロベンズフラニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾチエニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラニル、インドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジニルおよび３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニルが挙げられる。
５員ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、フラザニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリル基が挙げられるが、これらに限定されない。
６員ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびトリアジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
二環式ヘテロアリール基は、例えば、１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環に縮合しているベンゼン環、１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環に縮合しているピリジン環、１個または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環に縮合しているピリミジン環、１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環に縮合しているピロール環、１個または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環に縮合しているピラゾール環、１個または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環に縮合しているピラジン環、１個または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環に縮合しているイミダゾール環、１個または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環に縮合しているオキサゾール環、１個または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環に縮合しているイソオキサゾール環、１個または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環に縮合しているチアゾール環、１個または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環に縮合しているイソチアゾール環、１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環に縮合しているチオフェン環、１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環に縮合しているフラン環、１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロ芳香族環に縮合しているシクロヘキシル環、および１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロ芳香族環に縮合しているシクロペンチル環から選択される基とすることができる。
６員環が５員環に縮合している二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イソベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、プリニル（例えば、アデニニル、グアニニル）、インダゾリル、ベンゾジオキソリルおよびピラゾロピリジニル基が挙げられるが、これらに限定されない。
２個の６員環が縮合している二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、キノリニル、イソキノリニル、クロマニル、チオクロマニル、クロメニル、イソクロメニル、クロマニル、イソクロマニル、ベンゾジオキサニル、キノリジニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾジアジニル、ピリドピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニルおよびプテリジニル基が挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロアリール（１〜６Ｃ）アルキル」は、（１〜６Ｃ）アルキレン基に共有結合しているヘテロアリール基（それらの基は両方とも本明細書に定義されている）を意味する。ヘテロアラルキル基の例としては、ピリジン−３−イルメチル、３−（ベンゾフラン−２−イル）プロピルなどが挙げられる。
「アリール」という用語は、５〜１２個の炭素原子を有する環式または多環式芳香族環を意味する。アリールという用語は１価の種も２価の種も包含する。アリール基の例としては、フェニル、ビフェニル、ナフチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、アリールはフェニルである。
「アリール（１〜６Ｃ）アルキル」という用語は、（１〜６Ｃ）アルキレン基に共有結合しているアリール基（それらの基は両方とも本明細書に定義されている）を意味する。アリール−（１〜６Ｃ）アルキル基の例としては、ベンジル、フェニルエチルなどが挙げられる。
本明細書では、１つを超える官能基を含む基を記述するのにいくつかの複合語用語も使用する。そのような用語は当業者によって理解される。例えば、ヘテロシクリル（ｍ〜ｎＣ）アルキルは、ヘテロシクリルで置換された（ｍ〜ｎＣ）アルキルを含む。
「場合によって置換されている(optionally substituted)」という用語は、置換されている基、構造、または分子と置換されていない基、構造、または分子のいずれかを指す。「式中、Ｒ１基内のいずれかのＣＨ、ＣＨ２、ＣＨ３基またはヘテロ原子（すなわち、ＮＨ）が場合によって置換されている」という用語は、好適には、Ｒ１基の水素基の（いずれかの）１個が明記された適切な基で置換されていることを意味する。
任意選択の置換基が「１個または複数の」基から選択される場合、この定義は、すべての置換基が指定された基の１個から選択されること、または置換基が指定された基の２個以上から選択されることを包含すると理解されるものとする。
「本発明に係る化合物」という語句は、総称的にも特定的にも本明細書に開示される化合物を意味する。
＜本発明に係る化合物＞
一態様において、本発明は、以下に示す構造式（Ｉ）を有する化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関し、
式中、
Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈ、（１〜８Ｃ）アルキル、（４〜７Ｃ）シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリル、５員もしくは６員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｙＲａまたはＣ（Ｏ）Ｒａから選択され、式中Ｒａは、Ｈ、（１〜４Ｃ）アルキルまたは（１〜４Ｃ）アルコキシから選択され、ｙは０、１または２であり、いずれの（１〜８Ｃ）アルキル、（４〜７Ｃ）シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールもオキソ、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、カルボキシル、カルバモイル、スルファモイル、ＮＲｂＲｃ、ＯＲｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ｙＲｂ（ここで、ｙは０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｃまたは（ＣＨ２）ｚＮＲｂＲｃ（ここで、ｚは１、２または３である）、（４〜６Ｃ）ヘテロシクリル、６員アリールまたは５員もしくは６員ヘテロアリールから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されており、式中ＲｂおよびＲｃはそれぞれ独立して、Ｈまたは（１〜４Ｃ）アルキルから選択され、あるいは
Ｒ１およびＲ２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、オキソ、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、カルボキシル、カルバモイル、スルファモイル、ＮＲｄＲｅ、ＯＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）Ｒｄ、Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｓ（Ｏ）ｙＲｄ（ここで、ｙは０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｅ）Ｒｄ、Ｎ（Ｒｅ）ＳＯ２Ｒｄまたは（ＣＨ２）ｚＮＲｄＲｅ（ここで、ｚは１、２または３である）、（４〜６Ｃ）ヘテロシクリル、６員アリールまたは５員もしくは６員ヘテロアリールから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されている４〜１０員の単環式または二環式ヘテロ環式環を形成するように連結しており、式中ＲｄおよびＲｅはそれぞれ独立して、Ｈまたは（１〜４Ｃ）アルキルから選択され、
Ｌは、フルオロ、（１〜２Ｃ）アルキルまたはオキソで場合によって置換されている（１〜３Ｃ）アルキレンであり、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄはそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、（１〜２Ｃ）アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、（１〜２Ｃ）ハロアルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、または（１〜２Ｃ）ハロアルコキシから選択され、
ＡはＣ（＝Ｘ）またはＣＲｆＲｇであり、
式中Ｘは、Ｏ、ＮＨまたはＳであり、
ＲｆおよびＲｇは独立して、Ｈまたは（１〜２Ｃ）アルキルから選択され、
Ｑは、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｙ−、−Ｓ（Ｏ）ｙ−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈ−、−ＮＲｈＣ（Ｏ）−、−ＮＲｈ−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）−ＮＲｈ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲｈ−または−ＮＲｈＣＨ２−から選択され、式中ｙは０、１または２であり、ＲｈはＨまたは（１〜２Ｃ）アルキルから選択され、
ＨＥＴは、Ｈ、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、カルボキシル、カルバモイル、アミドまたはスルファモイルから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されている５員または６員の窒素含有ヘテロアリールであり、
Ｗは次式の基であり、
−Ｑ１−Ｒｉ−
式中、
Ｑ１はＨＥＴに結合しており、−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ２−であり、
ＲｉはＲ３に結合しており、−ＣＨＲｊ−、−ＮＲｊ−、または−Ｏ−から選択され、式中ＲｊはＨまたは（１〜２Ｃ）アルキルから選択され、
あるいはＷは次式の基であり、
−Ｒｋ−Ｑ２−
式中、
Ｑ２はＲ３に結合しており、−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ２−であり、
ＲｋはＨＥＴに結合しており、ＣＨＲｌ、ＮＲｌ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｙから選択され、式中ｙは０、１または２であり、ＲｌはＨまたは（１〜４Ｃ）アルキルであり、
Ｒ３は、（１〜６Ｃ）アルキル、フェニル、（４〜８Ｃ）カルボシクリル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され、これらのそれぞれは、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニルまたは（２〜４Ｃ）アルキニルから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されている。
本発明に係る特定の化合物としては、例えば式（Ｉ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物が挙げられ、式中、別段の記載がない限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｌ、Ａ、Ｑ、ＨＥＴ、Ｗおよび附随する任意の置換基のそれぞれは、以上に定義された意味または以下の段落（１）〜（４９）のいずれかに定義された意味のいずれかを有する。
（１）Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈ、（１〜８Ｃ）アルキル、（４〜７Ｃ）シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリル、５員もしくは６員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｙＲａまたはＣ（Ｏ）Ｒａから選択され、式中Ｒａは、Ｈ、（１〜４Ｃ）アルキルまたは（１〜４Ｃ）アルコキシから選択され、ｙは０、１または２であり、いずれの（１〜８Ｃ）アルキル、（４〜７Ｃ）シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールもオキソ、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、（１〜４Ｃ）フルオロアルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）フルオロアルコキシ、カルボキシル、カルバモイル、スルファモイル、ＮＲｂＲｃ、ＯＲｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ｙＲｂ（ここで、ｙは０、１または２である）、（４〜６Ｃ）ヘテロシクリル、６員アリールまたは５員もしくは６員ヘテロアリールから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されており、式中ＲｂおよびＲｃはそれぞれ独立して、Ｈまたは（１〜４Ｃ）アルキルから選択され、あるいは
Ｒ１およびＲ２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、オキソ、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、カルボキシル、カルバモイル、スルファモイル、ＮＲｄＲｅ、ＯＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）Ｒｄ、Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｓ（Ｏ）ｙＲｄ（ここで、ｙは０、１または２である）、（４〜６Ｃ）ヘテロシクリル、６員アリールまたは５員もしくは６員ヘテロアリールから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されている４〜１０員の単環式または二環式ヘテロ環式環を形成するように連結しており、式中ＲｄおよびＲｅはそれぞれ独立して、Ｈまたは（１〜４Ｃ）アルキルから選択される、
（２）Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈ、（１〜８Ｃ）アルキル、（４〜７Ｃ）シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリル、５員もしくは６員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｙＲａまたはＣ（Ｏ）Ｒａから選択され、式中Ｒａは、Ｈ、（１〜４Ｃ）アルキルまたは（１〜４Ｃ）アルコキシから選択され、ｙは０、１または２であり、いずれの（１〜８Ｃ）アルキル、（４〜７Ｃ）シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールもオキソ、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、（１〜４Ｃ）フルオロアルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）フルオロアルコキシ、カルボキシル、カルバモイル、スルファモイルまたはＮＲｂＲｃから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されており、式中ＲｂおよびＲｃはそれぞれ独立して、Ｈまたは（１〜４Ｃ）アルキルから選択され、あるいは
Ｒ１およびＲ２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、オキソ、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、（１〜４Ｃ）フルオロアルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）フルオロアルコキシ、カルボキシル、カルバモイル、スルファモイル、ＮＲｄＲｅ、ＯＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）Ｒｄ、Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｓ（Ｏ）ｙＲｄ（ここで、ｙは０、１または２である）、（４〜６Ｃ）ヘテロシクリル、６員アリールまたは５員もしくは６員ヘテロアリールから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されている４〜１０員の単環式または二環式ヘテロ環式環を形成するように連結しており、式中ＲｄおよびＲｅはそれぞれ独立して、Ｈまたは（１〜４Ｃ）アルキルから選択される、
（３）Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈ、（１〜６Ｃ）アルキル、（４〜７Ｃ）シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリル、５員もしくは６員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｙＲａまたはＣ（Ｏ）Ｒａから選択され、式中Ｒａは、Ｈ、（１〜４Ｃ）アルキルまたは（１〜４Ｃ）アルコキシから選択され、ｙは０、１または２であり、いずれの（１〜６Ｃ）アルキル、（４〜７Ｃ）シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールもオキソ、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、（１〜４Ｃ）フルオロアルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）フルオロアルコキシ、カルボキシル、カルバモイル、スルファモイルまたはＮＲｂＲｃから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されており、式中ＲｂおよびＲｃはそれぞれ独立して、Ｈまたは（１〜４Ｃ）アルキルから選択され、あるいは
Ｒ１およびＲ２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、オキソ、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、（１〜４Ｃ）フルオロアルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）フルオロアルコキシ、カルボキシル、カルバモイル、スルファモイル、ＮＲｄＲｅ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）Ｒｄ、Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｓ（Ｏ）ｙＲｄ（ここで、ｙは０、１または２である）、６員アリールまたは５員もしくは６員ヘテロアリールから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されている４〜１０員の単環式または二環式ヘテロ環式環を形成するように連結しており、式中ＲｄおよびＲｅはそれぞれ独立して、Ｈまたは（１〜４Ｃ）アルキルから選択される、
（４）Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈ、（１〜６Ｃ）アルキル、４〜７員ヘテロシクリル、５員もしくは６員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｙＲａまたはＣ（Ｏ）Ｒａから選択され、式中Ｒａは、Ｈ、（１〜２Ｃ）アルキルまたは（１〜２Ｃ）アルコキシから選択され、ｙは０、１または２であり、いずれの（１〜６Ｃ）アルキル、（４〜７Ｃ）シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールもオキソ、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、（１〜４Ｃ）フルオロアルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）フルオロアルコキシ、カルボキシル、カルバモイル、スルファモイルまたはＮＲｂＲｃから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されており、式中ＲｂおよびＲｃはそれぞれ独立して、Ｈまたは（１〜４Ｃ）アルキルから選択され、あるいは
Ｒ１およびＲ２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、オキソ、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、（１〜２Ｃ）フルオロアルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、（１〜２Ｃ）フルオロアルコキシ、カルボキシル、カルバモイル、スルファモイル、ＮＲｄＲｅ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）Ｒｄ、Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）ＲｄまたはＳ（Ｏ）ｙＲｄ（ここで、ｙは０、１または２である）から選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されている４〜１０員の単環式または二環式ヘテロ環式環を形成するように連結しており、式中ＲｄおよびＲｅはそれぞれ独立して、Ｈまたは（１〜４Ｃ）アルキルから選択される、
（５）Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈ、（１〜６Ｃ）アルキル、４〜７員ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）ｙＲａまたはＣ（Ｏ）Ｒａから選択され、式中ＲａはＨまたは（１〜２Ｃ）アルキルから選択され、ｙは０、１または２であり、いずれの（１〜６Ｃ）アルキル、または４〜７員ヘテロシクリルもオキソ、（１〜２Ｃ）アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、ＣＦ３、（１〜２Ｃ）アルコキシ、ＯＣＦ３、カルボキシル、カルバモイル、スルファモイル，またはＮＲｂＲｃから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されており、式中ＲｂおよびＲｃはそれぞれ独立して、Ｈまたは（１〜４Ｃ）アルキルから選択され、あるいは
Ｒ１およびＲ２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、オキソ、（１〜２Ｃ）アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、カルボキシル、カルバモイル、スルファモイル、ＮＲｄＲｅ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｄから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されている４〜１０員の単環式または二環式ヘテロ環式環を形成するように連結しており、式中ＲｄおよびＲｅはそれぞれ独立して、Ｈまたは（１〜４Ｃ）アルキルから選択される、
（６）Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈ、（１〜６Ｃ）アルキル、４〜６員ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２ＲａまたはＣ（Ｏ）Ｒａから選択され、式中ＲａはＨまたは（１〜２Ｃ）アルキルから選択され、いずれの（１〜６Ｃ）アルキルまたは４〜６員ヘテロシクリルもオキソ、（１〜２Ｃ）アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、ＣＦ３、（１〜２Ｃ）アルコキシまたはＯＣＦ３から選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されており、あるいは
Ｒ１およびＲ２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、オキソ、（１〜２Ｃ）アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲｄから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されている４〜１０員の単環式または二環式ヘテロ環式環を形成するように連結しており、式中ＲｄはＨまたは（１〜４Ｃ）アルキルから選択される、
（７）Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈ、（１〜６Ｃ）アルキル、４〜６員ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２ＲａまたはＣ（Ｏ）Ｒａから選択され、式中ＲａはＨまたは（１〜２Ｃ）アルキルから選択され、いずれの（１〜６Ｃ）アルキルまたは４〜６員ヘテロシクリルもメチル、フルオロ、ヒドロキシル、ＣＦ３、ＯＭｅまたはＯＣＦ３から選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されており、あるいは
Ｒ１およびＲ２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、オキソ、メチル、フルオロ、ヒドロキシル、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲｄから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されている４〜１０員の単環式または二環式ヘテロ環式環を形成するように連結しており、式中ＲｄはＨまたは（１〜４Ｃ）アルキルから選択される、
（８）Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈ、（１〜６Ｃ）アルキル、４〜６員ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２ＲａまたはＣ（Ｏ）Ｒａから選択され、式中ＲａはＨまたはメチルから選択され、いずれの（１〜６Ｃ）アルキルまたは４〜６員ヘテロシクリルもメチル、フルオロまたはヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されており、あるいは
Ｒ１およびＲ２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、オキソ、メチル、フルオロ、ヒドロキシルまたはＣ（Ｏ）ＯＲｄから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されている４〜１０員の単環式または二環式ヘテロ環式環を形成するように連結しており、式中ＲｄはＨまたは（１〜４Ｃ）アルキルから選択される、
（９）Ｒ１およびＲ２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、オキソ、メチル、フルオロ、ヒドロキシルまたはＣ（Ｏ）ＯＲｄから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されている４〜６員単環式ヘテロ環式環を形成するように連結しており、式中ＲｄはＨまたは（１〜４Ｃ）アルキルから選択される、
（１０）Ｌは、フルオロ、（１〜２Ｃ）アルキルまたはオキソで場合によって置換されているメチレンである、
（１１）Ｌは、フルオロ、メチルまたはオキソで場合によって置換されているメチレンである、
（１２）Ｌはメチルで場合によって置換されているメチレンである、
（１３）Ｌはメチレンである、
（１４）Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄはそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、（１〜２Ｃ）アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、（１〜２Ｃ）フルオロアルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、または（１〜２Ｃ）フルオロアルコキシから選択される、
（１５）Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄはそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、（１〜２Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）フルオロアルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、または（１〜２Ｃ）フルオロアルコキシから選択される、
（１６）Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄはそれぞれ独立して、Ｈ、フルオロ、メチル、ＣＦ３、ＯＭｅ、またはＯＣＦ３から選択される、
（１７）Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄはそれぞれ独立して、Ｈ、フルオロ、メチルまたはＣＦ３から選択される、
（１８）Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄはそれぞれ独立して、Ｈまたはフルオロから選択される、
（１９）Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃはＨであり、Ｒ４ｄはＨまたはフルオロから選択される、
（２０）ＡはＣ（＝Ｘ）またはＣＲｆＲｇであり、
式中ＸはＯまたはＳであり、
ＲｆおよびＲｇは独立して、Ｈまたはメチルから選択される、
（２１）ＡはＣ（＝Ｘ）またはＣＲｆＲｇであり、
式中ＸはＯまたはＮＨであり、
ＲｆおよびＲｇは独立して、Ｈまたはメチルから選択される、
（２２）ＡはＣ（＝Ｏ）またはＣＲｆＲｇであり、
式中ＲｆおよびＲｇは独立して、Ｈまたはメチルから選択される、
（２３）ＡはＣ（＝Ｏ）またはＣＨ２である、
（２４）ＡはＣ（＝Ｏ）である、
（２５）Ｑは、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｙ−、−Ｓ（Ｏ）ｙ−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈ−、−ＮＲｈＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲｈ−または−ＮＲｈＣＨ２−から選択され、式中ｙは０、１または２であり、ＲｈはＨまたは（１〜２Ｃ）アルキルから選択される、
（２６）Ｑは、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｙ−、−Ｓ（Ｏ）ｙ−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈ−、−ＮＲｈＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）、−ＣＨ２ＮＲｈ−または−ＮＲｈＣＨ２−から選択され、式中ｙは０、１または２であり、ＲｈはＨまたはメチルから選択される、
（２７）Ｑは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈ−、−ＮＲｈＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＲｈ−または−ＮＲｈＣＨ２−から選択され、式中ＲｈはＨまたはメチルから選択される、
（２８）Ｑは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＨ−または−ＮＨＣＨ２から選択される、
（２９）ＨＥＴは、Ｈ、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、（１〜４Ｃ）フルオロアルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）フルオロアルコキシ、カルボキシル、カルバモイル、アミドまたはスルファモイルから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されている５員または６員の窒素含有ヘテロアリールである、
（３０）ＨＥＴは、Ｈ、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、（１〜２Ｃ）フルオロアルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシまたは（１〜２Ｃ）フルオロアルコキシから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されている５員または６員の窒素含有ヘテロアリールである、
（３１）ＨＥＴは、Ｈ、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ＣＦ３、ＯＭｅまたはＯＣＦ３から選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されている５員または６員の窒素含有ヘテロアリールである、
（３２）ＨＥＴは、Ｈ、メチル、フルオロ、ヒドロキシル、アミノ、ＣＦ３、ＯＭｅまたはＯＣＦ３から選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されている５員または６員の窒素含有ヘテロアリールである、
（３３）ＨＥＴは、Ｈ、メチル、フルオロまたはＣＦ３から選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されている５員または６員の窒素含有ヘテロアリールである、
（３４）ＨＥＴは５員または６員の窒素含有ヘテロアリールである、
（３５）ＨＥＴは５員の窒素含有ヘテロアリールである、
（３６）ＨＥＴは、１，３，４−チアジアゾール、ピラゾール、ピリダジン、イソオキサゾール、チアゾール、１−メチル−ピラゾールまたはオキサジアゾールから選択される、
（３７）ＨＥＴは１，３，４−チアジアゾールである、
（３８）Ｗは次式の基であり、
−Ｑ１−Ｒｉ−
式中、
Ｑ１はＨＥＴに結合しており、−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ２−であり、
ＲｉはＲ３に結合しており、−ＣＨＲｊ−、−ＮＲｊ−、または−Ｏ−から選択され、式中ＲｊはＨまたはメチルから選択され、
あるいはＷは次式の基であり、
−Ｒｋ−Ｑ２−
式中、
Ｑ２はＲ３に結合しており、−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ２−であり、
ＲｋはＨＥＴに結合しており、ＣＨＲｌ、ＮＲｌ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｙから選択され、式中ｙは０、１または２であり、ＲｌはＨまたはメチルである、
（３９）Ｗは次式の基であり、
−Ｑ１−Ｒｉ−
式中、
Ｑ１はＨＥＴに結合しており、−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ２−であり、
ＲｉはＲ３に結合しており、−ＣＨＲｊ−または−Ｏ−から選択され、式中ＲｊはＨまたはメチルから選択され、
あるいはＷは次式の基であり、
−Ｒｋ−Ｑ２−
式中、
Ｑ２はＲ３に結合しており、−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ２−であり、
ＲｋはＨＥＴに結合しており、ＮＲｌ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｙから選択され、式中ｙは０、１または２であり、ＲｌはＨまたはメチルである、
（４０）Ｗは次式の基であり、
−Ｑ１−Ｒｉ−
式中、
Ｑ１はＨＥＴに結合しており、−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ２−であり、
ＲｉはＲ３に結合しており、−ＣＨ２−または−Ｏ−から選択され、
あるいはＷは次式の基であり、
−Ｒｋ−Ｑ２−
式中、
Ｑ２はＲ３に結合しており、−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ２−であり、
ＲｋはＨＥＴに結合しており、ＮＨ、またはＳ（Ｏ）ｙから選択され、式中ｙは０、１または２である、
（４１）Ｗは次式の基であり、
−Ｑ１−Ｒｉ−
式中、
Ｑ１はＨＥＴに結合しており、−ＣＨ２−であり、
ＲｉはＲ３に結合しており、−ＣＨ２−または−Ｏ−から選択され、
あるいはＷは次式の基であり、
−Ｒｋ−Ｑ２−
式中、
Ｑ２はＲ３に結合しており、−ＣＨ２−から選択され、
ＲｋはＨＥＴに結合しており、ＮＨまたはＳである、
（４２）Ｗは−ＣＨ２ＣＨ２−である、
（４３）Ｒ３は、（１〜６Ｃ）アルキル、フェニル、（４〜８Ｃ）カルボシクリル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され、これらのそれぞれは、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜４Ｃ）フルオロアルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）フルオロアルコキシ、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニルまたは（２〜４Ｃ）アルキニルから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されている、
（４４）Ｒ３は、（１〜６Ｃ）アルキル、フェニル、（４〜８Ｃ）カルボシクリル、５員もしくは６員ヘテロアリールまたは４〜６員ヘテロシクリルから選択され、これらのそれぞれは、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜４Ｃ）フルオロアルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）フルオロアルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、（２〜４Ｃ）アルケニルまたは（２〜４Ｃ）アルキニルから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されている、
（４５）Ｒ３は、（１〜６Ｃ）アルキル、フェニル、（４〜８Ｃ）カルボシクリル、５員もしくは６員ヘテロアリールまたは４〜６員ヘテロシクリルから選択され、これらのそれぞれは、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜２Ｃ）フルオロアルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシまたは（１〜２Ｃ）フルオロアルコキシから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されている、
（４６）Ｒ３は、（１〜６Ｃ）アルキル、フェニル、（４〜８Ｃ）カルボシクリル、または４〜６員ヘテロシクリルから選択され、これらのそれぞれは、（１〜２Ｃ）アルキル、ハロ、ＣＦ３、ＯＭｅまたはＯＣＦ３から選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されている、
（４７）Ｒ３は、（１〜４Ｃ）アルキル、フェニル、（５〜６Ｃ）カルボシクリル、または５員もしくは６員ヘテロシクリルから選択され、これらのそれぞれは、メチル、ハロ、ＣＦ３またはＯＭｅから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されている、
（４８）Ｒ３は、フェニルまたは５員もしくは６員ヘテロシクリルから選択され、これらのそれぞれは、メチル、ハロ、ＣＦ３またはＯＭｅから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されている、
（４９）Ｒ３は、メチル、ハロ、ＣＦ３またはＯＭｅから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されているフェニルである。
好適には、本明細書に定義されるヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を１、２または３個含む単環式のヘテロアリールまたはヘテロシクリル基である。
好適には、ヘテロアリールは、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を１、２または３個含む５員または６員ヘテロアリール環である。
好適には、ヘテロシクリル基は、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を１、２または３個含む４、５または６員ヘテロシクリル環である。最も好適には、ヘテロシクリル基は、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を１、２または３個含む５員または６員環［例えば、モルホリニル（例えば、４−モルホリニル）、オキセタン、メチルオキセタン（例えば、３−メチルオキセタン）、ピロリジノン（例えば、ピロリジン−２−オン）］である。
好適には、アリール基はフェニルである。
好適には、Ｒ１およびＲ２は、上記の段落（１）〜（９）のいずれか１つに定義されている通りである。最も好ましくは、Ｒ１およびＲ２は段落（９）に定義されている通りである。
好適には、Ｌは、上記の段落（１０）〜（１３）のいずれか１つに定義されている通りである。最も好適には、Ｌはメチレンである。
好適には、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは、上記の段落（１４）〜（１９）のいずれか１つに定義されている通りである。最も好ましくは、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは段落（１９）に定義されている通りである。
好適には、Ａは、上記の段落（２０）〜（２４）のいずれか１つに定義されている通りである。最も好ましくは、Ａは段落（２４）に定義されている通りである。
好適には、Ｑは、上記の段落（２５）〜（２８）のいずれか１つに定義されている通りである。最も好ましくは、Ｑは段落（２８）に定義されている通りである。
好適には、ＨＥＴは、上記の段落（２９）〜（３７）のいずれか１つに定義されている通りである。最も好ましくは、ＨＥＴは段落（３７）に定義されている通りである。
好適には、Ｗは、上記の段落（３８）〜（４２）のいずれか１つに定義されている通りである。最も好ましくは、Ｗは段落（４２）に定義されている通りである。
好適には、Ｒ３は、上記の段落（４３）〜（４９）のいずれか１つに定義されている通りである。最も好ましくは、Ｒ３は段落（４９）に定義されている通りである。
本発明に係る化合物の特定の一群において、Ｌはメチレンであり、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃはＨである。すなわち、化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、水和物および／もしくは溶媒和物は以下に示す構造式Ｉａ（式（Ｉ）の下位定義）を有し、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ｄ、Ａ、Ｑ、ＨＥＴおよびＷはそれぞれ、本明細書に定義される意味のいずれか１つを有する。
式Ｉａの化合物の実施形態において、
Ｒ１およびＲ２は、上記の段落（１）〜（９）のいずれか１つに定義されている通りであり、
Ｒ４ｄは、上記の段落（１４）〜（１９）のいずれか１つに定義されている通りであり、
Ａは、上記の段落（２０）〜（２４）のいずれか１つに定義されている通りであり、
Ｑは、上記の段落（２５）〜（２８）のいずれか１つに定義されている通りであり、
ＨＥＴは、上記の段落（２９）〜（３７）のいずれか１つに定義されている通りであり、
Ｗは、上記の段落（３８）〜（４２）のいずれか１つに定義されている通りであり、
Ｒ３は、上記の段落（４３）〜（４９）のいずれか１つに定義されている通りである。
式Ｉａの化合物の実施形態において、
Ｒ１およびＲ２は、上記の段落（９）に定義されている通りであり、
Ｒ４ｄは、上記の段落（１９）に定義されている通りであり、
Ａは、上記の段落（２４）に定義されている通りであり、
Ｑは、上記の段落（２８）に定義されている通りであり、
ＨＥＴは、上記の段落（３７）に定義されている通りであり、
Ｗは、上記の段落（４２）に定義されている通りであり、
Ｒ３は、上記の段落（４９）に定義されている通りである。
本発明に係る化合物の特定の一群において、Ｌはメチレンであり、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃはＨであり、ＡはＣ（＝Ｏ）である。すなわち、化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、水和物および／もしくは溶媒和物は以下に示す構造式Ｉｂ（式（Ｉ）の下位定義）を有し、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ｄ、Ｑ、ＨＥＴおよびＷはそれぞれ、本明細書に定義される意味のいずれか１つを有する。
式Ｉｂの化合物の実施形態において、
Ｒ１およびＲ２は、上記の段落（１）〜（９）のいずれか１つに定義されている通りであり、
Ｒ４ｄは、上記の段落（１４）〜（１９）のいずれか１つに定義されている通りであり、
Ｑは、上記の段落（２５）〜（２８）のいずれか１つに定義されている通りであり、
ＨＥＴは、上記の段落（２９）〜（３７）のいずれか１つに定義されている通りであり、
Ｗは、上記の段落（３８）〜（４２）のいずれか１つに定義されている通りであり、
Ｒ３は、上記の段落（４３）〜（４９）のいずれか１つに定義されている通りである。
式Ｉｂの化合物の実施形態において、
Ｒ１およびＲ２は、上記の段落（９）に定義されている通りであり、
Ｒ４ｄは、上記の段落（１９）に定義されている通りであり、
Ｑは、上記の段落（２８）に定義されている通りであり、
ＨＥＴは、上記の段落（３７）に定義されている通りであり、
Ｗは、上記の段落（４２）に定義されている通りであり、
Ｒ３は、上記の段落（４９）に定義されている通りである。
本発明に係る化合物の特定の一群において、Ｌはメチレンであり、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃはＨであり、ＷはＣＨ２ＣＨ２であり、ＡはＣ（＝Ｏ）である。すなわち、化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、水和物および／もしくは溶媒和物は以下に示す構造式Ｉｃ（式（Ｉ）の下位定義）を有し、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ｄ、ＱおよびＨＥＴはそれぞれ、本明細書に定義される意味のいずれか１つを有する。
式Ｉｃの化合物の実施形態において、
Ｒ１およびＲ２は、上記の段落（１）〜（９）のいずれか１つに定義されている通りであり、
Ｒ４ｄは、上記の段落（１４）〜（１９）のいずれか１つに定義されている通りであり、
Ｑは、上記の段落（２５）〜（２８）のいずれか１つに定義されている通りであり、
ＨＥＴは、上記の段落（２９）〜（３７）のいずれか１つに定義されている通りであり、
Ｒ３は、上記の段落（４３）〜（４９）のいずれか１つに定義されている通りである。
式Ｉｃの化合物の実施形態において、
Ｒ１およびＲ２は、上記の段落（９）に定義されている通りであり、
Ｒ４ｄは、上記の段落（１９）に定義されている通りであり、
Ｑは、上記の段落（２８）に定義されている通りであり、
ＨＥＴは、上記の段落（３７）に定義されている通りであり、
Ｒ３は、上記の段落（４９）に定義されている通りである。
本発明に係る化合物の特定の一群において、Ｌはメチレンであり、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃはＨであり、ＷはＣＨ２ＣＨ２であり、Ｑは−ＮＨＣＯ−であり、ＨＥＴは以下に示す通りであり、ＡはＣ（＝Ｏ）である。すなわち、化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、水和物および／もしくは溶媒和物は以下に示す構造式Ｉｄ（式（Ｉ）の下位定義）を有し、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４ｄはそれぞれ、本明細書に定義される意味のいずれか１つを有する。
式Ｉｄの化合物の実施形態において、
Ｒ１およびＲ２は、上記の段落（１）〜（９）のいずれか１つに定義されている通りであり、
Ｒ４ｄは、上記の段落（１４）〜（１９）のいずれか１つに定義されている通りであり、
Ｒ３は、上記の段落（４３）〜（４９）のいずれか１つに定義されている通りである。
式Ｉｄの化合物の実施形態において、
Ｒ１およびＲ２は、上記の段落（９）に定義されている通りであり、
Ｒ４ｄは、上記の段落（１９）に定義されている通りであり、
Ｒ３は、上記の段落（４９）に定義されている通りである。
本発明に係る化合物の特定の一群において、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物および／もしくは溶媒和物は以下の式Ｉｅに示す以下の立体化学を有し、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｌ、Ａ、Ｑ、ＨＥＴおよびＷはそれぞれ、本明細書に定義される意味のいずれか１つを有する。
式Ｉｅの化合物の実施形態において、
Ｒ１およびＲ２は、上記の段落（１）〜（９）のいずれか１つに定義されている通りであり、
Ｌは、上記の段落（１０）〜（１３）のいずれか１つに定義されている通りであり、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは、上記の段落（１４）〜（１９）のいずれか１つに定義されている通りであり、
Ａは、上記の段落（２０）〜（２４）のいずれか１つに定義されている通りであり、
Ｑは、上記の段落（２５）〜（２８）のいずれか１つに定義されている通りであり、
ＨＥＴは、上記の段落（２９）〜（３７）のいずれか１つに定義されている通りであり、
Ｗは、上記の段落（３８）〜（４２）のいずれか１つに定義されている通りであり、
Ｒ３は、上記の段落（４３）〜（４９）のいずれか１つに定義されている通りである。
式Ｉｅの化合物の実施形態において、
Ｒ１およびＲ２は、上記の段落（９）に定義されている通りであり、
Ｌは、上記の段落（１３）に定義されている通りであり、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは、上記の段落（１９）に定義されている通りであり、
Ａは、上記の段落（２４）に定義されている通りであり、
Ｑは、上記の段落（２８）に定義されている通りであり、
ＨＥＴは、上記の段落（３７）に定義されている通りであり、
Ｗは、上記の段落（４２）に定義されている通りであり、
Ｒ３は、上記の段落（４９）に定義されている通りである。
本発明に係る化合物の特定の一群において、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物および／もしくは溶媒和物は以下の式Ｉｆに示す以下の立体化学を有し、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｌ、Ａ、Ｑ、ＨＥＴおよびＷはそれぞれ、本明細書に定義される意味のいずれか１つを有する。
式Ｉｆの化合物の実施形態において、
Ｒ１およびＲ２は、上記の段落（１）〜（９）のいずれか１つに定義されている通りであり、
Ｌは、上記の段落（１０）〜（１３）のいずれか１つに定義されている通りであり、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは、上記の段落（１４）〜（１９）のいずれか１つに定義されている通りであり、
Ａは、上記の段落（２０）〜（２４）のいずれか１つに定義されている通りであり、
Ｑは、上記の段落（２５）〜（２８）のいずれか１つに定義されている通りであり、
ＨＥＴは、上記の段落（２９）〜（３７）のいずれか１つに定義されている通りであり、
Ｗは、上記の段落（３８）〜（４２）のいずれか１つに定義されている通りであり、
Ｒ３は、上記の段落（４３）〜（４９）のいずれか１つに定義されている通りである。
式Ｉｆの化合物の実施形態において、
Ｒ１およびＲ２は、上記の段落（９）に定義されている通りであり、
Ｌは、上記の段落（１３）に定義されている通りであり、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは、上記の段落（１９）に定義されている通りであり、
Ａは、上記の段落（２４）に定義されている通りであり、
Ｑは、上記の段落（２８）に定義されている通りであり、
ＨＥＴは、上記の段落（３７）に定義されている通りであり、
Ｗは、上記の段落（４２）に定義されている通りであり、
Ｒ３は、上記の段落（４９）に定義されている通りである。
本発明に係る特定の化合物としては、本出願に例示されている化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、特に
（３Ｓ）−Ｎ−［５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−［４−［［メチル（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ］メチル］フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−［５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−［４−［［メチル（オキセタン−３−イル）アミノ］メチル］フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−［５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−［４−（モルホリノメチル）フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−［５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−［４−［［メチル（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ］メチル］フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｓ）−１−［４−（アゼパン−１−イルメチル）フェニル］−Ｎ−［５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−［５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−［４−［（４−メチル−１−ピペリジル）メチル］フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−［５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−オキソ−１−［４−（１−ピペリジルメチル）フェニル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−［５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−［４−［［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］メチル］フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−［４−［（４−メチル−１−ピペリジル）メチル］フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−（２−シクロヘキシルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−［４−（１，４−オキサゼパン−４−イルメチル）フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｓ）−１−［４−（モルホリノメチル）フェニル］−５−オキソ−Ｎ−［５−［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−［４−（ジエチルアミノメチル）フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−オキソ−１−［４−（１−ピペリジルメチル）フェニル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−［４−［［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］メチル］フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−［４−（１，４−オキサゼパン−４−イルメチル）フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−［４−［（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）メチル］フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｓ）−１−［４−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルメチル）フェニル］−Ｎ−［５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−［５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−［４−（１，４−オキサゼパン−４−イルメチル）フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−オキソ−１−［４−［（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）メチル］フェニル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−（２−シクロヘキシルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−オキソ−１−［４−（１−ピペリジルメチル）フェニル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−（２−シクロペンチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−［４−（モルホリノメチル）フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−［５−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−［４−（モルホリノメチル）フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；；
Ｎ−［５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−［４−［［メチル（プロピル）アミノ］メチル］フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
１−［４−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルメチル）フェニル］−Ｎ−［５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−［４−［［メチル（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ］メチル］フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−［４−［［エチル（イソブチル）アミノ］メチル］フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−（２−シクロペンチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−［４−［（４−フルオロ−１−ピペリジル）メチル］フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
１−［４−（アゼパン−１−イルメチル）フェニル］−Ｎ−［５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−（２−シクロペンチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−［４−［（３，３−ジフルオロ−１−ピペリジル）メチル］フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−［４−［（ジプロピルアミノ）メチル］フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−［４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
１−［４−（モルホリノメチル）フェニル］−５−オキソ−Ｎ−［５−（２−フェニルエチル）チアゾール−２−イル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−［４−［［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］メチル］フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−［４−［［エチル（プロピル）アミノ］メチル］フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−［４−（モルホリノメチル）フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−（２−シクロペンチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−［４−（１，４−オキサゼパン−４−イルメチル）フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−（２−シクロペンチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−［４−［（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジル）メチル］フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１−［４−（モルホリノメチル）フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−［４−［［（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］メチル］フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−［６−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピリダジン−３−イル］−１−［４−［［メチル（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ］メチル］フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−［４−［［エチル（イソプロピル）アミノ］メチル］フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ−［１−［４−（モルホリノメチル）フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド；
５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ−［１−［４−（１，４−オキサゼパン−４−イルメチル）フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド；
５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ−［（３Ｒ）−１−［４−（モルホリノメチル）フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド；
５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ−［（３Ｒ）−１−［４−（モルホリノメチル）フェニル］ピロリジン−３−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド；
５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ−［（３Ｒ）−５−オキソ−１−［４−（１−ピペリジルメチル）フェニル］ピロリジン−３−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド；
５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ−［（３Ｓ）−５−オキソ−１−［４−（１−ピペリジルメチル）フェニル］ピロリジン−３−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［１−［４−（アゼパン−１−イルメチル）フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル］−５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド；
５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ−［（３Ｓ）−１−［４−（モルホリノメチル）フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド；
５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ−［１−［４−［（４−メチル−１−ピペリジル）メチル］フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド；
５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ−［（３Ｓ）−１−［４−［（４−メチル−１−ピペリジル）メチル］フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド；
５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ−［（３Ｒ）−１−［４−［（４−メチル−１−ピペリジル）メチル］フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド；
５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ−［５−オキソ−１−［４−（１−ピペリジルメチル）フェニル］ピロリジン−３−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［１−［４−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルメチル）フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル］−５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド；
５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ−［（３Ｒ）−５−オキソ−１−［４−［（３−オキソピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］ピロリジン−３−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド；
５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ−［１−［４−［［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］メチル］フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド；
５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ−［（３Ｒ）−５−オキソ−１−［４−（１−ピペリジルメチル）フェニル］ピロリジン−３−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ−［５−オキソ−１−［４−（１−ピペリジルメチル）フェニル］ピロリジン−３−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ−［（３Ｓ）−５−オキソ−１−［４−（１−ピペリジルメチル）フェニル］ピロリジン−３−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−［５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］イソオキサゾール−３−イル］−５−オキソ−１−［４−（１−ピペリジルメチル）フェニル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−（２−シクロヘキシルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−［４−（モルホリノメチル）フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−［６−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピリダジン−３−イル］−１−［４−［［メチル（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ］メチル］フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［６−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピリダジン−３−イル］−１−［４−（モルホリノメチル）フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−［４−（モルホリノメチル）フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−オキソ−１−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−［５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］イソオキサゾール−３−イル］−１−［４−［［メチル（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ］メチル］フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
４−［［［５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アミノ］メチル］−１−［４−（モルホリノメチル）フェニル］ピロリジン−２−オン；
Ｎ−［５−［（４−フルオロフェニル）メチルスルファニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−［４−（モルホリノメチル）フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−［６−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピリダジン−３−イル］−１−［４−［［メチル（オキセタン−３−イル）アミノ］メチル］フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−［４−（１，４−ジアゼパン−１−イルメチル）フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル４−［［４−［４−［［５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］カルバモイル］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシレート；
１−［４−（モルホリノメチル）フェニル］−５−オキソ−Ｎ−［５−（２−フェニルエチル）イソオキサゾール−３−イル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−［４−［［イソプロピル（メチル）アミノ］メチル］フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−オキソ−１−［４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｒ）−Ｎ−［５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−［４−（モルホリノメチル）フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
１−［４−（モルホリノメチル）フェニル］−５−オキソ−Ｎ−［６−（２−フェニルエチル）ピリダジン−３−イル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｒ）−Ｎ−［５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−オキソ−１−［４−（１−ピペリジルメチル）フェニル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｓ）−５−オキソ−１−［４−（１−ピペリジルメチル）フェニル］−Ｎ−［５−（２−テトラヒドロピラン−２−イルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｓ）−１−［４−（モルホリノメチル）フェニル］−５−オキソ−Ｎ−［５−（２−テトラヒドロピラン−２−イルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−（２−シクロペンチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−オキソ−１−［４−（１−ピペリジルメチル）フェニル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ−［（３Ｓ）−１−［４−（モルホリノメチル）フェニル］ピロリジン−３−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド；
５−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ−［５−オキソ−１−［４−（１−ピペリジルメチル）フェニル］ピロリジン−３−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド；
５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ−［（３Ｒ）−１−［４−［（４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ピペリジル）メチル］フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド；
５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ−［（３Ｒ）−１−［４−［［（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）アミノ］メチル］フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド塩酸塩；
５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ−［（３Ｒ）−１−［４−［［（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−メチル−アミノ］メチル］フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［５−オキソ−１−［４−（１−ピペリジルメチル）フェニル］ピロリジン−３−イル］−５−（２−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド；
５−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ−［（３Ｒ）−５−オキソ−１−［４−（１−ピペリジルメチル）フェニル］ピロリジン−３−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
５−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ−［（３Ｓ）−５−オキソ−１−［４−（１−ピペリジルメチル）フェニル］ピロリジン−３−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−オキソ−１−［４−（１−ピペリジルメチル）フェニル］ピロリジン−３−イル］−５−（２−フェニルエチル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
１−［４−（モルホリノメチル）フェニル］−５−オキソ−Ｎ−［５−（２−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−［４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−［６−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピリダジン−３−イル］−５−オキソ−１−［４−（１−ピペリジルメチル）フェニル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
１−［４−（モルホリノメチル）フェニル］−５−オキソ−Ｎ−［５−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−［６−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピリダジン−３−イル］−１−［４−（モルホリノメチル）フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−（３−メチルペンチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−［４−（モルホリノメチル）フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−（３−メチルペンチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−オキソ−１−［４−（１−ピペリジルメチル）フェニル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
４−［［５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］メチルアミノ］−１−［４−（モルホリノメチル）フェニル］ピロリジン−２−オン；
Ｎ−［［４−［４−［［５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］カルバモイル］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］フェニル］メチル］−１−メチル−ピペリジン−４−カルボキサミド；
（３Ｓ）−１−［４−（モルホリノメチル）フェニル］−５−オキソ−Ｎ−［５−（２−テトラヒドロフラン−２−イルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−（シクロヘキソキシメチル）チアゾール−２−イル］−１−［４−（モルホリノメチル）フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
１−［４−（モルホリノメチル）フェニル］−５−オキソ−Ｎ−［５−（２−テトラヒドロピラン−４−イルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
５−オキソ−１−［４−（１−ピペリジルメチル）フェニル］−Ｎ−［５−（２−テトラヒドロピラン−４−イルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｓ）−５−オキソ−１−［４−（１−ピペリジルメチル）フェニル］−Ｎ−［５−（２−テトラヒドロピラン−４−イルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｓ）−５−オキソ−１−［４−（１−ピペリジルメチル）フェニル］−Ｎ−［５−（２−テトラヒドロフラン−２−イルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１−メチル−ピラゾール−３−イル］−１−［４−（モルホリノメチル）フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ−［（３Ｒ）−１−［４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［５−オキソ−１−［４−（１−ピペリジルメチル）フェニル］ピロリジン−３−イル］−５−（２−フェニルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
５−［２−（２−フリル）エチル］−Ｎ−［５−オキソ−１−［４−（１−ピペリジルメチル）フェニル］ピロリジン−３−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド；
５−［（４−クロロフェニル）メチルアミノ］−Ｎ−［５−オキソ−１−［４−（１−ピペリジルメチル）フェニル］ピロリジン−３−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［５−オキソ−１−［４−（１−ピペリジルメチル）フェニル］ピロリジン−３−イル］−５−（２−フェニルエチル）チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［５−オキソ−１−［４−（１−ピペリジルメチル）フェニル］ピロリジン−３−イル］−３−（２−フェニルエチル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］イソオキサゾール−５−イル］−１−［４−（モルホリノメチル）フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
１−［４−（モルホリノメチル）フェニル］−５−オキソ−Ｎ−［３−（２−フェニルエチル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
１−［４−（モルホリノメチル）フェニル］−５−オキソ−Ｎ−［２−（２−フェニルエチル）チアゾール−５−イル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−２−メチル−ピラゾール−３−イル］−１−［４−（モルホリノメチル）フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
１−［４−（アミノメチル）フェニル］−Ｎ−［５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−オキソ−１−［４−（１−ピペリジルメチル）フェニル］ピロリジン−３−イル］−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［５−オキソ−１−［４−（１−ピペリジルメチル）フェニル］ピロリジン−３−イル］−６−（２−フェニルエチル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−オキソ−１−［４−（１−ピペリジルメチル）フェニル］ピロリジン−３−イル］−２−（２−フェニルエチル）チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−［４−（モルホリノメチル）フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
１−［４−（４−｛５−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル｝−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−３−フルオロ−ベンジル］−ピペリジニウム；クロリド；
４−［４−（４−｛５−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル｝−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−３−フルオロ−ベンジル］−モルホリン−４−イウム；クロリド；
１−［４−（４−｛５−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル｝−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−３−フルオロ−ベンジル］−４−メチル−ピペリジニウム；クロリド；
１−｛４−［（エチル−メチル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸｛５−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−アミド；
（３Ｓ）−Ｎ−［５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−［４−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．４］オクタン−７−イルメチル）フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−［５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−［４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルメチル）フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ−［（３Ｒ）−１−［４−（メタンスルホンアミドメチル）フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド；または
１−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸｛５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−アミド；塩酸塩
のいずれかが挙げられる。
式（Ｉ）の化合物を構成する様々な官能基および置換基は、典型的には式（Ｉ）の化合物の分子量が１０００を超えないように選択される。さらに通常は、化合物の分子量は９００未満、例えば８００未満、または７５０未満、または７００未満、または６５０未満である。より好ましくは、分子量は６００未満、例えば５５０以下である。
本発明に係る化合物の好適な薬学的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性である本発明に係る化合物の酸付加塩であり、例としては、例えば無機酸または有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、クエン酸、メタンスルホン酸もしくはマレイン酸との酸付加塩である。さらに、十分に酸性である本発明に係る化合物の好適な薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウムもしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムもしくはマグネシウム塩、アンモニウム塩、または薬学的に許容されるカチオンをもたらす有機塩基、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンもしくはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。
同じ分子式を有するものの、それらの原子の結合の性質もしくは配列またはそれらの原子の空間配置が異なる化合物は「異性体」と呼ばれる。それらの原子の空間配置が異なる異性体は「立体異性体」と呼ばれる。互いの鏡像でない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いの重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は「鏡像異性体」と呼ばれる。例えば、化合物が不斉中心を有するとき、不斉中心は異なる４個の基に結合しており、一対の鏡像異性体が考え得る。鏡像異性体はその不斉中心の絶対配置によって特徴付けることができ、カーンおよびプレローグのＲ−およびＳ−順位則または分子が偏光面を回転させる様式で記述され、右旋性または左旋性（すなわち、それぞれ（＋）または（−）−異性体）と命名される。キラル化合物は個々の鏡像異性体としてまたはそれらの混合物として存在することができる。均等な割合の鏡像異性体を含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
本発明に係る化合物は１個または複数の不斉中心を有することがある。したがって、そのような化合物を個々の（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−立体異性体としてまたはそれらの混合物として生成することができる。別段の示唆がない限り、本明細書および特許請求の範囲における特定の化合物の説明または命名は、個々の鏡像異性体と、それらのラセミないしはそうでない混合物とを両方包含することを意図したものである。例えば、光学活性の出発物質からの合成またはラセミ体の分割による、立体異性体の立体化学の決定および分離の方法は当技術分野において周知である（Ｃｈａｐｔｅｒ ４ ｏｆ “Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”， ４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ Ｊ． Ｍａｒｃｈ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ２００１の考察を参照のこと）。本発明に係る化合物の一部は幾何異性中心を有することがある（Ｅ−およびＺ−異性体）。本発明は、抗増殖作用を有するすべての光学異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を包含すると理解されるものとする。
本発明は、１種または複数の同位体置換を含む、本明細書に定義される本発明に係る化合物も包含する。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、および３Ｈ（Ｔ）を含めて、いずれかの同位体の形をとることができ、Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃを含めて、いずれかの同位体の形をとることができ、Ｏは、１６Ｏおよび１８Ｏを含めて、いずれかの同位体の形をとることができるなどである。
式（Ｉ）のいくつかの化合物は、例えば水和した形などの溶媒和した形および溶媒和していない形で存在できることも理解されるものとする。本発明は、抗増殖作用を有するそのような溶媒和した形をすべて包含すると理解されるものとする。
式Ｉのいくつかの化合物は多形を示すことができること、本発明は抗増殖作用を有するそのような形をすべて包含することも理解されるものとする。
式Ｉの化合物は異なるいくつかの互変異性形で存在することができ、式Ｉの化合物への言及はそのような形をすべて包含する。誤解を避けるために、化合物がいくつかの互変異性形のうちの１つで存在することができ、具体的に１つのみ記載または示されている場合、それにもかかわらず、他もすべて、式Ｉによって包含される。互変異性形の例としては、例えば、互変異性体対であるケト／エノール（以下に図示する）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオール、およびニトロ／アシニトロにおいてみられるようなケト形、エノール形、およびエノレート形が挙げられる。
アミン官能基を含む式Ｉの化合物はＮ−オキシドを形成することもできる。本明細書では、アミン官能基を含む式Ｉの化合物への言及もＮ−オキシドを包含する。化合物がいくつかのアミン官能基を含む場合、１個または複数の窒素原子は酸化されて、Ｎ−オキシドを形成することがある。Ｎ−オキシドの特定の例は、第三級アミンまたは窒素含有ヘテロ環の窒素原子のＮ−オキシドである。Ｎ−オキシドは、対応するアミンを過酸化水素または過酸（例えば、ペルオキシカルボン酸）などの酸化剤で処理することによって形成することができる。例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ｂｙ Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ， ４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， ｐａｇｅｓを参照のこと。さらに詳細には、アミン化合物を例えばジクロロメタンなどの不活性溶媒中でｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）と反応させる、Ｌ． Ｗ． Ｄｅａｄｙの手順（Ｓｙｎ． Ｃｏｍｍ． １９７７， ７， ５０９−５１４）で、Ｎ−オキシドを生成することができる。
式（Ｉ）の化合物を、人体または動物体で分解されて、本発明に係る化合物を放出するプロドラッグの形で投与することができる。プロドラッグを使用して、本発明に係る化合物の物理的特性および／または薬物動態特性を変更することができる。本発明に係る化合物が特性改質基を結合させることができる好適な基または置換基を含むとき、プロドラッグを形成することができる。プロドラッグの例としては、式（Ｉ）の化合物のカルボキシ基またはヒドロキシ基において形成することができるインビボで切断可能なエステル誘導体、および式（Ｉ）の化合物のカルボキシ基またはアミノ基において形成することができるインビボで切断可能なアミド誘導体が挙げられる。
したがって、本発明は、以上に定義された式（Ｉ）の化合物を、有機合成によって利用可能になる場合および人体または動物体内においてそれらのプロドラッグの切断を経由して利用可能になる場合に含む。したがって、本発明は、有機合成手段で生成される式Ｉの化合物、また前駆体化合物の代謝を経由して人体または動物体で生成されるそのような化合物を含む。すなわち、式（Ｉ）の化合物は、合成によって生成される化合物でも代謝によって生成される化合物でもよい。
式（Ｉ）の化合物の好適な薬学的に許容されるプロドラッグは、望ましくない薬理活性もなく過度の毒性もなく人体または動物体への投与に適しているという合理的な医学的判断に基づいたプロドラッグである。
様々な形のプロドラッグが、例えば以下の文献に記載されている。
ａ）Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ． ４２， ｐ． ３０９−３９６， ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｋ． Ｗｉｄｄｅｒ， ｅｔ ａｌ．（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， １９８５）；
ｂ）Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ， ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， １９８５）；
ｃ）Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ， ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ｃｈａｐｔｅｒ ５ “Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ”， ｂｙ Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ ｐ． １１３−１９１（１９９１）；
ｄ）Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ， ８， １−３８（１９９２）；
ｅ）Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， ７７， ２８５（１９８８）；
ｆ）Ｎ． Ｋａｋｅｙａ， ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ．， ３２， ６９２（１９８４）；
ｇ）Ｔ． Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ． Ｓｔｅｌｌａ， “Ｐｒｏ−Ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ”， Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ， Ｖｏｌｕｍｅ １４；
ｈ）Ｅ． Ｒｏｃｈｅ（ｅｄｉｔｏｒ）， “Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ”， Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， １９８７。
カルボキシ基を有する式Ｉの化合物の好適な薬学的に許容されるプロドラッグは、例えば、そのインビボで切断可能なエステルである。カルボキシ基を含む式Ｉの化合物のインビボで切断可能なエステルは、例えば、人体または動物体において切断されて、その親酸を生成する薬学的に許容されるエステルである。カルボキシにとって好適な薬学的に許容されるエステルとしては、メチル、エチルおよびｔｅｒｔ−ブチルなどのＣ１〜６アルキルエステル、メトキシメチルエステルなどのＣ１〜６アルコキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステルなどのＣ１〜６アルカノイルオキシメチルエステル、３−フタリジルエステル、シクロペンチルカルボニルオキシメチルや１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステルなどのＣ３〜８シクロアルキルカルボニルオキシ−Ｃ１〜６アルキルエステル、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチルエステルなどの２−オキソ−１，３−ジオキソレニルメチルエステル、ならびにメトキシカルボニルオキシメチルや１−メトキシカルボニルオキシエチルエステルなどのＣ１〜６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１〜６アルキルエステルが挙げられる。
ヒドロキシ基を有する式（Ｉ）の化合物の好適な薬学的に許容されるプロドラッグは、例えば、そのインビボで切断可能なエステルまたはエーテルである。ヒドロキシ基を含む式Ｉの化合物のインビボで切断可能なエステルまたはエーテルは、例えば、人体または動物体において切断されて、その親ヒドロキシ化合物を生成する薬学的に許容されるエステルまたはエーテルである。ヒドロキシ基にとって好適な薬学的に許容されるエステルを形成する基としては、リン酸エステル（ホスホルアミド酸環式エステルを含む）などの無機エステルが挙げられる。ヒドロキシ基にとってさらに好適な薬学的に許容されるエステルを形成する基としては、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル、置換ベンゾイルおよび置換フェニルアセチル基などのＣ１〜１０アルカノイル基、エトキシカルボニルなどのＣ１〜１０アルコキシカルボニル基、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６）２カルバモイル、２−ジアルキルアミノアセチルおよび２−カルボキシアセチル基が挙げられる。フェニルアセチルおよびベンゾイル基の環置換基の例としては、アミノメチル、Ｎ−アルキルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン−１−イルメチルおよび４−（Ｃ１〜４アルキル）ピペラジン−１−イルメチルが挙げられる。ヒドロキシ基にとって好適な薬学的に許容されるエーテルを形成する基としては、アセトキシメチルやピバロイルオキシメチル基などのα−アシルオキシアルキル基が挙げられる。
カルボキシ基を有する式（Ｉ）の化合物の好適な薬学的に許容されるプロドラッグは、例えばそのインビボで切断可能なアミド、例えばアンモニア、メチルアミンなどのＣ１〜４アルキルアミン、ジメチルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミンもしくはジエチルアミンなどの（Ｃ１〜４アルキル）２アミン、２−メトキシエチルアミンなどのＣ１〜４アルコキシ−Ｃ２〜４アルキルアミン、ベンジルアミンなどのフェニル−Ｃ１〜４アルキルアミンなどのアミンとグリシンなどのアミノ酸またはそれらのエステルとで形成されたアミドである。
アミノ基を有する式Ｉの化合物の好適な薬学的に許容されるプロドラッグは、例えばそのインビボで切断可能なアミド誘導体である。アミノ基に由来する好適な薬学的に許容されるアミドとしては、例えばアセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル、置換ベンゾイルおよび置換フェニルアセチル基などのＣ１〜１０アルカノイル基で形成されたアミドが挙げられる。フェニルアセチルおよびベンゾイル基の環置換基の例としては、アミノメチル、Ｎ−アルキルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン−１−イルメチルおよび４−（Ｃ１〜４アルキル）ピペラジン−１−イルメチルが挙げられる。
式（Ｉ）の化合物のインビボ効果は、式（Ｉ）の化合物を投与した後人体または動物体内において形成される１種または複数の代謝物が一部を発揮することができる。以上に記載されたように、式（Ｉ）の化合物のインビボ効果は、前駆体化合物（プロドラッグ）の代謝によっても発揮することができる。
本発明は、特定の実施形態に関して任意選択の、好ましいもしくは好適な特徴またはその他の特徴によって本明細書に定義される任意の化合物または特定の一群の化合物に関することができるが、具体的に前記の任意選択の、好ましいもしくは好適な特徴または特定の実施形態を除く任意の化合物または特定の一群の化合物にも関することができる。
好適には、本発明は、本明細書に定義される生物活性をもたない個々の化合物をいずれも除外する。
＜合成＞
本発明に係る化合物は、当技術分野において公知である好適な任意の技法で調製することができる。これらの化合物の特定の調製方法については、本明細書の実施例にてさらに記載する。
本明細書に記載される合成法の説明および出発物質を調製するのに使用される任意の参照合成法において、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験の期間およびワークアップ手順の選択を含めて、提案された反応条件はすべて、当業者が選択できると理解されるものとする。
分子の様々な部分に存在している官能性が、利用される試薬および反応条件と適合しなければならないことを有機合成の当業者は理解している。
本明細書に定義される方法において本発明に係る化合物を合成中に、またはいくつかの出発物質を合成中に、いくつかの置換基を保護して、それらの望ましくない反応を防止することが望ましい場合があることを理解されたい。そのような保護がいつ必要であるか、またそのような保護基を適切な位置にいかに配置し、後に除去できるかを化学当業者はよく理解する。
保護基の例については、その主題に関する多くの一般的教科書の１つ、例えば‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’ ｂｙ Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｇｒｅｅｎ（ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ： Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）を参照のこと。保護基は、該保護基の除去に適しているとして文献に記載されているまたは化学当業者に公知であるいずれかの好都合な方法で除去することができるが、そのような方法は、分子の他の場所にある基の乱れを最小に抑えて保護基の除去を行うように選択される。
したがって、反応物質が例えばアミノ、カルボキシまたはヒドロキシなどの基を含む場合、本明細書に記載される反応の一部において基を保護することが望ましいことがある。
例として、アミノまたはアルキルアミノ基に適した保護基は、例えばアシル基、例えばアセチルなどのアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、またはアロイル基、例えばベンゾイルである。上記の保護基の脱保護条件は、必然的に保護基の選択により異なる。したがって、例えばアルカノイルもしくはアルコキシカルボニル基などのアシル基またはアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなどの好適な塩基を用いた加水分解によって除去することができる。あるいは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などのアシル基は、例えば、塩酸、硫酸もしくはリン酸またはトリフルオロ酢酸などの好適な酸での処理によって除去することができ、ベンジルオキシカルボニル基などのアリールメトキシカルボニル基は、例えば、炭素担持パラジウムなどの触媒での水素化、またはルイス酸、例えばトリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素での処理によって除去することができる。第一級アミノ基に適した代替の保護基は、例えば、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミンでの処理、またはヒドラジンでの処理によって除去することができるフタロイル基である。
ヒドロキシ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルなどのアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、またはアリールメチル基、例えばベンジルである。上記の保護基の脱保護条件は、必然的に保護基の選択により異なる。したがって、例えばアルカノイルなどのアシル基またはアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、またはアンモニアなどの好適な塩基を用いた加水分解によって除去することができる。あるいは、ベンジル基などのアリールメチル基は、例えば、炭素担持パラジウムなどの触媒での水素化によって除去することができる。
カルボキシ基に適した保護基は、例えばエステル形成基である。例えばメチルもしくはエチル基であり、例えば水酸化ナトリウムなどの塩基を用いた加水分解によって除去することができ、または例えばｔ−ブチル基であり、例えば酸、例えばトリフルオロ酢酸などの有機酸での処理によって除去することができ、または例えばベンジル基であり、例えば炭素担持パラジウムなどの触媒での水素化によって除去することができる。
樹脂を保護基として使用してもよい。
式（Ｉ）の化合物を合成するために用いられる方法は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｌ、Ａ、Ｑ、ＨＥＴ、Ｗおよびそれらに附随する任意の置換基の性質により異なる。それらの調製に適した方法が本明細書に記載の実施例にさらに記載されている。
式（Ｉ）の化合物が本明細書に定義される方法のいずれか１つで合成されれば、その方法は、追加の
（ｉ）存在しているいずれの保護基も除去するステップ、
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換するステップ、
（ｉｉｉ）その薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を形成するステップ、および／または
（ｉｖ）そのプロドラッグを形成するステップ
をさらに含んでもよい。
上記の（ｉｉ）の例は、式（Ｉ）の化合物が合成され、次いで基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｌ、Ａ、Ｑ、ＨＥＴおよびＷの１つまたは複数をさらに反応させて、その基の性質を変更し、式（Ｉ）の代替の化合物を提供することができるときである。例えば、化合物を反応させて、いずれかのＲ基を水素以外の置換基に変換することができる。
当技術分野において周知である技法を使用して、式（Ｉ）の得られた化合物を単離し、精製することができる。
本発明の一態様において、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、
ａ）式Ａの化合物
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、ＬおよびＡは以上に定義する通りであり、ＺはＨまたは［Ｍ］＋のいずれかであり、式中ＭはＬｉまたはＮａから選択される］を
好適な任意のアミドカップリング剤および式Ｂの化合物
［式中、ＨＥＴ、ＷおよびＲ３は以上に定義する通りである］と
反応させるステップ、
ｂ）式Ｃの化合物
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、ＬおよびＡは以上に定義する通りである］を
好適な任意のアミドカップリング剤および式Ｄの化合物
［式中、ＨＥＴ、ＷおよびＲ３は以上に定義する通りである］と
反応させるステップ、
ｃ）式Ｅの化合物
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、ＬおよびＡは以上に定義の通りであり、ＬＧは好適な脱離基（例えば、ハロまたはＳＯ３Ｍｅ）である］を
式Ｂの化合物
［式中、ＨＥＴ、ＷおよびＲ３は以上に定義する通りである］と
反応させるステップ
のいずれかを含み、場合によってその後、必要なら、
ｉ）存在しているいずれの保護基も除去するステップ、
ｉｉ）式Ｉの化合物を式Ｉの別の化合物に変換するステップ、および／または
ｉｉｉ）その薬学的に許容される塩または溶媒和物を形成するステップ
を含む方法で合成することができる。
＜生物活性＞
本明細書に記載の実施例に記載されるＡＴＸ酵素アッセイ（Ｑｕａｎｔａ Ｒｅｄアッセイ）を用いて、本発明に係る化合物の薬理作用を測定することができる。
式Ｉの化合物の薬理学的特性は予想される通り構造変化によって変化するが、本発明に係る化合物はこのＡＴＸアッセイにおいて活性であることがわかった。
一般に、本発明に係る化合物は、本明細書に記載されるＡＴＸ酵素アッセイにおいてＩＣ５０が１０μＭ以下であることを示し、本発明に係る好ましい化合物はＩＣ５０が１μＭ以下であることを示し、より好ましい化合物はＩＣ５０が５００ｎＭ以下であることを示し、本発明に係る最も好ましい化合物はＩＣ５０が１００ｎＭ以下であることを示す。
＜医薬組成物＞
本発明の別の一態様によれば、以上に定義された本発明に係る化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を、薬学的に許容される賦形剤または担体と共に含む医薬組成物が提供される。
本発明に係る組成物は、経口使用に適した形態（例えば、錠剤、ロゼンジ、硬または軟カプセル、水性もしくは油性懸濁液、乳濁液、分散性粉末もしくは顆粒、シロップまたはエリキシル）、局所使用に適した形態（例えば、クリーム、軟膏、ゲル、または水性もしくは油性の溶液もしくは懸濁液）、吸入投与に適した形態（例えば、微細化粉末または液体エアロゾルとして）、吹送投与に適した形態（例えば、微細化粉末として）、または非経口投与に適した形態（例えば、静脈内、皮下、腹腔内もしくは筋肉内投与用の水性もしくは油性無菌溶液として、または直腸内投与用の坐薬として）とすることができる。
本発明に係る組成物は、当技術分野において周知である通常の医薬品添加物を使用して通常の手順で得ることができる。したがって、経口用の組成物は、例えば、１種または複数の着色剤、甘味剤、香味剤および／または保存剤を含有してもよい。
治療において使用するための本発明に係る化合物の有効量は、本明細書に記載される増殖性状態を処置もしくは予防し、その進行を遅くし、かつ／またはその状態を伴う症状を低減するのに十分な量である。
単一の剤形を生成するために１種または複数の添加剤と組み合わせられる活性成分の量は、処置される個体および特定の投与経路に応じて必然的に異なる。例えば、ヒトへの経口投与向けの製剤は、例えば０．５ｍｇ〜０．５ｇの活性剤（より好適には、０．５〜１００ｍｇ、例えば１〜３０ｍｇ）を、全組成物の約５重量パーセントから約９８重量パーセントまで様々であり得る適切で好都合な量の添加剤と配合させて含有することが一般的である。
式Ｉの化合物の処置または予防目的の用量サイズは、周知の医学概論に従って状態の性質および重症度、動物または患者の年齢および性別ならびに投与経路によって当然違いがある。
本発明に係る化合物を治療または予防目的で使用する際に、必要に応じて分割投与で与えられて、例えば０．１ｍｇ／体重１ｋｇ〜７５ｍｇ／体重１ｋｇの範囲の１日用量が受けられるように投与されることが一般的である。一般に、非経口経路が採用されるとき、投与する用量は低減される。したがって、例えば、静脈内または腹腔内投与では、例えば０．１ｍｇ／体重１ｋｇ〜３０ｍｇ／体重１ｋｇの範囲の用量が一般に使用される。同様に、吸入投与では、例えば０．０５ｍｇ／体重１ｋｇ〜２５ｍｇ／体重１ｋｇの範囲の用量が使用される。経口投与も、特に錠剤の形で好適であり得る。典型的には、単位剤形は本発明に係る化合物を約０．５ｍｇ〜０．５ｇ含有する。
＜治療用途および適用＞
本発明は、ＡＴＸの阻害剤として機能する化合物を提供する。
したがって、本発明は、ＡＴＸ酵素活性をインビトロまたはインビボで阻害する方法であって、細胞および／または循環ＡＴＸを有効量の本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と接触させるステップを含む方法を提供する。
本発明は、ＡＴＸ活性が関与している疾患または障害の処置を必要とする患者におけるそのような疾患または障害を処置する方法であって、前記患者に治療上有効量の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物を投与するステップを含む方法も提供する。
本発明は、細胞増殖をインビトロまたはインビボで阻害する方法であって、細胞および／または循環ＡＴＸを有効量の本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と接触させるステップを含む方法をさらに提供する。
本発明は、増殖性障害の処置を必要とする患者における増殖性障害を処置する方法であって、前記患者に治療上有効量の本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、または本明細書に定義される医薬組成物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。
本発明は、癌の処置を必要とする患者における癌を処置または予防する方法であって、前記患者に治療上有効量の本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。
本発明は、浸潤性および／または転移性癌疾患の処置を必要とする患者におけるそのような疾患を治療または予防する方法であって、前記患者に治療上有効量の本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。
本発明は、線維症の処置を必要とする患者における線維症を処置または予防する方法であって、前記患者に治療上有効量の本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。好適には、本発明は、肺線維症、腎線維症、肝線維症または皮膚線維症を処置または予防する方法、最も好適には肺線維症および肝線維症を処置または予防する方法を提供する。
本発明は、治療における使用のための、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物をさらに提供する。
本発明は、増殖性状態の処置における使用のための、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物をさらに提供する。
本発明は、癌の処置における使用のための、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、癌はヒト癌である。
本発明は、浸潤性および／または転移性癌疾患の処置における使用のための、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物をさらに提供する。特定の実施形態において、浸潤性および／または転移性癌はヒト浸潤性および／または転移性癌である。
本発明は、ＡＴＸ酵素活性の阻害における使用のための、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物を提供する。
本発明は、ＡＴＸ活性が関与している疾患または障害の処置における使用のための、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物を提供する。
本発明は、増殖性状態の処置薬の製造における、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物の使用を提供する。
本発明は、癌の処置薬の製造における、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の使用を提供する。好適には、医薬品はヒト癌の処置における使用のためのものである。
本発明は、浸潤性および／または転移性癌の処置薬の製造における、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の使用をさらに提供する。好適には、医薬品はヒト浸潤性および／または転移性癌疾患の処置における使用のためのものである。
本発明は、ＡＴＸ酵素活性の阻害薬の製造における、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の使用を提供する。
本発明は、ＡＴＸ活性が関与している疾患または障害の処置薬の製造における、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の使用を提供する。
「増殖性障害」および「増殖性状態」という用語は本明細書で同義に使用され、インビトロであろうとインビボであろうと望ましくない、腫瘍性または過形成性増殖など、過剰または異常な細胞の望ましくないまたは制御されない細胞増殖に関する。増殖性状態の例としては、良性、前悪性および悪性の細胞増殖が挙げられるが、これらに限定されない。良性、前悪性および悪性の細胞増殖としては、悪性新生物および腫瘍、癌、白血病、乾癬、骨疾患、（例えば、結合組織の）線維増殖性障害、ならびにアテローム性動脈硬化症が挙げられるが、これらに限定されない。肺、結腸、乳房、卵巣、前立腺、肝臓、膵臓、脳、膀胱、腎臓、骨、神経および皮膚を含むがこれらに限定されない、いずれの種類の細胞も処置することができる。
本発明の実施形態において、増殖性障害は、例えば神経芽細胞腫または線維症など良性の障害である。
本発明に係る化合物の抗増殖、抗転移および抗浸潤効果は、（それらのＡＴＸ酵素活性の阻害によって）ヒト癌の処置に特に適用される。
本発明の実施形態において、本発明に係る化合物の抗増殖、抗転移および抗浸潤効果は、例えば膀胱癌、浸潤性乳癌、腎臓癌、卵巣癌および神経膠腫（例えば、膠芽腫）などの浸潤性および／または転移性癌の処置および／または予防に特に適用される。好適には、本発明に係る化合物の抗増殖、抗転移および抗浸潤効果は、膀胱癌、浸潤性乳癌および／または神経膠腫（例えば、膠芽腫）の処置および／または予防において特に適用される。
抗癌効果は、細胞増殖の調節、血管新生（新たな血管の形成）の阻害、転移（腫瘍のその起源からの拡散）の阻害、浸潤の阻害（腫瘍細胞の、隣接する正常な構造物への拡散または器官内での拡散）、またはアポトーシス（プログラム細胞死）の促進を含むがこれらに限定されない１つまたは複数の機序によって生じ得る。
本発明の特定の実施形態において、処置対象の増殖性、転移性および／または浸潤性状態は癌である。好適には、処置対象の状態は、高浸潤性または高転移性癌である。
別の一態様において、本発明は、炎症の処置における使用のための、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物を提供する。
別の一態様において、本発明は、糖尿病の処置における使用のための、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物を提供する。
別の一態様において、本発明は、高血圧症、アテローム性動脈硬化症または血栓症の処置における使用のための、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物を提供する。
別の一態様において、本発明は、疼痛の処置における使用のための、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、疼痛は神経因性疼痛である。
別の一態様において、本発明は、尿道閉塞性疾患の処置における使用のための、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、尿道閉塞性疾患は良性前立腺肥大症である。
別の一態様において、本発明は、掻痒症の処置における使用のための、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物を提供する。
別の一態様において、本発明は、Ｃ型および／またはＢ型肝炎の処置における使用のための、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物を提供する。
別の一態様において、本発明は、肺線維症、腎線維症、肝線維症および皮膚線維症を含めて、線維症の処置における使用のための、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物を提供する。
＜投与経路＞
本発明に係る化合物またはこれらの化合物を含む医薬組成物を、全身／末梢であれ局所であれ（すなわち、所望の作用点において）いずれかの好都合な投与経路で対象者に投与することができる。
投与経路としては、（例えば、摂取による）経口投与；頬側投与；舌下投与；経皮投与（例えば、パッチ剤、貼付剤などを含む）；経粘膜投与（例えば、パッチ剤、貼付剤などを含む）；（例えば、鼻噴霧剤による）鼻腔内投与；（例えば、点眼剤による）点眼投与；（例えばエアロゾルを使用した、例えば口または鼻からの、例えば吸入または吹送療法による）経肺投与；（例えば、坐薬または浣腸による）直腸内投与；（例えば、腟坐剤による）腟内投与；例えば、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心内、髄腔内、脊髄内、嚢内、嚢下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、クモ膜下、および胸骨内注射を含めて、注射による非経口投与；デポーまたはリザーバーの、例えば皮下または筋肉内埋め込みによる投与が挙げられるが、これらに限定されない。
＜併用療法＞
本明細書に定義される処置は指定された状態の処置に対する単独療法として適用することができ、または本発明に係る化合物に加えて、（別の治療剤、手術または癌医療における放射線療法などの他の治療介入での処理を含めて）１種または複数の追加の療法を伴うことができる。
典型的には、本発明に係る化合物と組み合わせて使用される他の治療剤は、当該疾患または状態の処置のための標準治療として使用される１種または複数の治療剤である。他の治療剤としては、例えば、当該状態の処置のために使用される別の薬物、または例えば免疫調節剤など、本発明に係る化合物に対する生物学的応答をモジュレートする薬剤を挙げることができる。
そのような共同の処置は、処置の個々の成分を同時、連続または異時投与することによって達成することができる。そのような配合剤は、本発明に係る化合物を以上に記載された用量範囲内で使用し、かつ他の薬学的に活性な薬剤をその承認された用量範囲内で使用する。
＜癌治療＞
以上に定義された抗増殖性処置は単独療法として適用することができ、または本発明に係る化合物に加えて、通常の手術または放射線療法もしくは化学療法を伴うことができる。そのような化学療法としては、
（ｉ）アルキル化剤（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、窒素マスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾロミドおよびニトロソ尿素）；代謝拮抗物質（例えば、ゲムシタビン、ならびに５−フルオロウラシルやテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、およびヒドロキシ尿素などの抗葉酸薬）；抗腫瘍性抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン）；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイド、およびタキソールやタキソテールのようなタキソイド、ならびにポロキナーゼ阻害剤）；およびトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドやテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカンおよびカンプトテシン）など、臨床腫瘍学で使用される他の抗増殖薬／抗腫瘍薬およびそれらの組合せ、
（ｉｉ）抗エストロゲン薬（例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびイドキシフェン）、抗アンドロゲン薬（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨ拮抗薬またはＬＨＲＨ作動薬（例えば、ゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン）、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボロゾールおよびエキセメスタン）、およびフィナステリドなどの５αレダクターゼ阻害剤など、細胞分裂阻害剤、
（ｉｉｉ）抗浸潤剤［例えば、４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（ＡＺＤ０５３０；国際特許公開第０１／９４３４１号）、Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ｝チアゾール−５−カルボキサミド（ダサチニブ、ＢＭＳ−３５４８２５； Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ２００４， ４７， ６６５８−６６６１）およびボスチニブ（ＳＫＩ−６０６）のようなｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤、ならびにマリマスタットのようなメタロプロテアーゼ阻害剤、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体機能阻害剤またはヘパラナーゼに対する抗体］、
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害剤：例えば、そのような阻害剤としては、増殖因子抗体および増殖因子受容体抗体（例えば、抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツズマブ［Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標）］、抗ＥＧＦＲ抗体パニツムマブ、抗ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ［Ｅｒｂｉｔｕｘ、Ｃ２２５］およびＳｔｅｒｎら（Ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ ｏｎｃｏｌｏｇｙ／ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ， ２００５， Ｖｏｌ． ５４， ｐｐ１１−２９）によって開示されたいずれかの増殖因子または増殖因子受容体抗体）が挙げられる；そのような阻害剤としては、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば上皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−キナゾリン−４−アミン（ＣＩ １０３３）などのＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、ラパチニブなどのｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤）も挙げられる；肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；インスリン増殖因子ファミリーの阻害剤；イマチニブおよび／またはニロチニブ（ＡＭＮ１０７）などの血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤；セリン／トレオニンキナーゼの阻害剤（例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤などのＲａｓ／Ｒａｆシグナル伝達阻害剤、例えばソラフェニブ（ＢＡＹ ４３−９００６）、ティピファルニブ（Ｒ１１５７７７）およびロナファルニブ（ＳＣＨ６６３３６））、ＭＥＫおよび／またはＡＫＴキナーゼを介した細胞シグナル伝達の阻害剤、ｃ−キット阻害剤、ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐｌｔ３キナーゼ阻害剤、ＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤、ＩＧＦ受容体（インスリン様増殖因子）キナーゼ阻害剤；オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＡＺＤ１１５２、ＰＨ７３９３５８、ＶＸ−６８０、ＭＬＮ８０５４、Ｒ７６３、ＭＰ２３５、ＭＰ５２９、ＶＸ−５２８およびＡＸ３９４５９）、ならびにＣＤＫ２および／またはＣＤＫ４阻害剤などのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤、
（ｖ）血管内皮増殖因子の効果を阻害するものなどの血管新生阻害剤［例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））および例えばバンデタニブ（ＺＤ６４７４）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、アキシチニブ（ＡＧ−０１３７３６）、パゾパニブ（ＧＷ ７８６０３４）および４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２１７１；国際特許公開第００／４７２１２号内の実施例２４０）などのＶＥＧＦ受容体型チロシンキナーゼ阻害剤、国際特許公開第９７／２２５９６号、同第９７／３００３５号、同第９７／３２８５６号および同第９８／１３３５４号で開示されたものなどの化合物、ならびに他の機序で働く化合物（例えば、リノミド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤およびアンジオスタチン）］、
（ｖｉ）コンブレタスタチンＡ４ならびに国際特許公開第９９／０２１６６号、同第００／４０５２９号、同第００／４１６６９号、同第０１／９２２２４号、同第０２／０４４３４号および同第０２／０８２１３号で開示された化合物などの血管損傷剤、
（ｖｉｉ）エンドセリン受容体拮抗薬、例えばジボテンタン（ＺＤ４０５４）またはアトラセンタン、
（ｖｉｉｉ）アンチセンス療法薬、例えば抗ｒａｓアンチセンスのＩＳＩＳ ２５０３など、以上に列挙した標的を対象とするもの、
（ｉｘ）例えば、異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２などの異常遺伝子を置換するアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用する手法などのＧＤＥＰＴ（遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法）アプローチ、および多剤耐性遺伝子療法などの化学療法または放射線療法に対する患者の忍容性を高めるアプローチを含めて、遺伝子療法アプローチ、
（ｘ）例えば、インターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインのトランスフェクションなど、患者の腫瘍細胞の免疫原性を高めるエクスビボおよびインビボアプローチ、Ｔ細胞アネルギーを低減するアプローチ、サイトカインをトランスフェクトした樹状細胞などのトランスフェクトした免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカインをトランスフェクトした腫瘍細胞株を使用するアプローチ、ならびに抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチを含めて、免疫療法アプローチ
の抗腫瘍剤カテゴリーのうちの１つまたは複数を挙げることができる。
特定の実施形態において、以上に定義された抗増殖性処置は、本発明に係る化合物に加えて、通常の手術または放射線療法もしくは化学療法を伴うことができる。
そのような共同の処置は、処置の個々の成分を同時、連続または異時投与することによって達成することができる。そのような配合剤は、本発明に係る化合物を以上に記載された用量範囲内で使用し、かつ他の薬学的に活性な薬剤をその承認された用量範囲内で使用する。
本発明のこの態様によれば、癌（例えば、固形腫瘍を伴う癌）の処置における使用のための、以上に定義された本発明に係る化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と別の抗腫瘍剤とを含む組合せが提供される。
本発明のこの態様によれば、癌（例えば、固形腫瘍を伴う癌）など、増殖状態の処置における使用のための、以上に定義された本発明に係る化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と以上に列挙された抗腫瘍剤のうちのいずれか１種とを含む組合せが提供される。
本発明の別の一態様において、癌の処置における使用のための、以上に列挙されたものから場合によって選択される別の抗腫瘍剤と組み合わせた本発明に係る化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物が提供される。
本発明の別の一態様によれば、本発明に係る化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を抗腫瘍剤（以上に列挙されたものから場合によって選択される）と組み合わせて、薬学的に許容される賦形剤または担体と共に含む医薬組成物が提供される。
＜炎症療法＞
本発明の別の一態様において、炎症の処置における使用のための、以上に定義された本発明に係る化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と別の抗炎症剤および／または鎮痛剤とを含む組合せが提供される。
本発明の別の一態様において、炎症の処置における使用のための、別の抗炎症剤および／または鎮痛剤と組み合わせた本発明に係る化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物が提供される。
本発明の別の一態様によれば、本発明に係る化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と別の抗炎症剤および／または鎮痛剤を薬学的に許容される賦形剤または担体と共に含む医薬組成物が提供される。
＜糖尿病療法＞
本発明の別の実施形態において、糖尿病（例えば、ＩＩ型糖尿病）の処置における使用のための、以上に定義された本発明に係る化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と別の抗糖尿病剤とを含む組合せが提供される。
本発明の別の一態様において、糖尿病の処置における使用のための、別の抗糖尿病剤と組み合わせた本発明に係る化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物が提供される。
本発明の別の一態様によれば、本発明に係る化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と別の抗糖尿病剤を薬学的に許容される賦形剤または担体と共に含む医薬組成物が提供される。
＜高血圧症、アテローム性動脈硬化症および／または血栓症療法＞
本発明の別の実施形態において、高血圧症、アテローム性動脈硬化症および／または血栓症の処置における使用のための、以上に定義された本発明に係る化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と前記状態の１種または複数の追加の処置薬とを含む組合せが提供される。
本発明の別の一態様において、高血圧症、アテローム性動脈硬化症および／または血栓症の処置における使用のための、前記状態の別の処置剤と組み合わせた本発明に係る化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物が提供される。
本発明の別の一態様によれば、本発明に係る化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と高血圧症、アテローム性動脈硬化症および／または血栓症の別の処置剤を薬学的に許容される賦形剤または担体と共に含む医薬組成物が提供される。
＜尿道閉塞性疾患＞
本発明の別の実施形態において、尿道閉塞性疾患（例えば、良性前立腺肥大症）の処置における使用のための、以上に定義された本発明に係る化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と尿道閉塞性疾患の別の処置薬とを含む組合せが提供される。
本発明の別の一態様において、尿道閉塞性疾患（例えば、良性前立腺肥大症）の処置における使用のための、前記状態の別の処置剤と組み合わせた本発明に係る化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物が提供される。
本発明の別の一態様によれば、本発明に係る化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と尿道閉塞性疾患（例えば、良性前立腺肥大症）の別の処置剤を薬学的に許容される賦形剤または担体と共に含む医薬組成物が提供される。
＜掻痒症療法＞
本発明の別の実施形態において、掻痒症の処置における使用のための、以上に定義された本発明に係る化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と別の鎮痒剤とを含む組合せが提供される。
本発明の別の一態様において、掻痒症の処置における使用のための、別の鎮痒剤と組み合わせた本発明に係る化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物が提供される。
本発明の別の一態様によれば、本発明に係る化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と別の鎮痒剤を薬学的に許容される賦形剤または担体と共に含む医薬組成物が提供される。
＜疼痛療法＞
本発明の別の実施形態において、疼痛（例えば、神経因性疼痛）の処置における使用のための、以上に定義された本発明に係る化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と別の鎮痛剤および／または抗炎症剤とを含む組合せが提供される。
本発明の別の一態様において、疼痛（例えば、神経因性疼痛）の処置における使用のための、別の鎮痛剤および／または抗炎症剤と組み合わせた本発明に係る化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物が提供される。
本発明の別の一態様によれば、本発明に係る化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と別の鎮痛剤および／または抗炎症剤を薬学的に許容される賦形剤または担体と共に含む医薬組成物が提供される。
＜Ｂ型および／またはＣ型肝炎＞
本発明の別の実施形態において、Ｂ型および／またはＣ型肝炎の処置における使用のための、以上に定義された本発明に係る化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と別の抗Ｂ型および／またはＣ型肝炎剤とを含む組合せが提供される。
本発明の別の一態様において、Ｂ型および／またはＣ型肝炎の処置における使用のための、別の抗Ｂ型および／またはＣ型肝炎剤と組み合わせた本発明に係る化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物が提供される。
本発明の別の一態様によれば、本発明に係る化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と別の抗Ｂ型および／またはＣ型肝炎剤を薬学的に許容される賦形剤または担体と共に含む医薬組成物が提供される。
＜線維症＞
本発明の別の実施形態において、線維症（例えば、肺線維症、腎線維症、肝線維症および皮膚線維症）の処置における使用のための、以上に定義された本発明に係る化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と別の抗線維症剤とを含む組合せが提供される。
本発明の別の一態様において、線維症（例えば、肺線維症、腎線維症、肝線維症および皮膚線維症）の処置における使用のための、別の抗線維症剤と組み合わせた本発明に係る化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物が提供される。
本発明の別の一態様によれば、本発明に係る化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と別の抗線維症剤を薬学的に許容される賦形剤または担体と共に含む医薬組成物が提供される。
本明細書では「組合せ」という用語が使用される場合、この用語は同時、異時または連続投与を指すと理解されるものとする。本発明の一態様において、「組合せ」は同時投与を指す。本発明の別の一態様において、「組合せ」は異時投与を指す。本発明の別の一態様において、「組合せ」は連続投与を指す。連続または異時投与である場合、第２の成分の投与の遅延は組合せの薬効を失うほどであるべきではない。
発明の実施形態を添付の図面を参照しながら例としてのみ以下に説明する。
＜一般的実験＞
［分析方法］
（ＮＭＲ）
プロトンＮＭＲスペクトルを以下のいずれかを用いて記録した：
・５ｍｍ ＢＢＯもしくはＰＨ ＳＥＦ ４００ＳＢ Ｆ−Ｈ−Ｄ−０５プローブのいずれかおよび４００ＭＨｚでのＡＶＡＮＣＥ／ＤＰＸ４００コンソールマシンを有するＯｘｆｏｒｄ計器ＡＳ４００ ９．４ Ｔｅｓｌａ ４００ＭＨｚマグネット；
・３００ＭＨｚ Ｂｒｕｋｅｒ分光計；または
・５００ＭＨｚ Ｂｒｕｋｅｒ分光計。
全ての方法において、ＮＭＲ溶液はＣＤＣｌ３、ＣＤ３ＯＤまたはＤＭＳＯ−ｄ６のいずれか中で通常調製した。シフトをテトラメチルシラン（ＴＭＳ）または残留プロトン性溶媒の内部標準と相対するｐｐｍ値で報告する。以下の略語は分裂パターンを記載するために使用する：ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｑｎ（五重項）、ｍ（多重項）、ｄｄ（二重項−二重項）、ｄｄｄ（二重項−二重項−二重項）、ｄｔ（二重項−三重項）、ｄｑ（二重項−四重項）、ｓｘ（六重項）、ｂｒ（幅広シグナル）。重水素化溶媒は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、ＧｏｓｓまたはＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍより得た。
（ＬＣＭＳ）
方法１は、Ｗａｔｅｒｓ ５１５ポンプ、Ｗａｔｅｒｓ ２５２５混合器およびＷａｔｅｒｓ ２９９８ＵＶ検出器を使用した。検出を２１０ｎｍと４００ｎｍとの間で行った。質量分光計はＷａｔｅｒｓマイクロマスＺＱであり、これは１００および７００ｇ／ｍｏｌの間の質量を検出した。Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ、５ミクロン孔径、寸法５０×４．６０ｍｍのＣ１８カラムを使用した。注入量は１０μｌであった。流速は１．５ｍＬ／分であった。水およびＭｅＯＨの移動相は、０．１％ギ酸を含んでいた。溶出液を８５％水：１５％ＭｅＯＨで開始し、４．５分かけて１５％水：８５％ＭｅＯＨに直線的に変化させた。これらの条件を１分間保持した後、溶出液濃度を６秒かけて８５％水：１５％ＭｅＯＨの出発条件に戻した。これらの条件を１．４分間保持してカラムを平衡化した後、次の試料を注入した。操作を合計７分続けた。
方法２は、Ｗａｔｅｒｓ ５１５ポンプ、Ｗａｔｅｒｓ ２５２５混合器およびＷａｔｅｒｓ ２４８７ＵＶ検出器を使用した。検出は２５４ｎｍで行った。質量分光計はＷａｔｅｒｓマイクロマスＺＱであり、これは１００および７００ｇ／ｍｏｌの間の質量を検出した。Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ、５ミクロン孔径、寸法５０×４．６０ｍｍのＣ１８カラムを使用した。注入量は１０μｌであった。流速は１．５ｍＬ／分であった。水およびＭｅＯＨの移動相は、０．１％ギ酸を含んでいた。溶出液を８５％水：１５％ＭｅＯＨで開始し、３分かけて１５％水：８５％ＭｅＯＨに直線的に変化させた。これらの条件を２．５分間保持した後、溶出液濃度を６秒かけて８５％水：１５％ＭｅＯＨの出発条件に戻した。これらの条件を１．４分間保持してカラムを平衡化した後、次の試料を注入した。操作を合計７分続けた。
方法３は、Ｗａｔｅｒｓ ５１５ポンプ、Ｗａｔｅｒｓ ２５４５混合器およびＷａｔｅｒｓ ２９９６ＵＶ検出器を使用した。検出を２１０ｎｍと６５０ｎｍとの間で行った。質量分光計はＷａｔｅｒｓ ３１００を使用し、これは１００および７００ｇ／ｍｏｌの間の質量を検出した。Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ、５ミクロン孔径、寸法５０×４．６０ｍｍのＣ１８カラムを使用した。注入量は１０μｌであった。流速は１．５ｍＬ／分であった。移動相は水（ｐＨ１０、０．０３％水酸化アンモニウム）およびＭｅＯＨ（０．０３％水酸化アンモニウム）であった。溶出液は８５％水：１５％ＭｅＯＨで開始し、４．５分かけて１５％水：８５％ＭｅＯＨに直線的に変化させた。これらの条件を１分間保持した後、溶出液濃度を６秒かけて８５％水：１５％ＭｅＯＨの出発条件に戻した。これらの条件を１．４分間保持してカラムを平衡化した後、次の試料を注入した。操作を合計７分続けた。
方法４は、Ｗａｔｅｒｓ ５１５ポンプ、Ｗａｔｅｒｓ ２５４５混合器およびＷａｔｅｒｓ ２９９６ＵＶ検出器を使用した。検出を２１０ｎｍと６５０ｎｍとの間で行った。質量分光計はＷａｔｅｒｓ ３１００を使用し、これは１００および７００ｇ／ｍｏｌの間の質量を検出した。Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ、５ミクロン孔径、寸法５０×４．６０ｍｍのＣ１８カラムを使用した。注入量は１０μｌであった。流速は１．５ｍＬ／分であった。移動相は水（ｐＨ１０、０．０３％水酸化アンモニウム）およびＭｅＯＨ（０．０３％水酸化アンモニウム）であった。溶出液は８５％水：１５％ＭｅＯＨで開始し、３分かけて２％水：９８％ＭｅＯＨに直線的に変化させた。これらの条件を２．５分間保持した後、溶出液濃度を６秒かけて８５％水：１５％ＡＣＮの出発条件に戻した。これらの条件を１．４分間保持してカラムを平衡化した後、次の試料を注入した。操作を合計７分続けた。
方法５は、Ｗａｔｅｒｓ ５１５ポンプ、Ｗａｔｅｒｓ ２５４５混合器、Ａｌｌｉａｎｃｅ ｅ２６９５リキッドハンドラーおよびＳＦＯ混合器ならびにＷａｔｅｒｓ ２９９８ＵＶ検出器を使用した。検出を２１０ｎｍと６００ｎｍとの間で行った。質量分光計はＡｃｑｕｉｔｙ ＳＱであり、これは１００および７００ｇ／ｍｏｌの間の質量を検出した。Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ、５ミクロン孔径、寸法５０×４．６０ｍｍのＣ１８を使用した。注入量は１０μｌであった。移動相は、０．１％ギ酸を含む水およびＡＣＮの混合物から構成されていた。溶出液流速は１．５ｍｌ／分であり、９５％水：５％ＡＣＮを用い、５．０分かけて５％水：９５％ＡＣＮに直線的に変化させ、次いでこの混合物で０．５０分間維持した後、溶出液濃度を初期条件の９５％水：５％ＡＣＮに６秒かけて戻した。これらの条件を１．４分間保持してカラムを平衡化した後、次のサンプルを注入した。操作を合計７分続けた。
方法６は、Ｗａｔｅｒｓ ５１５ポンプ、Ｗａｔｅｒｓ ２５４５混合器、Ａｌｌｉａｎｃｅ ｅ２６９５リキッドハンドラーおよびＳＦＯ混合器ならびにＷａｔｅｒｓ ２９９８ＵＶ検出器を使用した。検出を２１０ｎｍと６００ｎｍとの間で行った。質量分光計はＡｃｑｕｉｔｙ ＳＱであり、これは１００および７００ｇ／ｍｏｌの間の質量を検出した。検出は２５４ｎｍおよび２１０−６００ｎｍの間のアレイにて行った。Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ、５ミクロン孔径、寸法５０×４．６０ｍｍのＣ１８を使用した。注入量は１０μｌであった。移動相は、０．１％ギ酸を含む水およびＡＣＮの混合物から構成されていた。溶出液流速は１．５ｍｌ／分であり、９５％水：５％ＡＣＮを用い、１０分かけて５％水：９５％ＡＣＮに直線的に変化させ、次いでこの混合物で０．５０分間維持した後、溶出液濃度を初期条件の９５％水：５％ＡＣＮに６秒かけて戻した。これらの条件を１．４分間保持してカラムを平衡化した後、次のサンプルを注入した。操作を合計１２分続けた。
方法７は、Ｗａｔｅｒｓ ５１５ポンプ、Ｗａｔｅｒｓ ２５２５混合器およびＷａｔｅｒｓ ２９９８検出器を使用した。検出を２１０ｎｍと４００ｎｍとの間で行った。質量分光計はＷａｔｅｒｓマイクロマスＺＱであり、これは１００および７００ｇ／ｍｏｌの間の質量を検出した。Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ、５ミクロン孔径、寸法５０×４．６０ｍｍのＣ１８カラムを使用した。注入量は１０μｌであった。流速は１．５ｍＬ／分であり、水およびＭｅＯＨの移動相は０．１％ギ酸を含んでいた。溶出液は８５％水：１５％ＭｅＯＨで開始し、３分かけて１５％水：８５％ＭｅＯＨに直線的に変化させた。これらの条件を２．５分間保持した後、溶出液濃度を６秒かけて８５％水：１５％ＭｅＯＨの出発条件に戻した。これらの条件を１．４分間保持してカラムを平衡化した後、次の試料を注入した。操作を合計７分続けた。
［略語のリスト］
℃ セルシウス度
δ １００万分の１の単位でのシフト
μＬ マイクロリットル
μｍ マイクロメートル
１ＨＮＭＲ プロトン核磁気共鳴
２−ＭｅＴＨＦ ２−メチルテトラヒドロフラン
ＡＣＮ アセトニトリル
ＡｃＯＨ 酢酸
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＣＣｌ４ 四塩化炭素
ＣＤＣｌ３ 重水素化クロロホルム
ＣＤ３ＯＤ 重水素化メタノール
ＣＤＩ １，１’−カルボニルジイミダゾール
ｃｏｎｃ． 濃
Ｃｓ２ＣＯ３ 炭酸セシウム
ＤＣＭ ジクロロメタン
ｄ．ｅ． ジアステレオマー過剰
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ−ｄ６ 重水素化ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ｅ．ｅ． エナンチオマー過剰
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ＦＢＳ ウシ胎児血清
ｇ グラム
Ｈ２Ｏ 水
Ｈ２ＳＯ４ 硫酸
ＨＡＴＵ １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＢＴＵ Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
ＨＣｌ 塩酸
ＨＥＴ ヘテロ環
ＨＯＢｔ ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｋ２ＣＯ３ 炭酸カリウム
ＫＣＮ シアン化カリウム
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析
Ｌｉ リチウム
ＬｉＡｌＨ４ 水素化アルミニウムリチウム
ＬｉＯＨ 水酸化リチウム
Ｍ モル濃度
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｇ ミリグラム
ＭｇＳＯ４ 硫酸マグネシウム
ＭＨｚ メガヘルツ
ＭＩ 分子イオン
Ｍ＋１ 分子イオンプラス１質量単位
Ｍ−１ 分子イオンマイナス１質量単位
ｍｉｎ 分
ｍＬ ミリリットル
ｍｍ ミリメートル
ｍｍｏｌ ミリモル
ｍｏｌ モル
ＭＰ−ＣＮＢＨ３ ポリマー担持シアノ水素化ホウ素
ＭＴＢＥ メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＭＷ マイクロ波
Ｎａ２ＣＯ３ 炭酸ナトリウム
ＮａＣｌ 塩化ナトリウム
ＮａＨ 水素化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３ 炭酸水素ナトリウム
ＮａＯＨ 水酸化ナトリウム
ＮａｔＯＢｕ ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ Ｎ−クロロスクシンイミド
ＮＥｔ３ トリエチルアミン
ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ ヒドロキシルアミン塩酸塩
ＮＨ３ アンモニア
ＮＨ４Ｃｌ 塩化アンモニウム
ＮＨ４ＨＣＯ３ 炭酸水素アンモニウム
ｎｍ ナノメートル
ＮＭＭ Ｎ−メチルモルホリン
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＰＢＳ リン酸緩衝生理食塩水
ｐｐｍ １００万分の１の単位
ＲＰＭＩ ロズウェルパーク記念研究所
ＲＴ 保持時間
ＳＣＸ 強カチオン交換（プロピルスルホン酸結合吸収剤）
ＴＢＴＵ Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ｔＢｕＯＨ ｔｅｒｔ−ブタノール
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＭＳ トリメチルシラン
ＴＭＳ−Ｃｌ クロロトリメチルシラン
ＴｓＣｌ トシルクロリド
ＵＶ 紫外線
＜一般的方法＞
一般式Ｆ１の化合物（ラセミ体およびホモキラルなエナンチオマーを含む）は、場合によってはリチウム塩または塩酸塩（ラセミ体およびホモキラルなエナンチオマーを含む）である一般式Ｆ３の化合物と一般式Ｆ４のヘテロ環状アミンとをＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵまたはＥＤＣ等の適切なカップリング剤の存在下で反応させることにより調製できる。反応は、ＤＭＦ等の適切な溶媒中ＮＥｔ３またはＮＭＭ等の三級アミン塩基の存在下、場合によってはＨＯＢｔの存在下で行うことができる。代替として、一般式Ｆ１の化合物は、式Ｆ３の化合物と塩化オキサリルとを反応させて対応する酸クロリドを得、次いで式Ｆ４の化合物とＤＣＭ等の適切な溶媒中ＮＥｔ３等の適切な塩基の存在下で反応させることにより調製できる。
一般式Ｆ２の化合物（ラセミ体およびホモキラルなエナンチオマーを含む）は、一般式Ｆ６の化合物（または対応するリチウム塩）と一般式Ｆ５のアミン（ラセミ体およびホモキラルなエナンチオマーを含む）とをＨＢＴＵ、ＴＢＴＵまたはＥＤＣ等の適切なカップリング剤の存在下に反応させることにより調製できる。反応は、ＤＭＦ等の適切な溶媒中ＮＥｔ３またはＮＭＭ等の三級アミン塩基の存在下、場合によってはＨＯＢｔの存在下で行うことができる。
＜カルボン酸ピロリジノン中間体の合成＞
一般式Ｆ３の化合物をスキーム１に記載した通りに調製できる：
４−メチルアニリン（場合によっては置換されている）およびイタコン酸を、無溶媒またはトルエン中のいずれかにて高温で反応させて、ラセミ体のピロリジノン酸Ｆ７を得ることができる。ピロリジノン酸Ｆ７をＭｅＯＨおよび濃Ｈ２ＳＯ４でエステル化して、ピロリジノンエステルＦ８を得る。中間体Ｆ８を還流条件下ＣＣｌ４中でＮＢＳおよび過酸化ベンゾイルで臭素化して、ベンジル酸ブロミドＦ９を得ることができる。中間体Ｆ９をＫ２ＣＯ３等の適切な塩基の存在下一級または二級アミンと反応させて、一般式Ｆ１０の化合物を得ることができる。式Ｆ１０の化合物を、Ｈ２Ｏ中ＬｉＯＨを用いることにより加水分解してＦ３のカルボン酸リチウムを得ることができ、またはＨ２Ｏ中ＨＣｌを用いることによりＦ３の塩酸塩を得ることができる。
上記方法の例をスキーム２に図示する：
［ステップ１］
＜５−オキソ−１−（ｐ−トリル）ピロリジン−３−カルボン酸（Ｆ１１）の合成＞
イタコン酸（１２．１４ｇ、９３．３１８ｍｍｏｌ）およびｐ−トルイジン（１０．０ｇ、９３．３１８ｍｍｏｌ）を、還流冷却器を装着したフラスコに加え、トルエン（１００ｍＬ）を加えた。反応混合物を１２０℃に３時間加熱し、次いで室温に冷却し、２時間撹拌した。生成した沈殿物を濾過により単離し、トルエンで洗浄し、乾燥させて、標題化合物（１９．４８ｇ）を得た。
LCMS方法: 方法3, RT: 1.35分, MI: 220 [M+1]
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 4.21 (t, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 2.95 (dd, 1H), 2.86 (dd, 1H), 2.69 (s, 3H)
［ステップ２］
＜メチル５−オキソ−１−（ｐ−トリル）ピロリジン−３−カルボキシレート（Ｆ１２）の合成＞
５−オキソ−１−ｐ−トリル−ピロリジン−３−カルボン酸（１９．４８ｇ、８８．８３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、次いで濃Ｈ２ＳＯ４（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を１８時間加熱還流した。揮発物を減圧下で除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、次いでＨ２Ｏで希釈した。得られた白色固体を濾過により単離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物（１６．６８ｇ）を得た。
LCMS方法: 方法3, RT: 4.17分, MI: 234 [M+1]
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.51 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 4.05 (t, 1H), 4.03 (t, 1H), 3.94 (dd, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.44 (m, 1H), 2.79 (dd, 1H), 2.70 (dd, 1H), 2.26 (s, 3H)
［ステップ３］
＜メチル１−［４−（ブロモメチル）フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキシレート（Ｆ１３）の合成＞
５−オキソ−１−ｐ−トリル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（０．８７ｇ、３．７３０ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（７３０ｍｇ、４．１０３０ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（９０ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）をＣＣｌ４（２５ｍＬ）中で懸濁し、４時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、相分離カートリッジを使用して乾燥した。ＥｔＯＡｃを減圧下で除去して、暗赤色油状物を得、これを０−４０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンの濃度勾配を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。適切なフラクションを合わせ、減圧下で乾燥して、標題化合物（５３７ｍｇ）を得た。
LCMS方法: 方法3, RT: 4.13分, MI: 312 [M+1]
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.62 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.08 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.46 (m, 1H), 2.85 (dd, 1H), 2.76 (dd, 1H)
［ステップ４］
＜メチル１−［４−（モルホリノメチル）フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキシレート（Ｆ１４）の合成＞
１−（４−ブロモメチル−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（０．９ｇ、２．８８３ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（１５ｍＬ）に溶解し、モルホリン（３７７μＬ、４．３２５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．１９３ｇ、８．６４９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、茶褐色ゴム状物を得た。ゴム状物をＭｅＯＨに溶解し、数滴のＡｃＯＨで酸性化した。溶液を１０ｇのＳＣＸカートリッジ上に装填し、最初にＭｅＯＨで洗浄し、次いで２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出した。２番目のフラクションを減圧下で乾燥して、標題化合物（０．５６３ｇ）を得た。
LCMS方法: 方法3, RT: 3.66分, MI: 319 [M+1]
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.57 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 4.05 (t, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.55 (m, 4H), 3.48 (m, 1H), 3.41 (s, 2H), 2.80 (dd, 1H), 2.71 (dd, 1H), 2.31 (s, 4H)
［ステップ５］
＜リチウム；１−［４−（モルホリノメチル）フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキシレート（Ｆ１５−１）の合成＞
１−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（０．２ｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）の混合物に溶解し、次いでＬｉＯＨ（１５ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物（０．１９ｇ）を得た。
LCMS方法: 方法3, RT: 1.36分, MI: 305 [M+1]
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.57 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 4.05 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.54 (t, 4H), 3.45 (dd, 1H), 3.41 (s, 2H), 2.80 (dd, 1H), 2.71 (dd, 1H), 2.31 (br s, 4H)
＜１−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸；塩酸塩（Ｆ１５−２）の合成＞
１−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（４．３８ｇ、１２．８９ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）に溶解し、混合物を室温で４８時間静置した。揮発物を減圧下で除去し、残留物をトルエンと共沸して、標題化合物（４．１ｇ）を得た。
LCMS方法: 方法3, RT: 1.46分, MI: 分子イオンは認められず
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.84 (br s, 1H), 11.11 (s, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 4.34 (d, 2H), 4.11 (t, 1H), 4.03 (dd, 1H), 3.96 (d, 2H), 3.80 (t, 2H), 3.44 - 3.38 (m, 1H), 3.24 (d, 2H), 3.12 - 3.05 (m, 2H), 2.85 (dd, 1H), 2.75 (dd, 1H)
＜１−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸（Ｆ１５−３）の合成＞
１−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（１．０４ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ一水和物（６８５ｍｇ、１６．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２５ｍＬ）中混合物を、室温で２時間撹拌した。次いで揮発物を減圧下で除去し、水相をＨＣｌ水溶液（１Ｍ）でｐＨを７に調節し、ＥｔＯＡｃで抽出した。次いで水相をＳＣＸカートリッジ上に装填し、Ｈ２Ｏ次いでＭｅＯＨで洗浄し、次いで２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出した。２番目のフラクションを減圧下で濃縮して、標題化合物（１．１７ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 3.95 (d, 2H), 3.56 (m, 4H), 3.42 (s, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 2.33 (m, 4H)
以下のラセミ体中間体（表１）を、中間体Ｆ１５−１、Ｆ１５−２およびＦ１５−３にて記載した方法と同様の方法を用いて調製した（スキーム２）：
以下の化合物（表２）を、２−フルオロ−４−メチル−フェニルアミンを出発物質として、スキーム２に記載した方法と同様の方法により調製した：
＜Ｆ２１等のホモキラルなカルボキシピロリジノン中間体の合成（スキーム３）＞
ラセミ体の中間体Ｆ１１を、（１Ｒ，２Ｒ）−ｔｒａｎｓ−１−アミノ−２−インダノールとのジアステレオマー塩を形成することにより（Ｓ）−エナンチオマーに分割して、Ｆ１６を得た。次いで塩Ｆ１６を、希薄ＨＣｌ水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配することにより、遊離のキラルな（Ｓ）−カルボン酸Ｆ１７に変換した。ピロリジノン酸Ｆ１７をＭｅＯＨおよび濃Ｈ２ＳＯ４でエステル化して、ピロリジノンエステルＦ１８を得た。次いで中間体Ｆ１８を還流下ＮＢＳおよび過酸化ベンゾイルでＣＣｌ４中にて臭素化して、ベンジル酸ブロミドＦ１９を得た。中間体Ｆ１９をＫ２ＣＯ３等の適切な塩基の存在下でモルホリンと反応させて、Ｆ２０を得た。化合物Ｆ２０をＨ２Ｏ中ＨＣｌで加水分解して、キラルなカルボン酸Ｆ２１を得た。
＜（３Ｓ）−１−［４−（モルホリノメチル）フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸（Ｆ２１）の合成＞
［ステップ１およびステップ２］
（３Ｓ）−５−オキソ−１−（ｐ−トリル）ピロリジン−３−カルボン酸（Ｆ１７）の合成＞
５−オキソ−１−ｐ−トリル−ピロリジン−３−カルボン酸（５ｇ、２２．８０６ｍｍｏｌ）の９５：５ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）中溶液に、７０℃で（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノインダン−２−オールの９５：５ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）中溶液を７０℃で素早く撹拌しながら素早く加えた。溶液を撹拌しながら室温にゆっくり冷却した。懸濁液を２５−２８℃でさらに１時間撹拌した後、固体を濾取した。固体をＡＣＮ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。固体をＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）と２Ｍ ＨＣｌ（１００ｍＬ）との間で分配し、振盪し、層を分離した。有機層をさらに２Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、標題化合物（２．２２ｇ）を得た。
LCMS方法: 方法5, RT: 3.17分, MI: 220 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.83 (br s, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 4.05 (dd, 1H), 3.97 (dd, 1H), 3.41 - 3.33 (m, 1H), 2.80 (dd, 1H), 2.71 (dd, 1H), 2.31 (s, 3H)
（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノインダン−２−オールを用いるｄ．ｅ．の決定：
標題化合物１０ｍｇをＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解し、ＮＥｔ３（８μＬ、０．０５０４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液をＨＢＴＵ（２０ｍｇ、０．０５２７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で６０分間撹拌した。懸濁液の試料をＬＣＭＳにより分析し、ｄ．ｅ．はｅ．ｅ．の代わりの測定として決定した。
LCMS方法: 方法6, RT: 5.14分および5.42分, 比99.72 : 0.28, MI: 351 [M+1], d.e. 99.4
［ステップ３］
＜メチル（３Ｓ）−５−オキソ−１−（ｐ−トリル）ピロリジン−３−カルボキシレート（Ｆ１８）の合成＞
（３Ｓ）−５−オキソ−１−（ｐ−トリル）ピロリジン−３−カルボン酸（６．４０６ｇ、２９．２２０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）およびＤＣＭ（２５ｍＬ）中溶液を、濃Ｈ２ＳＯ４（５ｍＬ）で処理し、還流状態で８時間撹拌し、次いで室温で１６時間静置した。溶液を蒸発させ、残留物をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、標題化合物を得、これは静置すると結晶化し、減圧下４０℃で乾燥した（６．８３ｇ）。
LCMS方法: 方法5, RT: 3.74分, MI: 234 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (dt, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.10 (dd, 1H), 4.02 (dd, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.41 - 3.32 (m, 1H), 2.96 - 2.82 (m, 2H), 2.33 (s, 3H)
［ステップ４］
＜メチル（３Ｓ）−１−［４−（ブロモメチル）フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキシレート（Ｆ１９）の合成＞
メチル（３Ｓ）−５−オキソ−１−（ｐ−トリル）ピロリジン−３−カルボキシレート（４．２２ｇ、１８．０７ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（５．９５ｇ、３３．４３ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（４３．７７ｍｇ、０．１８００ｍｍｏｌ）をＣＣｌ４（１００ｍＬ）中で懸濁し、３時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、ＤＣＭに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、相分離カートリッジを用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカ上に乾燥装填し、０−４０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンの濃度勾配を用いるシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。適切なフラクションを合わせ、減圧下で乾燥して、茶褐色油状物を得た。残留物をＭｅＯＨから乾燥装填し、０−４０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンの濃度勾配を用いるシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーにより再度精製し、所望のフラクションを合わせ、減圧下で乾燥し、次いでＥｔ２Ｏで摩砕して、標題化合物（３．０２ｇ）を得た。
LCMS方法: 方法1, RT: 4.41分, MI: 312 [M+1]
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.07 (t, 1H), 3.98 (dd, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.46 (m, 1H), 2.81 (dd, 1H), 2.72 (dd, 1H)
［ステップ５］
＜メチル（３Ｓ）−１−［４−（モルホリノメチル）フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキシレート（Ｆ２０）の合成＞
メチル（３Ｓ）−１−［４−（ブロモメチル）フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキシレート（８．４１ｇ、２６．９４０ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１５０ｍＬ）中溶液を、０℃にてモルホリン（２．６０ｍＬ、２９．６３０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７．４６ｇ、５４．０００ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで濾過し、ＡＣＮで洗浄した。濾液を蒸発させ、シリカ上に吸着し、１から５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製した。所望の生成物を含む全てのフラクションを合わせ、蒸発させてオレンジ色油状物を得、これは冷却すると固化し、減圧下４時間さらに乾燥して、標題化合物（３．３２ｇ）を得た。
LCMS方法: 方法5, RT: 0.67分, MI: 319 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 4.12 (dd, 1H), 4.03 (dd, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.70 (t, 4H), 3.47 (s, 2H), 3.41 - 3.33 (m, 1H), 2.97 - 2.83 (m, 2H), 2.43 (t, 4H)
［ステップ６］
＜（３Ｓ）−１−［４−（モルホリノメチル）フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸；塩酸塩（Ｆ２１）の合成＞
メチル（３Ｓ）−１−［４−（モルホリノメチル）フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキシレート（３．３２７ｇ、１０．４５０ｍｍｏｌ）のＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ、２：１Ｈ２Ｏ：濃ＨＣｌ）中溶液を、室温で１６時間撹拌した。溶液を蒸発させ、トルエンおよびＡＣＮから共沸して、黄色固体を得た。生成物を室温でＡＣＮ中にて３時間摩砕し、氷浴中で１５分間冷却し、次いで濾取した。固体を減圧下で乾燥して、標題化合物（３．２５５ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.88 (br s, 1H), 11.23 (s, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 4.34 (d, 2H), 4.11 (t, 1H), 4.03 (dd, 1H), 3.97 - 3.94 (m, 2H), 3.81 (t, 2H), 3.44 - 3.37 (m, 1H), 3.24 - 3.21 (m, 2H), 3.12 - 3.05 (m, 2H), 2.85 (dd, 1H), 2.75 (dd, 1H)
以下のキラル中間体（（Ｓ）−エナンチオマー、表３）を、中間体Ｆ２１にて記載した方法と同様の方法を用いて調製した（スキーム３）：
Ｆ２２等の対応する（Ｒ）−エナンチオマー（表４）を、ステップ１において（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−インダン−２−オールの代わりに（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−インダン−２−オールを用いた以外は、スキーム３にて示した方法と同様の方法により調製した（表４）。
＜アミノピロリジノン中間体の合成＞
Ｆ２７等のラセミ体の３−アミノピロリジノン中間体をスキーム４に示した方法により調製した：
＜４−アミノ−１−［４−（ピペリジノメチル）フェニル］ピロリジン−２−オン（Ｆ２７）の合成＞
［ステップ１］
＜ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−オキソ−１−（ｐ−トリル）ピロリジン−３−イル］カルバメート（Ｆ２４）の合成＞
市販されている４−アミノ−１−ｐ−トリル−ピロリジン−２−オン塩酸塩（２．０７ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（２．５３ｍＬ、１８．２６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中混合物に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２．１９ｇ、１０．０４４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液を滴下添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＤＣＭに溶解した。有機層をＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物（２．６７ｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.54 (dt, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.20 (d, 2H), 4.21 (br s, 1H), 4.07 (dd, 1H), 3.61 (dd, 1H), 2.83 (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.43 (s, 9H)
［ステップ２］
＜ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［４−（ブロモメチル）フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル］カルバメート（Ｆ２５）の合成＞
（５−オキソ−１−ｐ−トリル−ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．００ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（１．１１３ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（９ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）をＣＣｌ４（１０ｍＬ）中で懸濁し、３時間加熱還流した。この後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（０−４０％）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．５７ｇ）を得た。
LCMS方法: 方法1, RT: 5.13分, MI: 371 [M+1]
［ステップ３］
＜ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［４−（ピペリジノメチル）フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル］カルバメート（Ｆ２６）の合成＞
［１−（４−ブロモメチル−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５７ｇ、１．５４１ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（１５ｍＬ）に溶解し、ピペリジン（１６８μＬ、１．６９５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４２５ｍｇ、３．０８２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２ＯとＤＣＭとの間で分配し、有機層を単離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳＣＸカートリッジに通して溶出し、ＭｅＯＨで洗浄し、次いで所望の生成物を７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いて溶出することにより精製した。２番目のフラクションを減圧下で濃縮して、標題化合物（３５０ｍｇ）を得た。
LCMS方法: 方法1, RT: 2.35分, MI: 374 [M+1]
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.51 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 4.83 (br s, 1H), 4.41 (br s, 1H), 4.16 (dd, 1H), 3.71 (dd, 1H), 3.45 (s, 2H), 2.97 (dd, 1H), 2.47 (dd, 1H), 2.36 (br s, 4H), 1.56 (br s, 4H), 1.45 (br s, 11H)
［ステップ４］
＜４−アミノ−１−［４−（ピペリジノメチル）フェニル］ピロリジン−２−オン；塩酸塩（Ｆ２７）の合成＞
［５−オキソ−１−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３５０ｍｇ、０．９３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）中溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（２．５ｍＬ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。この後、揮発物を減圧下で除去し、残留物をトルエンで共沸した。次いで固体の残留物をＤＣＭ（２．５ｍＬ）に溶解し、１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（２．５ｍＬ）で処理した。室温で１時間撹拌した後、揮発物を減圧下で除去し、残留物をトルエンと共沸して、標題化合物（３２０ｍｇ）を得た。
LCMS方法: 方法3, RT: 3.61分, MI: 277 [M+1]
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (br s, 1H), 8.60 (br s, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 4.29 - 4.26 (m, 3H), 4.10 (br s, 1H), 3.89 (dd, 1H), 3.56 (br s, 5H), 3.28 (d, 2H), 3.07 (dd, 1H), 2.88 - 2.81 (m, 2H), 2.654 (dd, 1H)
以下のラセミ体中間体（表５）を、中間体Ｆ２７にて記載した方法と同様の方法を用いて調製した（スキーム４）：
Ｆ３２等のホモキラルなアミノピロリジノン中間体（（Ｒ）−異性体）を、スキーム５に示した方法により調製し、ここで中間体Ｆ２８（（Ｒ）−エナンチオマー）を中間体Ｆ１７（（Ｓ）−エナンチオマー、スキーム３）と同様の方法で調製した：
［ステップ１］
＜ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ）−５−オキソ−１−（ｐ−トリル）ピロリジン−３−イル］カルバメート（Ｆ２９）の合成＞
＜方法Ａ＞
（Ｒ）−５−オキソ−１−ｐ−トリル−ピロリジン−３−カルボン酸（３．００ｇ、１３．６８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液を、ＮＭＭ（１．５１ｍＬ、１３．６８６ｍｍｏｌ）で処理した。次いで反応物を０℃に冷却し、クロロギ酸イソブチル（１．８０ｍＬ、１３．６８６ｍｍｏｌ）を加えた。５分間撹拌した後、アジ化ナトリウム（１．７８ｇ、２７．３７ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１５ｍＬ）中溶液を、温度を０℃で維持しながら加えた。０℃で１時間撹拌した後、懸濁液をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回およびブラインで２回洗浄した。有機層を相分離カートリッジを用いて乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を乾燥トルエン（３０ｍＬ）に再度溶解し、ｔＢｕＯＨで処理し、混合物を８０℃で１６時間撹拌し、次いで室温に冷却した。白色結晶性沈殿物を濾別した。次いで溶媒を減圧下で除去して白色固体を得、これをトルエン中で摩砕し、残った白色固体を再度濾別した。次いで溶媒を減圧下で除去して、標題化合物（１．５４ｇ）を得た。
LCMS方法: 方法3, RT: 4.99分, MI: 291 [M+1]
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 (d, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.15 (d, 2H), 4.17 (br s, 1H), 4.02 (dd, 1H), 3.56 (dd, 1H), 2.78 (dd, 1H), 2.39 (dd, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.38 (s, 9H)
ｅ．ｅ．の決定：
カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＪ−Ｈ２５０×４．６ｍｍ、移動相：定組成ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＨ＝６０：４０、ｅ．ｅ．９５．２％
＜方法Ｂ＞
ＣＤＩ（８．２４６ｇ、５０．９０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１７０ｍＬ）中溶液に、室温で（Ｓ）−５−オキソ−１−ｐ−トリル−ピロリジン−３−カルボン酸（９．３ｇ、４２．４１９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。この後、次いで溶液を２８％ＮＨ３水溶液（７．０１ｍＬ、１０６．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１ｍＬ）中撹拌溶液に加えた。３０分間撹拌した後、反応混合物を濾過して白色沈殿物を得た。この物質（９．０４ｇ、４１．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏの混合物（１：１、１６５ｍＬ）中懸濁液に、温度を２０℃で維持しながら、室温で（ジアセトキシヨード）ベンゼン（２０．０１ｇ、６２．１３１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。５時間撹拌した後、溶液をＤＣＭで希釈し、塩化水素水溶液（０．２Ｍ）で洗浄し、次いで水層をＮａＯＨ水溶液（０．４Ｍ）でｐＨを１１に塩基性化し、ＤＣＭで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で乾燥して、淡褐色固体を得た。この物質（５．８８ｇ、３０．９０８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１６５ｍＬ）に溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１０．１２ｇ、４６．３６２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で４時間撹拌した。この後、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をＤＣＭと飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液との間で分配した。有機フラクションを除去し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた固体をシクロヘキサン／Ｅｔ２Ｏ（１：１）中で懸濁し、濾過し、次いでさらに当量のシクロヘキサン／Ｅｔ２Ｏ（１：１）で洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物（７．７６ｇ）を得た。
分析データは、方法Ａにて上記したデータと同一である。
［ステップ２］
＜ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ）−１−［４−（ブロモメチル）フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル］カルバメート（Ｆ３０）の合成＞
（（Ｒ）−５−オキソ−１−ｐ−トリル−ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５４ｇ、５．３０４ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（１．７４６ｇ、９．８１２ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（１３ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）をＣＣｌ４（３０ｍＬ）中で懸濁し、３．５時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で３回、次いでＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、相分離カートリッジを用いて乾燥した。有機層をシリカ上に乾燥装填し、０−４０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンの濃度勾配を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。適切なフラクションを合わせ、減圧下で乾燥して、標題化合物（８３６ｍｇ）を得た。
LCMS方法: 方法1, RT: 5.19分, MI: 369/371 [M+1]
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.20 (br s, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 2.80 (dd, 1H), 2.42 (dd, 1H), 1.38 (s, 9H)
［ステップ３］
＜ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ）−５−オキソ−１−［４−（１−ピペリジルメチル）フェニル］ピロリジン−３−イル］カルバメート（Ｆ３１）の合成＞
［（Ｒ）−１−（４−ブロモメチル−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４１８ｇ、１．１３２ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（８ｍＬ）に溶解し、ピペリジン（１２３μＬ、１．２４５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３１２ｍｇ、２．２６４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで濾過（ＡＣＮで洗浄）し、減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨに再度溶解し、１ｇのＳＣＸカートリッジ上に装填し、最初にＭｅＯＨで洗浄し、次いで２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出した。２番目のフラクションを減圧下で濃縮して、標題化合物（１８６ｍｇ）を得た。
LCMS方法: 方法3, RT: 5.29分, MI: 374 [M+1]
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.55 (d, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.24 (d, 2H), 4.18 (s, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.57 (dd, 1H), 3.36 (s, 2H), 2.79 (dd, 1H), 2.40 (dd, 1H), 2.27 (s, 4H), 1.46 (m, 4H), 1.38 (s, 11H)
［ステップ４］
＜（４Ｒ）−４−アミノ−１−［４−（１−ピペリジルメチル）フェニル］ピロリジン−２−オン；二塩酸塩（Ｆ３２）の合成＞
［（Ｒ）−５−オキソ−１−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７５ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、４Ｍ ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（２ｍＬ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌し、この後揮発物を減圧下で除去して、標題化合物（２３７ｍｇ）を得た。
LCMS方法: 方法3, RT: 3.01分, MI: 274 [M+1]
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (s, 1H), 8.46 (s, 3H), 7.70 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 4.24 - 4.21 (m, 3H), 4.04 (s, 1H), 3.82 (d, 1H), 3.24 (d, 2H), 3.02 (dd, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.59 (dd, 1H), 1.76 - 1.66 (m, 5H), 1.33 (m, 1H)
以下のキラル中間体（（Ｒ）−異性体、表６）を、中間体Ｆ３２にて記載した方法と同様の方法を用いて調製した（スキーム５）：
Ｆ３６等のホモキラルなアミノピロリジノン中間体（（Ｓ）−異性体）をスキーム６に示した方法により調製した：
［ステップ１］
＜ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−５−オキソ−１−（ｐ−トリル）ピロリジン−３−イル］カルバメート（Ｆ３３）の合成＞
＜方法Ａ＞
（Ｓ）−５−オキソ−１−ｐ−トリル−ピロリジン−３−カルボン酸（０．５００ｇ、２．２８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を、ＮＭＭ（２５１μＬ、２．２８１ｍｍｏｌ）で処理した。次いで反応物を０℃に冷却し、クロロギ酸イソブチル（３００μＬ、２．２８１ｍｍｏｌ）を加えた。５分間撹拌した後、アジ化ナトリウム（２９７ｍｇ、４．５６１ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）中溶液を、温度を０℃で維持しながら加えた。０℃で１時間撹拌した後、懸濁液をトルエン（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回およびブラインで２回洗浄した。有機層を相分離カートリッジを用いて乾燥し、次いで無水ｔＢｕＯＨ（５０ｍＬ）を加え、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、白色結晶性沈殿物を濾別した。次いで溶媒を減圧下で除去して白色固体を得、これをトルエン中で摩砕し、残った白色固体を濾別した。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物（３５２ｍｇ）を得た。
LCMS方法: 方法3, RT: 4.90分, MI: 291 [M+1]
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 (d, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.14 (d, 2H), 4.17 (br s, 1H), 4.02 (dd, 1H), 3.55 (dd, 1H), 2.77 (dd, 1H), 2.38 (dd, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.38 (s, 9H)
ｅ．ｅ．の決定：
カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＪ−Ｈ２５０×４．６ｍｍ、移動相：定組成ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＨ＝６０：４０、ｅ．ｅ．９７．８％
＜方法Ｂ＞
ＣＤＩ（１．９４４ｇ、１２ｍｍｏｌ）の２−ＭｅＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液に、室温で（Ｓ）−５−オキソ−１−ｐ−トリル−ピロリジン−３−カルボン酸（２．１９２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。この後、混合物を２８％ＮＨ３水溶液のＴＨＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に加えた。３０分間撹拌した後、反応混合物を濾過し、得られた白色沈殿物をＨ２Ｏ／ＴＨＦ８０：２０で洗浄した。この物質（２．０６ｇ、９．４３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏの混合物（１：１、４０ｍＬ）中懸濁液に、温度を２０℃で維持しながら、室温で（ジアセトキシヨード）ベンゼン（３．９５２ｇ、１２．２７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。１５０分後、（ジアセトキシヨード）ベンゼン（０．６０８ｇ、１．８８７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温でさらに１８時間撹拌した。次いで溶液をＤＣＭで希釈し、塩化水素水溶液（０．２Ｍ）で洗浄し、次いで水層をＮａＯＨ水溶液（０．４Ｍ）でｐＨを１１に塩基性化し、ＤＣＭで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で乾燥した。この物質（０．９ｇ、４．７３１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１４ｍＬ）中混合物に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１．３２１ｇ、５．２０４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液を滴下添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭに溶解した。有機層をＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物（１．１２ｇ）を得た。
分析データは、方法Ａにて上記したデータと同一である。
［ステップ２］
＜ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−［４−（ブロモメチル）フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル］カルバメート（Ｆ３４）の合成＞
（（Ｓ）−５−オキソ−１−ｐ−トリル−ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３３２ｇ、１．１４３ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（３７６ｍｇ、２．１１５ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（３ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）をＣＣｌ４（７ｍＬ）中で懸濁し、３時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、相分離カートリッジを用いて乾燥した。ＥｔＯＡｃを減圧下で除去し、残留物をシリカ上に乾燥装填し、０−４０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンの濃度勾配を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。適切なフラクションを合わせ、減圧下で乾燥して、標題化合物（１９０ｍｇ）を得た。
LCMS方法: 方法3, RT: 4.97分, MI: 369/371 [M+1]
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.20 (br s, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 1.38 (s, 9H)
［ステップ３］
＜ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−５−オキソ−１−［４−（１−ピペリジルメチル）フェニル］ピロリジン−３−イル］カルバメート（Ｆ３５）の合成＞
［（Ｓ）−１−（４−ブロモメチル−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０９５ｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（２ｍＬ）に溶解し、ピペリジン（２８μＬ、０．２８３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７１ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で４５分間撹拌し、次いでこれを濾過し、ＡＣＮで洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨに再度溶解し、１ｇのＳＣＸカートリッジ上に装填し、最初にＭｅＯＨで洗浄し、次いで２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出した。２番目のフラクションを減圧下で乾燥して、標題化合物（６８ｍｇ）を得た。
LCMS方法: 方法3, RT: 5.35分, MI: 374 [M+1]
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.54 (d, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.24 (d, 2H), 4.18 (s, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.57 (dd, 1H), 3.36 (s, 2H), 2.78 (dd, 1H), 2.39 (dd, 1H), 2.27 (s, 4H), 1.46 (m, 4H), 1.38 (s, 11H).
［ステップ４］
＜（４Ｓ）−４−アミノ−１−［４−（１−ピペリジルメチル）フェニル］ピロリジン−２−オン；二塩酸塩（Ｆ３６）の合成＞
［（Ｓ）−５−オキソ−１−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６８ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、４Ｍ ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（１ｍＬ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌し、この後揮発物を減圧下で除去して、標題化合物（５９ｍｇ）を得た。
LCMS方法: 方法3, RT: 4.09分, MI: 274 [M+1]
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.46 (s, 1H), 8.50 (s, 3H), 7.70 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 4.22 (m, 3H), 4.04 (s, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.22 (d, 2H), 3.01 (dd, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.59 (dd, 1H), 1.75 (m, 4H), 1.67 (m, 1H), 1.33 (m, 1H)
以下のキラル中間体（（Ｓ）−異性体、表７）を、中間体Ｆ３６にて記載した方法と同様の方法を用いて調製した（スキーム６）：
＜アミノヘテロ環中間体の合成＞
一般式Ｆ４のアミノヘテロ環中間体の合成を以下に記載する：
＜アミノピリダジン誘導体の合成＞
＜６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピリダジン−３−イルアミン（Ｆ３８）の合成＞
ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）ジクロリド（７０６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（２４ｍＬ）中溶液を、窒素で５分間フラッシュした後、ヘキサン中１Ｍジエチル亜鉛溶液（３２．４ｍＬ、３２．４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温で２０分間撹拌した後、４−フルオロフェネチルブロミド（４．４ｍＬ、３２．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６５℃で５時間加熱した。この後、３−アミノ−６−クロロピリダジン（０．７０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の加温１，４−ジオキサン（１６ｍＬ）中懸濁液を反応混合物に加え、これを６５℃で１６時間撹拌した。次いでＭｅＯＨ（１２ｍＬ）を加え、混合物をさらに１０分間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（商標）のパッドに通し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液とＤＣＭとの間で分配した。水層を除去し、有機層をさらに２Ｍ ＨＣｌ水溶液で２回洗浄した。次いで合わせた水性部分をＤＣＭで逆抽出し、固体のＫ２ＣＯ３で塩基性化した。水相をＤＣＭで再度抽出し、有機層を相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮して、標題化合物（４２０ｍｇ）を得た。
LCMS方法: 方法3, RT: 3.95分, MI: 218 [M+1]
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.24 (m, 2H), 7.14 - 7.05 (m, 3H), 6.68 (d, 1H), 6.16 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.92 (m, 3H (一体化し過ぎている))
以下の中間体（表８）を、中間体Ｆ３８にて記載した方法と同様の方法を用いて調製した（スキーム７）：
＜アミノチアジアゾール誘導体の合成＞
＜５−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミン（Ｆ４０）の合成＞
［ステップ１］
＜３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸ヒドラジンカルボチオアミド（Ｆ３９）の合成＞
３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸（２０ｇ、１０８．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中溶液に、数滴の無水ＤＭＦおよび塩化オキサリル（１８．６ｍＬ、２１６．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素下室温で２時間撹拌した。次いで溶媒を減圧下で除去し、得られた油状物を無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）に再度溶解した。溶液を室温でチオセミカルバジド（９．８７ｇ、１０８．３ｍｍｏｌ）およびピリジン（８．７４ｍＬ、１０８．３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５００ｍＬ）中溶液に３０分かけて滴下添加した。１６時間撹拌を続け、混合物を氷水上に注ぎ入れ、ｐＨを２Ｍ ＮａＯＨ水溶液でｐＨ９に調節した。得られた沈殿物を吸引濾過により単離し、Ｈ２Ｏで洗浄して、標題化合物（２５．８８７ｇ）を得た。
LCMS方法: 方法2, RT: 2.92分, MI: 258 [M+1]
［ステップ２］
＜５−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミン（Ｆ４０）の合成＞
３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸ヒドラジンカルボチオアミド（２５．９ｇ、１００．４ｍｍｏｌ）のトルエン（３００ｍＬ）中溶液に、メタンスルホン酸（９．８ｍＬ、１５０．７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を１時間半還流状態で撹拌し、その後溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＨ２Ｏで希釈し、ｐＨを２Ｍ ＮａＯＨ水溶液でｐＨ９に調節した。生成した沈殿物を吸引濾過により単離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、減圧下で乾燥した。固体をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮して、標題化合物（６．６ｇ）を得た。
LCMS方法: 方法2, RT: 3.31分, MI: 240 [M+1]
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.31 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 6.99 (s, 2H), 3.09 (t, 2H), 2.92 (t, 2H)
以下の中間体（表９）を、中間体Ｆ４０にて記載した方法と同様の方法を用いて調製した（スキーム８）：
＜アミノイソオキサゾール誘導体の合成＞
＜５−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−イソオキサゾール−３−イルアミン（Ｆ４３）の合成＞
［ステップ１］
＜５−（４−クロロ−フェニル）−３−オキソ−ペンタンニトリル（Ｆ４１）の合成＞
ＮａＨ（鉱油中６０％、１．６７ｇ、４１．６６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２７ｍＬ）中懸濁液に、７５℃で３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（５．３１ｇ、２６．７１ｍｍｏｌ）およびＡＣＮ（２．１６ｍＬ、４１．６６ｍｍｏｌ）の混合物を１０分かけて滴下添加した。得られた混合物を７５℃でさらに１６時間加熱した後、混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。水層を除去し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨを２に酸性化し、ＥｔＯＡｃで再度抽出した。有機層を除去し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物（２．００９ｇ）を得た。物質をさらには精製せずに使用した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.26 (m, 4H, 溶媒ピークと重複のため一体化し過ぎている), 7.13 (m, 2H), 3.41 (s, 1H), 2.93 (m, 4H), 2.66 (t, 1H)
［ステップ２］
＜｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−［１，３］ジオキソラン−２−イル｝−ＡＣＮ（Ｆ４２）の合成＞
５−（４−クロロ−フェニル）−３−オキソ−ペンタンニトリル（２．１０ｇ、１０．１１ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（１．７０ｍＬ、３０．３４ｍｍｏｌ）およびＴＭＳ−Ｃｌ（３．８３ｍＬ、３０．３４ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中混合物を、４０℃で１６時間加熱した。この後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で分配した。次いで有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。この物質をＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（０−４０％）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（２．１２０ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.25 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 4.16 (m, 2H), 4.06 (m, 2H), 2.68 (m, 4H), 2.06 (m, 2H)
［ステップ３］
＜５−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−イソオキサゾール−３−イルアミン（Ｆ４３）の合成＞
ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（１．３２ｇ、３５．０５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ（６．０２ｍＬ、４２．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間熟成した。次いで８−ヒドロキシキノリン（１３４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を、続いて｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−［１，３］ジオキソラン−２−イル｝−ＡＣＮ（２．１２ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中溶液を加えた。得られた混合物を７０℃で１６時間加熱した後、減圧下で濃縮し、トルエン（３回）と共沸した。次いで得られた固体をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、３７％ＨＣｌ（１ｍＬ）を加えることによりｐＨ１に酸性化した。混合物をマイクロ波照射に１２０℃で３０分間供した。次いで反応混合物をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配し、有機層を除去し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（０−４０％）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１．２３ｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.32 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 5.51 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 2.86 (m, 4H)
以下の中間体（表１０）を、中間体Ｆ４３にて記載した方法と同様の方法を用いて調製した（スキーム９）：
＜３−フェネチル−イソオキサゾール−５−イルアミン（Ｆ４５）の合成＞
［ステップ１］
＜３−オキソ−５−フェニル−ペンタンニトリル（Ｆ４４）の合成＞
３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル（１０．９ｇ、６６．５６ｍｍｏｌ）およびＡＣＮ（３．６ｍＬ、６９．８９ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）中溶液に、窒素下０℃でＮａＨ（鉱油中６０％、３．２ｇ、７９．８７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３０分間、次いで還流状態で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。２Ｍ ＨＣｌ水溶液を滴下添加することにより水相をｐＨ７に調節し、有機層を分離した。これをシリコン処理濾紙に通して濾過し、減圧下で濃縮して、淡色の固形物(solid mass)を得、これをＥｔＯＡｃから再結晶化して、標題化合物（３．８ｇ）を得た。
LCMS方法: 方法5, RT: 4.03分, MI: 172 [M-1]
［ステップ２］
＜３−フェネチル−イソオキサゾール−５−イルアミン（Ｆ４５）の合成＞
３−オキソ−５−フェニル−ペンタンニトリル（０．６９ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（１９２ｍｇ、４．７７ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（３３１ｍｇ、４．７７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１、１０ｍＬ）中混合物を、マイクロ波照射に１００℃で３０分間供した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮し、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃとの間で分配した。２Ｍ ＨＣｌ水溶液を滴下添加することにより水相をｐＨ７に調節し、有機層を分離した。有機相をシリコン処理濾紙に通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（０−４０％）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望のフラクションを合わせ、減圧下で濃縮して、標題化合物（４１３ｍｇ）を得た。
LCMS方法: 方法5, RT: 3.76分, MI: 189 [M+1]
以下の中間体（表１１）は市販されていた：
＜アミノチアゾール誘導体の合成＞
＜５−フェネチル−チアゾール−２−イルアミン（Ｆ４８）の合成＞
［ステップ１］
＜２−クロロ−４−フェニル−ブチルアルデヒド（Ｆ４７）の合成＞
４−フェニル−ブチルアルデヒド（１．４４ｇ、９．７０ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（６０ｍＬ）中冷却溶液に、０℃でＬ−プロリン（２２３ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）およびＮＣＳ（１．７ｇ、１２．６１ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。得られた混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで室温に４時間かけて加温した。次いで反応混合物をシクロヘキサンで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）に通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物を無色油状物として得（１．１１ｇ）、これをさらには何ら精製または特性評価せずに引き続くステップに使用した。
［ステップ２］
＜５−フェネチル−チアゾール−２−イルアミン（Ｆ４８）の合成＞
２−クロロ−４−フェニル−ブチルアルデヒド（１．７７ｇ、９．７０ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（０．８８ｇ、１１．６４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中混合物を、１３０℃で３時間撹拌した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮し、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃとの間で分配し、有機相をシリコン処理濾紙に通して濾過し、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０−７０％）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望のフラクションを合わせ、減圧下で濃縮して、標題化合物（１９７ｍｇ）を得た。
LCMS方法: 方法5, RT: 2.23分, MI: 205 [M+1]
＜５−シクロヘキシルオキシメチル−チアゾール−２−イルアミン（Ｆ５０）の合成＞
［ステップ１］
＜（２−アミノ−チアゾール−５−イル）−メタノール（Ｆ４９）の合成＞
エチル２−アミノ−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（１．７２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中懸濁液を、氷浴中で冷却し、窒素下ＬｉＡｌＨ４（０．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）で少しずつ処理した。反応混合物を室温に加温し、９０分間撹拌した。この後、さらにＬｉＡｌＨ４（０．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を４５分間加熱還流した。この後、懸濁液を氷浴中で冷却し、氷片で、続いて濃水酸化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で注意深く処理し、６０時間撹拌した。オレンジ色懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（商標）に通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、シリカ上に吸着し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５−１０％）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望のフラクションを合わせ、減圧下で濃縮して、標題化合物（２２５ｍｇ）を得た。
LCMS方法: 方法5, RT: 0.55分, MI: 131 [M+1]
［ステップ２］
＜５−シクロヘキシルオキシメチル−チアゾール−２−イルアミン（Ｆ５０）の合成＞
（２−アミノ−チアゾール−５−イル）−メタノール（２２５ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）およびシクロヘキサノール（５５０μＬ、５．２０ｍｍｏｌ）のニトロメタン（１７ｍＬ）中溶液を、メタンスルホン酸（３４０μＬ、５．２０ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃に４時間加熱した。次いで溶液をドライアイス／アセトン浴中−２０℃で冷却し、２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温に加温し、室温で１６時間熟成した。混合物を蒸発させ、シリカ上に吸着し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３−６％）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望のフラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物（１８４ｍｇ）を得た。
LCMS方法: 方法5, RT: 2.25分, MI: 213 [M+1]
＜アミノピラゾール誘導体の合成＞
＜５−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（Ｆ５１）の合成＞
［ステップ１］
＜５−（４−クロロ−フェニル）−３−オキソ−ペンタンニトリル（Ｆ４１）の合成＞
３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（１２．５ｇ、６２．９０ｍｍｏｌ）および無水ＡＣＮ（３．６ｍＬ、６９．１９ｍｍｏｌ）の無水トルエン（５０ｍＬ）中冷却溶液に、窒素下０℃でＮａＨ（鉱油中６０％、３ｇ、７５．４８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物をこの温度で３０分間、次いで還流状態で１６時間撹拌した。この後、反応混合物を減圧下で濃縮し、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃとの間で分配した。２Ｍ ＨＣｌ水溶液を滴下添加することにより水相をｐＨ７に調節し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をシリコン処理濾紙に通して濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物（１４．６ｇ）を得た。この物質をさらには精製または特性評価せずに引き続くステップに直接使用した。
［ステップ２］
＜５−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（Ｆ５１）の合成＞
５−（４−クロロ−フェニル）−３−オキソ−ペンタンニトリル（７．３ｇ、３５．１５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４０ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン水和物（１．７ｍＬ、３５．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流状態で１６時間撹拌し、その後溶液を減圧下で濃縮し、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機相をシリコン処理濾紙に通して濾過し、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃから再結晶化して、標題化合物（１．０７ｇ）を得た。母液をＥｔＯＡｃ／ヘキサン０−１００％の濃度勾配を用いるシリカゲル上で精製した。必要な生成物フラクションを合わせ、減圧下で濃縮して、標題化合物（２．２５ｇ）を得た。両方のバッチを合わせて、標題化合物（３．３２ｇ）を得た。
LCMS方法: 方法5, RT: 2.51分, MI: 222/224 [M+1]
以下の中間体（表１２）を、中間体Ｆ５１にて記載した方法と同様の方法を用いて調製した（スキーム１３）：
＜メチルアミノピラゾール誘導体の合成＞
＜５−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（Ｆ５４）の合成＞
［ステップ１］
＜４−（４−クロロ−フェニル）−ブタン−２−オン（Ｆ５２）の合成＞
４−クロロベンジルクロリド（８．０５ｇ、５０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびアセチルアセトン（５．２ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中で混合し、１６時間加熱還流した。この後、反応混合物を減圧下で濃縮し、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃとの間で分配し、有機相を分離し、シリコン処理濾紙に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（０−４０％）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望のフラクションを合わせ、減圧下で濃縮して、標題化合物（３．２ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 (m, 2H), 7.11 (m, 2H), 2.86 (t, 2H), 2.74 (t, 2H), 2.14 (s, 3H)
［ステップ２］
＜１−ブロモ−４−（４−クロロ−フェニル）−ブタン−２−オン（Ｆ５３）の合成＞
臭素（４５３μＬ、８．８５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を、０℃で４−（４−クロロ−フェニル）−ブタン−２−オン（１．５７ｇ、８．６０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に１時間かけて滴下添加した。臭素のオレンジ−赤色が消えた時点で、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）を加え、混合物を１６時間撹拌した。この後、反応混合物を減圧下で濃縮し、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機相を分離し、シリコン処理濾紙に通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（０−１０％）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望のフラクションを合わせ、減圧下で濃縮して、標題化合物（２．１７ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 3.84 (s, 2H), 2.99-2.89 (m, 4H)
［ステップ３］
＜５−（４−クロロ−フェニル）−３−オキソ−ペンタンニトリル（Ｆ４１）の合成＞
１−ブロモ−４−（４−クロロ−フェニル）−ブタン−２−オン（２．２ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、シアン化カリウム（８１０ｍｇ、１２．４４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３ｍＬ）中溶液を加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。この後、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（４ｍＬ）を加えることにより、反応混合物をｐＨ５に酸性化し、室温でさらに３０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配し、有機相を分離し、シリコン処理濾紙に通して濾過し、減圧下で濃縮した。この物質をＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（０−４０％）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望のフラクションを合わせ、減圧下で濃縮して、標題化合物（４６４ｍｇ）を得た。
LCMS方法: 方法5, RT: 4.44分, MI: 206/208 [M-1]
［ステップ４］
＜５−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（Ｆ５４）の合成＞
５−（４−クロロ−フェニル）−３−オキソ−ペンタンニトリル（０．３０ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）およびメチルヒドラジン（０．０９ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を、マイクロ波照射に１２０℃で４５分間供した。この後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（０−１００％）次いでＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０−２０％）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望のフラクションを合わせ、減圧下で濃縮して、標題化合物（２１０ｍｇ）を得た。
LCMS方法: 方法5, RT: 2.55分, MI: 236 [M+1]
アミノオキサジアゾール誘導体
以下の中間体（表１３）は市販されていた：
＜カルボン酸ヘテロ環中間体の合成＞
一般式Ｆ６のカルボキシ−ヘテロ環中間体の合成を以下に記載する：
＜カルボン酸ピリダジン誘導体の合成＞
＜６−フェネチル−ピリダジン−３−カルボン酸（Ｆ５５）の合成＞
６−フェネチル−ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル（２４２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ、ＴＨＦおよびＭｅＯＨ（１：１：１；１０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（３１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１６時間撹拌した。この後、反応混合物をＨ２ＯとＥｔＯＡｃとの間で分配し、有機フラクションを除去した。水層をｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、この有機フラクションを分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物（２０４ｍｇ）を得、これをさらには精製せずに引き続く反応に使用した。
LCMS方法: 方法1, RT: 4.90分, MI: 229 [M+1]
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.73 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.26 (t, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.17 (t, 1H), 3.31 (t, 2H)および3.07 (t, 2H)
＜カルボン酸オキサジアゾール誘導体の合成＞
＜リチウム５−フェネチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボキシレート（Ｆ５８）の合成＞
［ステップ１］
＜３−フェニル−プロピオン酸ヒドラジド（Ｆ５６）の合成＞
３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル（１．７８ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、室温でヒドラジン一水和物水溶液（５．４４ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で６０時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。この物質をＨ２ＯとＥｔＯＡｃとの間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮して標題化合物を得、これを次のステップに直接使用した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.30 - 7.22 (m, 2H), 7.21 - 7.18 (m, 3H), 6.80 (br s, 2H), 6.70 (br s, 1H), 2.97 (t, 2H), 2.45 (dd, 2H)
［ステップ２］
＜５−フェネチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボン酸エチルエステル（Ｆ５７）の合成＞
３−フェニル−プロピオン酸ヒドラジド（１．６４ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（４．１６ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、０℃でエチルクロロオキソアセテート（１．１２ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を撹拌し、１６時間かけて室温にした。この後、ＴｓＣｌ（１．９１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。この後、反応物をＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。残った物質をＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（０−２０％）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製を行って、標題化合物（１．１９ｇ）を得た。
LCMS方法: 方法1, RT: 4.73分, MI: 247 [M+1]
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.31 (t, 2H), 7.26 - 7.21 (m, 3H), 4.51 (q, 2H), 3.25 (dd, 2H), 3.17 (dd, 2H), 1.46 (t, 3H)
［ステップ３］
＜リチウム；５−フェネチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボキシレート（Ｆ５８）の合成＞
５−フェネチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボン酸エチルエステル（０．０７ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＨ２ＯおよびＥｔＯＨ（１：２、１．４ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１６時間撹拌した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮し、トルエン（３×５ｍＬ）と共沸して、標題化合物（６０ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ7.28-7.18 (m, 5H), 3.09 (t, 2H), 3.00 (t, 2H)
＜カルボン酸イソオキサゾール誘導体の合成＞
＜５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］イソオキサゾール−３−カルボン酸（Ｆ６１）の合成＞
［ステップ１］
＜（Ｚ）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−ヘキサ−２−エン酸エチルエステル（Ｆ５９）の合成＞
無水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）の撹拌溶液に、窒素の雰囲気下０℃でＮａＨ（鉱油中６０％、１ｇ、２５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。４−（４−クロロフェニル）−２−ブタノン（４．５７ｇ、２５ｍｍｏｌ）およびシュウ酸ジエチル（３．３８ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を共に混合し、次いでナトリウムエトキシドの冷却溶液に加えた。この温度で５分撹拌した後、反応混合物を室温に加温した。１０分後、反応混合物は固化し、無水ＥｔＯＨ（８ｍＬ）を加えた。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物を０℃に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液を加えることによりクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機フラクションを合わせ、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ／シクロヘキサン（２０−１００％）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製を行って、標題化合物（５．９１ｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 14.31 (br s, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 6.34 (s, 1H), 4.34 (q, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.80 (t, 2H), 1.37 (t, 3H)
［ステップ２］
＜エチル５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］イソオキサゾール−３−カルボキシレート（Ｆ６０）の合成＞
（Ｚ）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−ヘキサ−２−エン酸エチルエステル（５．９１ｇ、２０．９０ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（１．７４ｇ、２５．０９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７０ｍＬ）中溶液を、８０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、反応物をＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機フラクションを分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（０−３０％）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（４．６７ｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.33 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 4.33 (q, 2H), 3.14 (t, 2H), 2.99 (t, 2H), 1.29 (t, 3H)
［ステップ３］
＜５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］イソオキサゾール−３−カルボン酸（Ｆ６１）の合成＞
エチル５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］イソオキサゾール−３−カルボキシレート（５．８５ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（０．５０６ｇ、２１．１１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１、４２ｍＬ）中溶液を、室温で１６時間撹拌した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、次いで１Ｍ ＨＣｌ水溶液を滴下添加することによりｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃで再度抽出した。有機フラクションを合わせ、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物（５．１７ｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.88 (s, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 3.12 (t, 2H), 2.98 (t, 2H)
以下の中間体（表１３）を、中間体Ｆ６１にて記載した方法と同様の方法を用いて調製した（スキーム１７）：
＜カルボン酸イソオキサゾール誘導体の合成＞
＜３−フェネチル−イソオキサゾール−５−カルボン酸（Ｆ７３）の合成＞
［ステップ１］
＜３−フェニルプロパナールオキシム（Ｆ７０）の合成＞
ヒドロシンナムアルデヒド（２．６８ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（１１．１ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．７８ｇ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を室温で１６時間撹拌し、次いで反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に加え、ＤＣＭで抽出した。有機フラクションを合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（０−２０％）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製を行って、標題化合物（３．０１７ｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) [1.1:1.0の比のEおよびZ異性体の混合物] δ 7.78 (br s, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.39 (br s, 1H), 7.30 (t, 4H), 7.21 (t, 6H), 6.76 (t, 1H), 2.83 (t, 4H), 2.72 (dt, 2H), 2.53 (dt, 2H)
［ステップ２］
＜Ｎ−ヒドロ−３−フェニルプロプイミドイルクロリド（Ｆ７１）の合成＞
３−フェニルプロパナールオキシム（３．０２ｇ、２０．０２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中溶液に、５０℃でＮＣＳ（２．７ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に３０分かけて滴下添加した。５０℃で１時間撹拌した後、反応物を室温に冷却し、１６時間撹拌した。この後、反応混合物を氷水（３０ｍＬ）中に注ぎ入れ、Ｅｔ２Ｏで２回抽出した。合わせた有機抽出物を氷水および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮して標題化合物（３．５１ｇ）を得、これをさらには精製または特性評価せずに次のステップに使用した。
［ステップ３］
＜３−フェネチル−イソオキサゾール−５−カルボン酸エチルエステル（Ｆ７２）の合成＞
Ｎ−ヒドロ−３−フェニルプロプイミドイルクロリド（３．３３ｇ、１８．１１ｍｍｏｌ）およびエチルプロピオレート（１．８ｍＬ、１８．１１ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（６０ｍＬ）中冷却溶液に、０℃でＮＥｔ３（２．７ｍＬ、１９．９２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。２時間後、反応混合物を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ／シクロヘキサン（０−７５％）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１．０１ｇ）を得た。
LCMS方法: 方法1, RT: 5.46分, MI: 246 [M+1]
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.30 (t, 2H), 7.24 - 7.19 (m, 3H), 6.70 (s, 1H), 4.41 (q, 2H), 3.07 - 3.00 (m, 2H), 1.40 (t, 3H)
［ステップ４］
＜３−フェネチル−イソオキサゾール−５−カルボン酸（Ｆ７３）の合成＞
３−フェネチル−イソオキサゾール−５−カルボン酸エチルエステル（１．０１ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ／ＥｔＯＨ（１：２、２０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（０．１３ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１６時間撹拌した。この後、反応混合物をＨ２ＯとＥｔＯＡｃとの間で分配し、有機フラクションを除去した。水層をｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機フラクションをブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮して標題化合物（５６０ｍｇ）を得、これをさらには精製せずに引き続く反応に使用した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 14.22 (br s, 1H), 7.27 (t, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.18 (t, 1H), 7.07 (s, 1H), 2.97 (br s, 4H)
＜カルボン酸チアゾール誘導体の合成＞
＜５−フェネチル−チアゾール−２−カルボン酸（Ｆ６４）の合成＞
［ステップ１］
＜２−ブロモ−４−フェニル−ブチルアルデヒド（Ｆ６２）の合成＞
４−フェニル−ブチルアルデヒド（１ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）の無水トルエン（８．４ｍＬ）中溶液に、臭素（０．３５ｍＬ、６．７５ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を、続いてＤＣＭをゆっくり加えた。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で蒸発させて標題化合物（１．５３ｇ）を得、これをさらには精製または特性評価せずに次のステップに直接使用した。
［ステップ２］
＜５−フェネチル−チアゾール−２−カルボン酸エチルエステル（Ｆ６３）の合成＞
２−プロモ−４−フェニル−ブチルアルデヒド（１．５３２ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）およびエチルチオオキサメート（０．９ｇ、６．７４７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１８ｍＬ）中溶液を、２４時間加熱還流した。この後、反応混合物をＨ２ＯとＤＣＭとの間で分配し、有機層を除去し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（０−２５％）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１３．３ｍｇ）を得た。
LCMS方法: 方法1, RT: 5.48分, MI: 262 [M+1]
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.64 (s, 1H), 7.28 (t, 2H), 7.22 (t, 1H), 7.16 (d, 2H), 4.44 (q, 2H), 3.21 (t, 2H), 3.00 (t, 2H), 1.43 (t, 3H)
［ステップ３］
＜５−フェネチル−チアゾール−２−カルボン酸（Ｆ６４）の合成＞
５−フェネチル−チアゾール−２−カルボン酸エチルエステル（０．０１５ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ／ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（０．６ｍＬ、１：１：１）中溶液に、ＬｉＯＨ（０．００１ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１６時間撹拌した。この後、反応混合物をＨ２ＯとＤＣＭとの間で分配し、有機フラクションを除去した。１Ｍ ＨＣｌ水溶液を滴下添加することにより水層をｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機フラクションをブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮して標題化合物（１３ｍｇ）を得、これをさらには精製せずに引き続く反応に使用した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.64 (s, 1H), 7.32 (t, 2H), 7.24 (t, 1H), 7.16 (d, 2H), 3.23 (dd, 2H), 3.01 (dd, 2H)
２−フェネチル−チアゾール−５−カルボン酸（Ｆ６４−３）
［ステップ１］
＜３−フェニルプロパンチオアミド（Ｆ６４−１）の合成＞
ＤＣＭ（２０ｍＬ）を、ローソン試薬（２．０２２ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を含むフラスコに加えた。３−フェニルプロパンアミド（１．４９２ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、懸濁液に加え、室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ）により精製して、標題化合物（１．０７ｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.30 (t, 2H), 7.24 - 7.21 (m, 3H), 3.12 (t, 2H), 2.95 (t, 2H)
［ステップ２］
＜２−フェネチル−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（Ｆ６４−２）の合成＞
３−フェニルプロパンチオアミド（１．０４９ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）およびエチル２−クロロ−３−オキソプロパノエート（３９２μＬ、３．１７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６．４ｍＬ）中溶液を、９５℃で４８時間加熱した。この後、反応混合物を０℃に冷却し、冷水（１０ｍＬ）を加えた。固体の重炭酸ナトリウムをゆっくり加えることにより反応混合物をｐＨ８に調節し、Ｅｔ２Ｏで抽出し、水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、減圧下で濃縮した。この物質をＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（０−２５％）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望のフラクションを合わせ、減圧下で乾燥し、次いでカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／シクロヘキサン；２５−１００％）により再度精製して、標題化合物（０．０３６ｇ）を得た。
LCMS方法: 方法1, RT: 5.36分, MI: 248 [M+1]
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.29 (s, 1H), 7.30 (t, 2H), 7.24 - 7.19 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.34 (dd, 2H), 3.13 (dd, 2H)
［ステップ３］
＜２−フェネチル−チアゾール−５−カルボン酸（Ｆ６４−３）の合成＞
２−フェネチル−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（０．０４ｇ）の水、テトラヒドロフランおよびメタノール（１：１：１、１．５ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム（４ｍｇ）を加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。この後、反応混合物を水とジクロロメタンとの間で分配し、有機フラクションを除去した。水層をｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、この有機フラクションをブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.39 (s, 1H), 7.30 (t, 2H), 7.23 (t, 1H), 7.21 (d, 2H), 3.39 (dd, 2H), 3.15 (dd, 2H)
＜カルボキシレートチアジアゾール誘導体の合成＞
＜リチウム；５−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボキシレート（Ｆ６７）の合成＞
［ステップ１］
＜３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸ヒドラジン（Ｆ６５）の合成＞
メチル３−（４−クロロフェニル）プロパノエート（１６．１４ｇ、８１．２５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン水和物（４０ｍＬ、８１２．５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流状態で４時間撹拌し、この後溶媒を減圧下で除去し、残留物を冷Ｅｔ２Ｏで洗浄し、濾過して、標題化合物（１６ｇ）を得た。
LCMS方法: 方法1, RT: 3.77分, MI: 199 [M+1]
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (br s, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 4.21 (br s, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.29 (t, 2H)
［ステップ２］
＜５−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボン酸エチルエステル（Ｆ６６）の合成＞
３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸ヒドラジド（１０ｇ、５０．３４ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（１４．０ｍＬ、１００．６８ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（８４ｍＬ）中混合物に、０℃でエチルクロロオキソアセテート（５．９ｍＬ、５２．８６ｍｍｏｌ）を３０分間かけて加えた。反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。この後、反応物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。この残留物にローソン試薬（１５．３ｇ、３７．７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２−ＭｅＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、６０℃で１６時間加熱した。次いで溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。有機層を更なる量の飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で繰り返し洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（０−５０％）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（８．４ｇ）を得た。
LCMS方法: 方法1, RT: 5.36分, MI: 297 [M+1]
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.32 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 4.37 (q, 2H), 3.49 (t, 2H), 3.08 (t, 2H), 1.31 (t, 3H)
［ステップ３］
＜リチウム；５−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボキシレート（Ｆ６７）の合成＞
５−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボン酸エチルエステル（８．４ｇ、２８．３０ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ／ＴＨＦ（１：１、１８０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（０．７５ｇ、３１．１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。この後、ＬｉＯＨ（０．３８ｇ、１６．０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌し、次いで反応混合物を減圧下で濃縮し、トルエンと３回共沸して、標題化合物（８．６８５ｇ）を得た。
LCMS方法: 方法3, RT: 2.94分, MI: 269 [M+1]
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.32 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 3.29 (t, 2H), 3.01 (t, 2H)
以下の中間体（表１４）を、中間体Ｆ６７にて記載した方法と同様の方法を用いて調製した（スキーム２０）：
＜リチウム；５−（４−クロロ−ベンジルアミノ）−［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボキシレート（Ｆ６９）の合成＞
［ステップ１］
＜５−（４−クロロ−ベンジルアミノ）−［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボン酸エチルエステル（Ｆ６８）の合成＞
５−アミノ−［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボン酸エチルエステル（０．３０ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（０．２７ｍＬ、３．５０ｍｍｏｌ）、４−クロロベンズアルデヒド（０．２７ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４５ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（３．５ｍＬ）中懸濁液を、室温で２時間次いで７０℃で１６時間撹拌した。この後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（０−５０％）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（４４ｍｇ）を得た。
LCMS方法: 方法3, RT: 4.81分, MI: 298 [M+1]
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.32 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.41 (q, 2H), 1.39 (t, 3H)
［ステップ２］
＜リチウム；５−（４−クロロ−ベンジルアミノ）−［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボキシレート（Ｆ６９）の合成＞
５−（４−クロロ−ベンジルアミノ）−［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボン酸エチルエステル（０．１０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（０．０２ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１、３．３ｍＬ）中懸濁液を、室温で１６時間撹拌した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮し、トルエンと３回共沸して、標題化合物（９５ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (t, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 4.40 (d, 2H)
＜カルボン酸ピラゾール誘導体の合成＞
＜５−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（Ｆ７６）の合成＞
［ステップ１］
＜（Ｚ）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−６−フェニル−ヘキサ−２−エン酸エチルエステル（Ｆ７４）の合成＞
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）の撹拌溶液に、窒素の雰囲気下０℃でＮａＨ（鉱油中６０％、１３１ｍｇ、３．２６６ｍｍｏｌ）を加えた。フェニル−４−ブタン−２−オン（０．３７１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびシュウ酸ジエチル（３３８μＬ、２．５ｍｍｏｌ）を共に混合し、次いでナトリウムエトキシドの冷却溶液に加えた。０℃で５分撹拌した後、反応混合物を室温に加温した。１０分後、反応混合物は固化し、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）を加えた。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物を０℃に冷却し、１Ｍ ＨＣｌでクエンチし、ＤＣＭ（２回）で抽出した。有機フラクションを合わせ、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。ＤＣＭ／シクロヘキサン（１：１）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（２４４ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 14.37 (br s, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 2H), 7.22 - 7.19 (m, 3H), 6.35 (m, 1H), 4.34 (q, 2H), 2.98 (t, 2H), 2.82 (dd, 2H), 1.37 (t, 3H)
［ステップ２］
＜５−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（Ｆ７５）の合成＞
（Ｚ）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−６−フェニル−ヘキサ−２−エン酸エチルエステル（０．１２２ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン一水和物（２４μＬ、０．４９６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液をガスの発生が止むまで加えた。有機層を分離し、水層をさらにＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機フラクションを合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０−５％）により精製して、標題化合物（９３ｍｇ）を得た。
LCMS方法: 方法1, RT: 5.33分, MI: 245 [M+1]
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.32 (br s, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 2H), 7.23 - 7.17 (m, 3H), 6.62 (s, 1H), 4.37 (q, 2H), 3.01 (dd, 2H), 2.97 (dd, 2H), 1.38 (t, 3H)
［ステップ３］
＜５−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（Ｆ７６）の合成＞
５−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（３３０ｍｇ、１．３５１ｍｍｏｌ）の２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１０．１ｍＬ、２０．２６５ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（１０ｍＬ、１：１）中溶液を、９０℃で１６時間加熱した。この後、反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機フラクションを除去し、水層をｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機フラクションをブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物（１Ｈおよび２Ｈ異性体の２：１混合物、５４ｍｇ）を得た。
LCMS方法: 方法1, RT: 4.67分, MI: 217 [M+1]
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (br s, 0.65H), 12.48 (br s, 0.35H), 7.26 (t, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.16 (t, 1H), 6.19 (s, 0.65H), 6.15 (s, 0.35H), 2.89 (br s, 4H)
＜実施例化合物＞
式Ｆ１およびＦ２の実施例化合物を下記したカップリング方法（カップリング方法Ａ−Ｇ）を用いて調製した：
＜カップリング方法Ａ（ＣＭ Ａ）［ＨＢＴＵ］−カルボン酸−ピロリジノン＞
＜１−［４−（４−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸｛５−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−アミド（Ｆ９５）の合成＞
１−［４−（４−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸；塩酸塩（２０４ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１５ｍＬ）中溶液に、ＨＢＴＵ（５４９ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３０２μＬ、１．７３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、５−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミン（６９ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液次いでＨ２Ｏで洗浄した。有機フラクションを相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００％）次いでＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０−１０％）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１１３ｍｇ）を得た。
LCMS方法: 方法1, RT: 3.54分, MI: 538 [M+1]
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.64 (br s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.27 (m, 4H), 4.07 (t, 1H), 3.98 (dd, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.40 (s, 2H), 3.30 (t、2Hは水のピークに一部隠れている), 3.02 (t, 2H), 2.83 (dd, 1H), 2.74 (m, 3H), 1.88 (br m, 2H), 1.53 (br d, 2H), 1.30 (br m, 1H), 1.09 (m, 2H), 0.86 (d, 3H)
＜カップリング−方法Ｂ（ＣＭ Ｂ）［ＨＢＴＵ］−アミノ−ピロリジノン＞
＜１−｛４−［（Ｓ）−４−（｛５−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボニル｝−アミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−ベンジル｝−４−メチル−ピペリジン塩酸塩（Ｆ１３７）の合成＞
（Ｓ）−４−アミノ−１−［４−（４−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−ピロリジン−２−オン；二塩酸塩（９０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、リチウム；５−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボキシレート（１３７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１９０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（８２μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を、室温で４８時間撹拌した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０−２０％）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望のフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、次いで残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。有機フラクションを飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。この物質をＥｔ２Ｏ中２Ｍ ＨＣｌと共に１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をエーテルと３回共沸し、減圧下４０℃で２４時間乾燥して、標題化合物（６０ｍｇ）を得た。
LCMS方法: 方法1, RT: 3.48分, MI: 538 [M+1]
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.26 (s, 2H), 7.12 (d, 2H), 4.86 (br s, 1H), 4.29 (dd, 1H), 3.86 (dd, 1H), 3.46 (dd, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.13 (dd, 2H), 3.09 (dd, 1H), 2.82 (br d, 2H), 2.69 (dd, 1H), 1.92 (t, 2H), 1.56 (s, 2H), 1.34 (br s, 1H), 1.27 - 1.22 (m, 2H), 0.91 (d, 3H)
＜カップリング−方法Ｃ（ＣＭ Ｃ）［ＥＤＣ］＞
＜５−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［５−オキソ−１−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−アミド塩酸塩（Ｆ２０４）の合成＞
４−アミノ−１−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−ピロリジン−２−オン；塩酸塩（８７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、５−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（８２μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を、室温で１６時間撹拌した。次いで飽和ＮａＣｌ水溶液を加え、得られた沈殿物を吸引濾過により単離した。得られた固体をＤＣＭに溶解し、相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮した。ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０−２０％）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物の精製を行い、所望のフラクションを合わせ、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏ中２Ｍ ＨＣｌと共に１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をエーテル（３回）と共沸させ、減圧下４０℃で２４時間乾燥して、標題化合物（５６ｍｇ）を得た。
LCMS方法: 方法1, RT: 2.95分, MI: 472 [M+1]
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.54 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.32 - 7.18 (m, 3H), 7.14 (d, 2H), 6.61 (s, 1H), 4.88 - 4.78 (m, 2H), 4.24 (dd, 1H), 3.82 (dd, 1H), 3.59 (br s, 2H), 3.05 (dd, 1H), 3.01 (dd, 2H), 2.94 (dd, 2H), 2.63 (dd, 1H), 2.49 (br s, 4H), 1.78 (br s, 4H), 1.46 (br s, 2H)
＜カップリング−方法Ｄ（ＣＭ Ｄ）［塩化オキサリル］＞
＜１−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸｛６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピリダジン−３−イル｝−アミド（Ｆ１４９）の合成＞
１−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸；塩酸塩（２６５ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＤＭＦ（０．０５００ｍＬ）で処理した。塩化オキサリル（２００μＬ、２．３３ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。この後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピリダジン−３−イルアミン（１６９ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（３２３μＬ、２．３３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで反応混合物をＤＣＭと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機相を相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０−１０％）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望のフラクションを合わせ、減圧下で濃縮して、標題化合物（１３３ｍｇ）を得た。
LCMS方法: 方法1, RT: 3.11分, MI: 504 [M+1]
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.58 (m, 3H), 7.33 - 7.21 (m, 4H), 7.11 - 7.04 (m, 2H), 4.08 (t, 1H), 3.98 (dd, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.54 (m, 4H), 3.41 (s, 2H), 3.14 (t, 2H), 2.99 (t, 2H), 2.82 (dd, 1H), 2.73 (dd, 1H), 2.31 (s, 4H).
＜カップリング方法Ｅ（ＣＭ Ｅ）［ＴＢＴＵ］＞
＜（Ｓ）−１−［４−（４−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸｛５−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−アミド（Ｆ９２）の合成＞
５−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミン（２．００ｇ、８．３４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−［４−（４−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸；塩酸塩（４．２２ｇ、１２．５２ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（２．１１ｇ、２０．８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中溶液に、ＴＢＴＵ（４．６９ｇ、１４．６１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５時間撹拌した。次いで反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を除去し、水層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で逆抽出した。有機フラクションを合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上に装填し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０−１０％）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望のフラクションを合わせ、減圧下で濃縮して、標題化合物（４．０４ｇ）を得た。
LCMS方法: 方法6, RT: 4.3分, MI: 538/540 [M+1]
＜カップリング方法Ｆ（ＣＭ Ｆ）［混合方法］＞
＜（３Ｓ）−Ｎ−［６−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピリダジン−３−イル］−１−［４−（モルホリノメチル）フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド塩酸塩（Ｆ１８０）の合成＞
（３Ｓ）−１−［４−（モルホリノメチル）フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸塩酸塩（０．１５ｇ、０．４４００ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中で懸濁し、ＤＭＦ（０．０５００ｍＬ）で処理した。塩化オキサリル（０．１１ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。次いで１，４−ジオキサン（１ｍＬ）を、続いてＮＥｔ３（１２０μＬ、０．８８０ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌を続けた。この後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、６−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピリダジン−３−アミン（０．１ｇ、０．４４００ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（０．１８ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で３時間撹拌し、次いでＨＢＴＵ（０．１７ｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。この後、混合物をＤＣＭと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配し、有機相を除去し、Ｈ２Ｏおよび飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０−１０％）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、適切なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ ＨＣｌ（１．０ｍＬ、０．４４０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で５分間撹拌した。この後、揮発物を減圧下で除去し、固体をＥｔ２Ｏで摩砕し、減圧下で乾燥して、標題化合物（１１５ｍｇ）を得た。
LCMS方法: 方法1, RT: 2.98分, MI: 504 [M+1]
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.38 (s, 1H), 10.97 (br s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 4.29 (d, 2H), 4.12 (t, 1H), 4.02 (dd, 1H), 3.92 (br d, 2H), 3.75 (br t, 2H), 3.64 (m, 1H), 3.20 - 3.15 (m, 4H), 3.08 - 2.99 (m, 4H), 2.88 (dd, 1H), 2.77 (dd, 1H)
＜カップリング方法Ｇ（ＣＭ Ｇ）［ＨＢＴＵプラスＮＥｔ３］＞
＜５−オキソ−１−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸［５−（３−メチル−ペンチル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−アミド；塩酸塩（Ｆ１８２）の合成＞
５−オキソ−１−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸；塩酸塩（０．１００ｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）および５−（３−メチル−ペンチル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミン（０．０６０ｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を、ＮＥｔ３（９０μＬ、０．６５１ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（１４６ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１６時間撹拌した。溶液をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。得られたＤＭＦ溶液を、撹拌しながら氷水（２００ｍＬ）を含むビーカーに滴下添加した。混合物を１５分間撹拌し、次いで沈殿物を濾取し、Ｈ２Ｏで洗浄した。物質をＤＣＭに再度溶解し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を減圧下４０℃で２０時間さらに乾燥した。次いでこれをＤＣＭに溶解し、Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ）で処理した。混合物を１５分間撹拌し、次いで揮発物を減圧下で除去し、残留物をＥｔ２Ｏ中で摩砕し、減圧下４０℃で１６時間乾燥して、標題化合物（７２ｍｇ）を得た。
LCMS方法: 方法1, RT: 3.44分, MI: 468 [M-1]
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.71 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 4.21 (d, 2H), 4.11 (t, 1H), 4.02 (dd, 1H), 3.25 (d, 2H), 3.15 (s, 1H), 3.02 - 2.87 (m, 3H), 2.82 - 2.74 (m, 3H), 1.78 - 1.65 (m, 6H), 1.49 (m, 1H), 1.34 (m, 3H), 1.15 (m, 1H), 0.87 (d, 3H), 0.82 (t, 3H)
＜カップリング方法Ｈ（ＣＭ Ｈ）［ＨＡＴＵ］
＜１−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸［５−（４−フルオロ−ベンジルスルファニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−アミド（Ｆ１５４）の合成＞
１−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１１３ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（５３μＬ、０．３００ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で３時間撹拌した。次いで２−アミノ−５−（４−フルオロベンジルチオ）−１，３，４−チアジアゾール（４３ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５３μＬ、０．３００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン次いで０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの濃度勾配を用いるシリカゲル上で精製した。適切なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、次いで質量分離分取ＬＣＭＳ(mass-directed preparative LCMS)によりさらに精製した。必要なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮して、標題化合物（４ｍｇ）を得た。
LCMS方法: 方法5, RT: 2.64分, MI: 528 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (d, 2H), 7.29 (m, 4H), 6.96 (m, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.22 (d, 2H), 3.83 (t, 1H), 3.71 (br m, 4H), 3.49 (br s, 2H), 3.07 (dd, 2H), 2.46 (br s, 4H)
＜アミンリンカーを含む化合物の合成＞
化合物Ｆ２１６およびＦ１８１を、スキーム３１および３２に下記した通りに調製した：
＜４−（｛５−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル｝−アミノ）−１−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ピロリジン−２−オン；塩酸塩（Ｆ１８３）の合成＞
［ステップ１］
＜５−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボン酸メチルエステル（Ｆ７９）の合成＞
３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸ヒドラジド（５ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（７ｍＬ、５０．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中混合物に、０℃で３０分かけてメチルクロロオキソアセテート（２．４ｍＬ、２６．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。この後、反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。この残留物を無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解し、この溶液にローソン試薬（７．９ｇ、１９．４００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で５時間加熱した。この後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（０−１０％）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（２．２０ｇ）を得た。
LCMS方法: 方法1, RT: 4.81分, MI: 283 [M+1]
［ステップ２］
＜｛５−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−メタノール（Ｆ８０）の合成＞
５−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボン酸メチルエステル（２．０１ｇ、７．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（５３７ｍｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とＤＣＭ（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物（１．８０ｇ）を得た。
LCMS方法: 方法1, RT: 4.32分, MI: 255 [M+1]
［ステップ３］
＜［５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］メチルメタンスルホネート（Ｆ８１）の合成＞
｛５−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−メタノール（１．８ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（３ｍＬ、２１．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中混合物に、０℃でメタンスルホニルクロリド（１．２ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いでＨ２Ｏを加え、有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物（１．２０ｇ）を得た。
LCMS方法: 方法1, RT: 4.48分, MI: 333 [M+1]
［ステップ４］
＜４−（｛５−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル｝−アミノ）−１−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ピロリジン−２−オン；塩酸塩（Ｆ１８３）の合成＞
＜カップリング方法Ｉ（ＣＭ Ｉ）［アルキル化］アミノ−ピロリジノン＞
４−アミノ−１−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ピロリジン−２−オン（２９０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸５−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチルエステル（３８０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物に、ＮＥｔ３（１６０μｌ、１．１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を０−９０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨの濃度勾配を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望のフラクションを合わせ、減圧下で濃縮した。次いで物質をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ）で処理した。次いで揮発物を減圧下で蒸発させ、Ｅｔ２Ｏで摩砕して、標題化合物（１７ｍｇ）を得た。
LCMS方法: 方法4, RT: 2.07分, MI: 512 [M+1]
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.71 (br s, 1H), 9.80 (d, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 4.68 (m, 1H), 4.30 (d, 2H), 4.18 (dd, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.83 (dd, 1H), 3.71 (m, 2H), 3.47 (t, 2H), 3.18 (m, 2H), 3.05 (t, 2H), 3.02 (m, 1H), 2.95 (dd, 1H), 2.73 (dd, 1H)
＜４−（｛５−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミノ｝−メチル）−１−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ピロリジン−２−オン（Ｆ１５３）の合成＞
［ステップ１］
＜４−ヒドロキシメチル−１−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ピロリジン−２−オン（Ｆ８２）の合成＞
１−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（０．４０１ｇ、１．２５８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（０．１４３ｇ、３．７７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に加温し、１．７５時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏでクエンチし、１６時間撹拌した。沈澱物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製物を５ｇのＳＣＸカラムを用いて精製し、これをＭｅＯＨ次いで２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨで洗浄した。２番目のフラクションを減圧下で濃縮して、標題化合物（２５０ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.61 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 4.87 (t, 1H), 3.89 (dd, 1H), 3.61 (dd, 1H), 3.56 (t, 4H), 3.46 - 3.42 (m, 4H), 3.18 (d, 1H, 少し一体化している), 2.60 (m, 1H), 2.33 - 2.26 (m, 5H)
［ステップ２］
＜メタンスルホン酸１−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−イルメチルエステル（Ｆ８３）の合成＞
４−ヒドロキシメチル−１−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ピロリジン−２−オン（０．９７６ｇ、３．３６１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、ＮＥｔ３（２．３３ｍＬ、１６．８０５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（０．３９９ｍＬ、５．０４２ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。反応混合物を室温で６０時間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）を加えた。水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で３回抽出し、次いで合わせた有機物を乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を０−５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの濃度勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（８０３ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 4.30 (m, 2H), 3.97 (dd, 1H), 3.65 (dd, 1H), 3.56 (t, 4H), 3.42 (s, 2H), 3.23 (s 3H), 2.87 (m, 1H), 2.69 (dd, 1H), 2.41 - 2.32 (m, 5H)
［ステップ３］
＜４−（｛５−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミノ｝−メチル）−１−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ピロリジン−２−オン（Ｆ１５３）の合成＞
＜カップリング方法Ｊ（ＣＭ Ｊ）［アルキル化］アミノ−チアジアゾール＞
メタンスルホン酸１−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−イルメチルエステル（５００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、５−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミン（２９３ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２８１ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）中混合物を、８０℃で１６時間次いで１００℃で３時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。次いで有機相を乾燥（相分離紙）した。精製を質量分離分取ＬＣＭＳにより行い、所望のフラクションを減圧下で乾燥した。残留物をＳＣＸカラムを用いて精製し、これをＭｅＯＨで洗浄し、次いで生成物を１Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出した。２番目のフラクションを減圧下で濃縮して、標題化合物（４０ｍｇ）を得た。
LCMS方法: 方法5, RT: 2.59分, MI: 512 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (t, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.35 - 7.28 (m, 6H), 3.94 (dd, 1H), 3.61 (dd, 1H), 3.56 (t, 4H), 3.43 (s, 2H), 3.37 (t, 2H), 3.12 (t, 2H), 2.94 (t, 2H), 2.79 - 2.72 (m, 1H), 2.69 - 2.63 (m, 1H), 2.36 - 2.31 (m, 5H)
＜Ｒ１またはＲ２の１つがＣ（Ｏ）Ｒａであり、式中Ｒ１、Ｒ２およびＲａが本明細書に定義されている通りである化合物の合成＞
化合物Ｆ１８４を、スキーム３３に下記した通りに調製した：
＜１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸４−（４−｛５−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル｝−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンジルアミド（Ｆ１８４）の合成＞
［ステップ１］
＜１−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸（Ｆ８４）の合成＞
４−［（Ｎ−Ｂｏｃ）アミノメチル］アニリン（０．９５ｇ、４．２７４ｍｍｏｌ）、イタコン酸（０．５６ｇ、４．３０４ｍｍｏｌ）およびトルエン（１０ｍＬ）を合わせ、１００℃に４時間加熱し、次いで室温に冷却した。ＭＴＢＥ（４ｍＬ）を加え、この混合物を室温で１６時間撹拌した。１Ｍ ＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ）を加え、層を分離した。有機フラクションを１Ｍ ＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで水層を合わせ、ＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で抽出した。水層を氷浴中で冷却し、濃ＨＣｌでｐＨを６に、次いで飽和クエン酸ナトリウム溶液でｐＨを４に調節した。得られた固体を濾過により単離し、Ｈ２Ｏ（２×２ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物（０．９５ｇ）を得た。
LCMS方法: 方法6, RT: 5.10分, MI: 333 [M-1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.82 (br s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.38 (t, 1H), 7.23 (d, 2H), 4.09 (d, 2H), 4.03 (t, 1H), 3.95 (dd, 1H), 3.33 (m, 1H), 2.77 (dd, 1H), 2.69 (dd, 1H), 1.39 (s, 9H)
［ステップ２］
＜［４−（４−｛５−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル｝−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｆ８５）の合成＞
１−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸（１．１８ｇ、３．５２９ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（２０ｍＬ）に溶解し、次いでＨＢＴＵ（３．３５５ｇ、８．８２３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．２３２ｍＬ、７．０５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで５−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミン（４２３ｍｇ、１．７６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いでＮａＨＣＯ３を加え、得られた沈殿物を濾過により単離し、Ｈ２Ｏで洗浄して、標題化合物（２．０６５ｇ）を得た。
LCMS方法: 方法3, RT: 4.37分, MI: 556 [M+1]
［ステップ３］
＜１−（４−アミノメチル−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸｛５−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−アミド（Ｆ２０３）の合成＞
［４−（４−｛５−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル｝−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．００ｇ、３．５９７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、２Ｍ ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で処理し、室温で２時間撹拌した。２Ｍ ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過により単離し、ＤＣＭおよびＥｔ２Ｏで洗浄した。固体をＭｅＯＨ／ＤＣＭ／ＤＭＳＯの混合物に溶解し、ＳＣＸカートリッジを用いて精製し、最初にＭｅＯＨで洗浄し、次いで２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出した。２番目のフラクションを減圧下で濃縮し、次いで物質を０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの濃度勾配を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。適切なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮した（０．６７ｇ）。残留物５０ｍｇを質量分離分取ＬＣＭＳにより精製して、標題化合物（３０ｍｇ）を得た。
LCMS方法: 方法1, RT: 3.29分, MI: 456 [M+1]
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 4.06 (t, 1H), 4.00 (dd, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.54 (m, 1H), 3.27 (t, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.83 (dd, 1H), 2.75 (dd, 1H)
［ステップ４］
＜１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸４−（４−｛５−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル｝−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンジルアミド（Ｆ１８４）の合成＞
＜カップリング方法Ｋ（ＣＭ Ｋ）［ＨＢＴＵ］＞
１−メチルピペリジン−４−カルボン酸；塩酸塩（９５ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５ｍＬ）中溶液に、ＨＢＴＵ（２００ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１９２μＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで１−（４−アミノメチル−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸｛５−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−アミド（２００ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、得られた白色沈殿物を濾過により単離した。沈殿物をＨ２Ｏに溶解し、ＤＣＭで抽出し、相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮して、標題化合物（２４０ｍｇ）を得た。
LCMS方法: 方法1, RT: 3.52分, MI: 581 [M+1]
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.68 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 4.24 (d, 2H), 4.06 (dd, 1H), 3.97 (dd, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.42 (br m, 2H), 3.30 (t, 2H 水のピークに隠れている), 3.13 (m, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.84 (dd, 2H), 2.74 (s, 3H)
＜Ｒ１またはＲ２の１つがＨであり、式中Ｒ１およびＲ２が本明細書に定義されている通りである化合物の合成＞
化合物Ｆ１０５をスキーム３４に下記した通りに調製した：
［ステップ１］
＜５−オキソ−１−｛４−［（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−メチル］−フェニル｝−ピロリジン−３−カルボン酸｛５−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−アミド；塩酸塩の合成＞
上記スキーム３３に記載した通りに化合物Ｆ２０３を出発物質とした：
バイアルにＤＣＭ（５ｍＬ）中の１−（４−アミノメチル−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸｛５−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−アミド（０．１９９ｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（４４ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）、ＭＰ−ＣＮＢＨ３（２ｍｍｏｌ／ｇ、６５６ｍｇ）および酢酸（１５μＬ）を入れた。反応物を室温で終夜振盪した。樹脂を濾別し、濾液をＳＣＸにより精製し、最初にＭｅＯＨで洗浄し、次いで２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出した。２番目のフラクションを減圧下で濃縮した。残留物をシリカのパッドに通し、ＥｔＯＡｃで、次いで１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭでフラッシュし、揮発物を減圧下で除去して、標題化合物（１４５ｍｇ）を得た。
LCMS方法: 方法3, RT: 3.86分, MI: 540 [M+1]
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 4.08 (m, 3H), 4.02 (t, 1H), 3.90 (dd, 2H), 3.61 (m, 1H), 3.30 (m, 5H, 水のピークに隠れている), 3.02 (t, 2H), 2.88 (dd, 1H), 2.76 (dd, 1H), 1.96 (br d, 2H), 1.59 (br m, 2H)
＜ピロリジン核の合成＞
化合物Ｆ１３１およびＦ１６７をスキーム３５および３６に以下記載した通りに調製した：
＜５−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−アミド（Ｆ１３１）の合成＞
［ステップ１］
＜４−（４−ブロモ−ベンジル）−モルホリン（Ｆ７７）の合成＞
４−ブロモベンジルブロミド（１５ｇ、６０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中溶液に、モルホリン（６ｍＬ、６６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３３ｇ、２３８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流状態で５時間撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製物をＥｔ２Ｏで処理し、混合物を濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物（１３ｇ）を得た。
LCMS方法: 方法1, RT: 1.20分, MI: 256/258 [M+1]
［ステップ２］
＜（Ｒ）−１−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミン（Ｆ７８）の合成＞
４−（４−ブロモ−ベンジル）−モルホリン（４６０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（−）−３−（Ｂｏｃ−アミノ）ピロリジン（５０２ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３４ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）およびＬ−プロリン（１０４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中混合物を、９０℃で終夜加熱した。次いで反応混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０−１０％ＭｅＯＨの濃度勾配）により精製した。残留物をＴＦＡ／ＤＣＭ（１：２）２ｍＬに溶解し、室温で撹拌し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させた。
LCMS方法: 方法3, RT: 3.92分, MI: 262 [M+1]
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.05 (d, 2H), 6.43 (d, 2H), 3.53 (m, 4H), 3.36 (m, 1H), 3.29 (s, 2H), 3.19 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.27 (m, 4H), 2.06 (m, 1H), 1.69 (m, 1H)
［ステップ３］
＜５−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−アミド塩酸塩（Ｆ１３１）の合成＞
リチウム；５−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボキシレート（１９３ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミン（０．１４ｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を、トリエチルアミン（１７４μＬ、１．２４７ｍｍｏＬ）で処理し、続いてＨＢＴＵ（２６８ｍｇ、０．７０４ｍｍｏＬ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。次いで溶液をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０−１０％ＭｅＯＨの濃度勾配）により精製した。得られた化合物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ）で処理した。揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物をＥｔ２Ｏ中で摩砕して、標題化合物（６５ｍｇ）を得た。
LCMS方法: 方法1, RT: 1.81分, MI: 512 [M+1]
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.67 (br s, 1H), 9.50 (d, 1H), 7.34 (m, 4H), 7.29 (d, 2H), 6.57 (d, 2H), 4.58 (m, 1H), 4.16 (d, 2H), 3.92 (m, 2H), 3.74 (dd, 2H), 3.58 (dd, 1H), 3.46 (t, 2H), 3.38 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 3.05 (t, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.24 (m, 1H), 2.13 (m, 1H)
＜５−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−アミド（Ｆ１６７）の合成＞
［ステップ１］
＜（Ｓ）−１−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミン（Ｆ７８−１）の合成＞
スキーム３５に上記した通りにＦ７７を出発物質とした：
４−（４−ブロモ−ベンジル）−モルホリン（４６０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（−）−３−（Ｂｏｃ−アミノ）ピロリジン（５０２ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３４ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）およびＬ−プロリン（１０４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中混合物を、９０℃で終夜加熱した。次いで反応混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をＴＦＡ／ＤＣＭ（１：２）４ｍＬに溶解した。次いで溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中０−３０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配）により精製して、標題化合物を得た。
LCMS方法: 方法3, RT: 3.92分, MI: 262 [M+1]
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.05 (d, 2H), 6.42 (d, 2H), 3.52 (m, 4H), 3.36 (m, 2H), 3.32 (t, 2H), 2.29 (t, 2H)
［ステップ２］
＜５−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−アミド（Ｆ１６７）の合成＞
リチウム；５−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボキシレート（１９３ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミン（０．１４ｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を、トリエチルアミン（１７４μＬ、１．２７４ｍｍｏｌ）で処理し、続いてＨＢＴＵ（２６８ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。次いで溶液をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０−１０％ＭｅＯＨの濃度勾配）により精製した。得られた化合物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ）で処理した。揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物をＥｔ２Ｏ中で摩砕して、標題化合物（６５ｍｇ）を得た。
LCMS方法: 方法7, RT: 3.94分, MI: 512 [M+1]
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.91 (br s, 1H), 9.50 (d, 1H), 7.36 (m, 4H), 7.29 (d, 2H), 6.56 (d, 2H), 4.59 (m, 1H), 4.15 (d, 2H), 3.91 (m, 2H), 3.74 (t, 2H), 3.56 (dd, 1H), 3.46 (t, 2H), 3.38 (m, 1H), 3.28 (dd, 2H), 3.16 (m, 2H), 3.05 (t, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.24 (m, 1H), 2.13 (m, 1H)
＜Ｒ１またはＲ２は連結してピペラジンを形成している化合物の合成＞
化合物Ｆ１６０をスキーム３７に下記した通りに調製した：
＜５−オキソ−１−（４−ピペラジン−１−イルメチル−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸｛５−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−アミド；二塩酸塩（Ｆ１６０）の合成＞
４−［４−（４−｛５−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル｝−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶解し、４Ｎ ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）で処理した。沈殿物が直ちに生成したので、揮発物を減圧下で除去し、トルエンと共沸して、標題化合物（１７ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ方法：方法１、ＲＴ：３．３１分、ＭＩ：５２５［Ｍ＋１］
＜Ｒ１またはＲ２は連結してホモピペラジンを形成している化合物の合成＞
化合物Ｆ１５６をスキーム３８にて以下記載した通りに調製した：
＜１−（４−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸｛５−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−アミド；二塩酸塩（Ｆ１５６）の合成＞
［ステップ１］
＜４−［４−（４−｛５−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル｝−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンジル］−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｆ８６）の合成＞
これらの物質を用いカップリング方法Ａに従って標題化合物を合成した：
リチウム；１−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキシレート（２４９ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（５ｍＬ）、ＨＢＴＵ（０．５６ｇ、１．４６８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３０８μＬ、１．７６１ｍｍｏｌ）および５−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミン（７１ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）。
LCMS方法: 方法1, RT: 3.88分, MI: 639 [M+1]
［ステップ２］
＜１−（４−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸｛５−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−アミド；二塩酸塩（Ｆ１５６）の合成＞
４−［４−（４−｛５−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル｝−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンジル］−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶解し、４Ｎ ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）で処理した。室温で３０分間撹拌した後、揮発物を減圧下で除去し、次いで残留物をＥｔ２Ｏで洗浄し、減圧下で再度濃縮して、標題化合物（３３ｍｇ）を得た。
LCMS方法: 方法1, RT: 2.62分, MI: 539 [M+1]
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.76 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 4.34 (br d, 2H), 4.11 (t, 1H), 4.01 (dd, 1H), 3.62 (m, 3H), 3.52 (m, 2H), 3.30 (t, 2H), 3.17 (m, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.89 (dd, 1H), 2.76 (dd, 1H), 2.15 (m, 2H).
以下の実施例（表１６）を、上記したカップリング方法Ａ−Ｋを用いて調製した：
＜オートタキシン（ＡＴＸ）活性＞
［Ｑｕａｎｔａ Ｒｅｄアッセイ］
酵素共役Ｑｕａｎｔａ Ｒｅｄアッセイ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ−Ｐｉｅｒｃｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、生成物番号１５１５９）を用いて、以下の通りにＡＴＸ活性を測定した。５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、５ｍＭ ＣａＣｌ２を含む１ｘアッセイ緩衝溶液中のヒト組換え体ＡＴＸ（最終濃度０．８μｇ／ｍＬ）８μＬを、４０％ＤＭＳＯ（４％最終ＤＭＳＯ濃度）中の試験化合物２μＬを含む不透明な黒色平底３８４−ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、番号３５７５）に加えた。１ｘアッセイ緩衝溶液（前記した通り）中のＱｕａｎｔａ Ｒｅｄ（１０μＬ）、ホースラディッシュペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）、コリンオキシダーゼ（ＣＯ）、Ｒａｃ−１−パルミトイル−グリセロ−３−ホスホコリン溶液（Ｑｕａｎｔａ Ｒｅｄに対して最終濃度１：２５０、０．５ユニット／ｍｌ ＨＲＰ、０．５ユニット／ｍｌ ＣＯ、１５μＭ Ｒａｃ−１−パルミトイル−グリセロ−３−ホスホコリン）を、反応を開始するために各ウェルに加え、プレートを室温で２時間インキュベートした。２時間後Ｑｕａｎｔａ Ｒｅｄ Ｓｔｏｐ溶液（蒸留水中１：２０希釈）２０μＬを加えて反応を停止させた。上記したＤＭＳＯ単独を用いた混合物を正の対照として使用し、一方ＡＴＸを含まずＤＭＳＯ単独を用いた混合物を負の対照として使用した。
各試験化合物に関して、１０種の濃度を６．１ｎＭから１２０μＭの範囲に渡って測定し、ＩＣ５０値を決定した。試験化合物のＩＣ５０値を低いナノモル濃度範囲で評価する場合、最大濃度を１．２μＭにまで下げた。蛍光はＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ Ｐｈｅｒａｓｔａｒプラスプレートリーダー（λ放出＝５４０ｎｍ、λ励起＝５９０ｎｍ）中で決定した。データはＥｘｃｅｌフィットソフトを用いて分析した。ＩＣ５０値を繰り返して決定した。
［インビボデータ］
（ＡＴＸ４Ｔ１同所性、転移性乳癌マウスモデル）
＜手順＞
１日目、経管栄養法（１％メチルセルロース溶液中の試験化合物１００ｍｇ／ｋｇ、最初の投与後８時間での２回目の投与で１日２回およびマウス重量２０ｇと仮定）による試験化合物の投与を、雌の６週齢ＢＡＬＢ／ｃマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）で開始した。試験化合物（実施例Ｆ９３）を１５日間（１日目から１４日目）投与した。
１日目、４Ｔ１細胞（ＰＢＳ（１０μｌ）中１０５）をマウスの４番目の乳腺の脂肪パッド中に注入した。注入前、細胞を室温で２時間を超えない時間貯蔵し、この時点で新しいバッチの細胞懸濁液を調製した。１５日で動物を麻酔し、原発性腫瘍を外科的に除去した。原発性腫瘍を秤量し、パラホルムアルデヒド（ＰＦＡ４％）で４８時間固定し、７０％エタノール中で２４時間脱水し、パラフィンに埋め込んだ。次いでマウスをさらに３週間監視した。この時点でマウスを屠殺した。再成長した原発性腫瘍を集め、秤量し、ＰＦＡで固定し、７０％エタノールで脱水し、上記した通りにパラフィンに埋め込んだ。
各動物の両方の後肢からの骨髄細胞をＰＢＳでフラッシュし、６−チオグアニン（１０μｇ／ｍＬ）を添加した１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ １６４０媒体中で懸濁し、６−ウェルの培養プレートのウェル上に播種した。３７℃で２週間インキュベートした後、腫瘍コロニーをクリスタルバイオレットで着色し、計数した。骨中の幡腫性癌細胞濃度を、ウェルに対するコロニーの数として表現した。
動物を屠殺した時点で、肺をＰＦＡで膨張させた後に除去し、次いでＰＦＡで４８時間固定し、エタノールで脱水し、上記した通り原発性腫瘍サンプルとしてパラフィンに埋め込んだ。５μｍ部分を肺を通して５０μｍ毎に切断し、転移の数および総体積を、転移が球状であると仮定して決定した。
結果を図１から３に要約した。ここで、
図１は、４Ｔ１同所性転移乳癌モデルにおいて、ビヒクルと比較して実施例Ｆ９３に関する肺転移の総体積を示す。
− 図２は、４Ｔ１同所性転移乳癌モデルにおいて、ビヒクルと比較して実施例Ｆ９３に関する肺転移の数を示す。
− 図３は、４Ｔ１同所性転移乳癌モデルにおいて、ビヒクルと比較して実施例Ｆ９３の存在下での骨転移性コロニー形成への効果を示す。
＜参考文献＞

Claims (36)

  1. 以下に示す構造式（Ｉ）を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物
    ［式中、
    Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈ、（１〜８Ｃ）アルキル、（４〜７Ｃ）シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリル、５員もしくは６員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｙＲａまたはＣ（Ｏ）Ｒａから選択され、式中Ｒａは、Ｈ、（１〜４Ｃ）アルキルまたは（１〜４Ｃ）アルコキシから選択され、ｙは０、１または２であり、いずれの（１〜８Ｃ）アルキル、（４〜７Ｃ）シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールもオキソ、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、カルボキシル、カルバモイル、スルファモイル、ＮＲｂＲｃ、ＯＲｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ｙＲｂ（ここで、ｙは０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｃまたは（ＣＨ２）ｚＮＲｂＲｃ（ここで、ｚは１、２または３である）、（４〜６Ｃ）ヘテロシクリル、６員アリールまたは５員もしくは６員ヘテロアリールから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されており、式中ＲｂおよびＲｃはそれぞれ独立して、Ｈまたは（１〜４Ｃ）アルキルから選択され、あるいは
    Ｒ１およびＲ２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、オキソ、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、カルボキシル、カルバモイル、スルファモイル、ＮＲｄＲｅ、ＯＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）Ｒｄ、Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｓ（Ｏ）ｙＲｄ（ここで、ｙは０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｅ）Ｒｄ、Ｎ（Ｒｅ）ＳＯ２Ｒｄまたは（ＣＨ２）ｚＮＲｄＲｅ（ここで、ｚは１、２または３である）、（４〜６Ｃ）ヘテロシクリル、６員アリールまたは５員もしくは６員ヘテロアリールから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されている４〜１０員の単環式または二環式ヘテロ環式環を形成するように連結しており、式中ＲｄおよびＲｅはそれぞれ独立して、Ｈまたは（１〜４Ｃ）アルキルから選択され、
    Ｌは、フルオロ、（１〜２Ｃ）アルキルまたはオキソで場合によって置換されている（１〜３Ｃ）アルキレンであり、
    Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄはそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、（１〜２Ｃ）アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、（１〜２Ｃ）ハロアルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、または（１〜２Ｃ）ハロアルコキシから選択され、
    ＡはＣ（＝Ｘ）またはＣＲｆＲｇであり、
    式中Ｘは、Ｏ、ＮＨまたはＳであり、
    ＲｆおよびＲｇは独立して、Ｈまたは（１〜２Ｃ）アルキルから選択され、
    Ｑは、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｙ−、−Ｓ（Ｏ）ｙ−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈ−、−ＮＲｈＣ（Ｏ）−、−ＮＲｈ−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）−ＮＲｈ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲｈ−または−ＮＲｈＣＨ２−から選択され、式中ｙは０、１または２であり、ＲｈはＨまたは（１〜２Ｃ）アルキルから選択され、
    ＨＥＴは、Ｈ、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、カルボキシル、カルバモイル、アミドまたはスルファモイルから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されている５員または６員の窒素含有ヘテロアリールであり、
    Ｗは次式の基であり、
    −Ｑ１−Ｒｉ−
    式中、
    Ｑ１はＨＥＴに結合しており、−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ２−であり、
    ＲｉはＲ３に結合しており、−ＣＨＲｊ−、−ＮＲｊ−、または−Ｏ−から選択され、式中ＲｊはＨまたは（１〜２Ｃ）アルキルから選択され、
    あるいはＷは次式の基であり、
    −Ｒｋ−Ｑ２−
    式中、
    Ｑ２はＲ３に結合しており、−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ２−であり、
    ＲｋはＨＥＴに結合しており、ＣＨＲｌ、ＮＲｌ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｙから選択され、 式中ｙは０、１または２であり、ＲｌはＨまたは（１〜４Ｃ）アルキルであり、
    Ｒ３は、（１〜６Ｃ）アルキル、フェニル、（４〜８Ｃ）カルボシクリル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され、これらのそれぞれは、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニルまたは（２〜４Ｃ）アルキニルから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されている］。
  2. Ｌがメチレンである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄがそれぞれ独立して、Ｈ、フルオロ、メチルまたはＣＦ３から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃがＨであり、Ｒ４ｄがＨまたはフルオロから選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. 前記化合物が以下に示す構造（Ｉａ）を有し、
    式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ｄ、Ａ、Ｑ、ＨＥＴおよびＷはそれぞれ、請求項１〜４のいずれか１項に記載の意味のいずれか１つを有する、
    請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  6. Ｒ１およびＲ２が独立して、Ｈ、（１〜６Ｃ）アルキル、４〜６員ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２ＲａまたはＣ（Ｏ）Ｒａから選択され、式中ＲａはＨまたはメチルから選択され、いずれの（１〜６Ｃ）アルキルまたは４〜６員ヘテロシクリルもメチル、フルオロまたはヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されており、あるいは
    Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している窒素原子と一緒になって、オキソ、メチル、フルオロ、ヒドロキシルまたはＣ（Ｏ）ＯＲｄから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されている４〜１０員の単環式または二環式ヘテロ環式環を形成するように連結しており、式中ＲｄはＨまたは（１〜４Ｃ）アルキルから選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. ＡがＣ（＝Ｏ）またはＣＨ２である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. Ｑが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＨ−または−ＮＨＣＨ２から選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
  9. ＨＥＴが、Ｈ、メチル、フルオロ、ヒドロキシル、アミノ、ＣＦ３、ＯＭｅまたはＯＣＦ３から選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されている５員または６員の窒素含有ヘテロアリールである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. ＨＥＴが５員または６員の窒素含有ヘテロアリールである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
  11. Ｗが次式の基であり、
    −Ｑ１−Ｒｉ−
    式中、
    Ｑ１はＨＥＴに結合しており、−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ２−であり、
    ＲｉはＲ３に結合しており、−ＣＨ２−または−Ｏ−から選択され、
    あるいはＷは次式の基であり、
    −Ｒｋ−Ｑ２−
    式中、
    Ｑ２はＲ３に結合しており、−ＣＨ２−から選択され、
    ＲｋはＨＥＴに結合しており、ＮＨまたはＳである、
    請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
  12. Ｒ３が、（１〜６Ｃ）アルキル、フェニル、（４〜８Ｃ）カルボシクリル、５員もしく６員ヘテロアリールまたは４〜６員ヘテロシクリルから選択され、これらのそれぞれは、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜４Ｃ）フルオロアルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）フルオロアルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、（２〜４Ｃ）アルケニルまたは（２〜４Ｃ）アルキニルから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されている、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
  13. Ｒ３が、（１〜４Ｃ）アルキル、フェニル、（５〜６Ｃ）カルボシクリル、または５員もしくは６員ヘテロシクリルから選択され、これらのそれぞれは、メチル、ハロ、ＣＦ３またはＯＭｅから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されている、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
  14. （３Ｓ）−Ｎ−［５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−［４−［［メチル（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ］メチル］フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
    （３Ｓ）−Ｎ−［５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−［４−［［メチル（オキセタン−３−イル）アミノ］メチル］フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
    （３Ｓ）−Ｎ−［５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−［４−（モルホリノメチル）フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
    （３Ｓ）−Ｎ−［５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−［４−［［メチル（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ］メチル］フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
    （３Ｓ）−１−［４−（アゼパン−１−イルメチル）フェニル］−Ｎ−［５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
    （３Ｓ）−Ｎ−［５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−［４−［（４−メチル−１−ピペリジル）メチル］フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
    （３Ｓ）−Ｎ−［５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−オキソ−１−［４−（１−ピペリジルメチル）フェニル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
    （３Ｓ）−Ｎ−［５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−［４−［［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］メチル］フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−［４−［（４−メチル−１−ピペリジル）メチル］フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［５−（２−シクロヘキシルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−［４−（１，４−オキサゼパン−４−イルメチル）フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
    （３Ｓ）−１−［４−（モルホリノメチル）フェニル］−５−オキソ−Ｎ−［５−［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−［４−（ジエチルアミノメチル）フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−オキソ−１−［４−（１−ピペリジルメチル）フェニル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−［４−［［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］メチル］フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−［４−（１，４−オキサゼパン−４−イルメチル）フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−［４−［（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）メチル］フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
    （３Ｓ）−１−［４−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルメチル）フェニル］−Ｎ−［５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
    （３Ｓ）−Ｎ−［５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−［４−（１，４−オキサゼパン−４−イルメチル）フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−オキソ−１−［４−［（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）メチル］フェニル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［５−（２−シクロヘキシルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−オキソ−１−［４−（１−ピペリジルメチル）フェニル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［５−（２−シクロペンチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−［４−（モルホリノメチル）フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
    （３Ｓ）−Ｎ−［５−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−［４−（モルホリノメチル）フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；；
    Ｎ−［５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−［４−［［メチル（プロピル）アミノ］メチル］フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
    １−［４−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルメチル）フェニル］−Ｎ−［５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−［４−［［メチル（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ］メチル］フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−［４−［［エチル（イソブチル）アミノ］メチル］フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［５−（２−シクロペンチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−［４−［（４−フルオロ−１−ピペリジル）メチル］フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
    １−［４−（アゼパン−１−イルメチル）フェニル］−Ｎ−［５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［５−（２−シクロペンチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−［４−［（３，３−ジフルオロ−１−ピペリジル）メチル］フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−［４−［（ジプロピルアミノ）メチル］フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−［４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
    １−［４−（モルホリノメチル）フェニル］−５−オキソ−Ｎ−［５−（２−フェニルエチル）チアゾール−２−イル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−［４−［［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］メチル］フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−［４−［［エチル（プロピル）アミノ］メチル］フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−［４−（モルホリノメチル）フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［５−（２−シクロペンチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−［４−（１，４−オキサゼパン−４−イルメチル）フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［５−（２−シクロペンチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−［４−［（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジル）メチル］フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［３−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１−［４−（モルホリノメチル）フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−［４−［［（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］メチル］フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
    （３Ｓ）−Ｎ−［６−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピリダジン−３−イル］−１−［４−［［メチル（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ］メチル］フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−［４−［［エチル（イソプロピル）アミノ］メチル］フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
    ５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ−［１−［４−（モルホリノメチル）フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド；
    ５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ−［１−［４−（１，４−オキサゼパン−４−イルメチル）フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド；
    ５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ−［（３Ｒ）−１−［４−（モルホリノメチル）フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド；
    ５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ−［（３Ｒ）−１−［４−（モルホリノメチル）フェニル］ピロリジン−３−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド；
    ５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ−［（３Ｒ）−５−オキソ−１−［４−（１−ピペリジルメチル）フェニル］ピロリジン−３−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド；
    ５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ−［（３Ｓ）−５−オキソ−１−［４−（１−ピペリジルメチル）フェニル］ピロリジン−３−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［１−［４−（アゼパン−１−イルメチル）フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル］−５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド；
    ５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ−［（３Ｓ）−１−［４−（モルホリノメチル）フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド；
    ５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ−［１−［４−［（４−メチル−１−ピペリジル）メチル］フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド；
    ５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ−［（３Ｓ）−１−［４−［（４−メチル−１−ピペリジル）メチル］フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド；
    ５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ−［（３Ｒ）−１−［４−［（４−メチル−１−ピペリジル）メチル］フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド；
    ５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ−［５−オキソ−１−［４−（１−ピペリジルメチル）フェニル］ピロリジン−３−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［１−［４−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルメチル）フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル］−５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド；
    ５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ−［（３Ｒ）−５−オキソ−１−［４−［（３−オキソピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］ピロリジン−３−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド；
    ５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ−［１−［４−［［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］メチル］フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド；
    ５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ−［（３Ｒ）−５−オキソ−１−［４−（１−ピペリジルメチル）フェニル］ピロリジン−３−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
    ５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ−［５−オキソ−１−［４−（１−ピペリジルメチル）フェニル］ピロリジン−３−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
    ５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ−［（３Ｓ）−５−オキソ−１−［４−（１−ピペリジルメチル）フェニル］ピロリジン−３−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
    （３Ｓ）−Ｎ−［５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］イソオキサゾール−３−イル］−５−オキソ−１−［４−（１−ピペリジルメチル）フェニル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［５−（２−シクロヘキシルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−［４−（モルホリノメチル）フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
    （３Ｓ）−Ｎ−［６−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピリダジン−３−イル］−１−［４−［［メチル（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ］メチル］フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［６−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピリダジン−３−イル］−１−［４−（モルホリノメチル）フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［５−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−［４−（モルホリノメチル）フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−オキソ−１−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
    （３Ｓ）−Ｎ−［５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］イソオキサゾール−３−イル］−１−［４−［［メチル（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ］メチル］フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
    ４−［［［５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アミノ］メチル］−１−［４−（モルホリノメチル）フェニル］ピロリジン−２−オン；
    Ｎ−［５−［（４−フルオロフェニル）メチルスルファニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−［４−（モルホリノメチル）フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
    （３Ｓ）−Ｎ−［６−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピリダジン−３−イル］−１−［４−［［メチル（オキセタン−３−イル）アミノ］メチル］フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−［４−（１，４−ジアゼパン−１−イルメチル）フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−［［４−［４−［［５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］カルバモイル］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシレート；
    １−［４−（モルホリノメチル）フェニル］−５−オキソ−Ｎ−［５−（２−フェニルエチル）イソオキサゾール−３−イル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−［４−［［イソプロピル（メチル）アミノ］メチル］フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−オキソ−１−［４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−Ｎ−［５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−［４−（モルホリノメチル）フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
    １−［４−（モルホリノメチル）フェニル］−５−オキソ−Ｎ−［６−（２−フェニルエチル）ピリダジン−３−イル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−Ｎ−［５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−オキソ−１−［４−（１−ピペリジルメチル）フェニル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
    （３Ｓ）−５−オキソ−１−［４−（１−ピペリジルメチル）フェニル］−Ｎ−［５−（２−テトラヒドロピラン−２−イルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
    （３Ｓ）−１−［４−（モルホリノメチル）フェニル］−５−オキソ−Ｎ−［５−（２−テトラヒドロピラン−２−イルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［５−（２−シクロペンチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−オキソ−１−［４−（１−ピペリジルメチル）フェニル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
    ５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ−［（３Ｓ）−１−［４−（モルホリノメチル）フェニル］ピロリジン−３−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド；
    ５−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ−［５−オキソ−１−［４−（１−ピペリジルメチル）フェニル］ピロリジン−３−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド；
    ５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ−［（３Ｒ）−１−［４−［（４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ピペリジル）メチル］フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド；
    ５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ−［（３Ｒ）−１−［４−［［（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）アミノ］メチル］フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド塩酸塩；
    ５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ−［（３Ｒ）−１−［４−［［（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−メチル−アミノ］メチル］フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［５−オキソ−１−［４−（１−ピペリジルメチル）フェニル］ピロリジン−３−イル］−５−（２−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド；
    ５−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ−［（３Ｒ）−５−オキソ−１−［４−（１−ピペリジルメチル）フェニル］ピロリジン−３−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
    ５−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ−［（３Ｓ）−５−オキソ−１−［４−（１−ピペリジルメチル）フェニル］ピロリジン−３−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［５−オキソ−１−［４−（１−ピペリジルメチル）フェニル］ピロリジン−３−イル］−５−（２−フェニルエチル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
    １−［４−（モルホリノメチル）フェニル］−５−オキソ−Ｎ−［５−（２−フェニルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−［４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
    （３Ｓ）−Ｎ−［６−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピリダジン−３−イル］−５−オキソ−１−［４−（１−ピペリジルメチル）フェニル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
    １−［４−（モルホリノメチル）フェニル］−５−オキソ−Ｎ−［５−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
    （３Ｓ）−Ｎ−［６−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピリダジン−３−イル］−１−［４−（モルホリノメチル）フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［５−（３−メチルペンチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−［４−（モルホリノメチル）フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［５−（３−メチルペンチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−オキソ−１−［４−（１−ピペリジルメチル）フェニル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
    ４−［［５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］メチルアミノ］−１−［４−（モルホリノメチル）フェニル］ピロリジン−２−オン；
    Ｎ−［［４−［４−［［５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］カルバモイル］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］フェニル］メチル］−１−メチル−ピペリジン−４−カルボキサミド；
    （３Ｓ）−１−［４−（モルホリノメチル）フェニル］−５−オキソ−Ｎ−［５−（２−テトラヒドロフラン−２−イルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［５−（シクロヘキソキシメチル）チアゾール−２−イル］−１−［４−（モルホリノメチル）フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
    １−［４−（モルホリノメチル）フェニル］−５−オキソ−Ｎ−［５−（２−テトラヒドロピラン−４−イルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
    ５−オキソ−１−［４−（１−ピペリジルメチル）フェニル］−Ｎ−［５−（２−テトラヒドロピラン−４−イルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
    （３Ｓ）−５−オキソ−１−［４−（１−ピペリジルメチル）フェニル］−Ｎ−［５−（２−テトラヒドロピラン−４−イルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
    （３Ｓ）−５−オキソ−１−［４−（１−ピペリジルメチル）フェニル］−Ｎ−［５−（２−テトラヒドロフラン−２−イルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１−メチル−ピラゾール−３−イル］−１−［４−（モルホリノメチル）フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
    ５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ−［（３Ｒ）−１−［４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［５−オキソ−１−［４−（１−ピペリジルメチル）フェニル］ピロリジン−３−イル］−５−（２−フェニルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
    ５−［２−（２−フリル）エチル］−Ｎ−［５−オキソ−１−［４−（１−ピペリジルメチル）フェニル］ピロリジン−３−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド；
    ５−［（４−クロロフェニル）メチルアミノ］−Ｎ−［５−オキソ−１−［４−（１−ピペリジルメチル）フェニル］ピロリジン−３−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［５−オキソ−１−［４−（１−ピペリジルメチル）フェニル］ピロリジン−３−イル］−５−（２−フェニルエチル）チアゾール−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［５−オキソ−１−［４−（１−ピペリジルメチル）フェニル］ピロリジン−３−イル］−３−（２−フェニルエチル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］イソオキサゾール−５−イル］−１−［４−（モルホリノメチル）フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
    １−［４−（モルホリノメチル）フェニル］−５−オキソ−Ｎ−［３−（２−フェニルエチル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
    １−［４−（モルホリノメチル）フェニル］−５−オキソ−Ｎ−［２−（２−フェニルエチル）チアゾール−５−イル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−２−メチル−ピラゾール−３−イル］−１−［４−（モルホリノメチル）フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
    １−［４−（アミノメチル）フェニル］−Ｎ−［５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［５−オキソ−１−［４−（１−ピペリジルメチル）フェニル］ピロリジン−３−イル］−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［５−オキソ−１−［４−（１−ピペリジルメチル）フェニル］ピロリジン−３−イル］−６−（２−フェニルエチル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［５−オキソ−１−［４−（１−ピペリジルメチル）フェニル］ピロリジン−３−イル］−２−（２−フェニルエチル）チアゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［５−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−［４−（モルホリノメチル）フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
    １−［４−（４−｛５−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル｝−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−３−フルオロ−ベンジル］−ピペリジニウム；クロリド；
    ４−［４−（４−｛５−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル｝−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−３−フルオロ−ベンジル］−モルホリン−４−イウム；クロリド；
    １−［４−（４−｛５−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル｝−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−３−フルオロ−ベンジル］−４−メチル−ピペリジニウム；クロリド；
    １−｛４−［（エチル−メチル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸｛５−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−アミド；
    （３Ｓ）−Ｎ−［５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−［４−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．４］オクタン−７−イルメチル）フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
    （３Ｓ）−Ｎ−［５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−［４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルメチル）フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
    ５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ−［（３Ｒ）−１−［４−（メタンスルホンアミドメチル）フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド；
    １−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸｛５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−アミド；塩酸塩
    のいずれか１つから選択される化合物。
  15. 請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を薬学的に許容される賦形剤または担体と混合して含む薬学的組成物。
  16. 治療における使用のための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  17. 増殖性障害の処置における使用のための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  18. 良性増殖性障害の処置における使用のための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  19. がんの処置における使用のための請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  20. 線維症の処置における使用のための請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  21. 肺の（例えば、肺）線維症の処置における使用のための請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  22. 腎線維症の処置における使用のための請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  23. 肝線維症の処置における使用のための請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  24. 皮膚線維症の処置における使用のための請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  25. 炎症、疼痛、糖尿病、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、血栓症、尿道閉塞性疾患、Ｂ型およびＣ型肝炎ならびに／または掻痒症の処置における使用のための請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  26. 増殖性障害の処置を必要とする患者における増殖性障害を処置する方法であって、前記患者に請求項１〜１４のいずれか１項に化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療上有効量を投与することを含む方法。
  27. がんの処置を必要とする患者におけるがんを処置する方法であって、前記患者に請求項１〜１４のいずれか１項に化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療上有効量を投与することを含む方法。
  28. 良性増殖性障害の処置を必要とする患者における良性増殖性障害を処置する方法であって、前記患者に請求項１〜１４のいずれか１項に化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物の治療上有効量を投与することを含む方法。
  29. 線維症の処置を必要とする患者における線維症を処置する方法であって、前記患者に請求項１〜１４のいずれか１項に化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物の治療上有効量を投与することを含む方法。
  30. 肺の（例えば、肺）線維症の処置を必要とする患者における肺の（例えば、肺）線維症を処置する方法であって、前記患者に請求項１〜１４のいずれか１項に化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物の治療上有効量を投与することを含む方法。
  31. 腎線維症の処置を必要とする患者における腎線維症を処置する方法であって、前記患者に請求項１〜１４のいずれか１項に化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物の治療上有効量を投与することを含む方法。
  32. 肝線維症の処置を必要とする患者における肝線維症を処置する方法であって、前記患者に請求項１〜１４のいずれか１項に化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物の治療上有効量を投与することを含む方法。
  33. 皮膚線維症の処置を必要とする患者における皮膚線維症を処置する方法であって、前記患者に請求項１〜１４のいずれか１項に化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物の治療上有効量を投与することを含む方法。
  34. 炎症、疼痛、糖尿病、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、血栓症、尿道閉塞性疾患、Ｂ型およびＣ型肝炎および／または掻痒症の処置を必要とする患者における炎症、疼痛、糖尿病、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、血栓症、尿道閉塞性疾患、Ｂ型およびＣ型肝炎および／または掻痒症を処置する方法であって、前記患者に請求項１〜１４のいずれか１項に化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物の治療上有効量を投与することを含む方法。
  35. がんの処置を必要とする患者におけるがんを処置する方法であって、前記患者に請求項１〜１４のいずれか１項に化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療上有効量と１種または複数の追加の治療との組合せを投与することを含む方法。
  36. がん、炎症、疼痛、糖尿病、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、血栓症、尿道閉塞性疾患、線維症、Ｂ型およびＣ型肝炎ならびに／または掻痒症の処置における使用のための請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と１種または複数の追加の治療剤との組合せ。
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