CN107428736A - 自家趋化素抑制剂 - Google Patents

自家趋化素抑制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN107428736A
CN107428736A CN201680014567.1A CN201680014567A CN107428736A CN 107428736 A CN107428736 A CN 107428736A CN 201680014567 A CN201680014567 A CN 201680014567A CN 107428736 A CN107428736 A CN 107428736A
Authority
CN
China
Prior art keywords
phenyl
bases
ethyl
formamides
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201680014567.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN107428736B (zh
Inventor
弗朗西斯卡·布卢姆
J·L·卡尔
普里托姆·沙
玛丽亚·德尔玛希门尼斯克萨达
艾琳·法雷古铁雷斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Cancer Research Technology Ltd
Original Assignee
Cancer Research Technology Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cancer Research Technology Ltd filed Critical Cancer Research Technology Ltd
Publication of CN107428736A publication Critical patent/CN107428736A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107428736B publication Critical patent/CN107428736B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及式(I)的化合物：其中R1、R2、R3、R4a、R4b、R4c、R4d、L、A、Q、W和HET各自如本文所定义。本发明的化合物是自家趋化素(ATX)酶活性的抑制剂。本发明还涉及用于制备这些化合物的工艺、包含其的药物组合物、以及它们在治疗增殖性紊乱例如癌症、以及其中涉及ATX活性的其他疾病或状况(例如，纤维化)中的用途。

Description

自家趋化素抑制剂
发明领域
本发明涉及作为自家趋化素(autotaxin)(ATX)酶活性的抑制剂起作用的某些化合物。本发明还涉及用于制备这些化合物的工艺、包含其的药物组合物、以及它们在治疗增殖性紊乱例如癌症、以及其中涉及ATX活性的其他疾病或状况(例如，纤维化)中的用途。
发明背景
自家趋化素(ATX)还被称为核苷酸内焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族成员2(ENPP2)(ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase family member2)，是分泌的溶血磷脂酶D(lysoPLD)，lysoPLD将胆碱从溶血磷脂酰胆碱(LPC)中裂解，形成溶血磷脂酸(LPA)，强有力的促分裂原和能动因素，其已经涉及癌症的病理生理学(Liu等人，2009)(Houben和Moolenaar，2011)(Leblanc和Peyruchaud，2014)和许多其他生物过程例如血管发育淋巴细胞归巢和炎症(见例如Van Meeteren等人，2007)(Moolenaar等人，2013)(Knowlden和Georas，2014)。LPA由单脂肪酰基链、甘油主链和游离的磷酸酯基团组成。LPA的细胞和生物学作用的多样性通过以下的事实来说明：六个已知的LPA受体示出广泛的组织表达并且可以偶联至至少六个有区别的G蛋白，所述至少六个有区别的G蛋白又进料到多效应器系统中(Choi等人，2010)。
ATX沿着经典的输出通路被处理，并且作为催化活性糖蛋白被分泌。ATX的主要脂质底物LPC由肝脏分泌并且丰富地存在于血浆和间质液中。
如先前所指示的，ATX涉及癌症和许多其他疾病状态。ATX在癌症和各种其他疾病状态中的作用在下文中被总结。
ATX和癌症
ATX以在淋巴结、脑、肾、睾丸、胰腺、肺和肝中检测到的最高的mRNA水平被广泛地表达。ATX被发现在若干常见人类癌症中过表达(overexpress)，而许多确定的肿瘤细胞系将ATX表达至变化的水平(见上文参考文献)。表达还在基质细胞(包括巨噬细胞、成纤维细胞和内皮细胞)中被检测到。
对于治疗癌症，ATX是有吸引力的靶，因为它在细胞外起作用并且以多个水平刺激转移性级联反应(metastatic cascade)。此外，ATX已经通过调节淋巴细胞归巢涉及炎症过程(Kanda等人，2008；Zhang等人，2012；Knowlden和Georas，2014)。
ATX被认为以自分泌/旁分泌的方式起作用以促进肿瘤进展，即，通过为恶性细胞提供侵入性和血管生成的微环境。在ATX-LPA轴(ATX-LPA axis)和癌症之间的因果关系被许多逐渐增多的研究支持(对于综述，见Van Meeteren等人，2007；Houben AJ,MoolenaarWH(2011).Cancer Metastasis Rev.30:557-65.)(Leblanc和Peyruchaud,2015)。
过表达的ATX促进小鼠中的肿瘤侵袭(tumor aggressiveness)、转移以及血管生成(Liu等人，2009)。
ATX在多种人类癌症(包括成胶质细胞瘤、肺癌和乳腺癌、肾细胞癌和霍奇金淋巴瘤)中被过表达。此外，ATX在来自癌症患者的基质细胞中被上调。(见例如，Zhao等人，2007)。
ATX介导霍奇金淋巴瘤细胞的EBV诱导的生长和存活，而ATX敲除降低淋巴瘤细胞生长和生存力。(见例如Baumforth等人，2005)。
在乳腺癌细胞中的LPA1受体的诱导性过表达促进肿瘤生长和骨转移，而LPA1敲除降低肿瘤进展(Bouchabara等人，2006)。
ATX和LPA受体在体外和小鼠中均具有转化潜力(transforming potential)。(见例如，Taghavi等人，2008。Liu等人(2009)Cancer Cell.15:539-50)。
在乳腺癌中，抑制LPA1受体降低转移和转移性休眠。(Marshall等人，2012)。
在具有B-细胞赘生物特别是滤泡性淋巴瘤(FL)的患者中的血清ATX水平高于在健康受试者中的血清ATX水平(见例如Masuda等人，2008)。在FL患者中的血清ATX与肿瘤负担(tumour burden)相关，并且随着患者临床病程平行地改变。在FL患者中的血浆LPA水平与ATX水平良好地相关联。由于来自FL患者的肿瘤细胞表达ATX，所以来自淋巴瘤细胞的分泌的ATX可能成为血清ATX增加的基础。因此，血清ATX是对于FL有前景的标志物。
在来自卵巢癌患者的恶性积液(malignant effusion)中，ATX/lysoPLD活性还明显地升高。此外，在前列腺癌手术之后，血清ATX活性降低，并且可以反映术后损害或营养状态。见例如，Nakamura等人，2007。
双重的ATX和pan-LPA受体抑制剂抑制乳腺癌细胞迁移和侵入，并且在乳腺癌异种移植模型中引起肿瘤消退。(见例如，Zhang等人，2009)。
ATX或LPA受体在乳腺癌上皮中的过表达引起高频率的迟发性乳腺癌。(见例如，Liu等人，2009)。
LPA2敲除小鼠具有化学诱导的结肠癌的降低的发病率。(见例如，Lin等人，2009)。
ATX和炎症
高的ATX表达在淋巴器官的高内皮细胞小静脉(HEV)中和在慢性炎症的部位处的小静脉中被发现，其中ATX可以在炎症期间在穿过内皮细胞壁的T细胞运输(T celltrafficking)中起作用。(见例如，Kanda等人，2008)。酶促地无活性的ATX的静脉注射减弱T细胞归巢至淋巴组织，这可能是通过与内源ATX竞争。这些结果表明，ATX是用于抗炎疗法的潜在的靶。
沿着类似的路线，日本研究者最近示出，将抗AXT的中和单克隆抗体注射到小鼠中将血浆LPA水平降低至零。(见例如，Nakasaki等人，2008)。由此看来，血浆LPA可以通过靶向ATX来耗尽。这些结果表明，ATX是用于抗炎疗法的潜在的靶。
ATX和糖尿病
在来自呈现胰岛素抗性和葡萄糖耐量降低(impaired glucose tolerance)两者的患者的脂肪组织中，ATX表达均被明显地上调(见例如，Boucher等人，2005)。这表明，ATX可以用作肥胖相关的2型糖尿病中的治疗靶(Nishimura S等人(2014).ENPP2 Contributesto Adipose Tissue Expansion and Insulin Resistance in Diet-InducedObesity.Diabetes 63:4154-64)。
ATX和高血压(hypertension)、动脉粥样硬化以及血栓形成
LPA在人动脉粥样硬化斑块的脂质核中积聚，并且是斑块的主要血小板激活脂质成分(见例如，Siess等人，1999)。此外，由于LPA刺激血管平滑肌细胞的增殖的能力，其可以在高血压和动脉粥样硬化两者的发展中均起重要作用(见例如，Siess等人，2004)。最近的证据示出，血浆ATX在聚集期间与血小板结合，并且在动脉血栓中集中(见例如，Pamuklar等人，2009)。因此，不平衡的LPA体内平衡是血栓的潜在的危险因素。因此，降低LPA的ATX抑制剂可以证明在治疗高血压和动脉粥样硬化两者中均是有用的。
ATX和纤维化
缺乏LPA1受体的小鼠显著地被保护免受肺部纤维化和死亡(见例如，Tager等人，2008)。LPA1的不存在导致减少的成纤维细胞募集(fibroblast recruitment)和血管渗漏，当损伤导致纤维化而不是修复时是过度的两种应答。因此，ATX-LPA轴代表用于下述疾病的治疗靶：在所述疾病中，对损伤的异常应答导致纤维化，例如特发性肺部纤维化以及肾间质性纤维化(见例如，Pradere等人，2007)、肝纤维化和皮肤纤维化。
ATX和疼痛
缺乏LPA1受体的小鼠还被保护免受损伤诱发的神经性疼痛和有关的行为(见例如，Inoue等人，2004)。相比于野生型小鼠而具有50％ATX蛋白的杂合Enpp2(+/-)小鼠示出神经损伤诱发的神经性疼痛的约50％恢复率(见例如，Inoue等人，2008)。因此，靶向ATX(及其下游LPA信号通路)代表防止神经损伤诱发的神经性疼痛的新颖的方式。
ATX和尿道阻塞性疾病
已知平滑肌收缩通过溶血磷脂酸来促进，并且ATX的抑制已经被示出降低尿道内压力，伴随有尿道松弛(见例如，Saga等人，2014)。因此，靶向ATX(及其下游LPA信号通路)代表用于治疗尿道阻塞性疾病例如良性前列腺增生的有用的方法。
ATX和瘙痒症
血清ATX水平已经被报告与胆汁淤积性瘙痒症相关(Kremer等人，2012)。血清ATX水平还已经被示出与在具有特应性皮炎的患者中的瘙痒症相关(Nakao等人，2014)。这表明，靶向ATX(及其下游LPA信号通路)代表用于治疗瘙痒症的有用的方法。
ATX和丙型肝炎和乙型肝炎/人肝细胞癌
血清ATX活性和血浆LPA水平在与肝纤维化相关的慢性丙型肝炎(HCV)中升高(Watanabe等人，2007)。ATX和与ATX信号通路有关的基因在共感染有HCV的人肝细胞癌(HCC)患者中被上调(Wu等人，2010)。最近已经报告，在肿瘤细胞中的ATX表达与HCV特定相关，并且ATX在HCV复制中起关键作用。(Reynolds等人，2014)。最近的研究还报告，ATX-LPA信号轴在慢性乙型肝炎(HBV)和慢性丙型肝炎(HCV)两者的生命周期中均起重要作用(WO2015193669)。因此，ATX-LPA还是用于治疗乙型肝炎和丙型肝炎的潜在的治疗靶。
ATX抑制剂
现在需要强有力的和选择性的ATX抑制剂作为用于开发靶向抗ATX疗法的起始点。直接靶向LPA受体似乎是较不具有吸引力的策略，因为存在示出重叠的活性的至少六个有区别的LPA受体(见Choi等人，(2010))。由于据报道，ATX经受通过LPA和鞘氨醇-1-磷酸(S1P)的产物抑制(见例如，van Meeteren等人，2005)，各种合成的磷脂和膦酸脂(phosphonate lipid)作为ATX抑制剂已经被开发(见例如，Gajewiak等人，2008；Cui等人，2007；Jiang等人，2007；Ferry等人，2008；Zhang等人，2009；Cui等人，2008)。然而，这些抑制剂具有非故意地激活下游LPA/S1P受体的固有危险，从而诱发意图的效果的对立面。此外，脂质为化学多样化(chemical diversification)提供相对少的途径，并且通常具有差的药代动力学性质。
ATX的非脂质抑制剂最近已经被确定并且其中的某些在以下专利中被描述：WO2009046841；WO2009046804；WO2009046842；WO2010115491；WO2010060532；WO2010063352；WO2010112116；WO2010112124；US2010/0016258；WO201040080；WO2011006569；WO2011044978；WO2011116867；WO2011053597；WO2011002918；WO2012166415；WO2012005227；WO2012127885；US8268891；WO2012100018；WO2013061297；WO2013054185；WO2014018881；WO2014018887；WO2014081756；WO2014152725；WO2014110000；WO2014168824；WO2014018891；WO2014025708；WO2014025709；WO2014081752；WO2014139882；WO2014143583；WO2014097151；WO2014048865；WO2014139978；WO2014133112。
发明概述
在一个方面中，本发明提供如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个方面中，本发明提供如本文定义的药物组合物，所述药物组合物包含如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和一种或更多种药学上可接受的赋形剂。
在另一个方面中，本发明提供用于在疗法中使用的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或如本文定义的药物组合物。
在另一个方面中，本发明提供用于在治疗增殖性状况中使用的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或如本文定义的药物组合物。
在另一个方面中，本发明提供用于在治疗癌症中使用的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或如本文定义的药物组合物。在特定的实施方案中，癌症是人类癌症。
在另一个方面中，本发明提供用于在治疗炎症中使用的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或如本文定义的药物组合物。
在另一个方面中，本发明提供用于在治疗糖尿病中使用的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或如本文定义的药物组合物。
在另一个方面中，本发明提供用于在治疗高血压、动脉粥样硬化或血栓形成中使用的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或如本文定义的药物组合物。
在另一个方面中，本发明提供用于在治疗疼痛中使用的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或如本文定义的药物组合物。在特定的实施方案中，疼痛是神经性疼痛。
在另一个方面中，本发明提供用于在治疗尿道阻塞性疾病中使用的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或如本文定义的药物组合物。在特定的实施方案中，尿道阻塞性疾病是良性前列腺增生。
在另一个方面中，本发明提供用于在治疗瘙痒症中使用的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或如本文定义的药物组合物。
在另一个方面中，本发明提供用于在治疗乙型肝炎和/或丙型肝炎中使用的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或如本文定义的药物组合物。
在另一个方面中，本发明提供用于在治疗纤维化(包括肺部纤维化、肾纤维化、肝纤维化以及皮肤纤维化)中使用的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或如本文定义的药物组合物。
在另一个方面中，本发明提供用于在产生ATX抑制效果中使用的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或如本文定义的药物组合物。
在另一个方面中，本发明提供如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制造用于在治疗增殖性状况中使用的药物中的用途。
在另一个方面中，本发明提供如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制造用于在治疗癌症中使用的药物中的用途。合适地，药物用于在治疗人类癌症中使用。
在另一个方面中，本发明提供如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制造用于在产生ATX抑制效果中使用的药物中的用途。
在另一个方面中，本发明提供在体外或在体内抑制ATX的方法，所述方法包括使细胞与有效量的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物接触。
在另一个方面中，本发明提供在体外或在体内抑制细胞增殖的方法，所述方法包括使细胞与有效量的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物接触。
在另一个方面中，本发明提供治疗需要这样的治疗的患者中的增殖性紊乱的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或如本文定义的药物组合物。
在另一个方面中，本发明提供治疗需要这样的治疗的患者中的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或如本文定义的药物组合物。
在另一个方面中，本发明提供治疗需要这样的治疗的患者中的纤维化的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或如本文定义的药物组合物。合适地，该方法用于治疗肺部纤维化、肾纤维化、肝纤维化或皮肤纤维化。
本发明还提供合成如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法。
在另一个方面中，本发明提供通过如本文定义的合成方法可获得、或获得、或直接地获得的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个方面中，本发明提供适合用于如本文陈述的合成方法中的任一种的如本文定义的新颖的中间体。
本发明的任何一个特定的方面的优选的、合适的和任选的特征也是任何其他的方面的优选的、合适的和任选的特征。
发明详述
定义
除非另外说明，否则在说明书和权利要求书中使用的以下术语具有下文陈述的以下含义。
理解的是，提到的“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括预防以及减轻状况的确立的症状。因此“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”状态、紊乱或状况包括：(1)预防或延迟在可以受状态、紊乱或状况折磨或预先处置但尚未经历或表现出状态、紊乱或状况的临床或亚临床症状的人类中形成的状态、紊乱或状况的临床症状的出现；(2)抑制状态、紊乱或状况，即，阻止、减少或延迟疾病或其复发症(在维持治疗的情况下)或其至少一种临床或亚临床症状的形成；或(3)缓解或减弱疾病，即引起状态、紊乱或状况或其临床或亚临床症状中的至少一种的消退。
“治疗有效量”意指当被施用到哺乳动物用于治疗疾病时足以产生用于疾病的此类治疗的化合物的量。“治疗有效量”将取决于化合物、疾病及其严重度以及待被治疗的哺乳动物的年龄、重量等而变化。
在本说明书中，术语“烷基”包括直链烷基基团和支链烷基基团两者。提到的单独的烷基基团比如“丙基”仅仅对于直链形式是特定的，并且提到的单独的支链烷基基团比如“异丙基”仅仅对于支链形式是特定的。例如，“(1-6C)烷基”包括(1-4C)烷基、(1-3C)烷基、丙基、异丙基以及叔-丁基。类似的惯例适用于其他的基团，例如“苯基(1-6C)烷基”包括苯基(1-4C)烷基、苄基、1-苯基乙基以及2-苯基乙基。
单独地或作为前缀使用的术语“(m-nC)”或“(m-nC)基团”指的是具有m个至n个碳原子的任何基团。
“亚烷基”、“亚烯基”、或“亚炔基”基团是位于两个其他的化学基团之间并且用来连接两个其他的化学基团的烷基基团、烯基基团、或炔基基团。因此，“(1-6C)亚烷基”意指一个至六个碳原子的直链饱和二价烃基团或三个至六个碳原子的支链饱和二价烃基团，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚戊基及类似物。
“(2-6C)亚烯基”意指包含至少一个双键的二个至六个碳原子的直链二价烃基团或三个至六个碳原子的支链二价烃基团，例如，如在亚乙烯基、2,4-亚戊二烯基及类似物中。
“(2-6C)亚炔基”意指包含至少一个三键的二个至六个碳原子的直链二价烃基团或三个至六个碳原子的支链二价烃基团，例如，如在亚乙炔基、亚丙炔基、以及亚丁炔基及类似物中。
“(3-8C)环烷基”意指包含从3个至8个碳原子的烃环，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、或双环[2.2.1]庚基。
“(3-8C)环烯基”意指包含至少一个双键的烃环，例如，环丁烯基、环戊烯基、环己烯基或环庚烯基，比如3-环己烯-1-基、或环辛烯基。
“(3-8C)环烷基-(1-6C)亚烷基”意指被共价地附接至(1-6C)亚烷基基团的(3-8C)环烷基基团，其两者均在本文中被定义。
术语“卤素(halo)”或“卤素(halogeno)”指的是氟、氯、溴和碘。
术语“杂环基”、“杂环的”或“杂环”意指非芳香族的饱和或部分地饱和的单环的、稠合的、桥接的、或螺双环的杂环环体系。单环的杂环包含从约3至12(合适地从3至7)个环原子，在环中具有从1至5(合适地1、2或3)个选自氮、氧或硫的杂原子。双环杂环在环中包含从7个至17个成员原子，合适地7个至12个成员原子。双环的杂环可以是稠环体系、螺环体系或桥环体系。杂环基团的实例包括环醚例如环氧乙基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、二氧六环基以及被取代的环醚。包含氮的杂环包括例如：氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢三嗪基、四氢吡唑基及类似物。典型的包含硫的杂环包括四氢噻吩基、二氢-1,3-二硫醇、四氢-2H-噻喃以及六氢噻呯(hexahydrothiepine)。其他的杂环包括二氢-氧硫杂环戊烯基(dihydro-oxathiolyl)、四氢噁唑基、四氢噁二唑基、四氢二噁唑基、四氢氧杂噻唑基、六氢三嗪基、四氢噁嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢嘧啶基、二氢间二氧杂环戊烯基(dioxolinyl)、八氢苯并呋喃基、八氢苯并咪唑基以及八氢苯并噻唑基。对于包含硫的杂环，包含SO或SO2基团的被氧化的硫杂环也被包括。实例包括四氢噻吩基和硫代吗啉基的亚砜和砜形式，比如四氢噻吩1,1-二氧化物和硫代吗啉基1,1-二氧化物。用于具有1个或2个氧代(＝O)或硫代(＝S)取代基的杂环基团的合适的值是例如2-氧代吡咯烷基、2-硫代吡咯烷基、2-氧代咪唑烷基、2-硫代咪唑烷基、2-氧代哌啶基、2,5-二氧代吡咯烷基、2,5二氧代咪唑烷基或2,6-二氧代哌啶基。特定的杂环基基团是包含选自氮、氧或硫的1个、2个或3个杂原子的饱和的单环的3元至7元杂环基，例如氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、吗啉基、四氢噻吩基、四氢噻吩基1,1-二氧化物、硫代吗啉基、硫代吗啉基1,1-二氧化物、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基或高哌嗪基。如技术人员将理解，任何杂环可以经由任何合适的原子(例如经由碳或氮原子)被连接至另一个基团。然而，在本文中提到的哌啶基和吗啉基指的是经由环氮连接的哌啶-1-基环或吗啉-4-基环。
对于“桥环体系”意指其中两个环共用多于两个原子的环体系，见例如AdvancedOrganic Chemistry，Jerry March，第四版，Wiley Interscience，第131页-第133页，1992。桥接的杂环基环体系的实例包括氮杂-双环[2.2.1]庚烷、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷、氮杂-双环[2.2.2]辛烷、氮杂-双环[3.2.1]辛烷以及奎宁环。
对于“螺双环环体系”我们意指两个环体系共用一个共同的螺碳原子，即杂环经过单个共同的螺碳原子被连接至另外的碳环或杂环。螺环体系的实例包括6-氮杂螺[3.4]辛烷、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷、2-氮杂螺[3.3]庚烷、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷、7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷、6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷以及2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬烷。
“杂环基(1-6C)烷基”意指被共价地附接至(1-6C)亚烷基基团的杂环基基团，其两者均在本文中被定义。
术语“杂芳基”或“杂芳香族”意指并入选自氮、氧或硫的一个或更多个(例如1-4、特别地1、2或3个)杂原子的芳香族单环、双环、或多环。术语杂芳基包括单价物质和二价物质两者。杂芳基基团的实例是包含从五个至十二个环成员、且更通常地从五个至十个环成员的单环和双环的基团。杂芳基基团可以是例如5元或6元单环或9元或10元双环，例如由稠合的五元环和六元环或两个稠合的六元环形成的双环结构。每个环可以包含通常选自氮、硫和氧的多达约四个杂原子。通常杂芳基环将包含多达3个杂原子、更通常地多达2个杂原子、例如单个杂原子。在一个实施方案中，杂芳基环包含至少一个环氮原子。在杂芳基环中的氮原子可以是碱性的(如在咪唑或吡啶的情况下)或基本上非碱性的(如在吲哚或吡咯氮的情况下)。通常，存在于包含环的任何氨基取代基的杂芳基基团中的碱性氮原子的数目将小于五个。
杂芳基的实例包括呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1,3,5-三氮烯基、苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻唑基、吲唑基、嘌呤基、苯并呋咱基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、蝶啶基、萘啶基、咔唑基、吩嗪基、苯并异喹啉基、吡啶并吡嗪基、噻吩并[2,3-b]呋喃基、2H-呋喃并[3,2-b]-吡喃基、5H-吡啶并[2,3-d]-邻噁嗪基、1H-吡唑并[4,3-d]-噁唑基、4H-咪唑并[4,5-d]噻唑基、吡嗪并[2,3-d]哒嗪基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪基。“杂芳基”还覆盖部分地芳香族的双环环体系或多环环体系，其中至少一个环是芳香族环并且其他环中的一个或更多个是非芳香族的饱和或部分地饱和的环，条件是至少一个环包含选自氮、氧或硫的一个或更多个杂原子。部分地芳香族的杂芳基基团的实例包括例如四氢异喹啉基、四氢喹啉基、2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基、2,2-二氧代-1,3-二氢-2-苯并噻吩基、4,5,6,7-四氢苯并呋喃基、二氢吲哚基、1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶基、1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪基以及3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基。
五元杂芳基基团的实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、呋咱基、噁唑基、噁二唑基、噁三唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基以及四唑基基团。
六元杂芳基基团的实例包括但不限于吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基以及三嗪基。
双环杂芳基基团可以是例如选自以下的基团：
稠合至包含1个、2个或3个环杂原子的5元或6元环的苯环；
稠合至包含1个、2个或3个环杂原子的5元或6元环的吡啶环；
稠合至包含1个或2个环杂原子的5元或6元环的嘧啶环；
稠合至包含1个、2个或3个环杂原子的5元或6元环的吡咯环；
稠合至包含1个或2个环杂原子的5元或6元环的吡唑环；
稠合于包含1个或2个环杂原子的5元或6元环的吡嗪环；
稠合至包含1个或2个环杂原子的5元或6元环的咪唑环；
稠合至包含1个或2个环杂原子的5元或6元环的噁唑环；
稠合至包含1个或2个环杂原子的5元或6元环的异噁唑环；
稠合至包含1个或2个环杂原子的5元或6元环的噻唑环；
稠合至包含1个或2个环杂原子的5元或6元环的异噻唑环；
稠合至包含1个、2个或3个环杂原子的5元或6元环的噻吩环；
稠合至包含1个、2个或3个环杂原子的5元或6元环的呋喃环；
稠合至包含1个、2个或3个环杂原子的5元或6元杂芳香族环的环己基环；以及
稠合至包含1个、2个或3个环杂原子的5元或6元杂芳香族环的环戊基环。
包含稠合至五元环的六元环的双环杂芳基基团的特定的实例包括但不限于苯并呋喃基基团、苯并噻吩基基团、苯并咪唑基基团、苯并噁唑基基团、苯并异噁唑基基团、苯并噻唑基基团、苯并异噻唑基基团、异苯并呋喃基基团、吲哚基基团、异吲哚基基团、吲嗪基基团、吲哚啉基基团、异吲哚啉基基团、嘌呤基基团(例如，腺嘌呤基、鸟嘌呤基)、吲唑基基团、苯并间二氧杂环戊烯基基团以及吡唑并吡啶基基团。
包含两个稠合的六元环的双环杂芳基基团的特定的实例包括但不限于喹啉基基团、异喹啉基基团、色满基基团、硫代色满基基团、色烯基基团、异色烯基基团、色满基基团、异色满基基团、苯并二氧六环基基团、喹嗪基基团、苯并噁嗪基基团、苯并二嗪基基团、吡啶并吡啶基基团、喹喔啉基基团、喹唑啉基基团、噌啉基基团、酞嗪基基团、萘啶基基团以及蝶啶基基团。
“杂芳基(1-6C)烷基”意指被共价地附接至(1-6C)亚烷基基团的杂芳基基团，其两者均在本文中被定义。杂芳烷基基团的实例包括吡啶-3-基甲基、3-(苯并呋喃-2-基)丙基及类似物。
术语“芳基”意指具有从5个至12个碳原子的环或多环的芳香族环。术语芳基包括单价物质和二价物质两者。芳基基团的实例包括但不限于苯基、联苯基、萘基及类似物。在特定的实施方案中，芳基是苯基。
术语“芳基(1-6C)烷基”意指被共价地附接至(1-6C)亚烷基基团的芳基基团，其两者均在本文中被定义。芳基-(1-6C)烷基基团的实例包括苄基、苯基乙基及类似物。
本说明书还利用若干复合术语以描述包含多于一种官能性的基团。本领域技术人员将理解此类术语。例如杂环基(m-nC)烷基包括被杂环基取代的(m-nC)烷基。
术语“任选地被取代”指的是被取代的基团、结构、或分子和未被取代的那些。术语“其中在R1基团中的CH、CH2、CH3基团/任何CH、CH2、CH3基团或杂原子(即，NH)任选地被取代”合适地意指R1基团中的氢基团中的(任何)一个被有关的规定的基团取代。
在任选的取代基选自“一个或更多个”基团的情况下，将理解的是，此定义包括所有的取代基选自指定的基团中的一个或取代基选自指定的基团中的两个或更多个。
措辞“本发明的化合物”意指本文公开(一般性地和特别地两者)的那些化合物。
本发明的化合物
在一个方面中，本发明涉及具有以下示出的结构式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中：
R1和R2独立地选自H、(1-8C)烷基、(4-7C)环烷基、4元-7元杂环基、5元-6元杂芳基、-S(O)yRa或C(O)Ra，其中Ra选自H、(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基，y是0、1或2，并且其中任何(1-8C)烷基、(4-7C)环烷基、4元-7元杂环基或5元-6元杂芳基任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：氧代、(1-4C)烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)卤代烷氧基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基(sulphamoyl)、NRbRc、ORb、C(O)Rb、C(O)ORb、OC(O)Rb、C(O)N(Rb)Rc、N(Rb)C(O)Rc、S(O)yRb(其中y是0、1或2)、SO2N(Rb)Rc、N(Rb)SO2Rc或(CH2)zNRbRc(其中z是1、2或3)、(4-6C)杂环基、6元芳基或5元或6元杂芳基，其中Rb和Rc各自独立地选自H或(1-4C)烷基；或
R1和R2被连接，使得它们连同它们被附接至的氮原子形成4元至10元单环或双环的杂环，所述4元至10元单环或双环的杂环任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：氧代、(1-4C)烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)卤代烷氧基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、NRdRe、ORd、C(O)Rd、C(O)ORd、OC(O)Rd、C(O)N(Re)Rd、N(Re)C(O)Rd、S(O)yRd(其中y是0、1或2)、SO2N(Re)Rd、N(Re)SO2Rd或(CH2)zNRdRe(其中z是1、2或3)、(4-6C)杂环基、6元芳基或5元或6元杂芳基，其中Rd和Re各自独立地选自H或(1-4C)烷基；
L是任选地被氟、(1-2C)烷基或氧代所取代的(1-3C)亚烷基；
R4a、R4b、R4c和R4d各自独立地选自H、卤素、(1-2C)烷基、氰基、硝基、羟基、氨基、(1-2C)卤代烷基、(1-2C)烷氧基或(1-2C)卤代烷氧基；
A是C(＝X)或CRfRg；
其中X是O、NH或S；并且
Rf和Rg独立地选自H或(1-2C)烷基；
Q选自-NH-S(O)y-、-S(O)y-NH-、-C(O)NRh-、-NRhC(O)-、-NRh-S(O)(NH)-、-S(O)(NH)-NRh-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CH2CH2-、-CH2NRh-或-NRhCH2-，其中y是0、1或2并且Rh选自H或(1-2C)烷基；
HET是任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代的5元或6元含氮杂芳基：H、(1-4C)烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)卤代烷氧基、羧基、氨基甲酰基、酰氨基或氨基磺酰基；
W是下式的基团：
-Q1-Ri-
其中：
Q1被附接至HET并且是-C(O)-或-CH2-；并且
Ri被附接至R3并且选自-CHRj-、-NRj-或-O-，其中Rj选自H或(1-2C)烷基；
或W是下式的基团：
-Rk-Q2-
其中：
Q2被附接至R3并且选自-C(O)-或-CH2-；并且
Rk被附接至HET并且选自CHRl、NRl、O或S(O)y，其中y是0、1或2并且Rl是H或(1-4C)烷基；
R3选自(1-6C)烷基、苯基、(4-8C)碳环基、杂芳基或杂环基，所述(1-6C)烷基、苯基、(4-8C)碳环基、杂芳基或杂环基中的每个任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：(1-4C)烷基、卤素、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)卤代烷氧基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烷基(1-2C)烷基、(2-4C)烯基或(2-4C)炔基。
特定的本发明的化合物包括例如式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中除非另有说明，否则R1、R2、R3、R4a、R4b、R4c、R4d、L、A、Q、HET、W和任何相关的取代基基团中的每个具有前文定义的或在下文中的段落(1)至段落(49)中的任一段中定义的含义：-
(1)R1和R2独立地选自H、(1-8C)烷基、(4-7C)环烷基、4元-7元杂环基、5元-6元杂芳基、-S(O)yRa或C(O)Ra，其中Ra选自H、(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基，y是0、1或2，并且其中任何(1-8C)烷基、(4-7C)环烷基、4元-7元杂环基或5元-6元杂芳基任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：氧代、(1-4C)烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、(1-4C)氟烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)氟烷氧基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、NRbRc、ORb、C(O)Rb、C(O)ORb、OC(O)Rb、C(O)N(Rb)Rc、N(Rb)C(O)Rc、S(O)yRb(其中y是0、1或2)、(4-6C)杂环基、6元芳基或5元或6元杂芳基，其中Rb和Rc各自独立地选自H或(1-4C)烷基；或
R1和R2被连接，使得它们连同它们被附接至的氮原子形成4元至10元单环或双环的杂环，所述4元至10元单环或双环的杂环任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：氧代、(1-4C)烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)卤代烷氧基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、NRdRe、ORd、C(O)Rd、C(O)ORd、OC(O)Rd、C(O)N(Re)Rd、N(Re)C(O)Rd、S(O)yRd(其中y是0、1或2)、(4-6C)杂环基、6元芳基或5元或6元杂芳基，其中Rd和Re各自独立地选自H或(1-4C)烷基；
(2)R1和R2独立地选自H、(1-8C)烷基、(4-7C)环烷基、4元-7元杂环基、5元-6元杂芳基、-S(O)yRa或C(O)Ra，其中Ra选自H、(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基，y是0、1或2，并且其中任何(1-8C)烷基、(4-7C)环烷基、4元-7元杂环基或5元-6元杂芳基任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：氧代、(1-4C)烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、(1-4C)氟烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)氟烷氧基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基或NRbRc，其中Rb和Rc各自独立地选自H或(1-4C)烷基；或
R1和R2被连接，使得它们连同它们被附接至的氮原子形成4元至10元单环或双环的杂环，所述4元至10元单环或双环的杂环任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：氧代、(1-4C)烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、(1-4C)氟烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)氟烷氧基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、NRdRe、ORd、C(O)Rd、C(O)ORd、OC(O)Rd、C(O)N(Re)Rd、N(Re)C(O)Rd、S(O)yRd(其中y是0、1或2)、(4-6C)杂环基、6元芳基或5元或6元杂芳基，其中Rd和Re各自独立地选自H或(1-4C)烷基；
(3)R1和R2独立地选自H、(1-6C)烷基、(4-7C)环烷基、4元-7元杂环基、5元-6元杂芳基、-S(O)yRa或C(O)Ra，其中Ra选自H、(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基，y是0、1或2，并且其中任何(1-6C)烷基、(4-7C)环烷基、4元-7元杂环基或5元-6元杂芳基任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：氧代、(1-4C)烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、(1-4C)氟烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)氟烷氧基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基或NRbRc，其中Rb和Rc各自独立地选自H或(1-4C)烷基；或
R1和R2被连接，使得它们连同它们被附接至的氮原子形成4元至10元单环或双环的杂环，所述4元至10元单环或双环的杂环任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：氧代、(1-4C)烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、(1-4C)氟烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)氟烷氧基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、NRdRe、C(O)ORd、OC(O)Rd、C(O)N(Re)Rd、N(Re)C(O)Rd、S(O)yRd(其中y是0、1或2)、6元芳基或5元或6元杂芳基，其中Rd和Re各自独立地选自H或(1-4C)烷基；
(4)R1和R2独立地选自H、(1-6C)烷基、4元-7元杂环基、5元-6元杂芳基、-S(O)yRa或C(O)Ra，其中Ra选自H、(1-2C)烷基或(1-2C)烷氧基，y是0、1或2，并且其中任何(1-6C)烷基、(4-7C)环烷基、4元-7元杂环基或5元-6元杂芳基任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：氧代、(1-4C)烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、(1-4C)氟烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)氟烷氧基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基或NRbRc，其中Rb和Rc各自独立地选自H或(1-4C)烷基；或
R1和R2被连接，使得它们连同它们被附接至的氮原子形成4元至10元单环或双环的杂环，所述4元至10元单环或双环的杂环任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：氧代、(1-4C)烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、(1-2C)氟烷基、(1-2C)烷氧基、(1-2C)氟烷氧基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、NRdRe、C(O)ORd、OC(O)Rd、C(O)N(Re)Rd、N(Re)C(O)Rd或S(O)yRd(其中y是0、1或2)，其中Rd和Re各自独立地选自H或(1-4C)烷基；
(5)R1和R2独立地选自H、(1-6C)烷基、4元-7元杂环基、-S(O)yRa或C(O)Ra，其中Ra选自H或(1-2C)烷基，y是0、1或2，并且其中任何(1-6C)烷基或4元-7元杂环基任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：氧代、(1-2C)烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、CF3、(1-2C)烷氧基、OCF3、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基或NRbRc，其中Rb和Rc各自独立地选自H或(1-4C)烷基；或
R1和R2被连接，使得它们连同它们被附接至的氮原子形成4元至10元单环或双环的杂环，所述4元至10元单环或双环的杂环任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：氧代、(1-2C)烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、CF3、OMe、OCF3、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、NRdRe、C(O)ORd，其中Rd和Re各自独立地选自H或(1-4C)烷基；
(6)R1和R2独立地选自H、(1-6C)烷基、4元-6元杂环基、-S(O)2Ra或C(O)Ra，其中Ra选自H或(1-2C)烷基，并且其中任何(1-6C)烷基或4元-6元杂环基任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：氧代、(1-2C)烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、CF3、(1-2C)烷氧基或OCF3；或
R1和R2被连接，使得它们连同它们被附接至的氮原子形成4元至10元单环或双环的杂环，所述4元至10元单环或双环的杂环任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：氧代、(1-2C)烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、CF3、OMe、OCF3、C(O)ORd，其中Rd选自H或(1-4C)烷基；
(7)R1和R2独立地选自H、(1-6C)烷基、4元-6元杂环基、-S(O)2Ra或C(O)Ra，其中Ra选自H或(1-2C)烷基，并且其中任何(1-6C)烷基或4元-6元杂环基任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：甲基、氟、羟基、CF3、OMe或OCF3；或
R1和R2被连接，使得它们连同它们被附接至的氮原子形成4元至10元单环或双环的杂环，所述4元至10元单环或双环的杂环任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：氧代、甲基、氟、羟基、CF3、OMe、OCF3、C(O)ORd，其中Rd选自H或(1-4C)烷基；
(8)R1和R2独立地选自H、(1-6C)烷基、4元-6元杂环基、-S(O)2Ra或C(O)Ra，其中Ra选自H或甲基，并且其中任何(1-6C)烷基或4元-6元杂环基任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：甲基、氟或羟基；或
R1和R2被连接，使得它们连同它们被附接至的氮原子形成4元至10元单环或双环的杂环，所述4元至10元单环或双环的杂环任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：氧代、甲基、氟、羟基或C(O)ORd，其中Rd选自H或(1-4C)烷基；
(9)R1和R2被连接，使得它们连同它们被附接至的氮原子形成4元至6元单杂环，所述4元至10元单杂环任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：氧代、甲基、氟、羟基或C(O)ORd，其中Rd选自H或(1-4C)烷基；
(10)L是任选地被氟、(1-2C)烷基或氧代取代的亚甲基；
(11)L是任选地被氟、甲基或氧代取代的亚甲基；
(12)L是任选地被甲基取代的亚甲基；
(13)L是亚甲基；
(14)R4a、R4b、R4c和R4d各自独立地选自H、卤素、(1-2C)烷基、氰基、硝基、羟基、氨基、(1-2C)氟烷基、(1-2C)烷氧基或(1-2C)氟烷氧基；
(15)R4a、R4b、R4c和R4d各自独立地选自H、卤素、(1-2C)烷基、(1-2C)氟烷基、(1-2C)烷氧基或(1-2C)氟烷氧基；
(16)R4a、R4b、R4c和R4d各自独立地选自H、氟、甲基、CF3、OMe或OCF3；
(17)R4a、R4b、R4c和R4d各自独立地选自H、氟、甲基或CF3；
(18)R4a、R4b、R4c和R4d各自独立地选自H或氟；
(19)R4a、R4b和R4c是H，并且R4d选自H或氟；
(20)A是C(＝X)或CRfRg；
其中X是O或S；并且
Rf和Rg独立地选自H或甲基；
(21)A是C(＝X)或CRfRg；
其中X是O或NH；并且
Rf和Rg独立地选自H或甲基；
(22)A是C(＝O)或CRfRg；
其中Rf和Rg独立地选自H或甲基；
(23)A是C(＝O)或CH2；
(24)A是C(＝O)；
(25)Q选自-NH-S(O)y-、-S(O)y-NH-、-C(O)NRh-、-NRhC(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CH2CH2-、-CH2NRh-或-NRhCH2-，其中y是0、1或2并且Rh选自H或(1-2C)烷基；
(26)Q选自-NH-S(O)y-、-S(O)y-NH-、-C(O)NRh-、-NRhC(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CH2NRh-或-NRhCH2-，其中y是0、1或2并且Rh选自H或甲基；
(27)Q选自-C(O)NRh-、-NRhC(O)-、-CH2NRh-或-NRhCH2-，其中Rh选自H或甲基；
(28)Q选自-C(O)NH-、-NHC(O)-、-CH2NH-或-NHCH2；
(29)HET是任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代的5元或6元含氮杂芳基：H、(1-4C)烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、(1-4C)氟烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)氟烷氧基、羧基、氨基甲酰基、酰氨基或氨基磺酰基；
(30)HET是任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代的5元或6元含氮杂芳基：H、(1-4C)烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、(1-2C)氟烷基、(1-2C)烷氧基或(1-2C)氟烷氧基；
(31)HET是任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代的5元或6元含氮杂芳基：H、(1-4C)烷基、卤素、羟基、氨基、CF3、OMe或OCF3；
(32)HET是任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代的5元或6元含氮杂芳基：H、甲基、氟、羟基、氨基、CF3、OMe或OCF3；
(33)HET是任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代的5元或6元含氮杂芳基：H、甲基、氟或CF3；
(34)HET是5元或6元含氮杂芳基；
(35)HET是5元含氮杂芳基；
(36)HET选自1,3,4-噻二唑、吡唑、吡啶、异噁唑、噻唑、1-甲基-吡唑或噁二唑；
(37)HET是1,3,4-噻二唑；
(38)W是下式的基团：
-Q1-Ri-
其中：
Q1被附接至HET并且是-C(O)-或-CH2-；并且
Ri被附接至R3并且选自-CHRj-、-NRj-或-O-，其中Rj选自H或甲基；
或W是下式的基团：
-Rk-Q2-
其中：
Q2被附接至R3并且选自-C(O)-或-CH2-；并且
Rk被附接至HET并且选自CHRl、NRl、O或S(O)y，其中y是0、1或2并且Rl是H或甲基；
(39)W是下式的基团：
-Q1-Ri-
其中：
Q1被附接至HET并且是-C(O)-或-CH2-；并且
Ri被附接至R3并且选自-CHRj-或-O-，其中Rj选自H或甲基；
或W是下式的基团：
-Rk-Q2-
其中：
Q2被附接至R3并且选自-C(O)-或-CH2-；并且
Rk被附接至HET并且选自NRl、O或S(O)y，其中y是0、1或2并且Rl是H或甲基；
(40)W是下式的基团：
-Q1-Ri-
其中：
Q1被附接至HET并且是-C(O)-或-CH2-；并且
Ri被附接至R3并且选自-CH2-或-O；
或W是下式的基团：
-Rk-Q2-
其中：
Q2被附接至R3并且选自-C(O)-或-CH2-；并且
Rk被附接至HET并且选自NH或S(O)y，其中y是0、1或2；
(41)W是下式的基团：
-Q1-Ri-
其中：
Q1被附接至HET并且是-CH2-；并且
Ri被附接至R3并且选自-CH2-或-O；
或W是下式的基团：
-Rk-Q2-
其中：
Q2被附接至R3并且选自-CH2-；并且
Rk被附接至HET并且是NH或S；
(42)W是-CH2CH2-；
(43)R3选自(1-6C)烷基、苯基、(4-8C)碳环基、杂芳基或杂环基，所述(1-6C)烷基、苯基、(4-8C)碳环基、杂芳基或杂环基中的每个任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：(1-4C)烷基、卤素、(1-4C)氟烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)氟烷氧基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烷基(1-2C)烷基、(2-4C)烯基或(2-4C)炔基；
(44)R3选自(1-6C)烷基、苯基、(4-8C)碳环基、5元或6元杂芳基或4元至6元杂环基，所述(1-6C)烷基、苯基、(4-8C)碳环基、5元或6元杂芳基或4元至6元杂环基中的每个任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：(1-4C)烷基、卤素、(1-4C)氟烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)氟烷氧基、环丙基、环丁基、(2-4C)烯基或(2-4C)炔基；
(45)R3选自(1-6C)烷基、苯基、(4-8C)碳环基、5元或6元杂芳基或4元至6元杂环基，所述(1-6C)烷基、苯基、(4-8C)碳环基、5元或6元杂芳基或4元至6元杂环基中的每个任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：(1-4C)烷基、卤素、(1-2C)氟烷基、(1-2C)烷氧基或(1-2C)氟烷氧基；
(46)R3选自(1-6C)烷基、苯基、(4-8C)碳环基或4元至6元杂环基，所述(1-6C)烷基、苯基、(4-8C)碳环基或4元至6元杂环基中的每个任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：(1-2C)烷基、卤素、CF3、OMe或OCF3；
(47)R3选自(1-4C)烷基、苯基、(5-6C)碳环基或5元至6元杂环基，所述(1-4C)烷基、苯基、(5-6C)碳环基或5元至6元杂环基中的每个任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：甲基、卤素、CF3或OMe；
(48)R3选自苯基或5元至6元杂环基，所述苯基或5元至6元杂环基中的每个任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：甲基、卤素、CF3或OMe；
(49)R3选自任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代的苯基：甲基、卤素、CF3或OMe。
合适地，如本文定义的杂芳基基团或杂环基基团是包含选自N、O或S的一个、两个或三个杂原子的单环的杂芳基或杂环基基团。
合适地，杂芳基是包含选自N、O或S的一个、两个或三个杂原子的5元或6元杂芳基环。
合适地，杂环基基团是包含选自N、O或S的一个、两个或三个杂原子的4元、5元或6元杂环基环。最合适地，杂环基基团是包含选自N、O或S的一个、两个或三个杂原子的5元或6元环[例如，吗啉基(例如4-吗啉基)、氧杂环丁烷、甲基氧杂环丁烷(例如3-甲基氧杂环丁烷)、吡咯烷酮(例如吡咯烷-2-酮)]。
合适地，芳基基团是苯基。
合适地，R1和R2如在上文的段落(1)至段落(9)中的任何一个中所定义。最优选地，R1和R2如在段落(9)中所定义。
合适地，L如在上文的段落(10)至段落(13)中的任何一个中所定义。最合适地，L是亚甲基。
合适地，R4a、R4b、R4c和R4d如在上文的段落(14)至段落(19)中的任何一个中所定义。最优选地，R4a、R4b、R4c和R4d如在段落(19)中所定义。
合适地，A如在上文的段落(20)至段落(24)中的任何一个中所定义。最合适地，A如在段落(24)中所定义。
合适地，Q如在上文的段落(25)至段落(28)中的任何一个中所定义。最合适地，Q如在段落(28)中所定义。
合适地，HET如在上文的段落(29)至段落(37)中的任何一个中所定义。最合适地，HET如在段落(37)中所定义。
合适地，W如在上文的段落(38)至段落(42)中的任何一个中所定义。最合适地，W如在段落(42)中所定义。
合适地，R3如在上文的段落(43)至段落(49)中的任何一个中所定义。最合适地，W如在段落(49)中所定义。
在本发明的化合物的特定的组中，L是亚甲基并且R4a、R4b和R4c是H，即，该化合物具有以下示出的结构式Ia(式(I)的子定义)：
其中R1、R2、R3、R4d、A、Q、HET和W各自具有在本文中定义的含义中的任一个；或其药学上可接受的盐、水合物和/或溶剂化物。
在式Ia的化合物的实施方案中：
R1和R2如在上文的段落(1)至段落(9)中的任何一个中所定义；
R4d如在段落(14)至段落(19)中的任何一个中所定义；
A如在上文的段落(20)至段落(24)中的任何一个中所定义；
Q如在上文的段落(25)至段落(28)中的任何一个中所定义；
HET如在上文的段落(29)至段落(37)中的任何一个中所定义；
W如在上文的段落(38)至段落(42)中的任何一个中所定义；并且
R3如在上文的段落(43)至段落(49)中的任何一个中所定义。
在式Ia的化合物的实施方案中：
R1和R2如在上文的段落(9)中所定义；
R4d如在段落(19)中所定义；
A如在上文的段落(24)中所定义；
Q如在上文的段落(28)中所定义；
HET如在上文的段落(37)中所定义；
W如在上文的段落(42)中所定义；并且
R3如在上文的段落(49)中所定义。
在本发明的化合物的特定的组中，L是亚甲基并且R4a、R4b和R4c是H并且A是C(＝O)，即，该化合物具有以下示出的结构式Ib(式(I)的子定义)：
其中R1、R2、R3、R4d、Q、HET和W各自具有在本文中定义的含义中的任一个；或其药学上可接受的盐、水合物和/或溶剂化物。
在式Ib的化合物的实施方案中：
R1和R2如在上文的段落(1)至段落(9)中的任何一个中所定义；
R4d如在段落(14)至段落(19)中的任何一个中所定义；
Q如在上文的段落(25)至段落(28)中的任何一个中所定义；
HET如在上文的段落(29)至段落(37)中的任何一个中所定义；
W如在上文的段落(38)至段落(42)中的任何一个中所定义；并且
R3如在上文的段落(43)至段落(49)中的任何一个中所定义。
在式Ib的化合物的实施方案中：
R1和R2如在上文的段落(9)中所定义；
R4d如在段落(19)中所定义；
Q如在上文的段落(28)中所定义；
HET如在上文的段落(37)中所定义；
W如在上文的段落(42)中所定义；并且
R3如在上文的段落(49)中所定义。
在本发明的化合物的特定的组中，L是亚甲基并且R4a、R4b和R4c是H，W是CH2CH2并且A是C(＝O)，即，该化合物具有以下示出的结构式Ic(式(I)的子定义)：
其中R1、R2、R3、R4d、Q和HET各自具有在本文中定义的含义中的任一个；或其药学上可接受的盐、水合物和/或溶剂化物。
在式Ic的化合物的实施方案中：
R1和R2如在上文的段落(1)至段落(9)中的任何一个中所定义；
R4d如在段落(14)至段落(19)中的任何一个中所定义；
Q如在上文的段落(25)至段落(28)中的任何一个中所定义；
HET如在上文的段落(29)至段落(37)中的任何一个中所定义；并且
R3如在上文的段落(43)至段落(49)中的任何一个中所定义。
在式Ic的化合物的实施方案中：
R1和R2如在上文的段落(9)中所定义；
R4d如在段落(19)中所定义；
Q如在上文的段落(28)中所定义；
HET如在上文的段落(37)中所定义；并且
R3如在上文的段落(49)中所定义。
在本发明的化合物的特定的组中，L是亚甲基并且R4a、R4b和R4c是H，W是CH2CH2，Q是-NHCO-，HET如在下文所示出并且A是C(＝O)，即，该化合物具有以下示出的结构式Id(式(I)的子定义)：
其中R1、R2、R3和R4d各自具有在本文中定义的含义中的任一个；或其药学上可接受的盐、水合物和/或溶剂化物。
在式Id的化合物的实施方案中：
R1和R2如在上文的段落(1)至段落(9)中的任何一个中所定义；
R4d如在段落(14)至段落(19)中的任何一个中所定义；并且
R3如在上文的段落(43)至段落(49)中的任何一个中所定义。
在式Id的化合物的实施方案中：
R1和R2如在上文的段落(9)中所定义；
R4d如在段落(19)中所定义；并且
R3如在上文的段落(49)中所定义。
在本发明的化合物的特定的组中，式I的化合物具有在下式Ie中示出的以下立体化学：
其中R1、R2、R3、R4a、R4b、R4c、R4d、L、A、Q、HET和W各自具有在本文中定义的含义中的任一个；或其药学上可接受的盐、水合物和/或溶剂化物。
在式Ie的化合物的实施方案中：
R1和R2如在上文的段落(1)至段落(9)中的任何一个中所定义；
L如在上文的段落(10)至段落(13)中的任何一个中所定义；
R4a、R4b、R4c和R4d如在段落(14)至段落(19)中的任何一个中所定义；
A如在上文的段落(20)至段落(24)中的任何一个中所定义；
Q如在上文的段落(25)至段落(28)中的任何一个中所定义；
HET如在上文的段落(29)至段落(37)中的任何一个中所定义；
W如在上文的段落(38)至段落(42)中的任何一个中所定义；并且
R3如在上文的段落(43)至段落(49)中的任何一个中所定义。
在式Ie的化合物的实施方案中：
R1和R2如在上文的段落(9)中所定义；
L如在上文的段落(13)中所定义；
R4a、R4b、R4c和R4d如在段落(19)中所定义。
A如在上文的段落(24)中所定义；
Q如在上文的段落(28)中所定义；
HET如在上文的段落(37)中所定义；
W如在上文的段落(42)中所定义；并且
R3如在上文的段落(49)中所定义。
在本发明的化合物的特定的组中，式I的化合物具有在下式If中示出的以下立体化学：
其中R1、R2、R3、R4a、R4b、R4c、R4d、L、A、Q、HET和W各自具有在本文中定义的含义中的任一个；或其药学上可接受的盐、水合物和/或溶剂化物。
在式If的化合物的实施方案中：
R1和R2如在上文的段落(1)至段落(9)中的任何一个中所定义；
L如在上文的段落(10)至段落(13)中的任何一个中所定义；
R4a、R4b、R4c和R4d如在段落(14)至段落(19)中的任何一个中所定义；
A如在上文的段落(20)至段落(24)中的任何一个中所定义；
Q如在上文的段落(25)至段落(28)中的任何一个中所定义；
HET如在上文的段落(29)至段落(37)中的任何一个中所定义；
W如在上文的段落(38)至段落(42)中的任何一个中所定义；并且
R3如在上文的段落(43)至段落(49)中的任何一个中所定义。
在式If的化合物的实施方案中：
R1和R2如在上文的段落(9)中所定义；
L如在上文的段落(13)中所定义；
R4a、R4b、R4c和R4d如在段落(19)中所定义。
A如在上文的段落(24)中所定义；
Q如在上文的段落(28)中所定义；
HET如在上文的段落(37)中所定义；
W如在上文的段落(42)中所定义；并且
R3如在上文的段落(49)中所定义。
本发明的特定的化合物包括在本申请中例示的任何化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，并且特别地包括以下中的任何一种：
(3S)-N-[5-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-1-[4-[[甲基(四氢呋喃-3-基)氨基]甲基]苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
(3S)-N-[5-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-1-[4-[[甲基(氧杂环丁-3-基)氨基]甲基]苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
(3S)-N-[5-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-1-[4-(吗啉基甲基)苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
(3S)-N-[5-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-1-[4-[[甲基(四氢吡喃-4-基)氨基]甲基]苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
(3S)-1-[4-(氮杂环庚-1-基甲基)苯基]-N-[5-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
(3S)-N-[5-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-1-[4-[(4-甲基-1-哌啶基)甲基]苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
(3S)-N-[5-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-5-氧代-1-[4-(1-哌啶基甲基)苯基]吡咯烷-3-甲酰胺；
(3S)-N-[5-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-1-[4-[[2-甲氧基乙基(甲基)氨基]甲基]苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[5-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-1-[4-[(4-甲基-1-哌啶基)甲基]苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[5-(2-环己基乙基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-1-[4-(1,4-氧杂氮杂环庚-4-基甲基)苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
(3S)-1-[4-(吗啉基甲基)苯基]-5-氧代-N-[5-[2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基]吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[5-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-1-[4-(二乙基氨基甲基)苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[5-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-5-氧代-1-[4-(1-哌啶基甲基)苯基]吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[5-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-1-[4-[[2-甲氧基乙基(甲基)氨基]甲基]苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[5-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-1-[4-(1,4-氧杂氮杂环庚-4-基甲基)苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[5-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-1-[4-[(4-羟基-1-哌啶基)甲基]苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
(3S)-1-[4-(3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基甲基)苯基]-N-[5-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
(3S)-N-[5-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-1-[4-(1,4-氧杂氮杂环庚-4-基甲基)苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[5-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-5-氧代-1-[4-[(四氢吡喃-4-基氨基)甲基]苯基]吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[5-(2-环己基乙基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-5-氧代-1-[4-(1-哌啶基甲基)苯基]吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[5-(2-环戊基乙基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-1-[4-(吗啉基甲基)苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
(3S)-N-[5-[2-(4-氟苯基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-1-[4-(吗啉基甲基)苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[5-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-1-[4-[[甲基(丙基)氨基]甲基]苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
1-[4-(3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基甲基)苯基]-N-[5-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[5-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-1-[4-[[甲基(四氢吡喃-4-基)氨基]甲基]苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[5-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-1-[4-[[乙基(异丁基)氨基]甲基]苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[5-(2-环戊基乙基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-1-[4-[(4-氟-1-哌啶基)甲基]苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
1-[4-(氮杂环庚-1-基甲基)苯基]-N-[5-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[5-(2-环戊基乙基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-1-[4-[(3,3-二氟-1-哌啶基)甲基]苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[5-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-1-[4-[(二丙基氨基)甲基]苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[5-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-1-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
1-[4-(吗啉基甲基)苯基]-5-氧代-N-[5-(2-苯基乙基)噻唑-2-基]吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[5-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-1-[4-[[(2S,6R)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲基]苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[5-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-1-[4-[[乙基(丙基)氨基]甲基]苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[5-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-1-[4-(吗啉基甲基)苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[5-(2-环戊基乙基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-1-[4-(1,4-氧杂氮杂环庚-4-基甲基)苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[5-(2-环戊基乙基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-1-[4-[(4,4-二氟-1-哌啶基)甲基]苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[3-[2-(4-氯苯基)乙基]-1H-吡唑-5-基]-1-[4-(吗啉基甲基)苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[5-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-1-[4-[[(2S,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲基]苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
(3S)-N-[6-[2-(4-氟苯基)乙基]哒嗪-3-基]-1-[4-[[甲基(四氢吡喃-4-基)氨基]甲基]苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[5-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-1-[4-[[乙基(异丙基)氨基]甲基]苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
5-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-[1-[4-(吗啉基甲基)苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基]-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺；
5-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-[1-[4-(1,4-氧杂氮杂环庚-4-基甲基)苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基]-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺；
5-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-[(3R)-1-[4-(吗啉基甲基)苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基]-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺；
5-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-[(3R)-1-[4-(吗啉基甲基)苯基]吡咯烷-3-基]-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺；
5-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-[(3R)-5-氧代-1-[4-(1-哌啶基甲基)苯基]吡咯烷-3-基]-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺；
5-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-[(3S)-5-氧代-1-[4-(1-哌啶基甲基)苯基]吡咯烷-3-基]-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺；
N-[1-[4-(氮杂环庚-1-基甲基)苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基]-5-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺；
5-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-[(3S)-1-[4-(吗啉基甲基)苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基]-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺；
5-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-[1-[4-[(4-甲基-1-哌啶基)甲基]苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基]-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺；
5-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-[(3S)-1-[4-[(4-甲基-1-哌啶基)甲基]苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基]-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺；
5-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-[(3R)-1-[4-[(4-甲基-1-哌啶基)甲基]苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基]-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺；
5-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-[5-氧代-1-[4-(1-哌啶基甲基)苯基]吡咯烷-3-基]-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺；
N-[1-[4-(3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基甲基)苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基]-5-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺；
5-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-[(3R)-5-氧代-1-[4-[(3-氧代哌嗪-1-基)甲基]苯基]吡咯烷-3-基]-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺；
5-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-[1-[4-[[2-甲氧基乙基(甲基)氨基]甲基]苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基]-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺；
5-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-[(3R)-5-氧代-1-[4-(1-哌啶基甲基)苯基]吡咯烷-3-基]异噁唑-3-甲酰胺；
5-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-[5-氧代-1-[4-(1-哌啶基甲基)苯基]吡咯烷-3-基]异噁唑-3-甲酰胺；
5-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-[(3S)-5-氧代-1-[4-(1-哌啶基甲基)苯基]吡咯烷-3-基]异噁唑-3-甲酰胺；
(3S)-N-[5-[2-(4-氯苯基)乙基]异噁唑-3-基]-5-氧代-1-[4-(1-哌啶基甲基)苯基]吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[5-(2-环己基乙基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-1-[4-(吗啉基甲基)苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
(3S)-N-[6-[2-(4-氟苯基)乙基]哒嗪-3-基]-1-[4-[[甲基(四氢呋喃-3-基)氨基]甲基]苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[6-[2-(4-氟苯基)乙基]哒嗪-3-基]-1-[4-(吗啉基甲基)苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[5-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-1-[4-(吗啉基甲基)苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[5-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-5-氧代-1-[4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]吡咯烷-3-甲酰胺；
(3S)-N-[5-[2-(4-氯苯基)乙基]异噁唑-3-基]-1-[4-[[甲基(四氢呋喃-3-基)氨基]甲基]苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
4-[[[5-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基]氨基]甲基]-1-[4-(吗啉基甲基)苯基]吡咯烷-2-酮；
N-[5-[(4-氟苯基)甲基硫基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-1-[4-(吗啉基甲基)苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
(3S)-N-[6-[2-(4-氟苯基)乙基]哒嗪-3-基]-1-[4-[[甲基(氧杂环丁-3-基)氨基]甲基]苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[5-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-1-[4-(1,4-二氮杂环庚-1-基甲基)苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
4-[[4-[4-[[5-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基]氨基甲酰基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]苯基]甲基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
1-[4-(吗啉基甲基)苯基]-5-氧代-N-[5-(2-苯基乙基)异噁唑-3-基]吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[5-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-1-[4-[[异丙基(甲基)氨基]甲基]苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[5-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-5-氧代-1-[4-(哌嗪-1-基甲基)苯基]吡咯烷-3-甲酰胺；
(3R)-N-[5-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-1-[4-(吗啉基甲基)苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
1-[4-(吗啉基甲基)苯基]-5-氧代-N-[6-(2-苯基乙基)哒嗪-3-基]吡咯烷-3-甲酰胺；
(3R)-N-[5-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-5-氧代-1-[4-(1-哌啶基甲基)苯基]吡咯烷-3-甲酰胺；
(3S)-5-氧代-1-[4-(1-哌啶基甲基)苯基]-N-[5-(2-四氢吡喃-2-基乙基)-1,3,4-噻二唑-2-基]吡咯烷-3-甲酰胺；
(3S)-1-[4-(吗啉基甲基)苯基]-5-氧代-N-[5-(2-四氢吡喃-2-基乙基)-1,3,4-噻二唑-2-基]吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[5-(2-环戊基乙基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-5-氧代-1-[4-(1-哌啶基甲基)苯基]吡咯烷-3-甲酰胺；
5-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-[(3S)-1-[4-(吗啉基甲基)苯基]吡咯烷-3-基]-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺；
5-[2-(4-氟苯基)乙基]-N-[5-氧代-1-[4-(1-哌啶基甲基)苯基]吡咯烷-3-基]-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺；
5-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-[(3R)-1-[4-[(4-羟基-4-甲基-1-哌啶基)甲基]苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基]-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺；
5-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-[(3R)-1-[4-[[(3-羟基-3-甲基-丁基)氨基]甲基]苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基]-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺盐酸盐；
5-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-[(3R)-1-[4-[[(3-羟基-3-甲基-丁基)-甲基-氨基]甲基]苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基]-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺；
N-[5-氧代-1-[4-(1-哌啶基甲基)苯基]吡咯烷-3-基]-5-(2-苯基乙基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺；
5-[2-(4-氟苯基)乙基]-N-[(3R)-5-氧代-1-[4-(1-哌啶基甲基)苯基]吡咯烷-3-基]异噁唑-3-甲酰胺；
5-[2-(4-氟苯基)乙基]-N-[(3S)-5-氧代-1-[4-(1-哌啶基甲基)苯基]吡咯烷-3-基]异噁唑-3-甲酰胺；
N-[5-氧代-1-[4-(1-哌啶基甲基)苯基]吡咯烷-3-基]-5-(2-苯基乙基)异噁唑-3-甲酰胺；
1-[4-(吗啉基甲基)苯基]-5-氧代-N-[5-(2-苯基乙基)-1,3,4-噻二唑-2-基]吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[5-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-1-[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
(3S)-N-[6-[2-(4-氟苯基)乙基]哒嗪-3-基]-5-氧代-1-[4-(1-哌啶基甲基)苯基]吡咯烷-3-甲酰胺；
1-[4-(吗啉基甲基)苯基]-5-氧代-N-[5-(2-苯基乙基)-1H-吡唑-3-基]吡咯烷-3-甲酰胺；
(3S)-N-[6-[2-(4-氟苯基)乙基]哒嗪-3-基]-1-[4-(吗啉基甲基)苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[5-(3-甲基戊基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-1-[4-(吗啉基甲基)苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[5-(3-甲基戊基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-5-氧代-1-[4-(1-哌啶基甲基)苯基]吡咯烷-3-甲酰胺；
4-[[5-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基]甲基氨基]-1-[4-(吗啉基甲基)苯基]吡咯烷-2-酮；
N-[[4-[4-[[5-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基]氨基甲酰基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]苯基]甲基]-1-甲基-哌啶-4-甲酰胺；
(3S)-1-[4-(吗啉基甲基)苯基]-5-氧代-N-[5-(2-四氢呋喃-2-基乙基)-1,3,4-噻二唑-2-基]吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[5-(环己氧基甲基)噻唑-2-基]-1-[4-(吗啉基甲基)苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
1-[4-(吗啉基甲基)苯基]-5-氧代-N-[5-(2-四氢吡喃-4-基乙基)-1,3,4-噻二唑-2-基]吡咯烷-3-甲酰胺；
5-氧代-1-[4-(1-哌啶基甲基)苯基]-N-[5-(2-四氢吡喃-4-基乙基)-1,3,4-噻二唑-2-基]吡咯烷-3-甲酰胺；
(3S)-5-氧代-1-[4-(1-哌啶基甲基)苯基]-N-[5-(2-四氢吡喃-4-基乙基)-1,3,4-噻二唑-2-基]吡咯烷-3-甲酰胺；
(3S)-5-氧代-1-[4-(1-哌啶基甲基)苯基]-N-[5-(2-四氢呋喃-2-基乙基)-1,3,4-噻二唑-2-基]吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[5-[2-(4-氯苯基)乙基]-1-甲基-吡唑-3-基]-1-[4-(吗啉基甲基)苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
5-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-[(3R)-1-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基]-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺；
N-[5-氧代-1-[4-(1-哌啶基甲基)苯基]吡咯烷-3-基]-5-(2-苯基乙基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺；
5-[2-(2-呋喃基)乙基]-N-[5-氧代-1-[4-(1-哌啶基甲基)苯基]吡咯烷-3-基]-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺；
5-[(4-氯苯基)甲基氨基]-N-[5-氧代-1-[4-(1-哌啶基甲基)苯基]吡咯烷-3-基]-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺；
N-[5-氧代-1-[4-(1-哌啶基甲基)苯基]吡咯烷-3-基]-5-(2-苯基乙基)噻唑-2-甲酰胺；
N-[5-氧代-1-[4-(1-哌啶基甲基)苯基]吡咯烷-3-基]-3-(2-苯基乙基)异噁唑-5-甲酰胺；
N-[3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]异噁唑-5-基]-1-[4-(吗啉基甲基)苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
1-[4-(吗啉基甲基)苯基]-5-氧代-N-[3-(2-苯基乙基)异噁唑-5-基]吡咯烷-3-甲酰胺；
1-[4-(吗啉基甲基)苯基]-5-氧代-N-[2-(2-苯基乙基)噻唑-5-基]吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[5-[2-(4-氯苯基)乙基]-2-甲基-吡唑-3-基]-1-[4-(吗啉基甲基)苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
1-[4-(氨基甲基)苯基]-N-[5-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[5-氧代-1-[4-(1-哌啶基甲基)苯基]吡咯烷-3-基]-3-(2-苯基乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-[5-氧代-1-[4-(1-哌啶基甲基)苯基]吡咯烷-3-基]-6-(2-苯基乙基)哒嗪-3-甲酰胺；
N-[5-氧代-1-[4-(1-哌啶基甲基)苯基]吡咯烷-3-基]-2-(2-苯基乙基)噻唑-5-甲酰胺；
N-[5-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-[4-(吗啉基甲基)苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
1-[4-(4-{5-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-[1,3,4]噻二唑-2-基氨基甲酰基}-2-氧代-吡咯烷-1-基)-3-氟-苄基]-哌啶鎓，氯化物；
4-[4-(4-{5-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-[1,3,4]噻二唑-2-基氨基甲酰基}-2-氧代-吡咯烷-1-基)-3-氟-苄基]-吗啉-4-鎓，氯化物；
1-[4-(4-{5-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-[1,3,4]噻二唑-2-基氨基甲酰基}-2-氧代-吡咯烷-1-基)-3-氟-苄基]-4-甲基-哌啶鎓，氯化物；
1-{4-[(乙基-甲基-氨基)-甲基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-羧酸{5-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-[1,3,4]噻二唑-2-基}-酰胺；
(3S)-N-[5-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-1-[4-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛-7-基甲基)苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
(3S)-N-[5-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-1-[4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基甲基)苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
5-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-[(3R)-1-[4-(甲烷亚磺酰氨基甲基)苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基]-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺；或
1-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-羧酸{5-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-[1,3,4]噻二唑-2-基}-酰胺，盐酸盐。
通常，选择组成式(I)的化合物的多种官能团和取代基，使得式(I)的化合物的分子量不超过1000。更通常地，化合物的分子量将小于900，例如小于800、或小于750、或小于700、或小于650。更优选地，分子量小于600并且例如是550或更小。
本发明的化合物的合适的药学上可接受的盐是例如足够地碱性的本发明的化合物的酸加成盐(acid-addition salt)，例如，与例如无机酸或有机酸的酸加成盐，所述无机酸或有机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、甲酸、柠檬酸、甲烷磺酸或马来酸。此外，足够地酸性的本发明的化合物的合适的药学上可接受的盐是：碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐和镁盐；铵盐；或与提供药学上可接受的阳离子的有机碱的盐，例如与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟基乙基)胺的盐。
将具有相同的分子式但在性质或其原子的结合顺序或其原子在空间中的排列上不同的化合物称为“异构体”。将在其原子在空间中的排列上不同的异构体称为“立体异构体”。将不是彼此的镜像的立体异构体称为“非对映异构体”并且将是彼此的不可重叠的镜像的那些称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心(例如其被结合至四种不同的基团)时，对映异构体对是可能的。对映异构体可以通过其不对称中心的绝对构型表征并且通过Cahn和Prelog的R和S顺序规则或通过其中分子使偏振光的平面旋转并且被指定为右旋的或左旋的(即分别为(+)或(-)异构体)的方式来描述。手性化合物可以作为单独的对映异构体或其混合物存在。包含相等比例的对映异构体的混合物被称为“外消旋混合物”。
本发明的化合物可以具有一个或更多个不对称中心；因此，此类化合物可以作为单独的(R)-或(S)-立体异构体或其混合物产生。除非另有指示，否则在本说明书和权利要求书中的特定的化合物的描述或命名被意图包括单独的对映异构体及其混合物(外消旋的或以其他方式的)两者。用于确定立体化学以及分离立体异构体的方法在本领域中是熟知的(见在“Advanced Organic Chemistry”，第四版J.March，John Wiley and Sons,NewYork,2001的第四章中的讨论)，例如通过从光学活性的起始材料合成或通过拆分外消旋的形式。本发明的化合物中的某些可以具有几何异构中心(E-和Z-异构体)。应理解的是，本发明涵盖具有抗增殖活性的所有的光学异构体、非对映异构体和几何异构体及其混合物。
本发明还涵盖包含一个或更多个同位素取代的如本文定义的本发明的化合物。例如，H可以是呈任何同位素的形式，包括1H、2H(D)、和3H(T)；C可以是呈任何同位素的形式，包括12C、13C、和14C；并且O可以是呈任何同位素的形式，包括16O和18O；以及类似的。
还应理解的是，某些式(I)的化合物可以以溶剂化形式以及非溶剂化形式(比如，例如，水合形式)存在。应理解的是，本发明涵盖具有抗增殖活性的所有此类溶剂化形式。
还应理解的是，某些式I的化合物可以呈现多晶型，并且本发明涵盖具有抗增殖活性的所有此类形式。
式I的化合物可以以大量不同的互变异构形式存在并且提到的式I的化合物包括所有此类形式。为了避免疑问，在化合物可以以若干互变异构形式中的一种存在并且仅一种被具体描述或示出的情况下，然而所有其他形式被式I包括。互变异构形式的实例包括酮式、烯醇式和烯醇化物形式，如在例如以下互变异构对中：酮/烯醇(下文中说明的)、亚胺/烯胺、酰胺/亚氨基醇、脒/脒、亚硝基/肟、硫酮/烯硫醇(enethiol)和硝基/酸式硝基。
包含胺官能的式I的化合物还可以形成N-氧化物。本文提到的包含胺官能的式I的化合物还包括N-氧化物。在化合物包含若干胺官能的情况下，一个或多于一个氮原子可以被氧化以形成N-氧化物。N-氧化物的特定的实例是叔胺或含氮杂环的氮原子的N-氧化物。可以通过用诸如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸)的氧化剂处理对应的胺来形成N-氧化物，见例如Advanced Organic Chemistry，Jerry March，第四版，Wiley Interscience，页。更特别地，N-氧化物可以通过L.W.Deady(Syn.Comm.1977,7,509-514)的程序制成，其中胺化合物与间氯过氧苯甲酸(mCPBA)反应，例如在诸如二氯甲烷的惰性溶剂中。
可以以前体药物的形式施用式(I)的化合物，所述前体药物在人类或动物身体中分解以释放本发明的化合物。前体药物可以被用于改变本发明的化合物的物理性质和/或药物代谢动力学性质。当本发明的化合物包含修改性质的基团可以被附接至的合适的基团或取代基时，可以形成前体药物。前体药物的实例包括可以在式(I)的化合物中的羧基基团或羟基基团处形成的在体内可裂解的酯衍生物以及可以在式(I)的化合物中的羧基基团或氨基基团处形成的在体内可裂解的酰胺衍生物。
因此，本发明包括当通过有机合成是可用的时以及当在人类或动物身体内通过裂解其前体药物的方式是可用的时的如上文定义的那些式(I)的化合物。因此，本发明包括通过有机合成手段产生的那些式I的化合物以及还有在人类或动物身体中通过前体化合物的代谢的方式产生的此类化合物，即式(I)的化合物可以是合成地产生的化合物或代谢地产生的化合物。
式(I)的化合物的合适的药学上可接受的前体药物是基于合理的医学判断为适合用于向人类或动物身体施用而没有不合意的药理学活性且没有过度的毒性的前体药物。
前体药物的多种形式已经被描述，例如在以下的文献中：-
a)Methods in Enzymology，第42卷，第309页-第396页，由K.Widder等人编辑(Academic Press，1985)；
b)Design of Pro-drugs，由H.Bundgaard编辑，(Elsevier，1985)；
c)A Textbook of Drug Design and Development，由Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑，第5章“Design and Application of Pro-drugs”，H.Bundgaard，第113页-第191页(1991)；
d)H.Bundgaard,Advanced Drug Delivery Reviews,8,1-38(1992)；
e)H.Bundgaard等人，Journal of Pharmaceutical Sciences，77,285(1988)；
f)N.Kakeya等人，Chem.Pharm.Bull.，32，692(1984)；
g)T.Higuchi和V.Stella，“Pro-Drugs as Novel Delivery Systems”，A.C.S.Symposium Series，第14卷；以及
h)E.Roche(编辑)，“Bioreversible Carriers in Drug Design”，PergamonPress，1987。
具有羧基基团的式I的化合物的合适的药学上可接受的前体药物是例如其体内可裂解的酯。包含羧基基团的式I的化合物的体内可裂解的酯是例如在人类或动物身体中被裂解以产生母体酸的药学上可接受的酯。用于羧基的合适的药学上可接受的酯包括C1-6烷基酯(例如甲基、乙基和叔丁基)、C1-6烷氧基甲基酯(例如甲氧基甲基酯)、C1-6烷酰氧基甲基酯(例如新戊酰氧基甲基酯、3-酞基酯)、C3-8环烷基羰基氧基-C1-6烷基酯(例如环戊基羰基氧基甲基酯和1-环己基羰基氧基乙基酯)、2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯基甲基酯(例如5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基甲基酯)和C1-6烷氧基羰基氧基-C1-6烷基酯(例如甲氧基羰基氧基甲基酯和1-甲氧基羰基氧基乙基酯)。
具有羟基基团的式(I)的化合物的合适的药学上可接受的前体药物是例如其体内可裂解的酯或醚。包含羟基基团的式I的化合物的体内可裂解的酯或醚是例如在人类或动物身体中被裂解以产生母体羟基化合物的药学上可接受的酯或醚。对于羟基基团的合适的药学上可接受的酯形成基团包括无机酯例如磷酸酯(包括氨基磷酸环状酯(phosphoramidic cyclic ester))。对于羟基基团的另外的合适的药学上可接受的酯形成基团包括C1-10烷酰基基团(例如乙酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基以及被取代的苯甲酰基和苯基乙酰基基团)、C1-10烷氧基羰基基团(例如乙氧基羰基)、N,N-(C1-6)2氨基甲酰基、2-二烷基氨基乙酰基和2-羧基乙酰基。在苯基乙酰基基团和苯甲酰基基团上的环取代基的实例包括氨基甲基、N-烷基氨基甲基、N,N-二烷基氨基甲基、吗啉基甲基、哌嗪-1-基甲基和4-(C1-4烷基)哌嗪-1-基甲基。对于羟基基团的合适的药学上可接受的醚形成基团包括α-酰氧基烷基基团例如乙酰氧基甲基基团和新戊酰氧基甲基基团。
具有羧基基团的式(I)的化合物的合适的药学上可接受的前体药物是例如其体内可裂解的酰胺，例如与以下形成的酰胺：胺例如氨；C1-4烷基胺例如甲胺；(C1-4烷基)2胺例如二甲胺、N-乙基-N-甲基胺或二乙胺；C1-4烷氧基-C2-4烷基胺例如2-甲氧基乙胺；苯基-C1-4烷基胺例如苄胺；以及氨基酸例如甘氨酸或其酯。
具有氨基基团的式(I)的化合物的合适的药学上可接受的前体药物是例如其体内可裂解的酰胺衍生物。来自氨基基团的合适的药学上可接受的酰胺包括例如与以下形成的酰胺：C1-10烷酰基基团例如乙酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基和被取代的苯甲酰基基团和苯基乙酰基基团。在苯基乙酰基基团和苯甲酰基基团上的环取代基的实例包括氨基甲基、N-烷基氨基甲基、N,N-二烷基氨基甲基、吗啉基甲基、哌嗪-1-基甲基和4-(C1-4烷基)哌嗪-1-基甲基。
式(I)的化合物的体内效果可以通过在施用式(I)的化合物之后在人类或动物身体内形成的一种或更多种代谢物部分地施加。如上文所说明的，式(I)的化合物的体内效果还可以通过前体化合物(前体药物)的代谢的方式被施加。
虽然在特定的实施方案方面上本发明可以通过任选、优选或合适的特征的方式或以其他方式涉及本文定义的任何化合物或特定的化合物组，但本发明还可以涉及特别排除所述任选、优选或合适的特征或特定的实施方案的任何化合物或特定的化合物组。
合适地，本发明排除不具有本文定义的生物学活性的任何单独的化合物。
合成
本发明的化合物可以通过本领域中已知的任何合适的技术来制备。在伴随的实施例中另外描述用于制备这些化合物的特定工艺。
在本文描述的合成方法的描述中以及在被用于制备起始材料的任何参考的合成方法中，理解的是，包括溶剂的选择、反应气氛、反应温度、实验的持续时间和后处理程序的所有提出的反应条件可以由本领域的技术人员选择。
有机合成领域的技术人员理解的是，在分子的多个部分上存在的官能性必须与被利用的试剂和反应条件是相容的。
将理解的是，在本文定义的工艺中合成本发明的化合物期间，或在合成某些起始材料期间，保护某些取代基基团以防止其不期望的反应可以是合意的。熟练的化学家将理解何时需要此类保护、以及可以如何将此类保护基放置在适当的位置并且稍后除去。
对于保护基的实例，见关于该主题的多种一般教科书中的一种，例如，由TheodoraGreen(出版商：John Wiley&Sons)的‘Protective Groups in Organic Synthesis’。保护基可以通过在文献中描述或熟练的化学工作者已知的如适合用于除去讨论中的保护基的任何方便的方法除去，选择此类方法以便产生在最小干扰在分子中别处的基团的情况下除去保护基。
因此，如果反应物包含例如诸如氨基、羧基或羟基的基团，在本文提到的反应中的某些中保护该基团可以是合意的。
通过实例的方式，用于氨基基团或烷基氨基基团的合适的保护基是例如酰基基团，例如：烷酰基基团，比如乙酰基；烷氧基羰基基团，例如甲氧基羰基基团、乙氧基羰基基团或叔丁氧基羰基基团；芳基甲氧基羰基基团，例如苄氧基羰基；或芳酰基基团，例如苯甲酰基。用于上文的保护基的脱保护条件必要地随保护基的选择而变化。因此，例如，酰基基团例如烷酰基基团或烷氧基羰基基团或芳酰基基团可以通过例如用合适的碱例如碱金属氢氧化物例如氢氧化锂或氢氧化钠水解被除去。可选择地，可以例如通过用诸如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸的合适的酸处理来除去诸如叔丁氧基羰基基团的酰基基团，并且可以例如通过在催化剂(比如碳载钯)上氢化或通过用例如三(三氟乙酸)硼烷的路易斯酸处理来除去诸如苄氧基羰基基团的芳基甲氧基羰基基团。用于伯氨基基团的合适的可选择的保护基是例如可以通过用例如二甲基氨基丙胺的烷基胺处理、或用肼处理来除去的邻苯二甲酰基基团。
用于羟基基团的合适的保护基是例如：酰基基团，例如烷酰基基团比如乙酰基、芳酰基基团例如苯甲酰基；或芳基甲基基团，例如苄基。用于上文的保护基的脱保护条件将必要地随着保护基的选择变化。因此，例如，可以例如通过用诸如碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂、氢氧化钠)或氨的合适的碱水解来除去诸如烷酰基基团或芳酰基基团的酰基基团。可选择地，可以例如通过在催化剂(比如碳载钯)上氢化来除去诸如苄基基团的芳基甲基基团。
用于羧基基团的合适的保护基是例如酯化基团，例如可以例如通过用诸如氢氧化钠的碱水解来除去的甲基基团或乙基基团、或例如可以例如通过用例如有机酸(比如三氟乙酸)的酸处理来除去的叔丁基基团或例如可以例如通过在催化剂(比如碳载钯)上氢化来除去的苄基基团。
树脂也可以被用作保护基。
用于合成式(I)的化合物的方法将取决于R1、R2、R3、R4a、R4b、R4c、R4d、L、A、Q、HET、W和与其相关的任何取代基基团的性质而变化。在伴随的实施例中另外描述用于其制备的合适的工艺。
在通过本文定义的工艺中的任一种已经合成式(I)的化合物之后，然后工艺还可以包括以下的另外的步骤：
(i)除去存在的任何保护基；
(ii)将式(I)的化合物转化成另一种式(I)的化合物；
(iii)形成其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；和/或
(iv)形成其前体药物。
上文的(ii)的实例是当式(I)的化合物被合成并且然后基团R1、R2、R3、R4a、R4b、R4c、R4d、L、A、Q、HET和W中的一个或更多个还可以反应以改变基团的性质并且提供可选择的式(I)的化合物时。例如，可以使化合物反应以将任何R基团转化成不同于氢的取代基基团。
使用本领域中熟知的技术可以分离并且纯化产生的式(I)的化合物。
在本发明的一个方面中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物可以通过以下方法来合成，所述方法包括以下中的任一种：
a)使式A的化合物：
其中R1、R2、R4a、R4b、R4c、R4d、L和A如在上文中所定义，并且Z是H或[M]+，其中M选自Li或Na；
与任何合适的酰胺偶联剂和式B的化合物反应：
其中HET、W和R3如在上文所定义；
b)使式C的化合物：
其中R1、R2、R4a、R4b、R4c、R4d、L和A如上文所定义；
与任何合适的酰胺偶联剂和式D的化合物反应；
其中HET、W和R3如在上文所定义；
c)使式E的化合物：
其中R1、R2、R4a、R4b、R4c、R4d、L和A如在上文中所定义，并且LG是合适的离去基团(例如，卤素或SO3Me)；
与式B的化合物反应：
其中HET、W和R3如在上文所定义；
任选地，此后，并且如有必要：
i)除去存在的任何保护基；
ii)将式I的化合物转化成另一种式I的化合物；和/或
iii)形成其药学上可接受的盐或溶剂化物。
生物学活性
在附随的实施例部分中描述的ATX酶测定(Quanta Red测定)可以被用于测量本发明的化合物的药理学效果。
尽管式I的化合物的药理学性质随着结构改变而变化，如预计的，本发明的化合物被发现在此ATX测定中是有活性的。
通常，本发明的化合物在本文描述的ATX酶测定中展示10μM或更小的IC50，其中本发明的优选的化合物展示1μM或更小的IC50，更优选的化合物展示500nM或更小的IC50，并且本发明的最优选的化合物展示100nM或更小的IC50。
药物组合物
根据本发明的另外的方面，提供了包含与药学上可接受的稀释剂或载体联合的如上文定义的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的药物组合物。
本发明的组合物可以是呈适合用于口服用途的形式(例如作为片剂、锭剂、硬的或软的胶囊、水性的或油性的悬浮液、乳剂、可分散的粉剂或粒剂、糖浆或酏剂)、适合用于局部用途的形式(例如作为乳霜、软膏、凝胶、或水性的或油性的溶液或悬浮液)、适合用于通过吸入施用的形式(例如作为细分的粉剂或液体气溶胶)、适合用于通过吹入法施用的形式(例如作为细分的粉剂)或适合用于肠胃外施用的形式(例如作为用于静脉内的、皮下的、肌内的、腹膜内的或肌内的给药的无菌的水性的或油性的溶液或作为用于直肠给药的栓剂)。
本发明的组合物可以使用本领域中熟知的常规的药物赋形剂通过常规的程序获得。因此，被意图用于口服用途的组合物可以包含例如一种或更多种着色剂、增甜剂、调味剂和/或防腐剂。
用于在疗法中使用的本发明的化合物的有效量是足以治疗或预防本文提到的增殖性状况、减缓其进展和/或减少与状况相关的症状的量。
与一种或更多种赋形剂组合以产生单一剂型的活性成分的量将必然地取决于被治疗的个体和特定的施用途径而变化。例如，被意图用于口服施用到人类的制剂将通常地包含例如与适当且方便的量的赋形剂(其可以从总的组合物的约5重量百分数至约98重量百分数变化)混合的从0.5mg至0.5g的活性剂(更合适地从0.5mg至100mg，例如从1mg至30mg)。
根据熟知的医学原则，式I的化合物的用于治疗或预防目的的剂量的大小将根据状况的性质和严重度、动物或患者的年龄和性别以及施用途径自然地变化。
在使用本发明的化合物用于治疗或预防目的中，其将通常被施用，使得在例如0.1mg/kg体重至75mg/kg体重的范围内的日剂量被接收(考虑到如果需要分开的剂量)。通常，当肠胃外途径被利用时，较低的剂量将被施用。因此，例如，对于静脉内施用或腹膜内施用，通常将使用在例如0.1mg/kg体重至30mg/kg体重的范围内的剂量。类似地，对于通过吸入的施用，将使用在例如0.05mg/kg体重至25mg/kg体重的范围内的剂量。口服施用也可以是合适的，特别地以片剂形式。通常，单位剂型将包含约0.5mg至0.5g的本发明的化合物。
治疗用途和应用
本发明提供用作ATX的抑制剂的化合物。
本发明因此提供体外或体内抑制ATX酶活性的方法，所述方法包括使细胞和/或循环的ATX与有效量的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物接触。
本发明还提供治疗在需要此类治疗的患者中的其中涉及ATX活性的疾病或紊乱的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或药物组合物。
本发明还提供体外或体内抑制细胞增殖的方法，所述方法包括使细胞和/或循环的ATX与有效量的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物接触。
本发明还提供治疗在需要此类治疗的患者中的增殖性紊乱的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或如本文定义的药物组合物。
本发明还提供治疗或预防在需要此类治疗的患者中的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或如本文定义的药物组合物。
本发明还提供治疗或预防在需要此类治疗的患者中的侵入性和/或转移性癌症疾病的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或如本文定义的药物组合物。
本发明还提供治疗或预防在需要此类治疗的患者中的纤维化的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或如本文定义的药物组合物。合适地，本发明提供治疗或预防肺部纤维化、肾纤维化、肝纤维化或皮肤纤维化(最合适地肺部纤维化和肝纤维化)的方法。
本发明还提供用于在疗法中使用的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或如本文定义的药物组合物。
本发明还提供用于在治疗增殖性状况中使用的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或如本文定义的药物组合物。
本发明提供用于在治疗癌症中使用的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或如本文定义的药物组合物。在特定的实施方案中，癌症是人类癌症。
本发明还提供用于在治疗侵入性和/或转移性癌症疾病中使用的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或如本文定义的药物组合物。在特定的实施方案中，侵入性和/或转移性癌症是人类侵入性和/或转移性癌症。
本发明提供用于在抑制ATX酶活性中使用的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或如本文定义的药物组合物。
本发明提供用于在治疗其中涉及ATX活性的疾病或紊乱中使用的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或如本文定义的药物组合物。
本发明提供如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或如本文定义的药物组合物在制造用于治疗增殖性状况的药物中的用途。
本发明提供如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物在制造用于治疗癌症的药物中的用途。合适地，药物用于在治疗人类癌症中使用。
本发明还提供如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物在制造用于治疗侵入性和/或转移性癌症的药物中的用途。合适地，药物用于在治疗人类侵入性和/或转移性癌症疾病中使用。
本发明提供如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物在制造用于抑制ATX酶活性的药物中的用途。
本发明提供如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物在制造用于治疗其中涉及ATX活性的疾病或紊乱的药物中的用途。
术语“增殖性紊乱”在本文中被可互换地使用并且涉及非期望的过多的或异常的细胞的不需要的或不受控制的细胞增殖，例如赘生的或增生的生长(无论体外或体内)。增殖性状况的实例包括但不限于良性的、恶性前的和恶性的细胞增殖，包括但不限于恶性的赘生物和肿瘤、癌症、白血病、牛皮癣、骨疾病、纤维增殖性紊乱(例如，结缔组织的纤维增殖性紊乱)和动脉粥样硬化。可以治疗任何类型的细胞，包括但不限于肺、结肠、乳房、卵巢、前列腺、肝、胰腺、脑、膀胱、肾、骨、神经和皮肤。
在本发明的实施方案中，增殖性紊乱是良性紊乱，比如例如神经母细胞瘤或纤维化。
本发明的化合物的抗增殖、抗转移和抗侵入的效果在(借助于其对ATX酶活性的抑制)治疗人类癌症中具有特定的应用。
在本发明的实施方案中，本发明的化合物的抗增殖、抗转移和抗侵入的效果在治疗和/或预防侵入性和/或转移性癌症比如例如膀胱癌、侵入性乳腺癌(invasive breastcancer)、肾癌、卵巢癌和胶质瘤(例如，成胶质细胞瘤)中具有特定的应用。合适地，本发明的化合物的抗增殖、抗转移和抗侵入的效果在治疗和/或预防膀胱癌、侵入性乳腺癌和/或胶质瘤(例如，成胶质细胞瘤)中具有特定的应用。
抗癌效果可以通过一种或更多种机制产生，所述一种或更多种机制包括但不限于调节细胞增殖、抑制血管生成(新血管的形成)、抑制转移(肿瘤从其起源的扩散)、抑制侵入(肿瘤细胞扩散到相邻的正常结构中或在器官内扩散)或促进细胞凋亡(程序性细胞死亡)。
在本发明的特定的实施方案中，待治疗的增殖性、转移性和/或侵入性状况是癌症。合适地，待治疗的状况是高度侵入性或转移性癌症。
在另一个方面中，本发明提供用于在治疗炎症中使用的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或如本文定义的药物组合物。
在另一个方面中，本发明提供用于在治疗糖尿病中使用的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或如本文定义的药物组合物。
在另一个方面中，本发明提供用于在治疗高血压、动脉粥样硬化或血栓形成中使用的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或如本文定义的药物组合物。
在另一个方面中，本发明提供用于在治疗疼痛中使用的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或如本文定义的药物组合物。在特定的实施方案中，疼痛是神经性疼痛。
在另一个方面中，本发明提供用于在治疗尿道阻塞性疾病中使用的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或如本文定义的药物组合物。在特定的实施方案中，尿道阻塞性疾病是良性前列腺增生。
在另一个方面中，本发明提供用于在治疗瘙痒症中使用的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或如本文定义的药物组合物。
在另一个方面中，本发明提供用于在治疗丙型肝炎和/或乙型肝炎中使用的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或如本文定义的药物组合物。
在另一个方面中，本发明提供用于在治疗纤维化(包括肺部纤维化、肾纤维化、肝纤维化以及皮肤纤维化)中使用的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或如本文定义的药物组合物。
施用途径
本发明的化合物或包含这些化合物的药物组合物可以通过任何方便的施用途径被施用至受试者，无论全身性地/外周地或局部地(即，在期望的作用的位点处)。
施用途径包括但不限于：口服(例如，通过摄入)；含服；舌下的；透皮的(包括例如通过贴剂、膏药等)；透黏膜的(包括例如通过贴剂、膏药等)；鼻内的(例如，通过鼻喷雾)；眼用的(例如，通过滴眼液)；肺的(例如，通过使用例如经由气溶胶、例如通过口或鼻的吸入或吹入疗法)；直肠的(例如，通过栓剂或灌肠剂)；阴道的(例如，通过阴道栓)；肠胃外的，例如通过注射，包括皮下的、真皮内的、肌内的、静脉内的、动脉内的、心内的、鞘内的、脊柱内的、囊内的、囊下的、眼眶内的、腹膜内的、气管内的、表皮下的、关节内的、蛛网膜下的、和胸骨内的；通过植入储库(depot)或储液器，例如，皮下地或肌内地。
组合疗法
本文定义的治疗可以作为单独的疗法被应用以用于治疗指定的状况，并且除了本发明的化合物之外，还可以包括一种或更多种另外的疗法(包括用另一种治疗剂、手术或诸如在肿瘤学环境中的放射疗法的其他治疗性干预的治疗)。
通常，与本发明的化合物组合使用的其他治疗剂将是被用作用于治疗所涉及的疾病或状况的护理标准(standard of care)的一种或更多种治疗剂。其他的治疗剂可以包括例如用于治疗所涉及的状况的另一种药物或调节对本发明的化合物的生物学应答的剂，比如例如免疫调节剂。
此类的联合治疗可以通过治疗的单独的组分的同时、相继或分开的给药的方式实现。此类组合产品利用在上文描述的剂量范围内的本发明的化合物和在其被认可的剂量范围内的其他的药物活性剂。
癌症疗法
上文定义的抗增殖治疗可以作为单独的疗法被应用或可以包括除了本发明的化合物之外的常规的手术或放射疗法或化学疗法。此类化学疗法可以包括以下类别的抗肿瘤剂中的一种或更多种：-
(i)如在内科肿瘤学中使用的其他的抗增殖药/抗肿瘤药及其组合，比如，烷基化剂(例如顺铂、奥沙利铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、替莫唑胺和亚硝基脲)；抗代谢物(例如，吉西他滨和叶酸拮抗物比如氟嘧啶如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、氨甲蝶呤、阿糖胞苷、和羟基脲)；抗肿瘤抗生素(例如，蒽环霉素类如阿霉素、博来霉素、多柔比星、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、更生霉素(dactinomycin)和光辉霉素(mithramycin))；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱类如长春新碱、长春花碱、长春地辛和长春瑞滨，以及紫杉烷类如紫杉醇和多西他赛(taxotere)，以及保罗激酶(polokinase)抑制剂)；以及拓扑异构酶抑制剂(例如，表鬼臼毒素类如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、拓扑替康以及喜树碱)；
(ii)细胞生长抑制剂诸如抗雌激素类(例如三苯氧胺、氟维司群、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和艾多昔芬(iodoxyfene))、抗雄激素类(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和乙酸环丙孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素类(例如乙酸甲地孕酮)、芳香化酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑(vorazole)和依西美坦)以及5α-还原酶的抑制剂诸如非那雄胺；
(iii)抗侵入剂[例如c-Src激酶家族抑制剂如4-(6-氯-2,3-亚甲基二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉(AZD0530；国际专利申请WO 01/94341)、N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}噻唑-5-甲酰胺(达沙替尼，BMS-354825；J.Med.Chem.,2004,47,6658-6661)和博舒替尼(bosutinib)(SKI-606)，以及金属蛋白酶抑制剂如马立马司他(marimastat)、尿激酶纤溶酶原激活物受体功能的抑制剂或乙酰肝素酶的抗体]；
(iv)生长因子功能的抑制剂：例如，这样的抑制剂包括生长因子抗体和生长因子受体抗体(例如，抗erbB2抗体曲妥珠单抗[HerceptinTM]、抗EGFR抗体帕尼单抗、抗erbB1抗体西妥昔单抗[Erbitux，C225]以及通过Stern等人.(Critical reviews in oncology/haematology，2005，第54卷，第11页-第29页)公开的任何生长因子或生长因子受体抗体；这样的抑制剂还包括酪氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族的抑制剂(例如，EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，ZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃罗替尼，OSI-774)和6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉基丙氧基)-喹唑啉-4-胺(CI1033)，erbB2酪氨酸激酶抑制剂例如拉帕替尼)；肝细胞生长因子家族的抑制剂；胰岛素生长因子家族的抑制剂；血小板衍生的生长因子家族的抑制剂例如伊马替尼和/或尼罗替尼(AMN107)；丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂(例如Ras/Raf信号抑制剂例如法尼基转移酶抑制剂，例如索拉非尼(BAY 43-9006)、替吡法尼(R115777)和洛那法尼(SCH66336))、通过MEK和/或AKT激酶的细胞信号的抑制剂、c-kit抑制剂、abl激酶抑制剂、PI3激酶抑制剂、Plt3激酶抑制剂、CSF-1R激酶抑制剂、IGF受体(胰岛素类生长因子)激酶抑制剂；极光激酶抑制剂(例如AZD1152、PH739358、VX-680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528和AX39459)和细胞周期素依赖性激酶抑制剂例如CDK2和/或CDK4抑制剂；
(v)抗血管形成剂，比如抑制血管内皮生长因子的作用的那些，[例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗(阿瓦斯丁(Avastin)TM)，以及例如VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂比如凡德他尼(vandetanib)(ZD6474)、瓦他拉尼(vatalanib)(PTK787)、舒尼替尼(SU11248)、阿西替尼(AG-013736)、帕唑帕尼(GW 786034)和4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171；在WO 00/47212内的实施例240)，诸如在国际专利申请WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO98/13354中公开的那些的化合物以及通过其他机制起作用的化合物(例如利诺胺(linomide)、整合蛋白αvβ3功能的抑制剂和血管抑素)]；
(vi)血管损伤剂，比如康普立停A4(Combretastatin A4)以及在国际专利申请WO99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO02/04434和WO 02/08213中公开的化合物；
(vii)内皮素受体拮抗剂，例如zibotentan(ZD4054)或阿曲生坦(atrasentan)；
(viii)反义疗法，例如被引导至上文列出的靶的那些，比如ISIS2503(抗ras反义物)；
(ix)基因治疗方法，包括例如用于替代异常基因比如异常的p53或异常的BRCA1或BRCA2的方法、GDEPT(基因导向的酶前体药物疗法)方法比如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的那些以及增加患者对化学治疗或放射治疗的耐受性的方法比如多重抗药性基因疗法；以及
(x)免疫治疗方法，包括例如：增加患者肿瘤细胞的免疫原性的体外和体内方法，比如用细胞因子比如白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子的转染；减小T细胞无反应力的方法；使用被转染的免疫细胞比如细胞因子转染的树突状细胞的方法；使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法；以及使用抗独特型抗体的方法。
在特定的实施方案中，除了本发明的化合物之外，上文定义的抗增殖治疗还可以包括常规的手术或放射疗法或化学疗法。
此类的联合治疗可以通过治疗的单独的组分的同时、相继或分开的给药的方式实现。此类组合产品利用在上文描述的剂量范围内的本发明的化合物和在其被认可的剂量范围内的其他的药物活性剂。
根据本发明的此方面，提供了用于在治疗癌症(例如包括实体瘤的癌症)中使用的组合，所述组合包含如上文定义的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物、以及另一种抗肿瘤剂。
根据本发明的此方面，提供了用于在治疗诸如癌症(例如包括实体瘤的癌症)的增殖性状况中使用的组合，所述组合包含如上文定义的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物、以及本文以上列出的抗肿瘤剂中的任一种。
在本发明的另外的方面中，提供了与任选地选自本文以上列出的一种的另外的抗肿瘤剂组合的用于在治疗癌症中使用的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
根据本发明的另外的方面，提供了药物组合物，所述药物组合物包含与药学上可接受的稀释剂或载体联合的与抗肿瘤剂(任选地选自本文以上列出的一种)组合的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的药物组合物。
炎症疗法
在本发明的另一个方面，提供了用于在治疗炎症中使用的组合，所述组合包含如上文定义的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物、以及另一种抗炎剂和/或镇痛剂。
在本发明的另外的方面中，提供了与另一种抗炎剂和/或镇痛剂组合的用于在治疗炎症中使用的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
根据本发明的另外的方面，提供了药物组合物，所述药物组合物包含与药学上可接受的稀释剂或载体联合的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物、以及另一种抗炎剂和/或镇痛剂。
糖尿病疗法
在本发明的另一个实施方案中，提供了用于在治疗糖尿病(例如II型糖尿病)中使用的组合，所述组合包含如上文定义的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物、以及另一种抗糖尿病剂。
在本发明的另外的方面中，提供了与另一种抗糖尿病剂组合的用于在治疗糖尿病中使用的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
根据本发明的另外的方面，提供了药物组合物，所述药物组合物包含与药学上可接受的稀释剂或载体联合的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物、以及另一种抗糖尿病剂。
高血压、动脉粥样硬化和/或血栓形成疗法
在本发明的另一个实施方案中，提供了用于在治疗高血压、动脉粥样硬化和/或血栓形成中使用的组合，所述组合包含如上文定义的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物、以及用于治疗所述状况的一种或更多种另外的药物。
在本发明的另外的方面中，提供了与用于治疗高血压、动脉粥样硬化和/或血栓形成的另一种剂组合的用于在治疗所述状况中使用的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
根据本发明的另外的方面，提供了药物组合物，所述药物组合物包含与药学上可接受的稀释剂或载体联合的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物、以及用于治疗高血压、动脉粥样硬化和/或血栓形成的另一种剂。
尿道阻塞性疾病
在本发明的另一个实施方案中，提供了用于在治疗尿道阻塞性疾病(例如，良性前列腺增生)中使用的组合，所述组合包含如上文定义的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物、以及用于治疗尿道阻塞性疾病的另一种药物。
在本发明的另外的方面中，提供了与用于治疗尿道阻塞性疾病(例如，良性前列腺增生)的另一种剂组合的用于在治疗所述状况中使用的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
根据本发明的另外的方面，提供了药物组合物，所述药物组合物包含与药学上可接受的稀释剂或载体联合的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物、以及用于治疗尿道阻塞性疾病(例如，良性前列腺增生)的另一种剂。
瘙痒症疗法
在本发明的另一个实施方案中，提供了用于在治疗瘙痒症中使用的组合，所述组合包含如上文定义的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物、以及另一种抗瘙痒症剂。
在本发明的另外的方面中，提供了与另一种抗瘙痒症剂组合的用于在治疗瘙痒症中使用的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
根据本发明的另外的方面，提供了药物组合物，所述药物组合物包含与药学上可接受的稀释剂或载体联合的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物、以及另一种抗瘙痒症剂。
疼痛疗法
在本发明的另一个实施方案中，提供了用于在治疗疼痛(例如，神经性疼痛)中使用的组合，所述组合包含如上文定义的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物、以及另一种镇痛剂和/或抗炎剂。
在本发明的另外的方面中，提供了与另一种镇痛剂和/或抗炎剂组合的用于在治疗疼痛(例如，神经性疼痛)中使用的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
根据本发明的另外的方面，提供了药物组合物，所述药物组合物包含与药学上可接受的稀释剂或载体联合的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物、以及另一种镇痛剂和/或抗炎剂。
乙型肝炎和/或丙型肝炎
在本发明的另一个实施方案中，提供了用于在治疗乙型肝炎和/或丙型肝炎中使用的组合，所述组合包含如上文定义的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物、以及另一种抗乙型肝炎和/或丙型肝炎的剂。
在本发明的另外的方面中，提供了与另一种抗乙型肝炎和/或丙型肝炎的剂组合的用于在治疗乙型肝炎和/或丙型肝炎中使用的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
根据本发明的另外的方面，提供了药物组合物，所述药物组合物包含与药学上可接受的稀释剂或载体联合的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物、以及另一种抗乙型肝炎和/或丙型肝炎的剂。
纤维化
在本发明的另一个实施方案中，提供了用于在治疗纤维化(例如，肺部纤维化、肾纤维化、肝纤维化和皮肤纤维化)中使用的组合，所述组合包含如上文定义的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物、以及另一种抗纤维化剂。
在本发明的另外的方面中，提供了与另一种抗纤维化剂组合的用于在治疗纤维化(例如，肺部纤维化、肾纤维化、肝纤维化和皮肤纤维化)中使用的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
根据本发明的另外的方面，提供了药物组合物，所述药物组合物包含与药学上可接受的稀释剂或载体联合的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物、以及另一种抗纤维化剂。
在本文中，在使用术语“组合”的情况下，应理解的是，这指的是同时、分开或相继的施用。在本发明的一个方面中，“组合”指的是同时的施用。在本发明的另一个方面中，“组合”指的是分开的施用。在本发明的另外的方面中，“组合”指的是相继的施用。在施用是相继或分开的情况下，在施用第二组分中的延迟不应当使得损失组合的有益效果。
实施例
附图描述
本发明的实施方案将参考附图，通过仅实例的方式被描述，在附图中：
图1示出在下文描述的4T1原位转移性乳腺癌模型(orthotopic metastaticbreast cancer model)中，相比于媒介物，实施例F93的肺转移灶的总体积。
图2示出在下文描述的4T1原位转移性乳腺癌模型中，相比于媒介物，实施例F93的肺转移灶的数目。
图3示出在下文描述的4T1原位转移性乳腺癌模型中，相比于媒介物，在实施例F93的存在下，对骨转移集落形成(bone metastatic colony formation)的效果。
一般实验
分析方法
NMR
使用以下记录质子NMR光谱：
·具有5mm BBO或PH SEF 400SB F-H-D-05探针和在400MHz下的AVANCE/DPX400控制台的Oxford Instruments AS400 9.4Tesla 400MHz磁体；
·300MHz Bruker光谱仪；或
·500MHz Bruker光谱仪。
对于所有的方法，NMR溶液通常在CDCl3、CD3OD或DMSO-d6中制备。位移以相对于四甲基硅烷(TMS)或残余质子溶剂的内标的ppm值被报告。以下缩写被用于描述裂分模式：s(单峰)、d(双重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、qn(五重峰)、m(多重峰)、dd(双重峰-双重峰)、ddd(双重峰-双重峰-双重峰)、dt(双重峰-三重峰)、dq(双重峰-四重峰)、sx(六重峰)、br(宽信号)。氘代溶剂从Sigma-Aldrich Chemical Company，Goss或Fluorochem获得。
LCMS
方法1利用Waters 515泵、Waters 2525混合器和Waters 2998 UV检测器。检测在210nm和400nm之间进行。质谱仪是检测在100g/mol和700g/mol之间的质量的Watersmicromass ZQ。使用5微米孔大小的Waters SunFire、尺寸50×4.60mm的C18柱。注射体积是10μL。流量是1.5mL/min。水和MeOH的流动相包含0.1％甲酸。以85％水:15％MeOH开始洗脱，在4.5分钟内，线性地变成15％水:85％MeOH。将这些条件保持持续1分钟之后，在6秒内，洗脱剂水平返回至85％水:15％MeOH的起始条件。将这些条件保持持续1.4分钟以允许柱的平衡，然后注射下一个样品。运行持续总计7分钟。
方法2利用Waters 515泵、Waters 2525混合器和Waters 2487 UV检测器。检测在254nm处进行。质谱仪是检测在100g/mol和700g/mol之间的质量的Waters micromass ZQ。使用5微米孔大小的Waters SunFire、尺寸50×4.60mm的C18柱。注射体积是10μL。流量是1.5mL/min。水和MeOH的流动相包含0.1％甲酸。以85％水:15％MeOH开始洗脱，在3分钟内，线性地变成15％水:85％MeOH。将这些条件保持持续2.5分钟之后，在6秒内，洗脱剂水平返回至85％水:15％MeOH的起始条件。将这些条件保持持续1.4分钟以允许柱的平衡，然后注射下一个样品。运行持续总计7分钟。
方法3利用Waters 515泵、Waters 2545混合器和Waters 2996UV检测器。检测在210nm和650nm之间进行。使用的质谱仪是检测在100g/mol和700g/mol之间的质量的Waters3100。使用5微米孔大小的Waters XBridge、尺寸50×4.60mm的C18柱。注射体积是10μL。流量是1.5mL/min。流动相是水(pH10,0.03％氢氧化铵)和MeOH(0.03％氢氧化铵)。以85％水:15％MeOH开始洗脱，在4.5分钟内，线性地变成15％水:85％MeOH。将这些条件保持持续1分钟之后，在6秒内，洗脱剂水平返回至85％水:15％MeOH的起始条件。将这些条件保持持续1.4分钟以允许柱的平衡，然后注射下一个样品。运行持续总计7分钟。
方法4利用Waters 515泵、Waters 2545混合器和Waters 2996 UV检测器。检测在210nm和650nm之间进行。使用的质谱仪是检测在100g/mol和700g/mol之间的质量的Waters3100。使用5微米孔大小的Waters XBridge、尺寸50×4.60mm的C18柱。注射体积是10μL。流量是1.5mL/min。流动相是水(pH10,0.03％氢氧化铵)和MeOH(0.03％氢氧化铵)。以85％水:15％MeOH开始洗脱，在3分钟内，线性地变成2％水:98％MeOH。将这些条件保持持续2.5分钟之后，在6秒内，洗脱剂水平返回至85％水:15％ACN的起始条件。将这些条件保持持续1.4分钟以允许柱的平衡，然后注射下一个样品。运行持续总计7分钟。
方法5利用Waters 515泵、Waters 2545混合器、Alliance e2695液体处理器以及SFO混合器和Waters 2998 UV检测器。检测在210nm和600nm之间进行。质谱仪是检测在100g/mol和700g/mol之间的质量的Acquity SQ。使用5微米孔大小的Waters SunFire、尺寸50×4.60mm的C18。注射体积是10μl。流动相由包含0.1％甲酸的水和ACN的混合物组成。洗脱剂流量是1.5ml/min，使用95％水:5％ACN，在5.0分钟内线性地变成5％水:95％ACN，并且然后保持在此混合物下持续0.50分钟之后，在6秒内，洗脱剂水平返回到95％水:5％ACN的起始条件。将这些条件保持持续1.4分钟以允许柱的平衡，然后注射下一个样品。运行持续总计7分钟。
方法6利用Waters 515泵、Waters 2545混合器、Alliance e2695液体处理器以及SFO混合器和Waters 2998 UV检测器。检测在210nm和600nm之间进行。质谱仪是检测在100g/mol和700g/mol之间的质量的Acquity SQ。使用5微米孔大小的Waters SunFire、尺寸50×4.60mm的C18。注射体积是10μl。流动相由包含0.1％甲酸的水和ACN的混合物组成。洗脱剂流量是1.5ml/min，使用95％水:5％ACN，在10min内，线性地变成5％水:95％ACN，并且然后保持在此混合物下持续0.50min之后，在6秒内，洗脱剂水平返回到95％水:5％ACN的起始条件。将这些条件保持持续1.4分钟以允许柱的平衡，然后注射下一个样品。运行持续总计12分钟。
方法7利用Waters 515泵、Waters 2525混合器和Waters 2998检测器。检测在210nm和400nm之间进行。质谱仪是检测在100g/mol和700g/mol之间的质量的Watersmicromass ZQ。使用5微米孔大小的Waters SunFire、尺寸50×4.60mm的C18柱。注射体积是10μL。流量是1.5mL/min并且水和MeOH的流动相包含0.1％甲酸。以85％水:15％MeOH开始洗脱，在3分钟内，线性地变成15％水:85％MeOH。将这些条件保持持续2.5分钟之后，在6秒内，洗脱剂水平返回至85％水:15％MeOH的起始条件。将这些条件保持持续1.4分钟以允许柱的平衡，然后注射下一个样品。运行持续总计7分钟。
缩写的清单
℃ 摄氏度
δ 以百万分率的位移
μL 微升
μm 微米
1H NMR 质子核磁共振
2-MeTHF 2-甲基四氢呋喃
ACN 乙腈
AcOH 乙酸
Boc 叔丁氧基羰基
CCl4 四氯化碳
CDCl3 氘代氯仿
CD3OD 氘代甲醇
CDI 1,1'-羰基二咪唑
conc. 浓的
Cs2CO3 碳酸铯
DCM 二氯甲烷
d.e. 非对映体过量
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
DMA 二甲基乙酰胺
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
DMSO-d6 氘代二甲基亚砜
EDC 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
e.e. 对映体过量
Et2O 乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
FBS 胎牛血清
g 克
H2O 水
H2SO4 硫酸
HATU 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐
HBTU O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HCl 盐酸
HET 杂环
HOBt 羟基苯并三唑
K2CO3 碳酸钾
KCN 氰化钾
LCMS 液相色谱质谱
Li 锂
LiAlH4 氢化锂铝
LiOH 氢氧化锂
M 体积摩尔浓度(molar)
MeOH 甲醇
mg 毫克
MgSO4 硫酸镁
MHZ 兆赫兹
MI 分子离子
M+1 分子离子加一个质量单位
M-1 分子离子减一个质量单位
min 分钟
mL 毫升
mm 毫米
mmol 毫摩尔
mol 摩尔
MP-CNBH3 聚合物负载的氰基硼氢化物
MTBE 甲基叔丁基醚
MW 微波
Na2CO3 碳酸钠
NaCl 氯化钠
NaH 氢化钠
NaHCO3 碳酸氢钠
NaOH 氢氧化钠
NatOBu 叔丁醇钠
NBS N-溴琥珀酰亚胺
NCS N-氯琥珀酰亚胺
NEt3 三乙胺
NH2OH.HCl 盐酸羟胺
NH3 氨
NH4Cl 氯化铵
NH4HCO3 碳酸氢铵
nm 纳米
NMM N-甲基吗啉
NMR 核磁共振
PBS 磷酸盐缓冲盐水
ppm 百万分率
RPMI 洛斯维公园纪念所(Roswell Park Memorial Institute)
RT 保留时间
SCX 强阳离子交换(丙磺酸键合的吸附剂)
TBTU O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐
tBuOH 叔丁醇
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TMS 三甲基硅烷
TMS-Cl 三甲基氯硅烷
TsCl 甲苯磺酰氯
UV 紫外线
一般方法
通式F1的化合物(包括外消旋体和纯手性对映异构体)可以通过在合适的偶联剂例如HBTU、HATU、TBTU或EDC的存在下，使通式F3的化合物(其可以任选地是锂盐或盐酸盐(包括外消旋体和纯手性对映异构体))与通式F4的杂环胺反应来制备。反应可以在合适的溶剂例如DMF中在叔胺碱例如NEt3或NMM的存在下，任选地在HOBt的存在下进行。可选择地，通式F1的化合物可以通过使式F3的化合物与草酰氯反应以给出对应的酰基氯并且然后在合适的碱例如NEt3的存在下，在合适的溶剂例如DCM中，与式F4的化合物反应来制备。
通式F2的化合物(包括外消旋体和纯手性对映异构体)可以通过在合适的偶联剂例如HBTU、TBTU或EDC的存在下，使通式F6的化合物(或对应的锂盐)与通式F5的胺(包括外消旋体和纯手性对映异构体)反应来制备。反应可以在合适的溶剂例如DMF中在叔胺碱例如NEt3或NMM的存在下，任选地在HOBt的存在下进行。
羧酸吡咯烷酮中间体的合成
通式F3的化合物可以如在方案1中描述的来制备：
4-甲基苯胺(任选地被取代的)和衣康酸可以在升高的温度无溶剂(neat)反应或在甲苯中反应，以给出外消旋的吡咯烷酮酸F7。吡咯烷酮酸F7与MeOH和浓H2SO4的酯化给出吡咯烷酮酯F8。中间体F8可以用NBS和过氧化苯甲酰在回流的CCl4中被溴化，以给出苄基溴F9。中间体F9可以在合适的碱例如K2CO3的存在下与伯胺或仲胺反应，以给出通式F10的化合物。式F10的化合物可以通过使用在H2O中的LiOH被水解以给出F3的羧酸锂，或使用在H2O中的HCl被水解以给出F3的盐酸盐。
上文方法的实例在方案2中被图示：
步骤1
5-氧代-1-(对甲苯基)吡咯烷-3-羧酸(F11)的合成
将衣康酸(12.14g，93.318mmol)和对甲苯胺(10.0g，93.318mmol)添加至装有回流冷凝器的烧瓶，并且添加甲苯(100mL)。将反应混合物加热至120℃持续3小时，然后冷却至室温并且搅拌持续2小时。形成的沉淀物通过过滤分离，用甲苯洗涤并且干燥，以提供标题 化合物(19.48g)。
LCMS方法：方法3，RT：1.35min，MI：220[M+1]
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.95(s,1H),7.70(d,2H),7.36(d,2H),4.21(t,1H),4.13(m,1H),3.51(m,1H),2.95(dd,1H),2.86(dd,1H),2.69(s,3H)
步骤2
5-氧代-1-(对甲苯基)吡咯烷-3-羧酸甲酯(F12)的合成
将5-氧代-1-对甲苯基-吡咯烷-3-羧酸(19.48g，88.83mmol)溶解在DCM(150mL)和MeOH(50mL)中，然后添加浓H2SO4(0.5mL)。将混合物回流加热持续18小时。将挥发物在减压下除去，并且残余物用饱和的碳酸氢钠溶液碱化，并且然后用H2O稀释。将产生的白色固体通过过滤分离，用H2O洗涤并且在减压下干燥以提供标题化合物(16.68g)。
LCMS方法：方法3，RT：4.17min，MI：234[M+1]
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.51(d,2H),7.17(d,2H),4.05(t,1H),4.03(t,1H),3.94(dd,1H),3.67(s,3H),3.44(m,1H),2.79(dd,1H),2.70(dd,1H),2.26(s,3H)
步骤3
1-[4-(溴甲基)苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-羧酸甲酯(F13)的合成
将5-氧代-1-对甲苯基-吡咯烷-3-羧酸甲酯(0.87g，3.730mmol)、NBS(730mg，4.1030mmol)和过氧化苯甲酰(90mg，0.373mmol)悬浮在CCl4(25mL)中并且回流加热持续4小时。允许反应混合物冷却至室温并且在减压下浓缩。将残余物溶解在EtOAc中并且用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，并且使用相分离筒(phase separation cartridge)干燥。将EtOAc在减压下除去以给出暗红色油，所述暗红色油通过使用0％-40％EtOAc/环己烷的梯度的快速柱色谱法来纯化。将有关的级分合并并且在减压下干燥，以提供标题化合物(537mg)。
LCMS方法：方法3，RT：4.13min，MI：312[M+1]
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.62(d,2H),7.43(d,2H),4.70(s,2H),4.08(m,1H),4.00(m,1H),3.67(s,3H),3.46(m,1H),2.85(dd,1H),2.76(dd,1H)
步骤4
1-[4-(吗啉基甲基)苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-羧酸甲酯(F14)的合成
将1-(4-溴甲基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-羧酸甲酯(0.9g，2.883mmol)溶解在ACN(15mL)中，并且用吗啉(377μL，4.325mmol)和K2CO3(1.193g，8.649mmol)处理。将混合物在室温搅拌持续10分钟。将反应混合物过滤并且滤液在减压下浓缩，以给出棕色胶。将胶溶解在MeOH中并且用几滴AcOH酸化。将溶液加载到10g SCX筒上，首先用MeOH洗涤，并且然后用2MNH3/MeOH洗脱。将第二级分在减压下干燥，以提供标题化合物(0.563g)。
LCMS方法：方法3，RT：3.66min，MI：319[M+1]
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.57(d,2H),7.27(d,2H),4.05(t,1H),3.96(dd,1H),3.67(s,3H),3.55(m,4H),3.48(m,1H),3.41(s,2H),2.80(dd,1H),2.71(dd,1H),2.31(s,4H)
步骤5
1-[4-(吗啉基甲基)苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-羧酸锂(F15-1)的合成
将1-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-羧酸甲酯(0.2g，0.628mmol)溶解在H2O(2mL)和THF(2mL)的混合物中，然后添加LiOH(15mg，0.628mmol)。将混合物在室温搅拌持续1小时，然后将混合物在减压下浓缩，以提供标题化合物(0.19g)。
LCMS方法：方法3，RT：1.36min，MI：305[M+1]
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.57(d,2H),7.27(d,2H),4.05(dd,1H),3.96(dd,1H),3.67(s,3H),3.54(t,4H),3.45(dd,1H),3.41(s,2H),2.80(dd,1H),2.71(dd,1H),2.31(brs,4H)
1-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-羧酸，盐酸盐(F15-2)的合成
将1-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-羧酸甲酯(4.38g，12.89mmol)溶解在H2O(10mL)和浓HCl(10mL)中，并且允许混合物在室温静置持续48小时。将挥发物在减压下除去，并且使残余物与甲苯共沸，以提供标题化合物(4.1g)。
LCMS方法：方法3，RT：1.46min，MI：没有观察到分子离子
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.84(br s,1H),11.11(s,1H),7.79(d,2H),7.64(d,2H),4.34(d,2H),4.11(t,1H),4.03(dd,1H),3.96(d,2H),3.80(t,2H),3.44–3.38(m,1H),3.24(d,2H),3.12–3.05(m,2H),2.85(dd,1H),2.75(dd,1H)
1-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-羧酸(F15-3)的合成
将1-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-羧酸甲酯(1.04g，3.26mmol)和LiOH一水合物(685mg，16.30mmol)在THF(50mL)和H2O(25mL)中的混合物在室温搅拌持续2小时。然后，将挥发物在减压下除去，并且水相用含水HCl(1M)调节至pH 7，并且用EtOAc萃取。然后，将水相加载到SCX筒上，用H2O然后用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗脱。将第二级分在减压下浓缩，以提供标题化合物(1.17g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.59(d,2H),7.28(d,2H),3.95(d,2H),3.56(m,4H),3.42(s,2H),3.10(m,1H),2.68(m,2H),2.33(m,4H)
使用与关于中间体F15-1、F15-2和F15-3(方案2)所描述的方法类似的方法，制备以下外消旋中间体(表1)：
表1
以下化合物(表2)通过与在方案2中描述的方法类似的方法，从2-氟-4-甲基-苯胺开始来制备：
表2
纯手性羧基吡咯烷酮中间体例如F21的合成(方案3)
通过与(1R,2R)-反式-1-氨基-2-茚满醇形成非对映异构的盐，外消旋中间体F11被拆分成(S)-对映异构体以给出F16。然后，通过在稀的含水HCl和EtOAc之间分配，将盐F16转化成游离的手性(S)-羧酸F17。吡咯烷酮酸F17与MeOH和浓H2SO4的酯化给出吡咯烷酮酯F18。然后，中间体F18用NBS和过氧化苯甲酰在回流的CCl4中被溴化，以给出苄基溴F19。中间体F19在合适的碱例如K2CO3的存在下与吗啉反应，以给出F20。化合物F20用在H2O中的HCl水解，以给出手性羧酸F21。
(3S)-1-[4-(吗啉基甲基)苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-羧酸(F21)的合成
步骤1和步骤2
(3S)-5-氧代-1-(对甲苯基)吡咯烷-3-羧酸(F17)的合成
向5-氧代-1-对甲苯基-吡咯烷-3-羧酸(5g，22.806mmol)在95:5ACN:H2O(200mL)中的在70℃的溶液迅速添加在快速搅拌下的(1R,2R)-1-氨基茚满-2-醇在95:5ACN:H2O(300mL)中的在70℃的溶液。允许溶液在搅拌下缓慢地冷却至室温。将悬浮液在25℃-28℃搅拌持续另外的1小时之后，通过过滤收集固体。固体用ACN(2x 100mL)洗涤。将固体在EtOAc(350mL)和2M HCl(100mL)之间分配，振摇并且分层。有机层用另外的2M HCl(50mL)洗涤，干燥并且蒸发，以提供标题化合物(2.22g)。
LCMS方法：方法5，RT：3.17min，MI：220[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.83(br s,1H),7.56(d,2H),7.21(d,2H),4.05(dd,1H),3.97(dd,1H),3.41–3.33(m,1H),2.80(dd,1H),2.71(dd,1H),2.31(s,3H)
使用(1R,2R)-1-氨基茚满-2-醇确定d.e.：
将10mg的标题化合物溶解在DMF(0.5mL)中，并且用NEt3(8μL，0.0504mmol)处理。将所得到的溶液用HBTU(20mg,0.0527mmol)处理并且在室温搅拌持续60分钟。悬浮液的样品通过LCMS来分析，并且作为e.e.的替代测量(surrogate measure)来确定d.e.。
LCMS方法：方法6，RT：5.14min和5.42min，比例99.72:0.28,MI：351[M+1],d.e.99.4
步骤3
(3S)-5-氧代-1-(对甲苯基)吡咯烷-3-羧酸甲酯(F18)的合成
(3S)-5-氧代-1-(对甲苯基)吡咯烷-3-羧酸(6.406g，29.220mmol)在MeOH(25mL)和DCM(25mL)中的溶液用浓H2SO4(5mL)处理，并且回流搅拌持续8小时，并且然后允许在室温静置持续16小时。将溶液蒸发并且将残留物溶解在DCM(200mL)中。溶液用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤，干燥并且蒸发，以提供标题化合物，所述标题化合物在静置时结晶，并且在减压下在40℃干燥(6.83g)。
LCMS方法：方法5，RT：3.74min，MI：234[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(dt,2H),7.18(d,2H),4.10(dd,1H),4.02(dd,1H),3.78(s,3H),3.41–3.32(m,1H),2.96–2.82(m,2H),2.33(s,3H)
步骤4
(3S)-1-[4-(溴甲基)苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-羧酸甲酯(F19)的合成
将(3S)-5-氧代-1-(对甲苯基)吡咯烷-3-羧酸甲酯(4.22g，18.07mmol)、NBS(5.95g，33.43mmol)和过氧化苯甲酰(43.77mg，0.1800mmol)悬浮在CCl4(100mL)中并且回流加热持续3小时。将反应混合物冷却至室温，溶解在DCM中，并且用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，使用相分离筒干燥并且在减压下浓缩。将残余物干燥加载(dry-load)到二氧化硅上，并且通过使用0％-40％EtOAc/环己烷的梯度的二氧化硅快速柱色谱法来纯化。将有关级分合并，并且在减压下干燥，以给出棕色油。将残余物通过使用0％-40％EtOAc/环己烷的梯度的、从MeOH干燥加载的二氧化硅快速柱色谱法再纯化(re-purify)，并且将期望的级分合并，并且在减压下干燥，然后用Et2O磨碎，以提供标题化合物(3.02g)。
LCMS方法：方法1，RT：4.41min，MI：312[M+1]
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.64(d,2H),7.44(d,2H),4.70(s,2H),4.07(t,1H),3.98(dd,1H),3.67(s,3H),3.46(m,1H),2.81(dd,1H),2.72(dd,1H)
步骤5
(3S)-1-[4-(吗啉基甲基)苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-羧酸甲酯(F20)的合成
(3S)-1-[4-(溴甲基)苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-羧酸甲酯(8.41g，26.940mmol)在ACN(150mL)中的在0℃的溶液用吗啉(2.60mL，29.630mmol)和K2CO3(7.46g，54.000mmol)处理。将反应混合物在室温搅拌持续15分钟并且然后过滤，用ACN洗涤。将滤液蒸发，吸附到二氧化硅上，并且通过用1％至5％MeOH/DCM洗脱的柱色谱法进一步纯化。将包含期望的产物的所有的级分合并并且蒸发，以提供橙色油，所述橙色油在冷却下固化，并且在减压下另外干燥持续4小时，以提供标题化合物(3.32g)。
LCMS方法：方法5，RT：0.67min，MI：319[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(d,2H),7.33(d,2H),4.12(dd,1H),4.03(dd,1H),3.78(s,3H),3.70(t,4H),3.47(s,2H),3.41–3.33(m,1H),2.97–2.83(m,2H),2.43(t,4H)
步骤6
(3S)-1-[4-(吗啉基甲基)苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-羧酸，盐酸盐(F21)的合成
将(3S)-1-[4-(吗啉基甲基)苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-羧酸甲酯(3.327g，10.450mmol)在含水HCl(30mL，2:1H2O:浓HCl)中的溶液在室温搅拌持续16小时。将溶液蒸发并且与甲苯和ACN共沸以提供黄色固体。将产物在室温在ACN中磨碎持续3小时，在冰浴中冷却持续15分钟，并且然后通过过滤收集。将固体在减压下干燥，以提供标题化合物(3.255g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.88(br s,1H),11.23(s,1H),7.78(d,2H),7.64(d,2H),4.34(d,2H),4.11(t,1H),4.03(dd,1H),3.97–3.94(m,2H),3.81(t,2H),3.44–3.37(m,1H),3.24–3.21(m,2H),3.12–3.05(m,2H),2.85(dd,1H),2.75(dd,1H)
使用与关于中间体F21(方案3)所描述的方法类似的方法，制备以下手性中间体((S)-对映异构体，表3)：
表3
对应的(R)-对映异构体例如F22(表4)通过与在方案3中示出的方法类似的方法，但是在步骤1中用(1S,2S)-1-氨基-茚满-2-醇替代(1R,2R)-1-氨基-茚满-2-醇来制备(表4)。
表4
氨基吡咯烷酮中间体的合成
外消旋的3-氨基吡咯烷酮中间体例如F27通过在方案4中示出的方法来制备：
4-氨基-1-[4-(哌啶基甲基)苯基]吡咯烷-2-酮(F27)的合成
步骤1
N-[5-氧代-1-(对甲苯基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(F24)的合成
向可商购的4-氨基-1-对甲苯基-吡咯烷-2-酮盐酸盐(2.07g，9.13mmol)和NEt3(2.53mL，18.26mmol)在MeOH(80mL)中的混合物逐滴地添加二碳酸二叔丁酯(2.19g，10.044mmol)在MeOH(20mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌持续2小时。然后，将溶剂在减压下蒸发并且残余物溶解在DCM中。有机层用NH4Cl水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并且将溶剂在减压下蒸发，以提供标题化合物(2.67g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.54(dt,2H),7.46(d,1H),7.20(d,2H),4.21(br s,1H),4.07(dd,1H),3.61(dd,1H),2.83(dd,1H),2.44(dd,1H),2.31(s,3H),1.43(s,9H)
步骤2
N-[1-[4-(溴甲基)苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(F25)的合成
将(5-氧代-1-对甲苯基-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(1.00g，3.44mmol)、NBS(1.113g，6.37mmol)和过氧化苯甲酰(9mg，0.035mmol)悬浮在CCl4(10mL)中并且回流加热持续3小时。在此时间之后，将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。有机层用饱和的NaCl水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且在减压下浓缩。残余的材料通过用EtOAc/环己烷(0％-40％)洗脱的快速柱色谱法来纯化，以提供标题化合物(0.57g)。
LCMS方法：方法1，RT：5.13min，MI：371[M+1]
步骤3
N-[1-[4-(哌啶基甲基)苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(F26)的合 成
将[1-(4-溴甲基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(0.57g，1.541mmol)溶解在ACN(15mL)中，并且用哌啶(168μL，1.695mmol)和K2CO3(425mg，3.082mmol)处理。将混合物在室温搅拌持续16小时。使反应混合物在H2O和DCM之间分配，并且将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并且在减压下浓缩。残余物通过经SCX筒的洗脱、用MeOH洗涤、然后使用7M NH3/MeOH释放期望的产物来纯化。将第二级分在减压下浓缩，以提供标题化合物(350mg)。
LCMS方法：方法1，RT：2.35min，MI：374[M+1]
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.51(d,2H),7.32(d,2H),4.83(br s,1H),4.41(br s,1H),4.16(dd,1H),3.71(dd,1H),3.45(s,2H),2.97(dd,1H),2.47(dd,1H),2.36(br s,4H),1.56(br s,4H),1.45(br s,11H)
步骤4
4-氨基-1-[4-(哌啶基甲基)苯基]吡咯烷-2-酮，盐酸盐(F27)的合成
向[5-氧代-1-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(350mg，0.937mmol)在DCM(2.5mL)中的溶液添加在1,4-二氧六环(2.5mL)中的4M HCl，并且将混合物在室温搅拌持续1小时。在此时间之后，将挥发物在减压下除去并且残余物与甲苯共沸。然后，将固体残余物溶解在DCM(2.5mL)中，并且用在1,4-二氧六环(2.5mL)中的4M HCl处理。在室温搅拌持续1小时之后，将挥发物在减压下除去，并且残余物与甲苯共沸，以提供标 题化合物(320mg)。
LCMS方法：方法3，RT：3.61min，MI：277[M+1]
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.61(br s,1H),8.60(br s,2H),7.75(d,2H),7.66(d,2H),4.29–4.26(m,3H),4.10(br s,1H),3.89(dd,1H),3.56(br s,5H),3.28(d,2H),3.07(dd,1H),2.88–2.81(m,2H),2.654(dd,1H)
使用与关于中间体F27(方案4)所描述的方法类似的方法，制备以下外消旋中间体(表5)：
表5
纯手性氨基吡咯烷酮中间体((R)-异构体)例如F32通过在方案5中示出的方法来制备，其中中间体F28((R)-对映异构体)以类似于中间体F17((S)-对映异构体，方案3)的方式来制备：
步骤1
N-[(3R)-5-氧代-1-(对甲苯基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(F29)的合成
方法A
(R)-5-氧代-1-对甲苯基-吡咯烷-3-羧酸(3.00g，13.686mmol)在THF(60mL)中的溶液用NMM(1.51mL，13.686mmol)处理。然后，将反应冷却至0℃并且添加氯甲酸异丁酯(1.80mL,13.686mmol)。在搅拌持续5分钟之后，添加叠氮化钠(1.78g，27.37mmol)在H2O(15mL)中的溶液，同时温度被保持在0℃。在0℃搅拌持续1小时之后，悬浮液用50mL DCM稀释，并且有机层用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤两次并且用盐水洗涤两次。使用相分离筒将有机层干燥，然后在减压下浓缩。将残余物再溶解在干燥的甲苯(30mL)中并且用tBuOH处理，并且将混合物在80℃搅拌持续16小时，然后允许冷却至室温。白色结晶沉淀物通过过滤被除去。然后，将溶剂在减压下除去以提供白色固体，将所述白色固体在甲苯中磨碎，并且剩余的白色固体再次通过过滤除去。然后，将溶剂在减压下除去，以提供标题化合物(1.54g)。
LCMS方法：方法3，RT：4.99min，MI：291[M+1]
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.49(d,2H),7.41(d,1H),7.15(d,2H),4.17(br s,1H),4.02(dd,1H),3.56(dd,1H),2.78(dd,1H),2.39(dd,1H),2.26(s,3H),1.38(s,9H)
e.e.的确定：
柱：Daicel Chiralpak OJ-H 250×4.6mm，流动相：等度的正庚烷/EtOH＝60:40，e.e.95.2％
方法B
在室温，向CDI(8.246g，50.903mmol)在THF(170mL)中的溶液添加(S)-5-氧代-1-对甲苯基-吡咯烷-3-羧酸(9.3g，42.419mmol)，并且将混合物在室温搅拌持续1小时。在此时间之后，然后将溶液添加至28％NH3水溶液(7.01mL，106.05mmol)在THF(11mL)中的搅拌的溶液。在搅拌持续30分钟之后，将反应混合物过滤，以给出白色沉淀物。在室温，向此材料(9.04g，41.42mmol)在THF/H2O(1:1,165mL)的混合物中的悬浮液一次性添加(二乙酰氧基碘)苯(20.01g，62.131mmol)，保持温度在20℃。在搅拌持续5小时之后，溶液用DCM稀释并且用氯化氢水溶液(0.2M)洗涤，然后水层用NaOH水溶液(0.4M)碱化至pH 11，用DCM萃取，干燥(MgSO4)并且在减压下干燥，以给出浅黄褐色固体。将此材料(5.88g，30.908mmol)溶解在MeOH(165mL)中并且用二碳酸二叔丁酯(10.12g，46.362mmol)处理，并且将混合物在室温搅拌持续4小时。在此时间之后，将反应混合物在减压下浓缩，并且产生的残余物在DCM和饱和的NH4Cl水溶液之间分配。将有机级分除去，用饱和的NaCl水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且在减压下浓缩。将产生的固体悬浮在环己烷/Et2O(1:1)中并且过滤，然后用另外的当量的环己烷/Et2O(1:1)洗涤，并且在减压下干燥，以提供标题化合物(7.76g)。
分析数据与上述方法A中报告的相同。
步骤2
N-[(3R)-1-[4-(溴甲基)苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(F30)的合 成
将((R)-5-氧代-1-对甲苯基-吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.54g，5.304mmol)、NBS(1.746g，9.812mmol)和过氧化苯甲酰(13mg，0.053mmol)悬浮在CCl4(30mL)中并且回流加热持续3.5小时。将反应混合物冷却至室温并且在减压下浓缩。将残余物溶解在EtOAc中并且用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤三次然后用H2O和盐水洗涤，并且使用相分离筒干燥。将有机层干燥加载到二氧化硅上，并且通过使用0％-40％EtOAc/环己烷的梯度的快速柱色谱法来纯化。将有关的级分合并并且在减压下干燥，以提供标题化合物(836mg)。
LCMS方法：方法1，RT：5.19min，MI：369/371[M+1]
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.80(d,2H),7.44(d,2H),4.70(s,2H),4.20(br s,1H),4.06(m,1H),3.61(m,1H),2.80(dd,1H),2.42(dd,1H),1.38(s,9H)
步骤3
N-[(3R)-5-氧代-1-[4-(1-哌啶基甲基)苯基]吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯 (F31)的合成
将[(R)-1-(4-溴甲基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(0.418g，1.132mmol)溶解在ACN(8mL)中，并且用哌啶(123μL，1.245mmol)和K2CO3(312mg，2.264mmol)处理。将混合物在室温搅拌持续1小时，然后过滤(用ACN洗涤)并且在减压下浓缩。将残余物再溶解在MeOH中并且加载到1g SCX筒上，首先用MeOH洗涤，并且然后用2MNH3/MeOH洗脱。将第二级分在减压下浓缩，以提供标题化合物(186mg)。
LCMS方法：方法3，RT：5.29min，MI：374[M+1]
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.55(d,2H),7.41(d,1H),7.24(d,2H),4.18(s,1H),4.04(m,1H),3.57(dd,1H),3.36(s,2H),2.79(dd,1H),2.40(dd,1H),2.27(s,4H),1.46(m,4H),1.38(s,11H)
步骤4
(4R)-4-氨基-1-[4-(1-哌啶基甲基)苯基]吡咯烷-2-酮，双盐酸盐(F32)的合成
向[(R)-5-氧代-1-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(275mg，0.736mmol)在DCM(2mL)中的溶液添加4M HCl/1,4-二氧六环(2mL)，并且将混合物在室温搅拌持续16小时，在此时间之后，将挥发物在减压下除去，以提供标题化合物(237mg)。
LCMS方法：方法3，RT：3.01min，MI：274[M+1]
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.35(s,1H),8.46(s,3H),7.70(d,2H),7.60(d,2H),4.24-4.21(m,3H),4.04(s,1H),3.82(d,1H),3.24(d,2H),3.02(dd,1H),2.80(m,2H),2.59(dd,1H),1.76-1.66(m,5H),1.33(m,1H)
使用与关于中间体F32(方案5)所描述的方法类似的方法，制备以下手性中间体((R)-异构体，表6)：
表6
纯手性氨基吡咯烷酮中间体((S)-异构体)例如F36通过在方案6中示出的方法来制备：
步骤1
N-[(3S)-5-氧代-1-(对甲苯基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(F33)的合成
方法A
(S)-5-氧代-1-对甲苯基-吡咯烷-3-羧酸(0.500g，2.281mmol)在THF(10mL)中的溶液用NMM(251μL，2.281mmol)处理。然后，将反应冷却至0℃并且添加氯甲酸异丁酯(300μL,2.281mmol)。在搅拌持续5分钟之后，添加叠氮化钠(297mg，4.561mmol)在H2O(2.5mL)中的溶液，同时温度被保持在0℃。在0℃搅拌持续1小时之后，悬浮液用甲苯(20mL)稀释。有机层用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤两次并且用盐水洗涤两次。使用相分离筒干燥有机层，然后添加无水tBuOH(50mL)，并且将混合物在80℃搅拌持续16小时。然后，将反应混合物冷却至室温，并且将白色沉淀物通过过滤除去。然后，将溶剂在减压下除去以给出白色固体，将所述白色固体在甲苯中磨碎，并且剩余的白色固体通过过滤除去。将溶剂在减压下除去，以提供标题化合物(352mg)。
LCMS方法：方法3，RT：4.90min，MI：291[M+1]
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.48(d,2H),7.40(d,1H),7.14(d,2H),4.17(br s,1H),4.02(dd,1H),3.55(dd,1H),2.77(dd,1H),2.38(dd,1H),2.26(s,3H),1.38(s,9H)
e.e.的确定：
柱：Daicel Chiralpak OJ-H 250×4.6mm，流动相：等度的正庚烷/EtOH＝60:40，e.e.97.8％
方法B
在室温，向CDI(1.944g，12mmol)在2-MeTHF(40mL)中的溶液添加(S)-5-氧代-1-对甲苯基-吡咯烷-3-羧酸(2.192g，10mmol)，并且将混合物在室温搅拌持续1小时。在此时间之后，将混合物添加至28％NH3水溶液在THF(5mL)中的搅拌的溶液。在搅拌持续30分钟之后，将反应混合物过滤，并且产生的白色沉淀物用H2O/THF 80:20洗涤。在室温，向此材料(2.06g，9.438mmol)在THF/H2O(1:1,40mL)的混合物中的悬浮液一次性添加(二乙酰氧基碘)苯(3.952g，12.27mmol)，保持温度在20℃。在150分钟之后，添加(二乙酰氧基碘)苯(0.608g，1.887mmol)，并且将混合物在室温搅拌持续另外的18小时。然后，溶液用DCM稀释并且用氯化氢水溶液(0.2M)洗涤，然后水层用NaOH水溶液(0.4M)碱化至pH11，用DCM萃取，干燥(MgSO4)并且在减压下干燥。向此材料(0.9g，4.731mmol)在MeOH(14mL)中的混合物逐滴地添加二碳酸二叔丁酯(1.321g，5.204mmol)在MeOH(5mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌持续16小时。在此时间之后，将溶剂在减压下除去并且残余物溶解在DCM中。有机层用NH4Cl水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且在减压下浓缩，以提供标题化合物(1.12g)。
分析数据与上述方法A中报告的相同。
步骤2
N-[(3S)-1-[4-(溴甲基)苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(F34)的合 成
将((S)-5-氧代-1-对甲苯基-吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.332g，1.143mmol)、NBS(376mg，2.115mmol)和过氧化苯甲酰(3mg，0.011mmol)悬浮在CCl4(7mL)中并且回流加热持续3小时。将反应混合物冷却至室温并且在减压下浓缩。将残余物溶解在EtOAc中并且用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，并且使用相分离筒干燥。将EtOAc在减压下除去，并且将残余物干燥加载到二氧化硅上，并且通过使用0％-40％EtOAc/环己烷的梯度的快速柱色谱法来纯化。将有关的级分合并并且在减压下干燥，以提供标题化合物(190mg)。
LCMS方法：方法3，RT：4.97min，MI：369/371[M+1]
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.81(d,2H),7.43(d,2H),4.70(s,2H),4.20(br s,1H),4.07(m,1H),3.61(m,1H),2.81(m,1H),2.42(m,1H),1.38(s,9H)
步骤3
N-[(3S)-5-氧代-1-[4-(1-哌啶基甲基)苯基]吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯 (F35)的合成
将[(S)-1-(4-溴甲基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(0.095g，0.257mmol)溶解在ACN(2mL)中，并且用哌啶(28μL，0.283mmol)和K2CO3(71mg，0.515mmol)处理。将混合物在室温搅拌持续45分钟，然后将其过滤，用ACN洗涤并且在减压下浓缩。将残余物再溶解在MeOH中并且加载到1g SCX筒上，首先用MeOH洗涤，并且然后用2MNH3/MeOH洗脱。将第二级分在减压下干燥，以提供标题化合物(68mg)。
LCMS方法：方法3，RT：5.35min，MI：374[M+1]
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.54(d,2H),7.41(d,1H),7.24(d,2H),4.18(s,1H),4.04(m,1H),3.57(dd,1H),3.36(s,2H),2.78(dd,1H),2.39(dd,1H),2.27(s,4H),1.46(m,4H),1.38(s,11H).
步骤4
(4S)-4-氨基-1-[4-(1-哌啶基甲基)苯基]吡咯烷-2-酮，双盐酸盐(F36)的合成
向[(S)-5-氧代-1-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(68mg，0.182mmol)在DCM(1mL)中的溶液添加4M HCl/1,4-二氧六环(1mL)，并且将混合物在室温搅拌持续16小时，在此时间之后，将挥发物在减压下除去，以提供标题化合物(59mg)。
LCMS方法：方法3，RT：4.09min，MI：274[M+1]
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.46(s,1H),8.50(s,3H),7.70(d,2H),7.61(d,2H),4.22(m,3H),4.04(s,1H),3.83(dd,1H),3.22(d,2H),3.01(dd,1H),2.80(m,2H),2.59(dd,1H),1.75(m,4H),1.67(m,1H),1.33(m,1H)
使用与关于中间体F36(方案6)所描述的方法类似的方法，制备以下手性中间体((S)-异构体，表7)：
表7
氨基杂环中间体的合成
通式F4的氨基杂环中间体的合成在下文中被描述：
氨基哒嗪衍生物的合成
6-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-哒嗪-3-基胺(F38)的合成
将双(三苯基膦)二氯化镍(II)(706mg，1.08mmol)在无水1,4-二氧六环(24mL)中的溶液用氮气冲洗持续5分钟之后，逐滴地添加在己烷中的1M二乙基锌溶液(32.4mL，32.4mmol)。将混合物在室温搅拌持续20分钟之后，添加4-氟苯乙基溴(4.4mL，32.3mmol)。将产生的混合物在65℃搅拌持续5小时。在此时间之后，将3-氨基-6-氯哒嗪(0.70g，5.4mmol)在温的1,4-二氧六环(16mL)中的悬浮液添加至反应混合物，并且将其在65℃搅拌持续16小时。然后，添加MeOH(12mL)并且将混合物搅拌持续另外的10分钟。然后，将反应混合物冷却至室温，并且将悬浮液通过CeliteTM的垫，用EtOAc洗涤。将滤液在减压下浓缩，并且在2MHCl水溶液和DCM之间分配。将水层除去，并且有机层用另外的2MHCl水溶液洗涤两次。然后，将合并的含水部分用DCM反萃取，并且用固体K2CO3碱化。水相用DCM再萃取，使有机层通过相分离筒并且在减压下浓缩，以提供标题化合物(420mg)。
LCMS方法：方法3，RT：3.95min，MI：218[M+1]
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.24(m,2H),7.14-7.05(m,3H),6.68(d,1H),6.16(s,2H),3.55(s,2H),2.92(m,3H(过度积分(over integrating)))
使用与关于中间体F38(方案7)所描述的方法类似的方法，制备以下中间体(表8)：
表8
氨基噻二唑衍生物的合成
5-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-[1,3,4]噻二唑-2-基胺(F40)的合成
步骤1
3-(4-氯-苯基)-丙酰肼硫代甲酰胺(3-(4-chloro-phenyl)-propionic acid hydrazinecarbothioamide)(F39)的合成
向3-(4-氯-苯基)-丙酸(20g，108.3mmol)在THF(500mL)中的溶液添加几滴无水DMF和草酰氯(18.6mL，216.7mmol)，并且将混合物在氮气下在室温搅拌持续2小时。然后将溶剂在减压下除去，并且将产生的油再溶解在无水DMF(100mL)中。在室温，将溶液在30分钟内逐滴地添加至氨基硫脲(9.87g，108.3mmol)和吡啶(8.74mL，108.3mmol)在无水THF(500mL)中的溶液。继续搅拌持续16小时，并且将混合物倾入到冰水上，并且pH用2M NaOH水溶液被调节至pH 9。将产生的沉淀物通过抽吸过滤分离，并且用H2O洗涤，以提供标题化合 物(25.887g)。
LCMS方法：方法2，RT：2.92min，MI：258[M+1]
步骤2
5-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-[1,3,4]噻二唑-2-基胺(F40)的合成
向3-(4-氯-苯基)-丙酰肼硫代甲酰胺(25.9g，100.4mmol)在甲苯(300mL)中的溶液逐滴地添加甲烷磺酸(9.8mL，150.7mmol)。将反应混合物回流搅拌持续1 1/2小时，在此时间之后将溶剂在减压下蒸发，并且残余物用H2O稀释，并且pH用2M NaOH水溶液被调节至pH 9。将形成的沉淀物通过抽吸过滤分离，用H2O洗涤并且在减压下干燥。将固体溶解在EtOAc中，并且用饱和的NaHCO3水溶液洗涤。有机层用饱和的NaCl水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，并且在减压下浓缩，以提供标题化合物(6.6g)。
LCMS方法：方法2，RT：3.31min，MI：240[M+1]
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.31(d,2H),7.26(d,2H),6.99(s,2H),3.09(t,2H),2.92(t,2H)
使用与关于中间体F40(方案8)所描述的方法类似的方法，制备以下中间体(表9)：
表9
氨基异噁唑衍生物的合成
5-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-异噁唑-3-基胺(F43)的合成
步骤1
5-(4-氯-苯基)-3-氧代-戊腈(F41)的合成
向NaH(在矿物油中的60％，1.67g，41.66mmol)在无水THF(27mL)中的在75℃的悬浮液在10分钟内逐滴地添加3-(4-氯-苯基)-丙酸甲酯(5.31g，26.71mmol)和ACN(2.16mL，41.66mmol)的混合物。将产生的混合物在75℃加热持续另外的16小时之后，将混合物冷却至室温，并且在EtOAc和H2O之间分配。将水层除去，用1M HCl水溶液酸化至pH 2并且用EtOAc再萃取。将有机层除去，干燥(MgSO4)，过滤并且在减压下浓缩，以提供标题化合物(2.009g)。在没有另外纯化的情况下使用该材料。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.26(m,4H,由于与溶剂峰重叠而过度积分),7.13(m,2H),3.41(s,1H),2.93(m,4H),2.66(t,1H)
步骤2
{2-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-[1,3]二氧戊环-2-基}-ACN(F42)的合成
将5-(4-氯-苯基)-3-氧代-戊腈(2.10g，10.11mmol)、乙二醇(1.70mL，30.34mmol)和TMS-Cl(3.83mL，30.34mmol)在无水DCM(50mL)中的混合物在40℃加热持续16小时。在此时间之后，将反应混合物用EtOAc稀释并且用饱和的NaHCO3水溶液分配。然后，有机层用饱和的NaCl水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且在减压下浓缩。此材料通过用EtOAc/环己烷(0％-40％)洗脱的快速柱色谱法来纯化，以提供标题化合物(2.120g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.25(m,2H),7.12(m,2H),4.16(m,2H),4.06(m,2H),2.68(m,4H),2.06(m,2H)
步骤3
5-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-异噁唑-3-基胺(F43)的合成
向NH2OH·HCl(1.32g，35.05mmol)在MeOH(15mL)中的搅拌的溶液添加7M NH3/MeOH(6.02mL，42.11mmol)，并且将反应混合物在室温老化持续30分钟。然后，添加8-羟基喹啉(134mg，0.84mmol)，随后是{2-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-[1,3]二氧戊环-2-基}-ACN(2.12g，8.42mmol)在MeOH(30mL)中的溶液。将产生的混合物在70℃加热持续16小时之后，在减压下浓缩并且与甲苯(x3)共沸。然后，将产生的固体溶解在EtOH(10mL)中，并且通过添加37％HCl(1mL)酸化至pH 1。使混合物接受在120℃的微波辐照持续30分钟。然后反应混合物在DCM和饱和的NaHCO3水溶液之间分配，并且将有机层除去，干燥(MgSO4)，过滤并且在减压下浓缩。产生的残余物通过用EtOAc/环己烷(0％-40％)洗脱的快速柱色谱法纯化，以提供标 题化合物(1.23g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.32(m,2H),7.25(m,2H),5.51(s,1H),5.40(s,2H),2.86(m,4H)
使用与关于中间体F43(方案9)所描述的方法类似的方法，制备以下中间体(表10)：
表10
3-苯乙基-异噁唑-5-基胺(F45)的合成
步骤1
3-氧代-5-苯基-戊腈(F44)的合成
在氮气下在0℃，向3-苯基-丙酸甲酯(10.9g，66.56mmol)和ACN(3.6mL，69.89mmol)在甲苯(50mL)中的溶液添加NaH(在矿物油中的60％，3.2g，79.87mmol)。将混合物在0℃搅拌持续30分钟并且然后回流搅拌持续16小时。将反应混合物在减压下浓缩并且在EtOAc和H2O之间分配。水相通过逐滴地添加2M HCl水溶液被调节至pH 7，并且分离有机层。将此通过有机硅处理的滤纸过滤并且在减压下浓缩以提供灰白色固体物质，该灰白色固体物质从EtOAc中重结晶，以提供标题化合物(3.8g)。
LCMS方法：方法5，RT：4.03min，MI：172[M-1]
步骤2
3-苯乙基-异噁唑-5-基胺(F45)的合成
使3-氧代-5-苯基-戊腈(0.69g，3.98mmol)、NaOH(192mg，4.77mmol)和NH2OH.HCl(331mg，4.77mmol)在EtOH/H2O(1:1,10mL)中的混合物接受在100℃的微波辐照持续30分钟。然后，将反应混合物在减压下浓缩并且在H2O和EtOAc之间分配。水相通过逐滴地添加2MHCl水溶液被调节至pH 7，并且分离有机层。将有机相通过有机硅处理的滤纸过滤并且在减压下浓缩。残余的材料通过用EtOAc/环己烷(0％-40％)洗脱的快速柱色谱法来纯化。将期望的级分合并并且在减压下浓缩，以提供标题化合物(413mg)。
LCMS方法：方法5，RT：3.76min，MI：189[M+1]
以下中间体(表11)是可商购的：
表11
氨基噻唑衍生物的合成
5-苯乙基-噻唑-2-基胺(F48)的合成
步骤1
2-氯-4-苯基丁醛(F47)的合成
向4-苯基-丁醛(1.44g,9.70mmol)在无水DCM(60mL)中的在0℃的冷却的溶液连续地添加L-脯氨酸(223mg,1.94mmol)和NCS(1.7g,12.61mmol)。将所得到的混合物在0℃搅拌持续2小时，并且然后允许在4小时内加温至室温。然后，反应混合物用环己烷稀释并且通过CeliteTM过滤，并且滤液在减压下浓缩，以提供作为无色油的标题化合物(1.11g)，将所述标题化合物通过随后的步骤而没有任何另外的纯化或表征。
步骤2
5-苯乙基-噻唑-2-基胺(F48)的合成
将2-氯-4-苯基丁醛(1.77g，9.70mmol)和硫脲(0.88g，11.64mmol)在EtOH(60mL)中的混合物在130℃搅拌持续3小时。然后，将反应混合物在减压下浓缩，在H2O和EtOAc之间分配，并且有机相通过有机硅处理的滤纸过滤，在减压下浓缩并且通过用EtOAc/己烷(0％-70％)洗脱的快速柱色谱法纯化。将期望的级分合并并且在减压下浓缩，以提供标题化合物(197mg)。
LCMS方法：方法5，RT：2.23min，MI：205[M+1]
5-环己基氧基甲基-噻唑-2-基胺(F50)的合成
步骤1
(2-氨基-噻唑-5-基)-甲醇(F49)的合成
将2-氨基-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯(1.72g，10mmol)在无水THF(100mL)中的悬浮液在冰浴中冷却，并且在氮气下用LiAlH4(0.76g，20mmol)分批地处理。将反应混合物加温至室温并且搅拌持续90分钟。在此时间之后，添加另外的LiAlH4(0.76g，20mmol)，并且将悬浮液加热至回流持续45分钟。在此时间之后，将悬浮液在冰浴中冷却，并且用冰片(icechip)、随后是浓氢氧化铵水溶液(10mL)谨慎地处理，并且搅拌持续60小时。将橙色悬浮液通过CeliteTM过滤，用MeOH洗涤。将滤液在减压下蒸发，吸附到二氧化硅上，并且通过用MeOH/DCM(5％-10％)洗脱的快速柱色谱法纯化，并且将期望的级分合并并且在减压下浓缩，以提供标题化合物(225mg)。
LCMS方法：方法5，RT：0.55min，MI：131[M+1]
步骤2
5-环己基氧基甲基-噻唑-2-基胺(F50)的合成
(2-氨基-噻唑-5-基)-甲醇(225mg，1.73mmol)和环己醇(550μL，5.20mmol)在硝基甲烷(17mL)中的溶液用甲烷磺酸(340μL，5.20mmol)处理，并且加热至80℃持续4小时。然后，将溶液在-20℃的干冰/丙酮浴中冷却，并且用2M NH3/MeOH(2mL)处理。允许反应混合物加温至室温，并且在室温成熟(mature)持续16小时。将混合物蒸发，吸附到二氧化硅上，并且通过用MeOH/DCM(3％-6％)洗脱的快速柱色谱法纯化，并且将期望的级分合并并且蒸发，以提供标题化合物(184mg)。
LCMS方法：方法5，RT：2.25min，MI：213[M+1]
氨基吡唑衍生物的合成
5-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-1H-吡唑-3-基胺(F51)的合成
步骤1
5-(4-氯-苯基)-3-氧代-戊腈(F41)的合成
在氮气下在0℃，向3-(4-氯-苯基)-丙酸甲酯(12.5g，62.90mmol)和无水ACN(3.6mL，69.19mmol)在无水甲苯(50mL)中的冷却的溶液分批地添加NaH(在矿物油中的60％，3g，75.48mmol)。将混合物在此温度搅拌持续30分钟并且然后回流搅拌持续16小时。在此时间之后，将反应混合物在减压下浓缩并且在H2O和EtOAc之间分配。水相通过逐滴地添加2M HCl水溶液被调节至pH 7，并且然后用EtOAc萃取。将有机相通过有机硅处理的滤纸过滤并且在减压下浓缩，以提供标题化合物(14.6g)。此材料被直接用于随后的步骤，而没有另外的纯化或表征。
步骤2
5-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-1H-吡唑-3-基胺(F51)的合成
将5-(4-氯-苯基)-3-氧代-戊腈(7.3g，35.15mmol)溶解在EtOH(40mL)中并且添加水合肼(1.7mL，35.15mmol)。将反应混合物回流搅拌持续16小时，在此时间之后，将溶液在减压下浓缩并且在H2O和EtOAc之间分配。将有机相通过有机硅处理的滤纸过滤，在减压下浓缩并且从EtOAc中重结晶，以提供标题化合物(1.07g)。母液使用0％-100％的EtOAc/己烷的梯度、经硅胶被纯化。将所需的产物级分合并并且在减压下浓缩，以提供标题化合物(2.25g)。将两个批次合并，以提供标题化合物(3.32g)。
LCMS方法：方法5，RT：2.51min，MI：222/224[M+1]
使用与关于中间体F51(方案13)所描述的方法类似的方法，制备以下中间体(表12)：
表12
甲基氨基吡唑衍生物的合成
5-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-2-甲基-2H-吡唑-3-基胺(F54)的合成
步骤1
4-(4-氯-苯基)-丁-2-酮(F52)的合成
将4-氯苄基氯(8.05g，50mmol)、K2CO3(6.9g，50mmol)和乙酰丙酮(5.2mL，50mmol)在EtOH(50mL)中混合，并且回流加热持续16小时。在此时间之后，将反应混合物在减压下浓缩并且在H2O和EtOAc之间分配；将有机相分离，通过有机硅处理的滤纸过滤。将滤液在减压下浓缩，并且通过用EtOAc/环己烷(0％-40％)洗脱的快速柱色谱法纯化。将期望的级分合并，在减压下浓缩，以提供标题化合物(3.2g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24(m,2H),7.11(m,2H),2.86(t,2H),2.74(t,2H),2.14(s,3H)
步骤2
1-溴-4-(4-氯-苯基)-丁-2-酮(F53)的合成
将溴(453μL，8.85mmol)在MeOH(10mL)中的溶液在1小时内在0℃逐滴地添加至4-(4-氯-苯基)-丁-2-酮(1.57g，8.60mmol)在MeOH(10mL)中的溶液。在溴的橙红色已经消失之后，添加H2O(40mL)，并且将混合物搅拌持续16小时。在此时间之后，将反应混合物在减压下浓缩并且在H2O和EtOAc之间分配。将有机相分离，通过有机硅处理的滤纸过滤并且在减压下浓缩。将残余的材料通过用EtOAc/环己烷(0％-10％)洗脱的快速柱色谱法纯化，并且将期望的级分合并并且在减压下浓缩，以提供标题化合物(2.17g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25(m,2H),7.12(m,2H),3.84(s,2H),2.99-2.89(m,4H)
步骤3
5-(4-氯-苯基)-3-氧代-戊腈(F41)的合成
向1-溴-4-(4-氯-苯基)-丁-2-酮(2.2g 8.29mmol)在EtOH(10mL)中的溶液添加氰化钾(810mg，12.44mmol)在H2O(3mL)中的溶液，并且将产生的混合物在室温搅拌持续16小时。在此时间之后，反应混合物通过添加1M HCl水溶液(4mL)被酸化至pH 5，在室温搅拌持续另外的30min，然后在减压下浓缩。使残余的材料在EtOAc和H2O之间分配，并且将有机相分离，通过有机硅处理的滤纸过滤并且在减压下浓缩。此材料通过用EtOAc/环己烷(0％-40％)洗脱的快速柱色谱法来纯化。将期望的级分合并并且在减压下浓缩，以提供标题化合 物(464mg)。
LCMS方法：方法5，RT：4.44min，MI：206/208[M-1]
步骤4
5-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-2-甲基-2H-吡唑-3-基胺(F54)的合成
使5-(4-氯-苯基)-3-氧代-戊腈(0.30g，1.44mmol)和甲基肼(0.09mL，1.73mmol)在MeOH(10mL)中的溶液接受在120℃的微波辐照持续45分钟。在此时间之后，将反应混合物在减压下浓缩，并且通过用EtOAc/环己烷(0％-100％)然后MeOH/DCM(0％-20％)洗脱的快速柱色谱法纯化。将期望的级分合并并且在减压下浓缩，以提供标题化合物(210mg)。
LCMS方法：方法5，RT：2.55min，MI：236[M+1]
氨基噁二唑衍生物
以下中间体(表13)是可商购的：
表13
羧酸杂环中间体的合成
通式F6的羧基-杂环中间体的合成在下文中被描述：
羧酸哒嗪衍生物的合成
6-苯乙基-哒嗪-3-羧酸(F55)的合成
向6-苯乙基-哒嗪-3-羧酸甲酯(242mg，1.0mmol)在H2O、THF和MeOH(1:1:1；10mL)中的溶液添加LiOH(31mg，1.3mmol)，并且将产生的混合物搅拌持续16小时。在此时间之后，使反应混合物在H2O和EtOAc之间分配，并且除去有机级分。将水层酸化至pH 2并且用EtOAc萃取，并且将此有机级分分离并且用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且在减压下浓缩，以提供标题化合物(204mg)，所述标题化合物被用于随后的反应而没有另外的纯化。
LCMS方法：方法1，RT：4.90min，MI：229[M+1]
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.73(s,1H),8.07(d,1H),7.73(d,1H),7.26(t,2H),7.22(d,2H),7.17(t,1H),3.31(t,2H)和3.07(t,2H)
羧酸噁二唑衍生物的合成
5-苯乙基-[1,3,4]噁二唑-2-羧酸锂(F58)的合成
步骤1
3-苯基-丙酰肼(F56)的合成
在室温，向3-苯基-丙酸乙酯(1.78g，10mmol)在EtOH(20mL)中的溶液添加含水的一水合肼(5.44mL，100mmol)，并且将反应混合物在室温搅拌持续60小时之后，在减压下浓缩。使此材料在H2O和EtOAc之间分配，并且有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且在减压下浓缩，以提供标题化合物，所述标题化合物被直接用于下一步骤。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.30-7.22(m,2H),7.21-7.18(m,3H),6.80(br s,2H),6.70(br s,1H),2.97(t,2H),2.45(dd,2H)
步骤2
5-苯乙基-[1,3,4]噁二唑-2-羧酸乙酯(F57)的合成
在0℃，向3-苯基-丙酰肼(1.64g，10mmol)和NEt3(4.16mL，30mmol)在DCM(50mL)中的溶液逐滴地添加乙基乙二酰氯酯(ethyl chlorooxoacetate)(1.12mL，10mmol)。搅拌混合物并且允许在16小时内达到室温。在此时间之后，添加TsCl(1.91g,10mmol)，并且将混合物在室温搅拌持续24小时。在此时间之后，反应用DCM稀释，用H2O、饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的NaCl水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且在减压下浓缩。残余的材料的纯化通过用EtOAc/环己烷(0％-20％)洗脱的快速柱色谱法来完成，以提供标题化合物(1.19g)。
LCMS方法：方法1，RT：4.73min，MI：247[M+1]
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.31(t,2H),7.26-7.21(m,3H),4.51(q,2H),3.25(dd,2H),3.17(dd,2H),1.46(t,3H)
步骤3
5-苯乙基-[1,3,4]噁二唑-2-羧酸锂(F58)的合成
向5-苯乙基-[1,3,4]噁二唑-2-羧酸乙酯(0.07g，0.28mmol)在H2O和EtOH(1:2，1.4mL)中的溶液添加LiOH(7mg，0.28mmol)，并且将产生的混合物搅拌持续16小时。然后，将反应混合物在减压下浓缩并且与甲苯(3×5mL)共沸，以提供标题化合物(60mg)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.28-7.18(m,5H),3.09(t,2H),3.00(t,2H)
羧酸异噁唑衍生物的合成
5-[2-(4-氯苯基)乙基]异噁唑-3-羧酸(F61)的合成
步骤1
(Z)-6-(4-氯-苯基)-2-羟基-4-氧代-己-2-烯酸乙酯(F59)的合成
在0℃在氮气的气氛下，向无水EtOH(10mL)的搅拌的溶液分批地添加NaH(在矿物油中的60％，1g，25mmol)。将4-(4-氯苯基)-2-丁酮(4.57g，25mmol)和草酸二乙酯(3.38mL，25mmol)混合在一起，并且然后添加至冷的乙醇钠溶液。在此温度搅拌5分钟之后，允许反应混合物加温至室温。在10分钟之后，反应混合物固化，并且添加无水EtOH(8mL)。在室温搅拌16小时之后，将反应混合物冷却至0℃，通过添加1MHCl水溶液猝灭，并且用EtOAc萃取两次。将有机级分合并，并且用H2O洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且在减压下浓缩。残余的材料的纯化通过用DCM/环己烷(20％-100％)洗脱的快速柱色谱法来完成，以提供标题化合物(5.91g)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ14.31(br s,1H),7.25(m,2H),7.13(m,2H),6.34(s,1H),4.34(q,2H),2.95(t,2H),2.80(t,2H),1.37(t,3H)
步骤2
5-[2-(4-氯苯基)乙基]异噁唑-3-羧酸乙酯(F60)的合成
将(Z)-6-(4-氯-苯基)-2-羟基-4-氧代-己-2-烯酸乙酯(5.91g，20.90mmol)和NH2OH.HCl(1.74g，25.09mmol)在EtOH(70mL)中的溶液在80℃加热持续2小时。将反应混合物冷却至室温，并且使反应在EtOAc和饱和的碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机级分分离，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且在减压下浓缩。残余的材料通过用EtOAc/环己烷(0％-30％)洗脱的快速柱色谱法来纯化，以提供标题化合物(4.67g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.33(m,2H),7.26(m,2H),6.65(s,1H),4.33(q,2H),3.14(t,2H),2.99(t,2H),1.29(t,3H)
步骤3
5-[2-(4-氯苯基)乙基]异噁唑-3-羧酸(F61)的合成
将5-[2-(4-氯苯基)乙基]异噁唑-3-羧酸乙酯(5.85g，20.9mmol)和LiOH(0.506g，21.11mmol)在EtOH/H2O(2:1,42mL)中的溶液在室温搅拌持续16小时。水层用EtOAc萃取，并且然后通过逐滴地添加1M HCl水溶液被酸化至pH 2，并且用EtOAc再萃取。将有机级分合并，然后用饱和的NaCl水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且在减压下浓缩，以提供标题化合 物(5.17g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.88(s,1H),7.33(m,2H),7.27(m,2H),6.58(s,1H),3.12(t,2H),2.98(t,2H)
使用与关于中间体F61(方案17)所描述的方法类似的方法，制备以下中间体(表13)：
表14
羧酸异噁唑衍生物的合成
3-苯乙基-异噁唑-5-羧酸(F73)的合成
步骤1
3-苯基丙醛肟(F70)的合成
向氢化肉桂醛(2.68g,20mmol)和NEt3(11.1mL,80mmol)在DCM(50mL)中的搅拌的溶液添加盐酸羟胺(2.78g,40mmol)。将产生的悬浮液在室温搅拌持续16小时，然后将反应混合物添加至饱和的碳酸氢钠水溶液，并且用DCM萃取。将有机级分合并，干燥(MgSO4)，过滤并且在减压下浓缩。纯化通过用EtOAc/环己烷(0％-20％)洗脱的快速柱色谱法来完成，以提供标题化合物(3.017g)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)[以1.1:1.0的比例的E和Z异构体的混合物]δ7.78(br s,1H),7.47(t,1H),7.39(br s,1H),7.30(t,4H),7.21(t,6H),6.76(t,1H),2.83(t,4H),2.72(dt,2H),2.53(dt,2H)
步骤2
N-羟基-3-苯基丙亚胺酰氯(N-hydro-3-phenylpropimidoyl chloride)(F71)的 合成
在50℃在30分钟内，向3-苯基丙醛肟(3.02g，20.022mmol)在DMF(40mL)中的溶液逐滴地添加NCS(2.7g，20.2mmol)在DMF(10mL)中的溶液。在50℃搅拌持续1小时之后，将反应冷却至室温并且搅拌持续16小时。在此时间之后，将反应混合物倾入到冰水(30mL)中，并且用Et2O萃取两次。将合并的有机萃取物用冰水和饱和的NaCl水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且在减压下浓缩，以提供标题化合物(3.51g)，所述标题化合物被用于下一步而没有另外的纯化或表征。
步骤3
3-苯乙基-异噁唑-5-羧酸乙酯(F72)的合成
在0℃，向N-羟基-3-苯基丙亚胺酰氯(3.33g，18.11mmol)和丙酸乙酯(1.8mL，18.11mmol)在Et2O(60mL)中的冷却的溶液逐滴地添加NEt3(2.7mL，19.92mmol)。在2小时之后，将反应混合物过滤，用Et2O洗涤并且在减压下浓缩。残余的材料通过用DCM/环己烷(0％-75％)洗脱的快速柱色谱法来纯化，以提供标题化合物(1.01g)。
LCMS方法：方法1，RT：5.46min，MI：246[M+1]
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.30(t,2H),7.24-7.19(m,3H),6.70(s,1H),4.41(q,2H),3.07-3.00(m,2H),1.40(t,3H)
步骤4
3-苯乙基-异噁唑-5-羧酸(F73)的合成
向3-苯乙基-异噁唑-5-羧酸乙酯(1.01g，4.12mmol)在H2O/EtOH(1:2，20mL)中的溶液添加LiOH(0.13g，5.36mmol)，并且将产生的混合物搅拌持续16小时。在此时间之后，使反应混合物在H2O和EtOAc之间分配，并且除去有机级分。将水层酸化至pH 2，并且用EtOAc萃取。此有机级分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且在减压下浓缩，以提供标题化合物(560mg)，所述标题化合物被用于随后的反应而没有另外的纯化。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ14.22(br s,1H),7.27(t,2H),7.23(d,2H),7.18(t,1H),7.07(s,1H),2.97(br s,4H)
羧酸噻唑衍生物的合成
5-苯乙基-噻唑-2-羧酸(F64)的合成
步骤1
2-溴-4-苯基-丁醛(F62)的合成
向4-苯基-丁醛(1g，6.75mmol)在无水甲苯(8.4mL)中的溶液缓慢地添加溴(0.35mL，6.75mmol)，并且将产生的溶液在室温搅拌持续1小时。缓慢地添加饱和的NaHCO3水溶液，随后是DCM。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并且在减压下蒸发，以给出标题化合 物(1.53g)，所述标题化合物被直接用于下一步而没有另外的纯化或表征。
步骤2
5-苯乙基-噻唑-2-羧酸乙酯(F63)的合成
将2-溴-4-苯基-丁醛(1.532g，6.75mmol)和硫代草氨酸乙酯(0.9g，6.747mmol)在EtOH(18mL)中的溶液回流加热持续24小时。在此时间之后，使反应混合物在H2O和DCM之间分配，并且将有机层除去，用饱和的NaCl水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且在减压下浓缩。残余的材料通过用EtOAc/环己烷(0％-25％)洗脱的快速柱色谱法来纯化，以提供标题 化合物(13.3mg)。
LCMS方法：方法1，RT：5.48min，MI：262[M+1]
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.64(s,1H),7.28(t,2H),7.22(t,1H),7.16(d,2H),4.44(q,2H),3.21(t,2H),3.00(t,2H),1.43(t,3H)
步骤3
5-苯乙基-噻唑-2-羧酸(F64)的合成
向5-苯乙基-噻唑-2-羧酸乙酯(0.015g，0.06mmol)在H2O/THF/MeOH(0.6mL，1:1:1)中的溶液添加LiOH(0.001g，0.06mmol)，并且将产生的混合物搅拌持续16小时。在此时间之后，使反应混合物在H2O和DCM之间分配，并且除去有机级分。水层通过逐滴地添加1M HCl水溶液被酸化至pH 2，并且用EtOAc萃取。有机级分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且在减压下浓缩，以提供标题化合物(13mg)，所述标题化合物被用于随后的反应而没有另外的纯化。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.64(s,1H),7.32(t,2H),7.24(t,1H),7.16(d,2H),3.23(dd,2H),3.01(dd,2H)
2-苯乙基-噻唑-5-羧酸(F64-3)
步骤1
3-苯基硫代丙酰胺(F64-1)的合成
将DCM(20mL)添加至包含劳森试剂(2.022g，5.00mmol)的烧瓶。将3-苯基丙酰胺(1.492g，10.00mmol)溶解在DCM(20mL)中，添加至悬浮液，并且在室温搅拌持续16小时。将混合物在减压下浓缩，并且通过柱色谱法(DCM)纯化，以提供标题化合物(1.07g)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.30(t,2H),7.24-7.21(m,3H),3.12(t,2H),2.95(t,2H)
步骤2
2-苯乙基-噻唑-5-羧酸甲酯(F64-2)的合成
将3-苯基硫代丙酰胺(1.049g，6.35mmol)和2-氯-3-氧代丙酸乙酯(392μL，3.175mmol)在DMF(6.4mL)中的溶液在95℃加热持续48小时。在此时间之后，将反应混合物冷却至0℃，并且添加冷的水(10mL)。反应混合物通过缓慢添加固体碳酸氢钠被调节至pH8，并且用Et2O萃取，用水、饱和的NaCl水溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并且在减压下浓缩。此材料通过用EtOAc/环己烷(0％-25％)洗脱的柱色谱法来纯化。将期望的级分合并并且在减压下干燥，然后通过柱色谱法(DCM/环己烷；25％-100％)再纯化，以提供标题化合物(0.036g)。
LCMS方法：方法1，RT：5.36min，MI：248[M+1]
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.29(s,1H),7.30(t,2H),7.24-7.19(m,3H),3.88(s,3H),3.34(dd,2H),3.13(dd,2H)
步骤3
2-苯乙基-噻唑-5-羧酸(F64-3)的合成
向2-苯乙基-噻唑-5-羧酸甲酯(0.04g)在水、四氢呋喃和甲醇(1:1:1,1.5mL)中的溶液添加氢氧化锂(4mg)，并且将产生的混合物在室温搅拌持续16小时。在此时间之后，使反应混合物在水和二氯甲烷之间分配，并且除去有机级分。将水层酸化至pH 2并且用EtOAc萃取，并且此有机级分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩，以提供标题化合 物。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.39(s,1H),7.30(t,2H),7.23(t,1H),7.21(d,2H),3.39(dd,2H),3.15(dd,2H)
噻二唑羧酸盐衍生物的合成
5-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-[1,3,4]噻二唑-2-羧酸锂(F67)的合成
步骤1
3-(4-氯-苯基)-丙酰肼(F65)的合成
向3-(4-氯苯基)丙酸甲酯(16.14g,81.25mmol)在EtOH(300mL)中的溶液添加水合肼(40mL,812.50mmol)。将混合物回流搅拌持续4小时，在此时间之后，将溶剂在减压下除去，并且残余的材料用冷的Et2O洗涤，并且过滤，以提供标题化合物(16g)。
LCMS方法：方法1，RT：3.77min，MI：199[M+1]
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.94(br s,1H),7.31(d,2H),7.21(d,2H),4.21(br s,2H),2.78(t,2H),2.29(t,2H)
步骤2
5-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-[1,3,4]噻二唑-2-羧酸乙酯(F66)的合成
在30分钟的时间段内在0℃，向3-(4-氯-苯基)-丙酰肼(10g，50.34mmol)、NEt3(14.0mL，100.68mmol)在无水DCM(84mL)中的混合物添加乙基乙二酰氯酯(5.9mL，52.86mmol)。将反应混合物加温至室温并且搅拌持续2小时。在此时间之后，反应用H2O(10mL)稀释，并且将有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且在减压下浓缩。向此残余的材料添加劳森试剂(15.3g，37.75mmol)，并且将混合物溶解在2-MeTHF(50mL)中，并且在60℃加热持续16小时。然后，将溶剂在减压下除去，并且使残余的材料在EtOAc和饱和的NaHCO3水溶液之间分配。将有机层用另外的量的饱和的NaHCO3水溶液反复地洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且在减压下浓缩。残余的材料通过用EtOAc/环己烷(0％-50％)洗脱的快速柱色谱法来纯化，以提供标题化合物(8.4g)。
LCMS方法：方法1，RT：5.36min，MI：297[M+1]
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.32(d,2H),7.27(d,2H),4.37(q,2H),3.49(t,2H),3.08(t,2H),1.31(t,3H)
步骤3
5-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-[1,3,4]噻二唑-2-羧酸锂(F67)的合成
向5-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-[1,3,4]噻二唑-2-羧酸乙酯(8.4g，28.30mmol)在H2O/THF(1:1,180mL)中的溶液添加LiOH(0.75g，31.13mmol)，并且将混合物在室温搅拌持续16小时。在此时间之后，添加LiOH(0.38g，16.07mmol)，并且将混合物在室温搅拌持续1小时，然后将反应混合物在减压下浓缩，与甲苯共沸三次，以提供标题化合物(8.685g)。
LCMS方法：方法3，RT：2.94min，MI：269[M+1]
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.32(d,2H),7.27(d,2H),3.29(t,2H),3.01(t,2H)
使用与关于中间体F67(方案20)所描述的方法类似的方法，制备以下中间体(表14)：
表15
5-(4-氯-苄基氨基)-[1,3,4]噻二唑-2-羧酸锂(F69)的合成
步骤1
5-(4-氯-苄基氨基)-[1,3,4]噻二唑-2-羧酸乙酯(F68)的合成
将5-氨基-[1,3,4]噻二唑-2-羧酸乙酯(0.30g，1.75mmol)、TFA(0.27mL，3.50mmol)、4-氯苯甲醛(0.27g，1.93mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.45g，2.10mmol)在异丙醇(3.5mL)中的悬浮液在室温搅拌持续2小时，并且然后在70℃搅拌持续16小时。在此时间之后，将反应混合物在减压下浓缩，并且通过用EtOAc/环己烷(0％-50％)洗脱的快速柱色谱法纯化，以提供标题化合物(44mg)。
LCMS方法：方法3，RT：4.81min，MI：298[M+1]
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.32(d,2H),7.29(d,2H),4.53(s,2H),4.41(q,2H),1.39(t,3H)
步骤2
5-(4-氯-苄基氨基)-[1,3,4]噻二唑-2-羧酸锂(F69)的合成
将5-(4-氯-苄基氨基)-[1,3,4]噻二唑-2-羧酸乙酯(0.10g，0.34mmol)和LiOH(0.02g，0.68mmol)在EtOH/H2O(2:1,3.3mL)中的悬浮液在室温搅拌持续16小时。然后，将反应混合物在减压下浓缩并且与甲苯共沸三次，以提供标题化合物(95mg)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.00(t,1H),7.38(d,2H),7.34(d,2H),4.40(d,2H)
羧酸吡唑衍生物的合成
5-苯乙基-1H-吡唑-3-羧酸(F76)的合成
步骤1
(Z)-2-羟基-4-氧代-6-苯基-己-2-烯酸乙酯(F74)的合成
在0℃在氮气的气氛下，向EtOH(1mL)的搅拌的溶液添加NaH(在矿物油中的60％，131mg，3.266mmol)。将苯基-4-丁-2-酮(0.371g，2.5mmol)和草酸二乙酯(338μL，2.5mmol)混合在一起，并且然后添加至冷的乙醇钠溶液。在0℃搅拌5分钟之后，将反应混合物加温至室温。在10分钟之后，反应混合物固化，并且添加EtOH(2mL)。在室温搅拌16小时之后，将反应混合物冷却至0℃，并且用1M HCl猝灭并且用DCM(x2)萃取。将有机级分合并，并且用H2O洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且在减压下浓缩。通过用DCM/环己烷(1:1)洗脱的快速柱色谱法的纯化提供标题化合物(244mg)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ14.37(br s,1H),7.31-7.26(m,2H),7.22-7.19(m,3H),6.35(m,1H),4.34(q,2H),2.98(t,2H),2.82(dd,2H),1.37(t,3H)
步骤2
5-苯乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(F75)的合成
向(Z)-2-羟基-4-氧代-6-苯基-己-2-烯酸乙酯(0.122mg，0.491mmol)在AcOH(1mL)中的溶液添加一水合肼(24μL，0.496mmol)，并且将反应混合物在室温搅拌持续16小时。在此时间之后，反应混合物用EtOAc稀释，并且添加饱和的碳酸氢钠水溶液，直到气体的逸出停止。分离有机层并且水层用两个另外等份的EtOAc萃取。将有机级分合并，干燥(MgSO4)，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(MeOH/DCM，0％-5％)的纯化提供标题 化合物(93mg)。
LCMS方法：方法1，RT：5.33min，MI：245[M+1]
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.32(br s,1H),7.31-7.26(m,2H),7.23-7.17(m,3H),6.62(s,1H),4.37(q,2H),3.01(dd,2H),2.97(dd,2H),1.38(t,3H)
步骤3
5-苯乙基-1H-吡唑-3-羧酸(F76)的合成
将5-苯乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(330mg，1.351mmol)在2M NaOH水溶液(10.1mL，20.265mmol)和EtOH(10mL，1:1)中的溶液在90℃加热持续16小时。在此时间之后，将反应混合物冷却至室温并且在H2O和EtOAc之间分配。除去有机级分，并且将水层酸化至pH 2，并且用EtOAc萃取。此有机级分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且在减压下浓缩，以提供标题 化合物(1H和2H异构体的2:1的混合物，54mg)。
LCMS方法：方法1，RT：4.67min，MI：217[M+1]
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.96(br s,0.65H),12.48(br s,0.35H),7.26(t,2H),7.20(d,2H),7.16(t,1H),6.19(s,0.65H),6.15(s,0.35H),2.89(br s,4H)
示例性化合物
使用下文描述的偶联方法(偶联方法A-G)制备式F1和式F2的示例性化合物：
偶联方法A(CM A)[HBTU]-羧酸-吡咯烷酮
1-[4-(4-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-羧酸{5-[2-(4-氯-苯 基)-乙基]-[1,3,4]噻二唑-2-基}-酰胺(F95)的合成
向1-[4-(4-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-羧酸盐酸盐(204mg，0.578mmol)在DMA(15mL)中的溶液添加HBTU(549mg，1.45mmol)和DIPEA(302μL，1.73mmol)。将产生的混合物在室温搅拌持续2小时之后，添加5-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-[1,3,4]噻二唑-2-基胺(69mg，0.289mmol)。将反应混合物在室温搅拌持续16小时。然后，反应混合物用DCM稀释并且用饱和的NaHCO3水溶液洗涤并且然后用H2O洗涤。将有机级分通过相分离筒并且在减压下浓缩。残余的材料通过用EtOAc(100％)然后MeOH/DCM(0％-10％)洗脱的快速柱色谱法来纯化，以提供标题化合物(113mg)。
LCMS方法：方法1，RT：3.54min，MI：538[M+1]
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.64(br s,1H),7.55(d,2H),7.32(d,2H),7.27(m,4H),4.07(t,1H),3.98(dd,1H),3.58(m,1H),3.40(s,2H),3.30(t,2H，部分被水峰隐藏),3.02(t,2H),2.83(dd,1H),2.74(m,3H),1.88(brm,2H),1.53(br d,2H),1.30(br m,1H),1.09(m,2H),0.86(d,3H)
偶联-方法B(CM B)[HBTU]-氨基-吡咯烷酮
1-{4-[(S)-4-({5-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-[1,3,4]噻二唑-2-羰基}-氨基)-2-氧 代-吡咯烷-1-基]-苄基}-4-甲基-哌啶盐酸盐(F137)的合成
将(S)-4-氨基-1-[4-(4-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-吡咯烷-2-酮双盐酸盐(90mg，0.25mmol)、5-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-[1,3,4]噻二唑-2-羧酸锂(137mg，0.50mmol)、HBTU(190mg，0.50mmol)和NMM(82μL，0.75mmol)在DMF(5mL)中的溶液在室温搅拌持续48小时。然后，将反应混合物在减压下浓缩，并且残余物通过用MeOH/DCM(0％-20％)洗脱的快速柱色谱法来纯化。将期望的级分合并，并且在减压下浓缩，然后使残余的材料在EtOAc和饱和的NaHCO3水溶液之间分配。有机级分用饱和的NaCl水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且在减压下浓缩。将此材料与在Et2O中的2M HCl一起搅拌持续1小时。将溶剂在减压下除去，并且残余物与乙醚共沸三次，并且在减压下在40℃干燥持续24小时，以提供标题化 合物(60mg)。
LCMS方法：方法1，RT：3.48min，MI：538[M+1]
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.62(d,1H),7.51(d,2H),7.33(d,2H),7.26(s,2H),7.12(d,2H),4.86(br s,1H),4.29(dd,1H),3.86(dd,1H),3.46(dd,2H),3.46(s,2H),3.13(dd,2H),3.09(dd,1H),2.82(br d,2H),2.69(dd,1H),1.92(t,2H),1.56(s,2H),1.34(br s,1H),1.27-1.22(m,2H),0.91(d,3H)
偶联-方法C(CM C)[EDC]
5-苯乙基-1H-吡唑-3-羧酸[5-氧代-1-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-吡咯烷-3-基]- 酰胺盐酸盐(F204)的合成
将4-氨基-1-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-吡咯烷-2-酮盐酸盐(87mg，0.25mmol)、5-苯乙基-1H-吡唑-3-羧酸(54mg，0.25mmol)、HOBt(34mg，0.25mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(48mg，0.25mmol)和NMM(82μL，0.75mmol)在DMF(5mL)中的溶液在室温搅拌持续16小时。然后，添加饱和的NaCl水溶液，并且将产生的沉淀物经由抽吸过滤来分离。将产生的固体溶解在DCM中，通过相分离筒并且在减压下浓缩。残余的材料的纯化通过用MeOH/DCM(0％-20％)洗脱的快速柱色谱法来完成，并且将期望的级分合并并且在减压下浓缩。将残余物与在Et2O中的2M HCl一起搅拌持续1小时。将溶剂在减压下除去，并且残余物与乙醚(x 3)共沸，并且在减压下在40℃干燥持续24小时，以给出标题化合物(56mg)。
LCMS方法：方法1，RT：2.95min，MI：472[M+1]
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.54(d,2H),7.37(d,2H),7.32-7.18(m,3H),7.14(d,2H),6.61(s,1H),4.88-4.78(m,2H),4.24(dd,1H),3.82(dd,1H),3.59(br s,2H),3.05(dd,1H),3.01(dd,2H),2.94(dd,2H),2.63(dd,1H),2.49(br s,4H),1.78(br s,4H),1.46(br s,2H)
偶联-方法D(CM D)[草酰氯]
1-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-羧酸{6-[2-(4-氟-苯基)-乙基]- 哒嗪-3-基}-酰胺(F149)的合成
将1-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-羧酸盐酸盐(265mg，0.778mmol)溶解在DCM(5mL)中并且用DMF(0.0500mL)处理。逐滴地添加草酰氯(200μL,2.33mmol)，并且将混合物在室温搅拌持续3小时。在此时间之后，将反应混合物在减压下浓缩，并且将粗产物溶解在DCM(5mL)中，并且用6-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-哒嗪-3-基胺(169mg，0.778mmol)和NEt3(323μL，2.33mmol)处理。将混合物在室温搅拌持续2小时，然后使反应混合物在DCM和饱和的碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机相通过相分离筒并且在减压下浓缩。将残余的材料溶解在DCM中，并且通过用MeOH/DCM(0％-10％)洗脱的快速柱色谱法来纯化。将期望的级分合并并且在减压下浓缩，以提供标题化合物(133mg)。
LCMS方法：方法1，RT：3.11min，MI：504[M+1]
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.30(s,1H),8.20(d,1H),7.58(m,3H),7.33-7.21(m,4H),7.11-7.04(m,2H),4.08(t,1H),3.98(dd,1H),3.61(m,1H),3.54(m,4H),3.41(s,2H),3.14(t,2H),2.99(t,2H),2.82(dd,1H),2.73(dd,1H),2.31(s,4H).
偶联方法E(CM E)[TBTU]
(S)-1-[4-(4-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-羧酸{5-[2-(4- 氯-苯基)-乙基]-[1,3,4]噻二唑-2-基}-酰胺(F92)的合成
向5-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-[1,3,4]噻二唑-2-基胺(2.00g，8.34mmol)、(S)-1-[4-(4-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-羧酸盐酸盐(4.22g，12.52mmol)和NEt3(2.11g，20.85mmol)在DMF(40mL)中的溶液添加TBTU(4.69g，14.61mmol)，并且将混合物在室温搅拌持续5小时。然后，反应混合物用DCM(100mL)稀释，并且用饱和的NaHCO3水溶液(250mL)洗涤。将有机层除去并且水层用DCM(50mL)反萃取。将有机级分合并，干燥(MgSO4)，过滤并且在减压下浓缩。将残余的材料加载到硅胶上，并且通过用MeOH/DCM(0％-10％)洗脱的快速柱色谱法来纯化。将期望的级分合并并且在减压下浓缩，以提供标题化合 物(4.04g)。
LCMS方法：方法6，RT：4.3min，MI：538/540[M+1]
偶联方法F(CM F)[混合法]
(3S)-N-[6-[2-(4-氟苯基)乙基]哒嗪-3-基]-1-[4-(吗啉基甲基)苯基]-5-氧代- 吡咯烷-3-甲酰胺盐酸盐(F180)的合成
将(3S)-1-[4-(吗啉基甲基)苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-羧酸盐酸盐(0.15g，0.4400mmol)悬浮于DCM(2mL)中，并且用DMF(0.0500mL)处理。逐滴地添加草酰氯(0.11mL,1.32mmol)，并且将混合物在室温搅拌持续3小时。然后，添加1,4-二氧六环(1mL)，随后是NEt3(120μL，0.880mmol)，并且继续搅拌持续1小时。在此时间之后，将反应混合物在减压下浓缩，并且将残余的材料溶解在DCM(2mL)中，并且用6-[2-(4-氟苯基)乙基]-哒嗪-3-胺(0.1g，0.4400mmol)和NEt3(0.18mL，1.32mmol)处理。将混合物在室温搅拌持续3小时，然后添加HBTU(0.17g，0.440mmol)，并且将混合物在室温搅拌持续16小时。在此时间之后，使混合物在DCM和饱和的碳酸氢钠水溶液之间分配，并且将有机相除去，用H2O和饱和的NaCl水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且在减压下浓缩。残余的材料通过用MeOH/DCM(0％-10％)洗脱的快速柱色谱法来纯化，并且将有关的级分合并并且在减压下浓缩。将残余的材料溶解在DCM(1mL)中，并且用在Et2O中的2M HCl(1.0mL，0.440mmol)处理，并且在室温搅拌持续5分钟。在此时间之后，将挥发物在减压下除去，并且固体用Et2O磨碎，并且在减压下干燥，以提供标题化合物(115mg)。
LCMS方法：方法1，RT：2.98min，MI：504[M+1]
1H NMR (500MHz,DMSO-d6)δ11.38(s,1H),10.97(br s,1H),8.26(d,1H),7.75(d,2H),7.63(d,1H),7.59(d,2H),7.24(m,2H),7.08(m,2H),4.29(d,2H),4.12(t,1H),4.02(dd,1H),3.92(br d,2H),3.75(br t,2H),3.64(m,1H),3.20-3.15(m,4H),3.08-2.99(m,4H),2.88(dd,1H),2.77(dd,1H)
偶联方法G(CM G)[HBTU加NEt3]
5-氧代-1-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-吡咯烷-3-羧酸[5-(3-甲基-戊基)-[1,3,4] 噻二唑-2-基]-酰胺，盐酸盐(F182)的合成
5-氧代-1-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-吡咯烷-3-羧酸，盐酸盐(0.100g，0.296mmol)和5-(3-甲基-戊基)-[1,3,4]噻二唑-2-基胺(0.060g，0.326mmol)在DMF(3mL)中的混合物用NEt3(90μL，0.651mmol)和HBTU(146mg，0.385mmol)处理，并且在室温搅拌持续16小时。溶液用DCM稀释，用饱和的NaHCO3洗涤，干燥并且在减压下浓缩。在搅拌下，将所得到的DMF溶液逐滴地添加至包含冰水(200mL)的烧杯中。将混合物搅拌持续15分钟，然后沉淀物通过过滤来收集并且用H2O洗涤。将材料再溶解在DCM中，用H2O洗涤，干燥并且在减压下浓缩。将残余物在40℃在减压下另外干燥持续20小时。然后，将此溶解在DCM中并且用在Et2O中的2M HCl(2mL)处理。将混合物搅拌持续15分钟，然后将挥发物在减压下除去，并且将残余物在Et2O中磨碎，并且在减压下在40℃干燥持续16小时，以提供标题化合物(72mg)。
LCMS方法：方法1，RT：3.44min，MI：468[M-1]
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.71(s,1H),10.12(s,1H),7.73(d,2H),7.55(d,2H),4.21(d,2H),4.11(t,1H),4.02(dd,1H),3.25(d,2H),3.15(s,1H),3.02–2.87(m,3H),2.82–2.74(m,3H),1.78–1.65(m,6H),1.49(m,1H),1.34(m,3H),1.15(m,1H),0.87(d,3H),0.82(t,3H)
偶联方法H(CM H)[HATU]
1-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-羧酸[5-(4-氟-苄基硫基)-[1,3,4]噻二唑-2-基]酰胺(F154)的合成
将1-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-羧酸(50mg，0.150mmol)和HATU(113mg，0.300mmol)溶解在DCM(10mL)中并且用DIPEA(53μL，0.300mmol)处理，并且将混合物在室温搅拌持续3小时。然后，添加2-氨基-5-(4-氟苄硫基)-1,3,4-噻二唑(43mg，0.180mmol)和DIPEA(53μL，0.300mmol)，并且将混合物在室温搅拌持续16小时。将反应混合物在减压下浓缩，并且使用0％-100％EtOAc/己烷并且然后0％-10％MeOH/DCM的梯度、经硅胶来纯化。将有关级分合并，并且在减压下浓缩，然后通过涉及质量的制备型LCMS(mass-directed preparative LCMS)另外纯化。将所需的级分合并并且在减压下浓缩，以提供标 题化合物(4mg)。
LCMS方法：方法5，RT：2.64min，MI：528[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(d,2H),7.29(m,4H),6.96(m,2H),4.33(s,2H),4.22(d,2H),3.83(t,1H),3.71(br m,4H),3.49(br s,2H),3.07(dd,2H),2.46(br s,4H)
包含胺连接基的化合物的合成
如在下文方案31和方案32中描述的，制备化合物F216和F181：
4-({5-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-[1,3,4]噻二唑-2-基甲基}-氨基)-1-(4-吗啉-4- 基甲基-苯基)-吡咯烷-2-酮，盐酸盐(F183)的合成
步骤1
5-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-[1,3,4]噻二唑-2-羧酸甲酯(F79)的合成
在30分钟的时间段内在0℃，向3-(4-氯-苯基)-丙酰肼(5g，25.2mmol)、NEt3(7mL，50.4mmol)在DCM(30mL)中的混合物添加甲基乙二酰氯酯(2.4mL，26.4mmol)。将反应混合物加温至室温并且搅拌持续2小时。在此时间之后，反应混合物用H2O(5mL)稀释，并且将有机层分离，用饱和的碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且在减压下浓缩。将此残余物溶解在无水THF(25mL)中，并且向此溶液添加劳森试剂(7.9g，19.400mmol)，并且将混合物在60℃加热持续5小时。在此时间之后，将反应混合物在减压下浓缩，并且残余的材料通过用DCM/MeOH(0％-10％)洗脱的快速柱色谱法来纯化，以提供标题化合物(2.20g)。
LCMS方法：方法1，RT：4.81min，MI：283[M+1]
步骤2
{5-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-[1,3,4]噻二唑-2-基}-甲醇(F80)的合成
在0℃，向5-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-[1,3,4]噻二唑-2-羧酸甲酯(2.01g，7.1mmol)在EtOH(25mL)中的溶液分批地添加硼氢化钠(537mg,14.2mmol)。将反应混合物加温至室温并且搅拌持续2小时。然后，将反应混合物在减压下浓缩并且使残余物在H2O(50mL)和DCM(50mL)之间分配。将有机层分离，用H2O洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且在减压下浓缩，以提供标题化合物(1.80g)。
LCMS方法：方法1，RT：4.32min，MI：255[M+1]
步骤3
[5-[2-(4-氯苯基)乙基-1,3,4-噻二唑-2-基]甲基甲烷磺酸酯(F81)的合成
在0℃，向{5-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-[1,3,4]噻二唑-2-基}-甲醇(1.8g，7.05mmol)和NEt3(3mL，21.15mmol)在DCM(40mL)中的混合物添加甲烷磺酰氯(1.2mL，15.4mmol)。将反应混合物在0℃搅拌持续1小时，然后添加H2O，并且将有机层分离，用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且在减压下浓缩，以提供标题化合物(1.20g)。
LCMS方法：方法1，RT：4.48min，MI：333[M+1]
步骤4
4-({5-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-[1,3,4]噻二唑-2-基甲基}-氨基)-1-(4-吗啉-4- 基甲基-苯基)-吡咯烷-2-酮，盐酸盐(F183)的合成
偶联方法I(CM I)[烷基化]氨基-吡咯烷酮
向4-氨基-1-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-吡咯烷-2-酮(290mg，1.04mmol)和甲烷磺酸5-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-[1,3,4]噻二唑-2-基甲基酯(380mg，1.14mmol)在DMF(2mL)中的混合物添加NEt3(160μl，1.14mmol)。将混合物在室温搅拌持续16小时。然后，反应混合物用DCM稀释，用饱和的NaHCO3洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且在减压下浓缩。将残余的材料通过使用0％-90％DCM/MeOH的梯度的快速柱色谱法纯化，并且将期望的级分合并并且在减压下浓缩。然后，将材料溶解在DCM(5mL)中并且用在Et2O中的2M HCl(2mL)处理。然后，将挥发物在减压下蒸发并且用Et2O磨碎，以提供标题化合物(17mg)。
LCMS方法：方法4，RT：2.07min，MI：512[M+1]
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.71(br s,1H),9.80(d,1H),7.76(d,2H),7.57(d,2H),7.34(d,2H),7.29(d,2H),4.68(m,1H),4.30(d,2H),4.18(dd,1H),3.91(m,2H),3.83(dd,1H),3.71(m,2H),3.47(t,2H),3.18(m,2H),3.05(t,2H),3.02(m,1H),2.95(dd,1H),2.73(dd,1H)
4-({5-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-[1,3,4]噻二唑-2-基氨基}-甲基)-1-(4-吗啉-4- 基甲基-苯基)-吡咯烷-2-酮(F153)的合成
步骤1
4-羟基甲基-1-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-吡咯烷-2-酮(F82)的合成
在0℃，向1-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-羧酸甲酯(0.401g，1.258mmol)在EtOH(5mL)中的溶液添加硼氢化钠(0.143g,3.774mmol)。将反应混合物加温至室温并且搅拌持续1.75小时。将反应用H2O猝灭并且搅拌持续16小时。沉淀物通过过滤来除去，并且将滤液在减压下浓缩。使用5g SCX柱纯化粗材料，所述SCX柱用MeOH并且然后2MNH3/MeOH洗涤。将第二级分在减压下浓缩，以提供标题化合物(250mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.61(m,2H),7.29(m,2H),4.87(t,1H),3.89(dd,1H),3.61(dd,1H),3.56(t,4H),3.46-3.42(m,4H),3.18(d,1H,稍微过低积分(underintegrating slightly)),2.60(m,1H),2.33–2.26(m,5H)
步骤2
甲烷磺酸1-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基甲基酯(F83)的合成
将4-羟基甲基-1-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-吡咯烷-2-酮(0.976g，3.361mmol)溶解在DCM(50mL)中，并且用NEt3(2.33mL，16.805mmol)处理。将混合物冷却至0℃，并且在氮气下添加甲烷磺酰氯(0.399mL，5.042mmol)。将反应混合物在室温搅拌持续60小时，然后添加饱和的碳酸氢钠水溶液(150mL)。水相用EtOAc萃取三次(3×100mL)，然后将合并的有机物干燥并且在减压下浓缩。粗产物通过用0％-5％MeOH/DCM的梯度洗脱的快速柱色谱法来纯化，以提供标题化合物(803mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.60(m,2H),7.30(m,2H),4.30(m,2H),3.97(dd,1H),3.65(dd,1H),3.56(t,4H),3.42(s,2H),3.23(s 3H),2.87(m,1H),2.69(dd,1H),2.41–2.32(m,5H)
步骤3
4-({5-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-[1,3,4]噻二唑-2-基氨基}-甲基)-1-(4-吗啉-4- 基甲基-苯基)-吡咯烷-2-酮(F153)的合成
偶联方法J(CM J)[烷基化]氨基-噻二唑
将甲烷磺酸1-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基甲基酯(500mg，1.36mmol)、5-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-[1,3,4]噻二唑-2-基胺(293mg，1.22mmol)和K2CO3(281mg，2.04mmol)在DMF(12mL)中的混合物在80℃搅拌持续16小时，并且然后在100℃搅拌持续3小时。然后，将反应混合物冷却至室温，用DCM(50mL)稀释并且用H2O(2x 50mL)洗涤。然后，将有机相干燥(相分离纸)。纯化通过涉及质量的制备型LCMS进行，并且将期望的级分在减压下干燥。使用SCX柱纯化残余物，所述SCX柱用MeOH洗涤，并且然后产物用1M NH3/MeOH洗脱。将第二级分在减压下浓缩，以提供标题化合物(40mg)。
LCMS方法：方法5，RT：2.59min，MI：512[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.78(t,1H),7.59(d,2H),7.35-7.28(m,6H),3.94(dd,1H),3.61(dd,1H),3.56(t,4H),3.43(s,2H),3.37(t,2H),3.12(t,2H),2.94(t,2H),2.79-2.72(m,1H),2.69-2.63(m,1H),2.36-2.31(m,5H)
其中R1或R2中的一个是C(O)Ra的化合物的合成，其中R1、R2和Ra如本文上文所定义
如在下文方案33中描述的来制备化合物F184。
1-甲基-哌啶-4-羧酸4-(4-{5-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-[1,3,4]噻二唑-2-基氨基 甲酰基}-2-氧代-吡咯烷-1-基)-苄基酰胺(F184)的合成
步骤1
1-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-羧酸(F84)的合成
将4[(N-Boc)氨基甲基]苯胺(0.95g，4.274mmol)、衣康酸(0.56g，4.304mmol)和甲苯(10mL)合并，并且加热至100℃持续4小时，然后冷却至室温。添加MTBE(4mL)，并且将此混合物在室温搅拌持续16小时。添加1M NaOH溶液(10mL)，并且将层分离。有机级分用1M NaOH溶液(10mL)洗涤，然后将水层合并，并且用MTBE(20mL)萃取。将水层在冰浴中冷却，并且用浓HCl调节至pH 6，然后用饱和的柠檬酸钠溶液调节至pH 4。将所得到的白色固体通过过滤分离，用H2O(2x 2mL)洗涤并且在减压下干燥以提供标题化合物(0.95g)。
LCMS方法：方法6，RT：5.10min，MI：333[M-1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.82(br s,1H),7.58(d,2H),7.38(t,1H),7.23(d,2H),4.09(d,2H),4.03(t,1H),3.95(dd,1H),3.33(m,1H),2.77(dd,1H),2.69(dd,1H),1.39(s,9H)
步骤2
[4-(4-{5-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-[1,3,4]噻二唑-2-基氨基甲酰基}-2-氧代-吡 咯烷-1-基)苄基]-氨基甲酸叔丁酯(F85)的合成
将1-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-羧酸(1.18g，3.529mmol)溶解在DMA(20mL)中，然后添加HBTU(3.355g，8.823mmol)和DIPEA(1.232mL，7.058mmol)。将混合物在室温搅拌持续1小时，然后添加5-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-[1,3,4]噻二唑-2-基胺(423mg，1.764mmol)。将混合物在室温搅拌持续16小时，然后添加NaHCO3，并且将所得到的沉淀物通过过滤分离，并且用H2O洗涤，以提供标题化合物(2.065g)。
LCMS方法：方法3，RT：4.37min，MI：556[M+1]
步骤3
1-(4-氨基甲基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-羧酸{5-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-[1,3, 4]噻二唑-2-基}-酰胺(F203)的合成
将[4-(4-{5-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-[1,3,4]噻二唑-2-基氨基甲酰基}-2-氧代-吡咯烷-1-基)-苄基]-氨基甲酸叔丁酯(2.00g，3.597mmol)溶解在DCM(20mL)中并且用2MHCl/Et2O(10mL)处理，并且在室温搅拌持续2小时。添加2M HCl/Et2O(5mL)并且将反应混合物在室温搅拌持续16小时。将所得到的沉淀物通过过滤来分离，并且用DCM和Et2O洗涤。将固体溶解在MeOH/DCM/DMSO的混合物中，并且使用SCX筒纯化，首先用MeOH洗涤，然后用2MNH3/MeOH洗脱。将第二级分在减压下浓缩，然后材料通过使用0％-10％MeOH/DCM的梯度的快速柱色谱法来纯化。将有关的级分合并并且在减压下浓缩(0.67g)。50mg的残余物通过涉及质量的制备型LCMS来纯化，以提供标题化合物(30mg)。
LCMS方法：方法1，RT：3.29min，MI：456[M+1]
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,1H),7.62(d,2H),7.39(d,2H),7.33(d,2H),7.28(d,2H),4.06(t,1H),4.00(dd,1H),3.85(s,2H),3.54(m,1H),3.27(t,2H),3.01(t,2H),2.83(dd,1H),2.75(dd,1H)
步骤4
1-甲基-哌啶-4-羧酸4-(4-{5-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-[1,3,4]噻二唑-2-基氨基 甲酰基}-2-氧代-吡咯烷-1-基)-苄基酰胺(F184)的合成
偶联方法K(CM K)[HBTU]
向1-甲基哌啶-4-羧酸盐酸盐(95mg,0.526mmol)在DMA(5mL)中的溶液添加HBTU(200mg，0.526mmol)和DIPEA(192μL，1.10mmol)。将反应混合物在室温搅拌持续1小时，然后添加1-(4-氨基甲基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-羧酸{5-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-[1,3,4]噻二唑-2-基}-酰胺(200mg，0.429mmol)。将反应混合物在室温搅拌持续16小时，然后添加饱和的NaHCO3溶液并且将产生的白色沉淀物通过过滤分离。将沉淀物溶解在H2O中，用DCM萃取，通过相分离筒并且在减压下浓缩，以提供标题化合物(240mg)。
LCMS方法：方法1，RT：3.52min，MI：581[M+1]
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.68(s,1H),7.56(d,2H),7.32(d,2H),7.28(d,2H),7.22(d,2H),4.24(d,2H),4.06(dd,1H),3.97(dd,1H),3.60(m,2H),3.42(br m,2H),3.30(t,2H，在水峰下),3.13(m,2H),3.02(t,2H),2.84(dd,2H),2.74(s,3H)
其中R1或R2中的一个是H的化合物的合成，其中R1和R2如本文上文所定义
如在下文方案34中描述的来制备化合物F105：
步骤1
5-氧代-1-{4-[(四氢-吡喃-4-基氨基)-甲基]-苯基}-吡咯烷-3-羧酸{5-[2-(4- 氯-苯基)-乙基]-[1,3,4]噻二唑-2-基}-酰胺，盐酸盐的合成
如在上文方案33中描述的，从化合物F203开始：
小瓶装载有在DCM(5mL)中的1-(4-氨基甲基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-羧酸{5-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-[1,3,4]噻二唑-2-基}-酰胺(0.199g，0.437mmol)、四氢-4H-吡喃-4-酮(44mg，0.437mmol)、MP-CNBH3(2mmol/g，656mg)和乙酸(15μL)。将反应在室温振摇过夜。将树脂滤去，并且滤液通过SCX来纯化，首先用MeOH洗涤，然后用2MNH3/MeOH洗脱。将第二级分在减压下浓缩。将残余物通过二氧化硅的垫，用EtOAc然后10％MeOH/DCM冲洗，并且将挥发物在减压下除去，以提供标题化合物(145mg)。
LCMS方法：方法3，RT：3.86min，MI：540[M+1]
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.68(d,2H),7.51(d,2H),7.33(d,2H),7.29(d,2H),4.08(m,3H),4.02(t,1H),3.90(dd,2H),3.61(m,1H),3.30(m,5H,隐藏在水峰下),3.02(t,2H),2.88(dd,1H),2.76(dd,1H),1.96(br d,2H),1.59(br m,2H)
吡咯烷核的合成
如在下文方案35和方案36中描述的来制备化合物F131和F167：
5-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-[1,3,4]噻二唑-2-羧酸[(R)-1-(4-吗啉-4-基甲基-苯 基)-吡咯烷-3-基]-酰胺(F131)的合成
步骤1
4-(4-溴-苄基)-吗啉(F77)的合成
向4-溴苄基溴(15g,60mmol)在EtOH(200mL)中的溶液添加吗啉(6mL,66mmol)和K2CO3(33g,238mmol)，并且将混合物回流搅拌持续5小时。将混合物过滤，并且将溶剂在减压下蒸发。粗的材料用Et2O处理，并且将混合物过滤。将溶剂在减压下蒸发，以提供标题化合 物(13g)。
LCMS方法：方法1，RT：1.20min，MI：256/258[M+1]
步骤2
(R)-1-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-吡咯烷-3-基胺(F78)的合成
将4-(4-溴-苄基)-吗啉(460mg，1.8mmol)、(S)-(-)-3-(Boc-氨基)吡咯烷(502mg，2.7mmol)、K2CO3(500mg，3.6mmol)、CuI(34mg，0.179mmol)和L-脯氨酸(104mg，0.9mmol)在DMSO(10mL)中的混合物在90℃加热过夜。然后，使反应混合物在水和EtOAc之间分配。将有机层分离并且水层用EtOAc萃取。有机层用盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且将溶剂在减压下蒸发。残余物通过快速柱色谱法(在DCM中的0％-10％MeOH的梯度)来纯化。将残余物溶解在2mL的TFA/DCM(1:2)中并且在室温搅拌，然后将溶剂在减压下蒸发。
LCMS方法：方法3，RT：3.92min，MI：262[M+1]
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.05(d,2H),6.43(d,2H),3.53(m,4H),3.36(m,1H),3.29(s,2H),3.19(m,1H),2.86(m,1H),2.27(m,4H),2.06(m,1H),1.69(m,1H)
步骤3
5-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-[1,3,4]噻二唑-2-羧酸[(R)-1-(4-吗啉-4-基甲基-苯 基)-吡咯烷-3-基]-酰胺盐酸盐(F131)的合成
5-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-[1,3,4]噻二唑-2-羧酸锂(193mg，0.074mmol)和(R)-1-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-吡咯烷-3-基胺(0.14g，0.542mmol)在DMF(10mL)中的混合物用三乙胺(174μL，1.247mmol)处理，随后添加HBTU(268mg，0.704mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。然后，溶液用DCM稀释，用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，干燥并且将溶剂在减压下蒸发。残余物通过快速柱色谱法(在DCM中的0％-10％MeOH的梯度)来纯化。将产生的化合物溶解在DCM(5mL)中并且用在Et2O中的2M HCl(2mL)处理。将挥发物在减压下蒸发，并且将残余物在Et2O中磨碎，以提供标题化合物(65mg)。
LCMS方法：方法1，RT：1.81min，MI：512[M+1]
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.67(br s,1H),9.50(d,1H),7.34(m,4H),7.29(d,2H),6.57(d,2H),4.58(m,1H),4.16(d,2H),3.92(m,2H),3.74(dd,2H),3.58(dd,1H),3.46(t,2H),3.38(m,1H),3.30(m,2H),3.16(m,2H),3.05(t,2H),2.96(m,2H),2.24(m,1H),2.13(m,1H)
5-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-[1,3,4]噻二唑-2-羧酸[(S)-1-(4-吗啉-4-基甲基-苯 基)-吡咯烷-3-基]-酰胺(F167)的合成
步骤1
(S)-1-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-吡咯烷-3-基胺(F78-1)的合成
如在上文方案35中描述的，从F77开始：
将4-(4-溴-苄基)-吗啉(460mg，1.8mmol)、(S)-(-)-3-(Boc-氨基)吡咯烷(502mg，2.7mmol)、K2CO3(500mg，3.6mmol)、CuI(34mg，0.179mmol)和L-脯氨酸(104mg，0.9mmol)在DMSO(10mL)中的混合物在90℃加热过夜。然后，使反应混合物在水和EtOAc之间分配。将有机层分离并且水层用EtOAc萃取。有机层用盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶解在4mL的TFA/DCM(1:2)中。然后，将溶剂在减压下蒸发，并且残余物通过快速柱色谱法(在环己烷中的0％-30％EtOAc的梯度)来纯化，以提供标题化合物。
LCMS方法：方法3，RT：3.92min，MI：262[M+1]
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.05(d,2H),6.42(d,2H),3.52(m,4H),3.36(m,2H),3.32(t,2H),2.29(t,2H)
步骤2
5-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-[1,3,4]噻二唑-2-羧酸[(S)-1-(4-吗啉-4-基甲基-苯 基)-吡咯烷-3-基]-酰胺(F167)的合成
5-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-[1,3,4]噻二唑-2-羧酸锂(193mg，0.704mmol)和(S)-1-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-吡咯烷-3-基胺(0.14g，0.542mmol)在DMF(10mL)中的混合物用三乙胺(174μL，1.247mmol)处理，随后添加HBTU(268mg，0.704mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。然后，溶液用DCM稀释，用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，干燥并且将溶剂在减压下蒸发。残余物通过快速柱色谱法(在DCM中的0％-10％MeOH的梯度)来纯化。将产生的化合物溶解在DCM(5mL)中并且用在Et2O中的2M HCl(2mL)处理。将挥发物在减压下蒸发，并且将残余物在Et2O中磨碎，以提供标题化合物(65mg)。
LCMS方法：方法7，RT：3.94min，MI：512[M+1]
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.91(br s,1H),9.50(d,1H),7.36(m,4H),7.29(d,2H),6.56(d,2H),4.59(m,1H),4.15(d,2H),3.91(m,2H),3.74(t,2H),3.56(dd,1H),3.46(t,2H),3.38(m,1H),3.28(dd,2H),3.16(m,2H),3.05(t,2H),2.98(m,2H),2.24(m,1H),2.13(m,1H)
其中R1或R2被连接以形成哌嗪的化合物的合成
如在下文方案37中描述的来制备化合物F160：
5-氧代-1-(4-哌嗪-1-基甲基-苯基)-吡咯烷-3-羧酸{5-[2-(4-氯-苯基)-乙基]- [1,3,4]噻二唑-2-基}-酰胺，二盐酸盐(F160)
将4-[4-(4-{5-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-[1,3,4]噻二唑-2-基氨基甲酰基}-2-氧代-吡咯烷-1-基)-苄基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(20mg，0.032mmol)溶解在DCM(0.5mL)中并且用4N HCl/1,4-二氧六环(0.5mL)处理。沉淀物立即形成，因此将挥发物在减压下除去，与甲苯共沸，以提供标题化合物(17mg)。
LCMS方法：方法1，RT：3.31min，MI：525[M+1]
其中R1或R2被连接以形成高哌嗪的化合物的合成
如在下文方案38中描述的来制备化合物F156：
1-(4-[1,4]二氮杂环庚-1-基甲基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-羧酸{5-[2-(4-氯- 苯基)-乙基]-[1,3,4]噻二唑-2-基}-酰胺，二盐酸盐(F156)的合成
步骤1
4-[4-(4-{5-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-[1,3,4]噻二唑-2-基氨基甲酰基}-2-氧代- 吡咯烷-1-基)-苄基]-[1,4]二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(F86)的合成
根据偶联方法A、使用以下这些材料合成标题化合物：
1-[4-(4-叔丁氧基羰基-[1,4]二氮杂环庚-1-基甲基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-羧酸锂(249mg，0.287mmol)、DMA(5mL)、HBTU(0.56g，1.468mmol)、DIPEA(308μL，1.761mmol)和5-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-[1,3,4]噻二唑-2-基胺(71mg，0.294mmol)。
LCMS方法：方法1，RT：3.88min，MI：639[M+1]
步骤2
1-(4-[1,4]二氮杂环庚-1-基甲基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-羧酸{5-[2-(4-氯- 苯基)-乙基]-[1,3,4]噻二唑-2-基}-酰胺，二盐酸盐(F156)的合成
将4-[4-(4-{5-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-[1,3,4]噻二唑-2-基氨基甲酰基}-2-氧代-吡咯烷-1-基)-苄基]-[1,4]二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(20mg，0.031mmol)溶解在DCM(0.5mL)中并且用4N HCl/1,4-二氧六环(0.5mL)处理。在室温搅拌持续30分钟之后，将挥发物在减压下除去，然后残余物用Et2O洗涤并且再次在减压下浓缩，以提供标题化合物(33mg)。
LCMS方法：方法1，RT：2.62min，MI：539[M+1]
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.76(s,1H),9.88(s,1H),9.52(s,1H),8.13(s,1H),7.72(d,2H),7.65(d,2H),7.33(d,2H),7.28(d,2H),4.34(br d,2H),4.11(t,1H),4.01(dd,1H),3.62(m,3H),3.52(m,2H),3.30(t,2H),3.17(m,2H),3.02(t,2H),2.89(dd,1H),2.76(dd,1H),2.15(m,2H).
使用上文描述的偶联方法A-K制备以下实施例(表16)：
表16
自家趋化素(ATX)活性
Quanta Red测定
使用酶偶联的Quanta Red测定(Thermo Scientific-Pierce Protein ResearchProducts，产品#15159)测量ATX活性被如下确定。将在包含50mM Tris-HCl(pH 8.0)、5mMCaCl2的1x测定缓冲剂中的8μL人类重组ATX(最终浓度0.8μg/mL)添加至包含在40％DMSO(4％最终DMSO浓度)中的2μL测试化合物的不透明的黑色平底384孔板(Corning，#3575)。将10μL的在1x测定缓冲剂(如先前描述的)中的Quanta Red、辣根过氧化物酶(HRP)、胆碱氧化酶(CO)、Rac-1-棕榈酰基-甘油-3-磷酸胆碱溶液(最终浓度1:250对于Quanta Red、0.5个单位/ml HRP、0.5个单位/ml Co、15μM Rac-1-棕榈酰基-甘油-3-磷酸胆碱)添加至每个孔以使反应开始，并且将板在室温孵育持续2小时。在2小时之后随着添加20μL的Quanta Red停止溶液(在蒸馏水中1:20稀释)而使反应停止。上文描述的具有单独的DMSO的混合物被用作阳性对照，而具有单独的DMSO而不具有ATX的混合物被用作阴性对照。
对于每个测试化合物，覆盖6.1nM至120μM的范围的十个浓度被测量以确定IC50值。当测试化合物的IC50值在低纳摩尔浓度(nanomolar)范围内被评估时，最高浓度(topconcentration)被降低至1.2μM。荧光在BMG Labtech Pherastar加读板仪(plate reader)(λ发射＝540nm，λ激发＝590nm)中被确定。使用Excel拟合软件分析数据。IC50值被一式两份地确定。
表17-ATX活性(Quanta Red测定)
体内数据
ATX 4T1原位、转移性乳腺癌小鼠模型
程序
在第-1天，通过灌胃给药测试化合物(100mg/kg的在1％甲基纤维素溶液中的测试化合物，每日两次，其中在第一剂量之后8小时第二剂量，并且假定20g的小鼠体重)在6周龄的雌性BALB/c小鼠(Charles River)上开始。将测试化合物(实施例F93)给药持续15天(第-1天至第14天)
在第1天，将4T1细胞(在10μl的PBS中的105)注射到小鼠的第4个乳腺的脂肪垫中。在注射之前，将细胞在室温储存持续不超过2小时的时间段，在此期间制备新批次的细胞悬浮液。在第15天，将动物麻醉并且将原发性肿瘤手术地除去。将原性发肿瘤称重，用多聚甲醛(PFA 4％)固定持续48小时，在70％乙醇中脱水持续24小时并且包埋在石蜡中。然后，小鼠被监测持续另外的3周时间段。此时，将它们处死。将再生长的原发性肿瘤收集，称重，用PFA固定，用70％乙醇脱水并且包埋在石蜡中，如上文描述的。
将来自每只动物的两个后肢的骨髓细胞用PBS冲洗，悬浮在补充有6-硫鸟嘌呤(10μg/mL)的包含10％FBS的RPMI 1640培养基中并且接种在6孔培养板的孔上。在37℃的2周孵育时间段之后，将肿瘤集落(tumour colony)用结晶紫染色并且计数。在骨中播散性肿瘤细胞的水平被表示为每孔的集落的数目。
在动物处死时，肺用PFA膨胀之后取出，然后用PFA固定持续48小时，用乙醇脱水并包埋在石蜡中，如上文对于原发性肿瘤样品描述的。经过肺每50um切割5um切片，并且转移灶的数目和总体积使用转移灶是球形的假定来确定。
结果被总结在图1至图3中。在图中：
-图1示出在4T1原位转移性乳腺癌模型中，相比于媒介物，实施例F93的肺转移灶的总体积。
-图2示出在4T1原位转移性乳腺癌模型中，相比于媒介物，实施例F93的肺转移灶的数目。
-图3示出在4T1原位转移性乳腺癌模型中，相比于媒介物，在实施例F93的存在下，对骨转移集落形成的效果。
参考文献
1)Aznavoorian等人,1990,“Signal transduction for chemotaxis andhaptotaxis by matrix molecules in tumor cells”,The Journal of Cell Biology,第110卷，第1427-1438页。
2)Baumforth等人,2005,“Induction of autotaxin by the Epstein-Barrvirus promotes the growth and survival of Hodgkin lymphoma cells”,Blood,第106卷，第2138-2146页。
3)Boucharaba等人,2004,“Platelet-derived lysophosphatidic acidsupports the progression of osteolytic bone metastases in breast cancer”,J Clin Invest.,114:1714-25。
4)Boucher等人,2005,“Potential involvement of adipocyte insulinresistance in obesity-associated up-regulation of adipocyte lysophospholipaseD/autotaxin expression”,Diabetologia,第248卷，第569-577页。
5)Choi等人,2010,“LPA receptors:subtypes and biological actions”,Annu RevPharmacol Toxicol.,50:157-86。
6)Cui等人,2007,“Synthesis and biological evaluation of phosphonatederivatives as autotaxin(ATX)inhibitors”,Bioorganic& Medicinal Chemistry Letters,第17卷，第1634-1640页。
7)Cui等人,2008,“α-andβ-Substituted phosphonate analogs of LPA asautotaxin inhibitors”,Bioorganic&Medicinal Chemistry,第16卷，第2212-2225页。
8)Ferry等人,2008,“S32826,A Nanomolar Inhibitor of Autotaxin:Discovery,Synthesis and Applications as a Pharmacological Tool,”J.Pharmacol.Exp.Ther.,第327卷，第809-819页。
9)Gajewiak等人,2008,“Synthesis,Pharmacology,and Cell Biology of sn-2-Aminooxy Analogues of Lysophosphatidic Acid”,Org.Lett.,第10卷，第6期，第1111-1114页。
10)Hausman等人,2001,“The biology of white adipocyte proliferation”,Obes.Rev.,第2卷，第239-254页。
11)Houben AJ,Moolenaar WH,2011,“Autotaxin and LPA receptor signalingin cancer”,Cancer Metastasis Rev.,30(3-4):557-65。
12)Inoue等人,2004,“Initiation of neuropathic pain requireslysophosphatidic acid receptor signalling”,Nat.Med.,第10卷，第712-718页。
13)Inoue等人,2008,“Autotaxin,a synthetic enzyme of lysophosphatidicacid(LPA),mediates the induction of nerve-injured neuropathic pain”,Molecular Pain,第4卷，第6页。14)Jiang等人,2007,“Substituted Phosphonate Analogues ofLysophosphatidic Acid(LPA)Selectively Inhibit Production and Action of LPA”,Chem.Med.Chem.,第2卷，第679-690页。
15)Kanda等人,2008,“Autotaxin,an ectoenzyme that produceslysophosphatidic acid,promotes the entry of lymphocytes into secondarylymphoid organs”,Nat.Immunol.,第9卷，第415-423页。
16)Kremer等人,2012,“Serum autotaxin is increased in pruritus ofcholestasis,but not of other origin,and Responds to therapeuticinterventions”Hepatology,第56卷，第1391-1400页。
17)Knowlden S,Georas SN.,2014,“The autotaxin-LPA axis emerges as anovel regulator of lymphocyte homing and inflammation”,J Immunol.,192(3):851-7。
18)Leblanc R和Peyruchaud O.,2014,“New insights into the autotaxin/LPAaxis in cancer development and metastasis”,Exp Cell Res。
19)Lin等人,2009,“The absence of LPA2attenuates tumor formation in anexperimental model of colitis-associated cancer”,Gastroenterology,第136卷，第5期，第1711-1720页。
20)Liu等人,2009,“Expression of Autotaxin and Lysophosphatidic AcidReceptors Increases Mammary Tumorigenesis,Invasion,and Metastases”,Cancer Cell,第15卷，第6期，第539-550页,2009年6月2日公开。
21)Marshall等人,2012,“Effect of inhibition of the lysophosphatidicacid receptor 1 on metastasis and metastatic dormancy in breast cancer”,J Natl Cancer Inst.,104:1306-19。
22)Masuda等人,2008,“Serum autotaxin measurement in haematologicalmalignancies:a promising marker for follicular lymphoma”,Br.J.Haematol.,第143卷，第60-70页。
23)Meyer zu Heringdorf等人,2007,“Lysophospholipid receptors:signalling,pharmacology and regulation by lysophospholipid metabolism”,Biochim.Biophys.Acta,第1768卷，第923-940页。
24)Moolenaar WH,等人,2013,“Autotaxin in embryonic development”,Biochim Biophys Acta.,2013；1831:13-9。
25)Murakami等人,2008,“Identification of the orphan GPCR,P2Y10receptor as the sphingosine-1-phosphate and lysophosphatidic acid receptor”,Biochemical and Biophysical Research Communications,第371卷，第707-712页。
26)Nakamura等人,2007,“Serum lysophospholipase D/autotaxin may be anew nutritional assessment marker:study on prostate cancer patients”,Ann.Clin.Biochem.第44卷，第549-556页。
27)Nakao等人,2014,“Serum autotaxin levels correlate with pruritus inpatients with atopic dermatitis”,Journal of Investigative Dermatology 134,1745–1747；doi:10.1038/jid.2014.24；2014年2月6日在线公开。
28)Nakasaki等人,2008,“Involvement of the Lysophosphatidic Acid-Generating Enzyme Autotaxin in Lymphocyte-Endothelial Cell Interactions”,Am.J.Pathol.,第173卷，第1566-1576页。
29)Nishimura等人,2014,“ENPP2contributes to adipose tissue expansionand insulin resistance in diet-induced obesity”,Diabetes,63(12):4154-64。
30)Pamuklar等人,2009,“Autotaxin/lysopholipase D and lysophosphatidicacid regulate murine hemostasis and thrombosis,”J.Biol.Chem.,2009年1月12日e-公开。
31)Pradere等人,2007,“LPA1receptor activation promotes renalinterstitial fibrosis”,J.Am.Soc.Nephrol.,第18卷，第3110-3118页。
32)Reynolds G.,“The autotaxin-lysophosphatidate axis plays a key rolein the pathogenesis of Hepatitis C virus-associated Hepatocellularcarcinoma”,Oral Presentation at the European Congress of Pathology 2014,London。
33)Siess等人,1999,“Lysophosphatidic acid mediates the rapidactivation of platelets and endothelial cells by mildly oxidized low densitylipoprotein and accumulates in human atherosclerotic lesions”,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,第96卷，第6931-6936页。
34)Saga等人,2014,“A Novel Highly Potent Autotaxin/ENPP2 InhibitorProduces Prolonged Decreases in Plasma Lysophosphatidic Acid Formation InVivo and Regulates Urethral Tension”,PLoS ONE 9(4):e93230.doi:10.1371/journal.pone.0093230。
35)Siess等人,2004,“Thrombogenic and atherogenic activities oflysophosphatidic acid”,Cell Biochem.,第92卷，第1086-1094页。
36)Tabata等人,2007,“The orphan GPCR GPR87 was deorphanized and shownto be a lysophosphatidic acid receptor”,Biochem.Biophys.Res.Commun.,第363卷，第861-866页。
37)Tager等人,2008,“The lysophosphatidic acid receptor LPA1 linkspulmonary fibrosis to lung injury by mediating fibroblast recruitment andvascular leak”,Nat.Med.,第14卷，第45-54页。
38)Taghavi等人,2008,“In vitro genetic screen identifies a cooperativerole for LPA signaling and c-Myc in cell transformation”,Oncogene,第27卷，第6806-6816页。
39)Tigyi,2001,“Physiological responses to lysophosphatidic acid andrelated glycerophospholipids”,Prostaglandins,第64卷，第47-62页。
40)van Meeteren等人,2005,“Inhibition of autotaxin by lysophosphatidicacid and sphingosine 1-phosphate”,J.Biol.Chem.,第280卷，第21155-21161页。
41)Van Meeteren等人,2007,“Regulation and biological activities of theautotaxin-LPA axis”,Prog.Lipid Res.,第46卷，第145-160页。
42)Watanabe等人,2007,“Both plasma lysophosphatidic acid and serumautotaxin levels are increased in chronic hepatitis C”,J Clin Gastroenterol.,Jul；41(6):616-23。
43)Wu等人,2010,“Autotaxin expression and its connection with the TNF-alpha-NF-kappaB axis inhuman hepatocellular carcinoma”Molecular Cancer,9:71
44)Zhang等人(2012),“Autotaxin through lysophosphatidic acidstimulates polarization,motility,and transendothelial migration of naive Tcells”,J Immunol.,89:3914-24
45)Zhang等人,2009,“Dual Activity Lysophosphatidic Acid Receptor Pan-Antagonist/Autotaxin Inhibitor Reduces Breast Cancer Cell Migration In vitroand Causes Tumor Regression In vivo”,Cancer Res.,第69卷，第13期，第5441-5449页。
46)Zhao等人,2007,“Distinctive gene expression of prostatic stromalcells cultured from diseased versus normal tissues.”,J.Cell Physiol.,第210卷，第111-121页。

Claims (36)

1.一种化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，具有以下示出的结构式(I)：
其中：
R1和R2独立地选自H、(1-8C)烷基、(4-7C)环烷基、4元-7元杂环基、5元-6元杂芳基、-S(O)yRa或C(O)Ra，其中Ra选自H、(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基，y是0、1或2，并且其中任何(1-8C)烷基、(4-7C)环烷基、4元-7元杂环基或5元-6元杂芳基任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：氧代、(1-4C)烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)卤代烷氧基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、NRbRc、ORb、C(O)Rb、C(O)ORb、OC(O)Rb、C(O)N(Rb)Rc、N(Rb)C(O)Rc、S(O)yRb(其中y是0、1或2)、SO2N(Rb)Rc、N(Rb)SO2Rc或(CH2)zNRbRc(其中z是1、2或3)、(4-6C)杂环基、6元芳基或5元或6元杂芳基，其中Rb和Rc各自独立地选自H或(1-4C)烷基；或
R1和R2被连接，使得它们连同它们被附接至的氮原子形成4元至10元单环或双环的杂环，所述4元至10元单环或双环的杂环任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：氧代、(1-4C)烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)卤代烷氧基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、NRdRe、ORd、C(O)Rd、C(O)ORd、OC(O)Rd、C(O)N(Re)Rd、N(Re)C(O)Rd、S(O)yRd(其中y是0、1或2)、SO2N(Re)Rd、N(Re)SO2Rd或(CH2)zNRdRe(其中z是1、2或3)、(4-6C)杂环基、6元芳基或5元或6元杂芳基，其中Rd和Re各自独立地选自H或(1-4C)烷基；
L是任选地被氟、(1-2C)烷基或氧代所取代的(1-3C)亚烷基；
R4a、R4b、R4c和R4d各自独立地选自H、卤素、(1-2C)烷基、氰基、硝基、羟基、氨基、(1-2C)卤代烷基、(1-2C)烷氧基或(1-2C)卤代烷氧基；
A是C(＝X)或CRfRg；
其中X是O、NH或S；并且
Rf和Rg独立地选自H或(1-2C)烷基；
Q选自-NH-S(O)y-、-S(O)y-NH-、-C(O)NRh-、-NRhC(O)-、-NRh-S(O)(NH)-、-S(O)(NH)-NRh-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CH2CH2-、-CH2NRh-或-NRhCH2-，其中y是0、1或2并且Rh选自H或(1-2C)烷基；
HET是任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代的5元或6元含氮杂芳基：H、(1-4C)烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)卤代烷氧基、羧基、氨基甲酰基、酰氨基或氨基磺酰基；
W是下式的基团：
-Q1-Ri-
其中：
Q1被附接至HET并且是-C(O)-或-CH2-；并且
Ri被附接至R3并且选自-CHRj-、-NRj-或-O-，其中Rj选自H或(1-2C)烷基；
或W是下式的基团：
-Rk-Q2-
其中：
Q2被附接至R3并且选自-C(O)-或-CH2-；并且
Rk被附接至HET并且选自CHRl、NRl、O或S(O)y，其中y是0、1或2并且Rl是H或(1-4C)烷基；
R3选自(1-6C)烷基、苯基、(4-8C)碳环基、杂芳基或杂环基，所述(1-6C)烷基、苯基、(4-8C)碳环基、杂芳基或杂环基中的每个任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：(1-4C)烷基、卤素、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)卤代烷氧基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烷基(1-2C)烷基、(2-4C)烯基或(2-4C)炔基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中L是亚甲基。
3.根据权利要求1和2所述的化合物，其中R4a、R4b、R4c和R4d各自独立地选自H、氟、甲基或CF3。
4.根据权利要求1、2和3所述的化合物，其中R4a、R4b和R4c是H，并且R4d选自H或氟。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物具有以下示出的结构(Ia)：
其中R1、R2、R3、R4d、A、Q、HET和W各自具有在前述权利要求中的任一项中定义的含义中的任一个。
6.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中R1和R2独立地选自H、(1-6C)烷基、4元-6元杂环基、-S(O)2Ra或C(O)Ra，其中Ra选自H或甲基，并且其中任何(1-6C)烷基或4元-6元杂环基任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：甲基、氟或羟基；或
R1和R2被连接，使得它们连同它们被附接至的氮原子形成4元至10元单环或双环的杂环，所述4元至10元单环或双环的杂环任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：氧代、甲基、氟、羟基或C(O)ORd，其中Rd选自H或(1-4C)烷基。
7.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中A是C(＝O)或CH2。
8.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中Q选自-C(O)NH-、-NHC(O)-、-CH2NH-或-NHCH2。
9.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中HET是任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代的5元或6元含氮杂芳基：H、甲基、氟、羟基、氨基、CF3、OMe或OCF3。
10.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中HET是5元或6元含氮杂芳基。
11.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中W是下式的基团：
-Q1-Ri-
其中：
Q1被附接至HET并且是-C(O)-或-CH2-；并且
Ri被附接至R3并且选自-CH2-或-O；
或W是下式的基团：
-Rk-Q2-
其中：
Q2被附接至R3并且选自-CH2-；并且
Rk被附接至HET并且是NH或S。
12.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中R3选自(1-6C)烷基、苯基、(4-8C)碳环基、5元或6元杂芳基或4元至6元杂环基，所述(1-6C)烷基、苯基、(4-8C)碳环基、5元或6元杂芳基或4元至6元杂环基中的每个任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：(1-4C)烷基、卤素、(1-4C)氟烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)氟烷氧基、环丙基、环丁基、(2-4C)烯基或(2-4C)炔基。
13.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中R3选自(1-4C)烷基、苯基、(5-6C)碳环基、或5元至6元杂环基，所述(1-4C)烷基、苯基、(5-6C)碳环基、或5元至6元杂环基中的每个任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：甲基、卤素、CF3或OMe。
14.一种化合物，选自以下中的任一种：
(3S)-N-[5-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-1-[4-[[甲基(四氢呋喃-3-基)氨基]甲基]苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
(3S)-N-[5-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-1-[4-[[甲基(氧杂环丁-3-基)氨基]甲基]苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
(3S)-N-[5-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-1-[4-(吗啉基甲基)苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
(3S)-N-[5-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-1-[4-[[甲基(四氢吡喃-4-基)氨基]甲基]苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
(3S)-1-[4-(氮杂环庚-1-基甲基)苯基]-N-[5-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
(3S)-N-[5-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-1-[4-[(4-甲基-1-哌啶基)甲基]苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
(3S)-N-[5-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-5-氧代-1-[4-(1-哌啶基甲基)苯基]吡咯烷-3-甲酰胺；
(3S)-N-[5-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-1-[4-[[2-甲氧基乙基(甲基)氨基]甲基]苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[5-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-1-[4-[(4-甲基-1-哌啶基)甲基]苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[5-(2-环己基乙基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-1-[4-(1,4-氧杂氮杂环庚-4-基甲基)苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
(3S)-1-[4-(吗啉基甲基)苯基]-5-氧代-N-[5-[2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基]吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[5-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-1-[4-(二乙基氨基甲基)苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[5-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-5-氧代-1-[4-(1-哌啶基甲基)苯基]吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[5-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-1-[4-[[2-甲氧基乙基(甲基)氨基]甲基]苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[5-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-1-[4-(1,4-氧杂氮杂环庚-4-基甲基)苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[5-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-1-[4-[(4-羟基-1-哌啶基)甲基]苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
(3S)-1-[4-(3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基甲基)苯基]-N-[5-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
(3S)-N-[5-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-1-[4-(1,4-氧杂氮杂环庚-4-基甲基)苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[5-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-5-氧代-1-[4-[(四氢吡喃-4-基氨基)甲基]苯基]吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[5-(2-环己基乙基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-5-氧代-1-[4-(1-哌啶基甲基)苯基]吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[5-(2-环戊基乙基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-1-[4-(吗啉基甲基)苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
(3S)-N-[5-[2-(4-氟苯基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-1-[4-(吗啉基甲基)苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[5-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-1-[4-[[甲基(丙基)氨基]甲基]苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
1-[4-(3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基甲基)苯基]-N-[5-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[5-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-1-[4-[[甲基(四氢吡喃-4-基)氨基]甲基]苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[5-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-1-[4-[[乙基(异丁基)氨基]甲基]苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[5-(2-环戊基乙基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-1-[4-[(4-氟-1-哌啶基)甲基]苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
1-[4-(氮杂环庚-1-基甲基)苯基]-N-[5-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[5-(2-环戊基乙基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-1-[4-[(3,3-二氟-1-哌啶基)甲基]苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[5-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-1-[4-[(二丙基氨基)甲基]苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[5-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-1-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
1-[4-(吗啉基甲基)苯基]-5-氧代-N-[5-(2-苯基乙基)噻唑-2-基]吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[5-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-1-[4-[[(2S,6R)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲基]苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[5-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-1-[4-[[乙基(丙基)氨基]甲基]苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[5-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-1-[4-(吗啉基甲基)苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[5-(2-环戊基乙基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-1-[4-(1,4-氧杂氮杂环庚-4-基甲基)苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[5-(2-环戊基乙基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-1-[4-[(4,4-二氟-1-哌啶基)甲基]苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[3-[2-(4-氯苯基)乙基]-1H-吡唑-5-基]-1-[4-(吗啉基甲基)苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[5-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-1-[4-[[(2S,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲基]苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
(3S)-N-[6-[2-(4-氟苯基)乙基]哒嗪-3-基]-1-[4-[[甲基(四氢吡喃-4-基)氨基]甲基]苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[5-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-1-[4-[[乙基(异丙基)氨基]甲基]苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
5-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-[1-[4-(吗啉基甲基)苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基]-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺；
5-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-[1-[4-(1,4-氧杂氮杂环庚-4-基甲基)苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基]-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺；
5-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-[(3R)-1-[4-(吗啉基甲基)苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基]-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺；
5-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-[(3R)-1-[4-(吗啉基甲基)苯基]吡咯烷-3-基]-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺；
5-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-[(3R)-5-氧代-1-[4-(1-哌啶基甲基)苯基]吡咯烷-3-基]-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺；
5-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-[(3S)-5-氧代-1-[4-(1-哌啶基甲基)苯基]吡咯烷-3-基]-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺；
N-[1-[4-(氮杂环庚-1-基甲基)苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基]-5-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺；
5-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-[(3S)-1-[4-(吗啉基甲基)苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基]-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺；
5-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-[1-[4-[(4-甲基-1-哌啶基)甲基]苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基]-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺；
5-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-[(3S)-1-[4-[(4-甲基-1-哌啶基)甲基]苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基]-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺；
5-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-[(3R)-1-[4-[(4-甲基-1-哌啶基)甲基]苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基]-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺；
5-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-[5-氧代-1-[4-(1-哌啶基甲基)苯基]吡咯烷-3-基]-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺；
N-[1-[4-(3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基甲基)苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基]-5-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺；
5-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-[(3R)-5-氧代-1-[4-[(3-氧代哌嗪-1-基)甲基]苯基]吡咯烷-3-基]-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺；
5-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-[1-[4-[[2-甲氧基乙基(甲基)氨基]甲基]苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基]-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺；
5-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-[(3R)-5-氧代-1-[4-(1-哌啶基甲基)苯基]吡咯烷-3-基]异噁唑-3-甲酰胺；
5-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-[5-氧代-1-[4-(1-哌啶基甲基)苯基]吡咯烷-3-基]异噁唑-3-甲酰胺；
5-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-[(3S)-5-氧代-1-[4-(1-哌啶基甲基)苯基]吡咯烷-3-基]异噁唑-3-甲酰胺；
(3S)-N-[5-[2-(4-氯苯基)乙基]异噁唑-3-基]-5-氧代-1-[4-(1-哌啶基甲基)苯基]吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[5-(2-环己基乙基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-1-[4-(吗啉基甲基)苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
(3S)-N-[6-[2-(4-氟苯基)乙基]哒嗪-3-基]-1-[4-[[甲基(四氢呋喃-3-基)氨基]甲基]苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[6-[2-(4-氟苯基)乙基]哒嗪-3-基]-1-[4-(吗啉基甲基)苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[5-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-1-[4-(吗啉基甲基)苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[5-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-5-氧代-1-[4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]吡咯烷-3-甲酰胺；
(3S)-N-[5-[2-(4-氯苯基)乙基]异噁唑-3-基]-1-[4-[[甲基(四氢呋喃-3-基)氨基]甲基]苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
4-[[[5-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基]氨基]甲基]-1-[4-(吗啉基甲基)苯基]吡咯烷-2-酮；
N-[5-[(4-氟苯基)甲基硫基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-1-[4-(吗啉基甲基)苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
(3S)-N-[6-[2-(4-氟苯基)乙基]哒嗪-3-基]-1-[4-[[甲基(氧杂环丁-3-基)氨基]甲基]苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[5-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-1-[4-(1,4-二氮杂环庚-1-基甲基)苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
4-[[4-[4-[[5-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基]氨基甲酰基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]苯基]甲基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
1-[4-(吗啉基甲基)苯基]-5-氧代-N-[5-(2-苯基乙基)异噁唑-3-基]吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[5-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-1-[4-[[异丙基(甲基)氨基]甲基]苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[5-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-5-氧代-1-[4-(哌嗪-1-基甲基)苯基]吡咯烷-3-甲酰胺；
(3R)-N-[5-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-1-[4-(吗啉基甲基)苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
1-[4-(吗啉基甲基)苯基]-5-氧代-N-[6-(2-苯基乙基)哒嗪-3-基]吡咯烷-3-甲酰胺；
(3R)-N-[5-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-5-氧代-1-[4-(1-哌啶基甲基)苯基]吡咯烷-3-甲酰胺；
(3S)-5-氧代-1-[4-(1-哌啶基甲基)苯基]-N-[5-(2-四氢吡喃-2-基乙基)-1,3,4-噻二唑-2-基]吡咯烷-3-甲酰胺；
(3S)-1-[4-(吗啉基甲基)苯基]-5-氧代-N-[5-(2-四氢吡喃-2-基乙基)-1,3,4-噻二唑-2-基]吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[5-(2-环戊基乙基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-5-氧代-1-[4-(1-哌啶基甲基)苯基]吡咯烷-3-甲酰胺；
5-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-[(3S)-1-[4-(吗啉基甲基)苯基]吡咯烷-3-基]-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺；
5-[2-(4-氟苯基)乙基]-N-[5-氧代-1-[4-(1-哌啶基甲基)苯基]吡咯烷-3-基]-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺；
5-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-[(3R)-1-[4-[(4-羟基-4-甲基-1-哌啶基)甲基]苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基]-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺；
5-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-[(3R)-1-[4-[[(3-羟基-3-甲基-丁基)氨基]甲基]苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基]-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺盐酸盐；
5-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-[(3R)-1-[4-[[(3-羟基-3-甲基-丁基)-甲基-氨基]甲基]苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基]-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺；
N-[5-氧代-1-[4-(1-哌啶基甲基)苯基]吡咯烷-3-基]-5-(2-苯基乙基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺；
5-[2-(4-氟苯基)乙基]-N-[(3R)-5-氧代-1-[4-(1-哌啶基甲基)苯基]吡咯烷-3-基]异噁唑-3-甲酰胺；
5-[2-(4-氟苯基)乙基]-N-[(3S)-5-氧代-1-[4-(1-哌啶基甲基)苯基]吡咯烷-3-基]异噁唑-3-甲酰胺；
N-[5-氧代-1-[4-(1-哌啶基甲基)苯基]吡咯烷-3-基]-5-(2-苯基乙基)异噁唑-3-甲酰胺；
1-[4-(吗啉基甲基)苯基]-5-氧代-N-[5-(2-苯基乙基)-1,3,4-噻二唑-2-基]吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[5-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-1-[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
(3S)-N-[6-[2-(4-氟苯基)乙基]哒嗪-3-基]-5-氧代-1-[4-(1-哌啶基甲基)苯基]吡咯烷-3-甲酰胺；
1-[4-(吗啉基甲基)苯基]-5-氧代-N-[5-(2-苯基乙基)-1H-吡唑-3-基]吡咯烷-3-甲酰胺；
(3S)-N-[6-[2-(4-氟苯基)乙基]哒嗪-3-基]-1-[4-(吗啉基甲基)苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[5-(3-甲基戊基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-1-[4-(吗啉基甲基)苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[5-(3-甲基戊基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-5-氧代-1-[4-(1-哌啶基甲基)苯基]吡咯烷-3-甲酰胺；
4-[[5-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基]甲基氨基]-1-[4-(吗啉基甲基)苯基]吡咯烷-2-酮；
N-[[4-[4-[[5-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基]氨基甲酰基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]苯基]甲基]-1-甲基-哌啶-4-甲酰胺；
(3S)-1-[4-(吗啉基甲基)苯基]-5-氧代-N-[5-(2-四氢呋喃-2-基乙基)-1,3,4-噻二唑-2-基]吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[5-(环己氧基甲基)噻唑-2-基]-1-[4-(吗啉基甲基)苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
1-[4-(吗啉基甲基)苯基]-5-氧代-N-[5-(2-四氢吡喃-4-基乙基)-1,3,4-噻二唑-2-基]吡咯烷-3-甲酰胺；
5-氧代-1-[4-(1-哌啶基甲基)苯基]-N-[5-(2-四氢吡喃-4-基乙基)-1,3,4-噻二唑-2-基]吡咯烷-3-甲酰胺；
(3S)-5-氧代-1-[4-(1-哌啶基甲基)苯基]-N-[5-(2-四氢吡喃-4-基乙基)-1,3,4-噻二唑-2-基]吡咯烷-3-甲酰胺；
(3S)-5-氧代-1-[4-(1-哌啶基甲基)苯基]-N-[5-(2-四氢呋喃-2-基乙基)-1,3,4-噻二唑-2-基]吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[5-[2-(4-氯苯基)乙基]-1-甲基-吡唑-3-基]-1-[4-(吗啉基甲基)苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
5-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-[(3R)-1-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基]-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺；
N-[5-氧代-1-[4-(1-哌啶基甲基)苯基]吡咯烷-3-基]-5-(2-苯基乙基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺；
5-[2-(2-呋喃基)乙基]-N-[5-氧代-1-[4-(1-哌啶基甲基)苯基]吡咯烷-3-基]-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺；
5-[(4-氯苯基)甲基氨基]-N-[5-氧代-1-[4-(1-哌啶基甲基)苯基]吡咯烷-3-基]-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺；
N-[5-氧代-1-[4-(1-哌啶基甲基)苯基]吡咯烷-3-基]-5-(2-苯基乙基)噻唑-2-甲酰胺；
N-[5-氧代-1-[4-(1-哌啶基甲基)苯基]吡咯烷-3-基]-3-(2-苯基乙基)异噁唑-5-甲酰胺；
N-[3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]异噁唑-5-基]-1-[4-(吗啉基甲基)苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
1-[4-(吗啉基甲基)苯基]-5-氧代-N-[3-(2-苯基乙基)异噁唑-5-基]吡咯烷-3-甲酰胺；
1-[4-(吗啉基甲基)苯基]-5-氧代-N-[2-(2-苯基乙基)噻唑-5-基]吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[5-[2-(4-氯苯基)乙基]-2-甲基-吡唑-3-基]-1-[4-(吗啉基甲基)苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
1-[4-(氨基甲基)苯基]-N-[5-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[5-氧代-1-[4-(1-哌啶基甲基)苯基]吡咯烷-3-基]-3-(2-苯基乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-[5-氧代-1-[4-(1-哌啶基甲基)苯基]吡咯烷-3-基]-6-(2-苯基乙基)哒嗪-3-甲酰胺；
N-[5-氧代-1-[4-(1-哌啶基甲基)苯基]吡咯烷-3-基]-2-(2-苯基乙基)噻唑-5-甲酰胺；
N-[5-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-[4-(吗啉基甲基)苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
1-[4-(4-{5-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-[1,3,4]噻二唑-2-基氨基甲酰基}-2-氧代-吡咯烷-1-基)-3-氟-苄基]-哌啶鎓，氯化物；
4-[4-(4-{5-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-[1,3,4]噻二唑-2-基氨基甲酰基}-2-氧代-吡咯烷-1-基)-3-氟-苄基]-吗啉-4-鎓，氯化物；
1-[4-(4-{5-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-[1,3,4]噻二唑-2-基氨基甲酰基}-2-氧代-吡咯烷-1-基)-3-氟-苄基]-4-甲基-哌啶鎓，氯化物；
1-{4-[(乙基-甲基-氨基)-甲基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-羧酸{5-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-[1,3,4]噻二唑-2-基}-酰胺；
(3S)-N-[5-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-1-[4-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛-7-基甲基)苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
(3S)-N-[5-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-1-[4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基甲基)苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
5-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-[(3R)-1-[4-(甲烷亚磺酰氨基甲基)苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基]-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺；
1-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-羧酸{5-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-[1,3,4]噻二唑-2-基}-酰胺，盐酸盐。
15.一种药物组合物，包含在与药学上可接受的稀释剂或载体的掺合物中的根据权利要求1至14的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
16.如在权利要求1至14中任一项中定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，用于在疗法中使用。
17.如在权利要求1至14中任一项中定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，用于在治疗增殖性紊乱中使用。
18.如在权利要求1至14中任一项中定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，用于在治疗良性增殖性紊乱中使用。
19.如在权利要求1至14中任一项中定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，用于在治疗癌症中使用。
20.如在权利要求1至14中任一项中定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，用于在治疗纤维化中使用。
21.如在权利要求1至14中任一项中定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，用于在治疗肺部(例如，肺)纤维化中使用。
22.如在权利要求1至14中任一项中定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，用于在治疗肾纤维化中使用。
23.如在权利要求1至14中任一项中定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，用于在治疗肝纤维化中使用。
24.如在权利要求1至14中任一项中定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，用于在治疗皮肤纤维化中使用。
25.如权利要求1至14中任一项中定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，用于在治疗炎症、疼痛、糖尿病、高血压、动脉粥样硬化、血栓形成、尿道阻塞性疾病、乙型肝炎和丙型肝炎和/或瘙痒症中使用。
26.一种治疗在需要这样的治疗的患者中的增殖性紊乱的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的根据权利要求1至14的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
27.一种治疗在需要这样的治疗的患者中的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的根据权利要求1至14的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
28.一种治疗在需要这样的治疗的患者中的良性增殖性紊乱的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的根据权利要求1至14的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
29.一种治疗在需要这样的治疗的患者中的纤维化的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的根据权利要求1至14的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
30.一种治疗在需要这样的治疗的患者中的肺部(例如，肺)纤维化的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的根据权利要求1至14的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
31.一种治疗在需要这样的治疗的患者中的肾纤维化的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的根据权利要求1至14的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
32.一种治疗在需要这样的治疗的患者中的肝纤维化的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的根据权利要求1至14的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
33.一种治疗在需要这样的治疗的患者中的皮肤纤维化的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的根据权利要求1至14的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
34.一种治疗在需要这样的治疗的患者中的炎症、疼痛、糖尿病、高血压、动脉粥样硬化、血栓形成、尿道阻塞性疾病、乙型肝炎和丙型肝炎和/或瘙痒症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的根据权利要求1至14的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
35.一种治疗在需要这样的治疗的患者中的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的根据权利要求1至14的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和一种或更多种另外的疗法的组合。
36.一种如在权利要求1至14中任一项中定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物与一种或更多种另外的治疗剂的组合，所述组合用于在治疗癌症、炎症、疼痛、糖尿病、高血压、动脉粥样硬化、血栓形成、尿道阻塞性疾病、乙型肝炎和丙型肝炎和/或瘙痒症中使用。
CN201680014567.1A 2015-02-04 2016-02-04 自家趋化素抑制剂 Active CN107428736B (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1501870.8A GB201501870D0 (en) 2015-02-04 2015-02-04 Autotaxin inhibitors
GB1501870.8 2015-02-04
GB201502716A GB201502716D0 (en) 2015-02-04 2015-02-18 Autotaxin inhibitors
GB1502716.2 2015-02-18
PCT/GB2016/050267 WO2016124938A1 (en) 2015-02-04 2016-02-04 Autotaxin inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107428736A true CN107428736A (zh) 2017-12-01
CN107428736B CN107428736B (zh) 2020-08-11

Family

ID=52705760

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201680014567.1A Active CN107428736B (zh) 2015-02-04 2016-02-04 自家趋化素抑制剂

Country Status (10)

Country Link
US (2) US10138230B2 (zh)
EP (1) EP3253748B1 (zh)
JP (1) JP6687635B2 (zh)
CN (1) CN107428736B (zh)
AU (1) AU2016214131C1 (zh)
CA (1) CA2974265C (zh)
ES (1) ES2733205T3 (zh)
GB (2) GB201501870D0 (zh)
IL (1) IL253471B (zh)
WO (1) WO2016124938A1 (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201501870D0 (en) * 2015-02-04 2015-03-18 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitors
US10961242B2 (en) 2017-05-17 2021-03-30 Legochem Biosciences, Inc. Compounds as autotaxin inhibitors and pharmaceutical compositions comprising the same
KR101798840B1 (ko) 2017-05-17 2017-11-17 주식회사 레고켐 바이오사이언스 신규 오토탁신 저해 화합물 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
US11351149B2 (en) 2020-09-03 2022-06-07 Pfizer Inc. Nitrile-containing antiviral compounds
JP2023545588A (ja) * 2020-10-16 2023-10-30 ツェーエムエム－フォルシュングスツェントルム フュア モレクラレ メディツィン ゲーエムベーハー ヘテロ環式カリンｒｉｎｇユビキチンリガーゼ化合物及びその使用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101679239A (zh) * 2007-03-13 2010-03-24 梅特希尔基因公司 组蛋白脱乙酰酶抑制剂
CN101808988A (zh) * 2007-10-05 2010-08-18 默克专利有限公司 用于肿瘤治疗的哌啶和哌嗪衍生物
US20140171403A1 (en) * 2012-12-19 2014-06-19 Novartis Ag Autotaxin inhibitors

Family Cites Families (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
SK285141B6 (sk) 1996-02-13 2006-07-07 Astrazeneca Uk Limited Použitie chinazolínového derivátu, chinazolínový derivát, spôsob jeho prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ho obsahuje
EP0885198B1 (en) 1996-03-05 2001-12-19 AstraZeneca AB 4-anilinoquinazoline derivatives
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9714249D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Angiogene Pharm Ltd Vascular damaging agents
GB9900334D0 (en) 1999-01-07 1999-02-24 Angiogene Pharm Ltd Tricylic vascular damaging agents
GB9900752D0 (en) 1999-01-15 1999-03-03 Angiogene Pharm Ltd Benzimidazole vascular damaging agents
EE05345B1 (et) 1999-02-10 2010-10-15 Astrazeneca Ab Kinasoliini derivaadid angiogeneesi inhibiitoritena
MXPA02011770A (es) 2000-05-31 2003-04-10 Astrazeneca Ab Derivados de indol con actividad de dano vascular.
UA73993C2 (uk) 2000-06-06 2005-10-17 Астразенека Аб Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція
IL153484A0 (en) 2000-07-07 2003-07-06 Angiogene Pharm Ltd Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors
WO2002008213A1 (en) 2000-07-07 2002-01-31 Angiogene Pharmaceuticals Limited Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors
DE102007047738A1 (de) 2007-10-05 2009-04-09 Merck Patent Gmbh Imidazolderivate
DE102007047735A1 (de) 2007-10-05 2009-04-09 Merck Patent Gmbh Thiazolderivate
US8268891B1 (en) 2007-11-13 2012-09-18 University Of Memphis Research Foundation Autotaxin inhibitors
US8378100B2 (en) 2008-01-09 2013-02-19 University Of Virginia Patent Foundation Phosphonate derivatives as autotaxin inhibitors
US8022239B2 (en) 2008-10-03 2011-09-20 The University Of Memphis Research Foundation Mechanism-based inactivators of autotaxin
DE102008059578A1 (de) 2008-11-28 2010-06-10 Merck Patent Gmbh Benzo-Naphtyridin Verbindungen
CA2745041C (en) 2008-12-01 2017-08-22 Kai Schiemann 2, 5-diamino-substituted pyrido [4, 3-d] pyrimidines as autotaxin inhibitors against cancer
KR20120027177A (ko) 2009-04-02 2012-03-21 메르크 파텐트 게엠베하 오토탁신 저해제로서의 피페리딘 및 피라진 유도체
CA2757415C (en) 2009-04-02 2018-02-06 Merck Patent Gmbh Autotaxin inhibitors
EP2414327B1 (de) 2009-04-02 2014-11-19 Merck Patent GmbH Heterocyclische verbindungen als autotaxin-inhibitoren
WO2011002918A1 (en) 2009-06-30 2011-01-06 The University Of Memphis Research Foundation Novel diverse lead compound autotaxin inhibitors
DE102009033392A1 (de) 2009-07-16 2011-01-20 Merck Patent Gmbh Heterocyclische Verbindungen als Autotaxin-Inhibitoren II
DE102009049211A1 (de) 2009-10-13 2011-04-28 Merck Patent Gmbh Sulfoxide
WO2011053597A1 (en) 2009-10-26 2011-05-05 The University Of Memphis Research Foundation Pipemidic acid derivative autotaxin inhibitors
CA2794211A1 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Wolfgang Staehle Benzonaphthyridinamines as autotaxin inhibitors
RU2572818C2 (ru) 2010-07-06 2016-01-20 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. Производное тетрагидрокарболина
WO2012100018A1 (en) 2011-01-20 2012-07-26 University Of Tennessee Research Foundation Inhibitors of autotaxin
EP2687531B1 (en) 2011-03-18 2016-07-13 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. Tetrahydrocarboline derivative
WO2012166415A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Amira Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic autotaxin inhibitors and uses thereof
WO2013054185A1 (en) 2011-10-13 2013-04-18 Pfizer, Inc. Pyrimidine and pyridine derivatives useful in therapy
US9273011B2 (en) 2011-10-28 2016-03-01 Inhibitaxin Limited Substituted pyridazines for the treatment of pain
US9555050B2 (en) 2012-07-27 2017-01-31 Biogen Ma Inc. ATX modulating agents
MX363388B (es) 2012-07-27 2019-03-20 Biogen Ma Inc Agentes moduladores de autotaxina.
JP6324380B2 (ja) 2012-07-27 2018-05-16 バイオジェン・エムエイ・インコーポレイテッドＢｉｏｇｅｎ ＭＡ Ｉｎｃ． Ｓ１ｐ調節剤および／またはａｔｘ調節剤である化合物
US9499485B2 (en) 2012-08-06 2016-11-22 Biogen Ma Inc. Compounds that are S1P modulating agents and/or ATX modulating agents
EP2879674B1 (en) 2012-08-06 2017-11-22 Biogen MA Inc. Compounds that are s1p modulating agents and/or atx modulating agents
SI2900669T1 (sl) 2012-09-25 2019-12-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivati heksahidropirolo(3,4-C)pirola in sorodne spojine kot zaviralci avtotaksina (ATX) in kot zaviralci tvorbe lizofosfatidne kisline (LPA) za zdravljenje npr. bolezni ledvic
WO2014081752A1 (en) 2012-11-20 2014-05-30 Biogen Idec Ma Inc. S1p and/or atx modulating agents
ES2749467T3 (es) 2012-11-20 2020-03-20 Biogen Ma Inc Agentes moduladores de S1p y/o ATX
WO2014097151A2 (en) 2012-12-19 2014-06-26 Novartis Ag Autotaxin inhibitors
TWI499591B (zh) 2013-01-11 2015-09-11 Lilly Co Eli 雙環嘧啶化合物
WO2014133112A1 (ja) 2013-03-01 2014-09-04 国立大学法人東京大学 オートタキシン阻害活性を有する８－置換イミダゾピリミジノン誘導体
AR095079A1 (es) 2013-03-12 2015-09-16 Hoffmann La Roche Derivados de octahidro-pirrolo[3,4-c]-pirrol y piridina-fenilo
TW201520219A (zh) 2013-03-12 2015-06-01 Lilly Co Eli 咪唑並吡啶化合物
JP6339595B2 (ja) 2013-03-14 2018-06-06 ガラパゴス・ナムローゼ・フェンノートシャップＧａｌａｐａｇｏｓ Ｎ．Ｖ． 炎症性障害の治療のための化合物及びその医薬組成物
TW201446768A (zh) 2013-03-15 2014-12-16 Biogen Idec Inc S1p及/或atx調節劑
TW201500356A (zh) 2013-04-12 2015-01-01 Lilly Co Eli 二氫吡啶并嘧啶化合物
WO2014202458A1 (en) * 2013-06-19 2014-12-24 Galapagos Nv Novel compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders
GB201410741D0 (en) 2014-06-17 2014-07-30 Babraham Inst And University Of Birmingham The Novel diagnostic and therapeutic method
GB201501870D0 (en) * 2015-02-04 2015-03-18 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitors

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101679239A (zh) * 2007-03-13 2010-03-24 梅特希尔基因公司 组蛋白脱乙酰酶抑制剂
CN101808988A (zh) * 2007-10-05 2010-08-18 默克专利有限公司 用于肿瘤治疗的哌啶和哌嗪衍生物
US20140171403A1 (en) * 2012-12-19 2014-06-19 Novartis Ag Autotaxin inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
AU2016214131B2 (en) 2020-07-02
EP3253748B1 (en) 2019-04-17
EP3253748A1 (en) 2017-12-13
GB201502716D0 (en) 2015-04-01
US10428061B2 (en) 2019-10-01
JP2018508499A (ja) 2018-03-29
CA2974265A1 (en) 2016-08-11
AU2016214131C1 (en) 2020-10-22
ES2733205T3 (es) 2019-11-28
IL253471A0 (en) 2017-09-28
CA2974265C (en) 2023-03-28
CN107428736B (zh) 2020-08-11
US10138230B2 (en) 2018-11-27
AU2016214131A1 (en) 2017-08-24
US20180022742A1 (en) 2018-01-25
WO2016124938A1 (en) 2016-08-11
GB201501870D0 (en) 2015-03-18
IL253471B (en) 2020-10-29
US20190062324A1 (en) 2019-02-28
JP6687635B2 (ja) 2020-04-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102124000B (zh) 吡啶化合物
CN107428736A (zh) 自家趋化素抑制剂
CN107428752A (zh) 自家趋化素抑制性化合物
RU2559895C2 (ru) Азотосодержащие производные гетероарилов
AU2021269397B2 (en) Compounds and compositions for the treatment of cancer
CN115785100A (zh) 适用作ret抑制剂的化合物
BRPI0818533B1 (pt) composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, processo para a preparação de um composto
JP2019142874A (ja) ピペリジンｃｘｃｒ７受容体調節剤
CN111699180A (zh) 作为lpa拮抗剂的吡唑n-连接的氨基甲酰基环己基酸
CN115806550A (zh) 双环bet布罗莫结构域抑制剂及其用途
JP6669868B2 (ja) フタラジン誘導体、その製造方法、医薬組成物および使用
JP2022506337A (ja) Ｂ型肝炎ウイルス（ｈｂｖ）に対して活性を有する６，７－ジヒドロ－４ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンインドール－２－カルボキサミド
CN115916776A (zh) 胶原蛋白1翻译抑制剂及其使用方法
CN113767102A (zh) 具有抗乙型肝炎病毒(hbv)活性的新的苯基和吡啶基脲类化合物
CN116635028A (zh) c-MYC mRNA翻译调节剂及其在治疗癌症中的用途
WO2022023339A1 (en) Aryl substituted pyrrolo-pyridinones and therapeutic uses thereof
IL291418B2 (en) Substances that function as modulators of cMYC-mRNA translation and their uses for cancer treatment
CN113748113A (zh) 具有抗乙型肝炎病毒(hbv)活性的新型吲哚嗪-2-甲酰胺类化合物
BR112018015501B1 (pt) Derivados de pirazolo[1,5-a]pirazin-4-ila como inibidores de jak, seu uso e composição farmacêutica que os compreende

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant