NO315148B1

NO315148B1 - Anvendelse av usubstituerte og substituerte N-(pyrrol-1-yl) pyridinaminer som antikonvulsive midler

Info

Publication number: NO315148B1
Application number: NO19980334A
Authority: NO
Inventors: Francis P Huger; Sathapana Kongsamut; Craig Paul Smith; Lei Tang
Original assignee: Aventis Pharma Inc
Priority date: 1995-07-27
Filing date: 1998-01-26
Publication date: 2003-07-21
Also published as: AU696007B2; HK1015687A1; NZ312577A; AR003471A1; JPH11510159A; CA2225156C; NO980334D0; KR100445629B1; WO1997004777A1; JP4189029B2; CN1191486A; TW464497B; ES2174081T3; PT840609E; AU6454796A; EP0840609A1; DE69621617T2; CA2225156A1; ZA966254B; MX9800774A

Description

Bakgrunn for oppfinnelsen

Visse 2,3-dihydro-l-pyridinylaminoindoler er blitt beskrevet som å ha anvendelighet for behandling av hukommél-sesdysfunksjon karakterisert ved kolinerg mangel, så vel som antikonvulsiv og analgetisk anvendelighet (se f .eks. US patentskrifter 5 179 099 og 5 296 488) . I tillegg er visse N-(pyrrol-l-yl)pyridinarairier, innbefattende visse forbindelser innen rammen for foreliggende oppfinnelse, blitt beskrevet som å ha anvendelighet for å øke hukommelsen (se f.eks. US patentskrift 5 032 599). Enn videre er visse N- (pyridinyl) -lH-indol-1-aminer, innbefattende visse forbindelser innen rammen for foreliggende oppfinnelse, blitt beskrevet som å ha anvendelighet for behandling av obsessive, konvulsive forstyrrelser (se f.eks. US patentskrift 5 356 910), for forøkning av hukommelsen (se f.eks. US patentskrift 4 880 822 og 4 970 218), og som analgetiske og antidepressive midler (se f .eks. US patentskrift 4 880 822).

Sammendrag av oppfinnelsen

Foreliggende oppfinnelse angår anvendelse av en forbindelse for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av konvulsjoner, hvori forbindelsen har formelen

hvori

R ' er hydrogen eller (Ci-C6) alkyl ,-

R<1> er hydrogen eller (Ci-C6) alkyl;

R<2> er hydrogen eller (CVCe) alkyl; eller

R<1> og R<2> tatt sammen med karbonene til hvilke de er bundet,

danner en benzenring kondensert til pyrrolringen hvori benzenringen eventuelt er substituert med én substituent valgt fra gruppen av halogen, (Ci-C6) -

alkoksy eller hydroksy;

R<3> er hydrogen, halogen, (Ci-C6) alkyl eller (CHa)zNH2;

R<4> er hydrogen, halogen, amino eller (Ci - C6) alkyl ;

n er 0 eller 1; og

z er 1 eller 2; eller

et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.

I foreliggende beskrivelse og de medfølgende krav skal en gitt, kjemisk formel eller navn omfatte alle stereo-, optiske og geometriske isomerer derav hvor slike isomerer ek-sisterer, så vel som farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav og solvater derav, slik som f.eks. hydrater.

De etterfølgende generelle terminologiregler skal gjelde for beskrivelsen og de medfølgende krav.

Med mindre annet er angitt eller indikert, angir ut-trykket (Ci-C6)alkyl en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer. Eksempler på (Ci-C6) alkyl innbefatter metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.-butyl, t-butyl og rettkjedet og forgrenet pentyl og hek-syl.

Med mindre annet er angitt eller indikert, angir ut-trykket (Ci-C6)alkoksy en rettkjedet eller forgrenet alkoksy-gruppe med fra 1 til 6 karbonatomer. Eksempler på (Ci-C6)alk-oksy innbefatter metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy, n-butoksy, isobutoksy, sek.-butoksy, t-butoksy og rettkjedet og forgrenet pentoksy og heksoksy.

Med mindre annet er angitt eller indikert, angir ut-trykket halogen fluor, klor, brom eller jod.

En foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen angår anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1, hvori forbindelsen har formelen

hvori

R er hydrogen eller (Ci-C6)alkyl;

R<1> er hydrogen eller (Ci-C6) alkyl ;

R<2> er hydrogen eller (Ci-C6) alkyl;

R<3> er hydrogen, halogen eller (Ci - C6) alkyl;

R<*> er hydrogen, halogen, amino eller (Ci-C6) alkyl; og n er 0 eller 1; eller

et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.

Fortrinnsvis er R<2> og R3 hydrogen, R<4> er hydrogen eller (Ci-C6) alkyl og n er 0.

En annen foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen angår anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1, hvori forbindelsen har formelen

hvori

R er hydrogen eller (d-C6)alkyl;

R<3> er hydrogen, halogen, (Ci-C6) alkyl eller (CH2)ZNH2;

R<4> er hydrogen, halogen, amino eller (Ci-C6) alkyl ;

X er hydrogen, halogen, (Ci-C6)alkoksy eller hydroksy; m er 1;

n er 0 eller 1; og

z er 1 eller 2; eller

et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.

Fortrinnsvis er X hydrogen, R3 er hydrogen eller metyl, R<4> er hydrogen eller fluor, og n er 0.

Forbindelsene av formel I anvendt ifølge oppfinnelsen, kan fremstilles ved anvendelse av det etterfølgende synteseskjema hvori parametrene R, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, X, m, n og z har de respektive betydninger som definert ovenfor, med mindre annet er angitt.

Trinn A

En N-aminopyrrol av formel II tillates å reagere med et klor- eller fluorpyridin av formel III {hvori X er klor eller fluor) under dannelse av en forbindelse av formel Ia.

Reaksjonen utføres typisk i et organisk løsningsmid-del slik som bis(2-metoksyetyl)eter, dietyleter, dimetyleter, dioksan, tetrahydrofuran, dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metyl-2-pyrrolidon, heksametylfosforamid, dimetylsulfoksid, etanol, isopropanol og lignende ved en temperatur på mellom ca. 20 °C og 150 °C.

Trinn B

Som et alternativ til trinn A tillates en forbindelse av formel Ib erholdt ovenfor, å reagere med en sterk base, slik som natriumhydrid eller kaliumhydrid i et egnet løsnings-middel, Blik som et polart, aprotisk løsningsmiddel, innbefattende f.eks. dimetylformamid, dimetylsulfoksid og eteriske løsningsmidler, eller et aromatisk hydrokarbon, ved en temperatur på mellom ca. -10 °C og 50 °C, fortrinnsvis mellom ca.

0 °C og -25 °C, for å danne det tilsvarende nitrogenanion, hvorpå det sistnevnte tillates å reagere med et lavere alkyl-klorid eller bromid av formelen R-Hal (hvori Hal er klor eller bromid og R er lavere alkyl) eller et dilavere alkylsulfat av formelen (RO) 2S02 ved en temperatur på mellom ca. -10 °C og 80 °C, fortrinnsvis mellom 0 °C og 25 °C, for å gi forbindelsen av formel Ia hvori R er lavere alkyl.

Trinn C

Som et alternativ til trinn A, når R<3> er hydrogen eller (Ci-C6) alkyl og R<1> og R2 er hydrogen, (Ci-C6) alkyl eller halogen, kan forbindelse I erholdes ved omsetning av en forbindelse av formel IV med en forbindelse av formel V.

Reaksjonen utføres typisk i en alkansyre, fortrinnsvis lavere alkansyre slik som f.eks. iseddik, propansyre eller maursyre, ved en temperatur på fra ca. 80 ° til ca. 120 °C.

Trinn D

Når R<1> og R<2> tatt sammen med karbonene til hvilke de er bundet danner en benzenring kondensert til pyrrolringen for å danne en forbindelse av formel VI

hvor X er amino, (Ci-C6) alkylamino eller di (Ci-C6) alkylamino, omdannes en forbindelse erholdt fra trinn A eller trinn B som har de egnede substituenter bortsett fra X og X er nitro, til amino- eller alkylaminogruppen under anvendelse av reduksjons-metoder kjent innen faget.

Trinn E

Hvor forbindelser av formel VI hvor X er hydroksy ønskes, omdannes en forbindelse erholdt fra trinn A eller trinn B som har de egnede substituenter bortsett fra X og X er benzyloksy, til den tilsvarende hydroksyforbindelse på kjent måte innen faget.

Trinn F

Hvor forbindelser av formel I hvor R<4> er amino ønskes, omdannes en forbindelse erholdt fra trinn A eller trinn B som har de egnede substituenter bortsett fra R<4>, og R<4 >er nitro, til den tilsvarende aminoforbindelse på kjent måte innen faget.

Trinn G

Hvor forbindelser av formel I hvor nitrogenet er i 3-stilling på pyridinringen og R<4> er hydrogen ønskes, omdannes en forbindelse erholdt fra trinn A eller trinn B som har de egnede substituenter bortsett fra R<4> og R<4> er halogen substituert ved 5-stillingen av pyridinringen, til den tilsvarende forbindelse hvori R<4> er hydrogen på kjent måte innen faget.

Forbindelsene I er anvendbare som antikonvulsive midler på grunn av deres antikonvulsive aktivitet i pattedyr. Antikonvulsivt potensial måles ved inhibering av [<3>H]batrako-toksinbinding in vitro, og antikonvulsiv aktivitet måles under anvendelse av supramaksimalelektrosjokktesten i hannmus.

Inhibering av [ 3H] batrakotoksin( BTX) binding til hjernemembran-natriumkanaler

Formål

Denne utprøvning ble etablert for å bestemme den direkte effekt av testforbindelser på bindingen av [<3>H]batrakotoksin til natriumkanaler i et membranpreparat fra rotte-hjerne. Det er blitt vist at det alkaloide batrakotoksin binder til et unikt sete (sete II) av den neuronale membran-natriumkanal for å aktivere den spenningssensitive natrium-kanal (Catterall, 1980). Enn videre er det nå kjent at visse antikonvulsive midler slik som difenylhydantoin og karbamaze-pin, inhiberer bindingen av [3H] batrakotoksin til membran-natriumkanaler (Willow og Catterall, 1982; Olsen, 1986) allo-sterisk.

Metoder

Vesikulære preparater av Wistar hannrottehjernebark ble anvendt for bindingsutprøvning. Kort angitt, ble rotte-hjernen fjernet og barken separert og anbrakt i en glasshomo-genisator fylt med 2 ml iskald Krebs-buffer. Vevet ble homo-genisert ved 3 500 opm pr. minutt i 6 oppadgående og nedadgå-ende slag og ble sentrifugert ved 1 000 g i 15 minutter. Supernatanten ble kastet, og pelleten ble resuspendert i bin-dingsmedium (130 iriM kolinklorid, 5,5 mM glukose, 0,8 mM MgS04, 5,4 mM KC1 og 50 mM HEPES, pH 7,4). Inkuberinger ble utført i et totalt volum på 250 ul inneholdende 1 uM tetrodotoksin, 0. 02 mg skorpiongift, 25 nM [<3>H]batrakotoksin, tilnærmet 400 ug protein fra det vesikulære preparat og forskjellige konsentrasjoner av testforbindelsen. Etter 60 minutters inkubering ved 25 °C ble reaksjonen avsluttet ved fortynning med 3 ml vaskemedium (163 mM kolinklorid, 1,8 mM CaCl3, 0,8 mM MgS04 og 5 mM HEPES, pH 7,4) og oppsamling under vakuum på et glassfiberfilter. Filtrene ble deretter vasket to ganger med 3 ml vaskemedium og ble anbrakt i scintillasjonsampuller med 5 ml "Esocint" (National Diagnostics). Tritiuminnholdet ble målt ved seintillasjonsspektroskopi. Ikke-spesifikk binding av [3H] batrakotoksin ble bestemt i nærvær av 300 uM vetratridin og ble bestemt å være 4,75 ± 0,15% av totalbindingen.

Legemidler

Legemidler ble oppløst i 50 mM HEPES-buffer, pH 7,4, eller oppløst i etanol og fortynnet i 50 mM HEPES-buffer, pH 7,4.

Referanser

1. Catterall, W.A. (1980): Neurotoxins that act on vol-tage-sensitive sodium channels in excitable membranes. Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 20, 15-43. 2. Willow, M. og Catterall, W.A. (1982): Inhibition of binding of [<3>H]batrachotoxin A 20- -benzoate to sodium channels by the anticonvulsant drugs diphenylhydantoin and carbamazepine. Mol. Pharmacol. 22, 627-635. 3. Olsen, R.W. (1986): Convulsant and anticonvulsant drug receptor binding, i: Receptor Binding in Drug Research. (R.A. 0'Brien, red.) Marcel Dekker, New York, 1986, s. 93-123.

Supramaksimalt elektrosjokk i mus

Formål

Denne prosedyre anvendes for å forutsi antikonvulsiv aktivitet av en testforbindelse in vivo ved dens evne til å blokkere et fullt tonisk anfall fremkalt av en supramaksimal elektrosjokkstimulering som en indikasjon på virksomhet til å forhindre grand mal-anfall.

Metoder

CD-l-hannmus (Charles River) som veide 18-30 g, ble anbrakt i henhold til "NIH Guide to Care and Use of Laboratory

Animals" (National Institutes of Health Care Publication 85-23, revidert 1985) med en 12 timers lys/mørkesyklus og fri adgang til mat og vann. På testdagen ble dyrene brakt til laboratoriet og fordelt vilkårlig til grupper på seks for tidsforløpsforsøkene, og til testgrupper på ti for dose-res-ponsforsøkene.

Apparaturen anvendt i testen, var Wahlquist Electroshock Stimulator (modell H) som har en kraftkilde på 120 volt ac. En strøm på 15,5 mA som varte i 30 msek, ble avgitt ved å anbringe terminalene av stimulatoren over øynene på dyret. Denne stimulus resulterte i et tonisk anfall, definert som en kort periode med bakpotebøyning, etterfulgt av en forlenget periode med bakpotestrekk. En forbindelse anses å gi beskyttelse hvis musen ikke utviser ekstensortonus som kan defineres som bakpotestrekkdelen av anfallet. Beskyttelse beregnes som en normalisert, prosentvis inhibering i forhold til en bærer-behandlet kontrollgruppe.

En tidsforløpstest ble utført for å bestemme topptiden av legemiddelvirkning, hvorpå en doserespons ble utført ved topptiden for å bestemme legemiddelstyrke. Musene ble dosert på en vilkårlig måte under anvendelse av totalt 4 dose-grupper og én bærerkontrollgruppe. ED50-verdien og 95% sikker-hetsgrenser ble beregnet ved Litchfield og Wilcoxon dataana-lyse.

Le<g>emidler

Legemidler ble fremstilt oppløst i destillert vann, og hvis de var uløselige, ble en dråpe av overflateaktivt middel tilsatt. Legemidlene ble administrert rutinemessig intra-peritonealt for denne test og ble gitt i et dosevolum på

10 ml/kg.

Referanser

1. Woodbury, L.A. og Davenport, V.P. (1952): Design and i use of a new electroshock seizure apparatus and analysis of factors altering seizure threshold and pattern. Arch. Int. Pharmacodyn. 92, 97-107.

Effektive mengder av forbindelsene

kan administreres til en pasient ved enhver av de forskjellige metoder, f.eks. oralt som i kapsler eller tabletter, parenteralt i form av sterile løsninger eller suspensjoner, og i enkelte tilfeller intravenøst i form av sterile løsninger. Selv om de frie basesluttprodukter er effektive i seg selv, kan de formuleres og administreres i form av deres farmasøyt-isk akseptable syreaddisjonssalter av stabilitetsformål, hensiktsmessig krystallisering, forøkt løselighet og lignende.

Syrer som er anvendbare for fremstilling av de far-masøytisk akseptable syreaddisjonssalter, innbefatter uorgan-iske syrer, slik som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og perklorsyre, så vel som organiske syrer, slik som vinsyre, sitronsyre, eddiksyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre og oksalsyre.

De aktive forbindelser kan administreres oralt, f.eks. med et inert fortynningsmiddel eller med en spiselig bærer, eller de kan være innelukket i gelatinkapsler eller sammenpresset til tabletter. For oral, terapeutisk administrering kan de aktive forbindelser inkorporeres med eksipi-enser og anvendes i form av tabletter, pastiller, kapsler, eliksirer, suspensjoner, siruper, kjeks, tyggegummi og lignende. Disse preparater skal inneholde minst 0,5% aktiv forbindelse, men kan varieres avhengig av den bestemte form og kan hensiktsmessig være mellom 4% og ca. 70% av vekten av enheten. Mengden av aktiv forbindelse i et slikt preparat er slik at en egnet dose vil bli erholdt. Foretrukne preparater fremstilles slik at en oral doseringsenhetsform inneholder mellom 1,0-300 mg aktiv forbindelse.

Tablettene, pillene, kapslene, pastillene og lignende kan også inneholde følgende bestanddeler: et bindemiddel slik som mikrokrystallinsk cellulose, gummitragant eller gelatin; en eksipiens slik som stivelse eller laktose, et oppbrytende middel slik som alginsyre, "Primogel", maisstivelse og lignende; et smøremiddel slik som magnesiumstearat eller "Stero-tex",- et glidemiddel slik som kolloidalt silisiumdioksid; og et søtningsmiddel slik som sukrose eller sakkarin kan tilset-tes eller et smaksgivende middel slik som peppermynte, metyl-salisylat eller appelsinsmak. Når doseringsenhetsformen er en kapsel, kan den i tillegg til materialer av den ovenfor an-gitte type inneholde en væskeformig bærer slik som en fett-olje. Andre doseringsenhetsformer kan inneholde andre forskjellige materialer som modifiserer den fysikalske form av doseringsenheten, f.eks. som belegg. Således kan tabletter eller piller belegges med sukker, skjellakk eller andre enter-iske belegningsmidler. En sirup kan i tillegg til de aktive forbindelser inneholde sukrose som et søtningsmiddel og visse konserveringsmidler, fargestoffer og smaksgivende midler. Materialer anvendt ved fremstilling av disse forskjellige preparater, skal være farmasøytisk rene og ikke-toksiske i de anvendte mengder.

For parenteral, terapeutisk administrering kan de aktive forbindelser inkorporeres i en løsning eller suspensjon. Disse preparater skal inneholde minst 0,1% aktiv forbindelse, men kan varieres mellom 0,5 og ca. 30% av vekten derav. Mengden av aktiv forbindelse i slike preparater er slik at en egnet dose vil bli erholdt. Foretrukne preparater fremstilles slik at en parenteral doseringsenhet inneholder mellom 5-300 mg aktiv forbindelse.

Løsningene eller suspensjonene kan også innbefatte følgende komponenter: et sterilt fortynningsmidde1 slik som vann for injeksjon, saltvannsløsning, fettoljer, polyetylen-glykoler, glyserol, propylenglykol eller andre syntetiske løs-ningsmidler, antibakterielle midler slik som benzylalkohol eller metylparaben; antioksidanter slik som askorbinsyre eller natriumbisulfitt; chelaterende midler slik som etylendiamin-tetraeddiksyre; buffere slik som acetater, sitrater eller fos-fater, og midler for justering av tonisiteten slik som natri-umklorid eller dekstrose. De parenterale preparater kan være innelukket i engangssprøyter eller multiple doseampuller fremstilt av glass eller plast.

Eksempler på foretrukne forbindelser innbefatter: N-(lH-pyrrol-l-yl)-4-pyridinamin,

N-metyl-N-(lH-pyrrol-l-yl)-4-pyridinamin,

N-etyl-N-(lH-pyrrol-l-yl)-4-pyridinamin,

N-propyl-N-(lH-pyrrol-1-yl)-4-pyridinamin,

N-(butyl)-N-(lH-pyrrol-l-yl)-4-pyridinamin,

N-(2-klor-lH-pyrrol-l-yl)-N-metyl-4-pyridinamin, N-(2-klor-lH-pyrrol-l-yl)-N-etyl-4-pyridinamin, N-(2-klor-lH-pyrrol-l-yl)-N-propyl-4-pyridinamin, N-(2-klor-lH-pyrrol-l-yl)-4-pyridinamin,■

2-butyl-N-metyl-N-(lH-pyrrol-l-yl)-4-pyridinamin,

N-(2-etyl-lH-pyrrol-l-yl)-N-metyl-4-pyridinamin, N-metyl-N-(2-propyl-lH-pyrrol-l-yl)-4-pyridinamin, N-(4-pyridinyl)-lH-indol-l-amin, N-metyl-N-(4-pyridinyl)-lH-indol-l-amin, N-etyl-N-(4-pyridinyl)-lH-indol-l-amin, N-propyl-N-(4-pyridinyl)-lH-indol-l-amin, 5-metoksy-N-propyl-N-(4-pyridinyl)-lH-indol-l-amin, 3-etyl-N-metyl-N-(4-pyridinyl)-lH-indol-l-amin, 5-klor-N-(4-pyridinyl)-lH-indol-l-amin, 5-klor-N-propyl-N-(4-pyridinyl)-lH-indol-l-amin, 5-brom-N-(4-pyridinyl)-lH-indol-l-amin, 5-brom-N-metyl-N-(4-pyridinyl)-lH-indol-l-amin, 5-brom-N-propyl-N-(4-pyridinyl)-lH-indol-l-amin, 3-metyl-N-(4-pyridinyl)-lH-indol-l-amin, 3-metyl-N-propyl-N-(4-pyridinyl)-lH-indol-l-amin, N-(3-fluor-4-pyridinyl)-3-metyl-lH-indol-1-amin, N-(3-fluor-4-pyridinyl)-N-propyl-3-metyl-lH-indol-l-amin, N-(3-fluor-4-pyridinyl)-N-propyl-lH-indol-l-amin, 2- metyl-N-(4-pyridinyl)-lH-indol-l-amin, N-(3-metyl-4-pyridinyl)-lH-indol-l-amin, N-(3-metyl-4-pyridinyl)-N-propyl-lH-indol-l-amin, N-(3-fluor-4-pyridinyl)-lH-indol-l-amin, N-(3-klor-4-pyridinyl)-lH-indol-l-amin, N-(3-fluor-4-pyridinyl)-2-metyl-lH-indol-1-amin, N-(3-klor-4-pyridinyl)-3-metyl-lH-indol-1-amin, 3- etyl-N-propyl-N-(4-pyridinyl)-lH-indol-l-amin, N-butyl-N-(4-pyridinyl)-lH-indol-l-amin, N-(2-metylpropyl)-N-(4-pyridinyl)-lH-indol-l-amin, N-pentyl-N-(4-pyridinyl)-lH-indol-l-amin, N-(1-metylpropyl)-N-(4-pyridinyl)-lH-indol-l-amin, N-(1-metyletyl)-N-(4-pyridinyl)-lH-indol-l-amin, 2-metyl-N-propyl-N-(4-pyridinyl)-lH-indol-l-amin, N-(3-klor-4-pyridinyl)-N-propyl-lH-indol-l-amin, N-(3-fluor-4-pyridinyl)-2-metyl-N-propyl-lH-indol-l-amin, N-(3-klor-4-pyridinyl)-3-metyl-N-propyl-lH-indol-l-amin, 4- [N-(lH-indol-l-yl)]-3,4-pyridinamin, 3-klor-N-(4-pyridinyl)-lH-indol-l-amin,

3-klor-N-propyl-N-(4-pyridinyl)-lH-indol-l-amin, 3-etyl-N-metyl-N-(4-pyridinyl)-lH-indol-l-amin, 1-[propyl-4-(3-fluorpyridinyl)amino]-lH-indol-5-ol, 3-metyl-l-(4-pyridinylamino)-lH-indol-5-ol,

3-metyl-l-(propyl-4-pyridinylamino)-lH-indol-5-ol, 1-[(3-fluor-4-pyridinyl)propylamino]-3-metyl-lH-indol-5-ol, N-(3-klor-4-pyridinyl)-3-metyl-lH-indol-1-amin, N-(3-pyridinyl)-lH-indol-l-amin,

N-(2-pyridinyl)-lH-indol-l-amin,

N-(2,5-dimetyl-lH-pyrrol-l-yl)-N-(n-propyl)-4-pyridinamin, 3-fluor-N-propyl-N-(lH-pyrrol-l-yl)-4-pyridinamin, 3-aminometyl-N-propyl-N-(4-pyridinyl)-lH-indol-l-amin eller 3-aminoetyl-N-(4-pyridinyl)-lH-indol-l-amin.

De etterfølgende eksempler er angitt for å illustrere syntesen av forskjellige forbindelser som kan anvendes ifølge oppfinnelsen.

Eksempel 1

N-( lH- pyrrol- l- yl)- 4- pyridinamin

En løsning av 15 g 4-klorpyridin og 18 g N-aminopyrrol i 225 ml diglym ble omrørt ved 150 °C i 1 time og ble deretter avkjølt, fortynnet med vann og gjort basisk med natriumkarbonat. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat, og den organiske ekstrakt ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og fordampet til en olje. Denne olje ble renset ved væskekromatografi med høy ytelse (heretter HPLC) under anvendelse av silikagel og etylacetat, under dannelse av 12 g av et fast materiale, smp. 150 °C. 5 g av det faste materiale ble omkrystallisert to ganger fra benzen under dannelse av 2,8 g krystaller, smp. 153-154 °C.

Analyse;

Eksempel 2

N- metyl- N- ( lH- pvrrol- l- vl) - 4- pvrldlnamin- hvdroklorid

Til en isavkjølt suspensjon inneholdende 1,5 g natriumhydrid i 5 ml dimetylformamid, ble det langsomt dråpevis tilsatt en løsning av 4 g N-(lH-pyrrol-l-yl)-4-pyridinamin i 10 ml dimetylformamid. Etter at den første raske hydrogenut-vikling avtok, ble reaksjonsblandingen langsomt oppvarmet til omgivende temperatur og ble deretter oppvarmet til 50 °C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble igjen avkjølt med et isbad, og en løsning av 3,8 g dimetylsulfat i 5 ml dimetylformamid ble langsomt tilsatt.

Etter 30 minutter ble reaksjonsblandingen omrørt med 300 ml isvann og ekstrahert med diklormetan. Den organiske ekstrakt ble vasket med vann og mettet natriumkloridløsning og ble deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og fordampet til 4 g av en olje. Denne olje ble renset ved HPLC (silikagel, etylacetat) under dannelse av 3,5 g av en olje. Denne olje ble oppløst 1 10 ml varm isopropanol og filtrert, og ble deretter omdannet til hydrokloridsaltet ved tilsetning av eterisk hydrogenklorid. Krystallene som ble dannet etter avkjøling, ble oppsamlet og tørket under dannelse av 3,1 g krystaller, smp. 226-227 "C. Disse krystaller ble sublimert ved 135-150 °C Q 0,01 mmHg under dannelse av 2,9 g krystaller, smp. 226-227 °C

Analyse:

Eksempel 3

N- etyl- N-( lH- pyrrol- l- yl)- 4- pvridinamin- hydroklorid

En løsning av 4 g N-{lH-pyrrol-l-yl)-4-pyridinamin i 20 ml dimetylformamid ble langsomt dråpevis tilsatt til en isavkjølt suspensjon inneholdende 1,2 g natriumhydrid i 5 ml dimetylformamid. Etter at den første raske reaksjon avtok, ble blandingen omrørt kald i 30 minutter, hvorpå en løsning av 4,3 g dietylsulfat i 10 ml dimetylformamid ble tilsatt. Etter omrøring i 20 timer ved omgivende temperatur ble reaksjonsblandingen tilsatt 500 ml vann og ekstrahert med diklormetan. Den organiske ekstrakt ble vasket med vann og mettet natrium-kloridløsning og ble deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og fordampet til 4,3 g av en olje. Denne olje ble renset ved HPLC (silika, etylacetat) under dannelse av 3,7 g av en olje. Denne olje ble oppløst i 10 ml varm isopropanol, ble filtrert og surgjort ved tilsetning av eterisk hydrogenklorid. Produktet som ble dannet etter avkjøling, ble oppsamlet og tørket under dannelse av 3,3 g av et fast materiale, smp. 224-225 °C.

Analyse:

Eksempel 4

N- propvl- N-( lH- pyrrol- l- yl)- 4- pvridinamin- hvdroklorld

En løsning av 3 g N-(lH-pyrrol-1-yl)-4-pyridinamin i 25 ml dimetylformamid ble langsomt dråpevis tilsatt til en

suspensjon inneholdende 1 g natriumhydrid i 5 ml dimetylformamid. Etter aniondannelsen ble reaksjonsblandingen avkjølt med et isbad, og en løsning av 2,8 g 1-brompropan i 5 ml dimetylformamid ble langsomt tilsatt. Etter omrøring i 1 time ble

reaksjonsblandingen tilsatt vann og ekstrahert med diklormetan. Den organiske ekstrakt ble vasket med vann og mettet natriumkloridløsning og ble deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og fordampet til en olje. Denne olje ble renset ved flashkromatografi (silika, etylacetat) under dannelse av 5 g av en olje. Denne olje ble omdannet til hydrokloridsaltet i varm isopropanol. Krystallene som ble dannet etter fortynning med eter, ble oppsamlet og tørket under dannelse av 3,3 g av et fast materiale, smp. 230-232 "C (dek.). Dette materiale ble omkrystallisert fra isopropanol-eter under

dannelse av 2,6 g krystaller, smp. 232-233 °C (dekomponering, heretter "dek.").

Analyse:

Eksempel 5

N- fenylmetyl- N- flH- pyrrol- l- vl)- 4- pyridinamin- hvdroklorid

En løsning av 4 g N-(lH-pyrrol-l-yl)-4-pyridinamin i 20 ml dimetylformamid ble langsomt tilsatt til en isavkjølt, omrørt suspensjon inneholdende 1,1 g natriumhydrid i 5 ml dimetylformamid. Etter aniondannelsen ble en løsning av 4,7 g benzylbromid i 10 ml dimetylformamid langsomt tilsatt. Etter omrøring i 30 minutter ble reaksjonsblandingen omrørt med 500 ml isvann og ekstrahert med eter. Den organiske ekstrakt ble vasket med vann og mettet natriumkloridløsning og ble deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og fordampet til 6 g av en olje. Dette materiale ble renset ved flashkromatografi (silika, etylacetat) under dannelse av 4,4 g produkt som et fast materiale, smp. 77-79 "C. Dette materiale ble omdannet til hydrokloridsaltet i 20 ml varm etanol ved tilsetning av eterisk hydrogenklorid. Krystallene som ble dannet etter avkjøling og fortynning med eter, ble oppsamlet og tørket under dannelse av 3,1 g hvite krystaller, smp. 210-211 °C.

Analyse:

Eksempel 6

N-( butvl)-N- flH- pvrrol- l- vl)- 4- pvrldlnamln- hvdroklorld

En løsning av 4 g N-(lH-pyrrol-l-yl)-4-pyridinamin i 20 ml dimetylformamid ble langsomt tilsatt til en isavkjølt suspensjon av natriumhydrid (60% oljedispersjon, 1,1 g) i 5 ml dimetylformamid. Etter aniondannelsen ble en løsning av 3,8 g 1-brombutan i 10 ml dimetylformamid langsomt tilsatt. Etter 30 minutter ble reaksjonsblandingen omrørt med 300 ml isvann og ekstrahert med etylacetat. Den organiske ekstrakt ble vasket med vann og mettet natriumkloridløsning og ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og fordampet til 5,5 g av en olje. Dette materiale ble renset ved HPLC (silika, etylacetat) under dannelse av 4,6 g av en olje. Denne olje ble omdannet til hydrokloridsaltet i 20 ml varm isopropanol. Produktet som utfeltes etter avkjøling, ble oppsamlet og tørket under dannelse av 3,8 g krystaller, smp. 178-179 °C.

Analyse:

Eksempel 7

N-( 2- propenyl )-N-( lH- pvrrol- 1- yl )- 4- pvridinaitiin- hydroklorid

Til en isavkjølt suspensjon av natriumhydrid (60% oljedispersjon, 1,2 g, på forhånd vasket med heksan) i 5 ml dimetylformamid ble det langsomt tilsatt en løsning av 4 g N-(lH-pyrrol-l-yl)-4-pyridinamin i 25 ml dimetylformamid. Etter aniondannelsen ble en løsning av 3,1 g allylbromid i 5 ml dimetylformamid tilsatt. Etter kald omrøring i 1 time ble reaksjonsblandingen omrørt med vann og ekstrahert med etylacetat. Den organiske ekstrakt ble vasket med vann og mettet natriumkloridløsning og ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og fordampet til 6 g av en olje. Denne olje ble renset ved flashkromatografi (silika, etylacetat) under dannelse av 5 g av en olje. Denne olje ble omdannet til hy dro-kloridsaltet og ble omkrystallisert to ganger fra isopropan-ol/eter under dannelse av 3,5 g krystaller, smp. 218-219 <e>C.

Analyse:

Eksempel 8

i

N-( 2- propvnvl)- N-( lH- pyrrol- 1- vl)- 4- pvridinamin- hvdroklorid

Til en iskald suspensjon av natriumhydrid (60% oljedispersjon, 3 g) i 10 ml dimetylformamid ble det langsomt tilsatt 10 g N-(lH-pyrrol-l-yl)-4-pyridinamin i 70 ml dimetyl-

> formamid. Etter aniondannelsen ble en løsning av propargylbromid (80 vekt% i toluen, 11 g) i 10 ml dimetylformamid langsomt tilsatt. Etter 1 time ble reaksjonsblandingen omrørt med 500 ml isvann og ekstrahert med etylacetat. Den organiske ekstrakt ble vasket med vann og mettet natriumkloridløsning, ble

tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og fordampet til 20 g olje. Denne olje ble renset ved HPLC (silika, etylacetat-diklormetan) under dannelse av 12 g olje. En 4 g prøve ble omdannet til hydrokloridsaltet i 30 ml varm isopropanol som etter avkjøling ga 3,3 g av et fast materiale, smp. 224-225 "C (dek.). Dette materiale ble omkrystallisert fra isopropanol under dannelse av 2,7 g fast materiale, smp. 230-231 "C (dek.).

Analyse:

Eksempel 9

N-( 2- klor- lH- pvrrol- l- vl)- N- metvl- 4- pvridinamin- hvdroklorid

Til en løsning av 7,7 g N-metyl-N-(lH-pyrrol-l-yl)-4-pyridinamin i 300 ml vannfritt tetrahydrofuran avkjølt til 5 °C med et isbad, ble det tilsatt 5,2 g N-klorsuccinimid. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 60 timer ved omgivende temperatur, hvorpå 0,9 g ytterligere N-klorsuccinimid ble tilsatt. Etter omrøring i ytterligere 16 timer ved omgivende temperatur ble reaksjonsblandingen omrørt med en vandig løsning av natriumbisulfitt og ekstrahert med eter. Den organiske ekstrakt ble vasket med vann og mettet natriumkloridløsning, ble deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og fordampet til 9,5 g av en olje. Denne olje ble renset ved HPLC (silika, etylacetat) under dannelse av 4,4 g av en olje. Denne olje ble renset ved kolonnekromatografi (alumina, eter) under dannelse av 2,4 g av det ønskede produkt som en olje. Denne olje ble oppløst i 25 ml isopropanol, filtrert og omdannet til hydrokloridsaltet ved tilsetning av eterisk saltsyre. Løsningen ble fortynnet med 25 ml eter og avkjølt. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet og tørket under dannelse av 2,5 g krystaller, smp. 230-231 °C.

Analyse:

Eksempel 10

N- ( 2- klor- lH- pyrrol- l- yl)- N- f 4- pyridinyl) karbaminsyre- etyl-es ter- hydroklorid

Til en løsning av 9 g N-(4-pyridinyl)-N-(lH-pyrrol-1-yl)karbaminsyre-etylester i 100 ml vannfritt tetrahydrofuran oppvarmet til 50 <*>C, ble det langsomt dråpevis tilsatt en løs-ning av 5,2 g N-klorsuccinimid i 75 ml vannfritt tetrahydrofuran. Etter omrøring i 7 timer ved 50 °C ble reaksjonsblandingen avkjølt, omrørt med en vandig løsning av natriumbisulfitt og ekstrahert med etylacetat. Den organiske ekstrakt ble vasket med vann og mettet natriumkloridløsning og ble deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og fordampet til 11,5 g av en olje. Denne olje ble renset ved HPLC (silika, 20% etylacetat i diklormetan) under dannelse av 3,8 g av det ønskede produkt som et fast materiale. Dette materiale ble omdannet til hydrokloridsaltet og omkrystallisert to ganger fra isopropanol-eter under dannelse av 3,3 g krystaller, smp. 139-140 °C (dek.).

Analyse: Eksempel 11

N- ( 2- klor- lH- pyrrol- l- yl)- N- etyl- 4- pyrldinamin- hydroklorid

Til en løsning av 10,2 g N-etyl-N-(lH-pyrrol-l-yl)-4-pyridinamin i 200 ml vannfritt tetrahydrofuran ble det tilsatt 7,3 g N-klorsuccinimid. Etter omrøring i 20 timer ved omgivende temperatur ble reaksjonsblandingen omrørt med en vandig løsning av natriumsulfitt og ekstrahert med diklormetan. Den organiske ekstrakt ble vasket med vann og mettet natrium-kloridløsning og ble deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og fordampet til 12 g av en olje. Denne olje ble renset ved HPLC (silika, 25% diklormetan i etylacetat) under dannelse av 3,7 g av det ønskede produkt som en olje. Denne olje ble omdannet til hydrokloridsaltet og omkrystallisert to ganger fra isopropanol-eter under dannelse av 3,1 g krystaller, smp. 206-207 "C.

Analyse:

Eksempel 12

N- f 2- klor- lH- pvrrol- l- vl)- N- propyl- 4- pyridinamin- hydroklorid

Til en løsning av 11 g N-propyl-N-(lH-pyrrol-l-yl)-4-pyridinamin i 250 ml tetrahydrofuran, avkjølt med et isbad, ble det tilsatt 8 g N-klorsuccinimid som et pulver. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til omgivende temperatur, og etter 16 timer ble ytterligere 1 g N-klorsuccinimid tilsatt. Etter omrøring i ytterligere 3 timer ble reaksjonsblandingen omrørt med kaldt vann, ble gjort basisk med natriumkarbonat og ekstrahert med etylacetat. Den organiske ekstrakt ble vasket med vann og mettet natriumkloridløsning, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og fordampet til 14 g olje. Denne olje ble renset ved HPLC (silika, etylacetat-diklormetan) under dannelse av 4,1 g rent produkt som en olje. Denne olje ble omdannet til hydrokloridsaltet og omkrystallisert to ganger fra isopropanol-eter under dannelse av 2,4 g krystaller, smp. 210-211 °C.

Analyse:

Eksempel 13

N-( 2- klor- lH- pvrrol- l- yl)- 4- pyridinamin- hydroklorid

En blanding fremstilt fra en løsning av 6 g N-(2-klor-lH-pyrrol-l-yl)-N-(4-pyridinylJkarbaminsyre-etylester i 50 ml etanol og 20 ml 10% vandig natriumhydroksidløsning ble oppvarmet i 15 minutter på et dampbad og ble deretter avkjølt, fortynnet med 500 ml vann og ekstrahert med diklormetan. Den organiske ekstrakt ble vasket med vann og mettet natrium-kloridløsning og ble deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og fordampet til 5 g av en olje. Denne olje ble renset ved HPLC (silika, etylacetat) under dannelse av 3,5 g av et fast materiale, smp. 115-118 "C. Dette materiale ble omdannet til hydrokloridsaltet og omkrystallisert to ganger fra isopropanol-eter under dannelse av 3,4 g krystaller, smp. 172-173 <6>C.

Analyse:

Eksempel 14

2- butvl- N- metvl- N-( lH- pyrrol- l- yl)- 4- pyridinaminmaleat

Til en løsning av 4,2 g N-metyl-N-(lH-pyrrol-1-yl)-4-pyridinamin i 50 ml vannfritt tetrahydrofuran avkjølt til

-78 °C under nitrogen, ble det langsomt dråpevis tilsatt n-butyllitium (2,1 molar i heksan, 13,8 ml). Etter tilsetningen ble blandingen langsomt oppvarmet til omgivende temperatur. Etter omrøring i 30 minutter ved omgivende temperatur ble reaksjonsblandingen omrørt med 300 ml vann og ekstrahert med etylacetat. Den organiske ekstrakt ble vasket med vann og mettet natriumkloridløsning, ble tørket over vannfritt magnesium-

sulfat, filtrert og fordampet til 8,2 g av en olje. Denne olje ble renset ved HPLC (silika, 50% etylacetat-diklormetan) under dannelse av 3,7 g av en olje. Denne olje ble oppløst i 25 ml varm isopropanol og filtrert, og en løsning av 1,9 g maleinsyre i isopropanol ble tilsatt. Krystallene som ble dannet etter avkjøling, ble oppsamlet og tørket under dannelse av 5 g krystaller, smp. 98-110 °C.

Analyse:

Eksempel 15

N- (2-etyl-lH-pyrrol-l-yl)- N- metyl- 4- pyridlnamin- hvdroklorid

En løsning av 5,2 g N-(2-etenyl-lH-pyrrol-l-yl)-N-metyl-4-pyridinamin i 250 ml etanol inneholdende 350 mg platinaoksid, ble hydrogenert ved 344,74 kilopascal (heretter "KPa") [50 pund pr. kvadrattomme (heretter "psi")] i 3 timer, hvorpå produktet ble filtrert og fordampet til 5 g olje. Denne olje ble renset ved flashkromatografi (silika, 25% diklormetan i etylacetat) under dannelse av 3,9 g olje. Denne olje ble omdannet til hydrokloridsaltet og omkrystallisert to ganger fra isopropanol-eter under dannelse av 3,0 g krystaller, smp. 197-198 °C.

Analyse:

Eksempel 16

N-metvl-N- f 2 - propyl - lH - pyrrol - l - vl )- 4 - pvridinamln - hvdroklorid

En løsning av 7 g N-[2-(l-propenyl)-lH-pyrrol-l-yl)-N-metyl-4-pyridinamin i 250 ml etanol inneholdende 350 mg platinaoksid, ble hydrogenert ved 344,74 Kpa (50 psi) i to dager, hvorpå produktet ble filtrert og fordampet til 9 g olje. Denne olje ble renset ved flashkromatografi (silika, etylacetat) under dannelse av 8 g olje. Denne olje ble renset ved kolonnekromatografi (alumina, eter) under dannelse av 5 g olje. Denne olje ble omdannet til hydrokloridsaltet og omkrystallisert fra isopropanol-eter og fra etanol-eter under dannelse av 2,8 g krystaller, smp. 210-212 °C.

Analyse:

Eksempel 17

N-( 4- pyridinyl)- lH- indol- l- aminmaleat

En løsning av 30 g lH-indol-l-amin, 34 g 4-klorpyridin-hydroklorid og 18 g pyridin i 250 ml isopropanol ble om-rørt ved 85 " C i 1,5 timer og ble deretter avkjølt, omrørt med isvann, gjort basisk med natriumkarbonat og ekstrahert med diklormetan. Den organiske ekstrakt ble vasket med vann og mettet natriumkloridløsning, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert til en mørk olje. Denne olje ble renset ved flashkromatografi (silika, etylacetat) og deretter ved kolonnekromatografi (alumina, eter) under dannelse av 24 g olje. En 3,6 g prøve ble renset ved væskekromatografi med høy ytelse (silika, etylacetat) under dannelse av 3,5 g olje. Denne olje ble omdannet til maleatsaltet og ble omkrystallisert to ganger fra metanol/eter under dannelse av 3,8 g nåler, smp. 145-146 "C (dek.).

Analyse:

Eksempel 18

N- metyl- N-( 4- pyridinyl )- lH- lndol- l- aminmaleat

En løsning av 7,4 g N-(4-pyridinyl)-lH-indol-l-amin i 30 ml dimetylformamid ble tilsatt til en isavkjølt suspensjon av natriumhydrid (1,6 g 60% natriumhydridsuspensjon i mineralolje ble vasket med heksan, væskedelen ble dekantert, og det gjenværende, faste materiale ble dispergert i 10 ml dimetylformamid). Etter aniondannelsen ble en løsning av 5 g dimetyl-5 sulfat i 10 ml dimetylformamid tilsatt. Etter 1 times omrøring ved omgivende temperatur ble reaksjonsblandingen omrørt med isvann og ekstrahert med eter. Den organiske ekstrakt ble vasket med vann og mettet natriumkloridløsning, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert til 8 g olje. Denne olje ble renset ved flashkromatografi (silika, etylacetat) og HPLC (silika, etylacetat) under dannelse av 2,9 g olje. Denne olje ble omdannet til maleatsaltet og om-kryst al li sert to ganger fra metanol/eter under dannelse av 2,1 g krystaller, smp. 103-104 °C.

Analyse:

Eksempel 19

N- etvl- N-( 4- pyridinvl )- lH- indol- l- aminmaleat

Til en isavkjølt suspensjon av natriumhydrid (1,7 g 60% natriumhydriddispersjon i mineralolje ble vasket med heksan, væsken ble dekantert og det gjenværende, faste materiale ble dispergert i 5 ml dimetylformamid) ble langsomt tilsatt en løsning av 7,6 g N-(4-pyridinyl)-lH-indol-1-amin i 25 ml dimetylformamid. Etter aniondannelsen ble en løsning av 6,4 g dietylsulfat i 10 ml dimetylformamid langsomt tilsatt. Etter 1 time ble blandingen omrørt i isvann og ekstrahert med etylacetat. Den organiske ekstrakt ble vasket med vann og mettet natriumkloridløsning, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert til 11 g olje. Denne olje ble renset ved flashkromatografi (silika, etylacetat) under dannelse av 6,2 g olje. Denne olje ble renset ved kolonnekromatografi (alumina, eter) under dannelse av 6 g olje. En 3 g prøve ble omdannet til maleatsaltet og omkrystallisert fra etanol/eter og deretter fra metanol/eter under dannelse av 2,7 g krystaller, smp. 119-120 "C.

Analyse: Eksempel 20

Del A: N- propyl- N-( 4- pyridinyl)- lH- indol- l- aminmaleat

En løsning av 6 g N-(4-pyridinyl)-lH-indol-l-amin i 25 ml dimetylformamid ble langsomt tilsatt til en isavkjølt suspensjon av natriumhydrid (1,3 g 60% natriumhydriddispersjon i mineralolje ble vasket med heksan, væsken ble dekantert, og det gjenværende, faste materiale ble dispergert i 5 ml dimetylformamid). Etter aniondannelse ble en løsning av 4 g 1-brompropan i 5 ml dimetylformamid tilsatt. Etter 1 times om-røring ved omgivende temperatur ble reaksjonsblandingen omrørt med isvann og ekstrahert med diklormetan. Den organiske ekstrakt ble vasket med vann og mettet natriumkloridløsning, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert til 8 g olje. Denne olje ble renset ved HPLC (silika, etylacetat) og deretter ved kolonnekromatografi (alumina, eter) under dannelse av 6,4 g olje. Denne olje ble omdannet til maleatsaltet og omkrystallisert fra metanol/eter under dannelse av 6,8 g krystaller, smp. 115-116 °C.

Analyse:

Del B: N- propvl- N-( 4- pyridinvl)- lH- indol- l- amin- hvdroklorld

Den frie baseolje ble omdannet til hydrokloridsaltet som ble omkrystallisert fra metanol; smp. 212-214 <8>C.

Analyse: Eksempel 21

5- metoksv- N- propy1- N-( 4- pyridinyl)- lH- indol- 1- aminmaleat

Til en isavkjølt suspensjon av natriumhydrid (0,5 g 60% natriumhydriddispersjon i mineralolje ble vasket med heksan, væsken ble dekantert, og det gjenværende, faste materiale ble dispergert i 5 ml dimetylformamid) ble langsomt tilsatt en løsning av 2,3 g 5-metoksy-N-(4-pyridinyl)-lH-indol-l-amin i 20 ml dimetylformamid. Etter aniondannelse ble en løsning av 1,4 g 1-brompropan i 5 ml dimetylformamid tilsatt. Etter 1 times omrøring ble reaksjonsblandingen omrørt med isvann og ekstrahert med diklormetan. Den organiske ekstrakt ble vasket med vann og mettet natriumkloridløsning, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert til 2,3 g olje. Denne olje ble renset ved flashkromatografi (silika, etylacetat) under dannelse av 2,1 g olje. Denne olje ble omdannet til maleatsaltet i etanol/eter under dannelse av 2,0 g krystaller, smp. 138-139 °C.

Analyse:

Eksempel 22

N- metvl- N- ( 4- pvridinvl)- lH- indol- l- amin- 3- karboksaldehydmaleat

Til 4 g isavkjølt dimetylformamid ble det langsomt tilsatt 7 g fosforoksyklorid. Etter kompleksdannelse ble en løsning av 5 g N-metyl-N- (4-pyridinyl )-lH-indol-l-amin i 50 ml dikloretan tilsatt. Etter 1 times omrøring ved 85 °C ble reaksjonsblandingen avkjølt, hydrolysert med en løsning av 5 g natriumacetat i 25 ml vann, ble igjen avkjølt, gjort basisk med natriumkarbonat og ekstrahert med diklormetan. Den organiske ekstrakt ble vasket med vann og mettet natriumkloridløs-ning, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert til 6 g olje. Denne olje ble renset ved flashkromatografi (silika, etylacetat) under dannelse av 4,6 g olje. Denne olje ble omdannet til maleatsaltet og ble omkrystallisert fra etanol/eter og deretter fra metanol/eter under dannelse av 2,6 g krystaller, smp. 162-163 "C (dek.).

Analyse:

Eksempel 23

N- etvl- N-( 4- pyridlnvl)- lH- indol- l- amin- 3- karboksaldehYdmaleat Til 2,2 g isavkjølt dimetylformamid ble det langsomt tilsatt 4,5 g fosforoksyklorid. Etter kompleksdannelse ble en løsning av 3,5 g N-etyl-N-(4-pyridinyl)-lH-indol-l-amin i 50 ml dikloretan tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 80 <0> i 1 time og deretter hydrolysert med en løsning av 5 g natriumacetat i 25 ml vann, ble avkjølt, gjort basisk med natriumkarbonat og ekstrahert med diklormetan. Den organiske ekstrakt ble vasket med vann og mettet natriumkloridløsning, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert til 5 g olje. Denne olje ble renset ved flashkromatografi (silika, etylacetat) under dannelse av 3,5 g olje. Denne olje ble omdannet til maleatsaltet og ble omkrystallisert fra etanol/eter og deretter fra metanol/eter under dannelse av 3 g fast materiale, smp. 170-171 °C (dek.).

Analyse:

Eksempel 24

3- etenvl- N- metyl- N-( 4- pyridinyl)- lH- indol- l- aminmaleat

Til en isavkjølt suspensjon av 13 g metyltrifenylfos-foniumbromid i 100 ml vannfri eter ble det tilsatt 4 g kalium-tert.-butoksid. Etter fosforandannelse ble en løsning av 7,5 g N-etyl-N-(4-pyridinyl)-lH-indol-l-amin-3-karboksaldehyd i

50 ml eter og 50 ml tetrahydrofuran tilsatt. Etter 1 times omrøring ble reaksjonsblandingen omrørt med vann og ekstrahert med eter. Den organiske ekstrakt ble vasket med vann og mettet natriumkloridløsning, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert til 20 g olje. Denne olje ble renset ved flashkromatografi (silika, etylacetat) under dannelse av 7 g olje. En 3,5 g prøve ble omdannet til maleatsaltet i etanol og omkrystallisert fra metanol-eter under dannelse av 3 g krystaller, smp. 153-154 °C.

Analyse:

Eksempel 25

3- etyl- N- metyl- N-( 4- pvridlnyl)- lH- indol- l- amin- hydroklorid

En løsning av 5 g 3-etenyl-N-metyl-N-(4-pyridinyl)-lH-indol-l-amin i 250 ml etanol inneholdende 0,5 g platinaoksid, ble hydrogenert ved 344,74 Kpa (50 psi) i 1 time. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert til 5 g olje. Denne olje ble renset ved flashkromatografi (silika, etylacetat) under dannelse av 3,5 g olje. Denne olje ble omdannet til hydrokloridsaltet i etanol/eter og ble omkrystallisert fra metanol/eter under dannelse av 3,0 g krystaller, smp. 262 °C (dek.).

Analyse:

Eksempel 26

5-klor-N-( 4- pyridinyl)- lH- indol- l- aminmaleat

En løsning av 9 g 5-klor-lH-indol-l-amin, 12 g 4-klorpyridinhydroklorid og 6,4 g pyridin i 100 ml isopropanol ble omrørt ved tilbakeløpstemperaturen i 1 time, ble avkjølt og omrørt med isvann, og blandingen ble gjort basisk med natriumkarbonat, ekstrahert med diklormetan og filtrert. Den organiske ekstrakt ble vasket med vann og mettet natrium-kloridløsning, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert til en mørk olje. Denne olje ble renset ved flashkromatografi (silika, etylacetat) under dannelse av 6,2 g olje. Denne olje ble omdannet til maleatsaltet i metanol-eter under dannelse av 7 g krystaller, smp. 148-150 °C. En 2,6 g prøve ble omkrystallisert fra metanol-eter under dannelse av 2,4 g krystaller, smp. 150-152 °C.

Analyse:

Eksempel 27

5- klor- N- propvl- N-( 4- pyrldinvl)- lH- indol- l- aminmaleat

En løsning av 3,3 g 5-klor-N-(4-pyridinyl)-lH-indol-1-amin i 15 ml dimetylformamid ble langsomt tilsatt til en isavkjølt suspensjon av natriumhydrid (0,65 g 60% oljedispersjon ble vasket med heksan) i 5 ml dimetylformamid. Etter aniondannelse ble en løsning av 2 g 1-brompropan i 5 ml dimetylformamid tilsatt. Etter 1 time ble reaksjonsblandingen omrørt med isvann og ekstrahert med diklormetan. Den organiske ekstrakt ble vasket med vann og mettet natriumkloridløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert til 5 g olje. Denne olje ble renset ved flashkromatografi (silika, etylacetat) under dannelse av 3,1 g olje. Denne olje ble omdannet til maleatsaltet i etanol-eter og ble deretter omkrystallisert fra metanol-eter under dannelse av 3,4 g krystaller, smp. 130 °C.

Analyse:

Eksempel 28

5-brom-N-( 4- pyridinyl)- 1H- indol- 1- aminmaleat

En løsning av 13 g 5-brom-lH-indol-l-amin, 14 g 4-klorpyridinhydroklorid og 7,2 g pyridin i 100 ml isopropanol ble omrørt ved tilbakeløpstemperaturen i 1 time, ble avkjølt og omrørt med isvann, hvoretter blandingen ble gjort basisk med natriumkarbonat, ekstrahert med diklormetan og filtrert. Den organiske ekstrakt ble vasket med vann og mettet natrium-kloridløsning, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert til en mørk olje. Denne olje ble renset ved flashkromatografi (silika, etylacetat) under dannelse av 11 g olje. Denne olje ble omdannet til maleatsaltet i etanol-eter under dannelse av 13 g av et fast materiale, smp. 155-157 °C (dek.). En 3 g prøve ble omkrystallisert fra metanol-eter under dannelse av 2,8 g krystaller, smp. 161-162 °C (dek.).

Analyse:

Eksempel 29

5- brom- N- metvl- N-( 4- pyridinyl )- lH- indol- l- aminmaleat

En løsning av 2,7 g 5-brom-N-(4-pyridinyl)-lH-indol-1-amin i 20 ml dimetylformamid ble langsomt tilsatt til en isavkjølt suspensjon av natriumhydrid (0,45 g 60% oljedispersjon ble vasket med heksan) i 5 ml dimetylformamid. Etter aniondannelse ble en løsning av 1,4 g dimetylsulfat i 5 ml dimetylformamid tilsatt. Etter 1 time ble reaksjonsblandingen omrørt med isvann og ekstrahert med diklormetan. Den organiske ekstrakt ble vasket med vann og mettet natriumkloridløsning, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert til 2 g olje. Denne olje ble renset ved flashkromatografi (silika, etylacetat) under dannelse av 1,4 g olje. Denne olje ble omdannet til maleatsaltet i etanol-eter under dannelse av 1,2 g krystaller, smp. 110-111 'C.

Analyse: Eksempel 30

5- brom- N- propyl- N-( 4- pyridinvl)- lH- indol- l- aminmaleat

En løsning av 4,9 g 5-brom-N-(4-pyridinyl)-lH-indol-1-amin i 25 ml dimetylformamid ble langsomt tilsatt til en isavkjølt suspensjon av natriumhydrid (0,8 g 60% oljedispersjon ble vasket med heksan) i 5 ml dimetylformamid. Etter aniondannelse ble en løsning av 2,5 g 1-brompropan i 5 ml dimetylformamid tilsatt. Etter 1 time ble reaksjonsblandingen omrørt med isvann og ekstrahert med diklormetan. Den organiske ekstrakt ble vasket med vann og mettet natriumkloridløsning, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert til 5 g olje. Denne olje ble renset ved flashkromatografi (silika, etylacetat) under dannelse av 4,5 g olje. Denne olje ble omdannet til maleatsaltet i etanol-eter under dannelse av 5,4 g av et fast materiale, smp. 150-152 "C (dek.). Dette faste materiale ble omkrystallisert fra metanol-eter under dannelse av 4,8 g krystaller, smp. 157-158 "C (dek.).

Analyse:

Eksempel 31

5- nitro- N- f 4- pyridinyl)- lH- lndol- l- aminhydroklorid

En løsning av 4,5 g 5-nitro-lH-indol-l-amin og 4,5 g 4-klorpyridinhydroklorid i 175 ml isopropanol ble omrørt ved tilbakeløpstemperaturen i 2 timer, en ytterligere ekvivalent av 4-klorpyridinhydroklorid ble tilsatt, og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i ytterligere to timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt, omrørt med vann, gjort basisk med natriumkarbonat og ekstrahert med etylacetat. Den organiske ekstrakt ble vasket med vann og mettet natrium-kloridløsning, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert til 9 g mørk olje. Denne olje ble renset ved flashkromatografi (silika, etylacetat) under dannelse av 3,8 g av et lysebrunt, fast materiale, smp. 183-184 °C. Dette materiale ble omdannet til hydrokloridsaltet og omkrystallisert to ganger fra metanol/eter under dannelse av 3,5 g orange nåler, smp. 300-302 °C (dek.).

Analyse:

Eksempel 32

N- metvl- 5- nitro- N-( 4- pvridinyl)- lH- indol- l- aminmaleat

En løsning av 6 g 5-nitro-N-(4-pyridinyl)-lH-indol-l-amin i 20 ml dimetylformamid ble langsomt tilsatt til en isav-kjølt natriumhydridsuspensjon fremstilt ved vasking av 1,2 g 60% natriumhydridsuspensjon i olje med heksan og suspendering av residuet i 5 ml dimetylformamid. Etter aniondannelsen ble en løsning av 3,7 g dimetylsulfat i 10 ml dimetylformamid tilsatt. Etter 1 time ble reaksjonsblandingen omrørt med vann og ekstrahert med etylacetat. Den organiske ekstrakt ble vasket med vann og mettet natriumkloridløsning, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert til 6 g mørk olje. Denne ble renset ved flashkromatografi (silika, etylacetat) under dannelse av 2,7 g av et orange, fast materiale, smp. 149-150 °C. Dette ble omdannet til maleatsaltet og omkrystallisert to ganger fra metanol/eter under dannelse av 2,7 g orange krystaller, smp. 174-175 °C (dek.).

Analyse:

Eksempel 33

3- metyl- N-( 4- pvridinvl)- lH- indol- l- aminoksalat

Til 200 ml isopropanol ble det tilsatt 7,5 g 4-klorpyridinhydroklorid og 7,6 g 3-metyl-lH-indol-l-amin. Blandin-gen ble omrørt ved 90 <*>C i 6 timer og ble deretter helt over i 400 ml isvann og omrørt i 5 minutter. pH ble justert til 10

med natriumkarbonatløsning, og blandingen ble deretter ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med vann og

saltvann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og fordampet under dannelse av 8,4 g av en tykk, brun olje som ble eluert på en silikagelkolonne med etylacetat via HPLC. De ønskede fraksjoner ble kombinert og konsentrert til 7,4 g brun olje. En 2,3 g prøve av denne olje ble oppløst i 50 ml etanol, og pH ble justert til 1 med en etanolisk løsning av oksalsyre, og løsningen ble fortynnet med eter. Det resulterende, hvite bunnfall ble oppsamlet og tørket under dannelse av 4,0 g, smp. 130-135 °C (dek.). Dette materiale ble omkrystallisert fra etanol/eter (1:1) under dannelse av 3,8 g, smp. 137 °C (dek.).

Analyse:

Eksempel 34

3- metyl- N- propyl- N-( 4- pyridinyl)- lH- indol- 1- aminmaleat

Til en kald natriumhydridsuspensjon fremstilt ved vasking av 0,8 g 60% natriumhydridsuspensjon i olje med heksan og suspendering av residuet i 15 ml tørt dimetylformamid, ble det tilsatt en løsning av 4,0 g 3-metyl-N-(4-pyridinyl)-lH-indol-l-amin i 25 ml tørt dimetylformamid i løpet av 10 minutter. Etter 10 minutter ble en løsning av 2,7 g propylbromid i 15 ml dimetylformamid tilsatt. Blandingen ble omrørt ved omgivende temperatur i 30 minutter, ble helt over i 200 ml isvann, ble omrørt i 5 minutter og ble deretter ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med vann og saltvann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og fordampet under dannelse av 5 g brun olje som ble eluert på en silikagelkolonne med etylacetat via HPLC. De ønskede fraksjoner ble kombinert og konsentrert til 2,6 g brun olje. Denne olje ble oppløst i eter, pH ble justert til 1 med eterisk maleinsyre, og det resulterende, hvite bunnfall ble oppsamlet og tørket under dannelse av 4,0 g, smp. 148 °C (dek.). Dette materiale ble omkrystallisert fra metanol/eter (1:10) under dannelse av 3,5 g hvite krystaller, smp. 148-149 °C.

Analyse:

Eksempel 35

N-( 3- fluor- 4- pyridinyl)- 3- metyl- lH- indol- l- amin

Til 200 ml isopropanol ble det tilsatt 10 g 4-klor-3-fluorpyridinhydroklorid og 5,9 g 3-metyl-lH-indolamin. Blandingen ble omrørt ved 90 <6>C i 4 timer, ble avkjølt og helt over i 500 ml isvann. pH ble justert til 10 med natriumkar-bonatløsning, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med vann og saltvann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og fordampet under dannelse av ca. 10 g av en mørk olje som ble eluert på en silikagelkolonne først med diklormetan og deretter med eter/petrol-eumseter (1:1) via flashkromatografi. De ønskede fraksjoner ble kombinert og konsentrert til et gult, fast materiale,

6,2 g, smp. 45 °C. En prøve av dette materiale ble omkrystallisert fra isopropyleter/heksan (1:1) under dannelse av et gult, fast materiale, smp. 141-142 °C.

Analyse: Eksempel 36

N- ( 3- fluor- 4- pvridinvl)- N- propyl- 3- metvl- lH- indol- l- amlnhydro-klorid

Til en natriumhydridsuspensjon fremstilt ved vasking av 0,5 g 60% natriumhydridsuspensjon i olje med heksan og suspendering av residuet i 10 ml dimetylformamid, ble det tilsatt en løsning av 3,0 g N-(3-fluor-4-pyridinyl)-3-metyl-lH-indol-1-amin i 20 ml dimetylformamid ved isbadtemperatur og i løpet av 10 minutter. Blandingen ble omrørt i ytterligere 5 minutter, hvorpå en løsning av 1,2 ml propylbromid i 10 ml dimetylformamid ble tilsatt i løpet av fem minutter. Blandingen ble omrørt ved omgivende temperatur i 30 minutter, ble helt over i 10 ml isvann og deretter ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble oppsamlet, vasket med vann og saltvann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og fordampet under dannelse av 4 g brun olje som ble eluert på en silikagelkolonne med 20% etylacetat/diklormetan via HPLC. De ønskede fraksjoner ble kombinert og konsentrert til en tykk, gul olje, 3,4 g. Oljen ble oppløst i eter, pH ble justert til 1 med eterisk hydrogenklorid, og det resulterende hvite bunnfall ble oppsamlet og tørket under dannelse av 3,4 g. Dette materiale ble omkrystallisert fra etanol/eter (1:20) under dannelse av 2,7 g hvite krystaller, smp. 193 °C (dek.).

Analyse:

Eksempel 37

N-( 3- fluor- 4- pyridinvl)- N- propyl- lH- indol- l- aminhvdroklorid

Til en natriumhydridsuspensjon fremstilt ved vasking av 0,6 g 60% natriumhydridsuspensjon i olje med heksan og suspendering av residuet i 10 ml kaldt dimetylformamid, ble det tilsatt en løsning av N-(3-fluor-4-pyridinyl)-lH-indol-l-amin i 25 ml dimetylformamid. Blandingen ble omrørt ved 5 "Ci 10 minutter, hvorpå en løsning av 1,4 ml brompropan i 10 ml dimetylformamid ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved omgivende temperatur i 30 minutter, ble helt over i 200 ml isvann, ble omrørt i 5 minutter og ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med vann og saltvann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og fordampet under dannelse av 3,2 g brun olje som ble eluert på en silikagelkolonne med 10% etylacetat/diklormetan via HPLC. De ønskede fraksjoner ble kombinert og konsentrert til 2,4 g brun olje som ble oppløst i 40 ml absolutt etanol. pH ble justert til 1 med eterisk hydrogenklorid, og løsningen ble fortynnet med 400 ml eter. Det resulterende off-hvite bunnfall ble oppsamlet og tørket under dannelse av 2,1 g, smp. 198-200 °C (dek.).

Analyse:

Eksempel 38

2- metvl- N- f 4- pyridinyl)- lH- indol- l- amin

Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-metyl-lH-indol-l-amin og 4-klorpyridinhydroklorid ved 120 °C i 30 minutter på hovedsakelig samme måte som i eksempel 17, smp. 75-78 °C.

Analyse:

Eksempel 39

N-( 3- metvl- 4- pyridinvl)-lH- indol- 1- amin

Tittelforbindelsen ble fremstilt fra lH-indo1-1-amin og 4-klor-3-metylpyridinhydroklorid i isopropanol ved 90 °C i 6 timer på hovedsakelig samme måte som i eksempel 17, smp. 78-80 °C.

Analyse:

Eksempel 40

N-( 3- metyl- 4- pyridinyl)- N- propvl- lH- indol- l- aminoksalat

Tittelforbindelsen ble fremstilt fra N-propyl-lH-indol-l-amin og 4-klor-3-metylpyridinhydroklorid i l-metyl-2-pyrrolidinon ved 120 °C i 20 timer på hovedsakelig samme måte som i eksempel 17, smp. 155 °C (dek.).

Analyse:

Eksempel 41

N- ( 3 - fluor- 4- pyridinvl)- 1H- indol- 1- aminhvdroklorid

Tittelforbindelsen ble fremstilt fra lH-indol-l-amin og 4-klor-3-fluorpyridinhydroklorid i isopropanol ved 90 °C i 4 timer på hovedsakelig samme måte som i eksempel 17, smp.

>250 °C.

Analyse: Eksempel 42

N-( 3- klor- 4- pvridinvl)- lH- indol- l- aminhydroklorid

Tittelforbindelsen ble fremstilt fra lH-indol-l-amin og 3,4-diklorpyridinhydroklorid i isopropanol ved 100 °C i 4 timer på hovedsakelig samme måte som i eksempel 17, smp.

>230 °C.

Analyse:

Eksempel 43

N- ( 3- fluor- 4- pyridinvl)-2-metvl-1H- indol- 1- amin

Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-metyl-lH-indol-l-amin og 4-klor-3-fluorpyridinhydroklorid i l-metyl-2-pyrrolidon i 1 time på hovedsakelig samme måte som i eksempel 17, smp. 157-158 °C.

Analyse: Eksempel 44

N-( 3- klor- 4- pyridinyl)- 3- metyl- lH- indol- l- aminhydroklorid

Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-metyl-lH-indol-l-amin og 3,4-diklorpyridinhydroklorid i isopropanol ved 80 "C i 5 timer på hovedsakelig samme måte som i eksempel 17. Forbindelsen ble omkrystallisert fra etanol, smp. 278-280 °C (dek.).

Analyse:

Eksempel 45

N- propyl- N-( 4- pvridinvl)- lH- indol- l- amin- 3- karboksaldehydmaleat

Tittelforbindelsen ble fremstilt fra N-propyl-N-(4-pyridinyl)-lH-indol-l-amin-fosforoksyklorid og dimetylformamid på hovedsakelig samme måte som i eksempel 22, smp. 169-171 °C.

Analyse:

Eksempel 46

N- propyl- N-( 4- pvridinvl)- 3- etenvl- lH- indol- l- aminmaleat

Tittelforbindelsen ble fremstilt fra N-propyl-N-(4-pyridinyl)-lH-indol-l-amin-3-karboksaldehyd, metyltrifenylfos-foniumbromid og kalium-t-butoksid på hovedsakelig samme måte som i eksempel 24. Forbindelsen ble omkrystallisert fra metanol/eter, smp. 157-158 °C (dek.).

Analyse:

Eksempel 47

3- etyl- N- propvl- N-( 4- pvridinvl)- lH- indol- l- aminmaleat

Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hydrogenering av 3-etenyl-N-propyl-N-(4-pyridinyl)-lH-indol-l-amin på hovedsakelig samme måte som i eksempel 25, smp. 133-134 °C.

Analyse:

Eksempel 48

N- butyl- N-( 4- pyridinyl)- lH- indol- l- aminmaleat

Tittelforbindelsen ble fremstilt fra N-(4-pyridinyl)-lH-indol-l-amin og 1-brombutan ved hjelp av natriumhydrid på hovedsakelig samme måte som i eksempel 20. Forbindelsen ble omkrystallisert fra etanol/eter (1:10), smp. 108-110 °C.

Analyse:

Eksempel 49

N- ( 2- propynyl) -N-( 4- pyridinyl) - lH- indol- l- aminmaleat

Tittelforbindelsen ble fremstilt fra N-(4-pyridinyl)-lH-indol-l-amin og propargylbromid ved hjelp av natriumhydrid på hovedsakelig samme måte som i eksempel 20. Forbindelsen ble omkrystallisert fra etanol/eter, smp. 107-109 "C.

Analyse:

Eksempel 50

N- ( 2- metylpropvl)- N-( 4- pyridinyl)- lH- indol- l- aminmaleat

Tittelforbindelsen ble fremstilt fra N-(4-pyridinyl) - lH-indol-l-amin og l-brom-2-metylpropan ved hjelp av natriumhydrid på hovedsakelig samme måte som i eksempel 20, smp. 101-103 <e>C.

Analyse: Eksempel 51

N- pentv1- N- f 4- pyridinyl)- lH- indol- 1- amlnmaleat

Tittelforbindelsen ble fremstilt fra N-(4-pyridinyl)-lH-indol-l-amin og 1-brompentan ved hjelp av natriumhydrid på hovedsakelig samme måte som i eksempel 20. Forbindelsen ble omkrystallisert fra etanol/eter (1:9), smp. 91-93 °C.

Analyse:

Eksempel 52

N- ( 1- metylpropyl)- N-( 4- pyridinyl)- lH- indol- l- aminmaleat

Tittelforbindelsen ble fremstilt fra N-(4-pyridinyl)-lH-indol-l-amin og 2-brombutan ved hjelp av natriumhydrid på hovedsakelig samme måte som i eksempel 20. Forbindelsen ble omkrystallisert fra etanol/eter, smp. 117-118 "C.

Analyse:

Eksempel 53

N-( 1- metvletvl)- N- 4- pvridinyl)- lH- indol- l- aminmaleat

Tittelforbindelsen ble fremstilt fra N-(4-pyridinyl)-lH-indol-l-amin og 2-brompropan ved hjelp av natriumhydrid på hovedsakelig samme måte som i eksempel 20. Forbindelsen ble omkrystallisert fra metanol/eter, smp. 121-123 °C.

Analyse:

Eksempel 54

2- metyl- N- propvl- N- f 4- pvridlnvl) - lH- indol- l- aminmaleat

Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-metyl-N-(4-pyridinyl)-lH-indol-l-amin og 1-brompropan ved hjelp av natriumhydrid på hovedsakelig samme måte som i eksempel 20, smp. 155-156 "C {dek.).

Analyse: Eksempel 55

N- f 3- fluor- 4- Pvridinvl)- N-( 2- propenvl)- 3- metvl- lH- indol- l-aminhydroklorid

Tittelforbindelsen ble fremstilt fra N-(3-fluor-4-pyridinyl)-3-metyl-lH-indol-l-amin og allylbromid ved hjelp av natriumhydrid på hovedsakelig samme måte som i eksempel 10, smp. 185-187 °C.

Analyse:

Eksempel 56

N-( 3- klor- 4- pyridlnyl)- N- propyl- lH- indol- l- aminhydroklorid

Tittelforbindelsen ble fremstilt fra N-(3-klor-4-pyridinyl)-lH-indol-l-amin og propylbromid ved hjelp av natriumhydrid på hovedsakelig samme måte som i eksempel 20, smp. 202 <8>C (dek.).

Analyse:

Eksempel 57

N-( 3- fluor- 4- pvridinvl)- N-( 2- propynyl)- lH- indol- l- aminhvdroklorid

Tittelforbindelsen ble fremstilt fra N-(3-fluor-4-pyridinyl)-lH-indol-l-amin og propargylbromid ved hjelp av natriumhydrid på hovedsakelig samme måte som i eksempel 20. Forbindelsen ble omkrystallisert fra metanol/eter (1:5)', smp. 211-212 °C.

Analyse:

Eksempel 58

N- ( 3- fluor- 4- pyridinvl)-3-metyl-N-( 2- propynyl)- lH- indol- 1-aminhydroklorid

Tittelforbindelsen ble fremstilt fra N-(3-fluor-4-pyridinyl)-3-metyl-lH-indol-l-amin og propargylbromid ved hjelp av natriumhydrid på hovedsakelig samme måte som i eksempel 20. Forbindelsen ble omkrystallisert fra metanol/eter (1:5), smp. 206-207 <e>C.

Analyse:

Eksempel 59

N- (3-f luor- 4- pyridinv1)- 2- mety1- N- propyl- 1H- indol- 1- amin

Tittelforbindelsen ble fremstilt fra N-{3-fluor-4-pyridinyl)-2-metyl-lH-indol-l-amin og 1-brompropan ved hjelp av natriumhydrid på hovedsakelig samme måte som i eksempel 20, smp. 5 °C.

Analyse: Eksempel 60

N- f 3- klor- 4- pyridinyl)- 3- metyl- N- propyl- 1H- indol- 1- amin

Tittelforbindelsen ble fremstilt fra N-(3-klor-4-pyridinyl)-3-metyl-lH-indol-l-amin og 1-brompropan ved hjelp av natriumhydrid på hovedsakelig samme måte som i eksempel 20, smp. 68-70 °C.

Analyse:

Eksempel 61

N- f 3- fluor- 4- pyridinyl)- N-( 2- propenvl)- lH- indol- l- aminhvdroklorid

Til en kald løsning av 2,9 g N-(3-fluor-4-pyridinyl)-lH-indol-l-amin i 70 ml tørt tetrahydrofuran ble det tilsatt 1,7 g kalium-tert.-butoksid, og blandingen ble omrørt ved 0 °C 1 2 minutter. Til denne ble det tilsatt en løsning av 1,3 ml allylbromid i 10 ml tetrahydrofuran. Etter omrøring ved 0 <*>C i

2 timer ble blandingen helt over i 100 ml vann, ble omrørt i

5 minutter og ekstrahert tre ganger med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med vann og saltvann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert til en olje (3,0 g) som ble eluert på en silikagelkolonne med 50% etylacetat/diklormetan via HPLC. De ønskede fraksjoner ble kombinert og konsentrert til 2,0 g av en olje som ble oppløst i etanol. pH ble justert til 1 med eterisk hydrogenklorid, og løsningen ble fortynnet med eter. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet og tørket under dannelse av 2,0 g av tittelforbindelsen, smp. 204-205 °C.

Analyse:

Eksempel 62

4- TN-( lH- indol- l- vln- 3. 4- pyridinaminhemihvdrat

Til en oppslemning av 1,0 g 10% palladium-på-karbon i 5 ml absolutt etanol ble det tilsatt 5,0 g N-(lH-indol-l-yl)-3-nitro-4-pyridinamin i 245 ml absolutt etanol. Blandingen ble hydrogenert (Parr-apparatur) ved 344,74 kPa (50 psi) i 2 timer. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble fordampet under dannelse av 5,4 g av en brun olje som ble eluert med 5% metanol/diklormetan på en silikagelkolonne via HPLC. Fraksjonene inneholdende produkt, ble fordampet under dannelse av 3,8 g av et fast materiale som ble eluert med 5% metanol/diklormetan på silikagelkolonne via HPLC. De ønskede fraksjoner ble fordampet under dannelse av 2,5 g av tittelforbindelsen som et fast materiale, smp. 74-80 °C

Analyse:

Eksempel 63

3- klor- N- f4- pyridinyl)- lH- indol- l- aminsalisylat

En suspensjon av 65,5 g urent 3-klor-lH-indol-l-amin og 45 g 4-klorpyridinhydroklorid i 250 ml l-metyl-2-pyrroli-dinon ble omrørt ved 60 °C i 8 timer. Den avkjølte reaksjons-blanding ble helt over i 5% vandig natriumhydroksid, ekstrahert i toluen, tørket og konsentrert under dannelse av en olje. En del av denne olje ble oppløst i etylacetat. 1,2 ek-vivalenter salisylsyre ble tilsatt for å utfelle saltet. Det faste materiale ble oppsamlet ved romtemperatur og tørket. Dette faste materiale ble omkrystallisert med en karbonbehand-ling fra metanol og ovnstørket (75 °C, romvakuum) over natten, under dannelse av 10,9 g av tittelforbindelsen som et fast materiale, smp. 185-186 <*>C (dek.).

Analyse:

Eksempel 64

3- klor- N- propvl- N-( 4- pyridinyl)- lH- l- aminhydroklorid

Til en kald (-10 °C) løsning av 4,5 g 3-klor-N-4-pyridinyl-lH-indol-l-amin i 36 ml tørt dimetylformamid ble det tilsatt 2,3 g kalium-tert.-butoksid porsjonsvis for å opprett-holde en temperatur på ca. -10 "C. Etter aldring ved 0 "C i 1 time ble en løsning av 2,2 ml 1-brompropan i 8,8 ml tørt dimetylformamid tilsatt, idet temperaturen ble opprettholdt ved ca. 0 °C. Etter omrøring ved 0 "C i 3 timer ble reaksjonsblandingen tilsatt vann, ekstrahert i etylacetat, tørket og konsentrert under dannelse av en mørk olje. En del av denne oljen ble renset ved flashkromatografi på silikagel under anvendelse av 9:1 diklormetan/metanol som elueringsløsningsmid-del. Fraksjonene som inneholdt produkt, ble kombinert, behandlet med karbon og konsentrert under dannelse av en olje. En del av denne olje ble oppløst i eter, og eterisk hydrogenklorid ble tilsatt for å utfelle saltet. Dette salt ble isolert ved romtemperatur og sugtørket. Det faste materiale ble oppløst i metanol, og metyl-tert.-butyleter ble tilsatt for å utfelle produktet. Det faste materiale ble isolert ved romtemperatur og tørket (70 <8>C) under romvakuum under dannelse av 3,7 g av tittelforbindelsen som et fast materiale, smp. 257-260 °C (dek.).

Analyse:

Eksempel 65

N-( n- propyl)- N-( 4- pyridinyl)- lH- indol- l- amin- 3- karboksaldehyd-oksimmaleat

Til en løsning av 10 g N-(n-propyl)-N-14-pyridinyl)-lH-indol-l-amin-3-karboksaldehyd i 100 ml pyridin ble det tilsatt 5 g hydroksylaminhydroklorid. Etter omrøring i 1 time ved omgivende temperatur ble reaksjonsblandingen fordampet; og residuet ble omrørt med vann, ble gjort basisk med natriumkarbonat og ekstrahert med etylacetat-eter. Den organiske ekstrakt ble vasket med vann og mettet natriumkloridløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert til 12 g olje. Denne olje ble renset ved flashkromatografi (silika, etylacetat) under dannelse av 10,3 g olje. 3,5 g av denne olje ble omdannet til maleatsaltet i etanol-eter under dannelse av 4 g av tittelforbindelsen som et fast materiale. Dette faste materiale ble omkrystallisert fra etanol-eter under dannelse av 3,5 g fast materiale, smp. 155-156 °C.

Analyse:

Eksempel 66

3- amlnometyl- N- propyl- N- f 4- pyridinyl)- lH- indol- l- amindihydro-klorid

En løsning av 5,5 g N-propyl-N-(4-pyridinyl)-lH-indol-l-amin-3-karboksaldehydoksim i 100 ml 95% etanol ble raskt behandlet med Raney-legering (7,3 g, 50:50 Al/Ni-legering) og deretter med en løsning av 7,8 g natriumhydroksid oppløst i 100 ml vann. Den eksoterme reaksjon som startet, ble regulert med en tilbakeløpskjøler. Blandingen ble avkjølt til omgivende temperatur og ble omrørt i 2 timer. Raney-legeringskatalysa-toren (pyrofor) ble fjernet ved filtrering og vasket med 50% vandig etanol. Filtratet ble konsentrert for å fjerne etan-olen, og det vandige residuum ble ekstrahert med diklormetan. Den organiske ekstrakt ble vasket med vann og mettet natrium-kloridløsning, ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert til 4,7 g olje. Denne ble kombinert med 0,9 g produkt erholdt fra en prøvereduksjon, og det kombinerte produkt ble renset ved flashkromatografi (silika, 20% metanol i diklormetan) under dannelse av 4,3 g olje. Denne olje ble omdannet til dihydrokloridsaltet i metanol, og løsningen ble konsentrert til et residuum. Residuet ble omkrystallisert to ganger fra 20% metanol i acetonitril under dannelse av 2,9 g av tittelforbindelsen som et fast materiale, smp. 254-256 °C.

Analyse:

Eksempel 67

3- cvanmetyl- N-( 4- pyridinvl)- lH- indol- 1- amin

12 g 3-cyanmetyl-lH-indol-l-amin og 12 g 4-klorpyridinhydroklorid ble kombinert i 250 ml isopropanol. Etter om-røring ved tilbakeløpstemperaturen (90 °C) i 6 timer ble blandingen helt over i 500 ml vann og omrørt i 5 minutter. pH på blandingen ble deretter justert til 10 med natriumkarbonat, og blandingen ble ekstrahert to ganger med etylacetat. Det organiske lag ble vasket to ganger med vann, saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og fordampet under dannelse av 22 g olje. Denne olje ble eluert på en silikagelkolonne med etylacetat. Fraksjoner inneholdende produkt, ble kombinert og konsentrert til 16 g av en olje som stivnet ved henstand. En del av dette faste materiale ble omkrystallisert fra etanol/eter (1:20) under dannelse av tittelforbindelsen som et fast materiale (2 g), smp. 152-153 °C.

Analyse:

Eksempel 68

3- aminoetyl- N-( 4- pyridinyl)- lH- indol- l- amindimaleat

Til en løsning 3,0 g 3-cyanmetyl-N-(4-pyridinyl)-lH-indol-l-amin i 80 ml 95% etanol ble det tilsatt Raney-legering (4,2 g, 50% Al/Ni) etterfulgt av dråpevis tilsetning av en vandig løsning av 6,0 g natriumhydroksid 1 85 ml vann. Resul-tatet ble en mild eksoterm, og blandingen ble omrørt ved omgivende temperatur i 2 timer. Blandingen ble deretter filtrert, og filtratet ble fortynnet med 100 ml vann. Denne blanding ble ekstrahert tre ganger med etylacetat. Det organiske lag ble vasket to ganger med vann og saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert til 2,4 g av en olje. Denne olje ble eluert på en silikakolonne med 25% metanol/diklormetan via flashkromatografi under dannelse av 2,2 g av et fast materiale. Dette materiale ble oppløst i varm etanol, surgjort til pH 1 med etanolisk maleinsyre og deretter fortynnet med eter. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet og tørket under dannelse av tittelforbindelsen som 4,2 g av et

fast materiale, smp. 163 "C (dek.).

Analyse:

Eksempel 69

3- fluor- N- propyl- N-( lH- pyrrol- 1- vl)- 4- pyridlnaminhydroklorid

En suspensjon av natriumhydrid (0,8 g av en 60% suspensjon i olje vasket med heksan) i 20 ml dimetylformamid som var blitt avkjølt til 5 'C, ble tilsatt til en løsning av 3,5 g 3-fluor-N-(lH-pyrrol-l-yl)-4-pyridinamin i 25 ml dimetylformamid. Etter omrøring ved 5 <8>C i 15 minutter ble en løsning av 1,8 ml propylbromid i 20 ml dimetylformamid tilsatt. Blandingen ble omrørt ved omgivende temperatur i 30 minutter. Blandingen ble deretter helt over i 200 ml isvann, ble omrørt i 5 minutter og ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble deretter vasket med vann og saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og fordampet til 4,0 g av en olje. Denne olje ble eluert på en silikagelkolonne med etylacetat via HPLC. Fraksjonene inneholdende produkt, ble fordampet til 3,6 g av en olje. Denne olje ble oppløst i 200 ml etanol og surgjort til pH 1 med eterisk hydrogenklorid. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet og tørket under dannelse av 2,5 g av et fast materiale, smp. 194-5 °C.

Analyse:

Eksempel 70

f 5- klorpyridin- 3- yl)- lH- indol- 1- amin

12,7 g kalium-tert.-butoksid ble tilsatt til en 0 °C løsning av 6,0 g N-aminoindol i 150 ml l-metyl-2-pyrrolidinon. Etter omrøring i 30 minutter ble 7,5 g 3,5-diklorpyridin tilsatt, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt vann, fortynnet med 500 ml etylacetat og vasket med 3 x 500 ml saltvann. Det organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert i vakuum under dannelse av en olje. Rensing av oljen ved flashkromatografi (silika, 0-2% metanol/diklormetan) ga 11,1 g av tittelforbindelsen, smp. 154-156 "C.

Analyse: Eksempel 71

N- f 3- pyridinyl)- lH- indol- l- amin

1,35 g 10% palladium-på-karbon ble tilsatt til en løsning av 5,8 g (5-klor-3-pyridinyl)-lH-indol-l-amin i 20 ml 3:1 etanol/etylacetat, og den resulterende suspensjon ble hydrogenert ved 344,74 kPa (50 psi, Parr-rister) i 48 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og fil-terkaken ble vasket med 100 ml absolutt etanol. Filtratet ble konsentrert i vakuum under dannelse av en olje. Rensing av det urene produkt ved flashkromatografi (silika, 0-2,5% metanol/- diklormetan), etterfulgt av omkrystallisering fra eter/heptan ga tittelforbindelsen som 2,3 g av et fast materiale, smp. 127-128 °C.

Analyse:

Eksempel 72

N- f 2- pyridinyl)- lH- indol- l- amin

3,4 g kalium-tert.-butoksid ble tilsatt til en løs-ning av 2,0 g N-aminoindol i 40 ml l-metyl-2-pyrrolidinon ved romtemperatur. Etter omrøring i 1 time ble 1,6 ml 2-klorpyridin tilsatt, og den resulterende løsning ble omrørt i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter tilsatt vann, ble fortynnet med 250 ml etylacetat og vasket med 3 x 250 ml saltvann. Det organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert i vakuum under dannelse av en olje. Rensing av dette residuum ved flashkromatografi (silika, 0-5% etylacetat /diklormetan) ga tittelforbindelsen som 2,0 g av et fast materiale, smp. 109-110 °C.

Analyse:

Eksempel 73

3- metyl-l-( propvl- 4- pyridinylamino)- 1H- indol- 5- ol- hemioksalat

7,8 g 3-metyl-5-(fenylmetoksy)-l-(propyl-4-pyridlnyl-amino)-lH-indol i 275 ml absolutt etanol ble hydrogenert ved 344,74 kPa (Parr-rister, 50 psi) over 0,8 g 10% palladium-på-karbon ved 50 °C i 2 til 3 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og det faste materiale ble vasket med metanol. Det kombinerte filtrat ble konsentrert, og produktet ble renset via flashkolonnekromatografi (silika, 2% trietylamin/eter) som ga produktet som en olje. Denne olje ble oppløst i absolutt etanol. Én ekvivalent oksalsyre som var blitt oppløst i absolutt etanol, ble deretter tilsatt, og tittelforbindelsen, smp. 235-237 °C, som utfeltes fra løsningen, ble oppsamlet ved filtrering.

Analyse:

Eksempel 74

3- metyl- l-( 4- pYridinYlamino)- lH- indol- 5- ol

2,2 g 3-metyl-5-fenylmetoksy-l-(4-pyridinylamino)-lH-indol oppløst i 80 ml absolutt etanol, ble hydrogenert ved

344,74 kPa (Parr-rister, 50 psi) over 0,26 g 10% palladium-på-i karbon ved 50 °C i 2 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og det faste materiale ble vasket med metanol. Kon-sentrer ing og omkrystallisering fra metanol ga tittelforbindelsen som 0,5 g av et fast materiale, smp. 239-241 °C (dek.).

Analyse: Eksempel 75

1- fpropyl- 4-( 3- fluorpyridinyl) amino1- lH- indol- 5- ol- hydroklorid

En løsning av 15,0 g N-(3-fluorpyridin-4-yl)-5-fenyl-metoksy-N-propyl-lH-indol-l-amin i 200 ml etanol ble hydrogenert ved 344,74 kPa (Parr-rister, 50 psi) over 1,5 g 10% palladium-på-karbon ved 50 "C i 3 timer. Etter avkjøling ble blandingen filtrert, og filtratet ble fordampet til 11,4 g av et fast materiale. Dette materiale ble renset ved preparativ HPLC-kromatografi [silika, etylacetat/diklormetan (1:3)]. Fraksjonene inneholdende produkt, ble fordampet til 8,5 g av et fast materiale. 2,0 g av dette materiale ble oppløst i 50 ml etanol. pH ble justert til 1 med tilsetning av eterisk hydrogenklorid og ble deretter fortynnet med 200 ml eter. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet og tørket under dannelse av 2,1 g av tittelforbindelsen, smp. 218 °C (dek.).

Analyse:

Eksempel 76

1- 1* ( 3- fluor- 4- pyridinyl) propylamino1- 3- metyl- lH- indol- 5- ol

15,8 g l-[(3-fluor-4-pyridinyl)propylamino]-3-raetyl-5-(fenylmetoksy)-lH-indol ble oppløst i 200 ml absolutt etanol og ble hydrogenert ved 344,74 kPa (Parr-rister, 50 psi) ved 50 "C i 7 1/2 time. Blandingen ble deretter filtrert, og det faste materiale ble vasket med absolutt etanol. De kombinerte filtrater ble konsentrert, og residuet ble renset via preparativ HPLC (silika, 3:1 diklormetan/etylacetat) under dannelse av 5,0 g av en olje. Tilsetning av etylacetat stivnet produktet som ble omkrystallisert fra etylacetat under dannelse av et fast materiale, smp. 157-160 °C.

Analyse:

Eksempel 77

N-( 2. 5- dimetyl- lH- pvrrol- l- vl )- N-( n- propvl )- 4- pyridinaminmaleat

En løsning av 2,2 g N-(2,5-dimetyl-lH-pyrrol-l-yl)-4-pyridinamin i 20 ml dimetylformamid ble langsomt tilsatt til en isavkjølt suspensjon av natriumhydrid (60% oljedispersjon, 0,6 g vasket med heksan) i 5 ml dimetylformamid. Etter aniondannelse ble en løsning av 1,7 g 1-brompropan i 5 ml dimetylformamid tilsatt. Etter 1 time ble reaksjonsblandingen tilsatt isvann og ekstrahert med etylacetat. Den organiske ekstrakt

ble vasket med vann og saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og fordampet under dannelse av 2,7 g

av en olje. Denne olje ble renset ved flashkromatografi (silika, etylacetat) under dannelse av 2,5 g av en olje. Denne olje ble omdannet til maleatsaltet i metanol-eter under dannelse av 3,0 g av den krystallinske tittelforbindelse, smp. 133-135 °C.

Analyse:

Claims

1. Anvendelse av en forbindelse for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av konvulsjoner, hvori forbindelsen har formelen

hvori R er hydrogen eller (Ci - C6) alkyl;R<1> er hydrogen eller (Ci - C6) alkyl ;R<2> er hydrogen eller {Ci-C6) alkyl; eller R<1> og R<2> tatt sammen med karbonene til hvilke de er bundet, danner en benzenring kondensert til pyrrolringen hvori benzenringen eventuelt er substituert med én substituent valgt fra gruppen av halogen, (Ci-C6) - alkoksy eller hydroksy;R<3> er hydrogen, halogen, (Ci-C6) alkyl eller (CH2)ZNH2;R<4> er hydrogen, halogen, amino eller (Cx-Cg) alkyl ,-n er 0 eller 1; og z er 1 eller 2; eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.

2. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1, hvori forbindelsen har formelen hvori R er hydrogen eller (Ci - C6) alkyl ;R<1> er hydrogen eller (Ci-C6) alkyl ;R<2> er hydrogen eller (Ci - C6) alkyl ;R<3> er hydrogen, halogen eller (Ci-Cg) alkyl ;R<4> er hydrogen, halogen, amino eller (Ci-Cs)alkyl; og n er 0 eller 1; eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.

3. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 2, hvori R<2 >og R<3> er hydrogen, R<4> er hydrogen eller (Ci-C6)alkyl, og n er 0.

4. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1, hvori forbindelsen har formelen hvori R er hydrogen eller (Ci-C6) alkyl ; R<3> er hydrogen, halogen, (Ci-Cs) alkyl eller (CH2)ZNH2; R<*> er hydrogen, halogen, amino eller (Ci- C6) alkyl ; X er hydrogen, halogen, (Ci-C6)alkoksy eller hydroksy; m er 1; n er 0 eller 1; og z er 1 eller 2; eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.

5. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 4, hvori X er hydrogen, R<3> er hydrogen eller metyl, R4 er hydrogen eller fluor, og n er 0.

6. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1, hvori forbindelsen er N-(lH-pyrrol-l-yl)-4-pyridinamin, N-metyl-N-(lH-pyrrol-l-yl)-4-pyridinamin, N-etyl-N-(lH-pyrrol-l-yl)-4-pyridinamin, N-propyl-N-(lH-pyrrol-l-yl)-4-pyridinamin, N-(butyl)-N-(lH-pyrrol-l-yl)-4-pyridinamin, N-(2-klor-lH-pyrrol-l-yl)-N-metyl-4-pyridinamin, N-(2-klor-lH-pyrrol-l-yl)-N-etyl-4-pyridinamin, N-(2-klor-lH-pyrrol-l-yl)-N-propyl-4-pyridinamin, N-(2-klor-lH-pyrrol-l-yl)-4-pyridinamin, 2-butyl-N-metyl-N-(lH-pyrrol-l-yl)-4-pyridinamin, N-(2-etyl-lH-pyrrol-l-yl)-N-metyl-4-pyridinamin, N-metyl-N-(2-propyl-lH-pyrrol-l-yl)-4-pyridinamin, N-(4-pyridinyl)-1H-indol-1-amin, N-metyl-N-(4-pyridinyl)-1H-indol-1-amin, N-etyl-N-(4-pyridinyl)-1H-indol-1-amin, N-propyl-N-(4-pyridinyl)-1H-indol-1-amin, 5-metoksy-N-propyl-N-(4-pyridinyl)-1H-indol-1-amin, 3-etyl-N-metyl-N-(4-pyridinyl)-1H-indol-1-amin, 5-klor-N-(4-pyridinyl)-1H-indol-1-amin, 5-klor-N-propyl-N-(4-pyridinyl)-1H-indol-1-amin, 5-brom-N-(4-pyridinyl)-1H-indol-1-amin, 5-brom-N-metyl-N-(4-pyridinyl)-1H-indol-1-amin, 5-brom-N-propyl-N-(4-pyridinyl)-1H-indol-1-amin, 3-metyl-N-(4-pyridinyl)-1H-indol-1-amin, 3-metyl-N-propyl-N-(4-pyridinyl)-1H-indol-1-amin, N-(3-fluor-4-pyridinyl)-3-metyl-lH-indol-l-amin, N-(3-fluor-4-pyridinyl)-N-propyl-3-metyl-lH-indol-l-amin, N-(3-fluor-4-pyridinyl)-N-propyl-lH-indol-l-amin, 2- metyl-N-(4-pyridinyl)-1H-indol-1-amin, N-(3-metyl-4-pyridinyl)-1H-indol-1-amin, N-(3-metyl-4-pyridinyl)-N-propyl-1H-indol-1-amin, N-(3-fluor-4-pyridinyl)-1H-indol-1-amin, N-(3-klor-4-pyridinyl)-1H-indol-1-amin, N-(3-fluor-4-pyridinyl)-2-metyl-lH-indol-l-amin, N-(3-klor-4-pyridinyl)-3-metyl-lH-indol-l-amin, 3- etyl-N-propyl-N-(4-pyridinyl)-lH-indol-l-amin, N-butyl-N-(4-pyridinyl)-1H-indol-1-amin, N-(2-metylpropyl)-N-(4-pyridinyl)-1H-indol-1-amin, N-pentyl-N-(4-pyridinyl)-1H-indol-1-amin, N-(1-metylpropyl)-N-(4-pyridinyl)-1H-indol-1-amin, N-(1-metyletyl)-N-(4-pyridinyl)-1H-indol-1-amin, 2- metyl-N-propyl-N-(4-pyridinyl)-1H-indol-1-amin, N-(3-klor-4-pyridinyl)-N-propyl-lH-indol-l-amin, N-(3-fluor-4-pyridinyl)-2-metyl-N-propyl-lH-indol-l-amin, N-(3-klor-4-pyridinyl)-3-metyl-N-propyl-1H-indol-1-amin, 4- [N-(1H-indol-1-yl)]-3,4-pyridinamin, 3- klor-N-(4-pyridinyl)-1H-indol-1-amin, 3-klor-N-propyl-N-(4-pyridinyl)-1H-indol-1-amin, 3-etyl-N-metyl-N-(4-pyridinyl)-IH-indol-l-amin, 1-[propyl-4-(3-fluorpyridinyl)amino]-1H-indol-5-ol, 3-metyl-l-(4-pyridinylamino)-lH-indol-5-ol, 3-metyl-l-(propyl-4-pyridinylamino)-1H-indol-5-ol, 1-[(3-fluor-4-pyridinyl)propylamino]-3-metyl-lH-indol-5-ol, N-(3-klor-4-pyridinyl)-3-metyl-lH-indol-l-amin, N-(3-pyridinyl)-lH-indol-l-amin, N-(2-pyridinyl)-1H-indol-1-amin, N-(2,5-dimetyl-lH-pyrrol-l-yl)-N-(n-propyl)-4-pyridinamin eller 3-fluor-N-propyl-N-(lH-pyrrol-l-yl)-4-pyridinamin.

7. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 4, hvori forbindelsen er 3-aminometyl-N-propyl-N-(4-pyridinyl)-1H-indol-1-amin eller 3-aminoetyl-N-(4-pyridinyl)-1H-indol-1-amin.