CN101679239B - 组蛋白脱乙酰酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及组蛋白脱乙酰酶的抑制。本发明提供了用于抑制组蛋白脱乙酰酶酶活性的化合物和方法。本发明还提供了用于治疗细胞增殖性疾病和不良状态的组合物和方法。本发明的一个方面提供了下式(1)的化合物，其中T、A和X的定义如文中所述。

Description

组蛋白脱乙酰酶抑制剂
发明背景 
本申请要求于2007年3月13日提交的美国临时申请第60/906,733号和于2008年3月6日提交的美国非临时申请第12/043,450号的权益。 
技术领域
本发明大体上涉及组蛋白脱乙酰酶抑制剂。本发明更具体地涉及N-(2-氨基-和羟苯基)酰胺化合物及其药物组合物，以及它们在组蛋白脱乙酰酶抑制中的应用。 
背景技术
在真核细胞中，核DNA与组蛋白结合形成被称为核染质的紧密复合物。组蛋白构成了一族通常在所有真核物种中高度保守的碱性蛋白。名为H2A、H2B、H3和H4的核心组蛋白结合形成蛋白核心。DNA缠绕在该蛋白核心上，且组蛋白的碱性氨基酸与DNA中带负电的磷酸根相互作用。DNA的约146个碱基对缠绕在组蛋白核心上，形成作为核染质的重复结构基序的核小体颗粒。 
Csordas在Biochem.J.，265：23-38(1990)中教导了使组蛋白经受N-末端赖氨酸残基的ε-氨基基团的翻译后乙酰化，所述翻译后乙酰化是受组蛋白乙酰转移酶(HAT1)催化的反应。乙酰化中和了赖氨酸侧链上的正电荷，并且被认为压紧(impact)了核染质的结构。实际上，Taunton等在Science，272：408-411(1996)中教导了组蛋白的超乙酰化作用增强了转录因子对核染质模板的接触(access)。Taunton等进一步教导了在基因组的转录沉默区中发现了乙酰化不足(underacetylated)的组蛋白H4的富集。 
组蛋白的乙酰化是可逆修饰，脱乙酰化可通过一族名为组蛋白脱乙酰酶(HDAC)的酶来催化。编码具有HDAC活性的蛋白质的基因序列的分子克隆已确定了存在一组无联系(discrete)的HDAC酶同工型(isoform)。 Grozinger等在Proc.Natl.Acad.Sci.USA，96：4868-4873(1999)中教导：HDAC可分成两类，第一类以酵母Rpd3-样蛋白为代表，且第二类以酵母Hdl-样蛋白为代表。Grozinger等还教导了人HDAC-1、HDAC-2和HDAC-3蛋白是第一类HDAC的成员，并且披露了名为HDAC-4、HDAC-5和HDAC-6的新型蛋白，它们是第二类HDAC的成员。Kao等在Gene &Development 14：55-66(2000)中公开了该第二类的另一成员，其被称为HDAC-7。近来，Hu，E等在J.Bio.Chem.275：15254-13264(2000)中公开了第一类组蛋白脱乙酰酶的最新成员，HDAC-8。Zhou等在Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，98：10572-10577(2001)中教导了新型组蛋白脱乙酰酶HDAC-9的克隆和表征。Kao等在J.Biol.Chem.，277：187-93(2002)中教导了哺乳动物HDAC-10(一种新型组蛋白脱乙酰酶)的分离和表征。Gao等在J.Biol.Chem.277(28)：25748-55(2002)中教导了HDAC-11(人组蛋白脱乙酰酶家族的一个新成员)的克隆和功能表征。Shore在Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，97：14030-2(2000)公开了脱乙酰酶活性的另一种类型，Sir2蛋白家族。尚不清楚这些个别的HDAC酶起何种作用。 
利用已知的HDAC抑制剂进行的研究已证实了在乙酰化和基因表达之间存在联系。Taunton等在Science，272：408-411(1996)中公开了与酵母转录调节子相关的人HDAC。Cress等在J.Cell.Phys.，184：1-16(2000)中公开了在人癌症环境中，HDAC的作用是作为转录的辅抑制物。Ng等在TIBS，25(3月)：121-26(2000)中公开了HDAC作为转录抑制物体系的普适特征。Magnaghi-Jaulin等在Prog.Cell Cycle Res.，4：41-47(2000)中公开了HDAC作为对细胞周期进程来说非常重要的转录辅调节因子。 
Richon等在Proc.Natl.Acad.Sci.USA，95：3003-3007(1998)中披露了HDAC活性受曲古菌素A(TSA)和辛二酰基苯胺异羟肟酸(suberoylanilidehydroxamic acid，SAHA)(一种合成化合物)抑制，其中所述曲古菌素A(TSA)是从吸水链霉菌(Streptomyces hygroscopicus)中分离的天然产物，其已显示抑制组蛋白脱乙酰酶的活性和在G1和G2阶段阻止细胞内的细胞周期进程(Yoshida等，J.Biol.Chem.，265：17174-17179(1990)；Yoshida等，Exp.Cell Res.，177：122-131(1988))。Yoshida和Beppu在Exper.Cell Res.，177：122-131(1988)中教导了TSA在细胞周期的G1和G2阶段引起对大鼠成 纤维细胞的抑制，涉及了细胞周期调节中的HDAC。事实上，Finnin等在Nature，401：188-193(1999)中教导了TSA和SAHA在小鼠中抑制细胞生长、诱导终末分化并阻止肿瘤形成。Suzuki等在US6,174,905、EP 0847992和JP 258863/96中公开了诱导细胞分化并抑制HDAC的苯甲酰胺衍生物。WO 03/087057、WO 03/092686、WO 03/024448、WO 2004/069823、WO00/71703、WO 01/38322、WO 01/70675、WO 2004/035525、WO 2005/030705和WO 2005/092899等公开了起HDAC抑制剂作用的其它化合物。已发现包括trapoxin、depudecin、FR901228(Fujisawa Pharmaceuticals)和丁酸盐在内的其它组蛋白脱乙酰酶活性抑制剂类似地抑制细胞内的细胞周期进程(Taunton等的Science 272：408-411，(1996)；Kijima等的J.Biol.Chem.，268(30)：22429-22435(1993)；Kwon等的Proc.Natl.Acad.Sci.USA95(7)：3356-61(1998))。 
这些发现表明，对HDAC活性的抑制代表了一种干涉细胞周期调节的新方法，且HDAC抑制剂在细胞增殖性疾病或不良状态的治疗中有巨大的治疗潜力。因此，存在对鉴定其它HDAC抑制剂和鉴定强效HDAC抑制活性所需结构特征的需要。 
发明内容
本发明一方面涉及式(1)的化合物： 
或其N-氧化物、水合物、溶剂化物、可药用盐、络合物或前药，以及其外消旋或非消旋混合物、非对映异构体、对映异构体或互变异构体，其中 
T为NH2或OH； 
A选自亚芳基、亚杂芳基、亚环烷基和亚杂环基，其中每一个均是任选取代的；以及 
X为： 
(a) 其中 
Y＝N或CH， 
n1＝0-4，且 
Z1选自R9-、R13-C(O)-、R13-C(S)-、R7-N(R2)-、R6-O-、R10-S-、R13-S(O)1-2、R5-C(O)-O-、R15-O-C(O)-、R15-C(O)-S-、R15-S-C(O)-、R11-C(O)-N(R2)-、R13-N(R2)-C(O)-、R15-C(S)-O-、R15-O-C(S)-、R15-C(S)-S-、R15-S-C(S)-、R15-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-、R5-O-C(O)-O-、R15-O-C(O)-S-、R15-S-C(O)-O-、R12-O-C(O)-N(R2)-、R8-N(R2)-C(O)-O-、R5-O-C(S)-O-、R15-O-C(S)-S-、R15-S-C(S)-O-、R15-O-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-O-、R15-S-C(O)-S-、R15-S-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-S-、R15-S-C(S)-S-、R5-N(R2)-C(O)-N(R2)-、R5-N(R2)-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-S-、R15-S-C(S)-N(R2)-、R5-NH-C(N(R2))-NH-、R5-S(O)0-2-N(R2)-、R5-N(R2)-S(O)0-2-和R15-N(R2)-S(O)0-2-N(R2)-； 
条件是如果n1为1或2且Z1为R9-、R13-C(O)-、R7-N(R2)-、R6-O-、R10-S-、R13-S(O)1-2-、R15-C(O)-O-、R15-O-C(O)-、R11-C(O)-N(R2)-、R13-N(R2)-C(O)-、R12-O-C(O)-N(R2)-、R8-N(R2)-C(O)-O-、R5-S(O)2-N(R2)-或R5-N(R2)-S(O)2-，则A不是噻吩基、噻二唑基、噻唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、三嗪基或四嗪基； 
(b) 其中 
Y＝N或CH， 
n2＝0或2-4，且 
Z2选自R15-、R15-C(O)-、R15-C(S)-、R15-N(R2)-、R15-O-、R15-S-、R15-S(O)1-2-、R15-C(O)-O-、R15-O-C(O)-、R15-C(O)-S-、R15-S-C(O)-、R15-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-、R15-C(S)-O-、R15-O-C(S)-、R15-C(S)-S-、R15-S-C(S)-、R15-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-、R15-O-C(O)-O-、R15-O-C(O)-S-、R15-S-C(O)-O-、R15-O-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-O-、R15-O-C(S)-O-、R15-O-C(S)-S-、R15-S-C(S)-O-、R15-O-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-O-、R15-S-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-S-、R15-S-C(O)-S-、R15-S-C(S)-S-、R15-N(R2)-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-S-、R15-S-C(S)-N(R2)-、R15-NH-C(N(R2))-NH-、R15-S(O)0-2-N(R2)-、R15-N(R2)-S(O)0-2-和R15-N(R2)-S(O)0-2-N(R2)-； 
条件是如果n2为2且Z2为R15-、R15-C(O)-、R15-N(R2)-、R15-O-、R15-S-、R15-S(O)1-2、R15-C(O)-O-、R15-O-C(O)-、R15-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-、R15-O-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-O-、R15-S(O)2-N(R2)-或R15-N(R2)-S(O)2-，则A不是噻吩基、噻二唑基、噻唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、三嗪基或四嗪基； 
(c) 其中 
n3＝0-4，且 
Z3选自R15-、R15-C(O)-、R15-C(S)-、R15-N(R2)-、R15-O-、R15-S-、R15-S(O)1-2、R15-C(O)-O-、R15-O-C(O)-、R15-C(O)-S-、R15-S-C(O)-、R15-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-、R15-C(S)-O-、R15-O-C(S)-、R15-C(S)-S-、R15-S-C(S)-、R15-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-、R15-O-C(O)-O-、R15-O-C(O)-S-、R15-S-C(O)-O-、 R15-O-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-O-、R15-O-C(S)-O-、R15-O-C(S)-S-、R15-S-C(S)-O-、R15-O-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-O-、R15-S-C(O)-S-、R15-S-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-S-、R15-S-C(S)-S-、R15-N(R2)-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-S-、R15-S-C(S)-N(R2)-、R15-NH-C(N(R2))-NH-、R15-S(O)0-2-N(R2)-、R15-N(R2)-S(O)0-2-和R15-N(R2)-S(O)0-2-N(R2)-， 
条件是如果n3为2且Z3为R15-、R15-C(O)-、R15-N(R2)-、R15-O-、R15-S-、R15-S(O)1-2、R15-C(O)-O-、R15-O-C(O)-、R15-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-、R15-O-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-O-、R15-S(O)2-N(R2)-或R15-N(R2)-S(O)2-，则A不是苯基、噻吩基、噻二唑基、噻唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、三嗪基或四嗪基； 
(d) 其中 
n4＝0、2、3或4，且 
Z4选自R15-、R15-C(O)-、R15-C(S)-、R15-N(R2)-、R15-O-、R15-S-、R15-S(O)1-2、R15-C(O)-O-、R15-O-C(O)-、R15-C(O)-S-、R15-S-C(O)-、R15-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-、R15-C(S)-O-、R15-O-C(S)-、R15-C(S)-S-、R15-S-C(S)-、R15-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-、R15-O-C(O)-O-、R15-O-C(O)-S-、R15-S-C(O)-O-、R15-O-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-O-、R15-O-C(S)-O-、R15-O-C(S)-S-、R15-S-C(S)-O-、R15-O-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-O-、R15-S-C(O)-S-、R15-S-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-S-、R15-S-C(S)-S-、R15-N(R2)-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-S-、R15-S-C(S)-N(R2)-、R15-NH-C(N(R2))-NH-、 R15-S(O)0-2-N(R2)-、R15-N(R2)-S(O)0-2-和R15-N(R2)-S(O)0-2-N(R2)-， 
条件是如果n4为2且Z4为R15-、R15-C(O)-、R15-N(R2)-、R15-O-、R15-S-、R15-S(O)1-2、R15-C(O)-O-、R15-O-C(O)-、R15-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-、R15-O-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-O-、R15-S(O)2-N(R2)-或R15-N(R2)-S(O)2-，则A不是苯基、噻吩基、噻二唑基、噻唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、三嗪基或四嗪基； 
(e) 其中 
n5＝1-4， 
n6＝1-4， 
n7＝1-4， 
Z5选自R15-、R15-C(O)-、R15-C(S)-、R15-N(R2)-、R15-O-、R15-S-、R15-S(O)1-2、R15-C(O)-O-、R15-O-C(O)-、R15-C(O)-S-、R15-S-C(O)-、R15-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-、R15-C(S)-O-、R15-O-C(S)-、R15-C(S)-S-、R15-S-C(S)-、R15-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-、R15-O-C(O)-O-、R15-O-C(O)-S-、R15-S-C(O)-O-、R15-O-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-O-、R15-O-C(S)-O-、R15-O-C(S)-S-、R15-S-C(S)-O-、R15-O-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-O-、R15-S-C(O)-S-、R15-S-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-S-、R15-S-C(S)-S-、R15-N(R2)-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-S-、R15-S-C(S)-N(R2)-、R15-NH-C(N(R2))-NH-、R15-S(O)0-2-N(R2)-、R15-N(R2)-S(O)0-2-和R15-N(R2)-S(O)0-2-N(R2)-； 
Z6选自R15-、R15-C(O)-、R15-C(S)-、R15-N(R2)-、R15-O-、R15-S-、R15-S(O)1-2、R15-C(O)-O-、R15-O-C(O)-、 R15-C(O)-S-、R15-S-C(O)-、R15-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-、R15-C(S)-O-、R15-O-C(S)-、R15-C(S)-S-、R15-S-C(S)-、R15-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-、R15-O-C(O)-O-、R15-O-C(O)-S-、R15-S-C(O)-O-、R15-O-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-O-、R15-O-C(S)-O-、R15-O-C(S)-S-、R15-S-C(S)-O-、R15-O-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-O-、R15-S-C(O)-S-、R15-S-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-S-、R15-S-C(S)-S-、R15-N(R2)-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-S-、R15-S-C(S)-N(R2)-、R15-NH-C(N(R2))-NH-、R15-S(O)0-2-N(R2)-、R15-N(R2)-S(O)0-2-和R15-N(R2)-S(O)0-2-N(R2)-；并且 
Z7选自R15-、R15-C(O)-、R15-C(S)-、R15-N(R2)-、R15-O-、R15-S-、R15-S(O)1-2、R15-C(O)-O-、R15-O-C(O)-、R15-C(O)-S-、R15-S-C(O)-、R15-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-、R15-C(S)-O-、R15-O-C(S)-、R15-C(S)-S-、R15-S-C(S)-、R15-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-、R15-O-C(O)-O-、R15-O-C(O)-S-、R15-S-C(O)-O-、R15-O-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-O-、R15-O-C(S)-O-、R15-O-C(S)-S-、R15-S-C(S)-O-、R15-O-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-O-、R15-S-C(O)-S-、R15-S-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-S-、R15-S-C(S)-S-、R15-N(R2)-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-S-、R15-S-C(S)-N(R2)-、R15-NH-C(N(R2))-NH-、R15-S(O)0-2-N(R2)-、R15-N(R2)-S(O)0-2-和R15-N(R2)-S(O)0-2-N(R2)-；或 
(f) 其中 
Z8选自R15-、R15-C(O)-、R15-C(S)-、R15-N(R2)-、R15-O-、R15-S-、R15-S(O)1-2、R15-C(O)-O-、R15-O-C(O)-、 R15-C(O)-S-、R15-S-C(O)-、R15-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-、R15-C(S)-O-、R15-O-C(S)-、R15-C(S)-S-、R15-S-C(S)-、R15-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-、R15-O-C(O)-O-、R15-O-C(O)-S-、R15-S-C(O)-O-、R15-O-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-O-、R15-O-C(S)-O-、R15-O-C(S)-S-、R15-S-C(S)-O-、R15-O-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-O-、R15-S-C(O)-S-、R15-S-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-S-、R15-S-C(S)-S-、R15-N(R2)-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-S-、R15-S-C(S)-N(R2)-、R15-NH-C(N(R2))-NH-、R15-S(O)0-2-N(R2)-、R15-N(R2)-S(O)0-2-和R15-N(R2)-S(O)0-2-N(R2)-， 
条件是如果Z8为R15-、R15-C(O)-、R15-N(R2)-、R15-O-、R15-S-、R15-S(O)1-2、R15-C(O)-O-、R15-O-C(O)-、R15-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-、R15-O-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-O-、R15-S(O)2-N(R2)-或R15-N(R2)-S(O)2-，则A不是苯基、噻吩基、噻二唑基、噻唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、三嗪基或四嗪基，其中 
每个R2独立地选自氢、(C1-C5烷基)-、Ar-(C0-C4烷基)-、Het-(C0-C4烷基)-、Hca-(C0-C4烷基)-、Cak-(C0-C4烷基)-、R14-CO-、R14-SO2-、R14-CO-NH-和R14-CO-O-，其中每个烷基均为任选取代的； 
每个R5独立地选自H-、任选取代的(C1-C6烃基)-、Ar-(C1-C6烃基)-、Het-(C1-C6烃基)-、Hca-(C0-C6烃基)-和Cak-(C0-C6烃基)-； 
每个R6独立地选自H-；取代的(C1-C6烃基)，条件是如果所述(C1-C6烃基)只有一个取代基，则该取代基不是卤素或氨基；Hca-(C0-C1或C3-C6烃基)-；和Cak-(C0-C6烃基)-； 
每个R7独立地选自H、任选取代的(C1-C6烃基)-、Hca-(C0-C1或C3-C6烃基)-和Cak-(C0-C6烃基)-； 
每个R8独立地选自任选取代的(C1-C6烃基)-、Ar-(C1-C6烃基)-、Het-(C1-C6烃基)-、Hca-(C0-C6烃基)-和Cak-(C0-C6烃基)-，条件是R8不是2-(吗啉-4-基)乙基； 
每个R9独立地选自Hca-(C0-C6烃基)-和Cak-(C0-C6烃基)-； 
每个R10独立地选自H-、Hca-(C0-C6烃基)-和Cak-(C0-C6烃基)-； 
每个R11独立地选自H-、(C1-C6烃基)-、Hca-(C0-C6烃基)-和Cak-(C0-C6烃基)-； 
每个R12独立地选自任选取代的(C1-C6烃基)-、Ar-(C1-C6烃基)-、Het-(C1-C6烃基)-、Hca-(C0-C6烃基)-和Cak-(C0-C6烃基)-； 
每个R13独立地选自H-、任选取代的(C1-C6烃基)-、Hca-(C0-C6烃基)-和Cak-(C0-C6烃基)-； 
每个R14独立地选自Ar-和任选取代的(C1-C6烃基)-；且 
每个R15独立地选自H-、任选取代的(C1-C6烃基)-、Ar-(C0-C6烃基)-、Het-(C0-C6烃基)-、Hca-(C0-C6烃基)-和Cak-(C0-C6烃基)-； 
其中任一(C1-C6烃基)-部分均为任选取代的，并且每一Ar独立地为任选取代的芳基，每一Het独立地为任选取代的杂芳基，每一Hca独立地为任选取代的杂环烷基，并且每一Cak独立地为任选取代的环烷基。 
当提及式(I)的化合物(或等同地，根据第一方面的化合物或本发明的化合物等)时，除非另外说明，在本文中应理解为包括提及其N-氧化物、水合物、溶剂化物、可药用盐、前药和络合物，及其外消旋和非消旋混合物、非对映异构体、对映异构体和互变异构体。 
在本发明化合物的优选实施方式中，烃基为烷基。 
在本发明化合物的优选实施方式中，C0-C6烃基被选自氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷氧基和卤素的部分(moiety)取代。 
本发明的另一方面涉及药物组合物，所述药物组合物包含式(1)的化合物，或其N-氧化物、水合物、溶剂化物、可药用盐、络合物或前药，或其外消旋混合物、非对映异构体、对映异构体或互变异构体；并且包含可药用载体、赋形剂或稀释剂。 
本发明的另一方面涉及一种抑制组蛋白脱乙酰酶的方法，优选在细胞内，所述方法包括使所述细胞与一种或多种式(1)的化合物，或其N-氧化 物、水合物、溶剂化物、可药用盐、络合物或前药，或其外消旋混合物、非对映异构体、对映异构体或互变异构体相接触。 
本发明的另一方面涉及一种治疗有此需要的动物的细胞增殖性疾病或不良状态的方法，所述方法包括对所述动物施用治疗有效量的一种或多种式(1)的化合物，或其N-氧化物、水合物、溶剂化物、可药用盐、络合物或前药，或其外消旋混合物、非对映异构体、对映异构体或互变异构体。 
以上仅概述了本发明的某些方面，并且不是限制性的。这些方面和其它方面和实施方式将在下面更充分地描述。 
具体实施方式
本发明提供了用于抑制组蛋白脱乙酰酶酶活性的化合物、组合物和方法。本发明还提供了用于治疗细胞增殖性疾病和不良状态的化合物、组合物和方法。本文中引用的专利和科技文献确立了本领域技术人员能够知晓的知识。本文引用的这些授权专利、申请和参考文献均在此引入作为参考，就象对每篇文献都特意并且单独声明将其引入作为参考一样。在存在矛盾的情况下，以本申请的公开内容为准。 
为本发明的目的，使用了如下定义(除非特别声明有其它含义)： 
在本文中，术语“组蛋白脱乙酰酶”和“HDAC”意图指代能从组蛋白N-末端的赖氨酸残基的ε-氨基基团脱除乙酰基基团的酶家族中的任何一种。除非上下文中有相反表示，术语“组蛋白”意指来自任何物种的任意组蛋白，包括H1、H2A、H2B、H3、H4和H5。优选的组蛋白脱乙酰酶包括I类和II类酶。优选的人HDAC的例子包括但不限于HDAC-1、HDAC-2、HDAC-3、HDAC-4、HDAC-5、HDAC-6、HDAC-7、HDAC-8、HDAC-9、HDAC-10、HDAC-11、SirT1、SirT2、SirT3、SirT4、SirT5、SirT6和SirT7。在本发明的某些其它优选实施方式中，组蛋白脱乙酰酶来自植物、原生动物或真菌来源。 
术语“组蛋白脱乙酰酶抑制剂”和“组蛋白脱乙酰酶的抑制剂”用于标识能够与组蛋白脱乙酰酶相互作用并抑制其酶活性的化合物。 
术语“抑制组蛋白脱乙酰酶酶活性”用于表示降低组蛋白脱乙酰酶从组蛋白中脱除乙酰基基团的能力。例如，对组蛋白脱乙酰酶活性的抑制可 以是至少约10％。在本发明的某些优选实施方式中，这种组蛋白脱乙酰酶活性的降低为至少约50％，更优选至少约75％，且更进一步优选至少约90％。在其它优选实施方式中，组蛋白脱乙酰酶活性降低至少95％，更优选至少99％。IC50值是将组蛋白脱乙酰酶的活性降至未抑制酶的50％的组蛋白脱乙酰酶抑制剂浓度。 
术语“抑制有效量”意指足以导致对组蛋白脱乙酰酶活性的抑制的剂量。组蛋白脱乙酰酶可以位于细胞内，进而该细胞可位于多细胞生物体内。多细胞生物体可以是，例如，植物、真菌或动物，优选哺乳动物，更优选人。真菌可感染植物或哺乳动物，优选人，因此可位于植物或哺乳动物体内和/或其上。如果组蛋白脱乙酰酶位于多细胞生物体内，则根据本发明这一方面的方法包括对所述生物体施用本发明的化合物或组合物的步骤。施用可通过任何途径进行，包括但不限于，肠胃外施用、口服施用、舌下施用、透皮施用、局部施用、鼻内施用、气管内施用或直肠内使用。在某些特别优选的实施方式中，本发明的化合物在医院场所中经静脉内施用。在某些其它优选实施方式中，施用可优选通过口服途径。 
优选地，这种抑制是特异性的，即，组蛋白脱乙酰酶抑制剂可在低于产生另一种不相关生物学效果所需浓度的浓度时降低组蛋白脱乙酰酶从组蛋白中脱除乙酰基的能力。优选地，与产生不相关生物学效果所需的浓度相比，组蛋白脱乙酰酶抑制活性所需的抑制剂浓度至少低2倍，更优选至少低5倍，更进一步优选至少低10倍，且最优选至少低20倍。 
当提及式(I)的化合物(或等同地，“根据第一方面的化合物”或“本发明的化合物”等)时，除非有相反表示，在本文中应理解为包括提及其N-氧化物、水合物、溶剂化物、可药用盐、前药和络合物，及其外消旋混合物、非对映异构体、对映异构体和互变异构体。 
为简便起见，在全文中化学部分(chemical moieties)主要定义和表述为单价化学部分(如烷基、芳基等)。然而，在本领域技术人员清楚的合适结构环境下，这种术语也用于表达相应的多价部分。例如，虽然“烷基”部分通常指一价基团(如CH3-CH2-)，但在某些情况下二价连接部分也可以是“烷基”，在这种情况下本领域技术人员能够理解所述烷基为二价基团(如-CH2-CH2-)，其相当于术语“亚烷基”。(类似地，在需要二价部分而被称 为”芳基”的情况下，本领域技术人员能够理解该术语“芳基”指相应的二价部分亚芳基。)所有原子均应理解为具有它们成键的正常价态(即，碳为4，N为3，O为2，而S根据S的氧化状态为2、4或6)。有时一个部分可能被定义为，例如，(A)a-B-，其中a为0或1。在这种情况下，当a为0时，所述部分是B-，且当a为1时所述部分是A-B-。 
为简便起见，当提及“Cn-Cm”杂环基或“Cn-Cm”杂芳基时，其表示具有“n”到“m”个环原子的杂环基或杂芳基，其中“n”和“m”为整数。因此，例如，C5-C6-杂环基是具有至少一个杂原子5或6元环，并且包括吡咯烷基(C5)以及哌嗪基和哌啶基(C6)；C6-杂芳基包括，例如，吡啶基和嘧啶基。 
术语“烃基”是指直链、支链或环状的烷基、烯基或炔基，所述烷基、烯基或炔基中的每一种均如本文所定义。“C0”烃基用于指代共价键。因此，“C0-C3烃基”包括共价键、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、丙基、丙烯基、丙炔基和环丙基。 
术语“烷基”意指具有1-12个碳原子的直链或支链的脂族基团，优选1-8个碳原子，更优选1-6个碳原子。其它优选的烷基基团具有2-12个碳原子，优选2-8个碳原子，更优选2-6碳原子。优选的烷基基团包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。“C0”烷基(如在“C0-C3烷基”中)为共价键。 
术语“烯基”意指具有一或多个碳碳双键和2-12个碳原子的不饱和直链或支链脂族基团，优选2-8个碳原子，更优选2-6个碳原子。优选的烯基基团包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基。 
术语“炔基”意指具有一或多个碳碳三键和2-12个碳原子的不饱和直链或支链脂族基团，优选2-8个碳原子，更优选2-6个碳原子。优选的炔基基团包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。 
本文所用的术语“亚烷基”、“亚烯基”或“亚炔基”分别意指位于两个其它化学基团之间并用于连接这两个基团的、如上所定义的烷基、烯基或炔基。优选的亚烷基基团包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基。优选的亚烯基包括但不限于亚乙烯基、亚丙烯基和亚丁烯基。优选的亚炔基基团包括但不限于亚乙炔基、亚丙炔基和亚丁炔基。 
术语“环烷基”意指具有约3-15个碳的饱和或不饱和的单-、二-、三-或多-环烃基基团，优选具有3-12个碳原子，优选3-8个碳，更优选3-6个碳，更进一步优选5或6个碳。在某些优选实施方式中，环烷基基团与芳基、杂芳基或杂环基团稠合。优选的环烷基基团包括但不限于环戊-2-烯酮基、环戊-2-烯醇基、环己-2-烯酮基、环己-2-烯醇基、环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基等。 
术语“杂烷基”用于指饱和或不饱和的直链或支链脂族基团，其中该基团内的一个或多个碳原子独立地被选自O、S和N的杂原子所替代。 
术语“芳基”用于指单-、双-、三-或多环芳族部分，优选C6-C14芳香族部分，优选包括1-3个芳环。优选地，芳基基团为C6-C10芳基基团，更优选C6芳基基团。优选的芳基基团包括但不限于苯基、萘基、蒽基和芴基。 
术语“芳烷基”或“芳基烷基”用于指包括与烷基基团共价连接的芳基基团。如果芳烷基基团被称为“任选取代的”，其意思是所述芳基和烷基部分中的一或两个独立地为任选取代的或未取代的。优选地，芳烷基基团是(C1-C6)烷基-(C6-C10)芳基，包括但不限于苄基、苯乙基和萘甲基。为简便起见，当写成“芳基烷基”时，该术语及相关术语用于表明在化合物中的基团次序是“芳基-烷基”。类似地，“烷基-芳基”用于表明在化合物中的基团次序是“烷基-芳基”。 
术语“杂环基”、“杂环”或“杂环基团”用于指具有约3-14个原子的单-、双-或多环结构，其中一个或多个原子独立地选自N、O和S。环结构可以是饱和的、不饱和的或部分不饱和的。在某些优选实施方式中，杂环基团是非芳香性的，在这种情况下该基团也称为杂环烷基。在双环或多环结构中，一个或多个环可以是芳香环；例如，双环杂环的一个环或三环杂环的一或两个环可以是芳环，例如在茚满和9，10-二氢蒽中。优选的杂环基团包括但不限于环氧基、氮杂环丙烯基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、噻唑烷基、噁唑烷基、噁唑烷酮基和吗啉基。在某些优选的实施方式中，杂环基团与芳基、杂芳基或环烷基基团稠合。这类稠合杂环的例子包括但不限于四氢喹啉和二氢苯并呋喃。特别地从本术语范围中排除的是其中环O原子或环S原子与另一O或S原子邻接的化合物。 
在某些优选的实施方式中，杂环基团是杂芳基基团。本文所用的术语“杂芳基”用于指具有5-14个环原子(优选5、6、9或10个环原子)、在环阵列中共享6、10或14个π电子、并且除碳原子外还具有一或多个独立地选自N、O和S的杂原子的单-、双-、三-或多环基团。例如，杂芳基基团可以是嘧啶基、吡啶基、苯并咪唑基、噻吩基、苯并噻唑基、苯并呋喃基和二氢吲哚基。优选的杂芳基基团包括但不限于噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、四唑基、噁唑基、噻唑基和异噁唑基。 
术语“亚芳基”、“亚杂芳基”或“亚杂环基”分别用于指位于两个其它化学基团之间并用于连接这两个基团的如上述所定义的芳基、杂芳基或杂环基。 
优选的杂环基和杂芳基包括但不限于吖庚因基(azepinyl)、吖丁啶基(azetidinyl)、吖啶基(acridinyl)、吖辛因基(azocinyl)、苯并吲哚基(benzidolyl)、苯并咪唑基、苯并呋喃基(benzofuranyl)、苯并呋咱基、苯并呋喃基(benzofuryl)、苯并硫代呋喃基(benzothiofuranyl)、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基(benztriazolyl)、苯并四唑基(benztetrazolyl)、苯并异噁唑基、苯异噻唑基(benisothiazolyl)、苯并咪唑啉基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并吡喃基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、香豆素基、十氢喹啉基、1，3-二氧戊环基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、二氢异吲哚基、二氢喹唑啉基(例如3，4-二氢-4-氧-喹唑啉基)、呋喃基、呋喃并吡啶基(例如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基或呋喃并[2，3-b]吡啶基)、呋喃基、呋咱基、六氢二氮杂草基(hexahydrodiazepinyl)、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、吲唑基、1H-吲唑基、吲哚基(indolenyl)、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲哚基、异二氢氮茚基、异氮茚基、异喹啉基、异噻唑烷基、异噻唑基、异噁唑啉基、异噁唑基、亚甲二氧基苯基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、环氧丙烷基、2-氧吖庚因基(oxoazepinyl)、 2-氧哌嗪基、2-氧哌啶基、2-氧吡咯烷基、嘧啶基、菲啶基、邻二氮杂菲基、吩嗪基、吩噻嗪基、氧硫杂蒽基、吩噁嗪基、2，3-二氮杂萘基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、哨吡咯菌素、吡咯并吡啶基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢-1，1-二羰基噻吩基、四氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢吡喃基、四唑基、噻唑烷基、6H-1，2，5-噻二嗪基、噻二唑基(例如1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基)、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、三嗪基吖庚因基、三唑基(例如1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基)和呫吨基。 
在本文中，除非有相反表示，当一个部分(如烷基、杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基等)被描述为“任选取代”的时候，意思是指该基团任选地具有1-4个、优选1-3个、更优选1或2个独立地选自非氢取代基的取代基。适合的取代基包括但不限于卤素、羟基、氧(例如，被氧取代的环-CH-就是-C(O)-)、硝基、卤代烃基、烃基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、氨基、酰基氨基、烷基氨基甲酰基、芳基氨基甲酰基、氨基烷基、酰基、羧基、羟烷基、烷磺酰基、芳磺酰基、烷磺胺基、芳磺胺基、芳烷磺胺基、烷基羰基、酰氧基、氰基和脲基。优选的取代基(其本身不再被进一步取代(除非有相反表示))是： 
(a)卤素、氰基、氧(oxo)、羧基、甲酰基、硝基、氨基、脒基、胍基， 
(b)C1-C5烷基或烯基或芳基烷基亚氨基、氨基甲酰基、叠氮基、羧酰胺基(carboxamido)、巯基、羟基、羟烷基、烷基芳基、芳基烷基、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基氨基、C1-C8烷氧基羰基、芳氧基羰基、C2-C8酰基、C2-C8酰基氨基、C1-C8烷硫基、芳基烷硫基、芳硫基、C1-C8烷基亚磺酰基、芳基烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、C1-C8烷基磺酰基、芳基烷基磺 酰基、芳基磺酰基、C0-C6 N-烷基氨基甲酰基、C2-C15N，N-二烷基氨基甲酰基、C3-C7环烷基、芳酰基、芳氧基、芳基烷基醚、芳基、与环烷基或杂环或另一芳环稠合的芳基、C3-C7杂环、C5-C15杂芳基、或者与环烷基、杂环基或芳基稠合或螺合稠合(spiro-fused)的这些环中的任意基团，其中每一前述基团均可进一步被一或多个以上(a)项中所列的部分任选取代；以及 
(c)-(CR32R33)s-NR30R31，其中s为0(这种情况下氮直接与被取代的基团相结合)到6，R32和R33各自独立地为氢、卤素、羟基或C1-C4烷基，且R30和R31均独立地为氢、氰基、氧(oxo)、羟基、C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、C1-C8烯基、羧酰胺基、C1-C3烷基-羧酰胺基、羧酰胺基-C1-C3烷基、脒基、C2-C8羟基烷基、C1-C3烷基芳基、芳基-C1-C3烷基、C1-C3烷基杂芳基、杂芳基-C1-C3烷基、C1-C3烷基杂环基、杂环基-C1-C3烷基C1-C3烷基环烷基、环烷基-C1-C3烷基、C2-C8烷氧基、C2-C8烷氧基-C1-C4烷基、C1-C8烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳基-C1-C3烷氧基羰基、杂芳氧基羰基、杂芳基-C1-C3烷氧基羰基、C1-C8酰基、C0-C8烷基-羰基、芳基-C0-C8烷基-羰基、杂芳基-C0-C8烷基-羰基、环烷基-C0-C8烷基-羰基、C0-C8烷基-NH-羰基、芳基-C0-C8烷基-NH-羰基、杂芳基-C0-C8烷基-NH-羰基、环烷基-C0-C8烷基-NH-羰基、C0-C8烷基-O-羰基、芳基-C0-C8烷基-O-羰基、杂芳基-C0-C8烷基-O-羰基、环烷基-C0-C8烷基-O-羰基、C1-C8烷基磺酰基、芳基烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基烷基磺酰基、杂芳基磺酰基、C1-C8烷基-NH-磺酰基、芳基烷基-NH-磺酰基、芳基-NH-磺酰基、杂芳基烷基-NH-磺酰基、杂芳基-NH-磺酰基芳酰基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、芳基-C1-C3烷基-、环烷基-C1-C3烷基-、杂环基-C1-C3烷基-、杂芳基-C1-C3烷基-，或保护基团，其中每一前述基团均可进一步被一个或多个以上(a)项中所列的部分任选取代；或者 
R30和R31和与它们相连的N一起形成杂环基或杂芳基，其中每一个均可被1-3个选自以上(a)项、保护基团和(X30-Y31-)的取代基所取 代，其中所述杂环基也可以是桥接的(形成具有亚甲基、亚乙基或亚丙基键桥的双环部分)；其中 
X30选自C1-C8烷基、C2-C8烯基-、C2-C8炔基-、-C0-C3烷基-C2-C8烯基-C0-C3烷基、C0-C3烷基-C2-C8炔基-C0-C3烷基、C0-C3烷基-O-C0-C3烷基-、HO-C0-C3烷基-、C0-C4烷基-N(R30)-C0-C3烷基-、N(R30)(R31)-C0-C3烷基-、N(R30)(R31)-C0-C3烯基-、N(R30)(R31)-C0-C3炔基-、(N(R30)(R31))2-C＝N-、C0-C3烷基-S(O)0-2-C0-C3烷基-、CF3-C0-C3烷基-、C1-C8杂烷基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、芳基-C1-C3烷基-、环烷基-C1-C3烷基-、杂环基-C1-C3烷基-、杂芳基-C1-C3烷基-、N(R30)(R31)-杂环基-C1-C3烷基-，其中所述芳基、环烷基、杂芳基和杂环基可被1-3个选自(a)项的取代基任选取代；且 
Y31选自共价键、-O-、-N(R30)-、-C(O)-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-N(R30)-C(O)-、-C(O)-N(R30)-、-N(R30)-C(S)-、-C(S)-N(R30)-、-N(R30)-C(O)-N(R31)-、-N(R30)-C(NR30)-N(R31)-、-N(R30)-C(NR31)-、-C(NR31)-N(R30)-、-N(R30)-C(S)-N(R31)-、-N(R30)-C(O)-O-、-O-C(O)-N(R31)-、-N(R30)-C(S)-O-、-O-C(S)-N(R31)-、-S(O)0-2-、-SO2N(R31)-、-N(R31)-SO2-和-N(R30)-SO2N(R31)-。 
被取代的部分指其中的一个或多个氢(优选1-4个，更优选1-3个，进一步优选1或2个)独立地被其它化学取代基所替代的部分。作为非限制性的例子，取代苯基包括2-氟苯基、3，4-二氯苯基、3-氯-4-氟-苯基、2-氟-3-丙基苯基。作为另一非限制性的例子，取代正辛基包括2，4-二甲基-5-乙基-辛基和3-环戊基-辛基。该定义中包括了被氧取代形成羰基-CO-的亚甲基(-CH2-)。 
当有两个可选的取代基与环结构如苯基、噻吩基或吡啶基的相邻原子相结合时，所述取代基与它们所连接的原子可任选地共同形成具有1、2或3个环杂原子的5或6元环烷基或杂环。 
在优选实施方式中，烃基、杂烷基、杂环基和/或芳基基团是未取代的。 
在其它优选实施方式中，烃基、杂烷基、杂环基和/或芳基被1-3个独立选择的取代基所取代。 
烷基上的优选取代基包括但不限于，羟基、卤素(如单个卤素取代基或多个卤代取代基；在后一情况下，基团例如CF3或具有Cl3的烷基)、氧、氰基、硝基、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环基、芳基、-ORa、-SRa、-S(＝O)Re、-S(＝O)2Re、-P(＝O)2Re、-S(＝O)2ORe、-P(＝O)2ORe、-NRbRc、-NRbS(＝O)2Re、-NRbP(＝O)2Re、-S(＝O)2NRbRc、-P(＝O)2NRbRc、-C(＝O)ORe、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRbRc、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)ORe、-NRdC(＝O)NRbRc、-NRdS(＝O)2NRbRc、-NRdP(＝O)2NRbRc、-NRbC(＝O)Ra或-NRbP(＝O)2Re，其中Ra是氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基；Rb、Rc和Rd独立地为氢、烷基、环烷基、杂环或芳基，或者所述Rb和Rc与它们所连接的N任选地共同形成杂环；并且Re是烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基。在前述示例性取代基中，诸如烷基、环烷基、烯基、炔基、环烯基、杂环基和芳基等的基团本身可以是任选取代的。 
烯基和炔基上的优选取代基包括但不限于烷基或取代烷基以及以上记载作为优选的烷基取代基的那些基团。 
环烷基上的优选取代基包括但不限于硝基、氰基、烷基或取代烷基以及以上记载作为优选的烷基取代基的那些基团。其它优选的取代基包括但不限于螺合或稠合的环取代基，优选螺合的环烷基、螺合的环烯基、螺合的杂环基(不包括杂芳基)、稠合的环烷基、稠合的环烯基、稠合的杂环基或稠合的芳基，其中前述环烷基、环烯基、杂环基和芳基取代基本身可以是任选取代的。 
环烯基上的优选取代基包括但不限于硝基、氰基、烷基或取代烷基，以及以上记载作为优选的烷基取代基的那些基团。其它优选的取代基包括但不限于螺合的或稠合的环取代基，特别是螺合的环烷基、螺合的环烯基、螺合的杂环基(不包括杂芳基)、稠合的环烷基、稠合的环烯基、稠合的杂环基或稠合的芳基，其中前述环烷基、环烯基、杂环基和芳基取代基本身可以是任选取代的。 
芳基上的优选取代基包括但不限于硝基、环烷基或取代环烷基、环烯基或取代环烯基、氰基、烷基或取代烷基，以及以上记载作为优选的烷基取代基的那些基团。其它优选的取代基包括但不限于稠合的环基团，特别 是稠合的环烷基、稠合的环烯基、稠合的杂环基或稠合的芳基，其中前述环烷基、环烯基、杂环基和芳基取代基本身可以是任选取代的。芳基(非限制性的例子如苯基)上的其它优选取代基包括但不限于卤代烷基和记载作为优选的烷基取代基的那些基团。 
杂环基上的优选取代基包括但不限于环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、硝基、氧(即＝O)、氰基、烷基或取代烷基以及记载作为优选的烷基取代基的那些基团。杂环基上的其它优选取代基包括但不限于在任何可行的连接位点螺合或稠合的环取代基，特别是螺合的环烷基、螺合的环烯基、螺合的杂环基(不包括杂芳基)、稠合的环烷基、稠合的环烯基、稠合的杂环基或稠合的芳基，其中前述环烷基、环烯基、杂环基和芳基取代基本身可以是任选取代的。 
在某些优选实施方式中，杂环基团在一个或多个位置上的碳、氮和/或硫上被取代。氮上的优选取代基包括但不限于烷基、芳基、芳烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、芳基羰基、芳基磺酰基、烷氧基羰基或芳烷氧基羰基。硫上的优选取代基包括但不限于氧和C1-6烷基。在某些优选实施方式中，氮和硫杂原子可独立地被任选氧化，且氮杂原子可独立地被任选季铵化。 
诸如芳基、杂芳基、环烷基和杂环基等的环基团上的特别优选的取代基包括卤素、烷氧基和烷基。 
烷基上的特别优选的取代基包括卤素和羟基。 
在本文中，术语“卤素”或“卤代”指氯、溴、氟或碘。在本文中所用的术语“酰基”指烷基羰基或芳基羰基取代基。术语“酰基氨基”指在氮原子上连接的酰胺基(即R-CO-NH-)。术语“氨基甲酰基”指在羰基碳原子上连接的酰胺基(即NH2-CO-)。另外，酰基氨基或氨基甲酰基取代基的氮原子可以被任选取代。术语“磺胺基(sulfonamido)”指通过硫或氮原子连接的磺胺取代基。术语“氨基”的意思是包括NH2、烷基氨基、芳基氨基和环氨基。在本文中，术语“脲基”指取代或未取代的脲部分。 
本文所用的术语“自由基(radical)”指包括一个或多个未成对电子的化学部分。 
当可选的取代基选自“一个或多个”基团时，应当理解该定义包括了所有取代基选自所指定基团中的一个，或所述取代基选自所指定基团中的两个或更多个。 
此外，环部分(环烷基、杂环基、芳基、杂芳基)上的取代基包括与母体环部分稠合形成双环或三环稠合环系的5到6元单环和9到14元双环部分。环部分上的取代基还包括通过共价键连接到母体环部分上形成双环或三环的双重环系的5到6元单环和9到14元双环部分。例如，任选取代的苯基包括但不限于以下： 
以上定义的“未取代”部分(如未取代的环烷基、未取代的杂芳基等)指不具有任何在所述部分的定义(如上)中所给的可选取代基的如上所定义的部分。因此，例如“未取代的芳基”不包括被任何在所述部分的定义(如上)中所给的可选取代基所取代的苯基。 
化合物 
本发明的一个方面提供了式(1)的化合物： 
或其N-氧化物、水合物、溶剂化物、可药用盐、络合物或前药，或其外消旋或非消旋混合物、非对映异构体、对映异构体或互变异构体。 
在式(1)的化合物中，T可以是NH2或OH。在本发明的某些实施方式中，T为NH2。在本发明的其它优选实施方式中，T为OH。 
在式(1)的化合物中，A选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，其中每一个均可为任选取代的。根据本发明的一个方面，A是未取代或任选取代的亚芳基。例如，A可以是任选取代的亚苯基或亚萘基。在本发明的某 些优选实施方式中，A为未取代的亚苯基。根据本发明的其它方面，A是未取代的亚杂芳基或任选取代的亚杂芳基。例如，A可以是未取代的或任选取代的亚吡啶基、亚吡嗪基、亚嘧啶基或亚吡嗪基；或可以是未取代的或任选取代的亚噻嗪基、亚噻吩基、亚呋喃基、亚哂吩基、亚吡咯基、亚咪唑基、亚吡唑基、亚吡啶基、亚吡嗪基、亚嘧啶基、亚四唑基、亚噁唑基、亚噻唑基、亚吡唑基、亚三唑基、亚异噻唑基、亚噁二唑基、亚吡咯基和亚异噁唑基。在本发明的某些优选实施方式中，A为未取代的或任选取代的亚苯基、亚噻吩基、亚噻二唑基、亚噻唑基、亚嘧啶基、亚吡嗪基、亚哒嗪基、亚三嗪基或亚四嗪基。当A为6元环时，所述X-和羰基部分优选在所述环上相对彼此以1，4-方式分布。当A为5元环时，所述X-和羰基部分优选在所述环上相对彼此以1，3-方式分布。 
根据本发明的一个方面，在式(1)的化合物中X具有下述结构： 
在本发明的这个方面中，n1＝0-4。在本发明的某些优选实施方式中，n1为1或2，优选为1。在本发明的其它实施方式中，n1为0或3-4。当n1为1时，所述化合物优选在连接Z1的碳上具有具有(S)-立体化学构型。如以下实施例中更具体描述的，发明人发现具有n1＝1和(S)-立体化学构型的Z1连接的化合物对HDAC抑制提供了非常良好的结果。然而，在本发明的其它实施方式中，所述化合物在连接Z1的碳上具有(R)-立体化学构型，或以外消旋或非消旋混合物形式存在。当n1为2-4时，该化合物在连接Z1的碳上可具有(S)-立体化学构型，具有(R)-立体化学构型，或以外消旋或非消旋混合物形式存在。 
在本发明的这一方面中，Z1选自R9-、R13-C(O)-、R13-C(S)-、R7-N(R2)-、R6-O-、R10-S-、R13-S(O)1-2-、R5-C(O)-O-、R15-O-C(O)-、R15-C(O)-S-、R15-S-C(O)-、R11-C(O)-N(R2)-、R13-N(R2)-C(O)-、R15-C(S)-O-、R15-O-C(S)-、R15-C(S)-S-、R15-S-C(S)-、R15-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-、R5-O-C(O)-O-、R15-O-C(O)-S-、R15-S-C(O)-O-、R12-O-C(O)-N(R2)-、R8-N(R2)-C(O)-O-、R5-O-C(S)-O-、R15-O-C(S)-S-、 R15-S-C(S)-O-、R15-O-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-O-、R15-S-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-S-、R15-S-C(O)-S-、R15-S-C(S)-S-、R5-N(R2)-C(O)-N(R2)-、R5N(R2)-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-S-、R15-S-C(S)-N(R2)-、R5-NH-C(N(R2))-NH-、R5-S(O)0-2-N(R2)-、R5-N(R2)-S(O)0-2-和R15-N(R2)-S(O)0-2-N(R2)-。然而，如果n1为1或2且Z1为R9-、R13-C(O)-、R7-N(R2)-、R6-O-、R10-S-、R13-S(O)1-2、R15-C(O)-O-、R15-O-C(O)-、R11-C(O)-N(R2)-、R13-N(R2)-C(O)-、R12-O-C(O)-N(R2)-、R8-N(R2)-C(O)-O-、R5-S(O)2-N(R2)-或R5-N(R2)-S(O)2-，则A不是噻吩基、噻二唑基、噻唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、三嗪基或四嗪基。 
在本发明这一方面的某些优选实施方式中，Z1选自R5-C(O)-O-、R12-O-C(O)-N(R2)-、R11-C(O)-N(R2)-、R15-C(S)-N(R2)-、R15-S-C(O)-N(R2)-、R5-N(R2)-C(O)-N(R2)、R5-N(R2)-C(S)-N(R2)-、R8-N(R2)-C(O)-O-、R15-O-C(S)-N(R2)-、R15-S-C(S)-N(R2)-、R5-N(R2)-C(S)-O-、R5-O-C(S)-N(R2)-、R5-S(O)0-2-N(R2)-或R5-N(R2)-S(O)0-2-。优选地，Z1为R5-C(O)-O-、R12-O-C(O)-N(R2)-、R11-C(O)-N(R2)-、R5-N(R2)-C(O)-N(R2)、R5-N(R2)-C(S)-N(R2)-、R8-N(R2)-C(O)-O-、R5-N(R2)-C(S)-O-、R5-O-C(S)-N(R2)-、R6-O-或R7-N(R2)-。例如，Z1可为R12-O-C(O)-N(R2)-、(C1-C6烃基)-O-(C1-C6烃基)-O-C(O)-N(R2)-、(C1-C6烃基)-O-C(O)-N(R2)-或R16-O-C(O)-N(R2)-，其中R16是任选取代的(C1-C6烃基)-、任选取代的Ar-(C1-C2烃基)-、任选取代的Het-(C1-C2烃基)-、任选取代的Hca-(C0-C2烃基)-或任选取代的Cak-(C0-C2烃基)。 
根据本发明的另一方面，在式(1)化合物中X具有下述结构： 
在本发明的这一方面中，n2为0或2-4。在本发明的某些优选实施方式中，n2为2。在本发明的其它实施方式中，n2为0或3-4。当n2为0、3或4时，所述化合物在连接Z2的碳上可具有(S)-立体化学构型，具有(R)-立体化学构型，或以外消旋或非消旋混合物形式存在。 
在本发明的这一方面中，Z2选自R15-、R15-C(O)-、R15-C(S)-、R15-N(R2)-、R15-O-、R15-S-、R15-S(O)1-2、R15-C(O)-O-、R15-O-C(O)-、R15-C(O)-S-、R15-S-C(O)-、R15-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-、R15-C(S)-O-、R15-O-C(S)-、R15-C(S)-S-、R15-S-C(S)-、R15-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-、R15-O-C(O)-O-、R15-O-C(O)-S-、R15-S-C(O)-O-、R15-O-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-O-、R15-O-C(S)-O-、R15-O-C(S)-S-、R15-S-C(S)-O-、R15-O-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-O-、R15-S-C(O)-S-、R15-S-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-S-、R15-S-C(S)-S-、R15-N(R2)-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-S-、R15-S-C(S)-N(R2)-、R15-NH-C(N(R2))-NH-、R15-S(O)0-2-N(R2)-、R15-N(R2)-S(O)1-2-和R15-N(R2)-S(O)0-2-N(R2)-。然而，如果n2为2且Z2为R15-、R15-C(O)-、R15-N(R2)-、R15-O-、R15-S-、R15-S(O)1-2、R15-C(O)-O-、R15-O-C(O)-、R15-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-、R15-O-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-O-、R15-S(O)2-N(R2)-或R15-N(R2)-S(O)2-，则A不是噻吩基、噻二唑基、噻唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、三嗪基或四嗪基。 
在本发明这一方面的某些优选实施方式中，Z2为R15-C(O)-O-、R15-O-C(O)-N(R2)-、R15-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-N(R2)、R15-N(R2)-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-O-、R15-N(R2)-C(S)-O-、R15-O-C(S)-N(R2)-、R15-O-或R15-N(R2)-。 
根据本发明的另一方面，在式(1)的化合物中X具有下述结构： 
在本发明的这一方面，n3为0-4。在本发明的某些优选实施方式中，n3为1或2。在本发明的其它实施方式中，n3为0或3-4。当n3为1-4时，所述化合物在连接羰基部分的碳上可具有(S)-立体化学构型，具有(R)-立体化学构型，或以外消旋或非消旋混合物形式存在。 
在本发明的这一方面，Z3选自R15-、R15-C(O)-、R15-C(S)-、R15-N(R2)-、R15-O-、R15-S-、R15-S(O)1-2、R15-C(O)-O-、R15-O-C(O)-、R15-C(O)-S-、R15-S-C(O)-、R15-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-、 R15-C(S)-O-、R15-O-C(S)-、R15-C(S)-S-、R15-S-C(S)-、R15-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-、R15-O-C(O)-O-、R15-O-C(O)-S-、R15-S-C(O)-O-、R15-O-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-O-、R15-O-C(S)-O-、R15-O-C(S)-S-、R15-S-C(S)-O-、R15-O-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-O-、R15-S-C(O)-S-、R15-S-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-S-、R15-S-C(S)-S-、R15-N(R2)-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-S-、R15-S-C(S)-N(R2)-、R15-NH-C(N(R2))-NH-、R15-S(O)0-2-N(R2)-、R15-N(R2)-S(O)1-2-和R15-N(R2)-S(O)0-2-N(R2)-。然而，如果n3为2且Z3为R15-、R15-C(O)-、R15-N(R2)-、R15-O-、R15-S-、R15-S(O)1-2、R15-C(O)-O-、R15-O-C(O)-、R15-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-、R15-O-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-O-、R15-S(O)2-N(R2)-或R15-N(R2)-S(O)2-，则A不是苯基、噻吩基、噻二唑基、噻唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、三嗪基或四嗪基。 
在本发明这一方面的某些优选实施方式中，Z3为R15-C(O)-O-、R15-O-C(O)-N(R2)-、R15-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-N(R2)、R15-N(R2)-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-O-、R15-N(R2)-C(S)-O-、R15-O-C(S)-N(R2)-、R15-O-或R15-N(R2)-。 
根据本发明的另一方面，在式(1)化合物中X具有下述结构： 
在本发明的这一方面中，n4为0或2-4。在本发明的某些优选实施方式中n2为2。在本发明的其它实施方式中，n2为0或3-4。当n4为0、3或4时，所述化合物在连接羰基部分的碳上可具有(S)-立体化学构型，具有(R)-立体化学构型，或以外消旋或非消旋混合物形式存在。 
在本发明的这一方面中，Z4选自R15-、R15-C(O)-、R15-C(S)-、R15-N(R2)-、R15-O-、R15-S-、R15-S(O)1-2、R15-C(O)-O-、R15-O-C(O)-、R15-C(O)-S-、R15-S-C(O)-、R15-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-、R15-C(S)-O-、R15-O-C(S)-、R15-C(S)-S-、R15-S-C(S)-、R15-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-、R15-O-C(O)-O-、R15-O-C(O)-S-、R15-S-C(O)-O-、R15-O-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-O-、R15-O-C(S)-O-、R15-O-C(S)-S-、 R15-S-C(S)-O-、R15-O-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-O-、R15-S-C(O)-S-、R15-S-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-S-、R15-S-C(S)-S-、R15-N(R2)-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-S-、R15-S-C(S)-N(R2)-、R15-NH-C(N(R2))-NH-、R15-S(O)0-2-N(R2)-、R15-N(R2)-S(O)1-2-和R15-N(R2)-S(O)0-2-N(R2)-。然而，如果n4为2且Z4为R15-、R15-C(O)-、R15-N(R2)-、R15-O-、R15-S-、R15-S(O)1-2、R15-C(O)-O-、R15-O-C(O)-、R15-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-、R15-O-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-O-、R15-S(O)2-N(R2)-或R15-N(R2)-S(O)2-，则A不是苯基、噻吩基、噻二唑基、噻唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、三嗪基或四嗪基。 
在本发明这一方面的某些优选实施方式中，Z4为R15-C(O)-O-、R15-O-C(O)-N(R2)-、R15-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-N(R2)、R15-N(R2)-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-O-、R15-N(R2)-C(S)-O-、R15-O-C(S)-N(R2)-、R15-O-或R15-N(R2)-。 
根据本发明的另一方面，在式(1)化合物中X具有下述结构： 
在本发明的这一方面中，n5为1-4。在本发明的某些优选实施方式中，n5为1或2。 
在本发明的这一方面中，n6为1-4。在本发明的某些优选实施方式中，n6为1或2。 
在本发明的这一方面中，n7为1-4。在本发明的某些优选实施方式中，n7为1或2。 
在本发明的这一方面中，Z5选自R15-、R15-C(O)-、R15-C(S)-、R15-N(R2)-、R15-O-、R15-S-、R15-S(O)1-2、R15-C(O)-O-、R15-O-C(O)-、R15-C(O)-S-、R15-S-C(O)-、R15-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-、R15-C(S)-O-、R15-O-C(S)-、R15-C(S)-S-、R15-S-C(S)-、R15-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-、R15-O-C(O)-O-、R15-O-C(O)-S-、R15-S-C(O)-O-、R15-O-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-O-、R15-O-C(S)-O-、R15-O-C(S)-S-、R15-S-C(S)-O-、R15-O-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-O-、R15-S-C(O)-S-、R15-S-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-S-、R15-S-C(S)-S-、R15-N(R2)-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-S-、R15-S-C(S)-N(R2)-、R15-NH-C(N(R2))-NH-、R15-S(O)0-2-N(R2)-、R15-N(R2)-S(O)1-2-和R15-N(R2)-S(O)0-2-N(R2)-。在本发明这一方面的某些优选实施方式中，Z5为R15-C(O)-O-、R15-O-C(O)-N(R2)-、R15-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-N(R2)、R15-N(R2)-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-O-、R15-N(R2)-C(S)-O-、R15-O-C(S)-N(R2)-、R15-O-或R15-N(R2)-。 
在本发明的这一方面，Z6选自R15-、R15-C(O)-、R15-C(S)-、R15-N(R2)-、R15-O-、R15-S-、R15-S(O)1-2、R15-C(O)-O-、R15-O-C(O)-、R15-C(O)-S-、R15-S-C(O)-、R15-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-、R15-C(S)-O-、R15-O-C(S)-、R15-C(S)-S-、R15-S-C(S)-、R15-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-、R15-O-C(O)-O-、R15-O-C(O)-S-、R15-S-C(O)-O-、R15-O-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-O-、R15-O-C(S)-O-、R15-O-C(S)-S-、R15-S-C(S)-O-、R15-O-C(S)-N(R2)-、 R15-N(R2)-C(S)-O-、R15-S-C(O)-S-、R15-S-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-S-、R15-S-C(S)-S-、R15-N(R2)-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-S-、R15-S-C(S)-N(R2)-、R15-NH-C(N(R2))-NH-、R15-S(O)0-2-N(R2)-、R15-N(R2)-S(O)1-2-和R15-N(R2)-S(O)0-2-N(R2)-。在本发明这一方面的某些优选实施方式中，Z6为R15-C(O)-O-、R15-O-C(O)-N(R2)-、R15-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-N(R2)、R15-N(R2)-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-O-、R15-N(R2)-C(S)-O-、R15-O-C(S)-N(R2)-、R15-O-或R15-N(R2)-。 
在本发明的这一方面，Z7选自R15-、R15-C(O)-、R15-C(S)-、R15-N(R2)-、R15-O-、R15-S-、R15-S(O)1-2、R15-C(O)-O-、R15-O-C(O)-、R15-C(O)-S-、R15-S-C(O)-、R15-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-、R15-C(S)-O-、R15-O-C(S)-、R15-C(S)-S-、R15-S-C(S)-、R15-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-、R15-O-C(O)-O-、R15-O-C(O)-S-、R15-S-C(O)-O-、R15-O-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-O-、R15-O-C(S)-O-、R15-O-C(S)-S-、R15-S-C(S)-O-、R15-O-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-O-、R15-S-C(O)-S-、R15-S-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-S-、R15-S-C(S)-S-、R15-N(R2)-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-S-、R15-S-C(S)-N(R2)-、R15-NH-C(N(R2))-NH-、R15-S(O)0-2-N(R2)-、R15-N(R2)-S(O)1-2-和R15-N(R2)-S(O)0-2-N(R2)-。在本发明这一方面的某些优选实施方式中，Z6为R15-C(O)-O-、R15-O-C(O)-N(R2)-、R15-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-N(R2)、R15-N(R2)-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-O-、R15-N(R2)-C(S)-O-、R15-O-C(S)-N(R2)-、R15-O-或R15-N(R2)-。 
根据本发明的另一方面，在式(1)化合物中X具有下述结构： 
在本发明的这一方面，Z8选自R15-、R15-C(O)-、R15-C(S)-、R15-N(R2)-、R15-O-、R15-S-、R15-S(O)1-2、R15-C(O)-O-、R15-O-C(O)-、R15-C(O)-S-、R15-S-C(O)-、R15-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-、R15-C(S)-O-、R15-O-C(S)-、R15-C(S)-S-、R15-S-C(S)-、R15-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-、R15-O-C(O)-O-、R15-O-C(O)-S-、R15-S-C(O)-O-、 R15-O-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-O-、R15-O-C(S)-O-、R15-O-C(S)-S-、R15-S-C(S)-O-、R15-O-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-O-、R15-S-C(O)-S-、R15-S-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-S-、R15-S-C(S)-S-、R15-N(R2)-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(S)-S-、R15-S-C(S)-N(R2)-、R15-NH-C(N(R2))-NH-、R15-S(O)0-2-N(R2)-、R15-N(R2)-S(O)1-2-和R15-N(R2)-S(O)0-2-N(R2)-。然而，如果Z8为R15-、R15-C(O)-、R15-N(R2)-、R15-O-、R15-S-、R15-S(O)1-2、R15-C(O)-O-、R15-O-C(O)-、R15-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-、R15-O-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-O-、R15-S(O)2-N(R2)-或R15-N(R2)-S(O)2-，则A不是苯基、噻吩基、噻二唑基、噻唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、三嗪基或四嗪基。 
在本发明这一方面的某些优选实施方式中，Z8为R15-C(O)-O-、R15-O-C(O)-N(R2)-、R15-C(O)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-N(R2)、R15-N(R2)-C(S)-N(R2)-、R15-N(R2)-C(O)-O-、R15-N(R2)-C(S)-O-、R15-O-C(S)-N(R2)-、R15-O-或R15-N(R2)-。 
在式(1)化合物中，每个R2独立地选自氢、(C1-C5烷基)-、Ar-(C0-C4烷基)-、Het-(C0-C4烷基)-、Hca-(C0-C4烷基)-、Cak-(C0-C4烷基)-、R14-CO-、R14-SO2-、R14-CO-NH-和R14-CO-O-，其中每一烷基、Ar、Het、Hca和Cak为任选取代的。 
在式(1)化合物中，每个R5独立地选自H-、(C1-C6烃基)-、Ar-(C1-C6烃基)-、Het-(C1-C6烃基)-、Hca-(C0-C6烃基)-和Cak-(C0-C6烃基)-，其中任一(C1-C6烃基)-部分、Ar、Het、Hca和Cak为任选取代的。 
在式(1)化合物中，每个R6独立地选自H-、任选取代的(C1-C6烃基)-，条件是如果该(C1-C6烃基)-仅具有一个取代基，则该取代基不是卤素或氨基、Hca-(C0-C1或C3-C6烃基)-和Cak-(C0-C6烃基)-，其中任一(C1烃基)-、C3-C6烃基部分、-(C1-C6烃基)-部分、Hca和Cak为任选取代的。 
在式(1)化合物中，每个R7独立地选自H、(C1-C6烃基)-、Hca-(C0-C1或C3-C6烃基)-和Cak-(C0-C6烃基)-，其中任一(C1-C6烃基)-部分、(C1烃基)-、C3-C6烃基部分、Hca和Cak为任选取代的。 
在式(1)化合物中，每个R8独立地选自(C1-C6烃基)-、Ar-(C1-C6烃基)-、Het-(C1-C6烃基)-、Hca-(C0-C6烃基)-和Cak-(C0-C6烃基)-，其中任一(C1-C6 烃基)-部分、Ar、Het、Hca和Cak为任选取代的，条件是R8不能是2-(吗啉-4-基)乙基。 
在式(1)化合物中，每个R9独立地选自Hca-(C0-C6烃基)-和Cak-(C0-C6烃基)-，其中任一(C1-C6烃基)-部分、Hca和Cak为任选取代的。 
在式(1)化合物中，每个R10独立地选自H-、Hca-(C0-C6烃基)-和Cak-(C0-C6烃基)-，其中任一(C1-C6烃基)-部分、Hca和Cak为任选取代的。 
在式(1)化合物中，每个R11独立地选自H-、(C1-C6烃基)-、Hca-(C0-C6烃基)-和Cak-(C0-C6烃基)-，其中任一(C1-C6烃基)-部分、Hca和Cak为任选取代的。 
在式(1)化合物中，每个R12独立地选自(C1-C6烃基)-、Ar-(C1-C6烃基)-、Het-(C1-C6烃基)-、Hca-(C0-C6烃基)-、Cak-(C0-C6烃基)-，其中任一(C1-C6烃基)-部分、Ar、Het、Hca和Cak为任选取代的。 
在式(1)化合物中，每个R13独立地选自H-、(C1-C6烃基)-、Hca-(C0-C6烃基)-和Cak-(C0-C6烃基)-，其中任一(C1-C6烃基)-部分、Hca和Cak为任选取代的。 
在式(1)化合物中，每个R14独立地选自任选取代的Ar-和任选取代的(C1-C6烃基)-。 
在式(1)化合物中，每个R15独立地选自H-、(C1-C6烃基)-、Ar-(C0-C6烃基)-、Het-(C0-C6烃基)-、Hca-(C0-C6烃基)-和Cak-(C0-C6烃基)-，其中任一(C1-C6烃基)-部分、Ar、Het、Hca和Cak为任选取代的。 
在本发明化合物的优选实施方式中， 
T为-NH2； 
A为苯基；且 
X为 
在本发明化合物的优选实施方式中， 
T为-NH2； 
A为苯基；且 
X为 其中 
n1＝1，且 
Z1选自R7-N(R2)-、R6-O-、R11-C(O)-N(R2)-、R15-C(S)-N(R2)-、R12-O-C(O)-N(R2)-、R8-N(R2)-C(O)-O-、R15-N(R2)-C(S)-O-、R5-N(R2)-C(O)-N(R2)-、R5-N(R2)-C(S)-N(R2)-、R15-O-C(S)-N(R2)-和R5-S(O)0-2-N(R2)-。 
在本发明化合物的优选实施方式中， 
T为-NH2； 
A为苯基；且 
X为 其中 
n1＝1，且 
Z1选自R7-N(R2)-、R6-O-、R11-C(O)-N(R2)-、R15-C(S)-N(R2)-、R12-O-C(O)-N(R2)-、R8-N(R2)-C(O)-O-、R15-N(R2)-C(S)-O-、R5-N(R2)-C(O)-N(R2)-、R5-N(R2)-C(S)-N(R2)-、R15-O-C(S)-N(R2)-和R5-S(O)0-2-N(R2)-；其中 
R2为H、任选取代的(C1-C5烷基)-，或任选取代的Het-(C0-C4烷基)-，优选H； 
R5为任选取代的Het-(C1-C6烃基)-； 
R6为H； 
R7为H或任选取代的(C1-C6烃基)-； 
R8为任选取代的(C1-C6烃基)-； 
R11为任选取代的Hca-(C0-C6烃基)-或任选取代的(C1-C6烃基)-； 
R12为(C1-C6烃基)-、Ar-(C1-C6烃基)-、Het-(C1-C6烃基)-、Hca-(C0-C6烃基)-或Cak-(C0-C6烃基)-，其中每一个为任选取代的；且 
R15为任选取代的(C1-C6烃基)-或任选取代的Hca-(C0-C6烃基)-。 
在本发明化合物的优选实施方式中， 
T为-NH2； 
A为苯基；且 
X为 其中 
n1＝1，且 
Z1选自R7-N(R2)-、R11-C(O)-N(R2)-和R12-O-C(O)-N(R2)-。 
在本发明化合物的优选实施方式中， 
T为-NH2； 
A为苯基；且 
X为 其中 
n1＝1，且 
Z1选自R7-N(R2)-、R11-C(O)-N(R2)-和R12-O-C(O)-N(R2)-；其中 
R2为H、任选取代的(C1-C5烷基)-或任选取代的Het-(C0-C4烷基)-，优选H； 
R7为H或任选取代的(C1-C6烃基)-； 
R11为任选取代的Hca-(C0-C6烃基)-或任选取代的(C1-C6烃基)-；且 
R12为(C1-C6烃基)-、Ar-(C1-C6烃基)-、Het-(C1-C6烃基)-、Hca-(C0-C6烃基)-或Cak-(C0-C6烃基)-，其中每一个均为任选取代的。 
在本发明化合物的优选实施方式中， 
T为-NH2； 
A为苯基；且 
X为 其中 
n1＝1，且 
Z1为R12-O-C(O)-N(R2)-；其中 
R2为H或任选取代的Het-(C0-C4烷基)-，优选H；且 
R12为(C1-C6烃基)-、Ar-(C1-C6烃基)-、Het-(C1-C6烃基)-、Hca-(C0-C6烃基)-或Cak-(C0-C6烃基)-，优选(C1-C6烃基)-，其中每一个均为任选取代的。 
在本发明化合物的优选实施方式中， 
T为-NH2； 
A为苯基；且 
X为 其中 
n1＝1，且 
Z1为R12-O-C(O)-N(R2)-；其中 
R2为H或任选取代的Het-(C0-C4烷基)-，优选H；且 
R12为(C1-C6烃基)-、Ar-(C1-C6烃基)-、Het-(C1-C6烃基)-、Hca-(C0-C6烃基)-或Cak-(C0-C6烃基)-，优选(C1-C6烃基)-，其中每一个均可被选自烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、-CF3和卤素的取代基任选取代。 
在本发明化合物的优选实施方式中， 
T为-NH2； 
A为苯基；且 
X为 其中 
n1＝1，且 
Z1为R12-O-C(O)-N(R2)-；其中 
R2为H或任选取代的Het-(C0-C4烷基)-，优选H；且 
R12为被选自烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、-CF3和卤素的取代基任选取代的(C1-C6烃基)-。 
在本发明化合物的优选实施方式中， 
T为-NH2； 
A为苯基；且 
X为 其中 
n1＝1，且 
Z1为R7-N(R2)-；其中 
R2为任选取代的Het-(C0-C4烷基)-；且 
R7为H或任选取代的(C1-C6烃基)-。 
在R2和R5-R15的上述定义中，每一Ar独立地为任选取代的芳基，每一Het独立地为任选取代的杂芳基，每一Hca独立地为任选取代的杂环烷基，且每一Cak独立地为任选取代的环烷基。 
在本发明的优选实施方式中，所述化合物选自： 
(S)-1-(4-(2-氨基苯基氨基甲酰基)-苯基)吡咯烷-3-基氨基甲酸2-(二甲基氨基)乙酯； 
(S)-1-(4-(2-氨基苯基氨基甲酰基)苯基)吡咯烷-3-基氨基甲酸甲酯； 
(S)-1-(4-(2-氨基苯基氨基甲酰基)苯基)吡咯烷-3-基氨基甲酸乙酯； 
(S)-1-(4-(2-氨基苯基氨基甲酰基)苯基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯； 
(S)-1-(4-(2-氨基苯基氨基甲酰基)苯基)吡咯烷-3-基氨基甲酸异丁酯； 
(S)-1-(4-(2-氨基苯基氨基甲酰基)苯基)吡咯烷-3-基氨基甲酸苄酯； 
(S)-N-(1-(4-(2-氨基苯基氨基甲酰基)苯基)吡咯烷-3-基)吗啉-4-羧酰胺； 
((S)-1-(4-(2-氨基苯基氨基甲酰基)苯基)吡咯烷-3-基氨基甲酸吡啶-3-基甲酯； 
(S)-N-(2-氨基苯基)-4-(3-(3-(吡啶-3-基甲基)脲基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺； 
(S)-1-(4-(2-氨基苯基氨基甲酰基)苯基)吡咯烷-3-基氨基甲酸2-甲氧基乙酯； 
(R)-1-(5-(2-氨基苯基氨基甲酰基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸2-甲氧基乙酯； 
(S)-N-(2-氨基苯基)-4-(3-(3-(吡啶-3-基甲基)硫脲基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺； 
(S)-1-(4-(2-氨基苯基氨基甲酰基)苯基)吡咯烷-3-基硫代氨基甲酸O-甲酯； 
(S)-1-(4-(2-氨基苯基氨基甲酰基)苯基)-比咯烷-3-基氨基甲酸2，2，2-三氟乙酯； 
(S)-N-(2-氨基苯基)-4-(3-(2-(二甲基氨基)乙酰胺基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺； 
(S)-1-(4-(2-氨基苯基氨基甲酰基)苯基)吡咯烷-3-基氨基甲酸吡啶-4-基甲酯； 
(S)-1-(4-(2-氨基苯基氨基甲酰基)苯基)吡咯烷-3-基氨基甲酸吡啶-2-基甲酯； 
(S)-1-(4-(2-氨基苯基氨基甲酰基)苯基)吡咯烷-3-基氨基甲酸3-(二甲基氨基)丙酯； 
(S)-1-(4-(2-氨基苯基氨基甲酰基)苯基)吡咯烷-3-基氨基甲酸呋喃-3-基甲酯； 
(S)-1-(4-(2-氨基苯基氨基甲酰基)苯基)吡咯烷-3-基氨基甲酸(R)-1-甲基吡咯烷-3-酯； 
(S)-乙酸-1-(4-(2-氨基苯基氨基甲酰基)苯基)吡咯烷-3-酯； 
(S)-N-(2-氨基苯基)-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)苯甲酰胺； 
(S)-乙基氨基甲酸-1-(4-(2-氨基苯基氨基甲酰基)苯基)吡咯烷-3-酯； 
(S)-2-吗啉基乙基硫代氨基甲酸O-1-(4-(2-氨基苯基氨基甲酰基)苯基)吡咯烷-3-酯； 
(S)-N-(2-氨基苯基)-4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺； 
(S)-N-(2-氨基苯基)-4-(3-(苯基甲基磺胺基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺； 
(S)-1-(4-(2-氨基苯基氨基甲酰基)苯基)吡咯烷-3-基氨基甲酸2-吗啉基乙酯； 
(S)-1-(4-(2-氨基苯基氨基甲酰基)苯基)吡咯烷-3-基(吡啶-3-基甲基)氨基甲酸甲酯； 
(S)-1-(4-(2-氨基苯基氨基甲酰基)苯基)吡咯烷-3-基(3，4，5-三甲氧基苄基)氨基甲酸苄酯； 
(S)-1-(4-(2-氨基苯基氨基甲酰基)苯基)吡咯烷-3-基氨基甲酸异丙酯； 
(S)-1-(4-(2-氨基苯基氨基甲酰基)苯基)吡咯烷-3-基氨基甲酸环丙基甲酯； 
(S)-1-(4-(2-氨基苯基氨基甲酰基)苯基)吡咯烷-3-基氨基甲酸四氢-2H-吡喃-4-酯； 
(R)-N-(2-氨基苯基)-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)苯甲酰胺； 
(S)-N-(2-氨基苯基)-4-(3-(吡啶-2-基氨基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺；和 
(S)-N-(2-氨基苯基)-4-(3-(吡啶-4-基氨基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺。 
在本发明的其它优选实施方式中，所述化合物选自： 
(S)-1-(4-(2-氨基苯基氨基甲酰基)苯基)吡咯烷-3-基氨基甲酸乙酯； 
(S)-1-(4-(2-氨基苯基氨基甲酰基)苯基)吡咯烷-3-基氨基甲酸2-甲氧基乙酯；和 
(S)-N-(2-氨基苯基)-4-(3-(吡啶-2-基氨基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺。 
在本说明书中，给出了一种或多种化学基团的优选实施方式。同样优选的是这些优选实施方式的组合。可以理解，本发明的任何以及所有实施方式均可与任何其它实施方式结合，以描述本发明的其它进一步优选的实施方式。例如，本发明描述了化合物中基团A的优选实施方式，并描述了基团Z1的优选实施方式。因此，作为示例，基团A的优选实例如前所述且基团Z1的优选实例亦如前所述的化合物同样应当视为落在本发明的范围内。本发明可以其它具体形式实施，而不会偏离其精神或本质特征。此外，一实施方式中的任何元素均可与任何实施方式的任意和所有其它元素组合以描述其它的实施方式。 
本发明的某些化合物具有手性中心和/或几何异构中心(E-和Z-异构体)，并且可以理解本发明涵盖了所有这类光学、对映异构体、非对映异构体和几何异构体。本发明还包括本文所公开化合物的所有互变异构体形式。当本发明化合物包括手性中心时，本发明涵盖了这类化合物的对映异构体和/或非对映异构体纯的异构体，这类化合物的对映异构体和/或非对映异构体富集的混合物，和这类化合物的外消旋和非消旋混合物。例如，一组合物可包括至少为30％非对映异构体或对映异构体过量的式(1)化合物的对映异构体或非对映异构体的混合物。在本发明的某些实施方式中，所述化合物为至少约50％对映异构体或非对映异构体过量，至少约80％对 映异构体或非对映异构体过量，或至少约90％对映异构体或非对映异构体过量。在本发明的某些进一步优选的实施方式中，所述化合物为至少约95％，更优选至少约98％对映异构体或非对映异构体过量，以及最优选至少约99％对映异构体或非对映异构体过量。 
本发明的手性中心可具有S或R构型。所述外消旋形式可通过物理方法拆分，例如分步结晶、非对映异构体的衍生物的分离或结晶、或通过手性柱色谱分离。各光学异构体可以手性前体/中间体或外消旋体为原料通过任何适合的方法获得，包括但不限于常规方法，例如用光学活性酸成盐随后结晶。 
本发明的另一方面提供了上述式(1)化合物的N-氧化物、水合物、溶剂化物、可药用盐、络合物和前药。 
本发明化合物形成的盐同样落入本发明的范围内。本文提及式(1)化合物时，除非有相反表示，应当理解为也包括提及其盐。 
在本文中，术语“盐”指与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐。此外，当本发明的化合物同时包含诸如但不限于吡啶或咪唑的碱性部分及诸如但不限于羧酸的酸性部分时，可形成两性离子(“内盐”)，并且也包含在本文所用的术语“盐”的范围内。虽然在例如制备过程中可能采用的分离或纯化步骤中也可使用其它盐，但是优选可药用盐(即无毒(显示极小或没有所不希望的毒性作用)、生理可接受的)。可通过例如在盐能产生沉淀的介质或水性介质中使本发明化合物与一定量(如当量)的酸或碱反应，随后冻干来形成本发明化合物的盐。在某些情况下，可使用超过一当量的酸(碱)，从而提供例如二重盐或三重盐。 
包含诸如但不限于胺或吡啶或咪唑环的碱性部分的本发明化合物可与各种有机和无机酸形成盐。示例性的酸加成盐包括乙酸盐(例如与乙酸或三卤乙酸如三氟乙酸形成的那些盐)、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐(digluconates)、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐(glucoheptanoates)、甘油磷酸盐、半硫酸盐(hemisulfates)、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴蒜盐、氢碘酸盐、羟基乙烷磺酸盐(如2-羟基乙烷磺酸盐)、乳酸盐、马来酸 盐、甲烷磺酸盐、萘磺酸盐(如2-萘磺酸盐)、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酸盐(pectinates)、过硫酸盐、苯基丙酸盐(如3-苯基丙酸盐)、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐(例如与硫酸形成的那些盐)、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐如甲苯磺酸盐、十一烷酸等等。 
包含诸如但不限于羧酸的酸性部分的本发明化合物可与各种有机和无机碱形成盐。示例性的碱式盐包括铵盐；碱金属盐，如钠、锂和钾盐；碱土金属盐，如钙和镁盐；与有机碱(例如有机胺)形成的盐，诸如与苄星(benzathine)、二环己胺、海巴明(hydrabamines)(与N，N-二(脱水松香基)乙二胺形成)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-咪唑双酰胺、叔丁胺等形成的盐；以及与氨基酸形成的盐，诸如与精氨酸、赖氨酸等形成的盐。碱性含氮基团可用诸如低级烷基卤(如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯)、长链卤化物(如癸基、月桂基、十四烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(如苄基溴和苯乙基溴)等的试剂来季铵化。 
在本文中，术语“可药用盐”指保留上述化合物的预期生物活性并显示极小或没有所不希望的毒性作用的盐。这类盐的例子包括但不限于与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和硝酸)形成的酸加成盐；以及与有机酸如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、抗坏血酸、苯甲酸、鞣酸、双羟萘酸、藻酸、多聚谷氨酸、萘磺酸、萘二磺酸和聚半乳糖醛酸形成的盐。所述化合物还可以以本领域技术人员公知的可药用季铵盐形式来施用，其具体包括式(-NR)++Z-的季铵盐，其中R为氢、烷基或苄基，且Z为抗衡离子，包括氯、溴、碘、-O-烷基、甲苯磺酸根、甲烷磺酸根、磺酸根、磷酸根或羧酸根(如苯甲酸根、琥珀酸根、乙酸根、羟乙酸根、马来酸根、苹果酸根、柠檬酸根、酒石酸根、抗坏血酸根、苯甲酸根、肉桂酸根、扁桃酸根mandeloate)、苄化物(benzyloate)或二苯乙酸根(diphenylacetate))。 
本发明还包括本发明化合物的前药。术语“前药”意思指与载体共价结合的化合物，当施用至哺乳动物个体时这种前药能够释放出该前药的活性成分。活性成分的释放发生在体内。前药可通过本领域技术人员公知的技术来制备。这些技术通常修饰指定化合物中的适当官能团。然而，这些修 饰的官能团通过常规操作或在体内可再生成原官能团。本发明化合物的前药包括其中羟基、氨基、羧基或类似基团被修饰的化合物。前药的例子包括但不限于酯(如乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、本发明化合物中的羟基或氨基官能团的氨基甲酸盐或酯(如N，N-二甲基氨基羰基)、酰胺(如三氟乙酰基氨基、乙酰基氨基等)等等。 
本发明的化合物可以以可体内水解的酯或可体内水解的酰胺形式施用。包含羧基或羟基基团的本发明化合物的可体内水解的酯是例如可在人或动物体内水解以产生母体酸或醇的可药用酯。对于羧基，适合的可药用酯包括C1-6-烷氧基甲酯类(如甲氧基甲酯)、C1-6-烷酰氧基甲酯类(例如新戊酰基甲酯)、酞酯、C3-8-环烷氧基羰氧基C1-6-烷基酯(如1-环己基羰氧基乙酯)；1，3-二氧杂环戊烯(dioxolen)-2-酮基甲酯(如5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲酯)；和C1-6-烷氧基羰氧基乙酯(如1-甲氧基羰氧基乙酯)，并且可在本发明化合物的任意羧基基团处形成。 
包含羟基的本发明化合物的可体内水解的酯包括无机酯(如磷酸酯)和α-酰氧基烷基酯及通过所述酯的体内水解而破裂得到母体羟基基团的相关化合物。α-酰氧基烷基酯的例子包括乙酰氧基甲氧酯和2，2-二甲基丙酰氧基甲氧酯。对于羟基，所选的体内可水解酯的形成基团包括烷酰基、苯甲酰基、苯乙酰基及取代的苯甲酰基和苯乙酰基、烷氧基羰基(以得到烷基羧酸酯)、二烷基氨基甲酰基和N-(N，N-二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(得到氨基甲酸酯)、N，N-二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。苯甲酰基上的取代基的例子包括从环氮原子通过亚甲基基团连接至苯甲酰环的3或4位的吗啉基和哌嗪基。对于包含羧基的本发明化合物的体内可水解的酰胺的适合值是例如N-C1-C6烷基或N，N-二-C1-C6烷基酰胺，如N-甲基、N-乙基、N-丙基、N，N-二甲基、N-乙基-N-甲基或N，N-二乙基酰胺。 
通过施用至个体，所述前药通过新陈代谢或化学过程发生化学转化，产生本发明化合物或其盐和/或溶剂化物。本发明化合物的溶剂化物包括例如水合物。 
本发明化合物可使用以下实施例中所述的合成方法来制备。某些化合物也可使用本领域技术人员所熟知的方法来制备，例如美国专利申请公开 第2005/0245518号、国际专利申请公开WO 03/092686和国际专利申请公开WO 03/087057中所述的那些方法，每一文献均在此引入作为参考。 
本发明的另一方面提供了包括上述式(1)的化合物、N-氧化物、水合物、溶剂化物、可药用盐、络合物或前药，或外消旋混合物、非对映异构体、对映异构体或互变异构体的组合物。例如，在本发明的一种实施方式中，组合物包括至少为约30％对映异构体或非对映异构体过量的式(1)化合物、N-氧化物、水合物、溶剂化物、可药用盐、络合物或前药。在本发明的某些优选实施方式中，所述式(1)化合物、N-氧化物、水合物、溶剂化物、可药用盐、络合物或前药为至少约50％，至少约80％，或至少约90％对映异构体或非对映异构体过量。在本发明的某些其它优选实施方式中，所述式(1)化合物、N-氧化物、水合物、溶剂化物、可药用盐、络合物或前药为至少约95％，更优选至少约98％，或进一步优选至少约99％对映异构体或非对映异构体过量。在本发明的其它实施方式中，式(1)化合物、N-氧化物、水合物、溶剂化物、可药用盐、络合物或前药为基本外消旋的混合物。 
本发明的另一方面提供了包括具有式(2)的化合物、其N-氧化物、水合物、溶剂化物、可药用盐、络合物或前药，或其外消旋混合物、非对映异构体、对映异构体或互变异构体的组合物： 
其中T为NH2或OH，且X如以上针对式(1)所述。式(2)化合物在与所述X部分连接的碳上具有(S)-立体化学构型。例如，在本发明的一种实施方式中，组合物包括至少为约30％对映异构体或非对映异构体过量的式(2)化合物、N-氧化物、水合物、溶剂化物、可药用盐、络合物或前药。在本发明的某些优选实施方式中，所述式(2)化合物、N-氧化物、水合物、溶剂化物、可药用盐、络合物或前药为至少约50％，至少约80％，或至少约90％对映异构体或非对映异构体过量。在本发明的某些其它优选实施方式中，所述 式(2)化合物、N-氧化物、水合物、溶剂化物、可药用盐、络合物或前药为至少约95％，更优选至少约98％，或进一步优选至少约99％对映异构体或非对映异构体过量。 
药物组合物 
本发明的另一方面提供了药物组合物，其包含如以上和在以下实施例中描述的本发明化合物、其N-氧化物、水合物、溶剂化物、可药用盐、络合物或前药，或外消旋混合物、非对映异构体、对映异构体或互变异构体，或本发明组合物；以及可药用载体、赋形剂或稀释剂。本发明的药物组合物可通过本领域公知的任何方法来配制，并且可制备成通过包括但不限于肠胃外、口服、舌下、透皮、局部、鼻内、气管内或直肠内的任何途径施用。在某些优选的实施方式中，本发明的药物组合物在医院场所中通过静脉内施用。在某些其它优选实施方式中，可优选通过口服途径施用。所述药物组合物可以为任何形式，包括但不限于液态溶液或悬浮液。对于口服施用，制剂可以为片剂或胶囊形式。对于鼻内施用，所述药物组合物可为粉末、滴鼻剂或气雾剂的形式。所述药物组合物可局部或全身施用。 
所述载体的特征取决于施用途径。在本文中，术语“可药用”指能与生物系统如细胞、细胞培养物、组织或器官相容的无毒材料，并且该材料不妨碍活性成分的生物活性的效力。因此，除抑制剂外，本发明组合物可包含本领域公知的稀释剂、填充剂、盐、缓冲剂、稳定剂、增溶剂和其它材料。可药用制剂的制备如Remington’s Pharmaceutical Sciences，18th Edition，ed.A.Gennaro，Mack Publishing Co.，Easton，PA，1990中所述。 
所述化合物、N-氧化物、水合物、溶剂化物、可药用盐、络合物、前药或混合物，或外消旋混合物、非对映异构体、对映异构体或互变异构体包含在可药用载体或稀释剂中，其含量足以给患者递送治疗有效量而不会在所治疗患者中引起严重的毒性作用。对于所有上述情况，活性化合物的优选剂量为每天约0.01-300mg/kg，优选每天0.1 to 100mg/kg，更通常为每天0.5到约25mg/千克患者体重。典型的局部剂量在适合载体中为0.01-3％(重量/重量)。可药用衍生物的有效剂量范围可根据待递送母体化合物的重量来计算。如果所述衍生物本身显示活性，则所述有效剂量可按 上述使用所述衍生物的重量或通过本领域技术人员公知的其它方式估计。 
根据待治疗的特定不良状态或疾病，在本发明组合物中也可存在其它通常施用以治疗所述不良状态或疾病的治疗剂。可选择地，这类试剂的施用与本发明组合物的施用可先后或同时进行。换而言之，本发明化合物可作为单独的药物试剂施用，或与一种或多种其它额外的治疗(药物)剂组合施用，只要这种组合不会引起不可接受的负面作用。这可特别适用于诸如癌症等的高增殖性疾病的治疗。在这种情况下，本发明化合物可与公知的抗癌剂及其混合物和组合相结合。在本文中，通常施用以治疗特定疾病或不良状态的其它治疗剂称为“适用于所治疗的疾病或不良状态”。在本文中，“其它治疗剂”包括例如化疗剂和其它抗增殖剂。在本发明的某些优选实施方式中，所述组合物包括一种或多种本发明的化合物。在本发明的某些优选实施方式中，所述组合物包括一种或多种本发明的化合物和/或其它本领域公知的或以后发现的其它HDAC抑制剂。这类组合物的活性成分优选协同作用产生治疗作用。 
在某些实施方式中，已知的HDAC抑制剂选自但不限于曲古菌素A、depudecin、trapoxin、辛二酰基苯胺异羟肟酸、FR901228、MS-27-275、CI-994丁酸钠、MGCD0103和可在WO 2003/024448、WO 2004/069823、WO 2001/038322、US 6,541,661、WO 01/70675、WO 2004/035525和WO2005/030705中找到的那些化合物。 
在本发明第二方面的某些优选实施方式中，所述额外的试剂是能抑制组蛋白脱乙酰酶基因表达的反义寡核苷酸。核酸水平的抑制剂(如反义寡核苷酸)和蛋白水平的抑制剂(即组蛋白脱乙酰酶酶活性的抑制剂)的组合使用产生了增强的抑制作用，从而与在任一者单独使用时所需的剂量相比降低了获得指定抑制作用所需的抑制剂量。根据本发明这一方面的反义寡核苷酸与编码HDAC-1、HDAC-2、HDAC-3、HDAC-4、HDAC-5、HDAC-6、HDAC-7、HDAC-8、HDAC-9、HDAC-10、HDAC-11、SirT1、SirT2、SirT3、SirT4、SirT5、SirT6和SirT7(参见例如GenBank登记号U50079的HDAC-1、GenBank登记号U31814的HDAC-2和GenBank登记号U75697的HDAC-3)中的一种或多种的RNA或双链DNA区域互补。 
组蛋白脱乙酰酶的抑制 
在另一方面，本发明提供了抑制一种或多种组蛋白脱乙酰酶活性的方法，该方法包括使所述一种或多种组蛋白脱乙酰酶与抑制有效量的本发明化合物或其组合物相接触。本发明的另一方面提供了抑制细胞中的组蛋白脱乙酰酶的方法，该方法包括使需要抑制组蛋白脱乙酰酶的细胞与抑制有效量的上述式(1)化合物或其组合物相接触。由于本发明化合物抑制组蛋白脱乙酰酶，因此是用于生物过程中的组蛋白脱乙酰酶作用的体外研究的有效研究工具。因此，在本发明的一个方面，使所述细胞接触的步骤在体外进行。 
术语“抑制有效量”意思是指足以在细胞中引起对一种或多种组蛋白脱乙酰酶活性的抑制的剂量，该细胞可位于多细胞生物体中。所述多细胞生物体可以是植物、真菌或动物，优选哺乳动物，更优选人。所述真菌可感染植物或哺乳动物，优选人，因此可以位于植物或哺乳动物体内和/或其上。如果所述组蛋白脱乙酰酶位于多细胞生物体中，则根据本发明这一方面的方法包括对所述生物体施用本发明的化合物或组合物。如果例如所述组蛋白脱乙酰酶是真菌组蛋白脱乙酰酶，且所述真菌感染了植物或哺乳动物(优选人)，那么所述方法包括对所述植物或哺乳动物施用本发明的化合物或组合物。施用可通过任何适当的途径进行，包括但不限于肠胃外、口服、舌下、透皮、局部、鼻内、气管内或直肠内。在某些特别优选的实施方式中，本发明化合物在医院场所内通过静脉内施用。在某些其它优选实施方式中，施用可优选通过口服途径进行。 
在本发明这些方面的某些优选实施方式中，所述方法还包括使组蛋白脱乙酰酶或表达组蛋白脱乙酰酶活性的细胞与额外的抑制剂接触，或对所述生物体施用额外的抑制剂。多种独立试剂的组合使用产生了增强的抑制作用，从而与在任一者单独使用时所需的剂量相比降低了获得指定抑制作用所需的各抑制剂的量。这类多种独立试剂的施用可以先后或同时进行。当联合施用时，所述多种独立试剂优选协同作用产生治疗作用。 
组蛋白脱乙酰酶酶活性的测量可使用公知的方法来实现。例如，Yoshida等在J.Biol.Chem.，265：17174-17179(1990)中描述了通过检测用曲古菌素A处理的细胞中的乙酰化组蛋白的量来评估组蛋白脱乙酰酶的 酶活性。Taunton等在Science，272：408-411(1996)中类似地描述了使用内源和重组HDAC-1检测组蛋白脱乙酰酶酶活性的方法。其它方法包括例如US 2006/0063210中描述的那些。 
在某些优选的实施方式中，式(1)化合物与细胞中所有组蛋白脱乙酰酶反应并降低其活性。在本发明这一方面的某些其它优选实施方式中，式(1)化合物与细胞中的部分组蛋白脱乙酰酶反应并降低其活性。在某些优选实施方式中，所述化合物与一种组蛋白脱乙酰酶(如HDAC-1)或组蛋白脱乙酰酶亚族(sub-group)(如HDAC-1、HDAC-2和HDAC-3)反应并降低其活性的程度高于其它组蛋白脱乙酰酶。当所述化合物优选地降低了组蛋白脱乙酰酶亚族的活性时，所述亚族中每一成员的活性降低率可相同或不同。如以下所论述的，式(1)的某些特别优选的化合物是那些与参与肿瘤发生的组蛋白脱乙酰酶反应并降低其酶活性的化合物。式(1)的某些其它化合物与真菌组蛋白脱乙酰酶反应，并降低其酶活性。 
优选地，根据本发明这一方面的方法导致对所接触细胞的细胞增殖的抑制。表述“对细胞增殖的抑制或抑制细胞增殖”用于指与未接触细胞相比式(1)化合物延缓了与该抑制剂相接触的细胞的生长能力。对细胞增殖的评估可通过使用Coulter Cell Counter(Coulter，Miami，FL)或血球计来对接触和未接触细胞进行计数来进行。当所述细胞处于实体生长(solid growth)(例如实体肿瘤或器官)时，对细胞增殖的评估可通过用测径器(calipers)检测生长并比较接触细胞和未接触细胞的生长尺寸来进行。 
优选地，与未接触细胞的生长相比，与所述化合物接触的细胞的生长被延迟了至少50％。更优选地，细胞增殖被100％抑制(即接触细胞的数量不增长)。最优选地，表述“抑制细胞增殖”包括与未接触细胞相比降低了接触细胞的数量或减小其尺寸。因此，在接触细胞中抑制细胞增殖的式(1)化合物可诱导接触细胞发生生长延迟、发生生长停止、发生编程性细胞死亡(即细胞凋亡)、或发生坏死性(necrotic)细胞死亡。 
式(1)化合物的细胞增殖抑制能力使得异步生长细胞的种群实现同步。例如，本发明式(1)化合物可用于在细胞周期的G1或G2阶段中阻止体外生长的非肿瘤细胞种群。这种同步使得能够例如鉴定在细胞周期的G1或G2阶段中表达的基因和/或基因产物。培养细胞的这种同步也可用于测试 新转染方案的效力，其中转染效力不断变化，并且取决于待转染细胞的具体细胞周期阶段。式(1)化合物的使用能实现细胞种群的同步，从而辅助对增强的转染效力的检测。 
在某些优选实施方式中，所述接触的细胞是赘生性细胞。术语“赘生性细胞”用于指显示异常细胞生长的细胞。优选地，赘生性细胞的异常细胞生长是增强的细胞生长。赘生性细胞可以是增生性细胞、显示缺少体外生长的接触性抑制的细胞、不能体内转移的良性肿瘤细胞，或能体内转移以及可能在试图去除之后重生的癌细胞。术语“肿瘤发生”用于指对能导致肿瘤生长的发展的细胞增殖的诱导。在某些实施方式中，式(1)的化合物诱导接触细胞中的细胞分化。因此，当与组蛋白脱乙酰酶抑制剂接触时，赘生性细胞可被诱导分化，导致非肿瘤子细胞的产生，所述子细胞在系统发育上比接触细胞更为高级。 
在某些优选实施方式中，所述接触细胞位于动物中。因此，本发明提供了治疗动物的真菌感染或细胞增殖性疾病或不良状态的方法，包括对需要这类治疗的动物施用治疗有效量的式(1)化合物或其组合物。优选地，所述动物是哺乳动物，更优选家养哺乳动物。最优选地，所述动物是人。 
术语“细胞增殖性疾病或不良状态”意指任何特征为异常细胞生长(优选异常提升的细胞增殖)的不良状态。这类细胞增殖性疾病或不良状态的例子包括但不限于癌症、再狭窄(restenosis)和牛皮癣。在特别优选的实施方式中，本发明提供了抑制动物的赘生性细胞增殖的方法，包括对体内存在至少一种赘生性细胞的动物施用治疗有效量的式(1)化合物或其组合物。 
可以预期，本发明的某些化合物对原生动物来源的组蛋白脱乙酰酶具有抑制活性。因而，本发明还提供了治疗或预防原生动物疾病或感染的方法，该方法包括对需要这种治疗的动物施用治疗有效量的式(1)化合物。优选地，所述动物是哺乳动物，更优选为人。优选地，根据本发明这一实施方式所用的化合物对原生动物组蛋白脱乙酰酶的抑制程度高于其对哺乳动物组蛋白脱乙酰酶(特别是人组蛋白脱乙酰酶)的抑制。 
本发明还提供了治疗真菌性疾病或感染的方法，该方法包括对需要这种治疗的动物施用治疗有效量的式(1)化合物。优选地，所述动物是哺乳动物，更优选人。优选地，根据本发明这一实施方式所用的化合物对真菌组 蛋白脱乙酰酶的抑制程度高于其对哺乳动物组蛋白脱乙酰酶(特别是人组蛋白脱乙酰酶)的抑制。 
在本文中，术语“治疗有效量”指产生所需治疗作用的剂量。治疗作用取决于所治疗的疾病和所需的结果。因此，所述治疗作用可以是所述疾病相关症状严重性的减轻、和/或所述疾病进程的抑制(部分或完全)或所述疾病状态的逆转(reversal)或退行(regression)，优选消除或治愈所述疾病。在其它实施方式中，所述治疗作用可以是预防所述疾病状态的发生，特别是当动物倾向于产生该疾病状态但是还未诊断出患有该疾病。此外，所述治疗作用可以是抑制细胞中的组蛋白脱乙酰酶活性，该细胞优选位于多细胞生物体中。所述多细胞生物体可以是植物、真菌或动物，优选哺乳动物，更优选人。产生所述治疗作用所需的剂量可根据患者的年龄、体质、尺寸和性别来确定。最佳剂量也可根据对患者对治疗的响应的监测来确定。施用可通过任何途径，包括但不限于肠胃外、口服、舌下、透皮、局部、鼻内、气管内或直肠内。在某些特别优选的实施方式中，本发明化合物在医院场所中通过静脉内施用。在某些其它优选实施方式中，施用可优选通过口服进行。 
当全身施用时，所述化合物优选以足够获得约0.01μM到约100μM的抑制剂血液水平的剂量施用，更优选约0.05μM到约50μM，进一步优选约0.1μM到约25μM，更进一步优选约0.5μM到约25μM。对于局部施用，比此低得多的浓度也可能有效，而高得多的浓度也可能被耐受。本领域技术人员可以理解，产生治疗作用所需的组蛋白脱乙酰酶抑制剂的剂量根据待治疗的疾病、组织、器官或具体的动物或患者可能有很大变化。 
在用于治疗具体疾病或不良状态的方法的某些优选实施方式中，所述方法还包括对需要治疗的生物体施用额外的治疗剂。多种独立试剂的组合使用产生了增强的治疗作用，从而与在任一者单独使用时所需的剂量相比降低了获得指定治疗作用所需的各抑制剂的量。这种多种独立试剂的施用可以先后或同时进行。当联合施用时，所述多种独立试剂优选协同作用产生治疗作用。 
在本发明这一方面的某些优选实施方式中，所述额外的治疗剂是能抑制组蛋白脱乙酰酶表达的反义寡核苷酸。核酸水平的抑制剂(如反义寡核苷 酸)和蛋白水平的抑制剂(即组蛋白脱乙酰酶酶活性的抑制剂)的组合使用产生了增强的抑制作用，从而与在任一者单独使用时所需的剂量相比降低了获得指定抑制作用所需的抑制剂量。根据本发明这一方面的反义寡核苷酸与编码HDAC-1、HDAC-2、HDAC-3、HDAC-4、HDAC-5、HDAC-6、HDAC-7、HDAC-8、HDAC-9、HDAC-10、HDAC-11、SirT1、SirT2、SirT3、SirT4、SirT5、SirT6和/或SirT7(参见例如GenBank登记号U50079的HDAC-1、GenBank登记号U31814的HDAC-2和GenBank登记号U75697的HDAC-3)的RNA或双链DNA区域互补。 
为本发明的目的，术语“寡核苷酸”包括两个或更多个脱氧核糖核苷、核糖核苷或2’-取代的核糖核苷残基或其任意组合的聚合物。优选地，这类寡核苷酸具有约6到约100个核苷残基，更优选约8到约50个核苷残基，最优选约12到约30个核苷残基。所述核苷残基可通过众多公知的核苷间键中的任意方式彼此连接。这类核苷间键(internucleoside linkage)包括但不限于硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、烷基膦酸酯、烷基硫代膦酸酯、磷酸三酯、氨基磷酸酯、硅氧烷、碳酸酯、羧甲基酯、亚氨逐乙酸酯(acetamidate)、氨基甲酸酯、硫醚、桥接氨基磷酸酯、桥接亚甲基膦酸酯、桥接硫代磷酸酯和砜核苷间键。在某些优选实施方式中，这些核苷间键可以是磷酸二酯、磷酸三酯、硫代磷酸酯或氨基磷酸酯键或其组合。术语寡核苷酸还涵盖了例如具有化学修饰的碱基或糖和/或具有包括但不限于亲脂基团、插入剂(intercalating agent)、二胺类和金刚烷的其它取代基的聚合物。 
为本发明的目的，术语“2’-取代的核糖核苷”包括戊糖部分2’位的羟基基团被取代形成2’-O-取代核糖核苷的核糖核苷。优选地，这种取代是被包含1-6个饱和或不饱和碳原子的低级烷基基团或具有2-6个碳原子的芳基或烯丙基所取代，其中这类烷基、芳基或烯丙基基团可以是未取代的或可以是取代的，例如被卤素、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、酰基、酰氧基、烷氧基、羧基、烷氧羰基(carbalkoxyl)或氨基基团所取代。术语“2’-取代的核糖核苷”还包括2’-羟基基团被氨基或卤素(优选氟)替代的核糖核苷。 
本发明这一方面采用的特别优选的反义核苷酸包括嵌合(chimeric)寡核苷酸和杂合(hybrid)寡核苷酸。 
为本发明的目的，“嵌合寡核苷酸”指具有一种以上类型的核苷间键的寡核苷酸。这种嵌合寡核苷酸的一个优选的例子是包含硫代磷酸酯、磷酸二酯或二硫代磷酸酯区域的嵌合寡核苷酸，优选包含约2到约12个核苷和烷基膦酸酯或烷基硫代膦酸酯区域(参见例如Pederson等的美国专利5,635,377和5,366,878)。优选地，这类嵌合寡核苷酸包含至少三个选自磷酸二酯和硫代磷酸酯键或其组合的连续的核苷间键。 
为本发明的目的，“杂合寡核苷酸”指具有一种以上类型的核苷的寡核苷酸。这种杂合寡核苷酸的一个优选例子包括核糖核酸或2’-取代的核糖核酸区域，优选包含约2到约12个2’-取代的核苷和脱氧核糖核酸区域。优选地，这种杂合寡核苷酸包含至少三个连续的脱氧核糖核苷，并且还包含核糖核苷、2’-取代的核糖核苷(优选2’-O-取代的核糖核苷)或其组合(参见例如Metelev和Agrawal，美国专利5,652,355)。 
本发明中采用的反义寡核苷酸的具体核苷序列和化学结构可以不同，只要该寡核苷酸保留其抑制所关注基因的表达的能力。这可通过测试具体的反义寡核苷酸是否具有活性而容易地确定。用于这一目的的可用分析方法包括对编码所述基因产物的mRNA进行定量、对所述基因产物的蛋白质印迹法分析试验(Western blotting analysis assay)、对酶活性基因产物的活性分析、或软琼脂生长试验、或报道基因(reporter gene)构造分析、或体内肿瘤生长试验，所有上述方法均在本说明书中或由Ramchandani等在(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94：684-689中具体描述。 
本发明中采用的反义寡核苷酸可便利地在适合的固体载体上使用公知的化学方法合成，所述方法包括H-膦酸酯化学、亚磷酰胺化学或H-膦酸酯化学与亚磷酰胺化学的组合(即对某些周期为H-膦酸酯化学，且对其它周期为亚磷酰胺化学)。适合的固体载体包括用于固相寡核苷酸合成任何标准固体载体，例如具有受控孔隙的玻璃(controlled-pore glass，CPG)(参见例如Pon，R.T.(1993)Methods in Molec.Biol.20：465-496)。 
特别优选的寡核苷酸具有约13到约35个核苷的核苷序列，其中包括在例如US 2003/0078216和US 2002/0061860中描述的核苷序列，本文将 这两篇文献引入作为参考。更进一步特别优选的寡核苷酸具有约15到约26个核苷的核苷序列。 
前述仅仅对本发明的各个方面及其例子进行了概述，并且不是限制性的。在以下实施例中对本发明的某些方面和实施方式进行了更具体的描述。 
实施例 
合成实施例
方案1 
实施例1 
(S)-1-(4-(2-氨基苯基氨基甲酰基)-苯基)吡咯烷-3-基氨基甲酸2-(二甲基氨基)乙酯(119) 
起始材料：(S)-4-(3-氨基吡咯烷-1-基)苯甲酸叔丁酯(17) 
将4-氟苯甲酸叔丁酯(1，1.00g，5.1mmol)、(S)-3-氨基吡咯烷(1.5当量)和K2CO3(0.84g，6.1mmol，1.2当量)的混合物悬浮在4mL无水DMSO中。在N2气氛中，在密闭的烧瓶中将该悬浮液于135℃搅拌16小时，冷却至室温，用二氯甲烷(300mL)稀释，并依次用饱和NaHCO3水溶液和水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物17(1.22g，91％收率)。 
1H NMR：(DMSO-d6)δ(ppm)：7.65(d，J＝8.8Hz，2H)，6.47(d，J＝9.0Hz，2H)，3.65(quint，J＝5.3Hz，1H)，3.40(t，J＝9.8Hz，1H)，3.38(t，J＝9.8Hz，1H)，3.29-3.23(m，1H)，2.91(dd，J＝9.8，4.7Hz，1H)，2.03(sext，J＝5.9Hz，1H)，1.74-1.63(m，3H)，1.48(s，9H)。m/z：263.1(MH+)。 
步骤1：(S)-4-(3-(苄氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基)苯甲酸叔丁酯(115)
将化合物17(4.37g，16.72mmol)在THF(30mL)中的溶液冷却至0℃，并依次用Et3N(4.6mL，3.38g，33mmol)和氯甲酸苄酯(2.8mL，3.42g，20mmol)处理。将反应混合物在0℃搅拌2小时，加入饱和NH4Cl水溶液(30mL)淬灭，并用EtOAc萃取。萃取物用Na2SO4干燥、过滤并浓缩。使用在己烷中的30％EtOAc为洗脱剂，通过快速色谱对粗产物进行纯化，得到标题化合物115(3g，45％收率)。 
LRMS(ESI)：(计算值(calc))396.20(检测值(found))397.2(MH)+。 
步骤2：(S)-2-(2-(4-(3-(苄氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基)苯甲酰氨基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(116)
向化合物115(3g，7.57mmol)在二氯甲烷(100mL)中的悬浮液中加入三氟乙酸(30mL)。溶液于室温搅拌1.5小时并真空浓缩。残余物溶解在吡啶(20mL)中，并加入BOP(3.67g，8.32mmol)。混合物搅拌10分钟，用 (2-氨基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(22)(Seto，C.T.；Mathias，J.P.；Whitesides，G.M.；J.Amer.Chem.Soc.，(1993)，115，1321-1329.)(1.73g，8.38mmol)处理，并于室温搅拌过夜。减压除去吡啶，以在己烷内的50-100％的梯度EtOAc作为洗脱剂，通过快速色谱纯化所述粗产物，得到标题化合物116(2.2g，55％收率)。 
LRMS(ESI)：(计算值)530.25(检测值)531.4(MH)+。 
步骤3：(S)-2-(4-(3-氨基吡咯烷-1-基)苯甲酰氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯(117)
将116(2.2g，4.15mmol)和Pd/C(300mg，10％负载在碳上)在MeOH(10mL)中的溶液在氢气氛中搅拌5小时。将反应混合物通过 垫过滤并浓缩，得到标题化合物117(1.5g，91％收率)，其直接用于下一步而无需进一步纯化。 
1H NMR(MeOH-d4)δ(ppm)：7.82(d，2H，J＝8.8Hz)，7.55(m，1H)，7.40(m，1H)，7.18(m，2H，)，6.56(d，2H，J＝9.0Hz)，3.63(m，1H)，3.50(m，2H)，3.08(dd，1H，J＝4.8Hz，J＝10.0Hz)，2.21(m，1H)，1.85(m，1H)，1.48(s，9H)，(因为与溶剂的信号相交叠，对应于1H的信号缺失)。LRMS(ESI)(计算值)396.22(检测值)397.2(MH)+。 
步骤4：S-2-(2-(4-(3-((2-(二甲基氨基)乙氧基)羰基氨基)吡咯烷-1-基)苯甲酰氨基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(118)
将2-(二甲基氨基)乙醇(57μL，55mg，0.52mmol)在THF(1.5mL)中的溶液冷却至0℃，用羰基二咪唑(84mg，0.52mmol)处理，并在0℃搅拌1小时。随后向反应混合物中加入化合物117(50mg，0.13mmol)。反应混合物于室温搅拌过夜、浓缩，残余物通过快速色谱(在二氯甲烷中的5-10％MeOH)纯化，得到标题化合物118(52mg，76％收率)。LRMS(ESI)：(计算值)511.28(检测值)512.3(MH)+。 
可选择地，在化合物118类似物的合成中，使用市售的氯甲酸酯或硫羰基二咪唑，最终得到表2中所示的目标化合物。 
步骤5：(S)-1-(4-(2-氨基苯基氨基甲酰基)苯基)吡咯烷-3-基氨基甲酸2-(二甲基氨基)乙酯(119)
将化合物118(92mg，0.18mmol)在二氯甲烷(5mL)和TFA(2mL)中的溶液于室温搅拌1小时并浓缩。残余物用tOAc(5mL)稀释，用饱和NaHCO3溶液(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。粗产物以在二氯甲烷中的30％MeOH为洗脱剂通过快速色谱纯化，得到标题化合物119(44mg，59％收率)。 
1H NMR(MeOH-d4)δ(ppm)：7.86(d，2H，J＝8.8Hz)，7.68(s，1H)，7.15(d，1H，J＝7.8Hz)，7.05(m，2H，)，6.89(d，1H，J＝8.0Hz)，6.75(t，1H，J＝7.6Hz)，6.60(d，2H，J＝9.0Hz)，4.29(m，1H)，4.17(m，2H)，3.61(m，1H)，3.41(m，1H)，3.23(dd，1H，J＝4.3Hz，J＝10.2Hz)，2.62(m，2H)，2.32(m，7H)，2.01(m，1H)，(因为与溶剂的信号相交叠，对应于1H的信号缺失)。LRMS(ESI)：(计算值)411.23(检测值)412.2(MH)+。 
使用与以上对化合物119所述的方法类似的方法制备表2中的化合物， 
表2 
方案2 
实施例14：S)-1-(4-(2-氨基苯基氨基甲酰基)苯基)-吡咯烷-3-基氨基甲酸2，2，2-三氟乙酯(140) 
步骤1：(S)-4-(3-((2，2，2-三氟乙氧基)羰基氨基)吡咯烷-1-基)苯甲酸叔丁酯(139)
在-60℃，将化合物17(400mg，1.52mmol)和Et3N(850ml，6.10mmol)加入到搅拌中的三光气(181mg，0.61mmol)在二氯甲烷(8mL)中的溶液中。使反应混合物升温至室温，并额外搅拌2小时。加入2，2，2-三氟乙醇(133μl，1.82mmol)，并将反应混合物搅拌16小时，用二氯甲烷稀释，用饱和的NH4Cl溶液、NaHCO3溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤并真空浓缩。通过快速色谱(洗脱剂0.5-1％MeOH-二氯甲烷)对固体残余物进行纯化，得到白色固体状的标题化合物139(375mg，64％收率)。 
1H NMR：(DMSO)δ(ppm)：8.09(d，J＝6.8Hz，1H)，7.70(d，J＝8.8Hz，2H)，6.52(d，J＝8.8，2H)，4.66(q，J＝9.1Hz，2H)，4.24-4.20(m，1H)，3.57-3.53(m，1H)，3.47-3.41(m，1H)，3.36-3.30(m，1H，与水交叠)，3.19-3.16(m，1H)，2.21-2.16(m，1H)，1.99-1.93(m，1H)，1.50(s，9H).LRMS(ESI)：(计算值)388.2；(实际获得值)389.2(M+H)+。 
步骤2和3：(S)-1-(4-(2-氨基苯基氨基甲酰基)苯基)吡咯烷-3-基氨基甲酸2，2，2-三氟乙酯(140)
将139(0.404g，0.95mmol)在二氯甲烷-三氟乙酸混合物中的溶液(每0.95mmol 139使用5mL)于室温搅拌16小时，浓缩以得到相应的中间体羧酸(作为其三氟乙酸盐)(结构未在方案2中示出)，将该中间体羧酸真空储存并且直接使用无需进一步纯化(假设定量收率)。 
将该羧酸在吡啶(4mL)、1，2-苯二胺(1.7当量)和BOP试剂(1.4当量)中的的溶液于室温搅拌24小时，用水处理(1mL)并继续搅拌20分钟。所得混合物用乙酸乙酯稀释、用碳酸氢钠水溶液洗涤、经MgSO4干燥并浓缩。残余物通过在硅胶上进行快速柱层析(洗脱剂：在二氯甲烷中的3％-7％的异丙醇梯度溶液)，随后进行反相制备HPLC(Aquasil C18柱，以在水中的15％-95％的MeOH梯度溶液洗脱)来纯化，以61％的收率得到灰白色固体状的标题化合物140。 
1H NMR：(DMSO)δ(ppm)：9.37(s，1H)，8.11(d，J＝6.8Hz，1H)，7.86(d，J＝8.8，2H)，7.14(dd，J＝7.6，1.4Hz，1H)，6.94(td，J＝7.6，1.6Hz，1H)，6.77(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)，6.61-6.56(m，3H)，4.83(s，2H)，4.67(q，J＝9.1Hz，2H)，4.23(m，1H)，3.56(q，J＝5.4Hz，1H)，3.46-3.42(m，1H)，3.39(m，1H，与水交叠)，3.19(q，J＝5.0Hz，1H)，2.24-2.20(m，1H)，1.99-1.96(m，1H)。LRMS(ESI)：(计算值)422.2；(实际获得值)423.0(M+H)+。 
本领域技术人员可以理解，如果加入了适合的碱(如三乙胺)，则可以用其它溶剂如DMF来替代吡啶。 
使用与以上对化合物140所述的方法类似的方法制备表3的化合物。 
表3 
方案3 
实施例21：(S)-1-(5-(2-氨基苯基氨基甲酰基)嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸-2-甲氧基乙酯(151) 
步骤1：2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(148)
将147(3.00g，12.9mmol)和NaHCO3(1.08g，12.9mmol)在EtOH(60ml)中的溶液在Pd/C 10％(2.3g，11.6mmol)上氢化2天。将悬浮液通过 垫过滤(过滤后用MeOH漂洗)。收集滤液和洗涤液、蒸发，粗产物通过快速色谱(洗脱剂5-85(AcOEt/己烷))纯化，得到透明油状的标题化合物148(1.79g，70％收率)。LRMS(ESI)：(计算值)198.1；(实际获得值)199.1(M+H)+。 
步骤2：2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-甲酸乙酯(149)
于0℃，向mCPBA(5.47g，31.68mmol)在二氯甲烷(30ml)中的悬浮液中加入148(1.57g，7.92mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液。使反应混合物升温至室温，继续搅拌3小时，并用Na2S2O3水溶液淬灭。混合物用二氯甲烷萃取，萃取液用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤并真空浓缩。固体残余物通过快速色谱(洗脱剂0.5-1％MeOH/二氯甲烷)纯化，得到白色固体状的标题化合物149(1.23g，67％收率)。 
1H NMR：(DMSO)δ(ppm)：9.48(s，2H)，4.42(q，J＝7.1Hz，2H)，3.47(s，3H)，1.36(t，J＝7.0Hz，3H)。LRMS(ESI)：(计算值)230.0；(实际获得值)231.0(M+H)+。 
步骤3：(S)-2-(3-氨基吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯(150)
将甲基砜149(450mg，1.95mmol)加入到3-(S)(-)氨基吡咯烷(253mg，2.93mmol)在DME(10ml)的溶液中。反应混合物于室温搅拌10分钟，并蒸发溶剂。将残余固体溶解在二氯甲烷中，溶液用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤并真空浓缩，得到黄色固体状的标题化合物150(416mg，90％收率)。 
1H NMR：(DMSO)δ(ppm)：8.76(s，2H)，4.26(q，J＝7.1Hz，2H)，3.70-3.53(m，4H)，3.26(dd，J＝11.3，3.9Hz，1H)，2.07-1.98(m，1H)，1.75-1.67(m，3H)，1.29(t，J＝7.0Hz，3H)。LRMS(ESI)：(计算值)236.1；(实际获得值)237.2(M+H)+。 
步骤4-6：(S)-1-(5-(2-氨基苯基氨基甲酰基)嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸2-甲氧基乙酯(151)
遵循以上对化合物140的合成(实施例14，方案2)所述的方法，但是以化合物150替代化合物17并以2-甲氧基乙醇替代2，2，2-三氟乙醇，得到标题化合物151。 
1H NMR：(DMSO)δ(ppm)：9.49(s，1H)，8.88(s，2H)，7.67(d，J＝6.5Hz，1H)，7.13(d，J＝7.8Hz，1H)，6.96(td，J＝7.5，1.4Hz，1H)，6.76(d，J＝8.0Hz，1H)，6.57(td，J＝7.4，1.2Hz，1H)，4.93(s，2H)，4.16(q，J＝5.7Hz，1H)，4.07(t，J＝4.5Hz，2H)，3.76-3.72(m，1H)，3.69-3.64(m，1H)，3.62-3.55(m，1H).3.50-3.44(m，3H)，3.24(s，3H)，2.212-2.134(m，1H)，1.95-1.89(m，1H)。LRMS(ESI)：(计算值)400.2；(实际获得值)401.2(M+H)+。 
使用与以上对化合物151所述的方法类似的方法制备表4的化合物。 
表4 
方案4 
实施例23：(S)-1-(5-(2-氨基苯基氨基甲酰基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸2-甲氧基乙酯(154) 
步骤1：2-(6-氯代烟酰胺)苯基氨基甲酸叔丁酯(94)
向(2-氨基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(22)(Seto，C.T.；Mathias，J.P.；Whitesides，G.M.；J.Amer.Chem.Soc.，(1993)，115，1321-1329.)(1.56g，7.49mmol)在MeCN(40mL)的溶液中加入三乙胺(2.60mL，18.7mmol)和6-氯代烟酸(1.42g，8.99mmol)。混合物于室温搅拌18小时。反应完成后，真空除去溶剂，所得残余物在EtOAc和NH4Cl溶液之间分配。收集有机相，水层随后用EtOAc萃取；合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并蒸发。残余物以EtOAc/己烷(20∶80到50∶50梯度)作为洗脱剂通过快速色谱进行纯化，得到标题化合物94(2.39g，92％收率)。 
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.01(s，1H)，8.96(d，J＝2.0Hz，1H)，8.71(s，1H)，8.35(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.73(d，J＝8.0Hz，1H)，7.62(d，J＝8.0Hz，1H)，7.48(d，J＝7.6Hz，1H)，7.22(td，J＝7.8，1.4Hz，1H)，7.13(t，J＝7.6Hz，1H)，1.44(s，9H)。LRMS(ESI)：(计算值)347.10(检测值)370.1(M+Na+)。 
步骤2：(S)-2-(6-(3-氨基吡咯烷-1-基)烟酰胺基)苯基氨基甲酸叔丁酯(153)
将化合物94(1.00g，2.88mmol)和3-(S)(-)氨基吡咯烷(495mg，5.75mmol)在DMSO(5ml)中的溶液加热至80℃并保持3小时。反应混合物冷却至室温，并继续搅拌16小时，用水稀释。水溶液用AcOEt/二氯甲烷混合物萃取，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤并真空浓缩，得到橙色固体状的标题化合物153(981mg，86％收率)。 
1H NMR：(DMSO)δ(ppm)：8.76(s，2H)，4.26(q，J＝7.1Hz，2H)，3.70-3.53(m，4H)，3.26(dd，J＝11.3，3.9Hz，1H)，2.07-1.98(m，1H)，1.75-1.67(m，3H)，1.29(t，J＝7.0Hz，3H)。LRMS(ESI)：(计算值)397.2；(实际获得值)398.3(M+H)+。 
步骤3和4：(S)-1-(5-(2-氨基苯基氨基甲酰基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸2-甲氧基乙酯(154)
遵循以上对化合物119的合成所述的方法(方案1，实施例1，步骤4和5)，但是以化合物153替代化合物117，并以HCl/二氧六环替代TFA，得到浅褐色固体状的标题化合物154。 
1H NMR：(DMSO)δ(ppm)：9.42(s，1H)，8.72(d，J＝2.3Hz，1H)，8.05(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，7.65(d，J＝6.5Hz，1H)，7.13(d，J＝7.8Hz，1H)，6.95(td，J＝7.6，1.4Hz，1H)，6.77(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，6.58(td，J＝7.5，1.4Hz，1H)，6.49(d，J＝8.8Hz，1H)，4.87(s，2H)，4.17(q，J＝5.7Hz，1H)，4.08(t，J＝4.6Hz，2H)，3.67(q，J＝5.7Hz，1H)，3.57-3.55(m，1H)，3.50-3.47(m，3H).3.3(m，与水交叠，1H)，3.25(s，3H)，2.22-2.14(m，1H)，1.96-1.88(m，1H)。LRMS(ESI)：(计算值)399.2；(实际获得值)400.3(M+H)+。 
使用与以上对化合物154所述的方法类似的方法制备表5的化合物。 
表5 
方案5 
实施例26：(S)-乙酸-1-(4-(2-氨基苯基氨基甲酰基)苯基)吡咯烷-3-酯(159)
实施例27：(S)-N-(2-氨基苯基)-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)苯甲酰胺(160) 
实施例28：(S)-1-(4-(2-氨基苯基氨基甲酰基)苯基)吡咯烷-3-基-氨基甲酸乙酯(162) 
步骤1：(S)-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)苯甲酸叔丁酯(157)
向4-氟苯甲酸叔丁酯(1g，5.1mmol)和(S)-吡咯烷-3-醇(462mg，5.3mmol)在DMSO(10mL)的溶液中加入碳酸钾粉末(705mg，5.1mmol)。混合物在130℃搅拌4小时，并使其冷却至室温。混合物用EtOAc(300mL)稀释，溶液用水(2x100mL)洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并浓缩，得到标题化合物157(1.23g，88％收率)，其直接用于下一步无需进一步纯化。 
LRMS(ESI)：(计算值)263.15(检测值)264.1(MH+)。 
步骤2：(S)-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)苯甲酸叔丁酯(158)
向157(1.23g，4.67mmol)在吡啶(20mL)中的溶液中加入乙酸酐(10mL)，反应混合物于室温搅拌2.5小时。混合物随后真空浓缩，残余物再次溶解在甲苯中。甲苯溶液真空蒸发，得到标题化合物158(1.47g，定量收率)，其直接用于下一步而无需进一步纯化。 
LRMS(ESI)：(计算值)305.16(检测值)306.1(MH+)。 
步骤3：(S)-乙酸-1-(4-(2-氨基苯基氨基甲酰基)苯基)吡咯烷-3-酯(159)
遵循以上对化合物116的合成所述的方法(方案1，实施例1，步骤2)，但是以化合物158替代化合物115，并以苯-1，2-二胺替代化合物22，得到标题化合物159。 
1H NMR：(CDCl3)δ(ppm)：7.81(d，2H，J＝8.8Hz)，7.74(s，1H)，7.25(d，1H，J＝8.2Hz)，7.05(t，1H，J＝8.0Hz)，6.84(d，2H，J＝7.4Hz)，6.56(d，2H，J＝9.0Hz)，5.43(m，1H)，3.65(m，1H)，3.4-3.6(m，4H)，2.23(m，2H)，2.06(s，3H)。LRMS(ESI)：(计算值)339.16(检测值)340.1(MH+)。 
步骤4：(S)-N-(2-氨基苯基)-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)苯甲酰胺(160)
于0℃，将氨气鼓泡入化合物159(300mg，0.88mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中，持续5分钟。随后将反应混合物于室温搅拌3小时并浓缩。残余物以在己烷中的75-100％梯度EtOAc作为洗脱剂通过快速色谱进行纯化，得到标题化合物160(135mg，51％收率)。 
1H NMR：(MeOH-d4)δ(ppm)：7.91(s，1H)，7.86(d，2H，J＝7.0Hz)，7.16(d，1H，J＝7.8Hz)，7.05(t，1H，J＝7.2Hz)，6.89(d，1H，J＝8.0Hz)，6.76(t，1H，J＝7.6Hz)，6.62(d，2H，J＝9.0Hz)，4.56(m，1H)，3.54(m，2H)，3.46(m，1H)，2.98(s，1H)，2.85(s，1H)，2.17(m，1H)，2.05(m，1H)。LRMS(ESI)：(计算值)：297.15(检测值)298.1(MH+)。 
步骤5：(S)-2-(4-(3-羟基吡咯烷-1-基)苯甲酰氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯(161)：
室温下将159(3.7g，10.9mmol)和Boc酸酐(3.6g，16.4mmol)在THF(20mL)中的溶液搅拌1小时。将反应混合物浓缩，粗产物以在己烷中的60％EtOAc为洗脱剂通过快速色谱来纯化。将所得材料溶解在MeOH(20mL)中，并向其中鼓入氨气。将反应化合物搅拌过夜，浓缩得到标题化合物161(2.5g，57％收率)，其直接用于下一步而无需进一步纯化。 
LRMS(ESI)：(计算值)397.20(检测值)398.1(MH+)。 
步骤6：(S)-1-(4-(2-氨基苯基氨基甲酰基)苯基)吡咯烷-3-基氨基甲酸乙酯(162)
用2-乙基己酸锡(II)(44μL，55mg，0.135mmol)处理161(100mg，0.25mmol)和异氰酸乙酯(29μL，28mg，0.375mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液。在氮气氛中，将反应混合物于室温搅拌过夜、浓缩，残余物以溶于己烷的70-90％的梯度EtOAc为洗脱剂通过快速色谱进行纯化。随后将所得材料溶解在二氯甲烷和TFA(3mL)的2∶1混合物中，搅拌30分钟并浓缩。随后将残余物溶解在EtOAc(5mL)中，并用饱和NaHCO3溶液(5mL)洗涤，Na2SO4干燥、过滤并浓缩，得到标题化合物162(39mg，42％收率)。 
1H NMR：CDCl3δ(ppm)：7.7(d J＝8.8Hz，2H)，7.6(s，1H)，7.2(d，J＝7.6Hz，1H)，7.0(t，J＝8.8Hz，1H)，6.8(t，J＝7.8Hz，2H)，6.5(d，J＝8.8Hz，2H)，5.3(s，1H)，4.6(s，1H)，3.9(s，2H)，3.6(m，1H)，3.4(m，3H)，3.1(m，2H)，2.2(m，2H)，1.2(s，1H)，1.1(m，3H)。LRMS(ESI)：(计算值)368.18(检测值)369.1(MH+)。 
表6 
使用与对化合物162所述相同的方法制备化合物163(实施例29)。 
  实  施  例   化合物   名称   表征
  29   163   (S)-硫代氨基甲酸  -O-1-(4-(2-氨基苯基氨  基甲酰基)苯基)吡咯烷  -3-基2-吗啉基乙酯   1H NMR：(MeOH-d4)δ(ppm)：7.87(d，  2H，J＝8.8Hz)，7.15(d，1H，J＝7.8Hz)，  7.05(t，1H，J＝8.0Hz)，6.89(d，1H，J＝8.0  Hz)，6.76(t，1H，J＝7.8Hz)，6.62(d，  2H，J＝9.0Hz)，4.30(m，1H)，4.19(m，  2H)，3.67(m，5H)，3.50(m，1H)，3.43  (m，1H)，3.28(m，1H)，2.64(m，2H)，  2.52(br.s，4H)，2.31(m，1H)，2.03(m，  1H)，m/z：454.1(MH+).
方案6 
实施例30：(S)-N-(2-氨基苯基)-4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺(165) 
步骤1：(S)-2-(4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)苯甲酰氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯(164)
用NaBH(OAc)3(82mg，0.39mmol)处理117(方案1)(50mg，0.13mmol)和甲醛(40μL37％的水溶液，0.50mmol)在1，2-二氯乙烷(1mL)中的溶液进行处理，并于室温搅拌1小时。加入饱和NaHCO3溶液(5mL)对反应混合物进行淬灭，随后用二氯甲烷(2×5mL)萃取。有机萃取液用Na2SO4干燥、过滤并浓缩。残余物以在二氯甲烷中的5％MeOH为洗脱剂通过快速色谱进行纯化，得到标题化合物164(40mg，75％收率)。 
LRMS(ESI)：(计算值)424.25(检测值)425.2(MH+)。 
步骤2：(S)-N-(2-氨基苯基)-4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺(165)
遵循以上对化合物119的合成所述的同一方法(方案1，实施例1，步骤5)以46％的收率得到标题化合物165。粗产物以在二氯甲烷中的5％MeOH为洗脱剂通过快速色谱进行纯化。 
1H NMR：(MeOH-d4)δ(ppm)：7.87(d，2H，J＝8.6Hz)，7.15(d，1H，J＝7.5Hz)，7.05(t，1H，J＝8.0Hz)，6.89(d，1H，J＝8.0Hz)，6.76 (t，1H，J＝7.4Hz)，6.63(d，2H，J＝8.8Hz)，3.62(t，1H，J＝7.6Hz)，3.54(t，1H，J＝7.4Hz)，3.36(m，1H)，3.20(t，1H，J＝8.4Hz)，2.96(m，1H)，2.35(m，7H)，2.17(m，1H)，1.95(m，1H)。LRMS(ESI)：(计算值)324.2(检测值)：325.1(MH+)。 
使用与上述方法类似的方法还制备了表7的化合物。 
方案7 
实施例40
(S)-N-(2-氨基苯基)-4-(3-(吡啶-2-基氨基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺(14) 
步骤1a：(R)-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)苯甲酸叔丁酯(11)
遵循以上对化合物157的合成所述的方法(方案5，步骤1)，但是以(R)-3-羟基吡咯烷替代(S)-羟基吡咯烷，以91％收率获得了标题化合物11。 
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：7.69(d，J＝8.8Hz，2H)，6.51(d，J＝8.8Hz，2H)，5.02(d，J＝2.4Hz，1H)，4.40(bs，1H)，3.43(dd，J＝10.6，4.6Hz，1H)，3.37(m，1H)，3.32(m，1H)，3.14(d，J＝10.8，1H)，2.03(m，1H)，1.91(m，1H)，1.50(s，9H)。LRMS(ESI)：(计算值)263.15(检测值)264.1(MH+)。 
步骤1：4-硝基-N-(吡啶-2-基)苯磺酰胺(10)
向搅拌中的2-氨基吡啶9(2.00g，21.3mmol)在THF(45mL)中的溶液中依次加入二氯甲烷(88mL)、4-硝基苯磺酰氯(9.89g，44.6mmol)和三乙胺(6.51mL，46.75mmol)。所述溶液加热回流2小时，通过过滤收集所得浅黄色固体。将该材料悬浮在200mL甲醇中，并加入大大过量(＞10当量)的甲醇钠。混合物于室温搅拌6小时，用HCl 1N(2mL)处理，并在80℃真空浓缩至50mL体积。将该溶液转移到Erlenmeyer烧瓶中，并用1N HCl进一步中和。通过过滤收集所得沉淀，用水洗涤并干燥，得到标题化合物10(2.8g，47％收率)。 
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：8.32(d，J＝6.8Hz，2H)，8.07(d，J＝7.0Hz，2H)，7.92(bs，1H)，7.80(bs，1H)，7.26(bs，1H)，6.85(bs，1H)。LRMS(ESI)：(计算值)279.03(检测值)280.0(MH+)。 
步骤2：(S)-4-(3-(4-硝基-N-(吡啶-2-基)苯基磺胺基)吡咯烷-1-基)苯甲酸叔丁酯(12)
向化合物10(2.54g，9.11mmol)在THF(45mL)中的悬浮液中依次加入化合物11(2.64g，10.03mmol)、三苯基膦(3.11g，11.84mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(1.72mL，10.93mmol)。混合物在0℃搅拌2小时，并于室温继续搅拌2小时，随后用过量的三苯基膦(3.11g，11.84mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(1.72mL，10.93mmol)处理。搅拌16小时后，加入另一部分的偶氮二甲酸二乙酯(1.72mL，10.93mmol)，所得溶液于室温下搅拌4小时。真空除去溶剂，残余物在EtOAc和H2O之间分配。收集有机层，经MgSO4干燥并真空浓缩。残余物以EtOAc/己烷(30∶70)洗脱通过快速色谱进行纯化，得到标题化合物12(1.60g，33％收率)。 
1H NMR(DMSO-d6) (ppm)：8.50(d，J＝9.0Hz，2H)，8.46(dd，J＝3.5，1.2Hz，1H)，8.21(d，J＝9.0Hz，2H)，7.98(dd，J＝7.6，2.0Hz，1H)，7.69(d，J＝9.0Hz，2H)，7.54(d，J＝8.0Hz，1H)，7.50(ddd，J＝7.4，4.9，1.0Hz，1H)，6.41(d，J＝9.0Hz，2H)，4.95(quint，J＝5.7Hz，1H)，3.63(dd，J＝10.6，7.2Hz，1H)，3.49(dd，J＝10.6，5.9Hz，1H)，3.18(q，J＝8.0Hz，1H)，2.96(sext，J＝5.7 Hz，1H)，2.25(sext，J＝7.0Hz，1H)，2.02-1.96(m，1H)，1.63(s，9H)。LRMS(ESI)：(计算值)524.17(检测值)525.0(MH+)。 
步骤3：(S)-4-(3-(吡啶-2-基氨基)吡咯烷-1-基)苯甲酸叔丁酯(13)
向化合物12(1.41g，2.68mmol)在DMF(13mL)中的溶液中依次加入氢氧化锂(382mg，9.09mmol)和巯基乙酸(274μL，3.94mmol)。混合物于室温搅拌18小时，在80℃真空除去溶剂，残余物在EtOAc和H2O之间分配。收集有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩。残余物以EtOAc/己烷(40∶60)为洗脱剂通过快速色谱进行纯化，得到浅黄色油状的标题化合物13(511mg，47％收率)。 
1H NMR：(DMSO-d6)d(ppm)：7.98(dd，J＝5.5，1.6Hz，1H)，7.68(d，J＝8.8Hz，2H)，7.35(td，J＝7.0，2.0Hz，1H)，6.80(d，J＝6.3Hz，1H)，6.52(d，J＝9.0Hz，2H)，6.49-6.46(m，2H)，4.52-4.49(m，1H)，3.64(dd，J＝10.5，6.5Hz，1H)，3.48-3.44(m，1H)，3.39-3.33(m，1H)，3.16(dd，J＝10.0，4.5Hz，1H)，2.30-2.24(m，1H)，2.00-2.19(m，1H)，1.48(s，9H)。LRMS(ESI)：(计算值)339.19；(检测值)340.1(MH)+。 
步骤4和5：(S)-N-(2-氨基苯基)-4-(3-(吡啶-2-基氨基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺(14)
遵循与方案2实施例14(步骤2和3)中描述的方法，但是以化合物13替代化合物139，以36％的收率得到标题化合物14。 
1H NMR：(DMSO-d6)δ(ppm)：9.33(s，1H)，7.99(dd，J＝4.3，0.4Hz，1H)，7.84(d，J＝8.8Hz，2H)，7.37(td，J＝7.6，2.2Hz，1H)，7.13(d，J＝6.8Hz，1H)，6.92(t，J＝6.8Hz，1H)，6.81(bs，1H)，6.75(d，J＝8.0Hz，1H)，6.58(d，J＝5.5Hz，1H)，6.57(d，J＝8.8Hz，2H)，6.49(d，J＝7.6Hz，2H)，4.81(bs，2H)，4.51(sext，J＝4.7Hz，1H)，3.66(dd，J＝10.2，6.3Hz，1H)，3.49(q，J＝8.8Hz，1H)，3.39-3.32(m，1H)，3.18(dd，J＝10.0，4.1Hz，1H)，2.31-2.26(m，1H)，2.00-1.97(m，1H)。LRMS(ESI)：(计算值)373.19(检测值)374.1(MH+)。 
方案8 
实施例41
(S)-N-(2-氨基苯基)-4-(3-(吡啶-4-基氨基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
步骤1：(S)-4-(3-(吡啶-4-基氨基)吡咯烷-1-基)苯甲酸叔丁酯(18)
以4-溴吡啶盐酸盐(16)(356mg，1.83mmol)和化合物17(400mg，1.52mmol)为原料，根据已知方法(Harris，M.C.；Geis，O.；Buchwald，S.L.*；J.Org.Chem.，1999，64，6019-6022)得到标题化合物18(398mg，77％收率)。 
1H NMR：(DMSO-d6)δ(ppm)：8.58(d，J＝6.5Hz，1H)，8.18(d，J＝6.5Hz，2H)，7.72(d，J＝8.8Hz，2H)，6.91(d，J＝6.8Hz，2H)，6.58(d，J＝9.0Hz，2H)，4.46-4.40(m，1H)，3.71(dd，J＝10.6，6.3Hz，1H)，3.48(dt，J＝9.6，7.6Hz，1H)，4.42(td，J＝9.8，4.9Hz，1H)，3.27(dd，J＝10.4，3.3Hz，1H)，2.35(sext，J＝7.2Hz，1H)，2.05-1.98(m，1H)，1.50(s，9H)。LRMS(ESI)：(计算值)339.19(检测值)340.2(MH+)。 
步骤2和3：(S)-N-(2-氨基苯基)-4-(3-(吡啶-4-基氨基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺(19)
遵循在方案7实施例40(步骤4和5)中所述的方法，但是以化合物18替代化合物13得到标题化合物19。 
1H NMR：(DMSO-d6)d(ppm)：9.36(s，1H)，8.04(d，J＝6.3Hz，2H)，7.86(d，J＝8.6Hz，2H)，7.14(d，J＝8.2Hz，1H)，6.93(t，J＝7.4Hz，1H)，6.81(d，J＝6.8Hz，1H)，6.76(d，J＝8.2Hz，1H)，6.61-6.55(m，5H)，4.82(s，2H)，4.24-4.18(m，1H)，3.68(dd，J＝10.2，5.3Hz，1H)，3.52-3.36(m，2H)，3.19(d，J＝6.3Hz，1H)，2.35-2.28(m，1H)，2.01-1.93(m，1H)。LRMS(ESI)：(计算值)373.19(检测值)374.1(MH+)。 
根据方案8与化合物19(实施例41)类似，还可以得到化合物14(实施例40)。 
分析实施例
分析实施例I 
组蛋白脱乙酰酶酶活性的抑制 
组蛋白脱乙酰酶酶(HDAC-1)活性的抑制 
使用以下方案来分析本发明的化合物。在该分析中，所用的缓冲液是25mM HEPES，pH 8.0，137mM NaCl，2.7mM KCl，1mM MgCl2，且底物是在DMSO中的在50mM储备溶液中的Boc-Lys(Ac)-AMC。酶储备溶液在缓冲液中为4.08μg/mL。 
所述化合物于室温用酶(20μl，4.08μg/ml)预温育(pre-incubated)(在DMSO中的2μl溶液稀释至在缓冲液中的13μl，以转移至分析板)10分钟(35μl预温育体积)。混合物于室温预温育5分钟。通过将温度升至37℃并加入15μl底物来启动反应。总反应体积为50μl。20分钟后通过加入50μl展开剂(developer)来终止反应，该展开剂按照Biomol(Fluor-de-Lys展开剂，Cat.#KI-105)的指导制得。将板于室温在黑暗中温育10分钟，随后进行读数(λEx＝360nm，λEm＝470nm，截止滤光片为435nm)。进行类似的分析来检测HDAC-2抑制活性。 
分析实施例II
MTT分析
在化合物处理前1天将HCT116细胞(2000/孔)铺板到96-孔组织培养板上。向细胞中加入各种浓度的代表性化合物。细胞在37℃在5％CO2温育器中温育72小时。以0.5mg/ml的最终浓度加入MTT(3-[4，5-二甲基噻唑-2-基]-2，5二苯基四唑溴化物，Sigma)，并与细胞一同温育4小时，随后向培养的细胞上加入1体积的增溶缓冲剂(50％N，N-二甲基甲酰胺，20％SDS，pH 4.7)。温育过夜后，以630nM为参照通过570nM处的色度读数来对溶解染料定量。根据相关细胞系的标准生长曲线来将OD值转化为细胞数量。能够将细胞数量降至溶剂处理细胞的50％的浓度确定为MTT IC50。在HEMC细胞上进行类似的分析。 
这些分析的IC50值如表8所示。在表8中，“a”表示活性≤0.1μM，“b”表示活性≤0.5μM，“c”表示活性≤1μM，“d”表示活性≤5μM，“e”表示活性≤10μM，“f”表示活性≤50μM，且“g”表示活性＞50μM。 
  实施例   化合物   IC50  HDAC-1   IC50  HDAC-2   IC50MTT  HCT116   IC50MTT  HMEC
  1   119   b   b   c   g
  2   120   b   b   -   g
  3   121   b   b   c   f
  4   122   b   b   c   f
  5   123   b   d   b   f
  6   124   b   a   -   d
  7   126   b   c   c   g
  8   127   c   d   d   g
  9   128   d   c   d   f
  10   129   -   -   c   f
  11   130   d   d   d   -
  12   131   b   d   c   -
  13   135   a   b   b   e
  14   140   b   b   c   e
  15   141   b   d   d   g
  16   142   a   b   c   f
  17   143   b   b   c   f
  18   144   b   b   c   -
  实施例   化合物   IC50  HDAC-1   IC50  HDAC-2   IC50MTT  HCT116   IC50MTT  HMEC
  19   145   a   b   b   f
  20   146   b   b   d   -
  21   151   c   -   f   -
  22   152   c   -   e   -
  23   154   b   d   d   -
  24   155   b   d   d   f
  25   156   b   c   c   f
  26   159   b   c   -   -
  27   160   c   c   -   -
  28   162   b   d   d   g
  29   163   b   d   d   f
  30   165   c   d   -   -
  32   195   b   c   d   -
  33   196   b   b   d   -
  34   197   b   b   c   g
  35   198   b   b   c   f
  36   199   a   b   b   f
  37   200   b   b   b   g
  38   201   a   b   -   -
尽管已结合具体实施方式对本发明进行了描述，但是应理解可对其进行进一步的改变，且本发明意图涵盖大体上遵循本发明原则并包含从本发明公开出发落入本发明所属领域的公知或惯用实践和可应用于前文给出的本质特征和以下所附权利要求范围内的本发明的任何变型、使用或改编。 

Claims (20)

1.式(1)的化合物：
或其可药用盐，或其外消旋或非消旋混合物、非对映异构体、对映异构体或互变异构体，其中
T为NH2；
A是亚苯基；且
X为：
其中
Y＝N，
n1＝1，且
Z1是R12-O-C(O)-N(R2)-；
其中
每个R2独立地选自氢、(C1-C5烷基)-、Cak-(C0-C4烷基)-、
R14-CO-、R14-SO2-、R14-CO-NH-和R14-CO-O-；
每个R12独立地选自任选取代的(C1-C6烃基)-和Cak-(C0-C6烃基)-，其中所述任选取代是指被选自氨基、C1-3烷基氨基、二C1-3烷基氨基、C1-3烷氧基、-CF3和卤素的取代基任选取代；
每个R14独立地是(C1-C6烃基)-；且
其中每一Cak独立地为3-6元环烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中X-和羰基部分在环上相对于彼此以1，4-的方式分布。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中Z1为(C1-C6烃基)-O-C(O)-N(R2)-，且所述(C1-C6烃基)被选自氨基、C1-3烷基氨基、二C1-3烷基氨基、C1-3烷氧基、-CF3和卤素的取代基任选取代。
4.根据权利要求1所述的化合物、可药用盐，或其外消旋混合物、非对映异构体、对映异构体或互变异构体，其中Z1为R16-O-C(O)-N(R2)-，其中R16为任选取代的(C1-C6烃基)-或任选取代的Cak-(C0-C2烃基)，其中所述任选取代是指被选自氨基、C1-3烷基氨基、二C1-3烷基氨基、C1-3烷氧基、-CF3和卤素的取代基任选取代。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物在与Z1相连的碳上具有(S)-立体化学构型。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中，
R2为H或(C1-C5烷基)-；且
R12为(C1-C6烃基)-或Cak-(C0-C6烃基)-，其中每一个均被选自氨基、C1-3烷基氨基、二C1-3烷基氨基、C1-3烷氧基、-CF3和卤素的取代基任选取代。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中，R2为H。
8.根据权利要求6所述的化合物，其中
R2为H；且
R12为(C1-C6烃基)-或Cak-(C0-C6烃基)-，其中每一个均被选自C1-3烷基、氨基、C1-3烷基氨基、二C1-3烷基氨基、C1-3烷氧基、-CF3和卤素的取代基任选取代。
9.根据权利要求6所述的化合物，其中
R2为H；且
R12为被选自C1-3烷基、氨基、C1-3烷基氨基、二C1-3烷基氨基、C1-3烷氧基、-CF3和卤素的取代基任选取代的(C1-C6烃基)-。
10.选自下组的化合物：
(S)-1-(4-(2-氨基苯基氨基甲酰基)-苯基)吡咯烷-3-基氨基甲酸2-(二甲基氨基)乙酯；
(S)-1-(4-(2-氨基苯基氨基甲酰基)苯基)吡咯烷-3-基氨基甲酸甲酯；
(S)-1-(4-(2-氨基苯基氨基甲酰基)苯基)吡咯烷-3-基氨基甲酸乙酯；
(S)-1-(4-(2-氨基苯基氨基甲酰基)苯基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯；
(S)-1-(4-(2-氨基苯基氨基甲酰基)苯基)吡咯烷-3-基氨基甲酸异丁酯；
(S)-1-(4-(2-氨基苯基氨基甲酰基)苯基)吡咯烷-3-基氨基甲酸2-甲氧基乙酯；
(S)-1-(4-(2-氨基苯基氨基甲酰基)苯基)-吡咯烷-3-基氨基甲酸2，2，2-三氟乙酯；
(S)-1-(4-(2-氨基苯基氨基甲酰基)苯基)吡咯烷-3-基氨基甲酸3-(二甲基氨基)丙酯；
(S)-1-(4-(2-氨基苯基氨基甲酰基)苯基)吡咯烷-3-基氨基甲酸-(R)-1-甲基吡咯烷-3-酯；
(S)-1-(4-(2-氨基苯基氨基甲酰基)苯基)吡咯烷-3-基氨基甲酸2-吗啉基乙酯；
(S)-1-(4-(2-氨基苯基氨基甲酰基)苯基)吡咯烷-3-基氨基甲酸异丙酯；
(S)-1-(4-(2-氨基苯基氨基甲酰基)苯基)吡咯烷-3-基氨基甲酸环丙基甲酯；和
(S)-1-(4-(2-氨基苯基氨基甲酰基)苯基)吡咯烷-3-基氨基甲酸四氢-2H-吡喃-4-酯。
11.选自下组的化合物：
(S)-1-(4-(2-氨基苯基氨基甲酰基)苯基)吡咯烷-3-基氨基甲酸乙酯；和
(S)-1-(4-(2-氨基苯基氨基甲酰基)苯基)吡咯烷-3-基氨基甲酸2-甲氧基乙酯。
12.一种组合物，其包含根据权利要求1、10或11中任一项所述的化合物，其中所述化合物以至少30％对映异构体或非对映异构体过量而存在。
13.根据权利要求12所述的组合物，其中所述化合物以至少50％对映异构体或非对映异构体过量而存在。
14.根据权利要求12所述的组合物，其中所述化合物以至少80％对映异构体或非对映异构体过量而存在。
15.根据权利要求12所述的组合物，其中所述化合物以至少90％对映异构体或非对映异构体过量而存在。
16.一种组合物，其包含根据权利要求1、10或11中任一项所述化合物，其中所述化合物作为基本外消旋的混合物而存在。
17.一种药物组合物，其包含根据权利要求1、10或11中任一项所述的化合物及可药用稀释剂、载体或赋形剂。
18.一种或多种根据权利要求1、10或11中任一项所述的化合物或如权利要求17所述的组合物在制备抑制细胞中组蛋白脱乙酰酶的药物中的应用。
19.一种或多种根据权利要求1、10或11中任一项所述的化合物或如权利要求17所述的组合物在制备治疗有此需要的动物的细胞增殖性疾病或不良状态的药物中的应用，其中所述细胞增殖性疾病或不良状态选自癌症、再狭窄和牛皮癣。
20.一种或多种根据权利要求1、10或11中任一项所述的化合物或如权利要求17所述的组合物在制备治疗有此需要的人的细胞增殖性疾病或不良状态的药物中的应用，其中所述细胞增殖性疾病或不良状态选自癌症、再狭窄和牛皮癣。
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