NO173545B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kinazolin-derivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kinazolin-derivater Download PDF

Info

Publication number
NO173545B
NO173545B NO87871266A NO871266A NO173545B NO 173545 B NO173545 B NO 173545B NO 87871266 A NO87871266 A NO 87871266A NO 871266 A NO871266 A NO 871266A NO 173545 B NO173545 B NO 173545B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
mixture
dihydro
methyl
glutamic acid
acid
Prior art date
Application number
NO87871266A
Other languages
English (en)
Other versions
NO871266L (no
NO871266D0 (no
NO173545C (no
Inventor
Leslie Richard Hughes
Original Assignee
Nat Res Dev
Ici Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nat Res Dev, Ici Plc filed Critical Nat Res Dev
Publication of NO871266D0 publication Critical patent/NO871266D0/no
Publication of NO871266L publication Critical patent/NO871266L/no
Publication of NO173545B publication Critical patent/NO173545B/no
Publication of NO173545C publication Critical patent/NO173545C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/90—Oxygen atoms with acyclic radicals attached in position 2 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D239/96—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye anti-tumormidler, spesielt kinazolin-derivater som har anti-tumor virkning.
En gruppe anti-tumormidler omfatter antimetabolitter som er antagonister av folinsyre, så som aminopterin og metotrexat. En ny forbindelse av denne type som har vist seg særlig lovende i kliniske forsøk, er kjent som CB3717 og er beskrevet i UK-patent 2065653B. Forbindelsen CB3717 har imidlertid vist symptomer på humantoksisitet, spesielt i forhold til lever og nyrer. Videre er det fra EP 0204529 kjent en annen lignende forbindelse kjent som CB 3804.
Forbindelser av denne type antas å virke som anti-tumormidler ved å inhibere enzymet thymidilat-syntetase. Deres anti-tumor virkning kan fastslås in vitro ved å bestemme deres inhiberende effekt på dette enzym og i cellekulturer ved deres inhiberende effekt på L1210 cellelinjen.
Vi har nå funnet ut at visse kinazolin-derivater er betydelig mer aktive og dessuten mer vannløselige enn CB2717. Dette kan være av klinisk betydning ved at clearance gjennom nyren lettes, hvorved toksisitetssymptomene minskes.
I henhold til oppfinnelsen fremstilles et kinazolin-derivat med formel:
hvor R<1> er alkyl med opp til 4 karbonatomer; eller alkyl med opp til 3 karbonatomer som har én, to eller tre fluorsubstituenter; hvor R<2> er hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, hydroksyalkyl, fluoralkyl eller cyanoalkyl hver med opp til 5 karbonatomer; hvor Ar er 1,4-fenylen som er usubstituert eller som har én eller flere halogensubstituenter, eller hvor Ar er tien-2,5-diyl, pyrid-2,5-diyl eller tiazol-2,5-diyl som er usubstituert eller som har en halogensubstituent; og hvor R<3> er slik at R<3->NH2 er L-glutaminsyre eller en poly-L-glutaminsyre med formelen:
hvor m er et helt tall fra 1 til 10,
eller farmasøytisk akseptable salter eller estere derav.
En passende betydning for R<1> eller R<2> når den er alkyl, er for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, isobutyl eller tert-butyl.
En passende betydning for R<2> når den er alkenyl, er for eksempel prop-2-enyl, but-2-enyl, but-3-enyl eller 2-metyl-prop-2-enyl.
En passende betydning for R<2> når den er alkynyl, er for eksempel prop-2-ynyl, but-2-ynyl, but-3-ynyl eller pent-2-ynyl.
En passende betydning for R<1> når den er substituert alkyl, er for eksempel fluormetyl, difluormetyl, trifluormetyl, 2-fluoretyl eller 3-fluorpropyl.
En passende betydning for R<2> når den er hydroksyalkyl, er for eksempel 2-hydroksyetyl eller 3-hydroksypropyl.
En passende betydning for R<2> når den er fluoralkyl eller cyanoalkyl er for eksempel 2-fluoretyl, 3-fluorpropyl, cyanometyl, 2-cyanoetyl eller 3-cyanopropyl.
En passende halogen-substituent i Ar, er for eksempel fluor, klor, brom eller jod.
Et passende farmasøytisk akseptabelt salt av et kinazolin fremstillet i henhold til oppfinnelsen, er for eksempel et syreaddisjonssalt med uorganiske eller organiske syrer, eksempelvis saltsyre, hydrogenbromidsyre, trifluoreddiksyre eller maleinsyre; eller med et alkalimetall, for eksempel natrium, et jordalkalimetall eller ammonium, for eksempel tetra(2-hydroksyety1)ammoniumsalt.
En passende farmasøytisk akseptabel ester av et kinazolin fremstillet i henhold til oppfinnelsen, er for eksempel en ester med en alifatisk alkohol med opp til 6 karbonatomer, for eksempel en metyl-, etyl- eller tert-butyl-ester.
Når R3 inneholder 2 karboksylsyregrupper, dvs. når det for eksempel skriver seg fra glutaminsyre, kan saltet eller esteren være et monosyre-monosalt eller -ester eller det kan være et disalt eller en diester.
Et foretrukket kinazolin fremstillet i henhold til oppfinnelsen, har den ovenfor angitte formel, hvor R<1> er metyl, etyl, fluormetyl, difluormetyl eller trifluormetyl;
hvor R<2> er hydrogen, metyl, etyl, propyl, prop-2-ényl, prop-2-ynyl eller 2-hydroksyety1;
hvor Ar er 1,4-fenylen eller tien-2,5-diyl som er usubstituert eller har en klorsubstituent, og hvor R3 er slik at R<3->NH2 er L-glutaminsyre.
Et annet foretrukket kinazolin fremstillet i henhold til oppfinnelsen, har den ovenfor angitte formel, hvor R<1> er metyl, etyl eller isopropyl;
hvor R<2> er hydrogen, metyl, etyl, prop-2-ynyl, 3-hydroksypropyl, 2-fluoretyl eller cyanometyl;
hvor Ar er 1,4-fenylen, tien-2,5-diyl, pyrid-2,5-diyl eller tiazol-2,5-diyl som er usubstituert eller har en substituent, valgt fra fluor og klor; og hvor R<3> er slik at R<3->NH2 er L-glutaminsyre.
Et spesielt foretrukket kinazolin fremstillet i henhold til oppfinnelsen, har den ovenfor angitte formel, hvor R<1> er metyl, etyl eller fluormetyl;
hvor R<2> er hydrogen, metyl, etyl, propyl, prop-2-enyl, prop-2-ynyl eller 2-hydroksyety1;
hvor Ar er 1,4-fenylen eller tien-2,5-diyl og hvor R<3> er slik at R<3->NH2 er L-glutaminsyre.
Et annet spesielt foretrukket kinazolin fremstillet i henhold til oppfinnelsen, har den ovenfor angitte formel, hvor R<1> er metyl eller fluormetyl;
hvor R<2> er hydrogen, metyl, etyl, prop-2-ynyl, 3-hydroksypropyl eller 2-fluoretyl;
hvor Ar er 1,4-fenylen, tien-2,5-diyl, pyrid-2,5-diyl eller 2-f luor-1,4-f enylen og hvor R3 er slik at R<3->NH2 er L-glutaminsyre.
Spesifikke særlig foretrukne kinazoliner fremstillet i henhold til oppfinnelsen, utgjøres av følgende forbindelser: N-p-[N-(3,4-dihydro-2-metyl-4-oksokinazolin-6-ylmetyl)-N-(prop-2-ynyl)amino]benzoyl-L-glutaminsyre, N-p-[N-(3,4-dihydro-2-metyl-4-oksokinazolin-6-ylmetyl)-N-metylamino]benzoyl-L-glutaminsyre, N-p-[N-(2-etyl-3,4-dihydro-4-oksokinazolin-6-ylmetyl)-N-(prop-2-ynyl)amino]benzoyl-L-glutaminsyre, N-p-[N-(3,4-dihydro-2-metyl-4-oksokinazolin-6-ylmetyl)-N-metylamino]-o-fluorbenzoyl-L-glutaminsyre, N-p-[N-(3,4-dihydro-2-metyl-4-oksokinazolin-6-ylmetyl)-N-etylamino]-o-fluorbenzoyl-L-glutaminsyre, N-p-[N-(3,4-dihydro-2-metyl-4-oksokinazolin-6-ylmetyl)-N-(prop-2-ynyl)amino]-o-fluorbenzoyl-L-glutaminsyre, N-{5-[N-(3,4-dihydro-2-metyl-4-oksokinazolin-6-ylmetyl)-N-metylamino]-2-tenoyl}-L-glutaminsyre, N-{5-[N-(3,4-dihydro-2-metyl-4-oksokinazolin-6-ylmetyl)-N-etylamino]-2-tenoyl}-L-glutaminsyre, N-{5-[N-(3,4-dihydro-2-metyl-4-oksokinazolin-6-ylmetyl)-N-(prop-2-ynyl)amino]pikolinoyl}-L-glutaminsyre, N-p-[N-(3,4-dihydro-2-metyl-4-oksokinazolin-6-ylmetyl)-N-(2-fluoretyl)amino]benzoyl-L-glutaminsyre,
N-p-[N-(2-fluormetyl-3,4-dihydro-4-oksokinazolin-6-ylmetyl)-N-(prop-2-ynyl)amino]benzoyl-L-glutaminsyre og
N-p-[N-(2-fluormetyl-3,4-dihydro-4-oksokinazolin-6-ylmetyl)-N-etylamino]benzoyl-L-glutaminsyre.
De nye kinazolin-derivatene kan fremstilles etter fremgangsmåter som er anvendelige ved fremstilling av beslektede kjemiske forbindelser.
En foretrukket fremgangsmåte for fremstilling av kinazolin-derivatene består i å omsette en forbindelse med formel:
hvor R<1> har den ovenfor angitte betydning, R4 er hydrogen eller en beskyttelsesgruppe og Z er en utskiftbar gruppe, med en forbindelse med formel:
HNR<2->Ar-CONHR3
hvor R<2>, Ar og R3 har de ovenfor angitte betydninger, idet det når R<2> er hydroksyalkyl, eller når der er en karboksygruppe i R<3>, forutsettes at eventuelle karboksygrupper beskyttes med en konvensjonell beskyttelsesgruppe og at eventuelle hydroksygrupper beskyttes med en konvensjonell beskyttelsesgruppe; hvorpå eventuelle beskyttelsesgrupper i R<2 >og R<3> fjernes.
En passende beskyttelsesgruppe for en hydroksygruppe er for eksempel en forestringsgruppe, for eksempel en acetyl-eller benzoylgruppe, som kan fjernes ved hydrolyse med en base, for eksempel natriumhydroksyd, eller om R<1> og R2 ikke inneholder en alkenyl- eller alkynylgruppe, kan beskyttelsesgruppen for eksempel være en a-arylalkylgruppe, for eksempel en benzylgruppe, som kan fjernes ved hydrogenering over en katalysator, for eksempel palladium på kull.
En passende beskyttelsesgruppe for en karboksygruppe kan være en forestringsgruppe, for eksempel en metyl- eller etylgruppe som kan fjernes ved hydrolyse med en base, for eksempel natriumhydroksyd; eller en tert-butylgruppe som kan fjernes ved behandling med en organisk syre, for eksempel trifluoreddiksyre.
En passende betydning for R4 når den er en beskyttelsesgruppe, er for eksempel en pivaloyloksymetylgruppe som kan fjernes ved hydrolyse med en base, for eksempel natriumhydroksyd .
Z kan for eksempel være en halogen- eller sulfonyloksy-gruppe, for eksempel klor, brom, metansulfonyloksy eller toluen-p-sulfonyloksy.
Beskyttelsesgruppen for de forskjellige karboksygrupper i R<3> kan være forestringsgrupper som etter fjerning av de eventuelle beskyttelsesgruppene RA og eventuelle uønskede beskyttelsesgrupper i R2 og R<3>, bringer produktet innenfor definisjonen for de kinazoliner som kan fremstilles i henhold til oppfinnelsen. I så fall kan beskyttelsesgruppene i R<3 >fjernes eller bibeholdes. Alternativt kan det benyttes en annen beskyttelsesgruppe som vil bli fjernet.
En annen foretrukket fremgangsmåte for fremstilling av kinazolinene omfatter omsetning av en syre med formel:
eller et reaktivt derivat derav,
med en forbindelse med formel R<3->NH2, hvor R<1>, R2, R3, R* og Ar har de ovenfor angitte betydninger, og en eventuell karboksygruppe i R3 er beskyttet med en av de ovenfor angitte konvensjonelle beskyttelsesgrupper, og eventuelle hydroksygrupper i R2 kan være beskyttet med en av de ovenfor angitte konvensjonelle beskyttelsesgrupper; hvorpå beskyttelsesgruppene fjernes på konvensjonell måte.
Et passende reaktivt derivat av en syre med den ovenfor angitte formel kan for eksempel være et acylhalogenid, for eksempel et acylklorid dannet ved omsetning av syren og et uorganisk syreklorid, for eksempel tionylklorid; et blandet anhydrid, for eksempel et anhydrid dannet ved omsetning av syren og et klorformiat så som isobutylklorformiat; et acyl-azid, for eksempel et azid dannet ved omsetning av syren og et azid så som difenylfosforylazid; eller reaksjonsproduktet mellom syren og et karbodiimid, for eksempel dicykloheksyl-karbodiimid.
Karboksylsyren benyttet som utgangsmateriale kan oppnås ved omsetning av en forbindelse med formel:
hvor R<1>, R<4> og Z har de ovenfor angitte betydninger, med en forbindelse med formel:
HNR<2->Ar-C02R<5>
hvor R<2> og Ar har de ovenfor angitte betydninger og R<5> er en beskyttelsesgruppe som kan fjernes for å gi en karboksyl-syre.
R<5> kan for eksempel være en metyl- eller etylgruppe som kan fjernes ved hydrolyse med en base, for eksempel med natriumhydroksyd, eller R<5> kan' for eksempel være en tert-butylgruppe som kan fjernes ved spaltning med en organisk syre, for eksempel trifluoreddiksyre.
Beskyttelsesgruppen for karboksygruppen i R<5> kan for eksempel være en forestringsgruppe som kan fjernes under bibehold av beskyttelsesgruppen for eventuelle hydroksygrupper i R<2>.
Som angitt ovenfor har et kinazolin-derivat fremstillet i henhold til oppfinnelsen, anti-tumor virkning og kan således selv være virkestoff eller utgjøre et pro-medikament som in vivo omdannes til en aktiv forbindelse. Foretrukne kinazolin-derivater fremstillet i henhold til oppfinnelsen er 50 til 500 ganger mer aktive enn CB3 717 ved inhibering av veksten av L1210-cellelinjen. L1210 er en museleukemi-cellelinje som kan dyrkes i vevskultur (UK-patent 2065653B).
Virkningen overfor to cellelinjer av de to kjente forbindelser CB 3717 og CB 3804 og en rekke forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er vist i den følgende tabell.
Kinazolin-derivater fremstillet i henhold til oppfinnelsen kan gis til varmblodige dyr inklusiv mennesket, i form av et farmasøytisk preparat som omfatter kinazolin-derivatet og et farmasøytisk akseptabelt fortynnings- eller bæremiddel.
Preparatet kan være i en form som er hensiktsmessig for oral administrasjon, som en tablett eller kapsel, eller spesielt som en steril oppløsning, suspensjon eller emulsjon for parenteral injeksjon, eller for lokal anvendelse som en salve eller krem eller som suppositorium for rektal administrasj on.
Forbindelsene kan foruten kinazolin-derivatet fremstillet i henhold til oppfinnelsen, inneholde én eller flere andre anti-tumor substanser valgt fra mitoseinhibitorer, for eksempel vinblastin; alkyleringsmidler, for eksempel cisplatin, karboplatin og cyklofosfamid; andre antimetabolitter, for eksempel 5-fluoruracil, cytosin-arabinosid og hydroksyurea; interkalerende antibiotika, for eksempel adriamycin og bleomycin; enzymer, for eksempel asparaginase; topoisomerase-inhibitorer, for eksempel etopsid og biologisk respons-modifikatorer, for eksempel interferon.
Kinazolinet vil vanligvis bli gitt til et varmblodig dyr i en dose innen området 50-5000 mg/m<2> kroppsareal.
I de etterfølgende eksempler ble strukturen av nye forbindelser bekreftet ved kjernemagnetisk resonans og massespektroskopi og ved elementanalyse. Proton-magnetiskresonans-spektra ble tatt opp ved bruk av Jeol FX 9 0Q eller et Bruker AM200 spektrometer med en feltstyrke på 200 MHz. Kjemiske skift er angitt i parts per million mot avtagende felt fra tetrametylsilan som intern standard (6-skala) og med følgende betegnelser for toppene: s, singlett; d, dublett; d av d's, dublett av dubletter; t, triplett; m, multiplett. Fast-atom bombardment (FAB) massespektral-data ble oppnådd ved bruk av et VG Analytical MS9 spektrometer og xenongass og relevante positive ionedata, resp. negative ionedata registrert.
Kolonnekromatografi ble utført på Merck Art. 9385 silika-gel.
Referanse- eksempel 1
Difenylfosforyl-azid (0,44 g) og trietylamin (0,67 ml) ble suksessivt tilsatt til en blanding av p-[N-(3,4-dihydro-2-metyl-4-oksokinazolin-6-ylmetyl)-N-(prop-2-ynyl)amino]benzosyre (som dens trifluoreddiksyresalt; 0,5 g), L-alaninetylester (som dens hydrokloridsalt; 0,27 g) og dimetylformamid (20 ml) som var avkjølt i et isbad til 0°C. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 5 timer og ved romtemperatur i 48 timer, helt over i en blanding av is og vann (100 ml) og sentrifugert. Det faste residuum ble vasket med vann (3 x 10 ml) og tørket. Residuet ble renset ved kromatografi på en silikagelkolonne ved bruk av en 24:1 volum/volum blanding av metylenklorid og etanol som eluent.
En blanding av produktet (0,11 g), etanol (4 ml), vann
(4 ml) og vandig IN natriumhydroksydoppløsning (0,64 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, surgjort til pH 3 med 0,2N saltsyre og sentrifugert. Det faste residuum ble vasket med vann (5 x 10 ml) og tørket. Det ble således oppnådd N-p-[N-(3,4-dihydro-2-metyl-4-oksokinazolin-6-ylmetyl)-N-(prop-2-ynyl)amino]benzoyl-L-alanin (0,08 g), som et monohydrat, smp. 165-170°C.
NMR-spektrum (CD3SOCD3) : 1,32 (d, 3H, CH3; J=7Hz) ; 2,31 (s, 3H, CH3); 3,18 (t, 1H, C=CH, J=2Hz); 4,3 (m, 3H, NHCH og CH?C=CH); 4,78 (s, 2H, CH2N); 6,83 (d, 2H, aromatisk, J=9Hz); 7,52 (d, 1H, 8-H, J=8,5Hz); 7,68 (d, av d's, 1H, 7-H, J=2 og 8,5Hz); 7,72 (d, 2H, aromatisk, J=9Hz); 7,96 (d, 1H, 5-H, J=2Hz); 8,21 (d, 1H, NH, J=6,5Hz); 12,13 (s, 1H, NH) ;
Massespektrum (negativt ion FAB): m/e 418 (P-l); Elementanalyse, C23H22NA0A. H20:
Beregnet: C, 63,3; H, 5,5; N, 12,8%
Funnet: C, 63,0; H, 5,3; N, 12,3.
p-[N-(3,4-dihydro-2-metyl-4-oksokinazolin-6-ylmetyl)-N-(prop-2-ynyl)amino]benzosyre benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: En blanding av tert-butyl-p-aminobenzoat (Synth. Commun., 1984, 14, 921; 10,5 g), propargylbromid (7,3 ml av en 80% oppløsning i toluen), kaliumkarbonat (7,5 g) og N,N-dimetyl-
acetamid (85 ml), ble oppvarmet til 50°C i 24 timer, avkjølt, filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi på en silikagelkolonne ved bruk av en 6:1 volum/volum blanding av heksan og etylacetat som eluent.En blanding av produktet
(7,3 g); 6-brommetyl-3,4-dihydro-2-metylkinazolin-4-on (fremstillet som beskrevet i Eksempel 3 ovenfor; 8 g), kalsiumkarbonat (3,2 g) og dimetylformamid (100 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 65 timer, filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi på en silikagelkolonne ved bruk av etylacetat som eluent.
Produktblandingen (2,5 g) og trifluoreddiksyre (25 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter og inndampet for å gi p-aminobenzosyren som dens trifluoreddiksyresalt (2,5 g).
Referanse- eksempel 2
En blanding av 4-nitro-2-trifluormetylbenzosyre (0,79 g), toluen (50 ml) og tionylklorid (2 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 5 timer, avkjølt og inndampet. En oppløsning av residuet i metylenklorid (50 ml) ble tilsatt til en omrørt blanding av dietyl-L-glutamat-hydroklorid (0,68 g), trietylamin (0,75 g) og metylenklorid (100 ml), som var avkjølt til 4°C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, vasket med vann (4 x 100 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi på en silikagelkolonne ved bruk av en 9:1 volum/volum blanding av metylenklorid og etylacetat som eluent. Det ble således oppnådd dietyl-N-p-nitro-o-trifluormetylbenzoyl-L-glutamat (1,23 g), smp. 105°C (omkrystallisert fra etanoloppløsning).
Etter gjentagelse av omsetningene ovenfor i større skala, ble en blanding av dette produkt (12,5 g), etanol (1 liter) og palladium-på-kull katalysator (10%, 1 g) omrørt under en hydrogenatmosfære til det beregnede hydrogenvolum var oppbrukt. Blandingen ble filtrert og inndampet og etterlot en olje som krystalliserte ved henstand. Det ble således oppnådd dietyl-N-p-amino-o-trifluormetylbenzoyl-L-glutamat (11,6 g), smp. 95°C.
En blanding av dette produkt (10,2 g), propargylbromid (som en 80% oppløsning i toluen, 8,5 g), kaliumkarbonat (7,2 g) og tørr dimetylformamid (150 ml), ble omrørt og oppvarmet til 100°C i 100 minutter. Blandingen ble avkjølt, helt over på is (100 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 200 ml). De kombinerte ekstraktene ble vasket med vann (2 x 200 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi på en silikagelkolonne ved bruk av en 2:1 volum/volum blanding av petroleter (k.p. 60-80°C) og etylacetat som eluent. Det ble således oppnådd dietyl-N-p-(prop-2-ynyl)amino-o-trifluormetylbenzoyl-L-glutamat (7,3 g), smp. 91°C.
Eksempel 1
En blanding av 6-brommetyl-3,4-dihydro-2-metyl-3-pivaloyloksymetylkinazolin-4-on (0,3 g), dietyl-N-(p-prop-2-ynylaminobenzoyl)-L-glutamat (UK-paterit 2065653B; 0,295 g), kalsiumkarbonat (0,491 g) og dimetylformamid (10 ml) ble omrørt ved 50°C i 18 timer og deretter avkjølt og filtrert gjennom filterhjelp. Filtratet ble inndampet til tørrhet og den gjenværende olje ble renset ved kromatografi på en silikagelkolonne (Merck 9385) ved å benytte en 3:1 volum/volum blanding av metylenklorid og etylacetat som elueringsmiddel.
En blanding av produktet (0,306 g), etanol (5 ml) og vandig IN natriumhydroksydoppløsning (1,42 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer, surgjort med eddiksyre og tilsatt 2N saltsyre (0,5 ml). Blandingen ble sentrifugert, og det faste residuum ble vasket tre ganger med vann og dietyleter (10 ml hver gang) og tørket. Det ble derved oppnådd N-p-[N-(3,4-dihydro-2-metyl-4-oksokinazolin-6-ylmetyl)-N-(prop-2-ynyl)-amino]benzoyl-L-glutaminsyre (70 mg), smp. (pulver til glass) 165°C.
NMR-spektrum: (CD3SOCD3) 2,0 (m, 2H, CH2) ; 2,35 (bred, t, 2H, CH2C02H) ; 2,35 (s, 3H, CH3) ; 3,15 (t, 1H, CsCH, J=2Hz) ; 4,3 (m, 3H, NHCH og CH,C=CH) ; 4,8 (s, 2H, CH2N) ; 6,83 (d, 2H, aromatisk, J=9Hz); 7,52 (d, 1H, 8-H, J=9Hz); 7,68 (d, av d's, 1H, 7-H, J=2 og 9Hz); 7,75 (d, 2H, aromatisk, J=9Hz), 7,97 (d, 1H, 5-H, J=2Hz); 8,18 (d, 1H, NH, J=8Hz); 12,15 (bred s, 1H,
NH) ;
Massespektrum : (positivt ion FAB) m/e 477 (P+l); Elementanalyse, C25H24Ni,06.2H20:
Beregnet: C, 58,6; H, 5,5; N, 10,9%
Funnet: C, 58,9; H, 5,1; N, 10,9.
Kinazolin-derivatene benyttet som utgangsmaterialer ble oppnådd som følger: Natriumhydrid (1,08 g) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av 3,4-dihydro-2,6-dimetylkinazolin-4-on (J. Indian Chem. Soc, 1962, 39, 369; 3,0 g) i dimetylf ormamid (50 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. En oppløsning av klormetylpivalat (3,36 g) i dimetylformamid (10 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur 1 18 timer og deretter helt over i mettet vandig natriumkloridoppløsning (2 00 ml). Blandingen ble ekstrahert 4 ganger med dietyleter (50 ml hver gang) og de kombinerte ekstraktene ble tørket og inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved kromatografi på en silikagelkolonne ved bruk av 9:1 volum/volum blanding av metylenklorid og etylacetat som eluent. Produktet ble krystallisert fra petroleter (k.p. 60-80°C) hvorved det ble oppnådd 3,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-pivaloyloksymetyl-kinazolin-4-on (0,92 g), smp. 98-100°C.
En blanding av den ovenfor oppnådde forbindelse (0,92 g), N-bromsuccinimid (0,624 g) , benzoylperoksyd (0,025 g) og karbontetraklorid (50 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer, avkjølt og helt gjennom en kolonne inneholdende Florisil (25 g). Kolonnen ble eluert med karbontetraklorid og eluatet inndampet til tørrhet. Som et fast residuum ble det derved oppnådd 6-brommetyl-3,4-dihydro-2-metyl-3-pivaloyloksymetylkinazolin-4-on (1,16 g), smp. 144-145°C.
Eksempel 2
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1 ble gjentatt ved å benytte dietyl-N-(p-etylaminobenzoyl)-L-glutamat (British Journal of Cancer, 1979, 4_0, 318) som utgangsmateriale i stedet for prop-2-ynylaminoforbindelsen. Det ble derved oppnådd N-p-[N-(3,4-dihydro-2-metyl-4-oksokinazolin-6-ylmetyl)-N-etylamino]benzoyl-L-glutaminsyre, smp. 221-225°C.
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1 ble også gjentatt med bruk av 6-brommetyl-3,4-dihydro-3-pivaloyloksymetyl-2-trifluormetylkinazolin-4-on som utgangsmateriale i stedet for 6-brommetyl-2-metylkinazolin-4-on. Det ble derved oppnådd N-p-[N-(3,4-dihydro-4-okso-2-trifluormetylkinazolin-6-ylmetyl)-N-(prop-2-ynyl)amino]benzoyl-L-glutaminsyre, smp. 110-115°C.
3,4-dihydro-6-metyl-2-trifluormetylkinazolin-4-on som ble benyttet som utgangsmateriale, ble fremstillet ved å omsette trifluoracetamid og 2-amino-5-metylbenzosyre ved bruk av fremgangsmåten angitt i "The Chemistry of Heterocyclic Compounds", Vol. 24, s. 74.
Eksempel 3
En blanding av 6-brommetyl-3,4-dihydro-2-metylkinazolin-4-on (5,1 g), dietyl-N-(p-metylaminobenzoyl)-L-glutamat (Journal of Heterocyclic Chemistry, 1975, 12, 1283; 6,7 g), 2,6-lutidin (7 ml) og tørr dimetylformamid (40 ml) ble omrørt ved 80°C under argonatmosfære i 18 timer. Blandingen ble avkjølt, helt over i vann (300 ml) og ekstrahert med etylacetat (4 x 150 ml). De kombinerte ekstraktene ble vasket med vann (2 x 200 ml), med en mettet vandig natriumkloridoppløsning (2 x 100 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi på en silikagelkolonne ved bruk av etylacetat som eluent.
En blanding av produktet (4,1 g), etanol (25 ml) og IN natriumhydroksydoppløsning (24,3 ml) ble omrørt ved romtemperatur under argonatmosfære i 3 timer. Blandingen ble inndampet til tørrhet, residuet oppløst i deionisert vann og oppløsningen surgjort til pH 2 ved tilsetning av 2N saltsyre. Blandingen ble sentrifugert og det faste residuum vasket tre ganger med vann, dietyleter og aceton (20 ml hver gang) og tørket. Det ble derved oppnådd N-p-[N-(3,4-dihydro-2-metyl-4-oksokinazolin-6-ylmetyl)-N-metylamino]benzoyl-L-glutaminsyre (inneholdende 0,75 ekvivalenter vann; 3 g), smp. 254-257°C
(dekomp.).
NMR-spektrum: (CD3SOCD3) 2,0 (m, 2H, CH2) ; 2,35 (bred t, 2H, CH2C02H) ; 2,35 (s, 3H, CH3) ; 3,12 (s, 3H, CH3N) ; 4,38 (m, 1H, NHCH); 4,78 (s, 2H, CH2N); 6,77 (d, 2H, aromatisk, J=9Hz) ; 7,53 (d, 1H, 8-H, J=9Hz); 7,62 (d, av d's, 1H, 7-H, J=2 og 9Hz); 7,73 (d, 2H, aromatisk, J=9Hz); 7,88 (d, 1H, 5-H, J=2Hz); 8,15 (d, 1H, NH, J=8Hz), 12,2 (s, 1H, NH). Massespektrum: (positivt ion FAB) m/e 453 (P+l); Elementanalyse, C23H24NA06. 0 , 75H20:
Beregnet: C, 59,3; H, 5,5; N, 12,0%
Funnet: C, 59,1; H, 5,2; N, 11,9.
Kinazolinonet som ble brukt som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger:
En blanding av 3,4-dihydro-2,6-dimetylkinazolin-4-on
(20 g), N-bromsuccinimid (21,3 g), benzoylperoksyd (100 mg) og kloroform (600 ml) ble oppvarmet til 50°C i 6 timer, hvorunder blandingen ble belyst med lyset fra en 250 Watfs pære. Blandingen ble avkjølt og det utfelte produkt ble frafiltrert, vasket med kloroform (2 x 50 ml) og tørket. Det ble derved oppnådd 6-brommetyl-3,4-dihydro-2-metylkinazolin-4-on, smp.
>330°C.
Eksempel 4
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 3 ble gjentatt ved å benytte de passende 6-brommetyl-3,4-dihydrokinazolin-4-oner og passende dietyl-p-aminobenzoyl-L-glutamat som utgangsmaterialer. Forbindelsene beskrevet i den følgende tabell ble derved oppnådd. Strukturen for disse ble bekreftet ved protonmagnetisk-resonans- og massespektroskopi og ved elementanalyse.
Fotnote (1): Det passende dietyl-p-aminobenzoyl-L-glutamat ble oppnådd som beskrevet i litteraturen (Journal of Medicinal Chemistry, 1985, 28., 1468 eller European Journal of Cancer, 1981, 17, 11).
Fotnote (2): Det nødvendige dietyl-glutamat ble fremstillet ved omsetning av dietyl-p-aminobenzoyl-L-glutamat med alkyleringsmidlene 2-acetoksyetylbromid, 2-metoksyetylbromid, 3-metoksypropylbromid og 1-bromaceton analogt med fremgangsmåten beskrevet i litteraturen (Journal of Medicinal Chemistry 1985, 28, 1468).
Eksempel 5
En blanding av 6-brommetyl-2-fluormetyl-3,4-dihydro-kinazolin-4-on (0,62 g), di-tert-butyl-N-(p-prop-2-ynylamino-benzoyl)-L-glutamat (1,2 g, fremstillet ved omsetning av di-tert-butyl-N-p-aminobenzoyl-L-glutamat, kjent fra Journal of Medicinal Chemistry, 1985, 28., 1468, med prop-2-ynylbromid ved bruk av fremgangsmåten beskrevet i European Journal of Cancer 1981, 17, 11), 2,6-lutidin (1,5 g) og tørr dimetylformamid (20 ml) ble omrørt ved 60°C i 18 timer under argonatmosfære. Blandingen ble avkjølt, oppløsningsmidlet fordampet og den gjenværende olje renset ved kromatografi på en Florisilkolonne ved bruk av en 2:1 volum/volum blanding av metylenklorid og etylacetat som eluent.
En blanding av produktet (0,6 g), trifluoreddiksyre
(2 ml) og kloroform (6 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Blandingen ble helt over i dietyleter (40 ml) og omrørt i 10 minutter. Det utfelte faststoff ble frafiltrert fra blandingen, og faststoffet ble vasket med eter (3 x 10 ml) og tørket. Det ble derved oppnådd N-p-[N-(2-fluormetyl-3 , 4-dihydro-4-oksokinazolin-6-ylmetyl)-N-(prop-2-ynyl)amino]benzoyl-L-glutaminsyre som et dihydrat, trifluroeddiksyresalt, (0,3 g), smp. 126-131°C.
NMR-spektrum: (CD3SOCD3) 2,0 (m, 2H, CH2) ; 2,3 (t, 2H, CH2C02H, J=6,5Hz); 3,18 (t, 1H, C^CH, J=2Hz); 4,15 (m, 3H, NHCH og CHoC^CH) ; 4,8 (s, 2H, CH2N) ; 5,27 (d, 2H, FCH,. J=47Hz); 6,84 (d, 2H, aromatisk, J=9Hz); 7,66 (d, 1H, 8-H, J=9Hz); 7,75 (m, 3H, aromatisk og 7-H); 8,04 (d, 1H, 5-H, J=2Hz); 8,21 (d, 1H, NH, J=8Hz).
Massespektrum: (negativt ion FAB) m/e 493 (P-l) Elementanalyse, C25H23FN406. CF3C02H. 2H20:
Beregnet: C, 50,3; H, 4,3; N, 8,7%
Funnet: C, 50,5; H, 4,1; N, 9,2.
Kinazolinonene som ble benyttet som utgangsmateriale ble oppnådd som følger: En blanding av 2-amino-5-metylbenzosyre (20 g) og fluor-acetamid (40 g) ble oppvarmet til 120°C i 1 time, til 140°C i 90 minutter og til 180°C i 90 minutter. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og residuet renset ved kromatografi på en silikagelkolonne ved bruk av en 1:1 volum/volum blanding av metylenklorid og etylacetat som eluent.
En blanding av det således oppnådde 2-fluormetyl-3,4-dihydro-6-metylkinazolin-4-on (2 g), N-bromsuccinimid (1,8 g) , benzoylperoksyd (10 mg) og kloroform (50 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 4 timer og deretter avkjølt og inndampet. Produktet, 6-brommetyl-2-fluormetyl-3,4-dihydrokinazolin-4-on, ble benyttet uten videre rensing.
Den ovenfor beskrevne fremgangsmåte ble gjentatt ved å benytte di-tert-butyl-N-(p-etylaminobenzoyl)-L-glutamat (fremstillet ved omsetning av di-tert-butyl-N-p-aminobenzoyl-L-glutamat med etyljodid ved å benytte metoden beskrevet i første avsnitt av dette eksempel) i stedet for prop-2-ynylaminoforbindelsen. Det ble derved oppnådd N-p-[N-(2-fluormetyl-3,4-dihydro-4-oksokinazolin-6-ylmetyl)-N-etylamino]benzoyl-L-glutaminsyre som et hemi-trifluoreddiksyresalt, smp. 162-167°C.
Eksempel 6
En blanding av 6-brommetyl-3,4-dihydro-2-metylkinazolin-4-on (fremstillet som beskrevet i Eksempel 3, 0,38 g), dietyl-N-(2-fluor-4-metylaminobenzoyl)-L-glutamat (fremstillet ved omsetning av dietyl-N-(4-amino-2-fluorbenzoyl)-L-glutamat, kjent fra UK-patent 2175903, med metyljodid ved å benytte fremgangsmåten beskrevet i European Journal of Cancer, 1981, 17, 11; 0,7 g), pulverisert kalsiumkarbonat (0,3 g) og tørr dimetylformamid (2,7 ml) ble omrørt ved 100°C i 7 timer. Blandingen ble inndampet og residuet renset ved kromatografi på en silikagelkolonne ved bruk av en 20:1 volum/volum blanding av metylenklorid og etanol som.eluent.
En blanding av produktet (0,54 g), etanol (10 ml), vann (10 ml) og IN natriumhydroksydoppløsning (6,2 ml) ble. omrørt ved romtemperatur i 7 timer. Blandingen ble konsentrert til et volum på ca. 5 ml, filtrert og surgjort til pH 3 ved tilsetning av 2N saltsyre. Det utfelte faststoff ble isolert ved sentrifugering, vasket med vann (4 x 30 ml) og tørket. Det ble derved oppnådd N-p-[N-(3,4-dihydro-2-metyl-4-oksokinazolin-6-ylmetyl)-N-metylamino]-o-fluorbenzoyl-L-glutaminsyre-monohydrat (0,41 g), smp. 224-226°C.
Eksempel 7
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 6 ble gjentatt under bruk av det passende dietyl-L-glutamat som utgangsmateriale. Forbindelsene beskrevet i den følgende tabell ble derved oppnådd. Strukturen for disse ble bekreftet ved protonmagnetisk resonans- og massespektroskopi og ved elementanalyse.
Fotnote (1): Fremstillingen av dietyl-N-(4-amino-2-fluor-benzoyl)-L-glutamat er beskrevet i Uk-patent 2175903.
Fotnote (2): Det passende dietylglutamat ble fremstillet ved omsetning av dietyl-N-(4-amino-2-fluorbenzoyl)-L-glutamat (UK-patent 2175903) med henholdsvis etyljodid, propargylbromid, 2-acetoksyetylbromid eller 2-fluoretylbromid ved å benytte fremgangsmåten beskrevet i Journal of Medicinal Chemistry, 1985, 28, 1468.
Fotnote (4): 2,6-lutidin ble benyttet i stedet for kalsiumkarbonat. Dietyl-N-[5-(prop-2-ynylamino)-2-tenoy1]-L-glutamat som ble brukt som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: Pyridin (1,5 g) ble tilsatt til en blanding av 5-nitro-2-tenoylklorid (3 g) og dietyl-L-glutamat-hydroklorid (4,2 g) i toluen (50 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 72 timer, helt over i vann (200 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 100 ml). De kombinerte ekstraktene ble vasket med vann (2 x 500 ml) og med mettet vandig natriumkloridoppløsning (1 x 50 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved kromatografi på en silikagelkolonne ved bruk av en 9:1 volum/volum blanding av metylenklorid og etylacetat som eluent.
En blanding av produktet (3,4 g), etanol (15 ml) og en vandig oppløsning av natriumditionitt (6,2 g av dihydratsaltet i 30 ml vann) ble omrørt ved 50°C i 1 time, helt over i vann (100 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml). De kombinerte ekstraktene ble vasket med. en mettet vandig natriumkloridoppløsning (1 x 50 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved kromatografi på en silikagelkolonne under bruk av en 7:3 volum/volum blanding av metylenklorid og etylacetat som eluent. Det ble derved oppnådd dietyl-5-amino-2-tenoyl-L-glutamat (lg).
En blanding av produktet (lg), propargylbromid (0,66 g av en 80% oppløsning i toluen), 2,6-lutidin (0,5 g) og dimetylf ormamid (25 ml) ble omrørt ved 50°C i 24 timer, avkjølt og helt over i vann (25 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x
50 ml) . De kombinerte ekstraktene ble vasket med vann (2 x
25 ml) og med mettet vandig natriumkloridoppløsning (25 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved kromatografi på en silikagelkolonne under bruk av en 7:3 volum/volum blanding av metylenklorid og etylacetat som eluent. Det ble derved oppnådd dietyl-N- [5-(prop-2-ynylamino)-2-tenoyl] -L-glutamat (0,6 g) .
Fotnote (5): 2,6-lutidin ble benyttet i stedet for kalsiumkarbonat. Det passende dietyl-L-glutamat ble oppnådd ved å benytte dietyl-5-amino-2-tenoyl-L-glutamat som utgangsmateriale i den fremgangsmåte som er beskrevet i siste avsnitt av Fotnote (4), bortsett fra at henholdsvis metyljodid og etyljodid ble benyttet i stedet for propargylbromid.
Fotnote (6): Dietyl-N-[5-(metylamino)pikolinoyl]-L-glutamat som ble benyttet som utgangsmateriale, ble fremstillet som følger: En blanding av metyl-5-(N-tert-butoksykarbonyl-N-metylamino)pikolinat (fremstillet etter fremgangsmåten beskrevet i Journal of Medicinal Chemistry, 1980, 23., 1405, bortsett fra at metyljodid ble benyttet i stedet for 3-trifluormetylbenzylklorid; 1,13 g), IN natriumhydroksydoppløsning (8,5 ml), vann (21 ml) og etanol (15 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble konsentrert til et volum på 5 ml, surgjort til pH 4 med 2N saltsyre og ekstrahert med etylacetat (2 x 4 0 ml). De kombinerte ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet for å gi 5-(N-tert-butoksykarbonyl-N-metylamino).pikolinsyre (0,8 g) .
En blanding av syren (0,74 g), oksalylklorid (0,38 ml), metylenklorid (8 ml) og dimetylf ormamid ble omrørt ved romtemperatur i 4 5 minutter og inndampet til tørrhet. En opp-løsning av residuet i metylenklorid (10 ml) ble tilsatt til en blanding av dietyl-L-glutamat-hydroklorid (0,77 g), 2,6-lutidin (0,65 ml) og metylenklorid (10 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer, vasket med IN saltsyre, en mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning og mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og indampet til tørrhet. Residuet ble renset ved kromatografi på en silikagelkolonne ved bruk av en 10:1 volum/volum blanding av metylenklorid og etylacetat som eluent. Det ble derved oppnådd dietyl-N-f 5-(N-tert-butoksykarbonyl-N-metylamino)pikolinoyl]-L-glutamat (0,48 g) .
En blanding av denne ester og trifluoreddiksyre (10 ml) ble omrørt ved 0°C i 1 time og deretter inndampet til tørrhet. Residuet ble vasket med dietyleter og tørket. Det ble således oppnådd dietyl-N-[5-(metylamino)pikolinoyl]-L-glutamat (0,4 g) i form av et gummiaktig materiale som ble benyttet uten videre rensing.
Fotnote (7): Fremgangsmåten beskrevet i Fotnote (6) ble gjentatt bortsett fra at metyl-5-[N-tert-butoksykarbonyl-N-(prop-2-ynyl)amino]pikolinat (fremstillet ved å benytte fremgangsmåten beskrevét i Journal of Medicinal Chemistry
1980, 23., 1405, bortsett fra at propargylbromid ble benyttet i stedet for 3-trifluormetylbenzylklorid), ble benyttet i stedet for det korresponderende metylamino-pikolinat. Det ble således oppnådd dietyl-N-{5-[N-(prop-2-ynyl)amino]pikolinoy1}-L-glutamat som et gummiaktig materiale.
Fotnote (8): Mono-natriumsaltet fra glutaminsyren ble oppnådd. Dietyl-N-[6-(metylamino)nikotinoyl]-L-glutamat benyttet som utgangsmateriale, ble fremstillet som følger: En blanding av 6-klornikotinsyre (8,27 g), oksalylklorid (5,63 ml), metylenklorid (70 ml) og dimetylformamid (0,25 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer og inndampet til tørrhet. En oppløsning av residuet i metylenklorid (100 ml) ble tilsatt til en blanding av dietyl-L-glutamat-hydroklorid (13,6 g), trietylamin (22 ml) og metylenklorid (100 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer, vasket med vann (100 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi på en silikagelkolonne under bruk av en 4:1 volum/volum blanding av metylenklorid og etylacetat som eluent. Det ble derved oppnådd dietyl-N-(6-klornikotinoyl)-L-glutamat (17 g), som en olje.
En blanding av dette produkt (0,53 g), N-benzyl-N-metyl-amin (0,49 ml) og N-metylpyrrolidin-2-on (2 ml) ble omrørt og oppvarmet til 100°C i 16 timer under argonatmosfære. Blandingen ble inndampet og residuet fordelt mellom etylacetat og en mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning. Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi på en silikagelkolonne under bruk av en 4:1 volum/volum blanding av metylenklorid og etylacetat som eluent. Det ble derved oppnådd dietyl-N-[6-(N-benzyl-N-metylamino)nikotinoyl]-L-glutamat (0,57 g) som en olje.
En blanding av dette produkt (0,3 g), trifluoreddiksyre (1 ml), palladium-på-kull katalysator (10%, 0,05 g) og etanol (2 ml) ble omrørt ved 60°C i 2 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet inndampet. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og en mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning. Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Det ble derved oppnådd dietyl-N-[6-(metylamino)nikotinoyl]-L-glutamat (0,22 g) som ble benyttet uten videre rensing.
Eksempel 8
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 3 ble gjentatt ved bruk av 6-brommetyl-3,4-dihydro-2-metylkinazolin-4-on (fremstillet som beskrevet i Eksempel 3) som det passende kinazolinon; det passende dietyl-L-glutamat og den passende organiske eller uorganiske base i det første trinn. Forbindelsene beskrevet i den følgende tabell ble derved oppnådd. Strukturen for disse ble bekreftet ved protonmagnetisk resonans- og massespektroskopi og ved elementanalyse.
Fotnote (1): Naftalen-1,8-diamin ble benyttet som base i stedet for 2,6-lutidin. Dietyl-N-[3-fluor-4-(prop-2-ynyl)aminobenzoyl]-L-glutamat ble oppnådd ved bruk av fremgangsmåten beskrevet i referanse-eksempel 2 som angår fremstilling av utgangsmaterialer, bortsett fra at 3-fluor-4-nitrobenzosyre (Journal of the American Chemical Society, 1944, 66, 1631) ble benyttet i stedet for 4-nitro-2-trifluormetylbenzosyre.
Fotnote (2): Dietyl-N-[2-klor-4-(prop-2-ynyl)aminobenzoyl ] -L-glutamat ble fremstillet fra dietyl-N-(4-amino-2-klorbenzoyl)-L-glutamat (Journal of Medicinal Chemistry, 1986, 29, 4 68). Det korresponderende 4-etylaminobenzoyl-L-glutamat ble fremstillet fra 4-amino-derivatet ved bruk av fremgangsmåten beskrevet i European Journal of Cancer, 1981, 17, 11.
Eksempel 9
Fremgangsmåten beskrevet i referanse-eksempel 1 ble gjentatt bortsett fra at 2-[N-(3,4-dihydro-2-metyl-4-oksokinazolin-6-ylmetyl)-N-etylamino]tiazol-5-karboksylsyre ble benyttet i stedet for den der benyttede benzosyre, og dietyl-L-glutamat, som dets hydrokloridsalt, ble benyttet i stedet for L-alanin-etylester. Det ble således oppnådd N-{2-[N-(3,4-dihydro-2-metyl-4-oksokinazolin-6-ylmetyl)-N-etylamino]tiazol-5-karbonyl}-L-glutaminsyre som dets hemi-hydrat, smp. 160-170°C.
Tiazol-5-karboksylsyren benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: En blanding av 6-brommetyl-3,4-dihydro-2-metylkinazolin-4-on (fremstillet som beskrevet i Eksempel 3; 10 g), vannfri etylamin (7,9 ml) og acetonitril (250 ml) ble hurtig omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Blandingen ble inndampet til tørrhet, residuet ble løst opp i vann, filtrert og filtratet inndampet. Residuet ble utgnidd i aceton for å gi N-(3,4-dihydro-2-metyl-4-oksokinazolin-6-ylmetyl)-N-etylamin, som dets hydrobromidsalt (8,5 g), smp. >260°C.
En blanding av dette produkt (6,1 g), benzoyl-isotiocyanat (2,75 ml) og aceton (25 ml) ble omrørt og oppvarmet til 50°C i 2 timer. Blandingen ble helt over i vann (250 ml), og produktet ble frafiltrert og tørket. En blanding av dette faststoff, vandig saltsyre (konsentrert, 80 ml) og isopropanol (48 ml) ble omrørt og oppvarmet til 100°C i 3 0 minutter. Blandingen ble inndampet og residuet ble utgnidd i etylacetat for å gi N-(3,4-dihydro-2-metyl-4-oksokinazolin-6-ylmetyl)-N-etyltiourea (5,3 g), smp. 186-187°C.
En blanding av tiourea (4,67 g), etyl-formylkloracetat (Archiv der Pharmazie, 1953, 286, 494; 2,55 g) og dimetylformamid (25 ml) ble omrørt og oppvarmet til 100°C i 1 time. Blandingen ble avkjølt, filtrert og filtratet inndampet. Residuet ble fordelt mellom metylenklorid og en mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning. Den organiske oppløsning ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved utgnidning i etylacetat for å gi etyl-2-[N-(3,4-dihydro-2-metyl-4-oksokinazolin-6-ylmetyl)-N-etylamino]tiazol-5-karboksylat (1,37 g), smp. 188-192°C.
En blanding av esteren (1,3 g) og en vandig IN natrium-hydroksydoppløsning (10,5 ml) ble oppvarmet til 48°C i 1 time. Blandingen ble avkjølt og surgjort til pH 4 ved tilsetning av 2N saltsyre. Det gummiaktige bunnfall ble isolert ved sentrifugering og utgnidd i vann for å gi tiazol-5-karboksylsyre (1,05 g), benyttet som det ovenfor angitte utgangsmateriale.

Claims (4)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt kinazolin med formelen: hvor R<1> er alkyl med opp til 4 karbonatomer; eller alkyl med opp til 3 karbonatomer som har én, to eller tre fluorsubstituenter; hvor R2 er hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, hydroksyalkyl, fluoralkyl eller cyanoalkyl hver med opp til 5 karbonatomer; hvor Ar er 1,4-fenylen som er usubstituert eller som har én eller flere halogensubstituenter, eller hvor Ar er tien-2,5-diyl, pyrid-2,5-diyl eller tiazol-2,5-diyl som er usubstituert eller som har en halogensubstituent; og hvor R3 er slik at R<3->NH2 er L-glutaminsyre eller en poly-L-glutaminsyre med formelen: hvor m er et helt tall fra 1 til 10, eller farmasøytisk akseptable salter eller estere derav, karakterisert veda) omsetning av en forbindelse med formelen: hvor R<1> har den ovenfor angitte betydning, R<4> er hydrogen eller en beskyttelsesgruppe og Z er en utskiftbar gruppe, med en forbindelse med formelen: HNR<2->Ar-CONHR<3> hvor R<2>, Ar og R3 har de ovenfor angitte betydninger, idet det når R<2> er hydroksyalkyl eller når der er en karboksygruppe i R<3>, forutsettes at eventuelle hydroksygrupper kan være beskyttet med en konvensjonell beskyttelsesgruppe; hvorpå eventuelle beskyttelsesgrupper i R2 og R<3> fjernes; b) omsetning av en syre med formelen: eller et reaktivt derivat derav, med en forbindelse med formel R<3->NH2, hvor R<1>, R2, R3, R<4> og Ar har de ovenfor angitte betydninger og en eventuell karboksygruppe i R<3> er beskyttet med en konvensjonell beskyttelsesgruppe, og en eventuell hydroksygruppe i R<2> kan være beskyttet med en konvensjonell beskyttelsesgruppe, hvorpå beskyttelsesgruppene fjernes på konvensjonell måte.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelsen: N-p-[N-(3,4-dihydro-2-metyl-4-6ksokinazolin-6-ylmetyl)-N-(prop-2-ynyl)amino]benzoyl-L-glutaminsyre,karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelsen: N-p-[N-(3,4-dihydro-2-metyl-4-oksokinazolin-6-ylmetyl)-N-etylamino]-o-fluorbenzoyl-L-glutaminsyre,karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelsen: N-{5-[N-(3,4-dihydro-2-metyl-4-oksokinazolin-6-ylmetyl)-N-metylamino]-2-tenoyl}-L-glutaminsyre,karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
NO871266A 1986-03-27 1987-03-26 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kinazolinderivater NO173545C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB868607683A GB8607683D0 (en) 1986-03-27 1986-03-27 Anti-tumor agents

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO871266D0 NO871266D0 (no) 1987-03-26
NO871266L NO871266L (no) 1987-09-28
NO173545B true NO173545B (no) 1993-09-20
NO173545C NO173545C (no) 1993-12-29

Family

ID=10595358

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO871266A NO173545C (no) 1986-03-27 1987-03-26 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kinazolinderivater
NO1998020C NO1998020I1 (no) 1986-03-27 1998-09-08 Raltitrexed

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO1998020C NO1998020I1 (no) 1986-03-27 1998-09-08 Raltitrexed

Country Status (22)

Country Link
US (2) US4992550A (no)
EP (1) EP0239362B1 (no)
JP (1) JPH0657699B2 (no)
AR (1) AR244213A1 (no)
AT (1) ATE70057T1 (no)
AU (1) AU592628B2 (no)
CA (1) CA1285943C (no)
DE (1) DE3774909D1 (no)
DK (1) DK166621B1 (no)
ES (1) ES2038170T3 (no)
FI (1) FI89912C (no)
GB (2) GB8607683D0 (no)
GR (1) GR3003282T3 (no)
HK (1) HK8594A (no)
HU (1) HU197317B (no)
IE (1) IE60302B1 (no)
IL (1) IL81924A (no)
LU (1) LU88797I2 (no)
NL (1) NL970024I2 (no)
NO (2) NO173545C (no)
PT (1) PT84571B (no)
ZA (1) ZA871998B (no)

Families Citing this family (116)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8513754D0 (en) * 1985-05-31 1985-07-03 Jones T R Anti-cancer quinazoline derivatives
GB8625019D0 (en) * 1986-10-18 1986-11-19 Wellcome Found Compounds
GB8707053D0 (en) * 1987-03-25 1987-04-29 Ici Plc Anti-tumour agents
US4857530A (en) * 1987-11-03 1989-08-15 Warner-Lambert Company Substituted quinazolinones as anticancer agents
GB8727737D0 (en) * 1987-11-26 1987-12-31 Ici Plc Antitumour agents
US4940713A (en) * 1988-04-15 1990-07-10 Burroughs Wellcome Co. Substituted glutamic acids
US5019577A (en) * 1988-04-15 1991-05-28 Burroughs Welcome Co. Novel compounds and use
GB8809978D0 (en) * 1988-04-27 1988-06-02 Ici Plc Anti-tumour agents
EP0365763A1 (en) * 1988-09-30 1990-05-02 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Antiproliferative cyclic compounds
GB8829296D0 (en) * 1988-12-15 1989-01-25 Ici Plc Anti-tumour compounds
US5252573A (en) * 1988-12-15 1993-10-12 Imperial Chemical Industries Plc Anti-tumor agents
US5286726A (en) * 1990-04-12 1994-02-15 The Regents Of The University Of Michigan Difluoroglutamic acid conjugates with folates and anti-folates for the treatment of neoplastic diseases
IL98167A0 (en) * 1990-05-30 1992-06-21 Ici Plc Anti-tumour quinazoline derivatives,processes for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
GB9013615D0 (en) 1990-06-19 1990-08-08 Wellcome Found Pharmaceutical compounds
US5290780A (en) * 1991-01-30 1994-03-01 American Cyanamid Co. Angiotensin II receptor blocking 2,3,6 substituted quinazolinones
GB9105771D0 (en) * 1991-03-19 1991-05-01 Cancer Res Inst Royal Anti-cancer compounds
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
DE69216509T2 (de) * 1991-08-12 1997-05-28 Takeda Chemical Industries Ltd Kondensierte Pyrimidinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Antitumormittel
US5145854A (en) * 1991-11-27 1992-09-08 Nair Madhavan G 1-formyl-5,8,10-trideazafolates
GB9205320D0 (en) * 1992-03-11 1992-04-22 Ici Plc Anti-tumour compounds
GB9205907D0 (en) * 1992-03-18 1992-04-29 Cancer Res Inst Royal Anti-cancer compounds
ES2049659B1 (es) * 1992-10-08 1994-10-16 Ici Plc Una composicion farmaceutica a base de derivados de quinazolina con actividad anti-cancerigena.
GB9223352D0 (en) * 1992-11-06 1992-12-23 Ici Plc Tricyclic compounds
GB9323290D0 (en) 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US7910624B1 (en) 1995-03-03 2011-03-22 The Trustees Of Boston University Compositions for the treatment of blood disorders
RO115498B1 (ro) * 1993-10-29 2000-03-30 Univ Boston Metoda de tratament a neoplasmului
US6011000A (en) * 1995-03-03 2000-01-04 Perrine; Susan P. Compositions for the treatment of blood disorders
HUP9801828A3 (en) * 1995-03-14 2001-02-28 Novartis Ag Benzoic acid, quinoline and quinazoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them
GB9508565D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
US5593999A (en) * 1995-06-07 1997-01-14 Nair; Madhavan G. Non-classical folate analogue inhibitors of glycinamide ribonucleotide formyltransferase (GARFT)
US6420427B1 (en) * 1997-10-09 2002-07-16 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Aminobutyric acid derivatives
US5912251A (en) * 1998-01-17 1999-06-15 Nair; Madhavan G. Metabolically inert anti-inflammatory and anti-tumor antifolates
CA2324426A1 (en) * 1998-02-11 1999-08-19 Douglas V. Faller Compositions and methods for the treatment of cystic fibrosis
GB9904275D0 (en) 1999-02-24 1999-04-21 Cancer Res Campaign Tech Anti-cancer compounds
US7230000B1 (en) * 1999-10-27 2007-06-12 Cytokinetics, Incorporated Methods and compositions utilizing quinazolinones
US7671200B2 (en) * 1999-10-27 2010-03-02 Cytokinetics, Inc. Quinazolinone KSP inhibitors
US6545004B1 (en) 1999-10-27 2003-04-08 Cytokinetics, Inc. Methods and compositions utilizing quinazolinones
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
US6143776A (en) * 2000-02-02 2000-11-07 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Tosylproline analogs as thymidylate synthase inhibitors
WO2003000194A2 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Pfizer Inc. Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents
WO2003020300A1 (en) 2001-08-31 2003-03-13 Btg International Limited Use of cyclopenta[g]quinazoline derivatives for treating cancer
US7297701B2 (en) 2001-08-31 2007-11-20 Btg International Limited Anti-cancer cyclopenta [G]quinazoline compounds
WO2003043995A1 (en) * 2001-11-20 2003-05-30 Cytokinetics, Inc. Process for the racemization of chiral quinazolinones
AU2003213092A1 (en) * 2002-02-15 2003-09-09 Smithkline Beecham Corporation Syntheses of quinazolinones
TWI343377B (en) 2002-03-13 2011-06-11 Array Biopharma Inc N3 alkylated benzimidazole derivatives as mek inhibitors
JP2005530785A (ja) * 2002-05-09 2005-10-13 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 化合物、組成物、及び方法
EP1503993A4 (en) * 2002-05-09 2006-05-03 Cytokinetics Inc COMPOUNDS, METHODS AND COMPOSITIONS
EP1513820A4 (en) * 2002-05-23 2006-09-13 Cytokinetics Inc COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS
EP1556357A4 (en) * 2002-06-14 2006-09-13 Cytokinetics Inc COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS
US7211580B2 (en) * 2002-07-23 2007-05-01 Cytokinetics, Incorporated Compounds, compositions, and methods
AU2003262747A1 (en) * 2002-08-21 2004-03-11 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
PA8580301A1 (es) 2002-08-28 2005-05-24 Pfizer Prod Inc Nuevos derivados de benzoimidazol utiles como agentes antiproliferativos
JP2006501306A (ja) * 2002-09-30 2006-01-12 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 化合物、組成物および方法
EA013248B1 (ru) 2002-12-20 2010-04-30 Пфайзер Продактс Инк. Производные пиримидина для лечения патологического роста клеток
US7144907B2 (en) 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
WO2005041888A2 (en) * 2003-11-03 2005-05-12 Cytokinetics, Inc. Pyrimidin-4-one compounds, compositions and methods
US20050148593A1 (en) * 2003-11-07 2005-07-07 Gustave Bergnes Compounds, compositions, and methods
NZ547481A (en) 2003-11-19 2009-12-24 Array Biopharma Inc Heterocyclic inhibitors of mek and methods of use thereof
JP2007513154A (ja) * 2003-12-08 2007-05-24 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 化合物、組成物及び方法
EP1773836B1 (en) 2004-05-27 2012-09-05 Pfizer Products Inc. Pyrrolopyrimidine derivatives useful in cancer treatment
WO2006029385A2 (en) 2004-09-08 2006-03-16 Chelsea Therapeutics, Inc. Quinazoline derivatives as metabolically inert antifolate compounds.
US7429667B2 (en) 2005-01-20 2008-09-30 Ardea Biosciences, Inc. Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors
NZ562234A (en) 2005-04-26 2009-09-25 Pfizer P-cadherin antibodies
CN102898364A (zh) 2005-05-18 2013-01-30 阵列生物制药公司 Mek的杂环抑制剂及其使用方法
US8101799B2 (en) 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
KR101536506B1 (ko) 2005-09-07 2015-07-14 암젠 프레몬트 인코포레이티드 액티빈 수용체 유사 키나제-1에 대한 인간 모노클로날 항체
WO2007121269A2 (en) 2006-04-11 2007-10-25 Ardea Biosciences, Inc. N-aryl-n'alkyl sulfamides as mek inhibitors
ES2354182T3 (es) 2006-04-18 2011-03-10 Ardea Biosciences, Inc. Piridona sulfonamidas y piridona sulfamidas como inhibidores de mek.
MX2008013990A (es) 2006-05-09 2009-01-29 Pfizer Prod Inc Derivados de cicloalquilamino acidos.
BRPI0806632A2 (pt) 2007-01-19 2011-09-06 Chelsea Therapeutics Inc composto, composição farmacêutica, método para o tratamento de uma condição selecionada a partir do grupo constituìdo de proliferação celular anormal, inflamação, asma e artrite
WO2010105112A1 (en) * 2009-03-11 2010-09-16 Hemaquest Pharmaceuticals, Inc. Detection of short-chain fatty acids in biological samples
US8673919B2 (en) 2009-03-27 2014-03-18 Ardea Biosciences, Inc. Dihydropyridin sulfonamides and dihydropyridin sulfamides as MEK inhibitors
ES3031438T3 (en) 2009-06-25 2025-07-08 Alkermes Pharma Ireland Ltd Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and psychological disorders
US20120157471A1 (en) 2009-09-01 2012-06-21 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives
US20110086869A1 (en) 2009-09-24 2011-04-14 The Trustees Of Boston University Methods for treating viral disorders
US8530653B2 (en) 2009-11-06 2013-09-10 Chelsea Therapeutics, Inc. Enzyme inhibiting compounds
WO2011068403A2 (en) 2009-12-02 2011-06-09 Ultimorphix Technologies B.V. Novel n-{3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamjne salts
US8618068B2 (en) 2009-12-08 2013-12-31 Trustees Of Boston University Methods and low dose regimens for treating red blood cell disorders
AU2010339689B2 (en) * 2010-01-07 2015-02-19 Alkermes Pharma Ireland Limited Quaternary ammonium salt prodrugs
DK3150610T3 (da) 2010-02-12 2019-11-04 Pfizer Salte og polymorfer af 8-fluor-2-{4-[(methylamino}methyl]phenyl}-1,3,4,5-tetrahydro-6h-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on
US20110245154A1 (en) 2010-03-11 2011-10-06 Hemaquest Pharmaceuticals, Inc. Methods and Compositions for Treating Viral or Virally-Induced Conditions
WO2011163594A2 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Alkermes, Inc. Prodrugs of nh-acidic compounds: ester, carbonate, carbamate and phosphonate derivatives
RU2013114710A (ru) 2010-09-03 2014-10-10 Байер Интеллектуэль Проперти Гмбх Замещенные конденсированные пиримидиноны и дигидропиримидиноны
CA2813162C (en) 2010-10-20 2015-06-16 Pfizer Inc. Pyridine-2- derivatives as smoothened receptor modulators
WO2012078708A1 (en) 2010-12-07 2012-06-14 Chelsea Therapeutics, Inc. Combination comprising methotrexate and an antifolate compound
GB201103578D0 (en) 2011-03-02 2011-04-13 Sabrepharm Ltd Dipyridinium derivatives
US9034867B2 (en) 2011-03-18 2015-05-19 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising sorbitan esters
ES2575710T3 (es) 2011-09-22 2016-06-30 Pfizer Inc Derivados de pirrolopirimidina y purina
CN102424679B (zh) * 2011-11-15 2014-07-30 扬子江药业集团有限公司 一种雷替曲塞的制备方法
WO2013142198A1 (en) 2012-03-19 2013-09-26 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaaceutical compositions comprising fatty acid esters
WO2013142205A1 (en) 2012-03-19 2013-09-26 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising benzyl alcohol
JP6219918B2 (ja) 2012-03-19 2017-10-25 アルカームス ファーマ アイルランド リミテッド グリセロールエステルを含む医薬組成物
EP3718536A1 (en) 2012-09-19 2020-10-07 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions having improved storage stability
CN105764511B (zh) 2013-10-04 2019-01-11 艾普托斯生物科学公司 用于治疗癌症的组合物和方法
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
EP3119399A4 (en) 2014-03-20 2017-09-27 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole formulations having increased injection speeds
WO2015155624A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Pfizer Inc. Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
DK3137460T3 (da) 2014-04-30 2019-12-16 Pfizer Cycloalkyl-bundne diheterocyklusderivater
WO2016001789A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
EP3227279B1 (en) * 2014-12-02 2019-02-13 Eli Lilly and Company 1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-7-yl-(5-substituted-thiophen-2-yl)-sulfonamide compounds, formulations containing those compounds, and their use as aicarft inhibitors in the treatment of cancers
ES2746839T3 (es) 2014-12-18 2020-03-09 Pfizer Derivados de pirimidina y triazina y su uso como inhibidores de AXL
CN104447724B (zh) * 2014-12-31 2017-11-10 四川峨嵋山药业有限公司 一种雷替曲塞的精制方法
IL256652B2 (en) 2015-06-29 2026-03-01 Verastem Inc Dapatinib in combination with an anti-PD1 antibody, anti-PDL1 antibody, or anti-PD1 ligand for use in the treatment of cancer
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
GB2543550A (en) 2015-10-21 2017-04-26 Hox Therapeutics Ltd Peptides
DK3402503T3 (da) 2016-01-13 2020-12-21 Acerta Pharma Bv Terapeutiske kombinationer af et antifolat og en btk-hæmmer
JP7373991B2 (ja) 2016-07-15 2023-11-06 ビラクタ セラピューティクス，インク． 免疫療法で使用するためのヒストン脱アセチル化酵素阻害剤
CN106957311B (zh) * 2016-12-29 2020-03-31 南京正大天晴制药有限公司 雷替曲塞的溶剂化物及其制备方法
CN106957312B (zh) * 2016-12-29 2019-11-01 南京正大天晴制药有限公司 雷替曲塞水合物晶型及其制备方法
CA3092335A1 (en) 2018-03-05 2019-09-12 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole dosing strategy
CN109734698B (zh) * 2019-01-25 2020-07-17 宏冠生物药业有限公司 一种雷替曲塞关键中间体的合成工艺
MX2021014639A (es) 2019-05-31 2022-04-06 Viracta Subsidiary Inc Metodos para tratar canceres asociados con virus con inhibidores de la histona deacetilasa.
PH12021553107A1 (en) 2019-06-18 2022-08-01 Ctxt Pty Ltd Benzisoxazole sulfonamide derivatives
AU2020295006B2 (en) 2019-06-19 2023-11-09 Ctxt Pty Ltd Cycloalkyl and heterocycloalkyl benzisoxazole sulfonamide derivatives
CN117327060A (zh) * 2023-09-27 2024-01-02 无锡紫杉药业股份有限公司 一种雷替曲塞中间态杂质的制备方法
CN119060033A (zh) * 2024-08-27 2024-12-03 无锡紫杉药业股份有限公司 一种雷替曲塞降解杂质及其制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1021196A (en) * 1964-02-20 1966-03-02 Parke Davis & Co Novel amino acids and means for producing the same
EP0031237B1 (en) * 1979-12-19 1984-10-17 National Research Development Corporation Quinazoline derivatives, processes for their preparation, compositions containing them and their use as anti-cancer agents
GB8513754D0 (en) * 1985-05-31 1985-07-03 Jones T R Anti-cancer quinazoline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
AU592628B2 (en) 1990-01-18
GB2188319B (en) 1989-12-13
IL81924A (en) 1991-07-18
IE870699L (en) 1987-09-27
EP0239362A3 (en) 1989-07-05
NO1998020I1 (no) 1998-09-28
NL970024I1 (nl) 1997-09-01
US4992550A (en) 1991-02-12
NL970024I2 (nl) 1997-10-01
NO871266L (no) 1987-09-28
ZA871998B (en) 1987-11-25
EP0239362B1 (en) 1991-12-04
AR244213A1 (es) 1993-10-29
NO871266D0 (no) 1987-03-26
EP0239362A2 (en) 1987-09-30
FI89912C (fi) 1993-12-10
DE3774909D1 (de) 1992-01-16
CA1285943C (en) 1991-07-09
NO173545C (no) 1993-12-29
FI871139A0 (fi) 1987-03-16
GR3003282T3 (en) 1993-02-17
GB8706948D0 (en) 1987-04-29
PT84571A (en) 1987-04-01
DK166621B1 (da) 1993-06-21
HK8594A (en) 1994-02-04
JPH0657699B2 (ja) 1994-08-03
JPH01125373A (ja) 1989-05-17
US5081124A (en) 1992-01-14
GB2188319A (en) 1987-09-30
DK155087D0 (da) 1987-03-26
FI871139A7 (fi) 1987-09-28
AU7047287A (en) 1987-10-01
PT84571B (pt) 1989-11-30
GB8607683D0 (en) 1986-04-30
FI89912B (fi) 1993-08-31
HU197317B (en) 1989-03-28
ES2038170T3 (es) 1993-07-16
ATE70057T1 (de) 1991-12-15
IE60302B1 (en) 1994-06-29
DK155087A (da) 1987-09-28
HUT43835A (en) 1987-12-28
LU88797I2 (fr) 1996-11-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5081124A (en) Method of producing antitumor effect using quinazolin-4-one derivatives
US5187167A (en) Pharmaceutical compositions comprising quinazolin-4-one derivatives
RU2111209C1 (ru) Производные хиназолина, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
Cai et al. Design and synthesis of novel 4-benzothiazole amino quinazolines Dasatinib derivatives as potential anti-tumor agents
US4447608A (en) Anti-cancer quinazoline derivatives
KR100226114B1 (ko) 항증식 작용을 가진 퀴나졸린 화합물
KR101421786B1 (ko) 단백질 키나제 및 히스톤 디아세틸라제의 억제제로서 나프탈렌 카르복스아미드 유도체, 그 제조 방법 및 용도
EP0318225B1 (en) 6-Aryl aminomethyl quinoline derivatives and their use as anti-tumour agents
SK283952B6 (sk) Pyrido [2,3-D]pyrimidíny a farmaceutické kompozície na ich báze
NZ224010A (en) Quinazoline derivatives and medicaments
IE61566B1 (en) Anti-tumour 4-oxoquinazoline derivatives
CA2471348A1 (en) Quinazolinone derivative
JP2016507509A (ja) タンパク質キナーゼの阻害薬としてのアザインドール誘導体
EP0365763A1 (en) Antiproliferative cyclic compounds
Thornton et al. Quinazoline antifolate thymidylate synthase inhibitors: difluoro-substituted benzene ring analogs
CN120114459B (zh) 苯并呋喃嘧啶酮或苯并噻吩嘧啶酮类化合物的应用
CN116143700B (zh) 酞嗪酮类化合物及其制备方法和应用
CN120917007A (zh) 一种芳基脲类parp1抑制剂、其制备方法及用途
AU2022475622A1 (en) 5-pyridine-1h-indazole compound, pharmaceutical composition, and use
CN117486813A (zh) N-二取代苯基丙烯酰胺类化合物及其药物组合物和用途
CN121735914A (zh) 一种用于进行癌症免疫治疗的parp7抑制剂
CN119874680A (zh) 含2-氯丙烯酰胺的2-氨基嘧啶类化合物、其制备方法和应用
HUP0302440A2 (hu) Amino-kinolin származékok, eljárás előállításukra és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények
CN104693203A (zh) 一种吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪类衍生物及其制备方法和用途