JPH0657699B2 - キナゾリン誘導体、その製法およびこれを含有する抗腫瘍剤 - Google Patents

キナゾリン誘導体、その製法およびこれを含有する抗腫瘍剤

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JPH0657699B2
JPH0657699B2 JP62071960A JP7196087A JPH0657699B2 JP H0657699 B2 JPH0657699 B2 JP H0657699B2 JP 62071960 A JP62071960 A JP 62071960A JP 7196087 A JP7196087 A JP 7196087A JP H0657699 B2 JPH0657699 B2 JP H0657699B2
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Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規抗腫瘍剤殊に、抗腫瘍作用を有するキナゾ
リン誘導体に関する。
従来の技術 １群の抗腫瘍剤は、葉酸の拮抗剤である代謝拮抗剤例え
ばアミノプテリン及びメトトレキセート（methotrexat
e）より成る。臨床試験で、かなりの見込みを示すこの
型の新規化合物は、ＣＢ３７１７として公知であり、英
国特許第２０６５６５３Ｂ号明細書に記載されている。
しかしながらこの見込みにもかかわらず、ＣＢ３７１７
はヒトで、特に肝臓及び腎臓における毒性症状を示す。
この型の化合物は、酵素チミジレート合成を抑制するこ
とによる抗腫瘍剤としての作用をすると信じられてい
る。それらの抗腫瘍作用は試験管内で、その酵素上での
抑制作用の測定により、かつ細胞培養で、細胞系Ｌ１２
１０上のその抑制作用で評価される。
発明を達成するための手段 ところで、特定のキナゾリン誘導体はＣＢ３７１７より
もかなり有効であり、更に、この化合物より、より水溶
性であり、腎臓での浄化値を高め、この際、毒性症状を
減少することで臨床上重要である。
本発明によれば、式： 〔式中Ｒ1は炭素原子数６までのアルキル、シクロアル
キル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ又はアルキ
ルチオ基、炭素原子数１０までのアリール、アリールオ
キシ又はアリールアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ、
メルカプト、ピリジルチオン又はピリミジニルチオ基、
１個以上のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ピリジルチ
オ、ピリミジニルチオ、各炭素原子数６までのアルコキ
シ、アルカノイルオキシ、アルキルチオ、アルキルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ及び炭素原
子数１０までのアロイルオキシ及びアロイルアミノから
から選択した置換分を有する炭素原子数３までのアルキ
ル基又は１個以上のヒドロキシ、炭素原子数６までのア
ルコキシから選択した置換分を有する炭素原子数３まで
のアルコキシ基を表わし、Ｒ2は水素、炭素原子数６ま
でのアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシア
ルキル、アルコキシアルキル、メルカプトアルキル、ア
ルキルチオアルキル、ハロゲノアルキル、シアノアルキ
ル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアル
キルアミノアルキル、アルカノイルアルキル、カルボキ
シアルキル、カルバモイルアルキル又はアルカノイル基
又は炭素原子数１０までのアロイルアルキル基を表わ
し、Ａｒは非置換の又は１個以上のハロゲン、フエニ
ル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ及びカルバモ
イル及び炭素原子数６までのアルキル、アルコキシ、ハ
ロゲノアルキル、アルカノイルアミノ、アルキルチオ及
びアルコキシカルボニルから選択された置換分を有する
フエニレン、ナフチレン又はヘテロ環を表わし、Ｒ3は
Ｒ3−NH2がアミノ酸であるような基である〕のキナゾリ
ン又はその薬物学的に認容性の塩又はエステルが提供さ
れる。
Ｒ1又はＲ2がアルキルである場合又はＡｒ中のアルキル
置換分の好適なものの例はメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル又は
ヘキシルである。
Ｒ1がシクロアルキルである場合の好適なものの例は、
シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルで
ある。
Ｒ1又はＲ2はアルケニルである場合の好適なものの例
は、プロペ−２−エニル、ブテ−２−エニル、ブテ−３
−エニル、２−メチルプロペ−２−エニル、ヘキセ−２
−エニル、ヘキセ−５−エニル又は２，３−ジメチルブ
テ−２−エニルである。
Ｒ1又はＲ2がアルキニルである場合の好適な例は、プロ
ピ−２−イニル、ブチ−２−イニル、ブチ−３−イニ
ル、ペンチ−２−イニル、３−メチルペンチ−４−イニ
ル、ヘキシ−２−イニル又はヘキシ−５−イニルであ
る。
Ｒ1がアルコキシ、アルキルチオである場合又はＡｒ中
のアルコキシ又はアルキルチオ置換分の好適な例は、メ
トキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ヘキシルオキシ、
メチルチオ、イソプロピルチオ又はヘキシルチオであ
る。
Ｒ1がアリール又はアリールアルキルである場合の好適
な例は、フエニル、トリル、ベンジル、α−メチルベン
ジル又はフエネチルである。
Ｒ1がアリールオキシである場合の好適な例は、フエノ
キシ又はトリルオキシである。
Ｒ1がハロゲンである場合の好適な例は、弗素、塩素、
臭素又は沃素であある。
Ｒ1が置換されたアルキルの好適な例は、フルオロメチ
ル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フル
オロエチル、３−フルオロプロピル、クロロメチル、ジ
クロロメチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチ
ル、３−ヒドロキシプロピル、アミノメチル、３−アミ
ノプロピル、ピリジ−２−イルチオメチル、ピリミジン
−２−イルチオメチル、メトキシメチル、イソプロポキ
シメチル、３−メトキシプロピル、アセトキシメチル、
プロピオニルオキシメチル、メチルチオメチル、３−メ
チルチオプロピル、プロピルチオメチル、メチルアミノ
メチル、プロピルアミノメチル、メチルアミノプロピ
ル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、エ
チルメチルアミノメチル、３−ジメチルアミノプロピ
ル、アセタミドメチル、３−アタミドプロピル、プロピ
オンアミドメチル、ベンゾイルオキシメチル又はベンズ
アミドメチルである。
Ｒ1が置換アルコキシである場合の好適な例は、２−ヒ
ドロキシエトキシ、４−ヒドロキシブトキシ、３−ヒド
ロキシ−２−メチルプロポキシ、２−メトキシエトキ
シ、３−メトキシプロポキシ又は２−エトキシエトキシ
である。
Ｒ2がヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、メル
カプトアルキル又はアルキルチオアルキルである場合の
好適な例は、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプ
ロピル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、３
−メトキシプロピル、２−メトキシプロピル、２−メル
カプトエチル、３−メルカプトプロピル、２−メチルチ
オエチル、３−エチルチオプロピル又は２−エチルチオ
エチルである。
Ｒ2がハロゲノアルキル、シアノアルキル、アミノアル
キル、アルキルアミノアルキル又はジアルキルアミノア
ルキルである場合の好適な例は、２−フルオロエチル、
２−クロロエチル、２−ブロモエチル、３−フルオロプ
ロピル、３−クロロプロピル、シアノメチル、２−シア
ノエチル、３−シアノプロピル、２−アミノエチル、３
−アミノプロピル、３−アミノ−２−メチルプロピル、
２−メチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、
２−エチルアミノエチル、２−ジエチルアミノエチル、
３−メチルアミノプロピル又は３−ジメチルアミノプロ
ピルである。
Ｒ2がアルカノイルアルキル、カルボキシアルキル、カ
バモイルアルキル又はアルカノイルである場合の好適な
例は、アセトニル、２−アセチルエチル、プロピオニル
メチル、２−プロピオニルエチル、３−アセチルプロピ
ル、４−アセチルブチル、カルボキシメチル、２−カル
ボキシエチル、カルバモイルメチル、アセチル、プロピ
オニル又はブチリルである。
Ｒ2がアロイルアルキルである場合の好適な例は、フエ
ナシル又は２−ベンゾイルエチルである。
Ａｒがヘテロ環である場合の好適な例は、酸素、窒素及
び硫黄よりなる群から選択したヘテロ原子２個までを有
する５員又は６員の芳香性（即ち完全不飽和）ヘテロ環
式ジラジカル例えばチエニレン、ピリジレン、ピリミジ
ニレン、チアゾリレン又はオキサゾリレンである。
Ａｒ中の好適なハロゲン、ハロゲンアルキル、アルカノ
イルアミノ又はアルコキシカルボニル置換分の例は、弗
素、塩素、臭素、沃素、フルオロメチル、ジフルオロメ
チル、トリフルオロメチル、アセタミド、プロピオンア
ミド、イソプロピオンアミド、メトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル又はイソブトキシカルボニルである。
Ｒ3の好適なものは、Ｒ3−NH2が天然アミノ酸、例えば
Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−アラニ
ン、Ｌ−フエニルアラニン、Ｌ−セリン、グリシン又は
Ｌ−オルニチンであるようなものである。Ｒ3は、Ｒ3−
NH2がＬ−２−アミノ酪酸又はポリ−Ｌ−グルタミン酸
であるようなものであつてもよい。従つて、Ｒ3は例え
ば次式を有してもよい： （ここでｍは１〜１０の整数である）又は 本発明のキナゾリンの好適な薬物学的に認容性の塩の例
は、例えば無機又は有機酸例えば塩酸、臭化水素酸、ト
リフルオロ酢酸又はマレイン酸との塩又はアルカリ金属
例えばナトリウム、アルカリ土類金属又はアンモニア例
えばテトラ（２−ヒドロキシエチル）アンモニウム塩で
ある。
本発明のキナゾリンの好適な薬物学的に認容性のエステ
ルは、例えば炭素原子数６までの樹脂アルコールとのエ
ステル例えばメチル、エチル又はｔ−ブチルエステルで
ある。
Ｒ3が２個のカルボン酸残基を有する場合、それが例え
ばアスパラギン酸又はグルタミン酸から誘導される場
合、塩又はエステルは、モノ酸−モノ塩又はエステルで
あるか又はジ−塩又は−エステルであつてよいことは理
解される。
本発明の有利なキナゾリンは、式中のＲ1がメチル、エ
チル、プロペ−２−エニル、プロピ−２−イニル、メト
キシ、メチルチオ、フエニル、ベンジル、フルオロメチ
ル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキ
シメチル、アミノメチル、メトキシメチル、アセチキシ
メチル、メチルチオメチル、メチルアミノメチル、ジメ
チルアミノメチル又はアセタミドメチルであり、Ｒ2が
水素、メチル、エチル、プロピル、プロペ−２−エニ
ル、プロペ−２−イニル、２−ヒドロキシエチル、２−
メトキシエチル、２−メルカプトエチル、２−メチルチ
オエチル、２−アミノエチル、２−メチルアミノエチ
ル、２−ジメチルアミノエチル、２−ブロモエチル又は
アセチルであり、Ａｒが非置換の又は塩素、メチル、メ
トキシ又はトリフルオロメチルから選択した１個の置換
分を有する１，４−フエニレン又はチエン−２，５−ジ
イルであり、Ｒ3は、Ｒ3−NH2がＬ−アラニン、Ｌ−グ
ルタミン酸又はＬ−アスパラギン酸であるようなもので
ある、前記式を有する。
本発明のもう１つの有利なキナゾリンは、Ｒ1がメチ
ル、エチル、イソプロピル、シクロピロピル、シクロヘ
キシル、メトキシ、エトキシ、フエノキシ、弗素、塩
素、ヒドロキシ、メルカプト、ピリミジン−２−イルチ
オ、ピリミジン−２−イルチオメチル、２−ヒドロキシ
エトキシ又は２−メトキシエトキシであり、Ｒ2が水
素、メチル、エチル、プロピ−２−イニル、３−ヒドロ
キシプロピル、３−メトキシプロピル、２−フルオロエ
チル、シアノメチル、アセトニル、カルボキシメチル又
はカルバモイルメチルであり、Ａｒが非置換の又は弗
素、塩素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ又はア
セタミドから選択した置換分１個を有する１，４−フエ
ニレン、チエン−２，５−ジイル、ピリド−２，５−ジ
イル、ピリミジン２，５−ジイル、チアゾール−２，５
−ジイル又はオキサゾール−２，５−ジイルであり、Ｒ
3はＲ3−NH2がＬ−グルタミン酸、グリシン、Ｌ−フエ
ニルアラニン、Ｌ−セリン、Ｌ−オルニチン又はＬ−ア
スパラギン酸であるようなものである、前記式を有す
る。
本発明の殊に有利なキナゾリンは、Ｒ1がメチル、エチ
ル、メトキシ、フルオロメチル又はヒドロキシメチルで
あり、Ｒ2が水素、メチル、エチル、プロピル、プロペ
−２−エニル、プロピ−２−イニル又は２−ヒドロキシ
エチルであり、Ａｒは１，４−フェニレン又はチエン−
２，５−ジイルであり、Ｒ3はＲ3−NH2がＬ−グルタミ
ン酸であるものである。前記式を有する。
もう１つの殊に有利な本発明のキナゾリンはＲ1がメチ
ル、メトキシ、フルオロメチル又はヒドロキシメチルで
あり、Ｒ2が水素、メチル、エチル、プロピ−２−イニ
ル、３−ヒドロキシプロピル、２−フロオロエチル又は
アセトニルであり、Ａｒは１，４−フェニレン、チエン
−２，５−ジイル、ピリド−２，５−ジイル又は２−フ
ルオロ−１，４−フェニレンであり、Ｒ3はＲ3−NH2が
Ｌ−グルタミン酸であるものである、前記の式を有す
る。
殊に有利な本発明のキナゾリンは、次の群の化合物であ
る： Ｎ−ｐ−〔Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−
オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−プロピ−２
−イニル）アミノ〕ベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ
−ｐ−〔Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オ
キソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミ
ノ〕ベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−ｐ−〔Ｎ−
（２−エチル−３，４−ジヒドロ−４−オキソキナゾリ
ン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロピ−２−イニル）ア
ミノ〕ベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−ｐ−〔Ｎ−
（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリ
ン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ〕−ｏ−フル
オロベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−ｐ−〔Ｎ−
（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリ
ン−６−イルメチル）−Ｎ−エチルアミノ〕−ｏ−フル
オロベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−ｐ−〔Ｎ−
（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリ
ン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロピ−２−イニル）ア
ミノ〕−ｏ−フルオロベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸、
Ｎ−｛５−〔Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４
−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルア
ミノ〕−２−テノイル｝−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−｛５
−〔Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ
キナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−エチルアミノ〕−
２−テノイル｝−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−｛５−〕Ｎ−
（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリ
ン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロピ−２−イニル）ア
ミノ〕ピコリノイル｝−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−ｐ−
〔Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキ
ナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（２−フルオロエチ
ル）アミノ〕ベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−ｐ−
〔Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メトキシ−４−オキソ
キナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロピ−２−イ
ニル）アミノ〕ベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−ｐ
−〔Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−ヒドロキシメチル−
４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロ
ピ−２−イニル）アミノ〕ベンゾイル−Ｌ−グルタミン
酸、Ｎ−ｐ−〔Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−ヒドロキ
シメチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−
Ｎ−エチルアミノ〕ベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ
−ｐ−〔Ｎ−（２−フルオロメチル−３，４−ジヒドロ
−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プ
ロピ−２−イニル）アミノ〕ベンゾイル−Ｌ−グルタミ
ン酸及びＮ−ｐ−〔Ｎ−（２−フルオロメチル−３，４
−ジヒドロ−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）
−Ｎ−エチルアミノ〕ベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸で
ある。
本発明のキナゾリンは、化学的に関連性の化合物の製造
に認容しうる任意の公知法で製造することができる。
本発明のキナゾリンを製造するための有利な方法は、
式： 〔式中Ｒ1は前記のものを表わし、但しＲ1がヒドロキシ
アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル又
はヒドロキシアルコキシである場合、ヒドロキシ及びア
ミノ基は慣用の保護基で保護されており、Ｒ4は水素又
は保護基を表わし、Ｚは除去可能な基を表わす〕の化合
物を式： NHR2-Ar-CONHR3 〔式中Ｒ2、Ａｒ、及びＲ3は前記のものを表わし、但
し、Ｒ2がヒドロキシアルキル、メルカプトアルキル、
アミノアルキル、アルキルアミノアルキル又はカレウボ
キシアルキルである場合、Ａｒ中にアミノ又はヒドロキ
シ基が存在する場合又はＲ3中にアミノ、ヒドロキシ又
はカルボキシ基が存在する場合は、任意のメルカプト、
アミノ及びカルボキシ基は慣用の保護基で保護されてお
り、任意のヒドロキシ基は、慣用の保護基で保護されて
いてよいか又は任意のヒドロキシ基は保護されている必
要はない〕の化合物と反応させ、その後、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ
3及びＡｒ中の任意の不所望の保護基を除去する。
ヒドロキシ基に対する好適な保護基は例えばエステル化
基例えばアセチル又はベンゾイル基であり、これは、塩
基例えば水酸化ナトリウムを用いる加水分解により除去
できるか又はＲ1及びＲ2がアルケニル又はアルキニル基
を含有しないなら、保護基は、例えばα−アリールアル
キル基例えばベンジル基であつてもよく、これは、触媒
例えばパラジウム−活性炭上での水素添加により除去さ
れうる。
メルカプト基に対する好適な保護基の例は、エステル化
基例えばアセチル基であり、これは、塩基例えば水酸化
ナトリウムを用いる加水分解により除去されうる。
アミノ基に対する好適な保護基の例は、アルコキシカル
ボニル基例えばｔ−ブチロキシカルボニル基（これは、
有機酸例えばトリフルオロ酢酸での処理により除去され
る）又は、例えばベンジルオキシカルボニル基（これは
ルイス酸例えばホウ素トリス（トリフルオロアセテー
ト）での処理により除去できる）であつてよい。
１級アミノ基に対する好適な二者択一的な保護基の例
は、フタロイル基（これはアルキルアミン例えばジメチ
ルアミノプロピルアミン又はヒドラジンでの処理により
除去しうる）である。
カルボキシ基に対する好適な保護基の例は、メチル又は
エチル基（これは塩基例えば水酸化ナトリウムを用いる
加水分解により除去されうる）又はｔ−ブチル基（これ
は有機酸例えばトリフルオロ酢酸での処理により除去さ
れうる）である。
Ｒ4が保護基である好適な例は、ピバロイルオキシメチ
ル基（これは塩基例えば水酸化ナトリウムを用いる加水
分解により除去しうる）である。Ｚは、例えばハロゲン
又はスルホニルオキシ基例えば塩素、臭素、メタンスル
ホニルオキシ又はトルエン−ｐ−スルホニルオキシ基で
あつてもよい。
Ｒ3中の種々のカルボキシ基に対する保護基は、生成物
を任意の保護基Ｒ4及びＲ1、Ｒ2、Ｒ3又はＡｒ中の不所
望の保護基の除去の後に本発明のキナゾリンの定義内に
入らせるようなエステル化基であつてよい。このような
場合、Ｒ3中のカルボキシ保護基は、除去されうるか又
は保留されうる。異なる保護基も使用され得、これは除
去される。
本発明のキナゾリンを製造するためのもう１つの有利な
方法は、式： の酸又はその反応性誘導体と式：Ｒ3−NH2の化合物とを
反応させ（ここでＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＡｒは前記の
ものを表わし、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＡｒ中の任意のメル
カプト、アミノ、アルキルアミノ及びカルボキシ基は前
記の慣用の保護基で保護されており、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及
びＡｒ中の任意のヒドロキシ基は前記のような慣用の保
護基で保護されていてよいか又は、任意のヒドロキシ基
は保護される必要はない）、その後、慣用方法で保護基
を除去することによりなる。
前記式の酸の好適な反応性誘導体は、例えばアシルハラ
イド例えば酸と無機酸クロリド例えば塩化チオニルとの
反応により形成されるアシルクロリド；混合無水物例え
ば酸とクロロホルムメート例えばイソブチルクロロホル
メートとの反応により形成される無水物：アシルアジド
例えば酸とアジド例えばジフエニルホスホリルアジトと
の反応により形成されるアジド又は酸とカルボジミイド
例えばジシクロヘキシルカルボジイミドとの反応の生成
物であつてよい。
出発物質として使用されるカルボン酸は、式： 〔式中Ｒ1、Ｒ4及びＺは前記のものを表わす〕の化合物
と式： HNR2−Ａｒ−CO2R5 〔式中Ｒ2及びＡｒは前記のものを表わし、Ｒ5は除去し
てカルボン酸を形成しうる保護基を表わす〕の化合物と
の反応により得られる。
Ｒ5は、塩基例えば水酸化ナトリウムを用いる加水分解
により除去しうるメチル又はエチル基であつてよいか又
は、Ｒ5は、例えば有機酸例えばトリフルオロ酢酸を用
いる分解により除去しうるｔ−ブチル基であつてよい。
Ｒ5中のカルボキシ基に対する保護基は、例えば除去し
うるエステル化基であつてよく、Ｒ1、Ｒ2及びＡｒ中の
保護基例えばメルカプト、アミノ、カルボキシ及びヒド
ロキシ基は保留される。
式中のＲ1がアルコキシ、アリールオキシ又は１個以上
のヒドロキシ及びアルコキシから選択した置換分を有す
る炭素原子数３までのアルコキシである本発明のキナゾ
リンの製造のためのもう１つの有利な方法は、式： 〔式中Ｒ1は前記のものを表わし、但し、Ｒ1中にヒドロ
キシ置換分が存在する場合は、これは慣用の前記の保護
基で保護されており、又は除去しうる基である〕の化合
物と式： HNR2−Ａｒ−CONHR5 （式中Ｒ2、Ｒ3及びＡｒは前記のものを表わし、但し、
Ｒ2がヒドロキシアルキル、メルカプトアルキル、アミ
ノアルキル、アルキルアミノアルキル又はカルボキシア
ルキルである場合、Ａｒ中にアミノ又はヒドロキシ基が
存在する場合又はＲ3中にアミノ、ヒドロキシ又はカル
ボキシ基が存在する場合に、任意のメルカプト、アミノ
及びカルボキシ基は、前記のような慣用の保護基で保護
され、任意のヒドロキシ基は前記のような慣用の保護基
で保護されていてよいか又は任意のヒドロキシ基は保護
する必要はない〕の化合物とを反応させ、その後保護基
を前記のように慣用法で除去し、キナゾリン環の４−位
に存在するＲ1基は、塩基例えば水酸化ナトリウムを用
いる加水分解により除去して本発明のキナゾリンを形成
することよりなる。式中のＲ1がメルカプト、アルキル
チオ、ピリジルチオ、ピリミジニルチオ、アルキルチオ
アルキル、ピリジルチオアルキルまたはピリミジニルチ
オアルキルである本発明のキナゾリンを製造するもう１
つの有利な方法は、式： 〔式中Ｒはハロゲン又はハロゲノアルキル基を表わし、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＡｒは前記のものを表わし、但しＲ2
がメルカプトアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノア
ルキル、アルキルアミノアルキル又はカルボキシアルキ
ルである場合、Ａｒ中にアミノ基又はヒドロキシ基が存
在する場合又はＲ3中にアミノ、ヒドロキシ又はカルボ
キシ基が存在する場合に、任意のメルカプト、アミノ、
カルボキシ及びヒドロキシ基は前記のような慣用の保護
基で保護されていてよいか又は任意のアミノ、カルボキ
シ及びヒドロキシ基は保護されている必要はない〕のキ
ナゾリンをチオ尿素と反応させてＲ1がメルカプトであ
る化合物を生ぜしめるか又はアルキル、ピリジン又はピ
リミジニルチオールと反応させてＲ1がアルキルチオ、
ピリジルチオ、ピリミジニルチオ、アルキルチオアルキ
ル、ピリジルチオアルキル又はピリミジニルチオアルキ
ルである化合物を生ぜしめ、その後、保護基を、前記の
ように慣用の方法で除去することよりなる。
式中のＲ1がアルキルチオである本発明のキナゾリンを
製造するもう１つの有利な方法は、式： 〔式中Ｒ1はメルカプト、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＡｒは前記
のものを表わし、但し、Ｒ2がヒドロキシアルキル、メ
ルアプトアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノア
ルキル又はカルボキシアルキルである場合、Ａｒ中にア
ミノ又はヒドロキシ基が存在する場合又はＲ3中にアミ
ノ又はヒドロキシ又はカルボキシ基が存在する場合は、
任意のメルカプト、アミノ、カルボキシ及びヒドロキシ
基は慣用の保護基で前記のように保護されているか又は
任意のアミノカルボキシ及びヒドロキシ基は保護されて
いる必要はない〕のキナゾリンを塩基例えば水酸化アン
モニウムと反応させ、生じるチオレート塩をハロゲン化
アルキル例えば沃化メチルでアルキル化して、Ｒ1がア
ルキルチオ例えばメチルチオである化合物を生ぜしめ、
その後、保護基が存在する場合は、それを慣用法で除去
することにより成る。
前記のように、本発明のキナゾリンは、抗腫瘍作用を有
し、それ自体、有効でありうるか又は、生体内で活性化
合物に変じられるプロドラツグ（pro-drug）であつてよ
い。本発明の有利なキナゾリンは、Ｌ１２１０細胞系の
生長の抑制に関してＣＢ３７１７よりも５０〜５００倍
も活性である。Ｌ１２１０は組織培養で生長することの
できるマウス白血病細胞系である（英国特許第２０６５
６５３号明細書参照）。
次に、マウス白血病細胞Ｌ１２１０培養試験及び組織培
養におけるＭＣＦ−７乳癌細胞の生長の抑制に関する結
果を示す。
欧州特許第３１２３７５号の化合物（ＣＢ３７１７）を
１．０とする本発明の化合物の相対活性を示す。０．１
の相対活性とは、試験化合物がＣＢ３７１７よりも１０
倍以上有効であることを意味する。ＣＢ３８０４は特願
昭６１−１２５５８７号の化合物である。
本発明のキンゾリンは、ヒトを包含する温血動物に、薬
物学的に認容性の稀釈剤又は担持剤と組合されたキナゾ
リンより成る製薬学的組成物の形で適用することができ
る。
この組成物は、経口適用に好適な形で、例えば錠剤又は
カプセルとして又は殊に非経口的注射のために、無菌の
溶液、懸濁液又はエマルジヨンとして又は局所適用のた
めに、軟膏又はクリームとして又は経腸適用のために坐
薬としての形であつてよい。
この組成物は、本発明のキナゾリンに加えて、１種以上
の他の抗腫瘍剤例えば有糸細胞分裂阻止剤例えばヴイン
ブラスチン（vinblastin）、アルキル化剤例えばシスプ
ラチン（cis-platin）、カルボプラチン（Carboplati
n）及びシクロホスフアミド；他の代謝拮抗剤例えば５
−フルオロウラシル、シトシンアラビノシド及びヒドロ
キシ尿素；間在性抗生物質例えばアドリアマイシン（ad
riamycin）又はブレオマイシン（bleomycin）；酵素例
えばアスパラギナーゼ；トポイソメラーゼ阻害剤例えば
エトポシド（etoposide）及び生物学的応答調節剤例え
ばインターフエロンから選択した１種以上の他の抗腫瘍
物質を含有していてよい。
キナゾリンは、通例動物の体面積ｍ２当り５０〜５００
０mgの用量で温血動物に適用される。
急性毒性試験 Ｎ−｛５−［Ｎ−３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−
オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミ
ノ］−２−テノイル｝−Ｌ−グルタミン酸をこの試験に
用いた。
この化合物をマウス及びラッテの群の各動物に１回静脈
適用した。マウスでは用量範囲を適用した。ラッテで目
的物は、予想されるヒト用量の数倍を意味する用量に対
する応答を得た。結果を、動物体重（１kg）当りの化合
物（mg）及び動物体表面積（１ｍ２）当りの化合物（m
g）で算出した。
実施例 次に実施例につき本発明を説明するが、本発明はこれの
みに限定されるものではない： 本発明のすべての化合物の構造は、核磁気共鳴及び質量
スペクトル及び元素分析で確認した。核磁気共鳴及び質
量スペクトルは、Joel ＦＸ９００又はBruker ＡＭ２
００スペクトロメータを用い、２００MHzの磁界強度で
操作して測定した。化学シフトは、内部標準としてのテ
トラメチルシランからのp.p.m.下部領域（σスケール）
で記録し、ピーク多項性は次のように示す：ｓ＝単線、
ｄ＝二重線、ｄのｄ＝二重線の二重線、ｔ＝三重線、ｍ
＝多重線。高速原子−衝撃（FAB）質量スペクトルデー
タは、ＶＧアナリテイカルＭＳ９スペクトロメータ及び
キセノンガスを用い、陽性イオンデータ又は陰性イオン
データが集められる適当な所で得た。
カラムクロマトグラフイはメルク・アート（Merck Ar
t）９３８５シリカゲルを用いて実施した。
例１ ６−ブロモメチル−３，４−ジヒドロ−２−メチル−３
−ピバロイルオキシメチルキナゾリン−４−オン（0.3
ｇ）、ジエチルＮ−（ｐ−プロピ−２−イニルアミノベ
ンゾイル）−Ｌ−グルタメート（英国特許第２０６５６
５３Ｂ号：0.295ｇ）、炭酸カルシウム（0.491ｇ）及び
ジメチルホルムアミド（１０ｍ）の混合物を５０℃で
１８時間攪拌し、冷却し、濾過器を通して濾過した。濾
液を蒸発乾涸させ、残留油状物をシリカゲル（Merck９
３８５）カラムのクロマトグラフイで、溶離剤としての
塩化メチレンと酢酸エチルとの３：１（v/v）混合物を
用いて精製した。
生成物（0.306ｇ）、エタノール（５ｍ）及びＮ−水
酸化ナトリウム水溶液（1.42ｍ）の混合物を室温で１
８時間攪拌し、酢酸で酸性にし、２Ｎ−塩酸水（0.5ｍ
）を添加した。混合物を遠心分離し、固体残分を、各
々水及びジエチルエーテル（各１０ｍ）で３回洗浄
し、乾燥させた。こうして、Ｎ−ｐ−〔Ｎ−（３，４−
ジヒドロ−２−メチル−４−オキソナゾリン−６−イル
メチル）−Ｎ−（プロピ−２−イニル）アミノ〕ベンゾ
イル−Ｌ−グルタミン酸（７０mg）が得られた。融点
（粉末からガラス）１６５℃。
NMRスペクトル：（CD3SOCD3)2.0（ｍ、２Ｈ、CH2）、2.
35（広 ｔ，２Ｈ、CH2 CO2H）、2.35（Ｓ、３Ｈ、C
H3）、3.15（ｔ、１Ｈ、Ｃ≡CH、Ｊ＝２Hz）、4.3
（ｍ、３Ｈ、NHCH及びCH2 C≡ＣＨ）、4.8（ｓ、２Ｈ、C
H2N）、6.83（ｄ、２Ｈ、芳香性、Ｊ＝９Hz）、7.52
（ｄ、１Ｈ、８−Ｈ、Ｊ＝９Hz）、7.68（ｄのｄ、１
Ｈ、７−Ｈ、Ｊ＝２及び９Hz）、7.75（ｄ、２Ｈ、芳香
性、Ｊ＝９Hz）、7.97（ｄ、１Ｈ、５−Ｈ、Ｊ＝２H
z）、8.18（ｄ、１Ｈ、５−Ｈ、NH、Ｊ＝８Hz）、12.15
（広、ｓ、１Ｈ、NH）； 質量スペクトル：（陽イオンFAB）m/e４７７（ｐ＋
１）； 元素分析； 測定値 Ｃ58.9 Ｈ5.1 Ｎ10.9 Ｃ25Ｈ24Ｎ4Ｏ6・２Ｈ2Ｏ の計算値 Ｃ58.6 Ｈ5.5 Ｎ10.9％ 出発物質として使用されたキナゾリノンは次のようにし
て得た： 水素化ナトリウム（1.08ｇ）をジメチルホルムアミド
（５０ｍ）中の３，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル
キナゾリン−４−オン（Ｊ．Indian Chem.Soc.１９６
２、３９、３６９頁；3.0ｇ）の攪拌懸濁液に添加し、
混合物を室温で１時間攪拌した。ジメチルホルムアミド
（１０ｍ）中のピバリン酸クロロメチル（3.36ｇ）の
溶液を添加し、混合物を実験室温度で１８時間攪拌し、
次いで飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ｍ）中に注
いだ。混合物をジエチルエーテル（各５０ｍ）で４回
抽出し、集めた抽出物を乾燥させ、蒸発乾涸させた。残
分をシリカゲルカラム上のクロマトグラフイで溶離剤と
しての塩化メチレンと酢酸エチルとの９：１（V/V）混
合物を用いて精製した。生成物を石油エーテル（沸点６
０〜８０℃）から結晶させると、３，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−３−ピバロイルオキシメチル−キナ
ゾリン−４−オン（0.92ｇ）が得られた。融点９８〜１
００℃。
前記化合物（0.92ｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（0.
624ｇ）、過酸化ベンゾイル（0.025ｇ）及び四塩化炭素
（５０ｍ）の混合物を還流下に２時間加熱し、冷却
し、フロリジル（florieil）（２５ｇ）のカラムに注い
で通した。このカラムを四塩化炭素で溶離させ、溶離液
を蒸発乾涸させた。こうして、固体残分として６−ブロ
モメチル−３，４−ジヒドロ−２−メチル−３−ピバロ
イルオキシメチル−キナゾリン−４−オン（1.16ｇ）が
得られた。
融点１４４〜１４５℃。
例２ 出発物質としてプロピ−２−イルアミノ化合物の代りに
ジエチルＮ−（ｐ−エチルアミノベンゾイル）−Ｌ−グ
ルタメート（British Journal of Cancer、１９７９、
４０、３１８）を用いて、例１に記載の方法を繰り返し
た。こうして、Ｎ−ｐ−〔Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２
−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−
Ｎ−エチルアミノ〕ベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸が得
られた。融点221〜225℃。
出発物質として６−ブロモメチル−２−メチルキナゾリ
ン−４−オンの代りに６−ブロモメチル−３，４−ジヒ
ドロ−３−ピバロイルオキシメチル−２−トリフルオロ
メチルキナゾリン−４−オンを用いて例１に記載の方法
を繰り返した。こうして、Ｎ−ｐ−〔Ｎ−（３，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−２−トリフルオロメチルキナゾリ
ン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロピ−２−イニル）ア
ミノ〕ベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸が得られた。融点
１１０〜１１５℃。
出発物質として用いられた３，４−ジヒドロ−６−メチ
ル−２−トリフルオロメチルキナゾリン−４−オンは、
ザ・ケミストリイ・オブ・ヘテロサイクリツク・コンパ
ウンズ（The Chemistry of Heterocyclic Compound
s′：２４巻、７４頁）に記載の方法を用いてトリフル
オロアセタミド及び２−アミノ−５−メチル安息香酸の
反応により製造した。
例３ ６−ブロモメチル−３，４−ジヒドロ−２−メチルキナ
ゾリン−４−オン（5.1ｇ）、ジエチルＮ−（ｐ−メチ
ルアミノベンゾイル）−Ｌ−グルタメート（Journal of
Heterocyclic Chemistry、１９７５、１２、１２８
３；6.7ｇ）、２，６−ルチジン（７ｍ）及び無水ジ
メチルホルムアミド（４０ｍ）を８０℃で、アルゴン
雰囲気下に１８時間攪拌した。混合物を冷却し、水（３
００ｍ）中に注ぎ、酢酸エチル（４×１５０ｍ）で
抽出した。集めた抽出物を水（２×２００ｍ）、飽和
塩化ナトリウム水溶液（２×１００ｍ）で洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過しかつ蒸発させた。
残分をシリカゲルカラム上のクロマトグラフイにり、溶
離剤として酢酸エチルを用いて精製した。
生成物（4.1ｇ）、エタノール（２５ｍ）及びＮ−水
酸化ナトリウム水溶液（24.3ｍ）を室温で、アルゴン
気下に３時間攪拌した。混合物を蒸発乾涸させ、残分を
脱イオン水中に溶かし、溶液を２Ｎ−塩酸溶液によりpH
２まで酸性にした。混合物を遠心分離し、固体残分を
水、ジエチルエーテル及びアセトン（各２０ｍ）で３
回洗浄し、乾燥させた。こうして、Ｎ−ｐ−〔Ｎ−
（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソナゾリン
−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ〕ベンゾイル−
Ｌ−グルタミン酸（0.75当量の水含有：３ｇ）が得られ
た。融点２５４〜２５７℃（分解）。
NMRスペクトル：（CD3SOCD3)2.0（ｍ、２Ｈ、CH2）、2.
35（広 ｔ，２Ｈ、CH2 CO2H）、2.35（ｓ、３Ｈ、C
H3）、3.12（ｓ、３Ｈ、CH3N）、4.38（ｍ、１Ｈ、NHC
H、4.78（ｓ、２Ｈ、CH2N）、6.77（ｄ、２Ｈ、芳香性
Ｊ＝９Hz）、7.53（ｄ、１Ｈ、８−Ｈ、Ｊ＝９Hz）、7.
62（ｄのｄ、１Ｈ、７−Ｈ、Ｊ＝２及び９Hz）、7.73
（ｄ、２Ｈ、芳香性、Ｊ＝９Hz）、7.88（ｄ、１Ｈ、５
−Ｈ、Ｊ＝２Hz）、8.15（ｄ、１Ｈ、NH、Ｊ＝８Hz）、
12.2（ｓ、１Ｈ、NH）； 質量スペクトル：（陽イオンFAB）m/e４５３（ｐ＋
１）； 元素分析； 測定値 Ｃ59.1 Ｈ5.2 Ｎ11.9 Ｃ23Ｈ24Ｎ4Ｏ6・0.75２Ｈ2Ｏに対する計算値 Ｃ59.3 Ｈ5.5 Ｎ12.0％ 出発物質として用いたキナゾリノンは次のようにして得
られた： ３，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルキナゾリン−４−
オン（２０ｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（21.3
ｇ）、過酸化ベンゾイル（１００mg）及びクロロホルム
（６００ｍ）の混合物を５０℃で６時間加熱し、その
後、混合物に２５０Ｗ白熱灯からの光を照射した。混合
物を冷却した。沈殿した生成物を混合物の濾過により分
離し、クロロホルム（２×５０ｍ）で洗浄し、乾燥さ
せた。こうして、６−ブロモメチル−３，４−ジヒドロ
−２−メチルキナゾリン−４−オンが得られた。融点＞
３３０℃。
例４ 出発物質として適当な６−ブロモメチル−３，４−ジヒ
ドロキナゾリン−４−オン及び適当なジエチルｐ−アミ
ノベンゾイル−Ｌ−グルタメートを用いて例３に記載の
方法を繰り返した。こうして、次表に記載の化合物が得
られ、その構造は、核磁気共鳴及び質量スペクトル及び
元素分析で確認した。
例５ ６−ブロモメチル−２−フルオロメチル−３，４−ジヒ
ドロキナゾリン−４−オン（0.62ｇ）、ジ−ｔ．−ブチ
ルＮ−（ｐ−プロピ−２−イニルアミノベンゾイル）−
Ｌ−グルタメート（1.2ｇ、European Journal of Cance
r１９８１、１７、１１に記載された方法を用いて、Jou
rnal of Medicinal Chemistry １９８５、２８、１４
６８から公知のジ−ｔ．−ブチルＮ−ｐ−アミノベンゾ
イル−Ｌ−グルタメートとプロピ−２−イニルブロミド
との反応より製造）、２，６−ルチジン（1.5ｇ）およ
び無水ジメチルホルムアミド（２０ｍ）の混合物を６
０℃でアルゴン雰囲気下に１８時間攪拌した。混合物を
冷却し、溶剤を蒸発し、残留油状物をフロリジルカラム
上で、溶離剤として塩化メチレンと酢酸エチルとの２：
１v/v混合物を用いるクロマトグラフイーにより精製し
た。
生成物（0.6ｇ）、トリフルオロ酢酸（２ｍ）および
クロロホルム（６ｍ）の混合物を室温で４時間攪拌し
た。混合物をジエチルエーテル（４０ｍ）中に注ぎ、
１０分間攪拌した。沈殿した固形物を混合物の濾過によ
り分離し、固形物をエーテル（３×１０ｍ）で洗浄
し、乾燥した。このようにして、二水和物、トリフルオ
ロ酢酸塩としてのＮ−ｐ−〔Ｎ−（２−フルオロメチル
−３，４−ジヒドロ−４−オキソキナゾリン−６−イル
メチル）−Ｎ−（プロピ−２−イニル）アミノ〕ベンゾ
イル−Ｌ−グルタミン酸が得られた（0.3ｇ）、融点126
〜131℃。
NMRスペクトル：（CD3SOCD3)2.0（ｍ，２Ｈ，CH2），2.
3（ｔ，２Ｈ，CH2 CO2H，Ｊ＝6.5Hz），3.18（ｔ，１
Ｈ，Ｃ≡CH，Ｊ＝２Hz），4.15（ｍ，３Ｈ，NHCHおよび
CH2 C≡ＣＨ），4.8（ｓ，２Ｈ，CH2N），5.27（ｄ，２
Ｈ，FCH 2，Ｊ＝４７Hz），6.84（ｄ，２Ｈ，芳香族，Ｊ
＝９Hz），7.66（ｄ，１Ｈ，８−Ｈ，Ｊ＝９Hz），7.75
（ｍ，３Ｈ，芳香族および7-H），8.04（ｄ，１Ｈ，5-
H，Ｊ＝２Hz），8.21（ｄ，１Ｈ，NH，Ｊ＝８Hz）． 質量スペクトル：（陽イオンFAB）ｍ／４９３（ｐ−
１） 元素分析（Ｃ25Ｈ23Ｎ4Ｏ6・CF3CO2H・２Ｈ2Ｏ） 測定値 Ｃ50.5；Ｈ4.1；Ｎ9.2 計算値 Ｃ50.3；Ｈ4.3；Ｎ8.7％ 出発物質として使用されたキナゾリノンは次のようにし
て得られた： ２−アミノ−５−メチル安息香酸（２０ｇ）およびフル
オロアセトアミド（４０ｇ）の混合物を１時間１２０℃
に、９０分間１４０℃における９０分間１８０℃に加熱
した。混合物を室温に冷却し、残分を溶離剤として塩化
メチレンと酢酸エチルとの１：１v/v混合物を用いてシ
リカゲルカラム上のクロマトグラフイーにより精製し
た。
このようにして得られた２−フルオロメチル−３，４−
ジヒドロ−６−メチルキナゾリン−４−オン（２ｇ）、
Ｎ−ブロモスクシンイミド（1.8ｇ）、過酸化ベンゾイ
ル（１０mg）およびクロロホルム（５０ｍ）の混合物
を４時間還流加熱し、冷却し、蒸発させた。生成物、６
−ブロモメチル−２−フルオロメチル−３，４−ジヒド
ロキナゾリン−４−オンはさらに精製することなしに使
用された。
上記方法を、プロピ−２−イニアルアミノ化合物の代わ
りに、ジ−ｔ．−ブチルＮ−（ｐ−エチルアミノベンゾ
イル）−Ｌ−グルタメート（この例の第１段落に記載さ
れた方法を用い、ジ−ｔ．−ブチルＮ−（ｐ−アミノベ
ンゾイル）−Ｌ−グルタメートと沃化エチルとの反応に
より製造）を用いて繰り返した。このようにして、Ｎ−
ｐ−〔Ｎ−（２−フルオロメチル−３，４−ジヒドロ−
４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−エチル
アミノ〕ベンゾイル−Ｌ−グルタミン数が、半−トリフ
ルオロ酢酸塩として得られた、融点１６２〜１６７℃。
例６ ６−ブロモメチル−３，４−ジヒドロ−２−メチルキナ
ゾリン−４−オン（上記例３に記載されたように製造、
０．３８ｇ）、ジエチルＮ−（２−フルオロ−４−メチ
ルアミノベンゾイル）−Ｌ−グルタメート（Europian J
ournal of Cancer１９８１、１７、１１に記載された方
法を用いて、英国特許第２１７５９０３号明細書から公
知のジエチルＮ−（４−アミノ−２−フルオロベンゾイ
ル）−Ｌ−グルタメートと沃化メチルとの反応により製
造；0.7ｇ）、粉末炭酸カルシウム（0.3ｇ）および無水
ジメチルホルムアミド（2.7ｍ）の混合物を１００℃
で７時間攪拌した。混合物を蒸発し、残分をシリカゲル
上、溶離剤として塩化メチレンおよびエタノールの２
０：１v/v混合物を用いるクロマトグラフイーにより精
製した。
生成物（0.54ｇ）、エタノール（１０ｍ）、水（１０
ｍ）およびＮ−水酸化ナトリウム水溶液（6.2ｍ）
の混合物を室温で７時間攪拌した。混合物を約５ｍの
量まで濃縮し、濾過し、かつ２Ｎ−塩化水素酸溶液の添
加によりpH３までの酸性化した。沈殿した固形物を遠心
分離により単離し、水（４×３０ｍ）で洗浄し、乾燥
した。このようにして、Ｎ−ｐ−〔Ｎ−（３，４−ジヒ
ドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメ
チル）−Ｎ−メチルアミノ〕−Ｏ−フルオロベンゾイル
−Ｌ−グルタミン酸−水和物（0.41ｇ）、融点２２４〜
２２６℃が得られた。
例７ 例６に記載された方法を出発物質として好適なジエチル
Ｌ−グルタメートを用いて繰り返した。このようにして
得られた化合物を次表に記載し、その構造を陽子磁気共
鳴、質量分光分析および元素分析により確認した。
この生成物（0.53ｇ）、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ン（0.49ｍ）およびＮ−メチルピロリジン−２−オン
（２ｍ）の混合物を攪拌し、アルゴン雰囲気下に１６
時間１００℃に加熱した。混合物を蒸発させ、残分を酢
酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液間に分配し
た。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸
発させた。残分をシリカゲルカラム上、溶離剤として塩
化メチレンと酢酸エチルとの４：１v/v混合物を用いる
クロマトグラフイーにより精製した。このようにして、
油状物としてジエチルＮ−〔６−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−
メチルアミノ）ニコチノイル〕−Ｌ−グルタメート（0.
57ｇ）が得られた。
この生成物（0.3ｇ）、トリフルオロ酢酸（１ｍ）、
パラジウム−活性炭触媒（１０％、0.05ｇ）およびエタ
ノール（２ｍ）の混合物を６０℃で２時間攪拌した。
混合物を濾過し、濾液を蒸発した。残分を酢酸エチルお
よび飽和重炭酸ナトリウム水溶液間に分配した。有機層
を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、乾燥した。この
ようにしてジエチルＮ−〔６−（メチルアミノ）ニコチ
ノイル〕−Ｌ−グルタメート（0.22ｇ）が得られ、これ
はさらに精製することなしに使用された。
例８ 例３の第１段落に記載された方法を、６ブロモメチル−
３，４−ジヒドロ−２−メチルキナゾリン−４−オンの
代わりに６−ブロモメチル−２，４−ジメトキシキナゾ
リンを使用する点を除き、繰り返した。
生成物（1.8ｇ）、エタノール（２０ｍ）、Ｎ−水酸
化ナトリウム水溶液（26.9ｍ）および水（２０ｍ）
の混合物を６０℃で１６時間攪拌した。混合物を約１０
ｍの量まで、回転蒸発器上で蒸発させ、濾過し、２Ｎ
−塩化水素酸溶液の添加によりpH３に酸性にした。混合
物を遠心分離し、固形残分を水（４×３０ｍ）で洗浄
し、乾燥した。このようにして、Ｎ−ｐ−〔Ｎ−（３，
４−ジヒドロ−２−メトキシ−４−オキソナゾリン−６
−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ〕ベンゾイル−Ｌ−
グルタミン酸（水の2.5当量を含有；0.55ｇ）、融点２
４０〜２４５℃が得られた。
NMRスペクトル：（CD3SOCD3)2.0（ｍ，２Ｈ，CH2），2.
32（ｔ，２Ｈ，CH2 CO2H），3.09（ｓ，３Ｈ，CH3N），
3.93（ｓ，３Ｈ，CH3O），4.45（ｍ，１Ｈ，NHCH），4.
75（ｓ，２Ｈ，CH2N），6.77（ｄ，２Ｈ，芳香族，Ｊ＝
９Hz），7.44（ｄ，１Ｈ，８−Ｈ，Ｊ＝９Hz），7.55
（ｄ of ｄ′ｓ，１Ｈ，７−Ｈ，Ｊ＝２および９H
z），7.74（ｄ，２Ｈ，芳香族，Ｊ＝９Hz），7.84
（ｄ，１Ｈ，５−Ｈ，Ｊ＝２Hz），8.17（ｄ，１Ｈ，N
H，Ｊ＝８Hz）． 質量スペクトル：（陰イオンFAB）ｍ／４６７（ｐ−
１） 元素分析（Ｃ23Ｈ24Ｎ4Ｏ7）： 測定値 Ｃ53.8；Ｈ4.8；Ｎ10.7 計算値Ｃ53.8；Ｈ5.65；Ｎ10.9％。
出発物質として使用されるブロモメチルキナゾリンは次
のようにして得られた： ２，４−ジメトキシ−６−メチルキナゾリン（8.2
ｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（7.9ｇ）、過酸化ベ
ンゾイル（0.19ｇ）および四塩化炭素（２００ｍ）の
混合物を２時間還流加熱した。温かい溶液を濾過し、濾
液を蒸発すると６−ブロモメチル−２，４−ジメトキシ
キナゾリン（11.7ｇ）、融点１３８〜１４３℃を生じ
た。
例９ 例８に記載された方法を、ジエチルＮ（ｐ−メチルアミ
ノベンゾイル）−Ｌ−グルタメートの代わりに好適なジ
エチルまたはジ−ｔ．−ブチルＬ−グルタメートを使用
する点を除き、繰り返した。このようにして、得られた
化合物を次表に記載し、その構造を陽子磁気共鳴および
質量スペクトルおよび元素分析により確認した。
出発物質として使用されるジ−ｔ．−ブチルエステルは
次のようにして得られた： ジ−ｔ．−ブチルＮ−（ｐ−アミノベンゾイル−Ｌ−グ
ルタメート（ジヤーナル オブ メデイシナル ケミス
トリー、１９８５、２８、１４６８；5.1ｇ）、Ｎ−
（２−ブロモエチル）フタルイミド（20.4ｇ）、２，６
−ルチジン（9.4ｍ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセト
アミド（２０ｍ）の混合物をアルゴン雰囲気下に１８
時間１００℃に加熱した。混合物を冷却し、Ｎ−硫酸水
溶液（１１０ｍ）に注ぎ、酢酸エチル（３×７０ｍ
）で抽出した。集めた抽出物を飽和塩化ナトリウム水
溶液（３×５０ｍ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濾過し、蒸発させた。残分をシリカゲルカラム
上、溶離剤として塩化メチレンと酢酸エチルとの１０：
１v/v混合物を用いて精製した。このようにして、ジ−
ｔ．−ブチルＮ−〔ｐ−（２−フタルイミドエチル）ア
ミノベンゾイル）−Ｌ−グルタメート（5.3ｇ）、融点
１５７〜１５８℃が得られた。
例１０ ジエチルＮ−〔ｐ−（プロピ−２−イニル）アミノベン
ゾイル〕−Ｌ−グルタメートおよび好適な２，４−ジア
ルコキシ−または２，４−ジアリールオキシ−６−ブロ
モメチル−キナゾリンを用いて例８に記載された方法を
繰り返した。このようにして得られた化合物を次表に記
載し、その構造を陽子磁気共鳴および質量分光分析およ
び元素分析により確認した。
例１１ ジフエニルホスホリルアジド（0.44ｇ）およびトリエチ
ルアミン（0.67ｍ）を連続的に、ｐ−〔Ｎ−（３，４
−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−
イルメチル）−Ｎ−（プロピ−２−イニル）アミノ〕安
息香酸（そのトリフルオロ酢酸塩として；０．５ｇ）、
Ｌ−アラニンエチルエステル（塩酸塩として；0.27ｇ）
およびジメチルホルムアミド（２０ｍ）の混合物に添
加し、これを氷浴中０℃に冷却した。混合物を０℃で５
時間および室温で４８時間攪拌し、氷および水（１００
ｍ）の混合物に注ぎ、遠心分離した。固形残分を水
（３×１０ｍ）で洗浄し、乾燥した。残分をシリカカ
ラム上、溶離剤として塩化メチレンとエタノールとの２
４：１v/v混合物を用いるクロマトグラフイーにより精
製した。
生成物（0.11ｇ）、エタノール（４ｍ）、水（４ｍ
）およびＮ−水酸化ナトリウム水溶液（0.64ｍ）の
混合物を室温で２時間攪拌し、0.2Ｎ−塩酸水溶液でpH
３に酸性にし、遠心分離した。固形残分を水（５×１０
ｍ）で洗浄し、乾燥した。このようにして、Ｎ−ｐ−
〔Ｎ−３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナ
ゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロピ−２−イニ
ル）アミノ〕ベンゾイル−Ｌ−アラニン（0.08ｇ）が一
水和物として得られた、融点１６５〜１７０℃。
NMRスペクトル：（CD3SOCD3)1.32（ｄ，３Ｈ，CH3；Ｊ
＝７Hz），2.31（ｓ，３Ｈ，CH 3），3.18（ｔ，１Ｈ，
Ｃ≡CH，Ｊ＝２Hz），4.3（ｍ，３Ｈ，NHCHおよびCH2 C
≡ＣＨ），4.78（ｓ，２Ｈ，CH2N），6.83（ｄ，２Ｈ，
芳香族，Ｊ＝９Hz），7.52（ｄ，１Ｈ，８−Ｈ，Ｊ＝
８．５Hz），7.68（ｄ of d′s，１Ｈ，７−Ｈ，Ｊ
＝２および8.5Hz），7.72（ｄ，２Ｈ，芳香族，Ｊ＝９H
z），），7.96（ｄ，１Ｈ，５−Ｈ，Ｊ＝２Hz），8.21
（ｄ，１Ｈ，NH，Ｊ＝6.5Hz），12.13（ｓ，１Ｈ，N
H）． 質量スペクトル：（陰イオンFAB）ｍ／４１８（ｐ−
１）； 元素分析Ｃ23Ｈ22Ｎ4Ｏ4・Ｈ2Ｏ） 測定値 Ｃ63.0；Ｈ5.3；Ｎ12.3 計算値 Ｃ63.3；Ｈ5.5；Ｎ12.8。
例１１に記載された方法を、アラニルエチルエステルの
代わりに各々Ｌ−フエニルアラニンエチルエステル、Ｌ
−セリンメチルエステルおよびＬ−アスパラギン酸ジメ
チルエステルを用いて繰り返した。このようにして一水
和物としてＮ−ｐ−〔Ｎ−３，４−ジヒドロ−２−メチ
ル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−
（プロピ−２−イニル）アミノ〕ベンゾイル−Ｌ−フエ
ニルアラニン、融点１５２〜１５５℃、半水和物として
相当するベンゾイル−Ｌ−セリン、融点２００〜２０４
℃、および相当するベンゾイル−Ｌ−アスパラギン酸
（水1.25当量を含有）、融点１８０〜１９０℃（分解）
が得られた。
例１１の第一段落に記載された方法を、アラニンエチル
エステルの代わりに、Ｎ5−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−オルニチンｔ．−ブチルエステルを用いて繰り返
した。
ホウ素トリス（トリフルオロアセテート）（トリフルオ
ロ酢酸中の１モル溶液の１ｍ）を、−１０℃に冷却さ
れたトリフルオロ酢酸（１ｍ）中の生成物（0.1ｇ）
の溶液に添加した。混合物を５０℃で３時間攪拌し、メ
タノール（２ｍ）を添加し、混合物を蒸発させた。残
分を調製用薄層クロマトグラフイープレート上、溶剤と
してエタノールとアンモニア水溶液（濃縮）との４：１
v/v混合物を用いるクロマトグラフイーにより精製し
た。このようにして、Ｎ−ｐ−〔Ｎ−３，４−ジヒドロ
−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチ
ル）−Ｎ−（プロピ−２−イニル）アミノ〕ベンゾイル
−Ｌ−オルニチンが一水和物（１５mg）として得られ
た。融点２１０〜２１５℃（分解）。
出発物質として使用されるｐ−〔Ｎ−（３，４−ジヒド
ロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチ
ル）−Ｎ−（プロピ−２−イニル）アミノ〕安息香酸は
次のように得られた： ｔ．−ブチルｐ−アミノベンゾエート （Synth. Commun.、１９８４年、１４、921；10.5
ｇ）、プロパルギルブロミド（トルエン中の８０％溶液
7.3ｍ）、炭酸カリウム（7.5ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメ
チルアセトアミド（８５ｍ）の混合物を２４時間５０
℃に加熱し、冷却し、濾過し、蒸発させた。残分を溶離
剤としてヘキサンと酢酸エチルとの６：１v/v混合物を
用いてシリカゲル上のクロマトグラフイーにより精製し
た。
生成物（7.3ｇ）；６−ブロモメチル−３，４−ジヒド
ロ−２−メチルキナゾリン−４−オン（例３に記載され
たようにして製造：８ｇ）、炭酸カルシウム（3.2ｇ）
およびジメチルホルムアミド（１００ｍ）の混合物を
室温で６５時間攪拌し、濾過し、蒸発させた。残分を溶
離剤として酢酸エチルを用いるシリカゲルカラム上のク
ロマトグラフイーにより精製した。
生成物（2.5ｇ）およびトリフルオロ酢酸（２５ｍ）
の混合物を室温で１０分間攪拌し、蒸発すると、ｐ−ア
ミノ安息香酸がそのトリフルオロ酢酸塩（2.5ｇ）とし
て生じた。
例１２ ６−ブロモメチル−３，４−ジヒドロ−２−メチルキナ
ゾリン−４−オン（1.24ｇ）、メチル〔ｐ−（プロピ−
２−イニル）アミノベンゾイル〕グリシン（Journal of
Medicinal Chemistry、１９８６、２９、１１１７；1.
2ｇ）、炭酸カルシウム(0.5ｇ）およびジメチルホルム
アミド（１２ｍ）の混合物を室温で７２時間攪拌し、
濾過し、蒸発させた。残分を溶離剤として酢酸エチルと
メタノールとの９：１v/v混合物を用いるシリカゲルカ
ラム上のクロマトグラフイーにより精製した。生成物の
一部（0.17ｇ）を例１１の第２段落に記載された方法を
用いて塩基性条件下に加水分解した。このようにして、
Ｎ−ｐ−〔Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−
オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロピ−
２−イニル）アミノ〕ベンゾイルグリシン（0.09ｇ；水
1.5当量を含有）が得られた、融点２４０〜２５０℃
（分解）。
例１３ 例３の第２段落に記載された方法を、ジエチルＮ−ｐ−
〔Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキ
ナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロピ−２−イニ
ル）アミノ〕ベンゾイル−Ｌ−グルタメートを出発物質
として使用する点を除き、繰り返した。このようにして
Ｎ−ｐ−〔Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−
オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロピ−
２−イニル）アミノ〕ベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸
（水の０．７５当量を含有）、融点１５７〜１６３℃が
得られた。
出発物質は次のようにして得られた： ジエチルＮ−ｐ−［Ｎ−（２−クロロ−３，４−ジヒド
ロ−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−
（プロピ−２−イニル）アミノ〕ベンゾイル−Ｌ−グル
タメート（例４に記載された方法を用いて得られる；0.
75ｇ）、チオ尿素（0.125ｇ）、ギ酸（0.05ｍ）およ
びエタノール（２０ｍ）の混合物を１５分間還流加熱
し、冷却し、蒸発乾涸させた。残分を溶離剤として塩化
メチレンと酢酸エチルとの１０：３v/v混合物を用いる
シリカゲルカラム上のクロマトグラフイーにより精製し
た。このようにしてジエチルＮ−ｐ−［Ｎ−（４−オキ
ソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−チオキソキナ
ゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロピ−２−イニ
ル）アミノ〕ベンゾイル−Ｌ−グルタメート、融点９２
〜９４℃が得られた。
この生成物（0.19ｇ）、水（12.8ｍ）、エタノール
（9.5ｍ）およびアンモニア水溶液（0.88ｇｍ-1の
比重の溶液3.2ｍ）の混合物を室温で１０分攪拌し
た。この際生じる生成物は、次式で示されるような互変
異性状態で存在する： ヨウ化メチル（0.13ｍ）を添加し、混合物を１時間攪
拌した。沈殿した固形物を濾別し、水とエタノールとの
１：１v/v混合物で洗浄し、乾燥した。このようにし
て、ジエチルＮ−ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−
メチルチオ−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）
−Ｎ−（プロピ−２−イニル）アミノ〕ベンゾイル−Ｌ
−グルタメート（0.16ｇ；水0.75当量を含有）、融点２
３０〜２３３℃が得られた。
二者択一的に出発物質の製造に関する上記第１段落に記
載された生成物を、例３の第２段落に記載された方法を
用いて塩基で加水分解した。このようにして一水和物と
してＮ−ｐ−〔Ｎ−（４−オキソ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−２−チオキソキナゾリン−６−イルメチ
ル）−Ｎ−（プロピ−２−イニル）アミノ〕ベンゾイル
−Ｌ−グルタミン酸が得られた。
例１４ 例３の第２段落に記載された方法を、ジエチルＮ−ｐ−
｛Ｎ−〔３，４−ジヒドロ−４−オキソ−２−（ピリミ
ジン−２−イルチオ）キナゾリン−６−イルメチル〕−
Ｎ−（プロピ−２−イニル）アミノ｝ベンゾイル−Ｌ−
グルタメートを出発物質として使用する点を除き、繰り
返した。このようにしてＮ−ｐ−｛Ｎ−〔３，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−２−（ピリミジン−２−イルチオ）
キナゾリン−６−イルメチル〕−Ｎ−（プロピ−２−イ
ニル）アミノ｝ベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸（水0.5
当量を含有）、融点１４３〜１４７℃が得られた。
出発物質として使用されたジエチルｐ−アミノベンゾイ
ル−Ｌ−グルタメートは次のように得られた： ジエチルＮ−ｐ−〔Ｎ−（２−クロロ−３，４−ジヒド
ロ−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−
（プロピ−２−イニル）アミノ〕ベンゾイル−Ｌ−グル
タメート（例４に記載された方法を用いて得られる；0.
35ｇ）、２−メルカプトピリミジン（0.21ｇ）およびＮ
−エチルピロリド−２−（５ｍ）の混合物を室温で１
６時間攪拌し、水（２０ｍ）中に注ぎ、酢酸エチル
（３×２０ｍ）で抽出した。集めた抽出物を水で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させ
た。残分を溶離剤として塩化メチレンと酢酸エチルとの
３：２v/v混合物を用いるシリカゲルカラム上のクロマ
トグラフイーにより精製した。このようにして、一水和
物としジエチルＮ−ｐ−｛Ｎ−〔３，４−ジヒドロ−４
−オキソ−２−（ピリミジン−２−イルチオ）キナゾリ
ン−６−イルメチル〕−Ｎ−（プロピ−２−イニル）ア
ミノ｝ベンゾイル−Ｌ−グルタメート（0.19ｇ）、融点
１６３〜１６５℃が得られた。
例１５ ジエチルＮ−ｐ−〔Ｎ−２−クロロメチル−３，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ
−（プロピ−２−イニル）アミノ〕ベンゾイル−Ｌ−グ
ルタメート（0.56ｇ）、２−メルカプトピリミジン（0.
11ｇ）、水素化ナトリウム（ヘキサンで洗浄された油状
物中の５０％分散液0.047ｇ）およびジメチルホルムア
ミド（１０ｍ）の混合物を室温で１６時間攪拌し、水
（５０ｍ）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（４×２
５ｍ）。集めた抽出物を水（２×２５ｍ）で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し蒸発させた。
残分を溶離剤として酢酸エチルを用いるシリカゲルカラ
ム上のクロマトグラフイーにより精製した。
生成物を例３の第２段落に記載した方法を用いて塩基で
加水分解した。このようにして、Ｎ−ｐ−｛Ｎ−〔３，
４−ジヒドロ−４−オキソ−２−（ピリミジン−２−イ
ルチオメチル）キナゾリン−６−イルメチル〕−Ｎ−
（プロピ−２−イニル）アミノ｝ベンゾイル−Ｌ−グル
タミン酸（0.32ｇ；水1.5当量を含有）、融点１５１〜
１５３℃が得られた。
出発物質として使用されるジエチルＬ−グルタメートは
次のようにして得られた： 出発物質の製造に関する、例３の第１段落に記載された
方法を、３，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルキナゾリ
ン−４−オンの代わりに、２−クロロメチル−３，４−
ジヒドロ−６−メチルキナゾリン−４−オン（Disserta
tiones Pharmaceuticae et Pharmacologicae１９６８、
２０、２９）を使用する点を除き、繰り返した。このよ
うにして６−ブロモメチル−２−クロロメチル−３，４
−ジヒドロキナゾリン−４−オンが得られた。
例３の第１段落に記載された方法を、６−ブロモメチル
−２−クロロメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４
−オンおよびジエチルＮ−ｐ−（プロピ−２−イニル）
アミノベンゾイル−Ｌ−グルタメートを出発物質として
使用する点を除き、繰り返した。このようにして、ジエ
チルＮ−ｐ−〔Ｎ−（２−クロロ−３，４−ジヒドロ−
４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロ
ピ−２−イニル）アミノ〕ベンゾイル−Ｌ−グルタメー
トが得られた。
例１６ ６−ブロモメチル−３，４−ジヒドロ−２−メチルキナ
ゾリン−４−オン（5.1ｇ）、ジエチルＮ−ｐ−（プロ
ピ−２−イニル）アミノ−ｏ−トリフルオロメチルベン
ゾイル−Ｌ−グルタメート（1.1ｇ）、酸化マグネシウ
ム（0.12ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３
０ｍ）の混合物を攪拌し、８０℃に１９時間加熱し
た。混合物を冷却し、水（１００ｍ）に注ぎ、酢酸エ
チル（３×２００ｍ）で抽出した。集めた抽出物を水
（２×１００ｍ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濾過し、蒸発させた。残分を溶離剤として塩化メチ
レンとメタノールとの５０：１v/v混合物を用いるシリ
カゲルカラム上のクロマトグラフイーにより精製した。
このようにしたジエチルＮ−ｐ−〔Ｎ−（３，４−ジヒ
ドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメ
チル）−Ｎ−（プロピ−２−イニル）アミノ〕−ｏ−ト
リフルオロメチルベンゾイル−Ｌ−グルタメート（0.96
ｇ）、融点１９１℃が得られた。
この生成物の一部（0.49ｇ）、エタノール（１５ｍ
）、水（１５ｍ）およびＮ−水酸化ナトリウム水溶
液（2.5ｍ）の混合物を室温で１７時間攪拌した。混
合物を濾過し、濾液をＮ−塩酸溶液の添加によりpH４に
酸性にした。混合物を遠心分離し、固形残分を水で３回
洗浄し、乾燥した。このようにして、Ｎ−ｐ−〔Ｎ−
（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリ
ン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロピ−２−イニル）ア
ミノ〕−ｏ−トリフルオロメチルベンゾイル−Ｌ−グル
タミン酸（0.38ｇ、半水和物として）、融点１９７℃が
得られた。
出発物質として使用されるジエチルグルタメートは次の
ようにして得られた。
４−ニトロ−２−トリフルオロメチルベンゾニトリルJ.
Amer.Chem.Soc.１９５４、７６、１０５１；5.6ｇ）、
氷酢酸（２０ｍ）および硫酸（濃縮、３０ｍ）の混
合物を攪拌し、４５分間１３０℃に加熱した。混合物を
冷却し、氷（１００ｍ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１
５０ｍ）で抽出した。集めた抽出物を0.05Ｎ−塩酸水
溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸
発させた。残分を、溶離剤として酢酸エチルを用いるシ
リカゲルカラムのクロマトグラフイーにより精製した。
このようにして、４−ニトロ−２−トリフルオロメチル
−ベンズアミド（5.16ｇ）、融点１９２℃が得られた。
この生成物（1.82ｇ）、水（５０ｍ）、水酸化ナトリ
ウム（２ｇ）および過酸化水素（３０％、１０ｍ）の
混合物を攪拌し、４時間７０℃に加熱し、その間水酸化
ナトリウムをさらに１部（２ｇ）および更に過酸化水素
２部（３０％、各々１０ｍ）を添加した。混合物を３
日間７０℃に加熱し、冷却し、Ｎ−塩酸水溶液で酸性に
し、酢酸エチル（３×１００ｍ）で抽出した。集めた
抽出物を0.05Ｎ−塩酸水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥し、濾過し、蒸発させると、軽い褐色の固形物
として４−ニトロ−２−トリフルオロメチル安息香酸
（1.76ｇ）、融点１２８〜１２９℃（ジヤーナル オブ
ジ アメリカン ケミカル ソナイエテイー、１９５
４、７６、１０５１；融点１３７〜１４０℃）が残留し
た。
生成物（0.79ｇ）、トルエン（５０ｍ）および塩化チ
オニル（２ｍ）の混合物を５時間還流に加熱し、冷却
し、蒸発させた。塩化メチレン（５０ｍ）中の残分の
溶液を、ジエチルＬ−グルタメート塩酸塩（0.68ｇ）、
トリエチルアミン（0.75ｇ）および塩化メチレン（100
ｍ）の攪拌混合物に添加し、これを４℃に冷却した。
混合物を室温で２時間攪拌し、水（４×100ｍ）で洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させ
た。残分を溶離剤として塩化メチレンおよび酢酸エチル
の９：１v/v混合物を用いるシリカゲルカラム上のクロ
マトグラフイーにより精製した。このようにしてジエチ
ルＮ−ｐ−ニトロ−ｏ−トリフルオロメチルベンゾイル
−Ｌ−グルタメート（1.23ｇ）、融点１０５℃（エタノ
ール溶液から再結晶）が得られた。
より大きな規模での上記反応の反復後に、この生成物
（12.5ｇ）、エタノール（１）およびパラジウム−活
性炭触媒（１０％、１ｇ）の混合物を水素の計算された
量が消費されるまで、水素雰囲気下に攪拌した。混合物
を濾過し、蒸発させると、放置時に結晶する油状物が残
留した。このようにして、ジエチルＮ−ｐ−ニトロ−ｏ
−トリフルオロメチルベンゾイル−Ｌ−グルタメート
（11.6ｇ）、融点９５℃が得られた。
この生成物（10.2ｇ）、プロパルギルブロミド（トルエ
ン中の８０％溶液として、8.5ｇ）、炭酸カリウム（7.2
ｇ）および無水ジメチルホルムアミド（１５０ｍ）の
混合物を攪拌し、１００℃に１００分間加熱した。混合
物を冷却し、氷（１００ｍ）上に注ぎ、酢酸エチル
（３×２００ｍ）で抽出した。集めた抽出物を水（２
×２００ｍ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、
濾過し、蒸発させた。残分を溶離剤として石油エーテル
（沸点６０〜８０℃）と酢酸エチルとの２：１v/v混合
物を用いるシリカゲル上のクロマトグラフイーにより精
製した。このようにして、ジエチルＮ−ｐ−（プロピ−
２−イニル）アミノ−ｏ−トリフルオロメチルベンゾイ
ル−Ｌ−グルタメート（7.3ｇ）、融点９１℃が得られ
た。
例１７ 適当なキナゾリンとして６−ブロモメチル−３，４−ジ
ヒドロ−２−メチルキナゾリン−４−オン（例３に記載
されたように製造）；好適なジエチル−Ｌ−グルタメー
トおよび好適な有機または無機塩基を第１工程で使用し
て、例３に記載の方法を繰り返した。このようにして、
次表に記載の化合物が得られ、その構造を陽子磁気共鳴
および質量分光分析および基素分析により確認した。
例１８ ｐ−〔Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキ
ソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−エチルアミノ〕
−ｏ−ニトロ安息香酸（2.5ｇ）、塩化オキサリル（0.9
3ｇ）、テトラヒドロフラン（２００ｍ）およびジメ
チルホルムアミド（１滴）の混合物を室温で１８時間攪
拌し、蒸発させた。テトラヒドロフラン（２００ｍ）
中の残分の溶液（２００ｍ）をジエチルＬ−グルタメ
ート塩酸塩（1.77ｇ）、トリエチルアミン（１０ｍ）
およびテトラヒドロフラン（２５ｍ）の攪拌混合物に
添加した。混合物を室温で２時間攪拌し、水（２×５０
ｍ）飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍ）で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させ
た。残分を、溶離剤として酢酸エチルとメタノールとの
１０：１v/v混合物を用いるシリカゲル上のクロマトグ
ラフイーにより精製した。このようにして、ジエチルＮ
−ｐ−〔Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オ
キソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−エチルアミ
ノ〕−ｏ−ニトロベンゾイル−Ｌ−グルタメート（0.64
ｇ）が得られた。
この生成物（0.64ｇ）およびＮ−水酸化ナトリウム水溶
液（１０ｍ）の混合物を室温で２時間攪拌し、その
後、２Ｎ−塩酸水溶液の添加によりpH４に酸性にした。
混合物を遠心分離し、固形残分を水（４×１０ｍ）お
よびアセトン（１０ｍ）で洗浄し、乾燥させた。この
ようにして、一水和物としてのＮ−ｐ−〔Ｎ−（３，４
−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−
イルメチル）−Ｎ−エチルアミノ〕−ｏ−ニトロベンゾ
イル−Ｌ−グルタミン酸（0.13ｇ）、融点１９２〜２０
０℃（分解）が得られた。
出発物質として使用される安息香酸は、次のようにして
得られた： メチル−ｐ−アミノ−ｏ−ニトロベンゾエート（ザ デ
イクシヨナリー オブ オルガニツク コンパウズ、vo
l１、第２８５ページ；チヤツプマン アンド ホー
ル、１９８２；１ｇ）、ヨウ化エチル（0.8ｇ）、２，
６−ルチジン（2.7ｇ）およびジメチルホルムアミド
（５ｍ）の混合物を攪拌し、８０℃に１８時間加熱
し、冷却し、蒸発させた。残分２，６−ルチジン（2.7
ｇ）、６−ブロモメチル−３，４−ジヒドロ−２−メチ
ルキナゾリン−４−オン（1.3ｇ）およびジメチルホル
ムアミド（１０ｍ）の混合物を酢酸エチル（３×７０
ｍ）で抽出した。集めた抽出物を飽和塩化ナトリウム
水溶液（７０ｍ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、濾過し、蒸発させた。残分を溶離剤としての酢酸
エチルとメタノールとの５０：１v/v混合物を用いるシ
リカゲル上のクロマトグラフイーにより精製した。この
ようにして、メチルｐ−〔Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２
−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−
Ｎ−エチルアミノ〕−ｏ−ニトロベンゾエート（0.35
ｇ）が得られた。
この生成物（0.35ｇ）およびＮ−水酸化ナトリウム水溶
液（１０ｍ）の混合物を室温で４時間攪拌した。混合
物を２Ｎ−塩酸水溶液の添加によりpH４に酸性にした。
沈殿した固形物を濾過により分離し、乾燥させた。この
ようにして、ｐ−〔Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチ
ル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−エ
チルアミノ〕−ｏ−ニトロ安息香酸（0.3ｇ）が得られ
た。
例１９ 例３に記載された方法を、６−ブロモメチル−３，４−
ジヒドロ−２−メチルキナゾリン−４−オンの代わりに
２−アセトキシメチル−６−ブロモメチル−３，４−ジ
ヒドロキナゾリン−４−オン（出発物質の製造に関する
例３の部分に記載された方法を用いて、例４の注(5)に
記載された６−メチル化合物から製造）を用い、および
代わる代わるジエチルＮ−（ｐ−メチルアミノベンゾイ
ル）−Ｌ−グルタメートの代わりにジエチルＮ−（５−
メチルアミノ−２−テノイル）−Ｎ−グルタメートおよ
びジエチルＮ−（５−エチルアミノ−２−テノイル）−
Ｌ−グルタメート（双方とも例７の注(5)に記載された
ような製造）を用いて繰り返した。このようにしてＮ−
｛５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−ヒドロキシメチ
ル−４−オキソ−キナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−
メチルアミノ−２−テノイル｝−Ｌ−グルタミン酸がそ
の一水和物として、融点１８０〜１９０℃で、かつＮ−
｛５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−ヒドロキシメチ
ル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メ
チルアミノ−２−テノイル｝−Ｌ−グルタミン酸がその
一水和物として、融点１４８〜１５３℃で得られた。
例２０ 例１１に記載された方法を、安息香酸の代わりに２−
〔Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキ
ナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−エチルアミノ〕チア
ゾール−５−カルボン酸およびＬ−アラニンエチルエス
テルの代わりにジエチルＬ−グルタメートをその塩酸塩
として使用する点を除き、繰り返した。このようにし
て、Ｎ−２−〔Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−
４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−エチル
アミノ〕チアゾール−５−カルボニル−Ｌ−グルタミン
酸がその半水和物として（融点１６０〜１７０℃）得ら
れた。
出発物質として使用されるチアゾール−５−カルボン酸
は次のようにして得られた： ６−ブロモメチル−３，４−ジヒドロ−２−メチルキナ
ゾリン−４−オン（例３に記載されたように製造；１０
ｇ）、無水エチルアミン（7.9ｍ）およびアセトニト
リル（２５０ｍ）を室温で４時間すみやかに攪拌し
た。混合物を蒸発乾涸させ、残分を水に溶解し、濾過
し、濾液を蒸発させた。残分をアセトンと擦するとＮ−
（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリ
ン−６−イルメチル）−Ｎ−エチルアミノがその臭化水
素酸塩（8.5ｇ）として得られた、融点＞２６０℃。
この生成物（6.1ｇ）、ベンゾイルイソチオシアネート
（2.75ｍ）およびアセトン（２５ｍ）の混合物を攪
拌し、５０℃に２時間加熱した。混合物を水（２５０ｍ
）中に注ぎ、生成物を濾過し、乾燥させた。この固形
物、水性塩酸（濃縮、８０ｍ）およびイソプロパノー
ル（４８ｍ）の混合物を攪拌し、１００℃に３０分間
加熱した。混合物を蒸発させ、残分を酢酸エチルと擦す
ると、〔Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オ
キソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−エチルチオ尿
素（5.3ｇ）、融点１８６〜１８７℃が得られた。
チオ尿素、エチルホルミルクロロアセテート（Archiv d
er Pharmazie１９５３、２８６、４９４；2.55ｇ）およ
びジメチルホルムアミド（２５ｍ）の混合物を攪拌
し、１００℃に１時間加熱した。混合物を冷却し、濾過
しおよび濾液を蒸発させた。残分を塩化メチレンおび飽
和重炭酸ナトリウム水溶液の間に分配させた。有機溶液
を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し蒸発させた。残分
を酢酸エチル中で擦することにより精製し、エチル２−
〔Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキ
ナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−エチルアミノ〕チア
ゾール−５−カルボキシレート（1.37ｇ、融点１８８〜
１９２℃が生じた。
このエステル（1.3ｇ）およびＮ−水酸化ナトリウム水
溶液（10.5ｍ）の混合物を４８℃に１時間加熱した。
混合物を冷却し、２Ｎ−塩酸水溶液の添加によりpH４に
酸性にした。ゴム状沈殿物を遠心分離により単離し、水
と擦すると上記で出発物質として使用されるチアゾール
−５−カルボン酸（1.05ｇ）を生じた。
例２１ 例３に記載された方法を、６−ブロモメチル−３，４−
ジヒドロ−２−メチルキナゾリン−４−オンの代わりに
６−ブロモメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキナ
ゾリン−２，４−ジオンを、かつｐ−メチルアミノベン
ゾイル誘導体の代わりにジエチルＮ−（ｐ−エチルアミ
ノベンゾイル）−Ｌ−グルタネートを使用する点を除
き、繰り返した。このようにして、Ｎ−ｐ−〔Ｎ−エチ
ル−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジ
オキソキナゾリン−６−イルメチル）アミノ〕ベンゾイ
ル−Ｌ−グルタミン酸が半水和物として得られた、融点
２０５〜２１１℃。
出発物質として使用される６−ブロモメチル−１，２，
３，４−テトラヒドロキナゾリン−２，４−ジオンは、
出発物質の製造に関する例５の部分の第２段落に記載さ
れた方法を用いて、１，２，３，４−テトラヒドロ−６
−メチルキナゾリン−２，４−ジオン（Journal of Het
erocyclic Chemistry１９８４年、２１、５）から得ら
れた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/12 ２３９ 7602−4Ｃ 409/12 ２３９ 7602−4Ｃ 417/12 ２３９ 9051−4Ｃ

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： ［式中Ｒ1は炭素原子数６までのアルキル、シクロアル
    キル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ又はアルキ
    ルチオ基、炭素原子数１０までのアリール、アリールオ
    キシ又はアリールアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ、
    メルカプト、ピリジルチオ又はピリミジニルチオ基、１
    個以上のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ピリジルチ
    オ、ピリミジニルチオ、各炭素原子数６までのアルコキ
    シ、アルカノイルオキシ、アルキルチオ、アルキルアミ
    ノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ及び炭素原
    子数１０までのアロイルオキシ及びアロイルアミノから
    選択した置換分を有する炭素原子数３までのアルキル基
    又は１個以上のヒドロキシ、炭素原子数６までのアルコ
    キシから選択した置換分を有する炭素原子数３までのア
    ルコキシ基を表わし、Ｒ2は水素、炭素原子数６までの
    アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキ
    ル、アルコキシアルキル、メルカプトアルキル、アルキ
    ルチオアルキル、ハロゲノアルキル、シアノアルキル、
    アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキル
    アミノアルキル、アルカノイルアルキル、カルボキシア
    ルキル、カルバモイルアルキル又はアルカノイル基又は
    炭素原子数１０までのアロイルアルキル基を表わし、Ａ
    ｒは非置換の又は１個以上のハロゲン、フェニル、シア
    ノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ及びカルバモイル及び
    炭素原子数６までのアルキル、アルコキシ、ハロゲノア
    ルキル、アルカノイルアミノ、アルキルチオ及びアルコ
    キシカルボニルから選択された置換分を有するフェニレ
    ン、ナフチレン又はヘテロ環を表わし、Ｒ3はＲ3−ＮＨ
    2がアミノ酸であるような基である］のキナゾリン又は
    その薬物学的に認容性の塩又はエステル。
  2. 【請求項２】式中のＲ1はメチル、エチル、プロペ−２
    −エニル、プロプ−２−イニル、メトキシ、メチルチ
    オ、フェニル、ベンジル、フルオロメチル、ジフルオロ
    メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アミ
    ノメチル、メトキシメチル、アセトキシメチル、メチル
    チオメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチ
    ル又はアセタミドメチルであり、Ｒ2は水素、メチル、
    エチル、プロピル、プロペ−２−エニル、プロピ−２−
    イニル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、
    ２−メルカプトエチル、２−メチルチオエチル、２−ア
    ミノエチル、２−メチルアミノエチル、２−ジメチルア
    ミノエチル、２−ブロモエチル又はアセチルであり、Ａ
    ｒは非置換の又は塩素、メチル、メトキシ又はトルフル
    オロメチルから選択した１個の置換分を有する１，４−
    フェニレン又はチエン−２，５−ジイルであり、Ｒ3は
    Ｒ3−ＮＨ2がＬ−アラニン、Ｌ−グルタミン酸又はＬ−
    アスパラギン酸であるようなものである、特許請求の範
    囲第１項記載の化合物。
  3. 【請求項３】式中のＲ1はメチル、エチル、イソプロピ
    ル、シクロプロピル、シクロヘキシル、メトキシ、エト
    キシ、フェノキシ、弗素、塩素、ヒドロキシ、、メルカ
    プト、ピリミジン−２−イルチオ、ピリミジン−２−イ
    ルチオメチル、２−ヒドロキシエトキシ又は２−メトキ
    シエトキシであり、Ｒ2は水素、メチル、エチル、プロ
    ピ−２−イニル、３−ヒドロキシプロピル、３−メトキ
    シプロピル、２−フルオロエチル、シアノメチル、アセ
    トニル、カルボキシメチル又はカルバモイルメチルであ
    り、Ａｒは非置換の又は弗素、塩素、シアノ、ニトロ、
    ヒドロキシ、アミノ又はアセタミドから選択した１個の
    置換分を有する１，４−フェニレン、チエン−２，５−
    ジイル、ピリド−２，５−ジイル、ピリミジン−２，５
    −ジイル、チアゾール−２，５−ジイル又はオキサゾー
    ル−２，５−ジイルであり、Ｒ3はＲ3−ＮＨ2がＬ−グ
    ルタミン酸、グリシン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−セ
    リン、Ｌ−オルニチン又はＬ−アスパラギン酸であるよ
    うなものである、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  4. 【請求項４】式中のＲ1はメチル、エチル、メトキシ、
    フルオロメチル又はヒドロキシメチルであり、Ｒ2は水
    素、メチル、エチル、プロピル、プロペ−２−エニル、
    プロピ−２−イニル又は２−ヒドロキシエチルであり、
    Ａｒは１，４−フェニレン又はチエン−２，５−ジイル
    であり、Ｒ3はＲ3−ＮＨ2がＬ−グルタミン酸であるよ
    うなものである、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  5. 【請求項５】式中のＲ1はメチル、メトキシ、フルオロ
    メチル又はヒドロキシメチルであり、Ｒ2は水素、メチ
    ル、エチル、プロピ−２−イニル、３−ヒドロキシプロ
    ピル、２−フルオロエチル又はアセトニルであり、Ａｒ
    は１，４−フェニレン、チエン−２，５−ジイル、ピリ
    ド−２，５−ジイル又は２−フルオル−１，４−フェニ
    レンであり、Ｒ3はＲ3−ＮＨ2がＬ−グルタミン酸であ
    るようなものである、特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。
  6. 【請求項６】Ｎ−ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−
    メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ
    −（プロプ−２−イニル）アミノ］ベンゾイル−Ｌ−グ
    ルタミン酸である、特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。
  7. 【請求項７】Ｎ−｛５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２
    −メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−
    Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル｝−Ｌ−グルタミン
    酸である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  8. 【請求項８】Ｎ−ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−
    メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ
    −メチルアミノ］ベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−
    ｐ−［Ｎ−（２−エチル−３，４−ジヒドロ−４−オキ
    ソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−プロピ−２−イ
    ニル）アミノ］ベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−ｐ
    −［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ
    キナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−
    ｏ−フルオロベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−ｐ−
    ［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキ
    ナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−エチルアミノ］−ｏ
    −フルオロベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−ｐ−
    ［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキ
    ナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロピ−２−イニ
    ル）アミノ］−ｏ−フルオロベンゾイル−Ｌ−グルタミ
    ン酸、Ｎ−｛５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチ
    ル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−エ
    チルアミノ］−２−テノイル｝−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ
    −｛５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−
    オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロピ−
    ２−イニル）アミノ］ピコリノイル｝−Ｌ−グルタミン
    酸、Ｎ−ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−
    ４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（２−
    フルオロエチル）アミノ］ベンゾイル−Ｌ−グルタミン
    酸、Ｎ−ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メトキシ
    −４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プ
    ロピ−２−イニル）アミノ］ベンゾイル−Ｌ−グルタミ
    ン酸、Ｎ−ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−ヒドロ
    キシメチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）
    −Ｎ−（プロピ−２−イニル）アミノ］ベンゾイル−Ｌ
    −グルタミン酸、Ｎ−ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−
    ２−ヒドロキシメチル−４−オキソキナゾリン−６−イ
    ルメチル）−Ｎ−エチルアミノ］ベンゾイル−Ｌ−グル
    タミン酸、Ｎ−ｐ−［Ｎ−（２−フルオロメチル−３，
    ４−ジヒドロ−４−オキソキナゾリン−６−イルメチ
    ル）−Ｎ−（プロピ−２−イニル）アミノ］ベンゾイル
    −Ｌ−グルタミン酸又はＮ−ｐ−［Ｎ−（２−フルオロ
    メチル−３，４−ジヒドロ−４−オキソキナゾリン−６
    −イルメチル）−Ｎ−エチルアミノ］ベンゾイル−Ｌ−
    グルタミン酸である、特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。
  9. 【請求項９】式： ［式中Ｒ1は炭素原子数６までのアルキル、シクロアル
    キル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ又はアルキ
    ルチオ基、炭素原子数１０までのアリール、アリールオ
    キシ又はアリールアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ、
    メルカプト、ピリジルチオ又はピリミジニルチオ基、１
    個以上のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ピリジルチ
    オ、ピリミジニルチオ、各炭素原子数６までのアルコキ
    シ、アルカノイルオキシ、アルキルチオ、アルキルアミ
    ノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ及び炭素原
    子数１０までのアロイルオキシ及びアロイルアミノから
    選択した置換分を有する炭素原子数３までのアルキル基
    又は１個以上のヒドロキシ、炭素原子数６までのアルコ
    キシから選択した置換分を有する炭素原子数３までのア
    ルコキシ基を表わし、Ｒ2は水素、炭素原子数６までの
    アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキ
    ル、アルコキシアルキル、メルカプトアルキル、アルキ
    ルチオアルキル、ハロゲノアルキル、シアノアルキル、
    アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキル
    アミノアルキル、アルカノイルアルキル、カルボキシア
    ルキル、カルバモイルアルキル又はアルカノイル基又は
    炭素原子数１０までのアロイルアルキル基を表わし、Ａ
    ｒは非置換の又は１個以上のハロゲン、フェニル、シア
    ノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ及びカルバモイル及び
    炭素原子数６までのアルキル、アルコキシ、ハロゲノア
    ルキル、アルカノイルアミノ、アルキルチオ及びアルコ
    キシカルボニルから選択された置換分を有するフェニレ
    ン、ナフチレン又はヘテロ環を表わし、Ｒ3はＲ3−ＮＨ
    2がアミノ酸であるような基である］のキナゾリン又は
    その薬物学的に認容性の塩又はエステルを製造するた
    め、式： ［式中Ｒ1は前記のものを表わし、但し、Ｒ1はヒドロキ
    シアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル
    又はヒドロキシアルコキシである場合、ヒドロキシ及び
    アミノ基は慣用の保護基で保護されており、Ｒ4は水素
    又は保護基を表わし、Ｚは除去可能な基を表わす］の化
    合物を式： ＮＨＲ2−Ａｒ−ＣＯＮＨＲ3 ［式中Ｒ2、Ａｒ及びＲ3は前記のものを表わし、但し、
    Ｒ2がヒドロキシアルキル、メルカプトアルキル、アミ
    ノアルキル、アルキルアミノアルキル又はカルボキシア
    ルキルである場合、Ａｒ中にアミノ又はヒドロキシ基が
    存在する場合又はＲ3中にアミノ、ヒドロキシ又はカル
    ボキシ基が存在する場合には、任意のメルカプト、アミ
    ノ及びカルボキシ基は慣用の保護基で保護されており、
    任意のヒドロキシ基は慣用の保護基で保護されていてよ
    いか又は任意のヒドロキシ基は保護されている必要はな
    い］の化合物と反応させ、その後、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及び
    Ａｒ中の不所望の保護基を除去することを特徴とする、
    キナゾリン誘導体の製法。
  10. 【請求項１０】式： ［式中Ｒ1は炭素原子数６までのアルキル、シクロアル
    キル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ又はアルキ
    ルチオ基、炭素原子数１０までのアリール、アリールオ
    キシ又はアリールアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ、
    メルカプト、ピリジルチオ又はピリミジニルチオ基、１
    個以上のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ピリジルチ
    オ、ピリミジニルチオ、各炭素原子数６までのアルコキ
    シ、アルカノイルオキシ、アルキルチオ、アルキルアミ
    ノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ及び炭素原
    子数１０までのアロイルオキシ及びアロイルアミノから
    選択した置換分を有する炭素原子数３までのアルキル基
    又は１個以上のヒドロキシ、炭素原子数６までのアルコ
    キシから選択した置換分を有する炭素原子数３までのア
    ルコキシ基を表わし、Ｒ2は水素、炭素原子数６までの
    アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキ
    ル、アルコキシアルキル、メルカプトアルキル、アルキ
    ルチオアルキル、ハロゲノアルキル、シアノアルキル、
    アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキル
    アミノアルキル、アルカノイルアルキル、カルボキシア
    ルキル、カルバモイルアルキル又はアルカノイル基又は
    炭素原子数１０までのアロイルアルキル基を表わし、Ａ
    ｒは非置換の又は１個以上のハロゲン、フェニル、シア
    ノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ及びカルバモイル及び
    炭素原子数６までのアルキル、アルコキシ、ハロゲノア
    ルキル、アルカノイルアミノ、アルキルチオ及びアルコ
    キシカルボニルから選択された置換分を有するフェニレ
    ン、ナフチレン又はヘテロ環を表わし、Ｒ3はＲ3−ＮＨ
    2がアミノ酸であるような基である］のキナゾリン又は
    その薬物学的に認容性の塩又はエステルを製造するため
    に、 ［式中Ｒ1、Ｒ2及びＡｒは前記のものを表わし、Ｒ1、
    Ｒ2及びＡｒ中の任意のメルカプト、アミノ、アルキル
    アミノ及びカルボキシ基は慣用の保護基で保護され、Ｒ
    1、Ｒ2及びＡｒ中のヒドロキシ基は慣用の保護基で保護
    されていてもよいか又は任意のヒドロキシ基は保護され
    ていなくてもよく、Ｒ4は水素又は保護基を表わす］の
    化合物又はその反応性誘導体を式： Ｒ3−ＮＨ2 ［式中Ｒ3は前記のものを表わし、Ｒ3中の任意のメルカ
    プト、アミノ、アルキルアミノ及びカルボキシ基は慣用
    の保護基で保護されており、Ｒ3中の任意のヒドロキシ
    基は慣用の保護基で保護されているか又は保護されてい
    る必要はない］の化合物と反応させ、その後、保護基を
    慣用法で除去することを特徴とする、キナゾリン誘導体
    の製法。
  11. 【請求項１１】式： ［式中Ｒ1はアルコキシ、アリールオキシ基又はヒドロ
    キシ及びアルコキシ基から選択した１個以上の置換分を
    有する炭素原子数３までのアルコキシ基を表わし、Ｒ2
    は水素、炭素原子数６までのアルキル、アルケニル、ア
    ルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、
    メルカプトアルキル、アルキルチオアルキル、ハロゲノ
    アルキル、シアノアルキル、アミノアルキル、アルキル
    アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルカノ
    イルアルキル、カルボキシアルキル、カルバモイルアル
    キル又はアルカノイル基又は炭素原子数１０までのアロ
    イルアルキル基を表わし、Ａｒは非置換の又は１個以上
    のハロゲン、フェニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、
    アミノ及びカルバモイル及び炭素原子数６までのアルキ
    ル、アルコキシ、ハロゲノアルキル、アルカノイルアミ
    ノ、アルキルチオ及びアルコキシカルボニルから選択さ
    れた置換分を有するフェニレン、ナフチレン又はヘテロ
    環を表わし、Ｒ3はＲ3−ＮＨ2がアミノ酸であるような
    基である］のキナゾリン又はその薬物学的に認容性の塩
    又はエステルを製造するために、式： ［式中Ｒ1は前記のものを表わし、Ｒ1中のヒドロキシ基
    が存在する場合には、これは慣用の保護基で保護されて
    おり、Ｚは除去しうる基を表わす］の化合物を式： ＨＮＲ2−Ａｒ−ＣＯＮＨＲ3 ［式中Ｒ2、Ｒ3及びＡｒは前記のものを表わし、Ｒ2が
    ヒドロキシアルキル、メルカプトアルキル、アミノアル
    キル、アルキルアミノアルキル又はカルボキシアルキル
    である場合、Ａｒ中にアミノ又はヒドロキシ基が存在す
    る場合又はＲ3中にアミノ、ヒドロキシ又はカルボキシ
    基が存在する場合には、任意のメルカプト、アミノ及び
    カルボキシ基は慣用の保護基で保護され、任意のヒドロ
    キシ基は慣用の保護基で保護されているか又は任意のヒ
    ドロキシ基は保護されている必要はない］の化合物と反
    応させ、その後、保護基を慣用法で除去し、キナゾリン
    環の４−位に存在するＲ1基を、塩基を用いて加水分解
    して、カルボニル基を形成させることを特徴とする、キ
    ナゾリン誘導体の製法。
  12. 【請求項１２】式： ［式中Ｒ1はメルカプト、アルキルチオ、ピリジルチオ
    又はピリミジニルチオ基、アルキルチオアルキル、ピリ
    ジルチオアルキル又はピリミジニルチオアルキルを表わ
    し、Ｒ2は水素、炭素原子数６までのアルキル、アルケ
    ニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシア
    ルキル、メルカプトアルキル、アルキルチオアルキル、
    ハロゲノアルキル、シアノアルキル、アミノアルキル、
    アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、
    アルカノイルアルキル、カルボキシアルキル、カルバモ
    イルアルキル又はアルカノイル基又は炭素原子数１０ま
    でのアロイルアルキル基を表わし、Ａｒは非置換の又は
    １個以上のハロゲン、フェニル、シアノ、ニトロ、ヒド
    ロキシ、アミノ及びカルバモイル及び炭素原子数６まで
    のアルキル、アルコキシ、ハロゲノアルキル、アルカノ
    イルアミノ、アルキルチオ及びアルコキシカルボニルか
    ら選択された置換分を有するフェニレン、ナフチレン又
    はヘテロ環を表わし、Ｒ3はＲ3−ＮＨ2がアミノ酸であ
    るような基である］のキナゾリン又はその薬物学的に認
    容性の塩又はエステルを製造するために、式： ［式中Ｒ1はハロゲン又はハロゲノアルキル基を表わ
    し、Ｒ2、Ｒ3及びＡｒは前記のものを表わし、Ｒ2がメ
    ルカプトアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキ
    ル、アルキルアミノアルキル又はカルボキシアルキルで
    ある場合、Ａｒ中にアミノ基又はヒドロキシ基が存在す
    る場合又はＲ3中にアミノ、ヒドロキシ又はカルボキシ
    基が存在する場合には、任意のメルカプト、アミノ、カ
    ルボキシ及びヒドロキシ基は慣用の保護基で保護されて
    いてよいか又は任意のアミノ、カルボキシ及びヒドロキ
    シ基は保護されている必要はなく、Ｒ4は水素又は保護
    基を表わす］のキナゾリンをチオ尿素と反応させてＲ1
    がメルカプトである化合物を生ぜしめるか又はアルキ
    ル、ピリジル、又はピリミジニルチオールと反応させて
    Ｒ1がアルキルチオ、ピリジルチオ、ピリミジニルチ
    オ、アルキルチオアルキル、ピリジルチオアルキル又は
    ピリミジニルチオアルキルである化合物を生ぜしめ、そ
    の後保護基を慣用法で除去することを特徴とするキナゾ
    リン誘導体の製法。
  13. 【請求項１３】式： ［式中Ｒ1は炭素原子数６までのアルキルチオ基を表わ
    し、Ｒ2は水素、炭素原子数６までのアルキル、アルケ
    ニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシア
    ルキル、メルカプトアルキル、アルキルチオアルキル、
    ハロゲノアルキル、ジアノアルキル、アミノアルキル、
    アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、
    アルカノイルアルキル、カルボキシアルキル、カルバモ
    イルアルキル又はアルカノイル基又は炭素原子数１０ま
    でのアロイルアルキル基を表わし、Ａｒは非置換の又は
    １個以上のハロゲン、フェニル、シアノ、ニトロ、ヒド
    ロキシ、アミノ及びカルバモイル及び炭素原子数６まで
    のアルキル、アルコキシ、ハロゲノアルキル、アルカノ
    イルアミノ、アルキルチオ及びアルコキシカルボニルか
    ら選択された置換分を有するフェニレン、ナフチレン又
    はヘテロ環を表わし、Ｒ3はＲ3−ＮＨ2がアミノ酸であ
    るような基である］のキナゾリン又はその薬物学的に認
    容性の塩又はエステルを製造するため、式： ［式中Ｒ1はメルカプト基を表わし、Ｒ2、Ｒ3及びＡｒ
    は前記のものを表わし、但し、Ｒ2がヒドロキシルアル
    キル、メルカプトアルキル、アミノアルキル、アルキル
    アミノアルキル又はカルボキシアルキルである場合、Ａ
    ｒ中にアミノ又はヒドロキシ基が存在する場合又はＲ3
    中にアミノ又はヒドロキシ又はカルボキシ基が存在する
    場合には、任意のメルカプト、アミノ、カルボキシ及び
    ヒドロキシ基は慣用の保護基で保護されているか又は任
    意のアミノ、カルボキシ及びヒドロキシ基は保護される
    必要はない］のキナゾリンを塩基と反応させ、生じるチ
    オレート塩をハロゲン化アルキルでアルキル化してＲ1
    がアルキルチオである化合物を生ぜしめ、その後、保護
    基を慣用法で除去することを特徴とする、キナゾリン誘
    導体の製法。
  14. 【請求項１４】式： ［式中Ｒ1は炭素原子数６までのアルキル、シクロアル
    キル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ又はアルキ
    ルチオ基、炭素原子数１０までのアリール、アリールオ
    キシ又はアリールアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ、
    メルカプト、ピリジルチオ又はピリミジニルチオ基、１
    個以上のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ピリジルチ
    オ、ピリミジニルチオ、各炭素原子数６までのアルコキ
    シ、アルカノイルオキシ、アルキルチオ、アルキルアミ
    ノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ及び炭素原
    子数１０までのアロイルオキシ及びアロイルアミノから
    選択した置換分を有する炭素原子数３までのアルキル基
    又は１個以上のヒドロキシ、炭素原子数６までのアルコ
    キシから選択した置換分を有する炭素原子数３までのア
    ルコキシ基を表わし、Ｒ2は水素、炭素原子数６までの
    アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキ
    ル、アルコキシアルキル、メルカプトアルキル、アルキ
    ルチオアルキル、ハロゲノアルキル、シアノアルキル、
    アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキル
    アミノアルキル、アルカノイルアルキル、カルボキシア
    ルキル、カルバモイルアルキル又はアルカノイル基又は
    炭素原子数１０までのアロイルアルキル基を表わし、Ａ
    ｒは非置換の又は１個以上のハロゲン、フェニル、シア
    ノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ及びカルバモイル及び
    炭素原子数６までのアルキル、アルコキシ、ハロゲノア
    ルキル、アルカノイルアミノ、アルキルチオ及びアルコ
    キシカルボニルから選択された置換分を有するフェニレ
    ン、ナフチレン又はヘテロ環を表わし、Ｒ3はＲ3−ＮＨ
    2がアミノ酸であるような基である］のキナゾリン又は
    その薬物学的に認容性の塩又はエステル、薬物学的に認
    容性の希釈剤又は担持剤より成り、場合により、有糸細
    胞分裂抑制剤、アルキル化剤、他の代謝拮抗剤、間在性
    抗生物質、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、及び生物学
    的応答調節剤より選択した１種以上の他の抗腫瘍物質を
    含有していてもよい抗腫瘍剤。
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