HU197317B - Process for producing quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás tumorgátló hatással rendelkező, új kinazolin-szárraazékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.

A tumorgátló hatóanyagok egyik fontos csoportját alkotják a fólsav-antagonista hatású antimetabolitok, köztük az aminopterin és a metotrexát. Ebbe a csoportba sorolható a 2 065 653B sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett CB3717 köd jelű vegyület, amelynek kísérleti jellegű klinikai alkalmazása biztató eredményeket hozott. Hátrányt jelent azonban, hogy a vegyület toxikus tüneteket is kelt, és elsősorban a kezelt betegek máját és veséjét károsítja.

A fenti csoportba tartozó vegyületek tumorgátló hatásukat feltehetőleg a timidilát-szintetáz enzim működésének gátlása révén fejtik ki. A vegyületek tumorgátló hatása in vitro körülmények között a timidilát-szinte táz működését gátló hatás mérésével és sejttenyészetekben az L1210 sejtvónalra gyakorolt gátló hatás mérésével mutatható ki.

Azt tapasztaltuk, hogy egyes kinazolin-származékok a CB3717 kód jelű vegyületénél lényegesen erősebb hatást fejtenek ki, továbbá a CB3717 kódjelű vegyületnél jobban oldódnak vízben, így a szervezetből könynyebben ürülhetnek ki a vesén keresztül, ami a toxicitás veszélyének csökkenését jelenti.

A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű kinazolin-szérmazékok, gyógyásgatilag alkalmazható sóik és 1-4 szénatomos alkil észtereik előállítására - a képletben

R¹ 1-4 szénatomos alkil-, alkoxi- vagy alkil-tio-csoportot, fenilcsoportot, fenoxicsoportot, halogénatomot, hidroxilcsoportot, merkaptocsoportot, pirimidinil-tio-csoportot, 1-3 fluoratommal vagy egy hidroxil-, pirimidinil-tio-, legföljebb 4 szénatomos alkoxi- vagy legföljebb 4 szénatomos alkanoil-amino-csoporttal szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoportot, vagy egy hidroxil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-3 szénatomos alkoxiesoportot jelent,

R^z hidrogénatomot vagy legföljebb 5 szénatomos alkil-, alkenil-, alkiníl-, hidroxi-alkil-, alkoxi-alkil-, fluor-alkil-, ciano-alkil-, amino-alkil-, alkanoil-alkil-, karboxi-alkil- vagy karbamoil-alkil-csoportot jelent,

Ar adott esetben egy vagy több halogénatommal vagy egy nitro-, hidroxil-, amino- vagy legföljebb 4 szénatomos alkil-, alkoxi-, fluor-alkil- vagy alkanoil-amino-csoporttal szubsztituált 1,4-fenilén-csoportot, adott esetben egy halogénatommal szubsztituált tien-2,5-díil-csoportot vagy pirid-3,6-diil~, pirid-2,5-diil- vagy tiazol-2,5-diil-csoportot jelent, és

R³ egy R^-Nlh általános képletű cC- aminosavból levezethető csoportot jelent.

Az (I) általános képletű vegyületekben R³ például egy R³-NH2 általános képletű természetes aminosavból, igy L-aszparaginsavból, L-glutaminsavból, L-alaninból, L-fenilala5 ninból, L-szerinből, glicinből vagy L-ornitinból levezethető csoportot jelenthet. R³ továbbá L-2-amino-vajsavból vagy poli-L-glutaminsavból levezethető csoport íb lehet. R³ például (a), (b), (c), (d) vagy (e) képletű csoportot jelenthet - a (c) képletű csoportban m értéke 1-10 lehet.

Az (I) általános képletű kinazolin-származékok gyógyászatilag alkalmazható sói például szervetlen vagy szerves savakkal (Így sósavval, hidrogén-bromiddal, trifluor-ecetsavval vagy maleinsawal) képezett savaddíciós sók vagy alkálifémekkel (igy nátriummal), alkáliföldfémekkel (igy kalciummal) képezett sók vagy ammóniumsók (így tetra-(220 -hidroxi-etil)-ammóniumsók) lehetnek.

Az (I) általános képletű kínazolin-származékok gyógyászatilag alkalmazható észterei például legföljebb 6 szénatomos alifás alkoholokkal képezett észterek, így metil-, etil25 vagy terc-butil-észterek lehetnek.

Az R³ csoportban két karboxilcsoportot hordozó (például R³ helyén aszparaginsavból vagy glutaminsavból levezetett csoportot tartalmazó) (I) általános képletű vegyületek mo30 nokarbonsav-monosókat vagy -észtereket és dikarbonsav-sókat és -észtereket egyaránt képezhetnek.

Az (I) általános képletű kinazolin-származékok előnyős képviselői azok a vegyüle35 tek, amelyek képletében R¹ metil-, etil-, metoxi-, metil-tio-, fenil-, fluoi—metil-, difluor-metil- , trifluor-metil-, hidroxi-metil-, amino-metil-, metoxi-metil-, vagy acetamido-metilcsoportot, R² hidrogénatomot vagy metil-, etil-, propil-, prop-2-enil-, prop-2-inil-, 2-hidroxi-etil-, 2-metoxi-etil-, 2-amino-etilvagy acetilcsoportot, Ar adott esetben egy klór-, metil-, metoxi- vagy trifluor-wetilszubsztituenst hordozó 1,4-fenilénceoportot vagy tien-2,5-diilcsoportot, R³ pedig L-alaninboJ, L-glutaminsavból vagy L-aszparaginsavból levezetett csoportot jelent.

Előnyöseknek bizonyultak azok az (I) általános képletű kinazolin-származékok is, amelyek képletében R¹ metil-, etil-, izopropil-, metoxi-, etoxi-, fenoxi-, fluor-, klór-, hidroxil-, merkapto-, pirimidin-2-il-tio-, pirimidin-2-il-tio-metil-, 2-hidroxi-etoxi- vagy 2metoxi-etoxi-csoportot, R² hidrogénatomot vagy metil-, etil-, prop-2-ínil-, 3-hidroxi-propil-, 3-metoxi-propil-, 2-fluor-etil-, ciaηο-metil-, acetonil-, karboxi-metil- vagy karbamoil-metil-csoportot, Ar adott esetben egy fluor-, klór-, nitro-, hidroxil-, amino- vagy acetamido-szubsztituenst hordozó 1,4-feniléncsoportot, vagy adott esetben egy fluorvagy klóratommal szubsztituált tien-2,5-diil-csoportot, pirid—2,5—diil— vagy tiazol-2,5-diil-csoportot és R³ L-glutaminsavból, glicin65 bői, L-fenilalaninból, L-szerinből, L-ornitin3 β

ból vagy L-aszparaginsavból levezetett csoportot jelent.

Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű kinazolin-származékok, amelyek képletében R¹ metil-, etil-, metoxi-, fluor-metil- vagy hidroxi-metil-csoportot, R² hidrogénatomot vagy metil-, etil-, propil-, prop-2-enil-, prop-2-inil- vagy 2-hidroxi-etil-csoportot, Ar 1,4-fenilén- vagy tien-2,5-diil-csoportot ée R³ L-glutaminsavból levezetett csoportot jelent.

Az (I) általános képletű kinazolin-származékok további különösen előnyös csoportját alkotják azok a vegyületek, amelyek képletében R¹ metil-, metoxi-, fluor-metil- vagy hidroxi-metil-csoportot, R² hidrogénatomot vágy metil-, etil-, prop-2-inil-, 3-hidroxi-propil-, 2-fluor-etil- vagy acetonilcsoportot, Ar 1,4-fenilén-, tien-2,5-diil-, pirid-2,5-diilvagy 2-fluor-l,4-fenilén-csoportot, míg R³ L-glutaminsavból levezetett csoportot képvisel.

Az (I) általános képletű kinazolin-származékok kiemelkedően előnyös képviselői a következő vegyületek:

N-p-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-(prop-2-inil)-amino]-benzoil-L-glutaminsav,

N-p-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-metil-amino]-benzoil-L-glutaminsav,

N-p-[N-(2-etil-3,4-dihidro-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-(prop-2-inil)-amino]-benzoil-L-glutaminsav,

N-p-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-metil-amino]-o-fluor-benzoil-L-glutaminsav,

N-p-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-etil-amino]-o-fluor-benzoil-L-glutaminsav,

N-p-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-(prop-2-inil)-amino]-o-fluor-benzoil-L-glutaminsav,

N-[5-(N-/3,4-dihídro-2-metíl-4-oxo-kinazolín-6-il-metil/-N-metil-amino)-2-tenoil]-L-glutaminsav,

N-[5-(N-/3,4-dihidro-2-raetil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil/-N-etil-amino)-2-tenoil]-L-glutaminsav,

N-[5-(N-/3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil/-N-(prop-2-inil)-amino)-pikolinoil]-L-glutaminsav,

N-p-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-(2-fluor-etil)-amino]-benzoil-L-glutaminsav,

N-p-[N-(3,4-dihidro-2-metoxi-4-oxo-kÍna2olin-6-il-metil)-N-(prop-2-inil)-amino]-benzoil-L-glutaminsav,

N-p-[N-(3,4-dihidro-2-/hidroxi-metil/-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-(prop-2-inil)-amino]-benzoil-L-glutaminsav,

N-p-[N-(3,4-dihidro-2-/hidroxi-metil/-4-oxo-kinazolin-6-il-raetil)-N-etil-amino]-benzoil-L-glutaminsav,

N-p-[N-(2-/fluor-metil/-3,4-dihidro-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-(prop-2-inil)-amino]-benzoil-L-glutaminsav, és

N-p-[N-(2-/fluor-metil/-3,4-dihidro-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-etil-amino]-benzoil-L-glutaminsav.

Az (I) általános képletű vegyületeket a rokonszerkezetű vegyületek előállítására alkalmas, önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő.

Egy előnyös módszer szerint úgy járunk el, hogy a (II) általános képletű vegyületeket - a képletben R¹ jelentése a fenti, azonban az R¹ helyén álló hidroxi-alkil-, illetve hidroxi-alkoxi-csoport hidroxil- csoportjához védőcsoport kapcsolódik, R⁴ hidrogénatomot vagy védöcsoportot jelent, és Z kilépő csoportot jelent - (III) általános képletű vegyületekkel - a képletben R², Ar és E³ jelentése a fenti, azonban ha R² hidroxi-alkil-, amino-alkil- vagy karboxi-alkil-csoportot jelent és/vagy az Ar csoport aminovagy hidroxilcsoportot tartalmaz és/vagy az E³ csoport amino-, hidroxil- vagy karboxilcsoportot tartalmaz, a jelenlévő amino- és karboxilcsoportokhoz védőcsoport kapcsolódik, míg a hidroxilcsoportok védőcsoportot hordozó vagy szabad állapotban lehetnek jelen - reagáltatjuk, majd adott esetben az R¹, E², R³ és/vagy Ar csoporthoz kapcsolódó nem kivént védőcsoporto(ka)t lehasitjuk.

A hidroxilcsoportokat például észterképző csoportokkal, igy acetil- vagy benzoilceoporttal védhetjük. Ezeket a csoportokat lúgos (például nátrium-hidroxid jelenlétében végzett) hidrolízissel hasíthatjuk le. Ha az R¹ és R² csoport nem tartalmaz szén-szén telítetlen kötést, a hidroxilcsoportok védelmére oC-aril-alkil-csoportokat, például benzilcsoportot is alkalmazhatunk, amit utóbb katalizátor (például csontszénre felvitt palládium) jelenlétében végzett hidrogenolizissel hasíthatunk le.

Az aminocsoportokra védócsoportként például alkoxi-karbonil-csoportot, igy terc- butoxi-karbonil-ceoportot vihetünk fel, amit szerves savval (így trifluor-ecetsawal) végzett kezeléssel hasíthatunk le. Védőcsoportként benzil-oxi-karbonil-csoportot is alkalmazhatunk, amit Lewis-savval (például bórtrisz/trifluor-acetáttal/) végzett kezeléssel távolíthatunk el.

A primer aminocsoportokra védőcsoportként ftaloilcsoportot is felvihetünk, amit alkil-aminnal (például dimetil-amino-propil-aminnal) vagy hidrazinnal végzett kezeléssel távolíthatunk el.

A karboxilcsoportokat észterképző csoportokkal, például metil- vagy etilcsoporttal védhetjük; ezeket a csoportokat lúgos (például nátrium-hidroxid jelenlétében végzett) hidrolízissel hasíthatjuk le. Védőcsoportként terc-butil-csoportot is alkalmazhatunk, amit szerves savval, például trifluor-ecetsawal ' távolíthatunk el.

WlWt

R⁴ védöcsoportként például pivaloil-oxi-metil-csoportot jelenthet; ezt a csoportot lúgos (például nátrium-hidroxid jelenlétében végzett) hidrolízissel hasíthatjuk le.

Z kilépő csoportként például halogénatomot vagy szulfonil-oxi-csoportot, igy klóratomot, brómatomot vagy metán-szulfonil-oxivagy p-toluol-szulfonil-oxi-csbportot jelenthet.

Az R³ csoportban szereplő karboxilcsoportokat például észteresitó csoportokkal védhetjük. Ekkor a nemkívánt védőcsoportok (például az R⁴ helyén álló, illetve az R¹, R², R³ és/vagy Ar csoporthoz kapcsolódó védőcsoportok) eltávolítását ügy is végezhetjük, hogy az R³ csoportban szereplő karboxilcsoportok észterezett formában maradjanak vissza; igy közvetlenül az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható észtereihez juthatunk.

Az (I) általános képletű vegyületeket egy további előnyös módszer szerint úgy is előállíthatjuk, hogy a (IV) általános képletű karbonsavakat vagy azok reakcióképes származékait (V) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk - a képletekben R¹, R², R³, R⁴ és Ar jelentése a fenti, azzal a feltétellel, hogy az R¹, R², R³ és Ar csoportokban szereplő valamennyi merkapto-, amino- és karboxilcsoport védett állapotban van jelen, míg az R¹, R², R³ és Ar csoportokban szereplő hidroxilcsoportok védett vagy szabad állapotban vannak jelen -, majd a nemkívánt védőcsoportokat adott esetben ismert módon lehasitjuk.

A (IV) általános képletű karbonsavak reakcióképes származékai például a megfelelő savhalogenidek (így a karbonsav és egy szervetlen savklorid, például tionil-klorid reakciójával kialakított savkloridok), vegyes anhidridek (például a savklorid és egy klórhangyasav-észter, így klórhangyasav-izobutil-észter reakciójával kialakított vegyes anhidridek), savazidok (például a karbonsav és egy azid, igy difenil-foszforil-azid reakciójával képezett azidok), illetve a karbonsav és egy karbodiimid, például diciklohexil-karbodiimid reakciójával kapott származékok lehetnek.

A (IV) általános képletű karbonsavakat úgy állíthatjuk elő, hogy a (II) általános képletú vegyületeket - a képletben R¹, R⁴ és Z jelentése a fenti - (VI) általános képletű vegyületekkel - a képletben R² és Ar jelentése a fenti és R⁵ védőcsoportot jelent - reagáltatjuk, majd a kapott terméket a védőcsoport lehasításával a kívánt karbonsavvá alakítjuk.

R⁵ például metil- vagy etilcsoportot jelenthet, ami bázis (például nátrium-hidroxid) jelenlétében végzett hidrolízissel hasítható le. R⁵ terc-butil-csoportot is jelenthet, amit például szerves savval, így trifluor-ecetsavval végzett kezeléssel távolíthatunk el.

A karboxilcsoport védelmére alkalmazott R⁵ csoport például olyan észteresitő csoport lehet, amelynek eltávolítása sorén az R¹, R² és/vagy Ar csoport, merkapto-, amino-, karboxil-, illetve hidroxilcsoportjaihoz kapcsolódó védőcsoportok változatlanok maradnak.

Az R¹ helyén alkoxi- vagy fenoxicsoportot vagy egy vagy több hidroxil- vagy alkoxi-szubsztituenst hordozó 1-3 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket egy további előnyős eljárésváltozat szerint úgy is előállíthatjuk, hogy a (VII) általános képletű vegyületeket - a képletben R¹ a jelen bekezdésben felsorolt csoportokat jelenti, azonban az R¹ csoport a hidroxil-szubsztituenst védett állapotban tartalmazza, és Z kilépő csoportot jelent - (III) általános képletű vegyületekkel - a képletben R², Ar és R³ jelentése a fenti, azonban ha R² hidroxi-alkil-, amino-alkil- vagy karboxi-alkil-csoportot jelent és/vagy az Ar csoport amino- vagy hidroxilcsoportot tartalmaz és/vagy az R³ csoport amino-, hidroxilvagy karboxilcsoportot tartalmaz, a jelenlévő amino- és karboxilcsoportokhoz védöcsoport kapcsolódik, míg a hidroxilcsoportok védőcsoportot hordozó vagy szabad állapotban lehetnek jelen - reagáltatjuk, majd az adott esetben jelenlévő nemkívánt védőcsoporto(ka)t ismert módon lehasitjuk, és a kinazolin-gyűrű 4-es helyzetéhez kapcsolódó R¹ csoportot lúgos (például nátrium-hidroxiddal végzett) hidrolízissel eltávolítjuk.

Az R¹ helyén merkapto-, alkil-tio-, pirimidinil-tio-alkil- vagy pirimidini)-tio-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket egy további előnyös eljérásváltozat szerint úgy is előállithatjuk, hogy a (VIII) általános képletű kinazolin-származékokat - a képletben R¹ halogénatomot vagy halogén-alkil-csoportot jelent, és R², R³, R⁴ és Ar jelentése a fenti, azonban ha R² hidroxi-alkil-, amino-alkil-, vagy karboxi-alkil-csoportot jelent és/vagy az Ar csoport amino- vagy hidroxilcsoportot tartalmaz és/vagy az R³ csoport amino-, hidroxil- vagy karboxilcsoportot tartalmaz, a jelenlévő amino- és karboxilcsoportokhoz védőcsoport kapcsolódik, míg a hidroxilcsoportot hordozó vagy szabad állapotban lehetnek jelen - R¹ helyén merkaptocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén tio-karbamiddal, illetve Fi¹ helyén alki)-tio-, pirimidinil-tio-, alkil-tio-alkil- vagy pirimidinil-tio-alkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén alkil- vagy pirimidinil-tiollal reagáltatjuk, majd adott esetben a jelenlévő nemkívánt védócsoporto(ka)t ismert módon lehasitjuk.

Végül az R¹ helyén alkil-tio-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a (Vili) általános képletű kinazolin-származékokat - a képletben R¹ merkaptocsoportot jelent és R², Ar és R³ jelentése a fenti, azonban ha R² hidroxi5

-alkil-, amino-alkil- vagy karboxi-alkil-csoportot jelent és/vagy az Ar csoport aminovagy hidroxilcsoportot tartalmaz és/vagy az R³ csoport amino-, hidroxil- vagy karboxilcsoportot tartalmaz, a jelenlévő amino- és 5 karboxilcsoportokhoz védöcsoport kapcsolódik, míg a hidroxilcsoportok védőcsoportot hordozó vagy szabad állapotban lehetnek jelen, és R⁴ jelentése a fenti - bázissal, például ammónium-hidroxiddal reagáltatjuk, a 10 képződött tiolát-sót alkil-halogeniddel (például metil-jodiddal) alkilezzük, majd az adott esetben jelenlévő nemkívént védőcsoporto(ka)t ismert módon lehasitjuk.

Miként már közöltük, az (1) általános 15 képletű kinazolin-származékok tumorgátló hatással rendelkeznek (az aktivitást maguk az (I) általános képletű vegyületek vagy a szervezetben képződő metabolitjaik hordozzák), ennek megfelelően a gyógyászatban t.u- 20 moros állapotok kezelésére alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek előnyös képviselői az L1210 sejtvonal (szövettenyészetekben növeszthető egér leukémia-sejtvonal; lásd a 2 065 653B sz. nagy-britanniai szaba- 25 dalmi leírást) növekedését a CB3717 kódjelű vegyületnél 50-500-szor nagyobb mértékben gátolják.

Az (I) általános képletű vegyületek in vivő körülmények között kifejtett tumorgátló 30 hatását a következőképpen vizsgáltuk:

A vizsgálatokhoz DBA/2 törzsbeli egereket használtunk. A kísérletbe bevont állatokat ötös csoportokba osztottuk. Az állatok jobb lábának ikraizmába 5 x 10® tenyésztett 35 L5178Y TK -/- egér lymphoma sejtet injektáltunk. (A TK -/- jelölés azt jelenti, hogy a sejtek timidin-kináz-enzim hiányosak. A timidin-kináz a timidin foszforilezését katalizálja, így timidilát-tartalékot képez abban az esetben, ha a timidilát szintézisét a szervezetbe adagolt hatásos mennyiségű timidilát-szintetáz-gátló anyag megakadályozná.) 3 nap elteltével, amikor az injektált lábak enyhe duzzadása a tumor kifejlődésének kezdetét jelezte, az állatoknak intraperitoneális úton, 3 óra alatt 3 dózisban beadtuk a vizsgálandó vegyületeket. Az intraperitoneális úton beadandó készítményt ügy állítottuk eló, hogy a vegyületet 0,15 N vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatban oldottuk, majd az oldathoz pH = 9 érték eléréséig tömény vizes nátrium-hidroxid oldatot csepegtettünk.

A tumorok méretének meghatározására az állatok lábára minden nap kalibrált méretű gyűrűket húztunk fel, és feljegyeztük az állatok lábára még felhúzható legkisebb gyűrű méretét. Ennek alapján naponta kiszámítottuk a tumorok méretét. Feljegyeztük a tumorok méret növekedésének sebességét, és ezt az értéket, a hatóanyaggal nem kezelt tumoros állatokon észlelt értékekkel hasonlítottuk össze. A vizsgált vegyületeket akkor tekintettük hatásosaknak, ha a kontrollokhoz viszonyítva jelentős mértékben késleltették a tumorok növekedését. A mért adatok alapján kiszámítottuk az egyes állatcsoportokban a tumornövekedés átlagos késleltetését, A tumorokat akkor tekintettük .gyógyult”-nak, ha az átlagos késleltetés időtartama 18 napnál nagyobb érték volt. Az eredményeket az A. táblázatban közöljük, összehasonlításként a CB3717 kódjelű vegyülettel végzett kezelés esetén mért adatokat is megadjuk.

A. táblázat

Hatóanyag (a példa sorszáma)	Dózis mg/kg	.Gyógyult’ ál- latok száma	A nem gyógyult tumorok növekedésének átlagos késleltetése (nap)
CB3717 (össze-		500*	0	4,2
hasonlító		300	0
anyag)		100	1	1,6
7.(8)		15	5
		3	4	4,4
		1	0	0,5
7.(9)		100*	4
6.		100	4	4
		50	4	6,7
3.		1000	4	1,2
		300	1	2,5
		100	1	1,4
7.(2)		1000	2	8,8
		300	1	3,9
7.(12)		1000	2	3,4
		300	0	3,6
*A kísérlet tartalma	alatt	egy állat elpusztult.
A kísérlet tartama	alatt	egy állat elpusztult, és két állatot a	toxikus tünetek fellépése miatt a

9. napon le kellett ölni. 6

-511

Az (I) általános képletű vegyületeket, továbbá azok gyógyászatilag alkalmazható sóit és észtereit gyógyászati készítmények formájában használhatjuk fel melegvérűek (köztük emberek) kezelésére. A gyógyászati készítmények a hatóanyagon kivül hordozó-, hígító- és/vagy segédanyagokat tartalmazhatnak.

A gyógyászati készítmények például orálisan adagolható, parenterálisan adagolható, helyileg felhasználható vagy rektálisan adagolható gyógyszerformák, így tabletták, kapszulák, steril oldatok, szuszpenziók és emulziók, kenőcsök, krémek és kúpok lehetnek.

A gyógyászati készítmények a találmány szerint előállított vegyületeken kívül adott esetben egy vagy több egyéb tumorgátló hatóanyagot, például mitózisgótlökat (így vinblasztint), alkilezöszereket (így ciszplatint, karboplatint és ciklofoszfamidot), egyéb antimetabolitokat (így 5-fluor-uracilt, citozinarabinozidot és hidroxi-karbamidot), antibiotikumokat (így adriamicint és bleomic.int), enzimeket (így aszparaginázt), topoizomeráz-inhibitorokat (igy etopozidot) és a szervezet biológiai reakciót módosító anyagokat (igy interferont) is tartalmazhatnak.

A találmány szerint előállított kinazolinvegyületeket melegvérűek kezelésére rendszerint 50-5000 mg/m² testfelület dózisban használjuk fel.

A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük.

A vegyületek szerkezetét NMR spektroszkópiával, tömegspektrum felvételével és elemi analízis alapján azonosítottuk. Az NMR spektrumokat 200 MHz térerősségen, Jeol FX 900 vagy Bruker AM200 spektrofotométeren vettük fel. A kémiai eltolódás értékeit <5 skálán ppm egységekben, tetrametil-szilán belső etandardra vonatkoztatva adtuk meg. A gyors atom-bombázásos (FAB) tömegspektrumokat VG Analytical MS9 spektrométeren, xenon gázban vettük fel; esetenként a pozitív, esetenként a negatív ionok adatait közöljük. Az oszlopkromatografáléshoz adszorbensként Merck Art 9385 típusú szilikagélt használhatunk.

1. példa

0,3 g 6-(bróm-metil)-3,4-dihidro-2-metil-3-pivaloil-oxi-metil-kinazolin-4-on, 0,295 g )í-(p-prop-2-inil-araino-benzoil)-L-glutaminsav-dietil-észter (lásd a 2 065 653B sz.

nagy-britanniai szabadalmi leírást), 0,491 g kalcium-karbonét és 10 ml dimetil-formamid elegyét 18 órán ét 50 °C-on keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, szűrési segédanyagon keresztül szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 3:1 térfogatarányű metilén-klorid: etil-acetát elegyet használunk.

0,306 g, a fentiek szerint kapott termék 5 ml etanol és 1,42 inl 1 N vizes nátrium-hidroxid oldat elegyét 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet ecetsavval megsavanyítjuk, és 0,5 ml 2 N vizes sósavoldatot adunk hozzá. Az elegyet centrifugáljuk, a szilárd maradékot háromszor 10 ml vízzel és háromszor 10 ml dietil-éterrel mossuk, majd szárítjuk. 70 mg N-p-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-(prop-2-inil)-ainino]-benzoil-L-glutaminsavat kapunk; op.: (por/üveg átmenet): 165 °C.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-de): 2,0 (m, 2H, CHí), 2,35 (széles t, 2H, Cfí-zCOzII), 2,35 (s, 3H, CHs), 3,15 (t, IH,

C =CH, J = 2 Hz), 4,3 (m, 3H, NHCH és C/fcC = CH),

4,8 (s, 2,H, CHzN), 6,83 (d, 2H, aromás, J = 9 Hz),

7,52 (III, 8-H, J = 9 Hz),

7,68 (dd, IH, 7-H, J = 2 és 9 Hz), 7,75 (d, 2H, aromás, J = 9 Hz), 7,97 (d, IH, 5-H, J = 2 Hz), 8,18 (d, IH, NH, J = 8 Hz), 12,15 (széles s, IH, NH) ppm.

Tömegspektrum csúcsértéke (FAB, pozitív ion): m/e 477 (P+l).

Elemzés n C25H2+N*O6-2H2O képlet alapján:

számított: C: 58,6%, H: 5,5%, N: 10,9%;

talált: C: 58,9%, H: 5,1%, N: 10,9%.

A kiindulási anyagként felhasznált kinazolinon-származékot a következőképpen állítjuk elő:

3,0 g 3,4-dihidro-2,6-dimetil-kinazolin-4-on (J. Indián Chem. Soc. 39, 369 /1962/) 50 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához keverés közben 1,08 g nátrium-hidridet adunk, és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 3,36 g klórmetil-pivalát 10 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 200 ml telített vizes nátrium-klorid oldatba öntjük. A kapott elegyet négyszer 50 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 9:1 térfogatarányú metilén-klorid : etil-acetát elegyet használunk. A terméket petroléterből (fp.: 60-80 °C) kristályosítjuk. 0,92 g 3,4-dihidro-2,6-dimetil-3-(pivaloil-oxi-metil)-kinazolin-4-ont kapunk; op.: 98-100 °C.

0,92 g, a fentiek szerint kapott vegyület, 0,624 g N-bróm-szukcinimid, 0,025 g benzoil-peroxid és 50 ml szén-tetraklorid elegyét 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, és 25 g florisillel töltött oszlopra öntjük. Az oszlopot szén-tetra7

-613 kloriddal eluáljuk, és az eluátumot bepároljuk. Szilárd maradékként 1,16 g 6-(bróm-metil)-3,4-dihidro-2-inetil-3-(pivaloil-oxi-metil)-kinazolin-4-ont kapunk; op.: 144-145 °C.

2. példa

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a prop-2-inil-amino-vegyület helyett N-(p-etil-amino-benzoil)-L-glutaminsav-dietil-észterből (British Journal of Cancer 40, 318 /1979/) indulunk ki. 221-225 °C-on olvadó N-p-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-etil-amino]-benzoil-L-glutaminsavat kapunk.

Az 1. példában leírtakat, úgy is megismételjük, hogy a 6-(bróm-metil)-2-metil-kinazolin-4-on-származék helyett 6-(bróm-metil)-3,4-dihidro-3-(pivaloil-oxi-metil)-2-(trifluor-metil)-kinazolin-4-onból indulunk ki. 110115 °C-on olvadó N-p-[N-(3,4-dihidro-4-oxo-2-/trifluor-metil/-kinazolin-6-il-metil)-N-(prop-2-inil)-amino]-benzoil-h-glutaminsavat kapunk.

A kiindulási anyagként felhasznált 3,4-dihidro-6-metil-2-(trifluor-metil )-kinazolin-4-on előállítása során 2-amino-5-metil-benzoésavat a The Chemistry of Heterocyclic Compounds 24. kötet, 74. oldalon leírt módon trifluor-acetamiddal reagáltatunk.

.3· példa

5.1 g 6-(bróm-metil)-3,4-dihidro-2-metil-kinazolin-4-on, 6,7 g N-(p-metil-amino-benzoilJ-L-glutaminsav-dielil-észter (Journal of Heterocyclic Chemistry 12, 1283 /1975/), 7 ml 2,6-lutidin és 40 ml vízmentes dimetil-formamid elegyét 18 órán át argon atmoszférában 80 °C-on keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, 300 ml vízbe öntjük, és négyszer 150 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, kétszer 200 ml vízzel, majd kétszer 100 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot használunk.

4.1 g így kapott termék, 25 ml etanol és 24,3 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid oldat elegyét szobahőmérsékleten, argon atmoszférában 3 órán át keverjük. Az elegyet bepároljuk, a maradékot ionmentes vízben oldjuk, és az oldatot 2 N vizes sósavoldattal pH = 2 értőkre savanyítjuk. Az elegyet centrifugáljuk, és a szilárd maradékot vízzel, dietil-éterrel és acetonnal mossuk (háromszor 20-20 ml mosófolyadékot használunk). A terméket szárítjuk. 3 g N-p-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-1; inazolin-6-il-metil )-N-metil-amino]-benzoil-L-glutaminsavat kapunk (a termék 0,75 ekvivalens vizet tartalmaz); op.: 254-257 °C (bomlás).

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d6): 2,0 (m, 2H, CH2), 2,35 (széles t, 2H, CH2CO2II), 2,35 (s, 311, Clb), 3,12 (s, 3H,

CH3N), 4,38 (m, IH,

NHCH), 4,78 (s, 2H, CH2N), 6,77 (d, 211, aromás,

J = 9 Hz), 7,53 (d, IH, 8H, J = 9 Hz), 7,62 (dd, IH, 7-H, J = 2 és 9 Hz), 7,73 (d, 2H, aromás,

J = 9 Hz), 7,88 (d, IH, 5H, J = 2 Hz), 8,15 (d, IH, NH, J = 8 Hz), 12,2 (s,

IH, NH) ppm.

Tömegspektrum csúcsértéke (FAB, pozitív ion) m/e: 453 (P+l)

Elemzés a €23Η24Ν4θ6·0,75 H2O képlet alapján:

számított: C: 59,3%, H: 5,5%, N: 12,0%;

talált: C: 59,1%, H: 5,2%, N: 11,9%.

A kiindulási anyagként felhasznált kinazolinon-származékot a következőképpen állítjuk eló:

g 3,4-dihidro-2,6-dimetil-kinazolin-4-on, 21,3 g N-bróm-szukcinimid, 100 mg benzoil-peroxid és 600 ml kloroform elegyét 6 órán át 50 °C-on tartjuk, és eközben az elegyet 250 Wattos izzóval megvilágítjuk. A reakcióelegyet lehűtjük. A kivált terméket kiszűrjük, kétszer 50 ml kloroformmal mossuk és szárítjuk. 330 °C-nál magasabb hőmérsékleten olvadó 6-(bróm-metil)-3,4-dihidro-2-metil-kinazolin-4-ont kapunk.

4. példa

A 3. példában leírt eljárással állítjuk elő az I. táblázatban felsorolt (la) általános képletű vegyületeket a megfelelő 6-(bróm-metil)-3,4-dihidro-kinazolin-4-on- és p-amino-benzoil-L-glutaminsav-dietil-észter-származékokból kiindulva. A termékek szerkezetét NMR spektrum, tömegspektrum és elemi analízis alapján azonosítjuk. Az I. táblázatban a (b) jelölés bomlást, jelent.

-715

I, táblázat (la) általános képletű vegyületek

A vegyület sorszáma	Rl	R2	Op. C°	X	Megjegyzés
1.	metil-	Π .	197-201	1	1.
2.	metil-	prop-2-enil-	188 (b)	1,5	1.
3.	metil-	3-hidroxi-propil-	>300 (b)	1,2	1.
4.	rnetil-	2-fluor-etil-	207-210	1,2	1.
5.	metil-	2-hidroxi-etil-	>300 (b)	1,5	2.
6.	metil-	2-metoxi-etil-	248 (b)	1,0	2.
7.·	metil-	3-metoxi-propil-	260 (b)	1,0	2.
8.	metil-	acetonil-	355-157	1,0	2.
9.	etil-	prop-2-inil-	150-157	0,5	3.
10.	etil-	H	156-166	2	3.
11.	izopropil-	prop-2-inil-	148-150	2	3.
12.	fenii-	prop-2-inil-	170	0,5	4.
13.	difluor-metil-	prop-2-inil-	135-140	1	4.
14.	hidroxi-melil-	prop-2-inil	137=-143	2	5.
15.	hidroxi-metil-	prop-2-enil-	150-160	1	5.
16.	hidroxí-metil-	etil-	140-150	1	5.
17.	hidroxi-metil-	metil-	194-197	1	5.
18.	hidroxi-metil-	2-hidroxi-etil-	150-155	1	5.
19.	hidroxi-metil-	2-fluor-etil-	215-222	0,5	5.
20.	acetamido-metil-	prop-2-inil-	229-240	1,5	6.
21.	klór-	prop-2-inil-	156-160	3	7.

Megjegyzések az I. táblázathoz:

1. megjegyzés: A megfelelő p-amino-benzoil-.L-glutaminsav-dietil-észtert a Journal of Medicinái Chemistry 28, 1468 (1985) vagy European Journal of Cancer 17, 11 (1981) közleményben leírt módon állítjuk elő.

2. megjegyzés: A glutaminsav-dietil-észterek előállítása során p-amino-benzoil-L-glutaminsav-dietil-észtert a Journal of Medicinái Chemistry 28, 1468 (1985) közleményben leírt módon alkilezőszerekkel, éspedig 2-acetoxi-etil-bromiddal, 2-metoxi-etil-bromiddal, 3-metoxi-propil-bromiddal, illetve 1-bróm-acetonnal reagáitatjuk.

3. megjegyzés: A szükséges kinazolinonvegyületeket a The Chemistry of Heterocyclic Compounds 24. kötet, 47. oldalán leírt eljárással állítjuk elő, de acetamid helyett propionamidot, illetve izobutiraniidot használunk fel.

4. megjegyzés: A szükséges kinazolinon-vegyületeket a J. Am. Chem. Soc. 68, 1299 (1946) közleményben és az 1 410 178 sz.

nagy-britanniai szabadalmi leírásban közöltek szerint állítjuk elő.

5. megjegyzés: Az eljárásban 2-{acetoximetil)-3,4-dihidro-6-metil-kinazolin-4-onból (Dissertationes Pharmaceuticae et Pharmacologicae 20, 29 /1968/) és a megfelelő p-amino-benzoil-L-glutamínsav-dietil-észter bői indulunk ki. A lúgos hidrolízis során a glutaminsav észteresitő csoportjain kívül az acetoxi-csoport is lehasad.

6. megjegyzés. 2-(Klór-metil)-3,4-dihidi'o-6-niet.il-kinazolin-4-ont (Dissertationes

Pharmaceuticae et Pharmacologicae 20, 29 /1968/) szobahőmérsékleten 20 órán ét telített vizes ammónia-oldattal kezelünk, majd az oldószert lepároljuk, és a terméket acetilezzük. A reakcióban az így kapott 2-(acetami40 do-metil )-3,4-dihidro-6-metil-kinazolin-4-onból indulunk ki.

7. megjegyzés. A 2-klór-3,4-dihidro-6-metil-kinazolin-4-ont a 4 085 213 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közöltek szerint állítjuk elő.

5. példa

0,62 g 6-(bróm-metil)-2-(fluor-metil)-3,4-dihidro-kinazolin-4-on, 1,2 g N-(p-prop-2-inil-amino-benzoil)-L-glutaminsav-di-terc-butil-észt.er [N-p-amino-benzoil-L-glutaminsav-di-terc-butil-észter (a Journal of Medici55 nal Chemistry, 28, 1468 (1985) közleményben leírt vegyület) és prop-2-inil-bromid reakciójával előállított termék; a reakciót az European Journal of Cancer 17, 11 (1981) közleményben ismertetett módon végezzük],

1,5 g 2,6-lutidin és 20 ml vízmentes dimetil-formamid elegyét argon atmoszférában 18 órán át 60 °C-on keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, az oldószert lepároljuk, és az olajos maradékot florisil oszlopon kromatogra65 falva tisztítjuk. Eluálószerként 2:1 térfogat9

-817 arányú metilén-klorid : etil-acetát elegyet használunk.

0,6 8 így kapott termék, 2 ml trifluor-ecetsav és 6 ml kloroform elegyét 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet 5 40 ml dietil-éterbe öntjük, és 10 percig keverjük. A kivált szilárd anyagot leszűrjük, háromszor 10 ml éterrel mossuk és szárítjuk.

0,3 g N-p-[N-(2-fluor-metil)-3,4-dihidro-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-(prop-2-inil)- 10

-amino]-benzoil-L-glutaminsav-trifluor-ecetsavas só-dihidrálot kapunk; op.: 126-131 °C.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-de): 2,0 (m, 211, CH?), 2,3 (t, 2H,

CH2CO2II, J = 6,5 Hz), 15

3,18 (t, III, C = CII,

J = 2 Hz), 4,15 (m, 311,

N1ICH és CIlzC = CII), 4,8 (s, 2H, CHzN), 5,27 (d, 211, FCH2, J = 47 Hz), 6,84 (d, 20

211, aromás, J = 9 Hz),

7,66 (d, IH, 8-11,

J = 9 Hz), 7,75 (m, 311, aromás és 7-H), 8,04 (d,

IH, 5-H, J = 2 Hz), 8,21 25 (d, IH, NH, J = 8 Hz) ppm.

Tömegspektrum csúcsértéke (FAB, negatív ion) m/e: 493 (p-1).

Elemzés a C2sHz3FN-)Ou-CF3CC>2H'2HzO 30 képlet alapján:

számított: C: 50,3%, II: 4,3%, N: 8,7%;

talált: C: 50,5%, II: 4,1%, N: 9,2%.

.fi kiindulási anyagként, felhasznált, kinazolinon-vegyületet a következőképpen állít- 35 juk elő:

g 2-nmino-5-metil-benzoésav és 40 g fluor-acetamid elegyét 1 órán át 120 °C-on, percig 140 °C-on, végül 90 percig 180 ‘’Con tartjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre 40 hűtjük, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként 1:1 térfogatarányú metilén-klorid : etil-acetát elegyet használunk.

g így kapott 2-(fluor-metil)-3,4-dihid- 45 ro-6-metil-kinazolin-4-on, 1,8 g N-bróm-szukcinimid, 10 mg benzoil-peroxid és 50 ml kloroform elegyét 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd a reakcióelegyet lehűtjük és bepároljuk. A kapott 6-(bróm-me- 50 til )-2-(fluor-metil )-3,4-dihidro-kinazolin-4-ont további tisztítás nélkül használjuk fel.

Megismételjük a fenti eljárást azzal a különbséggel, hogy a prop-2-inil-amino-vegyület. helyett. N-(p-etil-amino-benzoil)-L-glulaminsav-di-lerc-butil-észterből (N-p-amino-henzoil-L-glutaminsav-di-terc-butil-észter és etil-jodid reakciójával kapott termék) indulunk ki. N-p-[N-(2-/Fluor-metil/-3,4-dihidiO-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-etil-0 mino]-be nzoil-L-glu taminsav-hemi- trifluor-acetátot. kapunk; op.: 162-167 °C.

fí. példa

0,38 g 6-{bróm-metil)-3,4-dihidro-2-metil-kinazolin-4-on (a 3. példában leirt eljárással előállított termék), 0,7 g N-(2-fluor-4-metil-ami no-benzoil )-L-glutaminsav-dietil-észter [N-(4-amino-2-fluor-benzoil)-L-glutaminsav-dietil-észter (a 2 175 903 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett vegyület) és met.il-jodid reakciójával előállítóit termék; a reakciót az European Journal of Cancer 17, 14 (1981) közleményben leirt módon végezzük], 0,3 g porított kalcium-karbonát és 2,7 ml vízmentes dimetil-formamid elegyét 7 órán át 100 °C-on keverjük. Az elegyet bepároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként 20:1 térfogatarányú metilén-klorid : etanol elegyet használunk.

0,54 g igy kapott termék, 10 ml etanol, 10 ml viz és 6,2 ml 1 N vizes nátrium-hídroxid oldat elegyét 7 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet körülbelül 5 ml végtérfogatra bepároljuk, szűrjük, és a szürletet 2 N vizes sósavoldattal pH = 3 értékre savanyítjuk. A kivált szilárd anyagot centrifugálással elkülönítjük, négyszer 30 ml vízzel mossuk és szárítjuk. 0,41 g N-p-[N-(3,4-dihi<iro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-met.il-amino]-o-fluor-benzoil-L-glutamirisav-monohidrátot kapunk; op.: 224-226 °C.

7. példa

A 6. példában leírt eljárással állítjuk elő a II. táblázatban felsorolt (Ib) általános képletű vegyületeket a megfelelő L-glutaminsav-dietil-észterekből kiindulva. A vegyületek szerkezetét NMR spektrum, tömegspektrum és elemi analízis alapján azonosítottuk.

II. táblázat

A vegyület sorszáma	R2	Ar	Op.°C	X	Megjegyzés
1.	H	2-fluor-l ,4-fenilén-	190-194	1	1.
2.	etil-	2-fluor-l,4-fenilén-	214-217	0,75	2.
3.	prop-2-inil-	2-fluor-l,4-fenilén-	228-230	1	2.
4.	HOCH2CH2	2-fluor-1,4-fenilén-	190-196	0	2.
5.	FCH2CH2	2-fluor-l,4-fenilén-	220-225	0,7	2.

-919

II. láblázat

A vegyület sorszáma	R2	Ar		Op.°C	X	Megjegyzés
6.	H2NCOCH2	2-fluor-l,4-fenilén-		170-185	1	3.
7.	prop-2-inil-	tien-2,5-diil-		215-225	0,5	4.
8.	metil-	tien-2,5-diil-		180-184	1	5.
9.	etil-	tien-2,5-diil-		162-167	0,75	5.
10.	n-propil-	tien-2,5-diil-		184-185	2	5.
11.	metil-	pirid—3,6—diil—		203-205	0,75	6.
12.	prop-2-inil-	pirid-3,6-diil-		240-248	0,5	7.
13.	metil-	pirid-2,5-d iil-		200-204	2,5	8.

Megjegyzések a II. táblázathoz:

1. megjegyzés·. Az N-(4-amino-2-fluor-benzoil)-L-glutaminsav-dietil-észter előállítását a 2 175 903 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás ismerteti.

2. megjegyzés, A kiindulási anyagként használt glutaminsav-dietil-észter-szérniazékot N-(4-amino-2-fluoi—benzoil )-i,-glutaminsav-dietil-észter (a 2 175 903 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett vegyület) és etil-jodid, propargil-bromid, 2-acetoxi-etil-bromid, illetve 2-fluor-etil-bromid reakciójával állítjuk elő. A reakciót a Journal of Medicinái Chemístry 28, 1468 (1985) közleményben leírtak szerint végezzük.

3. megjegyzés. Az N-p-(N-cianometil-amino)-o-fluor-benzoil-L-glutaminsav-dietil-észtert a 2. megjegyzésben leírtak szerint állítjuk elő, de alkilezőszerként klór-acetonitrilt használunk. A végtermék előállításának utolsó lépésében az N-ciano-metil-amino-csoport hidrolízissel N-karbamoil-metil-amino-csoporttá alakul.

4. megjegyzés. Kalcium-karbonát helyett 2,6-lutidint használunk. A kiindulási anyagként felhasznált N-(5-/piOp-2-inil-amino/-2-tenoil)-L-glutaminsav-dielil-észtert a következőképpen állítjuk elő:

g 5-nitro-2-tenoil-klorid, 4,2 g L-glutaminsav-dietil-észter-hidroklorid és 50 ml toluol elegyéhez 1,5 g piridint adunk. Az elegyet 72 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 200 ml vízbe öntjük, és háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, kétszer 500 ml vízzel és egyszer 50 ml telitett vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 9:1 térfogatarányú metilén-klorid : etil-acetát elegyet használunk.

3,4 g, a fentiek szerint kapott termék, 15 ml etanol és vizes nálrium-ditionit-oldat (6,2 g dihidrát 30 ml vízzel készített oldata) elegyét 1 órán át 50 °C-on keverjük. A reakcióelegyet 100 ml vízbe öntjük, és háromszor 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesitjük, 50 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kro20 matog rotálva tisztítjuk, eluálószerként 7:3 térfogatarányű metilén-klorid : etil-acetát elegyet használunk. 1 g 5-amino-2-tenoil-L-glutaminsav-dietil-észtert kapunk.

g, a fentiek szerint kapott termék, θ,θθ g propargil-bromid 80%-os toluolos oldata, 0,5 g 2,6-lutidin és 25 ml dimetil-formamid elegyét 24 órán át 50 °C-on keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, 25 ml vízbe öntjük, és háromszor 50 ml etil-acetáttal extra30 háljuk. Az. extraktumokat egyesítjük, kétszer 25 ml vízzel és 25 ml telített vizes nátrium-klorid oldatlal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografál35 va tisztítjuk, eluálószerként 7:3 térfogatarányú metilén-klorid : etil-acetát elegyet használunk. 0,6 g N-[5-(prop-2-inil-amino)-2-tenoil]-L-glutaminsav-dietil-észtert kapunk.

5. megjegyzés. Kalcium-karbonát helyett

2,6-lutidint használunk. A kiindulási anyagként felhasznált. L-glutaminsav-dietil-észter-szarniazékokal a 4. megjegyzés utolsó bekezdésében leírt módon, 5-amino-2-tenoil-L-glutaminsav-dietil-észterből kiindulva állít— juk elő, azonban reagensként metil-jodidot, etil-jód· dót, illetve n-propil-jodidot használunk.

6. megjegyzés. A kiindulási anyagként felhasznált N-[5-(metil-amino)-pikolinoil]-L50 -glutaminsav-dietil-észtert a következőképpen állítjuk elő:

1,13 g 5-(N-terc-butoxi-karbonil-N-metil-amino)-pikolinsav-metil-észter (ezt a vegyületet a Journal of Medicinái Chemistry 23,

1405 (1980) közleményben leírt módon állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy 3-(trifluor-metil)-benzil-klorid helyett metil-jodidot használunk), 8,5 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid oldat, 21 ml víz és 15 ml etanol elegyét

16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet 5 ml végtérfogatra bepároljuk, 2 N vizes sósavoldatta] pH = 4 értékre savanyítjuk, majd kétszer 40 ml etil-acetáttal extrabáljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magné65 zium-szulfát. fölött szárítjuk, szűrjük és beli

-1021 pároljuk. 0,8 g 5-(N-terc-butoxi-karboriil-N-metil-amino)-pikolinsavat kapunk.

0,74 g, a fentiek szerint kapott termék, 0,38 ml oxalil-klorid és dimetil-formamid elegyét 45 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert lepároljuk. A maradékot 10 ml metilén-kloridban oldjuk, és az oldatot 0,77 g L-glutaminsav-dietil-észler-hidroklorid, 0,65 ml 2,6-lutidin és 10 ml nietilén-klorid elegyéhez adjuk. A reakcióelegyet 16 órán ét szobahőmérsékleten keverjük, ezután 1 N vizes sósavoldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített vizes nátrium-klorid oldattól mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 10:1 térfogatarányü metilén-klorid : etil-acetát elegyet használunk. 0,48 g N-[5-(N-terc-butoxi-karbonil-N-inel.il-ainino)-pikolinoil]-L-glutaminsav-diet.il-észtert kapunk.

A fentiek szerint kapott, észter és 10 ml trifluor-ecetsav elegyét 1 órán át 0 °C-on keverjük, majd bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel mossuk, és a terméket szárítjuk. 0,4 g gumiszerű N-[5-(metil-amino)-pikolinoilTL-glutaminsav-dietil-észt.ert kapunk, amit. további tisztítás nélkül használunk fel.

7. megjegyzés: A 6. megjegyzésnél leírtak szerint járunk el, azonban a metil-amino-pikolinát-vegyület helyett 5-[N-t.erc-butoxi-karbonil-N-(pi’op-2-inil)-amino]-pikolinsav-metil-észtert használunk fel. (Ezt a vegyületet ..a Journal of Medicinái Chemistry 23, 1405 (1980) közleményben leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 3—(trifluor—metil)—benzil—klorid helyett reagensként propargil-bromidot használunk.) Gumiszerű anyag formájában N-[5-(N-/prop-2-inil/-amino)-pikolinoil]-L-glutaminsav-dietil-észtert kapunk.

8. megjegyzés: A végterméket mono-nátriumsó formájában kapjuk. A kiindulási anyagként felhasznált N-[6-(metil-amino)-nikotinoil]-L-glutaminsav-dietil-észtert a következőképpen állítjuk elő:

8,27 g 6-klór-nikotinsav, 5,63 ml oxalil-klorid, 70 ml metilén-klorid és 0,25 ml dimetil-formamid elegyét 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot 100 ml metilén-kloridban oldjuk, és az oldatot 13,6 g L-glutaminsav-dietil-észter-hidroklorid, 22 ml trietilamin és 100 ml metilén-klorid elegyéhez adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 16 órán át, majd 100 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 4:1 térfogatarányü metilén-klorid : etil-acétát elegyet használunk. 17 g N-(6-klór-nikotinoil)-L-glutaminsav-dietil-észtert kapunk olajos formában.

0,53 g igy kapott termék, 0,49 ml N-benzil-N-metil-amin és 2 ml N-metil-pirroli12 din-2-on elegyét 16 órán át 100 °C-on, argon atmoszférában keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot etil-acetát és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldat között megoszlatjuk. A szerves fázist nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepéroljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 4:1 térfogatarányü metilén-klorid : etil-acetát elegyet használunk. 0,57 g N-[6-(N-benzil-N-metil-amino)-nikotinoil]-L-glutaminsav-dieti]észtert kapunk olajos termék formájában.

0,3 g, a fentiek szerint kapott termék, 1 ml trifluor-ecetsav, 2 ml etanol és 0,05 g 10 tönieg%-os palládium/csontszén katalizátor elegyét 2 órán át 60 °C-on keverjük. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot etil-acetát és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldat között megoszlatjuk. A szerves fázist nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 0,22 g N-[6-(metil-amino)-nikotinoil]-L-glutaminsav-diet.il-észtert kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel.

8. példa

Megismételjük a 3. példa első bekezdésében leírt eljárást, azzal a különbséggel, hogy 6-(bróm-metil)-3,4-dihidro-2-metil-kinazolin-4-on helyett 6-{bróm-metil)-2,4-dimetoxi-kinazolinból indulunk ki.

1,8 g így kapott termék, 20 ml etanol,

26,9 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid oldat és 20 ml víz elegyét 16 órán át 60 °C-on keverjük. Az elegyet forgó bepárlókészülékben körülbelül 10 ml végtérfogatra bepároljuk, a koncentrátumot szűrjük, és a szűrletet 2 N vizes sósavoldattól pH - 3 értékre savanyítjuk. Az elegyet centrifugáljuk, a kapott szilárd anyagot négyszer 30 ml vízzel mossuk, majd szárítjuk. 0,55 g N-p-[N-(3,4-dihidro-2-r.ietoxi-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-metil-cmino]-benzoi)-L-glutaminsavat kapunk (a termék 2,5 ekvivalens vizet tartalmaz); op.: 240-245 °C.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-D6): 2,0 (m, 2H, CHz), 2,32 (t, 2H, CH2CO2H), 3,09 (s, 3H,

CHaN), 3,93 (s, 3H, CHsO), 4,45 (m, IH, NHCtf), 4,75 (s, 2H, CHzN), 6,77 (d, 2H, aromás, J = 9 Hz), 7,44 (d, IH, 8-H, J = 9 Hz),

7,55 (dd, IH, 7-H, J = 2 és 9 Hz), 7,74 (d, 2H, aromás, J = 9 Hz), 7,84 (d, IH, 5-H, J = 2 Hz),

8,17 (d, IH, NH, J = 8 Hz) ppm.

Tömegspektrum csúcsértéke (FAB, negatív ion) m/e: 467 (P-1).

Elemzés a CzaH24N4O7-2,5H2O képlet alapján:

-1123 számított: C: 53,8%, H: 5,65%, N: 10,9%;

talált: Ö: 53,8%, H: 4,8%, N: 10,7%.

A kiindulási anyagként felhasznált brómmetil-kinazolin-származékot a következőképpen állítjuk elő:

8,2 g 2,4-dimeLoxi-6-meLil-kinazoliri,

7,9 g N-bróm-szukcinimid, 0,19 g benzoil-peroxid és 200 ml szén-tctraklorid elegyét 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot melegen szűrjük, és a szürletet bepároljuk. 11,7 g 6-( bróm-metil )-2,4-dimetoxi-kinazolint kapunk; op.: 138-113 °C.

9. példa

A 8. példában leirt eljárással állítjuk elő a III. táblázatban felsorolt (lc) általános képletű vegyületeket a megfelelő L-glutaminsav-dietil- vagy di-terc-butil-észterekből kiindulva. A termékek szerkezetét NMR spektrum, tőmegspektrum és elemi analízis alapján azonosítjuk.

TII.

táblázat (Te) általános képletű vegyületek

A vegyület sorszáma	Rz	Ar	Op.°C	X	Megjegyzés
1.	H	1,4-fenilén-	150-160	1
2.	etil-	1,4-fenilén-	140-146	1
3.	prop-2-inil-	1,4-fenilén-	155-165	1
4.	prop-2-enil-	1,4-fenilén-	130-134	1
5.	2-hidroxi-etil-	1,4-fenilén-	150-175	1,25
6.	2-hidroxi-propil-	1,4-fenilén-	145-155	1,5
7.	2-fluor-etil-	1,4-fenilén-	141-145	1,25
8.	karboxi-melil-	1,4-fenilén-	165-185	2	1.
9.	2-amino-etil-	1,4-fenilén-	217-220	0,75	2.
10.	etil-	2-fluor-l ,4-fenilén-	140-145	0,5
11.	etil-	tien—2,5—diil—	132-135	1,25

Megjegyzések a ITI. táblázathoz:

1, megjegyzés. A kiindulási anyagként felhasznált p-(karboetoxi-metil-amino)-benzoil-L-glutaminsav-dietil-észter előállítását a Journal of Medicinái Chemistry 28, 1468 (1985) közlemény ismerteti.

2. megjegyzés. A 3. példa első bekezdésében leírt reakciót ismételjük meg, úgy, hogy N-[p-(2-ftálimido-etil)-amino-benzoil]-L-glutaminsav-di-terc-butil-észtert 6-(bróm-metil)-2,4-dimetoxi-kinazolinnal reagáltatunk.

2,1 g igy kapott termék, 2,12 ml 3-(dimet.il-amino)-propil-amin, 0,98 ml di-izopropil-etil-amin és 18 ml metanol elegyét 11 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd az elegyet bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 20:1 terfogatarányú metilén-klorid : metanol elegyet használunk.

0,7 g N-p-[N-(2-amino-etil)-N-(2,4-dimetoxi-kinazolin-6-il-metil)-amino]-benzoil-L-glutaminsav-di-terc-butil-észtert kapunk. Ezt a diésztert a 8. példa második bekezdésében leírt módon hidrolizáijuk. N-p-[N-(2-Amino~ -etil)-N-(3,4-dihidro-2-metoxi-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-amino]-benzoil-b-glutaminsavat kapunk.

A kiindulási anyagként felhasznált di-terc-butil-észtert a következőképpen állítjuk elő:

5,1 g N-(p-amino-benzoil)-L-glutaminsav-di-terc-butil-észter (Journal of Medicina!

Chemistry 28, 1468 /1985/), 20,4 g N-(2-bróm-etil)-ftslimid, 9,4 ml 2,6-lutidin és 20 ml Ν,Ν-dimetil-aeetamid elegyét 18 órán át argon atmoszférában 100 °C-on tartjuk. Az elegyet lehűtjük, 110 ml 1 N vizes kénsavoldatba öntjük, és háromszor 70 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, háromszor 50 ml telitett vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 10:1 térfogatarányú metilén-klorid : etil-acetát elegyet használunk. 5,3 g N-[p-(2-ftálimido-etil)-amino50 -benzoil]-L-glutaminsav-di-terc-butil-észtert kapunk; op.: 157-158 °C.

10. példa

A 8. példában leírt eljárással állítjuk elő a IV. táblázatban felsorolt (Id) általános képletű vegyületeket N-[p-(prop-2-inil)-amino-benzoil)-L-glutaminsav-dietil-észterből és a megfelelő 2,4-dialkoxi- vagy 2,4-di-(aril-oxi)-6-{bróm-metil)-kinazolin-vegyületból kiindulva. A termékek szerkezetét NMR spektrum, tömegspektrum és elemi analízis alapján azonosítjuk.

-1225

ÍV. táblázat (Id) általános képletű vegyületek

A vegyület sorszáma	Rl	X	Op.°C	Megjegyzés
1.	etoxi-	2	134-136	1.
2.	2-metoxi-etoxi-	1	134-140	2.
3.	2-hidroxi-etoxi- ·	2	145-149	3.
4.	fenoxi-	3	159-164	4.

Megjegyzések a IV. táblázathoz:

1: megjegyzés·. A kiindulási anyagként 15 felhasznált bróm-metil-vegyűletet a következőképpen állítjuk elő:

g 2,4-diklór-6-metil-kinazolin és 1,07 g nátriumból 100 ml etanolból készített nátrium-etoxid-oldat elegyét. 4 órán át visz- 20 szafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, 100 ml telített vizes nátriumklorid oldatba öntjük, és háromszor 90 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfát 25 fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 10:1 térfogatarsnyú metilén-klorid : etil-acetát elegyet használunk. 1,9 g 2,4-dietoxi-6-metil-kinazolint 30 kapunk; op.: 60-62 °C. Ezt a vegyületet a 8. példa utolsó bekezdésében leirt eljárással alakítjuk át a megfelelő 6-(bróm-nietil)-származékká.

2. megjegyzés. A kiindulási anyagként 35 felhasznált bröm-metil-vegyületet a fent ismertetett eljárással állítjuk elő 2,4-diklór-6-metil-kinazolinból kiindulva, azonban nátrium-etoxid helyett 2-metoxi-etanol-nátriumsót használunk. 40

3. megjegyzés. A kiindulási anyagként felhasznált bröm-metil-vegyületet a következőképpen állítjuk elő:

2,4 g 50 tömeg%-os olajos nátrium-hidrid diszperziót argon atmoszférában hexánnal 45 olajmentesre mosunk, majd a nátrium-hidridhez 30 ml etilén-glikolt adunk. Az elegyhez 2,06 g 2,4-diklór-6-metil-kinazolin 5 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 16 órán át 100 °C-on kever- 50 jük, majd lehűtjük, 100 ml vízbe öntjük, és háromszor 200 ml etil-acetáttal extraháljuk.

Az extraktumokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepá- 55 roljuk. 2 g így kapott termék, 20 ml vízmentes piridin és 1,9 ml benzoil-klorid elegyét 16 órán ét szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 100 ml vízbe öntjük, és háromszor 70 ml metilén-kloriddal extraháljuk. 60 Az extraktumokat egyesítjük, 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisz- 65 14 tit.juk, eluálószerként 20:1 térfogatarányú metilén-klorid : etil-acetát elegyet használunk. 1,3 g 2,4-di-(2-benzoil-oxi-etoxi)-6-metil-kinazolint kapunk, amit a 8. példa utolsó bekezdésében leírt eljárással alakítunk ét a megfelelő 6-(bróm-metil)-származékká.

Ezután a 8. példában leírtak szerint járunk el, és a benzoil védőcsoportot a végső, vizes lúggal végzett hidrolízissel hasítjuk le.

1. megjegyzés A kiindulási anyagként felhasznált bróm-metil-vegyűletet a következőképpen állítjuk elő:

0,8 g fémnátriumot 30 g 80 °C-os fenol-ömledékhez adunk. Az így kapott, nátrium-fenoxidot tartalmazó ömledékhez 3,2 g 2,4-diklór-6-metil-kinazolint adunk, és az elegyet 1 órán át 180 °C-on tartjuk. A meleg elegyet 200 ml vízbe öntjük, az elegyhez 6 ml 10 N vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk, majd az elegy pH-ját jégecettel 6-ra állítjuk be. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk, metilén-kloridban oldjuk, és az oldatot magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldatot szilikagél oszlopon bocsátjuk át,, és az oszlopot metilén-kloriddal eluáljuk.

4,6 g 2,4-difenoxi-6-metil-kinazolint kapunk; op.: 184-185 °C. Ezt a vegyületet a 8. példa utolsó bekezdésében leírt eljárással alakítjuk át a megfelelő 6-(bröm-metil)-származékká.

11. példa

0,5 g p-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil )-N- (prop-2-inil )-amino]-benzoésav-trifluor-acetét só, 0,27 g L-alanin-etil-észter-hidroklorid és 20 ml dimetil-formamid elegyéhez jeges hűtés közben, 0 °C-on 0,44 g difenil-foszforil-azidot, majd 0,67 ml trietil-amint adunk. Az elegyet 5 órán át 0 °C-on, majd 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük, ezután 100 ml jeges vízbe öntjük és centrifugáljuk. A szilárd anyagot háromszor 10 ml vízzel mossuk, szárítjuk, majd tisztítás céljából szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként 24:1 térfogatarányú metilén-klorid : etanol elegyet használunk.

0,11 g, a fentiek szerint kapott termék, 4 ml etanol, 4 ml viz és 0,64 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid oldat elegyét 2 órán át szo-1327 bahőmérsékleten keverjük. Az elegyet 0,2 N vizes sósavoldattal pH = 3 értékre savanyítjuk, majd centrifugáljuk. A szilárd maradékot ötször 10 ml vízzel mossuk és szárítjuk. 0,08 g N-p-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-(prop-2-inil)-amino]-bertzoil-L-alanin-monohidrátot kapunk; op.: 165-170 °C.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-de): 1,32 (d, 3H, CIIj, J = 7 Hz), 2,31 (s, 3H, CIb), 3,18 (t, IH, C = CH, J = 2 Hz), 4,3 (m, 3H, N1ICH és CHüC= CH), 4,78 (s,“ 2H, CHzN), 6,83 (d, 2H, aromás, J 9 Hz), 7,52 (d, IH, 8-H, J = 8,5 Hz), 7,68 (dd, 111,

7-H, J = 2 és 8,5 Hz), 7,72 (d, 211, aromás, J =

Hz), 7,96 (d, IH, 5-H, J = 2 Hz), 8,21 (d, III,

NH, J = 6,5 Hz), 12,13 (s, IH, Níl) ppm.

Tömegspektrum csúcsértéke (FAB, negatív ion) m/e: 418 (P—1).

Elemzés a C23HZ2N4O4II2O képlet alapján:

számított: C: 63,3%, H: 5,5%, N: 12,8%;

talált: C: 63,0%, H: 5,3%, N: 12,3%.

Megismételjük a 11. példában leirt eljárást, azzal a különbséggel, hogy L-alanin-etil-észter helyett L-fenilalanin-etil-észtert, -L-szerin-metil-észtert, illetve L-aszparaginsav-dimetil-észtert használunk fel. Termékként N-p-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-(prop-2-inil)-amino]-benzoil-L-fenilalanin-monohidrátot (op.: 152—

155 °C), a megfelelő L-szerin-vegyületet (hemihidrát, op.: 200-204 °C), illetve a megfelelő L-aszparaginsav-vegyületet (1,25 ekvivalens vizet tartalmaz; op.: 180-190 °C /bomlás/) kapjuk.

Megismételjük a 11. példa első bekezdésében leírt eljárást, azzal a különbséggel, hogy L-alanin-etil-észter helyett N⁵-(benzil-oxi-karbonil)-L-ornitin-terc-butil-észtert használunk.

0,1 2 így kapott termék 1 ml trifluor-ecetsavval készített, -10 °C-ra hűtött oldatához 1 ml 1 mólos bór-trisz(trifluor-acetát) oldatot adunk (oldószer: tifluor-ecetsav). A reakcióelegyet 3 órán át 5 °C-on keverjük, majd 2 ml metanolt adunk hozzá, és az elegyet bepároljuk.

A maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiás lemezen tisztítjuk, eluálószerként 4:1 térfogatarányú etanol : tömény vizes ammónia-oldat elegyet használunk. 15 mg N-p-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-(prop-2-inil)-amino]-benzoil-L-ornitin-monohidrátot kapunk; op.: 210-215 °C (bomlás).

A kiindulási anyagként használt N-p-[N- (3,4- dihidro-2- me til-4-οχο- ki nazolin-6-il- melil)-N-(prop-2-inil)-amino]-benzoésavat a következőképpen állítjuk elő:

10.5 g p-amino-benzoésav-terc-butil-észter (Synth. Comm. 14, 921 /1984/), 7,3 ml 80%-os toluolos propargil-bromid oldat, 7,5 g kálium-karbonát és 85 ml Ν,Ν-dimetil-acetaniid elegyét 24 órán át 50 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként 6:1 térfogatarányú hexán : etil-acetát elegyet használunk.

7,3 g így kapott termék, 8 g, a 3. példában leirt módon előállított 6-(bróm-metil)-3,4-dihidro-2-met.il-kinazolin-4-on, 3,2 g kalcium-karbonát és 100 ml dimetil-formamid elegyét 65 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként etilacetátot használunk.

2.5 g így kapott termék és 25 ml trifluor-ecetsav elegyét 10 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A kívánt p-aniino-benzoésav-származékot trifluor-acetát sója formájában kapjuk; hozam: 2,5 g.

12. példa

1,24 g 6-(bróni-metil)-3,4-dihidro-2-metil-kinazolin-4-on, 1,2 g N-[p-(prop-2-inil)-amino- benzoil)-glicin (a Journal of Medicinái Chemistry 29, 1117 /1986/ közleményben leírtak szerint előállított vegyület), 0,5 g kalcium-karbonát és 12 ml dimetil-formamid elegyét 72 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az elegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 9:1 térfogatarányú etil-acetát : metanol elegyet basznál unk.

Az így kapott termék 0,17 g tömegű részletét a 11. példa második bekezdésében leírt módon, lúgos közegben hidrolizáljuk. 0,09 g N-p-[N-(3,4-dihidro-2-tnetil-4-oxo-kinazolin- 6-il-metil)-N-(prop-^-inil)-amino]-benzoil-glicint kapunk (a termék 1,5 ekvivalens vizet tartalmaz); op.: 240-250 “C (bomlás).

13. példa

Megismételjük a 3. példa második bekezdésében leírt eljárást, azzal a különbséggel, hogy N-p-[N-(3,4-dihidro-2-/metil-tio/-4-oxo-kinazolin-6-il-melil)-N-(prop-2-inil)-amino]-benzoil-I-glulaminsav-dietil-észterból indulunk ki. N-p-[N-(3,4-Dihidro-2-/metil-tio/-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-(prop-2-inil)-amino]-benzoil-L-glutaminsavat kapunk (a termék 0,75 ekvivalens vizet tartalmaz); op.: 157-163 °C.

-1429

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

0,75 g N-p-[N-(2-klói— 3,4-dihidro-4-oxo-kinazolin-6-i]-roetil)-N-(piOp-2-inil)-amino]-benzoil-L-glutaminsav-dietil-észter (a 4. példában leirt eljárással előállított vegyület), 0,125 g tio-karbamid, 0,05 ml hangyasav és 20 ml etanol elegyét 15 percig vísszafolyatás közben forraljuk, majd az elegyet lehűtjük és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 10:3 térfogatarányú metilén klorid : etil-acetát elegyet használunk. 92-94 °C-on olvadó N-p-[N-(4-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-2-tío-oxo-kinazolin- 6—il— metil )-N-(prop-2- inil)-amino]-benzoil-L-glutaminsav-dietil-észtert kapunk.

0,19 g így kapott termék, 12,8 ml víz,

9,5 ml etanol és 3,2 ml vizes ammónia-oldat (sűrűsége: 0,88 g/ml) elegyét 10 percig szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 0,13 ml metil-jodidot adunk, és a keverést még 1 órán át folytatjuk. A kivált szilárd anyagot leszűrjük, 1:1 térfogatarányú vizes etanollal mossuk, majd szárítjuk. 0,16 g N-p-[N-(3,4-dihidro-2-/metil-tio/-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-(prop-2-inil)-amino]-benzoil-L-glutaminsav-dietil-észtert kapunk (a termék 0,75 ekvivalens vizet tartalmaz); op.: 230233 °C.

Más módszer szerint az N-p-[N-(4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- 2- Lio-oxo-kinazolin-6- il-metil)-N-(prop-2-inil)-amino]-benzoil-L-glutaminsav-dietil-észtert a 3. példa második bekezdésében leírt módon lúgos közegben hidrolizáljuk. 161-166 °C-on olvadó N-p-[N-(4-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-2-tio-kinazolin-6-il-metil)-N-(prop-2-ini))-amino]-benzoil-L-glutaminsav-monohidrátot kapunk.

14. példa

Megismételjük a 3. példa második bekezdésében leirt eljárást, azzal a különbséggel, hogy N-p-[N-(3,4-dihidro-4-oxo-2-/pirimidin-2-il-tio/-kinazolin-6-il-metil)-N-(prop-2-inil)-amino]-benzoil-L-glutaminsav-dietil-észterból indulunk ki. N-p-[N-(3,4-Dihidro-4-oxo-2-/pirimidin-2-il-tio/-kinazolin-6-il-metil)-N-(prop-2-inil)-amino]-benzoil-L-glutaminsavat kapunk (a termék 0,5 ekvivalens vizet tartalmaz); op.: 143-147 °C.

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

0,35 g N-p-[N-(2-klór-3,4-dihidro-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-(prop-2-inil)-amino]benzoil-L-glutaminsav-dietil-észter (a 4. példában leírt eljárással előállított vegyület), 0,21 g 2-merkapto-pirimidin és 5 ml N-metil-pirrolid-2-on elegyét 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 20 ml vízbe öntjük, és háromszor 20 ml etil-acetáttál extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 3:2 térfogatarányú metilén- klorid : etil-acetát elegyet használunk. 0,19 g N-p-[N-(3,4-dihidro-4-oxo-2-/pirimi<iin-2-il-tio/-kinazolin-6-il-metil)-N-(prop-2-inil)-amino]-benzoil-L-glutaminsav-dietil-észter-monohidrátot kapunk; op.: 163165 °C.

Megismételjük a 14. példa első két bekezdésében leírt eljárást azzal a különbséggel, hogy 2-merkapto-pirimidin helyett reagensként melán-tiolt használunk. N-p-[N-(3,4-Dihidro-2-/metil-tio/-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-(prop-2-inil)-amino]-benzoil-L-glutaminsavat kapunk; op.; 157-163 °C.

15. példa

0,56 g N-’p-[N-(2-/klór-metil/-3,4-díhidro-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-(prop-2-inil)~ -amino]-benzoil-L-glutaminsav-dietil-észter, 0,11 g 2-merkapto-pirimidin, 0,047 g 50%-os olajos nátrium-hidrid diszperzió (amiből az olajat előzetesen hexános mosással eltávolítjuk) és 10 ml dimetil-formamid elegyét 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 50 ml vízbe öntjük, és négyszer 25 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, kétszer 25 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot használunk.

Az igy kapott terméket a 3. példa második bekezdésében leírt körülmények között hidrolizáljuk. 0,32 g N-p-[N-(3,4-dihidro-4-oxo-2-/pii'imidin-2-Íl-tio-metil/-kinazolin-6-il-metil)-N-(prop-2-inil)-amino]-benzoil-L-glutaminsavat kapunk (a termék 1,5 ekvivalens vizet tartalmaz); op.: 151-153 °C.

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

A 3. példában a kiindulási anyag előállításával kapcsolatban leírtak szerint járunk el, de 3,4-dihidro-2,6-dimetil-kinazolin-4-on helyett 2-(klór-metil )-3,4-dihidro-6-metil-kinazolin-4-onból (Dissertationes Pharmaceuticae et Pharmacologicae 20, 29 /1968/) indulunk ki. 6-(Bróm-metil)-2-(klór-metil)-3,4-dihidro-kinazolin-4-ont kapunk.

Ezután a 3. példa első bekezdésében leírt eljárást ismételjük meg, azzal a különbséggel, hogy 6-(bróm-metil)-2-(klór-metil)-3,4-dihidro-kinazolin-4-onból és N-p-(prop-2-inÍl)-amino-benzoil-L-glutaminsav-dietil-észterből indulunk ki. N-p-[N-(2-/Klór-metil/-3,4-dihidro-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-(prop-2-inil)-amino]-benzoil-L-glutaminsav-dielil-észtert kapunk.

-1531

16. példa

5,1 g 6-(bröm-metil)-3,4-dihidro-2-metil-kinazolin-4-on, 1,1 g N-p-(prop-2-inil)-amino- o-( trifluor- metil)-benzoil-L-gluta ininsavdietil-észter, 0,12 g magnézium-oxid és 30 ml Ν,Ν-dimetil-acetamid elegyét 19 órán át 80 °C-on keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, 100 ml jégre öntjük, és háromszor 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, kétszer 100 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot, szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 50:1 térfogatarányű metilén-klorid : metanol elegyet használunk. 0,96 g N-p-[N-(3,4-dihidro-2-melil-4-oxo-kinazolin-C-il-metil )-N-(prop-2-i nil )-amino]-o-( trifluor-metil)-benzoil-L-glutaniinsav-dietil-észtert kapunk; op.: 191 “C.

0,49 g, a fentiek szerint kapott termék, 15 ml etanol, 15 ml víz és 2,5 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid oldat elegyét 17 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet 1 N vizes sósavoldattal pH = 4 értékre savanyítjuk. Az elegyet centrifugáljuk, és a szilárd maradékot vízzel háromszor mossuk. A terméket szárítjuk. 0,38 g N-p-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-(prop-2-inil)-amino]-o-(trifluor-metil )-benzoil-L-glu taminsav-heniihidrátot kapunk; op.: 197 °C.

A kiindulási anyagként felhasznált glutaminsav-dietil-észter-szúrmazékot a következőképpen állítjuk elő:

5,6 g 4-nitro-2-(trifluor-metil)-benzonitril (J. Am. Chem. Soc. 76, 1051 /1954/), 20 ml jégecet és 30 ml tömény kénsav elegyét 45 percig 130 °C-on keverjük. Az elegyet lehűtjük, 100 ml jégre öntjük, és háromszor 150 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, 0,05 N vizes sósavoldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon végzett kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot használunk. 5,16 g 4-nitro-2-(trifluor-metil)-benzamidot kapunk; op.: 192 °C.

1,82 g, a fentiek szerint kapott termék, 50 ml víz, 2 g nátrium-hidroxid és 10 ml 30%-os hidrogén-peroxid oldat elegyét 4 órán át 70 “C-on keverjük. Ezalatt az elegyhez egy alkalommal további 2 g nátrium-hidroxidot, és két alkalommal további 10-10 ml 30%os hidrogén-peroxid oldatot adunk. A reakcióelegyet 3 napig 70 “C-on tartjuk, majd lehűtjük, 1 N vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, és háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, 0,05 N vizes sósavoldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Halványbarna, szilárd termékként 1,76 g 4-nitro-2-(ti ifluor-metil)-benzoésavat kapunk; op.: 128-129 °C (irodalmi olvadáspont: 137-140 °C (J. Am. Chem. Soc. 76, 1051 /1954/).

0,79 g, a fentiek szerint kapott termék, 50 ml toluol és 2 ml tionil-klorid elegyét 5 órán ét visszafolyatás közben forraljuk, majd a reakcióelegyet lehűtjük és bepároljuk. A maradékot 50 ml metilén-kloridban oldjuk, és az oldatot keverés közben 0,68 g L-glutaminsav-diet.il-észter-hidroklorid, 0,75 g trietilamin és 100 ml metilén-klorid 4 °C-ra hűtött elegyéhez adjuk. A reakcióelegyet 2 napig szobahőmérsékleten keverjük, majd négyszer 100 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 9:1 térfogatarányú metilén-klorid : etil-acetát elegyet használunk.

1,23 g N-p-nitro-o-trifluor-metil-benzoil-L-glutaminsav-dietil-észtert kapunk; op.: 105 “C (etanolos oldatból átkristályositva).

12,5 g, a fentiek szerint kapott termék, 1 liter etanol és 1 g 10 tőmeg%-os palládium/csont.szén katalizátor elegyét a számított mennyiségű hidrogén felvételéig hidrogén atmoszférában keverjük. A reakcióelegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Olajos maradékot kapunk, ami állás közben kristályosodik. 11,6 g N-(p-amino-o-/trifluor-metil/-benzoil)-L-glutaminsav-dietil-észtert kapunk; op.: 95 °C.

10,2 g, a fentiek szerint kapott termék,

8,5 g propargil-bromid (80%-os toluolos oldat), 7,2 g kálium-karbonát és 150 ml vízmentes dimetil-formamid elegyét 100 percig 100 “C-on keverjük. Az elegyet lehűtjük, 100 ml jégre öntjük, és háromszor 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, kétszer 200 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 2:1 térfogatarányú petroléter (fp.: 60-80 °C) : etil-acetát elegyet használunk. 7,3 g N-p- (prop- 2-inil)-amino-o- (trif luor-metil)-benzoil-L-glutaminsav-dietil-észtert kapunk; op.: 91 “C.

17. példa

A 3. példában leirt eljárással állítjuk elő 6-(bróm-metil )-3,4-dihidro-2-metil-k inazolin-4-oriból (a 3. példában közöltek szerint kapott vegyület), a megfelelő L-glutaminsav-dietil-észtci—származékból és a megfelelő szerves vagy szervetlen bázisból kiindulva az V. táblázatban felsorolt (lb) általános képletű vegyületeket. A termékeket NMR spektrum, tömegspektrum és elemi analízis alapján azonosítjuk.

-1633

Γ. táblázat (Ib) általános képletű vegyületek

A vegyűiet sorszáma	R2	Ar	Op. °C	X	Megjegyzés
1.	etil-	2-metoxi-l,4-fenilén-	152-157	1	1.
2.	prop-2-inil-	2-metoxi-l,4-fenilén-	175-180	2,5	2.
3.	etil-	2-(acetil-amino)-l,4-fenilén-	211 (b)	1	3.
4.	prop-2-inil-	3-fluor-l,4-fenilén-	156-160	1	4.
5.	prop-2-inil-	2-hidroxi-l,4-fenilén-	210 (b)	1	5.
6.	etil-	2-klór-l ,4-fenilén-	201-207	1	6.
7. ·	prop-2-inil-	2-klór-l,4-fenilén-	162-164	0,5	6.

Megjegyzések az V. táblázathoz:

1. megjegyzés: Az N-(4-etil-amino-2-metoxi-benzoil)-L-glutaminsav-dietil-észtert a 20

16. példában a kiindulási anyag előállításának ismertetésénél közölt három utolsó bekezdésben leirt eljárással állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy 4-nit.ro-2-(trif]uor-metil)-benzoésav helyett 2-metoxi-4-nitro-benzoé- 25 savat és propargil-bromid helyett etil-jodid,·! használunk. A 2-metoxi-4-nitro-benzoés;< előállítását a J. Chem. Soc. 7 7 1, 232 (1917 közlemény ismerteti.

2. megjegyzés. Az N-(2-metoxi-4-/prop-2-inil/-amino-benzoil)-L-glutaminsav-dietil-észtert a 16, példában a kiindulási anyag előállításának ismertetésénél közölt három utolsó- bekezdésben leírt eljárással állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy 4-nitro-2- 25 -(trifluor- metil )-benzoésav helyett 2-metoxi-4-nitro-benzoésavat (J. Chem. Soc. 777, 232 /1917/) használunk fel.

3. megjegyzés. Az N-(2-acetamido-4-/etil-amino/-benzoil)-L-glutaminsav-dietil- **0 -észtert a 16. példában a kiindulási anyag előállításának ismertetésénél közölt három utolsó bekezdésben leírt eljárással állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy 4-nitro-2-(trifluor-metil)-benzoésav helyett 2-aceta- 45 mido-4-nitro-benzoésavat (J. Chem. Soc. 127,

1795 /1925/), propargil-bromid helyett pedig etil-jodidot használunk.

4. megjegyzés Bázisként 2,6-lutidin-helyett naftalin-l,8-diamint használunk. Az N- 20 -(3-fluor-4-/prop-2-inil/-amino-benzoil)-L-glutamin6av-dietil-észtert a 16. példában a kiindulási anyag előállításának ismertetésénél közölt három utolsó bekezdésben leírt eljárással állítjuk eló, azzal a különbséggel, 25 hogy 4-nitro-2-(trifluor-metil)-benzoésav helyett 3-fluor-4-nitro-benzoésavból (J. Am. Chem. Soc. 66, 1631 /1944/) indulunk ki.

5. megjegyzés. Az N-(2-acetoxi-4-/prop-2-inil/-amino-benzoil)-L-glutaminsav-dietil- θθ -észtert a 16. példában a kiindulási anyag előállításának ismertetésénél közölt három utolsó bekezdésben leírt eljárással állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy 4-nitro-2-(trifluor-metil)-benzoésav helyett 2-acetoxi- 22 18

-4-nitro-benzoésavat [2-hidroxi-4-nitro-benzoésav (The Dictionary of Organic Compounds

3. kötet, 3169. oldal; Chapman and Hall, 1982) és ecetsav-anhidrid szobahőmérsékleten végzett reakciójával kapott vegyűiet] használunk fel.

A 3. példában leírt szintézis utolsó lépésének (azaz a lúgos hidrolízisnek) körülményei között a 2-helyzetű acetoxi-csoport bidrolitikusan lehasad, és termékként N-p-[N-(3,4-dihidro-2-inetil-4-oxo-kÍnazolin-6-il-metil)-N-(prop-2-inil)-amino]-o-hidroxi-benzoil-L-glutaminsav képződik.

6. megjegyzés. Az N-(2-klór-4-/prop-2-inil/-amino-henzoil)-L-glutaminsav-dietil-észtert N-(4-amino-2-klór-benzoil)-L-glutaminsav-dietil-észterből (Journal of Medicinái Chemistry 92, 468 /1986/) állítjuk elő. A megfelelő 4-e til-amino- be nzoil-L-glu taminsavésztert a 4-amino-származékból állítjuk elő az European Journal of Cancer 77, 11 /1981/ közleményben ismertetett eljárással.

18. példa

2,5 g p-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kiriazolin-6-il-metil)-N-etil-amino]-o-nitro-benzoésav, 0,93 g oxalil-klorid, 200 ml tetrahidrofurán és 1 csepp dimetil-formamid elegyét 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az elegyet bepároljuk. A maradékot 200 ml tetrahidrofuránban oldjuk, és az oldatot keverés közben 1,77 g L-glutaminsav-dietil-észter-hidroklorid, 10 ml trietil-amin és 25 ml tetrahidrofurán elegyéhez adjuk. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd kétszer 50 ml vízzel és 50 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 10:1 térfogatarányú etil-acetát : metanol elegyet használunk. 0,64 g N-p-[N-(3,4-dihidiO-2-melil-4-oxo-kinazolin-6-il- metil )-N-etil-amino]-o-nilro-benzoÍl-L-glutaminsav-dietil- észtert kapunk.

-1735

0,64 g így kapott termék és 10 ml IN vizes nátrium-hidroxid oldat elegyét 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az elegyet 2 N vizes sósavoldattal pH = 4 értékre savanyítjuk. Az elegyet centrifugáljuk, a szilárd anyagot négyszer 10 ml vízzel ás. 10 ml acetonnal mossuk, majd szárítjuk. 0,13 g N-p-[N-(3,4-díhidiO-2-nietil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-etil-amino]-o-nitro-benzoil-L-glutaminsav-monohidrátot kapunk; op.: 192-200 °C (bomlás). A kiindulási anyagként felhasznált benzoésav-származékot a kővetkezőképpen állítjuk elő:

2 p-amino-o-nitro-benzoésav-metíl-észter (The Dictionary of Organic Compounds 1. kötet, 285. oldal; Chapman and Hall, 1982), 0,8 g etil-jodid, 2,7 g 2,6-lutidin és 5 ml dimetil-formamid elegyét 18 órán át 80 °C-on keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük és bepároljuk. A maradékhoz 2,7 g 2,6-lutidint, 1,3 g 6-(bróm-metíl)-3,4-dÍhÍdro-2-metil-kinazolin-4-ont és 10 ml dimetil-formamidot adunk, és az elegyet 5 órán át 85 °C-on keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, 100 ml vízbe öntjük, és háromszor 70 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, 70 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 50:1 térfogatarányú etil-acetát :

: metanol elegyet használunk.

0,35 g p-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin.T6-il-metil)-N-etil-amino]-o-nitro-benzoésav-metil-észtert kapunk.

0,35 g így kapott termék és 10 ml IN vizes nátrium-hidroxid oldat elegyét 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet 2 N vizes sósavoldattal pH = 4 értékre savanyítjuk, a kivált szilárd anyagot leszűrjük és szárítjuk. 0,3 g p-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-etil-amino]-o-nitro-benzoésavat kapunk.

19. példa

A 3. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 6-(bróm-metil)-3,4-dihidro-2-metil-kinazolin-4-on helyett 2-(acetoxi-metil)-6-(bróm-metil)-3,4-dihidro-kinazolin-4-ont [a 4. példa 5. megjegyzésében ismertetett 6-metil-vegyületből a 3. példában a kiindulási anyag előállításánál leírt módon előállított termék], N-(p-/metil-amino/-benzoil)-L-glutaminsav-dimetil-észter helyett pedig N-(5-/metil-amino/-2-tenoil)-L-glutaminsav-dietil-észtert, illetve N-(5-/etil-amino/-2-tenoil)-L-glutaminsav-dietil-észtert (mindkét vegyületet a 7. példa 5. megjegyzésében közöltek szerint állítjuk elő) használunk fel. Termékként N-5-[N-(3,4-dihidro-2-/hidroxi-metil/-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-metil-amino]-2-tenoil-L-glutaminsav-monohidrátot (op.: 180-190. °C), illetve N-[5-(N-(3,4-dihidro-2-( hidroxi-metil,-4-oxo-kinazolin-6-il-metil/-N-etil-amino)-2-tenoil]-L-glutaminsav-monohidrátot (op.: 148-153 °C) kapunk.

20. példa

Megismételjük a 11. példában leirt eljárást, azzal a különbséggel, hogy a benzoésav-származék helyett 2-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-etil-amino]-tiazol-5-karhonsavból és L-alanin-etil-észter helyett L-glutaminsav-dietil-észter-hidrokloridból indulunk ki. 160-170 °C-on olvadó N- [ 2- (N- (3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazoli n-6- il- metil )-N-etil-amino )-tiazol-5-karbonil]-L-glut.aminsav-hemihidrátot kapunk.

A kiindulási anyagként felhasznált tiazol-5-kai bonsav-származékot a következőképpen állítjuk elő:

g 6-(bróm-metil)-3,4-dihidro-2-metil-kinazolin-4-on (a 3. példában közöltek szerint előállított vegyület), 7,9 ml vízmentes etil-amin és 250 ml acetonitril elegyét 4 órán át szobahőmérsékleten gyors ütemben keverjük. Az elegyet bepároljuk, a maradékot vízben oldjuk, az oldatot szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot acetonnal eldörzsöljük. 8,5 g N-(3,4-dihidro-2-inetil-4-oxo-kinazolin-6- il-metil )-N-etil-amin-hidrobromidot kapunk; op.: >260 °C.

6,1 g igy kapott vegyület, 2,75 ml benzoil-izotiocianát. és 25 ml aceton elegyét 2 órán át 50 °C-on keverjük. A reakcióelegyet vízbe öntjük, és a terméket leszűrjük és szárítjuk. Az igy kapott szilárd anyag, 80 ml tömény vizes sósavoldat és 48 ml izopropanol elegyét 30 percig 100 °C-on keverjük. Az elegyet bepároljuk, és a maradékot etil-acetáttal eldörzsöljük. 5,3 g N-(3,4-dihidro-2- me til-4 - oxo- k i nnzolin-6- il- metil )-N- e til- tio-karbamidot kapunk; op.: 186-187 °C.

4,67 g, a fentiek szerint kapott termék,

2,55 g etil-formil-klór-acetát (Archív dér Pharmazie 286, 494 /1953/) és 25 ml dimetil-formamid elegyét 1 órán át 100 °C-on keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot metilén-klorid és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonót oldat között megoszlatjuk. A szerves oldatot nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal elcörzsölve tisztítjuk. 1,37 g 2-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)“N-etil-amino]-tiazol-5-karbonsav-etil-észtert kapunk; op.: 188-192 °C.

1,3 g, a fentiek szerint kapott észter és

10,5 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid oldat elegyét 1 érán át 48 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet lehűtjük és 2N vizes sósavoldattal pH = 4 értékre savanyítjuk. A kivált gumiszerű csapadékot centrifugálással elkülönítjük, és vizzel eldörzsöljük. 1,05 g 2-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-etil-amiriol-tiazol-5-karbonsavat kapunk.

-1837

21. példa

Megismételjük a 3. példában leírt eljárást, azzal a különbséggel, hogy 6-(bróm-metil)-3,4-dihidro-2-metil-kinazolin-4-on helyett

6- (bróm- metil)-1,2,3,4-te trahid ro- k inazolin-2,4-diont, és a p-(metil-amino)-benzoil-vegyület helyett N-(p-/etil-amino/-benzoil)-L-glutaminsav-dietil-észtert használunk fel. 205-211 °C-on olvadó N-p-[N-etil-N-(l,2,3,4-tetrahidro-2,4-dioxo-kinazolin-6-il-metil)-amino]-benzoil-L-glutaminsav-heniihidrátot kapunk.

A kiindulási anyagként felhasznált 6-(bróm-metil)-l,2,3,4-tetrahidro-kinuzolin-2,4-diont az 5. példában a kiindulási anyag előállítását ismertető második bekezdésben leírt, eljárással állítjuk eló l,2,3,4-tetrahidro-6-metil-kinazolin-2,4-dionból (Journal of Heterocyclic Chemistry 21, 5 /1984/).

22. példa

5.4 g, a 3. példában közöltek szerint előállított 6-(bróm-meti])-3,4-diliidro-2-metil-kinazolin-4-on, 7,4 g N-(5-metil-amino-tiazol-2-karbonil)-L-glutaminsav-dietil-észter,

4,5 g porított kalcium-karbonát és 48 ml vízmentes dimetil-formamid elegyét argon atmoszférában 3 órán át 90 °C-on keverjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk; eluálószerként kezdetben metilén-kloridot használunk, majd az eluálószerhez növekvő mennyiségű etanolt adunk, és az eluálást 25:2 térfogatarányú metilén-klorid : etanol eleggyel fejezzük be.

6.5 g, a fentiek szerint kapott termék, 100 ml etanol, 100 ml víz és 63 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid oldat elegyét argon atmoszférában 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet körülbelül 50 ml térfogatra bepároljuk, és a koncentrátumot centrifugacsőbe töltjük. A koncentrátumot 2 N vizes sósavoldattal pH = 3 értékre savanyítjuk, a kivált csapadékot centrifugálással elkülönítjük, vízzel négyszer mossuk, majd szárítjuk.

5,4 g N-[5-(N-/3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolil-6-il-metil/-N-metil-amino)-tiazol-2-karbonil]-L-glutaminsavat (0,5 mólekvivalens vizet tartalmazó anyag) kapunk; op.: 150152 °C.

NMR spektrum vonalai (CD3SOCD3): 2,04 (m, 2H, CII2), 2,28 (t, 2H, CH2COOH), 2,37 (s, 3H, 2-CH3), 3,10 (s, 3H, NCH3), 4,36 (m, IH, NHC#), 4,69 (s, 2H, CH2N), 7,04 (s, IH, tiazol-H), 7,58 (d, IH, 8H, J = 8,4 Hz), 7,70 (kettős d, IH, 7-H, J = 2,2 és

8,4 Hz), 7,98 (d, IH, 5-H, J = 2,2 Hz), 8,33 (d, IH, NH, J = 8 Hz) ppm.

Tömegspektrum (negatív ion FAB): m/e (P-l) 458.

Elemzés a C2oH2iN506SO,5HzO képlet alapján:

számított: C: 51,2%, H: 4,7%, N: 14,9%;

talált: C: 51,1%, H: 4,8%, N: 14,7%.

A kiindulási anyagként felhasznált N-(5- metil-amino- tiazol- 2-karbonil)-L-glutaminsav-dietil-észtert a következőképpen állítjuk elő (megfelelő mennyiségű kiindulási anyag előállítása érdekében a reakciót szükség szerinti számban megismételjük):

12,9 g 5-nitro-tiazol-2-karbonsav (Chem. Bér. 106, 722 /1973/) 80 ml metilén-kloriddal és 20 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójába keverés közben 13 ml oxalil-kloridot csepegtetünk. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert lepároljuk. 5-Nitro-tiazol-2-karbonil-kloridot kapunk.

Az így kapott terméket 150 ml metilén-kloridban oldjuk, és ezt az oldatot 35,4 g L-gl utamin sav-dietil-észter-hidroklorid,

51,2 g trietil-amin és 250 ml metilén-klorid jeges vízzel hűtött elegyébe adagoljuk olyan ütemben, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 15 °C alatti érték maradjon. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és 16 órán át keverjük. Ezután az elegyet kétszer 300 ml vizzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletböl lepároljuk az oldószert. A maradékot szilikagél oszlopon végzett kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként kezdetben metilén-kloridot használunk, majd az eluálószerhez növekvő mennyiségű etil-acetátot adunk, és az eluálást. 19:1 térfogatarányú metilén-klorid :

: etil-acetát eleggyel fejezzük be. Gumiszerű anyagként 24,3 g N-(5-nitro-tiazol-2-karbor il)-L-glutaminsav-dietil-észtert kapunk.

g így kapott termék, 10 g vaspor és 44 ml jégecet elegyét 80 °C-on 30 percig erélyesen keverjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hütjük, 100 ml vízbe öntjük, és kétszer 200 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, 100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és a szűrletböl lepároljuk az oldószert. Guiniszerű anyagként 3,6 g N-(5-amino-tiazol-2-karbonil)-L-glutaminsav-dietil-észtert kapunk.

3,6 g így kapott termék, 2 ml metil-jodid és 10 ml dimetil-formamid elegyét argon atmoszférában 1 órán át 60 °C-on keverjük. Az elegyhez további 1 ml metil-jodidot adunk, és a keverést 60 °C-on még 1 órán át folytatjuk. Az elegyet lehűtjük, 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatba öntjük, és háromszor 30 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletböl lepároljuk az oldószert.. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként kezdetben metilén-kloridot használunk, majd

-1939 az eluálószerhez növekvő mennyiségű etil— -acetátot adunk, és az eluálást 10:1 térfogatarányú metilén-klorid : etil-acetát eleggyel fejezzük be. 0,84 g N-(5-/dimetil-amino/-tiazol-2-karbonil)-L-glutaminsav-dietil-észtert és 1,1 g N-(5-metil-amino-tiazol-2-karbonil)-L-glutaminsav-dietil-észtert kapunk.

23. példa

A 22. példában leírt eljárással állítjuk elő a VI. táblázatban felsorolt (Ib) általános 5 képletű vegyületeket a megfelelő L-glutaminsav-dietil-észterekből kiindulva. A termékek NMR spektruma, tömegspektruma és elemzési adatai megfeleltek a várt szerkezeteknek.

VI, táblázat (Ib) általános képletű vegyületek

A vegyület sorszáma	R2	Ar	X	Op.°C	Megjegyzés
1.	etil-	tiazol-2,5-dűl-	1,3	145-148	(1)
2.	prop-2-inil-	tiazol-2,5-diil-	0,3	156-159	(2)
3.	prop-2-inil-	3-fluor-l,4-fenilén-	0	199-202	(3)
4.	H	2-fluor-l,4-fenilén-	1	209-213	(4)
5.	metil-	2-fluor-l,4-fenilén-	1.3 .	174-177	(4)
6.	etil-	2-fluor-l,4-fenilén-	1,5	158-161	(4)
7.	metil-	3-metil-l,4-fenilén-	2	213-216	(5)
8.	etil-	3-metil-l,4-fenilén-	0,5	203-208	(5)
9.	prop-2-inil-	3-metil-l,4-fenilén-	1	179-183	(5)
10.	etil-	3-amino-l,4-fenilén-	1	186-193	(6)
11.	prop-2-inil-	3-amino-l,4-fenilén-	0,5	162-166	(6)
12.	metil-	3-fluor-tien-2,5-diil-	0	151-156	(7)
13.	metil-	4-klór-tien-2,5-diil-	1,5	169-172	(8)
14.	prop-2-enil-	tien-2,5-diil-	1,5	149-153	(9)
15.	2-hidroxi-etil-	tien-2,5-diil-	1	157-161	(9)
16.	3-hid roxi- propil-	tien-2,5-diil-	1,3	149-153	(9)
17.	2-fluor-etil-	tien-2,5-diil-	0,8	157-161	(9)

Megjegyzések a VI. táblázathoz:

(1) megjegyzés A kiindulási anyagként felhasznált L-glutaminsav-dietil-észtert a 22. példában a kiindulási anyag előállításánál leírtak szerint állítjuk elő, azonban metil-jodid helyett az utolsó lépésben etil-jodidot használunk.

(2) megjegyzés A kiindulási anyagként felhasznált L-glutaminsav-dietil-észtert a 22. példában a kiindulási anyag előállításánál leírtak szerint állítjuk elő, azonban az utolsó lépésben metil-jodid helyett propargil-bromidot használunk.

(3) megjegyzés A kiindulási anyagként felhasznált L-glutaminsav-dietil-észter előállítása során N-(4-amino-2-fluor-benzoil)-L-glutaminsav-dietil-észtert (2 175 903 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás) a Journal of Medicinái Chemistry 28, 1468 /1985/ közleményben leírtak szerint allil-bromiddal reagáltatunk.

(4) megjegyzés A kiindulási anyagként felhasznált N-(4-amino-3-fluor-benzoil)-L-glutaminsav-dietil-észtert a 16. példában a kiindulási anyag előállításánál leírtak szerint állítjuk elő, azonban 4-nitro-3-(trifluor-metil)-benzoesav helyett 3-fluor-4-nitro-benzoesavból (J. Am. Chem. Soc. 66, 1631 /1944/) indulunk ki. A megfelelő 4-metil-amino- és 4-etil-amino-származékot a 16. példa utolsó bekezdésében leírtak szerint alakítjuk ki az előző vegyületből; reagensként propargil-bromid helyett metil-jodidot, illetve etil-jodidot használunk.

(5) megjegyzés A kiindulási anyagokként felhasznált L-glutaminsav-dietil-észtere45 két a 16. példában a kiindulási anyag előállításánál leírt utolsó három bekezdés szerint állítjuk elő, azonban 4-nitro-3-(trifluor-metil)-benzoesav helyett 2-metil-4-nitro-benzoesavból (J. Prakt. Chem. 92, 137 /1915/) indu50 lünk kij és reagensként - szükség esetén propargil-bromid helyett metil-jodidot, illetve etil-jodidot használunk.

(6) megjegyzés A kiindulási anyagként felhasznált L-glutaminsav-dietil-észtereket a

16. példában a kiindulási anyag előállításánál leírt utolsó három bekezdés szerint állítjuk elő, azonban 4-nitro-3-(trifluor-metil)-benzoesav helyett 4-nitro-2-(trifluor-acetamido)-benzoesavat, és - szükség esetén - rea50 gensként propargil-bromid helyett etil-jodidot használunk. A 4-nitro-2-(trifluor-acetamido)-benzoesav előállítása során 15 g 4nilro-artranilsav 200 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 17 g trifluor-ecetsavat adunk, a kapott oldatot bepároljuk, és a ma21

-2041 radékot petroléterrel (fp.: 60-80 °C) eldőrzsöljük. 15,5 g sárga, szilárd terméket kapunk; op.: 189-193 °C.

(7) megjegyzése A kiindulási anyagként felhasznált N-(4-fluor-5-/metil-amino/-2-tenoil)-L-glutaminBav-dietil-észtert a kővetkezőképpen állítjuk elő:

g 3-fluor-tiofén-2-karbonsav-metil-észter (Heterocycles 23, 1431 /1985/) 50 ml etanollal készített oldatához 2,2 g nátrium-hidroxid 50 ml vízzel készített oldatát adjuk, és az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az etanol fótömegét csökkentett nyomáson lepároljuk. A vizes oldatot dietil-éterrel mossuk, 2 N vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, majd háromszor 30 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesitjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletből lepároljuk az oldószert. 6,2 g 3-fluor-tiofén-2-karbonsavat kapunk.

g 3-fluor-tiofén-2-karbonsav és 50 ml terc-butanol elegyéhez egymás után 10,4 g difenil-foszforil-azidot és 3,8 g trietil-amint adunk, és a kapott elegyet 18 órán át 100 °C-on tartjuk. Az elegyet 100 ml vízbe öntjük, és háromszor 50 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Maradékként 8,3 g 2-(N-terc-butoxi-karbonil-amino)-3-fluor-tiofént kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel a következő reakcióban.

1,83 g 50 tőmeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid diszperziót petroléterrel (fp.: 6080 °C) mossuk, 30 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk, a szuszpenziót 0 °C-ra hűtjük, és a szuszpenzióhoz részletekben 8,3 g, a fentiek szerint kapott terméket adunk. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 5,4 g metil-jodidot adunk hozzá, és a keverést szobahőmérsékleten még 18 órán át folytatjuk. Az elegyet 100 ml vízbe öntjük, és háromszor 50 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízzel és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk.

8,1 g 2-(N-terc-butoxi-karbonil-N-metil-amino)-3-fluor-tiofént kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel a következő reakcióban.

4,1 g di-izopropil-amin 100 ml tetrahidrofuránnal készített, -78 °C-os oldatához 20 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítium oldatot adunk. Az így kapott tetrahidrofurános lítium- diizopropil-amid oldathoz -78 °C-on 8 g, az előzőek szerint kapott termék 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 30 percig -78 °C-on keverjük, majd körülbelül 10 g szilárd szén-dioxid és 200 ml dietil-éter keverékébe öntjük, és a kapott elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az elegyet 200 ml vízbe öntjük, 22 és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist 2 N vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, és háromszor 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a sz őrletet bepároljuk. 6,1 g 5-(N-terc-butoxi-karbonil-N-metíl-amino)-4-fluor-tiofén-2-karbonsavat kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel a követező reakcióban.

6,1 g, a fentiek szerint kapott karbonsav, 2,8 g oxalil-klorid, 200 ml metilén-klorid és 5 csepp dimetil-formamid elegyét 2 órán bt szobahőmérsékleten keverjük, majd az elegyből lepároljuk az illékony komponenseket. A maradékot 75 ml metilén-kloridban oldjuk, és az oldatot 5,3 g L-glutaminsav-dietil-észter hidroklorid, 11,2 g trietil-amin és 150 ml metilén-klorid 0 °C-os elegyéhez adjuk. A reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vizzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, ezürjük, és a szűrletből lepároljuk az oldószert. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 19:1 térfogatarányú kloroform : etil-acetát elegyet használunk.

8,2 g N-(5-/N-terc-butoxi-karbonil-N-metil-amino/-4-fluor-2-tenoil)-L-glutamÍnsav-dietil-észtert kapunk.

g, a fentiek szerint kapott észter, 3 g ρ-toluol-szulfonsav és 150 ml kloroform elegyét 4 órán ét visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, telített vizes nátrium-hidrogén-kartonát oldattal és vizzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 19:1 térfogatarányú metilén:klorid : etil-acetát elegyet használunk. 2,45 g N-(4-fluor-5-metil-amino-2-tenoil)-L-glutaminsav-dietil-észtert kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel.

(8) megjegyzés A kiindulási anyagként felhasznált N-(3-klór-5-metil-amino-2-tenoil)-L-glutaminsav-dietil-észtert a következőképpen állítjuk elő:

g 3-klór-tiofén-2-karbonsav-metil-észtert (Heterocycles 23, 1431 /1985/) a VI. táblázathoz kapcsolódó (7) megjegyzés 4. bekezdésében leírtak szerint szén-dioxiddal reagáltatunk. 0,98 g 4-klór-5-(metoxi-karbonil)-tiofén-2-karbonsavat kapunk. 0,9 g igy kapott karbonsavat a (7) megjegyzés 2. bekezdésében leírtak szerint 5-(N-terc-butoxi-karbonil-amino)-3-klór-tiofén-2-karbonsav-metilészterré alakítunk; 0,62 g észtert kapunk. Ezt az észtert terc-butanollal átészterezzűk. 0,6 g 5-(N-terc-butoxi-karbonil-amino)-3-klór-tiofén-2-karbonsav-terc-butil-észtert kapunk.

A felsorolt reakciók megismétlésével további mennyiségű észtert állítunk elő. 3 g 5- (N-terc-butoxi-karbonil-amino)-3-klór-tíofón-2-karbonsav-terc-butil-észtert a VI. táblázathoz kapcsolódó (7) megjegyzés 3. bekez-2143 elésében leírtak szerint metil-jodiddal alkilezünk. 2,8 g 5-(N-terc-butoxi-karbonil-N-metil-amino)-3-klór-tiofén-2-karbonsav-terc-butil-észtert kapunk.

g, a fentiek szerint kapott észter 20 ml dietil-éterrel készített oldatát hidrogén-bromid gázzal telítjük, és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált szilárd anyagot leszűrjük. 1,3 g 3-klór-5-(metil-amino)-tiofén-2-karbonsav-hidrobromidot kapunk.

1,1 g> a fentiek szerint kapott karbonsav, 1,1 g L-glutaminsav-dietil-észter-hidroklorid, 0,92 g trietil-amin, 0,7 g 1,8-diaza-biciklo[5,4,0]undek-7-én, 1,26 g difenil-foszforil-azid ée 20 ml dimetil-formamid elegyét 18 órán ét szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet 20 ml vízbe öntjük, és háromszor 30 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 9:1 térfogatarányú metilén-klorid : etil-acetát elegyet használunk. 0,3 g N-(3-klór-5-/metil-amino/-2-tenoil)-L-glutaminsav-dietil-észtert kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel.

(9) megjegyzést A megfelelő 2-tenoil-L-glutaminsav-dietil-észtereket a 7. példához kapcsolódó (4) megjegyzés utolsó bekezdésében leírtak szerint állítjuk elő N-(5-amino-2-tenoil)-L-glutaminsav-dietil-észterből, azzal a különbséggel, hogy reagensként propargil-bromid helyett allil-bromidot, 2-acetoxi-etil-bromidot, 3-acetoxi-propil-bromidot, illetve

2-fluor-etil-bromidot használunk.

24. példa

A 22. példában leírtak szerint járunk el, azonban N-(5-/metil-amino/-tiazol-2-karbonil)-L-glutaminsav-dietil-észter helyett N-(2-fluor-4-/prop-2-inil/-amino-benzoil)-L-valin-metil-észterből indulunk ki. N-[4-(N-/3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolil-6-il-metil/-N-/prop-2-inil/-amino)-2-fluor-benzoil]-L-valint kapunk (a termék 0,75 mólekvivalens vizet tartalmaz); op.: 146-150 °C.

A kiindulási anyagként felhasznált N-(2-fluor-4-/prop-2-inil/-amino-benzoil)-L-valin-metil-észtert a 2 175 903 és 2 188 319A sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásokban N-(2-fluor-4-/prop-2-inil/-amino-benzoil)-L-glutaminsav-dietil-észter előállítására ismertetett módszerrel állítjuk elő valin-metil-észter-hidrokloridból kiindulva.

25. példa

A 22. példában leírtak szerint járunk el, - azonban 6-(bróm-metil)-2-(fluor-metil)-3,4-dihidro-kinazolin-4-onból és N-(5-/metil-amino/-2-tenoil)-L-glutaminsav-dietil-észterből indulunk ki. N-[5-(N-/2-(fluor-metil)-3,4-dihidro-4-oxo-kinazolin-6-il-metil/N-metil-amino)-2-tenoil]-L-glutaminsavat kapunk (a termék 1,75 mólekvivalens vizet tartalmaz); op.: 146-150 °C.

A kiindulási anyagként felhasznált N-(5-/metil-amino/-2-tenoil)-L-glutaminsav-dietil-észtert a 7. példához kapcsolódó (4) megjegyzés utolsó bekezdésében leírtak szerint állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy propargil-bromid helyett metil-jodidot használunk.

26. példa

A 22. példában leírtak szerint járunk el, de 6-(bróm-metil)-2-(fluor-metil)-3,4-dihidro-kinazolin-4-onból és N-(5-/2-fluor-etil/-amino-2-tenoil)-L-glutaminsav-dietil-észterből indulunk ki. N-[5-(N-/2-fluor-etil/-N-/2-(fluor-metil)-3,4-diHidro-4-oxo-kinazolin-6-il-metil/-amino)-2-tenoil]-L-glutaminsavat kapunk (a termék 1,25 mólekvivalens vizet tartalmaz); op.: 155-160 °C.

A kiindulási anyagként felhasznált N-(5-/2-fluor-etil/-amino-2-tenoil)-L-glutaminsav-dietil-észtert a 7. példához kapcsolódó (4) megjegyzés utolsó bekezdésében leírtak szerint állítjuk elő, de propargil-bromid helyett 2-fluor-etil-bromiddal reagáltatjuk az 5-amino-2-tenoil-L-glutaminsav-dietil-észtert.

27. példa

A 22. példa első bekezdésében leírtak szerint járunk el, de N-(5-/metil-amino/-tiazol-2-karbonil)-L-glutaminsav-dietil-észter helyett 4-(ciano-metil-amino)-2-fluor-benzoil-L-glutaminsav-di-terc-butil-észterből indulunk ki.

0,615 g igy kapott termék és 6,5 ml trifluor-ecetsav elegyét 10 percig szobahőmérsékleten keverjük. Az illékony komponenseket lepároljuk, a maradékot 0,84 g nátrium-hidrogén-karbonát 10 ml vízzel készített oldatával kezeljük, az elegyet szűrjük, és a szűrletet 2 N vizes sósavoldattal pH = 3 értékre savanyítjuk. A kivált csapadékot centrifugálással elkülönítjük, vízzel négyszer mossuk, majd szárítjuk. 0,43 g N-[4-(N-/3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-raetil/-N-ciano-metil-amino)-2-fluor-benzoil]-L-glutaminsavat kapunk (a termék 0,5 mólekvivalens vizet tartalmaz); op.: 148-150 °C.

NMR spektrum vonalai (CD3SOCD3): 2,0 (m, 2H, CH2), 2,32 (t, 2H, CJftCOOH), 2,34 (s, 3H, 2CH3), 4,39 (m, IH, NHCH), 4,78 (s, 2H, CHzN), 4?85 (s, 2H, CHzN), 6,75 (széles s, IH, aromás protonok), 6,82 (széles s, IH, aromás

-2245 proton), 95-7,76 (m, 3H, aromás protonok), 7,96 (d, Ili, 5-H, J = 1,7 Hz), 8,05 (kettős d, IH, J = 7 és 5 Hz) ppm.

Tömegspektrum (negatív ion FAB): m/e (P-l) 494.

Elemzés a C24H22FNsO6-0’,5H2O képlet alapján:

számított·. C: 57,1%, H: 4,6%, N: 13,9%;

tolélt: C: 57,0%, H: 4,8%, N: 13,3%.

A kiindulási anyagként felhasznált 4-(ciano-metil-amino)-2-fluor-benzoil-L-glutaminsav-di-terc-butil-észtert a következőképpen állítjuk elő:

3,2 g 4-amino-2-fluor-benzoil-L-glutaminsav-di-terc-butil-észter (Journal of Medicinái Chemistry 26, 1193 /1983/), 1,27 ml bróm-acetonitril, 1,4 ml 2,6-lutidin és 10 ml dimetil-acetamid elegyét argon atmoszférában 3 órán át 95 °C-on keverjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 60 ml viz és 3 ml 5 M vizes kénsavoldat elegyébe öntjük, és háromszor 50 ml etil-acetéttal extraháljuk. A szerves extraktumokat vízzel mossuk mindaddig, amig a mosófolyadék semlegessé nem válik, ezután magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 10:1 térfogatarányú metilén-klorid : etil-acetát elegyet használunk. 2,33 g terméket kapunk.

28. példa

2,5 g 6-(bróm-metil)-3,4-dihidro-2-metil-kinazolin-4-on, 3,5 g 5-(ciano-metil-amino)-2-tenoil-L-glutominsav-di-terc-butil-észter,

1,77 g 2,6-lutidin és 20 ml l-metil-2-pirrolidínon elegyét 3,5 órán át 100 °C-on keverjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 50 ml vízbe öntjük, és háromszor 50 ml etil-acetáttol extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 3:2 térfogatarányú hexán : :aceton elegyet használunk. 1,05 g terméket kapunk.

0,5 g, a fentiek szerint kapott terméket a 27. példában leírtak szerint trifluor-ecetsavval reagáltatunk, majd a reakcióelegy szárazra párlása után a maradékot dietil— -éterrel eldörzsöljük. A kapott szilárd anyagot HPSS20 minőségű reverz fázisú szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 5:94,8:0,2 és 61:38,8:0,2 között változó térfogatorányú metanol : víz : trifluor-ecetsav elegyeket használunk. 0,26 g N-[5-(N-/3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil/-N-/ciano-metil/-amino)-2-tenoil]-L-glutaminsavat kapunk (a termék 1,5 mólekvivalens trifluor-ecetsavat tartalmaz); op.: 125-130 °C.

A kiindulási anyagként felhasznált 5-{ciano-metil-amino)-2-tenoil-L-glutaminsav-di-terc-butil-észtert a 7. példához kapcsolódó (4) megjegyzésben leírtak szerint állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy L-glutominBav-dietil-észter-hidroklorid helyett L-glutaminsav-di-terc-butil-észtert, propargil-bromid helyett pedig bróm-acetonitrilt használunk.

29. példa

A 3. példa első bekezdésében leírtak szerint járunk el, de N-(p-metil-araino-benzoil)-L-glutaminsav-dietil-észter helyett 5-amino-2-tenoil-L-glutaminsav-di-terc-butilésztert használunk.

Az így kapott terméket az 5. példa második bekezdésében leírtok szerint trifluorecetsavval kezeljük. 145-150 °C-on olvadó N-[5-(N-/3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil/-amino)-2-tenoil]-L-glutorainsavat kapunk (a termék 2 mólekvivalens trifluor-ecetsavat és 1 mólekvivalens vizet tartalmaz).

A kiindulási anyagként felhasznált 5-amino-2-tenoil-L-glutaminsav-di-terc-butil-észtert a 7. példához kapcsolódó (4) megjegyzésben leírtok szerint állítjuk elő, de L-glutaminsav-dietil-észter-hidroklorid helyett -L-glutominsav-di-terc-butil-észterből indulunk ki, és a propargil-bromid dal végzett alkilezést elhagyjuk.

30. példa

5,2 g p-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kiriazolin-6-il-metil)-N-(prop-2-inil)-amino]-benzoesav (trifluor-ecetsavas só) és 50 ml dimetil-formamid elegyéhez egymás után 3,44 g difenil-foszforil-azidot és 6,9 ml trietil-amint adunk, és az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, 10 ml dimetil-formamiddal és 30 ml dietil-éterrel mossuk, majd szárítjuk. 3,05 g terméket kapunk.

0,37 g, a fentiek szerint kapott termék, 0,14 g L-terc-leucin, 0,6 g 1,8-diaza-biciklo[5,4,0]undek-7-én és 50 ml dimetil-formamid elegyét 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet körülbelül 5 ml végtérfogatra bepároljuk, a koncentrátumot 50 ml jeges vizbe öntjük, 0,2 N vizes sósavoldattal pH = 3 értékre savanyítjuk, majd centrifugáljuk. A szilárd anyagot ötször 20 ml vízzel mossuk, majd szárítjuk. 0,2 g N-[p-(N-/3,4-dihidro-2-inetil-4-oxo-kinazolin-6-iI-metil/-N-/prop-2-inil/-amino)-benzoil]-L-terc-leucint kapunk (a termék 1,5 mólekvivalens vizet tartalmaz); op.: 155-158 °C.

NMR spektrum vonalai (CD3SOCD3): 1,08 (s, 9H, 3 x CHa), 2,40 (s, 3H, CHa), 3,27 (t, IH, C=-2347

Cff, J = 2 Hz), 4,38 (m, ’ 3H, NHCH és CflzC=CH),

4,83 (s, 2H, CHzN), 6,9 (d,

2H, aromás protonok, J =9 Hz), 7,61 (d, IH, 8-H, 5

J - 8,5 Hz), 7,72 (m, IH,

7-H), 7,81 (d, 2H, aromás és 5-H), '8,05 (IH, d,CONH), 12,22 (s, IH, NH) ' ppm. 10

Tömegspektrum (negatív ion FAB): m/e (P-l) 459.

Elemzés a C2eH2sN.iOrl,5H2O képlet alapján:

számított: C: 64,0%, H: 6,4%, N: 11,5%;

talált: C: 64,2%, H: 6,3%, N: 11,7%.

31. példa

A 30. példához leirt eljárással, de L-terc-leucin helyett a megfelelő, a VII. táblázatban megadott aminosavak felhasználásával állítjuk elő a VII. táblázatban felsorolt (le) általános képletű vegyületeket. A termékek NMR spektruma, tömegspektruma és elemzési adatai alátámasztják a várt szerkezeteket.

VII. táblázat (le) általános képletű vegyületek

A vegyület sorszáma	HíNR3	X	Op.°C	Megjegyzés
1.	L-leucin	2	203-206
2.	L-izoleucin	1	138-141
3.	L-alloizoleucin	1	139-141
4.	(2S)-2-amino-vajsav	1,3	142-144
5.	(2S)-2-amino-pentánkarbonsav	1	138-141
6.	(2S)-2-amino-hexánkar bonsav	1,3	144-148
7.	L-metionin	0,5	237-242
8.	L-2-fenil-glicin	1,3	158-160
9.	(2S)-2-amino-adipinsav	1	144-146
10.	(2S)-2-amino-pimelinsav	1	137-141	(1)
11.	D-glutaminsav	2,5	168-172

'(1) megjegyzés. A (2S)-2-amÍno-pimelinsavat a Journal of Medicinái Chemistry 26, 1719 (1983) közlemény ismerteti.

32. példa önmagukban ismert gyógyszertechnoló- 40 giai műveletekkel állítjuk elő a következő összetételű, hatóanyagokként (I) általános képletű vegyületeket vagy azok gyógyászatilag alkalmazható sóit vagy észtereit tartalmazó gyógyászati készítményeket:

(a) Tabletta:

mg/tabletta

Hatóanyag	100
Laktóz (Ph. Eur. minőségű)	182,75
Kroazkarmellóz- nátriu m	12,0
Kukoricakeményítő (5 tómeg/térfogat%-os pép)	2,25
Magnézium-sztearát	3,0
(b) Tabletta: Hatóanyag	mg/tabletta 50
Laktóz (Ph. Eur. minőségű)	223,75
Kroszkarmellóz-nátrium	6,0
Kukoricakeményítő	15,0
Poli( vinil- pirrolidon) (5 tömeg/térfo-

gat%-os pép) Magnézium-sztearát	2,25 3,0
(c) Tabletta:	mg/tabletta
Hatóanyag Laktóz (Ph. Eur.	1,0
minőségű)	93,25
Kroszkarmellóz-nátrium Kukoricakeményítő (5 tö-	4,0
meg/térfogat%-os pép)	0,75
Magnézium-sztearát	1,0

Kivént esetben a tablettákra ismert módon bélben oldódó bevonatot, például cellulóz-acetát-ftalát bevonatot vihetünk fel.

(d) Kapszula:

mg/kapezula

Hatóanyag 10

Laktóz (Ph. Eur.

minőségű) 488,5

Magnézium-sztearát 1,5 (e) Injekciós készítmény.

Hatóanyag 5,0 tömeg/65 térfogat%

-2449

N vizes nátrium-hidroxid oldat

0,1 N vizes sósavoldat (pH 7,6 eléréséig) Poli(et.ilén-glikol) 400

Injekciós célokra alkalmas viz ad 100% (f) Injekciós készítmény.

Hatóanyag

Nátrium-foszfát (EP minőségű)

0,1 N vizes nátrium- hidroxid oldat

Injekciós célokra alkalmas viz ad 100% (g) Injekciós készítmény.

Hatóanyag

Nátrium-foszfát (BP minőségű)

Citromsav

Poli(etilén-glikol) 400

Injekciós célokra alkalmas viz ad 100%

15,0 térfogat/térfogat%

4,5 tömeg/térfogat% 10

1,0 tömeg/térfogat%

3,6 tömeg/térfogat% 20

15,0 térfogat/térfogat%

0,1 tömeg/- 30 térfogat%

2,26 tömeg/térfogat%

0,38 tömeg/- 35 térfogat%

3,5 tömeg/térfogat%

Claims (13)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás (I) általános képletű kinazolin-szérmazékok, gyógyászatilag alkalmazható sóik és 1-4 szénatomos alkil észtereik előállítására - a képletben

   Rt 1-4 szénatomos alkil-, alkoxi- vagy al- 50 kil-tio-csoportot, fenilcsoportot, fenoxicsoportot, halogénatomot, hidroxilcsoportot, merkaptocsoportot, pirimidinil-tio-csoportot, 1-3 fluoratommal vagy egy hidroxil-, pirimidinil-tio-, legföljebb 4 55 szénatomos alkoxi- vagy legföljebb 4 szénatomos alkanoil-amino-csoporttal szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoportot, vagy egy hidroxil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztitu- 60 ált 1-3 szénatomos alkoxicsoportot jelent,

   R² hidrogénatomot vagy legföljebb 5 szénatomos alkil-, alkenil-, alkinil-, hidroxialkil-, alkoxi-alkil-, fluor-alkil-, ciano- 65 alkil-, amino-alkil-, alkanoil-alkil-, karboxi-alkil- vagy karbamoil-alkil-csoportot jelent,

   Ar adott esetben egy vagy több halogénatommal vagy egy nitro-, hidroxil-, amino- vagy legföljebb 4 szénatomos alkil-, alkoxi-, fluor-alkil- vagy alkanoil-aminocsoporttal szubsztituált 1,4-fenilén^ceO portot adott esetben egy halogénatommal szubsztituált tien-2,5-diil-, csoportot vagy pirid-3,6-diil-, pirid-2,5-diil- vagy tiazol-2,5-diil-csoportot jelent, és

   R³ egy R³-NH2 általános képletű oC-aminosavból levezethető csoportot jelent -, azzal jellemezve, hogy

   a) a (II) általános képletű vegyületeket

   - a képletben

   R¹ jelentése a fenti, azonban az R¹ helyén álló hidroxi-alkil-, illetve hidroxi-alkoxi-csoport hidroxil- csoportjához védöcsoport kapcsolódik, R⁴ hidrogénatomot vagy védőcsoportot jelent, és Z kilépő csoportot jelent (III) általános képletű vegyületekkel - a képletben R², Ai' és R³ jelentése a tárgyi kör szerinti, azonban ha R² hidroxi-alkil-, amino-alkil- vagy karboxi-alkil-csoportot jelent és/vagy az Ar csoport amino- vagy hidroxilcsoportot tartalmaz és/vagy az R³ csoport amino-, hidroxil- vagy karboxilcsoportot tartalmaz, a jelenlévő amino- és karboxilcsoportokhoz védőcsoport kapcsolódik, mig a hidroxilcsoportok védőcsoportot hordozó vagy szabad állapotban lehetnek jelen - reagáltatjuk, majd adott esetben az R¹, R², R³ és/vagy Ar csoporthoz kapcsolódó nemkívánt védőcsoporto(ka)t lehasítjuk, vagy

   b) a (IV) általános képletű karbonsavakat vagy azok reakcióképes származékait (V) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk

   - a képletekben R¹, R², R³ és Ar jelentése a tárgyi körben és R⁴ jelentése az a) pontban megadott, azzal a feltétellel, hogy az R¹, R², R³ és Ar csoportokban szereplő valamennyi merkapto-, amino- és karboxilcsoport védett állapotban van jelen, mig az R¹, R², R³ és Ar csoportokban szereplő hidroxilcsoportok védett vagy szabad állapotban vannak jelen -, majd a nemkívánt védőcsoporto(ka)t adott esetben ismert módon lehasitjukj vagy

   c) R¹ helyén alkoxi- vagy fenoxicsoportót vagy egy vagy több hidroxil- vagy alkoxi-szubsztituenst hordozó 1-3 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására a (VII) általános képletű vegyületeket - a képletben R¹. a jelen bekezdésben felsorolt csoportokat jelenti, azonban az R¹ csoport a hidroxil-ezubeztituenat védett állapotban tartalmazza, és Z kilépő csoportot jelent - (III) általános képletű vegyületekkel - a képletben R², Ar és R³ jelentése a tárgyi kör szerinti, azonban ha R* hidroxi-alkil-, amino-alkil- vagy karboxi-alkil-csoportot jelent és/vagy az Ar csoport amino- vagy hidroxilcsoportot tartalmaz és/vagy az R³ csoport amino-, hidroxil- vagy

   -2551 karboxilcsoportot tartalmaz, a jelenlévő amino- és karboxilcsoportokhoz védőcsoport kapcsolódik, míg a hidroxilcsoportok védőcsoportot hordozó vagy szabad állapotban lehetnek jelen - reagáltatjuk, majd az adott esetben jelenlévő nemkivánt védőcsoporto(ka)t ismert módon lehasitjuk, és a kinazolin-gyúrű 4-es helyzetéhez 'kapcsolódó R¹ csoportot lúgos hidrolízissel eltávolítjuk; vagy

   d) R¹ helyén merkapto-, alkil-tio-, pirimidinil-tio- v^gy pirimidinil-tio-alkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításéra a (VIII) általános képletű kinazolin-származékokat - a képletben R¹ halogénatomot vagy halogén-alkil-csoportot jelent, és R², R³ és Ar jelentése a tárgyi körben, mig R⁴ jelentése az a) pontban megadott, azonban ha R² hidroxi-alkil-, amino-alkil- vagy karboxi-alkil-csoportot jelent és/vagy az Ar csoport amino- vagy hidroxil -csoportot tartalmaz és/vagy az R³ csoport amino-, hidroxil- vagy karboxilcsoportot tartalmaz, a jelenlévő amino- és karboxilcsoportokhoz védőcsoport kapcsolódik, míg a hidroxilcsoportok védócsoportot hordozó vagy szabad állapotban lehetnek jelen - R¹ helyén merkaptocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén tio-karbamiddal, illetve R¹ helyén alkil-tio-, pirimidinil-tio-, alkil-tio-alkil- vagy pirimidinil-tioalkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén alkil- vagy pirimidinil-tiollal reagáltatjuk, majd adott esetben a jelenlévő nemkivánt védöcsoporto(ka)t ismert módon lehasítjuk; vagy

   e) R¹ helyén alkil-tio-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására a (VIII) általános képletű kinazolin-származékokat - a képletben R¹ merkaptocsoportot jelent, és R², Ar és R³ jelentése a tárgyi kórben, míg R⁴ jelentése az a) pontban megadott, azonban ha R² hidroxi-alkil-, amino-alkil- vagy karboxi-alkil-csoportot jelent és/vagy az Ar csoport amino- vagy hidroxilcsoportot tartalmaz és/vagy az R³ csoport amino-, hidroxil- vagy karboxilcsoportot tartalmaz, a jelenlévő amino- és karboxilcsoportokhoz védőcsoport kapcsolódik, mig a hidroxilcsoportok védőcsoportot hordozó vagy szabad állapotban lehetnek jelen - bázissal reagáltatjuk, a képződött tiolát-sót alkil-halogeniddel alkilezzük, majd az adott esetben jelenlévő nemkívánt védőcsoporto(ka)t ismert módon lehasitjuk;

   és kívánt esetben az így kapott (I) általános képletű kinazolin-származékokat ismert módon gyógyászatilag alkalmazható sóikká vagy 1-4 szénatomos alkil észtereikké alakítjuk, illetve a só vagy észter formájában kapott (I) általános képletű vegyületekből felszabadítjuk az (I) általános képletű kinazolin-származékokat.

   (Elsőbbsége: 1987. 03. 27.)
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R¹ metil-, etil-, metoxi-, metiltio-, fenil-, fluor-fenil-, difluor-metil-, trifluor-metil-, hidroxi-metil-, metoxi-metilvagy acetamido-metil-csoportot jelent, R² hidrogénatomot vagy metil-, etil-, propil-, prop-2-enil-, prop-2-inil-, 2-hidroxi-etil-, 2-metoxi-etil- vagy 2-amino-etil-csoportot jelent, Ar adott esetben egy klóratommal vagy metil-, metoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált 1,4-fenilén-csoportot vagy adott esetben egy halogénatommal szubsztituált tien-2,5-diil-csoportot jelent, és R^J L-alaninból, L-glutaminsavból vagy L-aszparaginsavból levezethető csoportot képvisel, azzal jellemezve, hogy megfelelően megválasztott kiindulási anyagokat használunk. (Elsőbbsége: 1987. 03. 27.)
3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R¹ fluoratomot, klóratomot vagy metil-, etil-, izopropil-, metoxi-, etoxi-, fenoxi-, hidroxi-, merkapto-, pirimidin-2-il-tio-, pirimidin-2-il-tio-metil-, 2-hidroxi-etoxivagy 2-metoxi-etoxi-csoportot jelent, R² hidrogénatomot vagy metil-, etil-, prop-2-inil-,

   3-hidroxi-propil-, 3-metoxi-propil-, 2-fluor- etil-, ciano-metil-, acetonil-, karboxi-metilvagy karbamoil-metil-csoportot jelent, Ar adott esetben egy fluor-, klór-, nitro-, hidroxi-, amino- vagy acetamido-szubsztituenst hordozó 1,4-fenilén-csoportot, adott esetben egy fluor- vagy klór-szubsztituenst hordozó tien-2,5-diil-csoportot vagy pirid-2,5-diilvagy tiazol-2,5-diil-csoportot jelent, és R³ L-glutaminsavból, glicinből, L-fenil-alaninból, L-szerinből, L-ornitinból vagy L-aszparaginsavból levezethető csoportot képvisel, azzal jellemezve, hogy megfelelően megválasztott kiindulási anyagokat használunk. (Elsőbbsége: 1987. 03.27.)
4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R¹ metil-, etil-, metoxi-, fluor-metil- vagy hidroxi-metü-csoportot jelent, R² hidrogénatomot vagy metil-, etil-, propil-, prop-2-enil-, prop-2-inil- vagy 2-hidroxi-etil-c söpör tót jelent, Ar 1,4-fenilén- vagy tien-2,5-diil-csoportot képvisel, és R^s L-glutaminsavból levezethető csoportot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelően megválasztott kiindulási anyagokat használunk. (Elsőbbsége: 1987. 03. 27.)
5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R¹ metil-, metoxi-, fluor-metilvagy hidroxi-metil-csoportot jelent, R² hidrogénatomot vagy metil-, etil-, prop-2-inil-,

   3-hidroxi-propil-, 2-fluor-etil- vagy acetonil-csoportot jelent, Ar 1,4-fenilén-, tien-2,5-diil-, pirid-2,5-diil- vagy 2-fluor-l,4-fenilén-csoportot képvisel, és R³ L-glutarainsavból levezethető csoportot jelent, azzal jelle27

   -2653 mezve, hogy megfelelően megválasztott kiindulási anyagokat használunk. (Elsőbbsége:

   1987. 03. 27.)
6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-p-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-(prop-2-inil)-amino)-benzoil-L-glutaminsav előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően megválasztott kiindulási anyagokat használunk. (Elsőbbsége: 1987. 03. 27.)
7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-p-[N- (3,4-dihidro- 2-me til-4-οχο- kinazolin-6-il-metil)-N-metil-amino]-benzoil-L-glutaminsav,

   N-p-[N-(2-etil-3,4-dihidro-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-(prop-2-inil)-amino]-benzoil-L-glutaminsav,

   N-p-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil]-N-metil-amino]-o-fIuor-benzoil-L-glutaminsav,

   N-p-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-etil-amino]-o-fluor-benzoil-L-glutaminsav,

   N-p-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-(prop-2-inil)-amino]-o-fluor-benzoil-L-glutaminsav,

   N-[5-(N-/3,4-dihidro-2-metíl-4-oxo-kinazolin-6-il-metil/-N-metil-amino)-2-tenoil]-L-glutaminsav,

   N-[5-(N-/3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil/-N-etil-amino)-2-tenoil]-L-glutaminsav,

   N-[5-(N-/3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil/-N-/prop-2-inil/-amino]-pikolinoill-Lr.glutaminsav,

   N-p-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-(2-fluor-etil)-amino]-benzoil-L-glutaminsav,

   N-p-[N-(3,4-dihidro-2-metoxi-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-(prop-2-inil)-amino]-benzoil-L-glutaminsav,

   N-p-[N-(3,4-dihidro-2-/hidroxi-metil/-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-(prop-2-inil)-amino]-benzoil-L-glutaminsav,

   N-p-[N- (3,4- dihi d ro-2-/hidroxi-metil/-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-etil-amino]-benzoil-L-glutaminsav,

   N-p-[N-(2-/fluor-metil/-3,4-dihidro-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-(prop-2-inil)-amino]-benzoil-L-glutaminsav, és

   N-p-[N-(2-/fluor-metil/-3,4-dihidro-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-etil-amino]-benzoil-L-glutaminsav előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően megválasztott kiindulási anyagokat használunk. (Elsőbbsége: 1987. 03.27.)
8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R¹ metil-, metoxi-, fluor-metilvagy hidroxi-metil-csoportot jelent, R² hidrogénatomot vagy metil-, etil-, prop-2-enil-, prop-2-inil-, 3-hidroxi-propil- vagy 2-fluor-etil-csoportot jelent, Ar 1,4-fenilén-csoportot, tien-2,5-diil-csoportot, a CONHR³ csoporthoz a 2-es vagy 5-ös helyzetben kapcsolódó pirid-2,5-diil-csoportot, a -CONHR³ cso28 porthoz a 2-es vagy 5-ös helyzetben kapcsolódó tiazol-2,5-diil-csoportot vagy a -CONHR³ csoporthoz az 1-es vagy 4-es helyzetben kapcsolódó 2-fluor-l,4-fenilén-csoportot jelent, és R³ L-glutaminsavból levezethető csoportot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelően megválasztott kiindulási anyagokat használunk. (Elsőbbsége: 1987. 03. 27.)
9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános^ képletű vegyületek előállítására, amelyekben R¹ metil- vagy fluor-metil-csoportot jeleni, R² hidrogénatomot vagy metil-, etil-, prop-2-enil-, prop-2-inil-, 3-hidroxi-propil- vagy 2-fluor-etil-csoportot jelent, Ar 1,4-fenilén-csoportot, tien-2,5-diil-csoportot, a -CONHR³ csoporthoz a 2-es helyzetben kapcsolódó tiazol-2,5-diil-csoportot vagy a CONHR³ csoporthoz az 1-es helyzetben kapcsolódó 2-fluor-l,4-fenilén-csoportot jelent, és R³ L-glutaminsavból levezethető csoportot képvisel, azzal jellemezve, hogy megfelelően megválasztott kiindulási anyagokat használunk. (Elsőbbsége: 1987. 03. 27.)
10. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás

    N-[5-(N-/3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-iI-metil/-N-metíl-amino)-tiazol-2-karbonil]-L-glutaminsav,

    N-[5-(N-/3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil/-N-etil-amino)-tiazol-2-karbonil]-L-glutaminsav,

    N-[5-(N-/3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil/-N-/prop-2-inil/-amino)-tiazol-2-karbonil]-L-glutaminsav,

    N-[5-(N-/2-(fluor-metil)-3,4-dihidro-4-oxo-kinazolin-6-il-metil/-N-metil-amino)-2-tenoil]-L-glutaminsav, és

    N-[4-(N-/3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil/-N-ciano-metil-amino)-2-fluor-benzoil]-L-glutaminsav előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően megválasztott kiindulási anyagokat használunk. (Elsőbbsége:

    1987. 03. 27.)
11. 11. Eljárás (I) általános képletű kinazolin-származékok, gyógyászatilag alkalmazható sóik és 1-4 szénatomos alkil-észtereik előállítására - a képletben

    R¹ 1-4 szénatomos alkil-, aikoxi- vagy alkil-tio-csoportot, fenilcsoportot, fenoxicsoportot, halogénatomot, hidroxilcsoportot, merkaptocsoportot, pirimidinil-csoportot, 1-3 fluoratommal vagy egy hidroxil-, pirimidinil-tio-, legföljebb 4 szénatomos aikoxi- vagy legföljebb 4 szénatomos alkanoil-amino-csoporttal szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoportot, vagy egy hidroxil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal szubsztituált 1-3 szénatomos alkoxiesoportot jelent,

    R² hidrogénatomot vagy legföljebb 5 szénatomos alkil-, alkenil-, alkinil-, hidroxialkil-, alkoxi-alkil-, fluor-alkil-, ciano-alkií-, amino-alkil-, alkanoil-alkil-, karboxi-alkil-, vagy karbamoil-alkil-csoportót jelent,

    -2755

    Ar adott eeetben egy vagy több halogénatommal vagy egy nitro-, hidroxil-, amino- vagy legföljebb 4 szénatomos alkil-, alkoxi-, fluor-alkil- vagy alkanoil-amino-csoporttal szubsztituált 1,4-fenilén-cso- 5 portot, adott esetben egy halogénatommal szubsztituált tien-2,5-diil-csoportot vagy pirid-3,6-diil-, pirid-2,5-diil- vagy iazol-2,5-diil-csoportot jelent, és

    R³ egy R³-NH2 általános képletű oC-amino- 10 savból levezethető csoportot jelent -, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyületeket - a képletben R¹ jelentése a fenti, azonban az R¹ helyén álló hidroxi-alkil—, illetve hidroxi-alkoxi-csoport hidroxil- 15 csoportjához védőcsoport kapcsolódik, R⁴ hidrogénatomot vagy védőcsoportot jelent, és Z kilépő csoportot jelent - (III) általános képletű vegyületekkel - a képletben R², Ar és R³ jelentése a tárgyi kör szerinti, azon- 20 bán ha R² hidroxi-alkil-, amino-alkil- vagy karboxi-alkil-csoportot jelent és/vagy az Ar csoport amino- vagy hidroxilcsoportot tartalmaz és/vagy az R³ csoport amino-, hidroxilvagy karboxilcsoportot tartalmaz, a jelenlévő 25 amino- és karboxilcsoportokhoz védőcsoport kapcsolódik, míg a hidroxilcsoportok védőcsoportot hordozó vagy szabad állapotban lehetnek jelen - reagáltatjuk, majd adott esetben az R¹, R², R³ és/vagy Ar csoporthoz 30 kapcsolódó nemkívánt védőcsoporto(ka)t lehasitjuk, és kívánt esetben az igy kapott (I) általános képletű kinazolin-származékokat ismert- módon gyógyászatilag alkalmazható sóikká vagy 1-4 szénatomos alkil-észtereikké alakítjuk, illetve a só vagy észter formájában kapott (I) általános képletű vegyületekből felszabadítjuk az (I) általános képletű kinazolin-származékokat. (Elsőbbsége: 1986. 03. 27.)
12. 12. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű kinazolin-származékokat - a képletben R¹, R², R³ és Ar jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy. azok gyógyászatilag alkalmazható sóit vagy 1-4 szénatomos alkilésztereit adott esetben más tumorgátló hatóanyaggal/hatóanyagokkal együtt a szokásos gyógyszerészeti hígító-, hordozó- és/vagy egyéb segédanyagok felhasználásával, ismert gyógyszertechnológiaí műveletekkel gyógyászati készítményekké alakitjuk. (Elsőbbsége: 1987. 03. 27.)
13. 13. Eljárás gyógyászati készítmény előállításéra, azzal jellemezve, hogy a 11. igénypont szerint előállított (I) általános képletű kinazolin-származékokat - a képletben R¹, R², R³ és Ar jelentése a 11. igénypontban megadott - vagy azok gyógyászatilag alkalmazható sóit vagy 1-4 szénatomos alkilésztereit adott esetben más tumorgátló hatóanyaggal/hatóanyagokkal együtt a szokásos gyógyszerészeti hígító-, hordozó- és/vagy egyéb segédanyagok felhasználásával, ismert gyógyszertechnolögiai műveletekkel gyógyászati készítményekké alakitjuk. (Elsőbbsége: 1986. 03. 27.)