DK166621B1 - 4-oxo-6-aminomethyl-quinazolinderivater, fremgangsmaade til fremstilling heraf, farmaceutisk middel omfattende dem og anvendelse af dem til fremstilling af laegemidler til behandling af tumorer - Google Patents

4-oxo-6-aminomethyl-quinazolinderivater, fremgangsmaade til fremstilling heraf, farmaceutisk middel omfattende dem og anvendelse af dem til fremstilling af laegemidler til behandling af tumorer Download PDF

Info

Publication number
DK166621B1
DK166621B1 DK155087A DK155087A DK166621B1 DK 166621 B1 DK166621 B1 DK 166621B1 DK 155087 A DK155087 A DK 155087A DK 155087 A DK155087 A DK 155087A DK 166621 B1 DK166621 B1 DK 166621B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
amino
methyl
dihydro
hydroxy
group
Prior art date
Application number
DK155087A
Other languages
English (en)
Other versions
DK155087D0 (da
DK155087A (da
Inventor
Leslie Richard Hughes
Original Assignee
Ici Plc
Nat Res Dev
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ici Plc, Nat Res Dev filed Critical Ici Plc
Publication of DK155087D0 publication Critical patent/DK155087D0/da
Publication of DK155087A publication Critical patent/DK155087A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK166621B1 publication Critical patent/DK166621B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/90—Oxygen atoms with acyclic radicals attached in position 2 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D239/96—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

DK 166621 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 4-oxo-6-ami-nomethyl-quinazoli nderivater, en fremgangsmåde til fremstilling heraf, et farmaceutisk middel omfattende dem og anvendelse af dem til fremstilling af lægemidler til behandling af tumorer.
5 >·
En gruppe antitumormidler omfatter antimetaboliterne, som er antagonister af folinsyre, såsom aminopterin og methotrexat.
En nyere forbindelse af denne type, der har vist sig lovende ved kliniske forsøg, er kendt som CB3717 (N-(p-(N —((2-amino- 4-hydroxy-6-quinazolinyl)-methyl)-prop-2-ynylamino)-benzoyl)-L-glutaminsyre) og er beskrevet i og er genstand for britisk patent nr. 2.065.653B. Trods dens løfter udviser CB3717 imidlertid symptomer på toksicitet hos mennesker, især over for leveren og nyren.
15
Forbindelser af denne type antages at virke som antitumormidler ved at hæmme enzymet thymidylatsyntetase. Deres antitumorvirkning kan bedømmes in vitro ved at bestemme deres hæmmende virkning på det enzym og i cellekulturer ved deres hæmmende 20 virkning på cellelinien L1210.
Det har nu vist sig, at visse quinazolinderivater er betydeligt mere aktive end CB3717 og endvidere er mere vandopløselige end den forbindelse, og kan være klinisk betydningsfulde ved 25 lettere at udskilles gennem nyren og derved nedsætte eventuelle symptomer på toksicitet.
Ifølge opfindelsen angives et 4-oxo-6-aminomethyl-quinazolin- derivat, som er ejendommeligt ved den almene formel 30 0 ^CH2-N-Ar-C0NHR3 I r2 R1 35 DK 166621 B1 2 hvori Ri er alkyl, alkoxy eller alkylthio, hver med op til 4 carbonatomer; phenyl eller phenoxy; halogen, hydroxy, mercapto eller pyrimidinylthio; alkyl med op til 3 carbonatomer, som bærer én substituent valgt blandt hydroxy, amino, pyrimidinylthio, alkoxy og alkanoylami no, hver med op til 4 carbonatomer, 5 eller som bærer 1, 2 eller 3 fluorsubstituenter; eller alkoxy med op til 3 carbonatomer, som bærer én substituent valgt blandt hydroxy og alkoxy med op til 4 carbonatomer; hvori R2 er hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, hydroxyalky1, 10 alkoxyalkyl, fluoralkyl, cyanoalkyl, aminoalkyl, alkanoylal- kyl, carboxyalkyl eller carbamoyl al kyl, hver med op til 5 carbonatomer ; hvori Ar er 1,4-phenylen, der er usubsti tueret, eller som bæ-15 rer én substituent valgt blandt nitro, hydroxy og amino og alkyl, alkoxy, fluoralkyl og alkanoylami no, hver med op til 4 carbonatomer, eller som bærer én eller flere halogensubstitu-enter, eller hvori Ar er thien-2,5-diyl, pyrid-2,5-diyl eller thiazol-2,5-diyl, som er usubstitueret, eller som bærer en ha-20 logensubstituent; og hvori R3 er således, at R3-NH2 er en aminosyre, eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf eller en ester 25 dannet med en alifatisk alkohol med op til 6 carbonatomer.
En egnet værdi for Ri eller R2, når den er alkyl, eller for en alkylsubstituent i Ar er f.eks. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl eller tert.-butyl og for R2 endvidere pentyl.
30
En egnet værdi for R2, når den er alkenyl, er f.eks. prop-2-enyl, but-2-enyl, but-3-enyl eller 2-methylprop-2-enyl.
En egnet værdi for R2, når den er alkynyl, er f.eks. prop-2-35 ynyl, but-2-ynyl, but-3-ynyl eller pent-2-ynyl.
En egnet værdi for Ri, når den er alkoxy, alkylthio, eller for en alkoxysubstituent i Ar er f.eks. methoxy, ethoxy, isopropo-xy, methylthio eller isopropylthio.
DK 166621 B1 3
En egnet v*rdi for Ri. når den er halogen, er f.eks. fluor, chlor, brom eller jod.
En egnet værdi for R1, når den er substitueret alkyl, er f.eks. fluormethyl, difluormethyl, trif1uormethy1, 2-fluor- ethyl, 3-f1uorpropy1, hydroxymethyl, 2-hydroxyethy1, 3-hydro-5 xypropy1, aminomethy1, 3-aminopropyl, pyrimidin-2-yl-thiome-thyl, methoxymethyl, isopropoxymethyl, 3-methoxy-propy1acet-amidomethyl, 3-acetamidopropyl eller propionamidomethyl.
En egnet værdi for Ri, når den er substitueret alkoxy, er 10 f.eks. 2-hydroxyethoxy, 4-hydroxybutoxy, 3-hydroxy-2-methy1-propox.y, 2-methoxyethoxy, 3-methoxypropoxy eller 2-ethoxy-ethoxy.
En egnet værdi for R2, når den er hydroxyalkyl eller alkoxyal-15 kyl, er f.eks. 2-hydroxyethy1, 3-hydroxypropy1, 2-methoxy-ethyl, 2-ethoxyethyl, 3-methoxypropy1 eller 2-methoxypropyl.
En egnet værdi for R2, når den er fluoralkyl, cyanoalkyl eller aminoalkyl, er f.eks. 2-fluorethy1, 3-f1uorpropyl, cyanome- 20 thyl, 2-cyanoethyl, 3-cyanopropy1, 2-aminoethy1, 3-aminopro-pyl, 3-amino-2-methylpropyl.
En egnet værdi for R2, når den er alkanoylalkyl, carboxyalk^l eller carbamoylalkyl, er f.eks. acetonyl, 2-acetylethyl, pro-25 pionylmethyl, 2-propionylethyl, 3-acetyIpropyl , 4-acety1 buty1, carboxymethy1, 2-carboxyethy1 eller carbamoylmethyl.
En egnet halogen-, fluoralkyl- eller alkanoylaminosubstituent i Ar er f.eks. fluor, chlor, brom, jod, fluormethyl, difluor-30 methyl, tn f 1 uormethy 1, acetamido, propionamido eller isopro-pionamido.
o 3
En egnet værdi for R er således, at R -NH^ er en naturligt 35 forekommende aminosyre såsom L-asparaginsyre, L-glutaminsyre, L-alanin, L-phenylalanin, L-serin, glycin eller L-ornithin.
4 DK 166621 B1 3 3
Alternativt kan R være således, at R -NH0 er L-2-aminosmørsyre 3 ^ eller en poly-L-glutaminsyre. R kan derfor f.eks. have formlen
5 -CH-COOH -CH-COOH
I I
CH2-C00H CH2CH2-COOH
eller -CH-COOH .
CH2-CH2-CO--NH-CH-COOH
10 CH2-CH2-C0-—OH
m hvori m er et tal fra 1 til 10, eller formlen 15
-CH-COOH -CH-COOH
ch3 eller ch2ch3
Et egnet farmaceutisk acceptabelt salt af en quinazolin ifølge 20 opfindelsen er f.eks. et syreadditionssalt med f.eks. uorganiske eller organiske syrer, f.eks. saltsyre, brombrintesyre, trifluor-eddikesyre eller maleinsyre, eller et alkalimetal, f.eks. natrium-jordalkalimetal eller ammonium, f.eks. tetra(2-hydroxyethyl)-ammoniumsaltet.
25
En egnet farmaceutisk acceptabel ester af en quinazolin ifølge opfindelsen er f.eks. en methyl-, ethyl- eller tert.-butyl-ester.
30 3
Det skal forstås, at når R indeholder to carboxylsyrerester, d.v.s. når den er afledt af f.eks. asparaginsyre eller glutamin-syre, kan et salt eller en ester være et monosyremonosalt eller -ester, eller det kan være et disalt eller -ester.
35 DK 166621 B1 5
En foretrukken quinazolin ifølge opfindelsen har ovennævnte formel, hvori r1 er methyl, ethyl, methoxy, methylthio, phe-5 nyl, f1uormethyl, difluormethyl, trif1uormethy1, hydroxymethyl, aminomethy1, methoxymethy1 eller acetamidomethy1, hvori R2 er hydrogen, methyl, ethyl, propyl, prop-2-enyl, prop-2-ynyl, 2-hydroxyethyl, 2-methoxyethy1, 2-aminoethy1, hvori Ar er 1,4-phenylen, der er usubsti tueret, eller som bærer én sub-10 stituent valgt blandt chlor, methyl, methoxy eller trifluorme-thyl eller thien-2,5-diyl, som eventuelt bærer én chlorsubsti-tuent, og hvori R3 er således, at R3-NH2 er L-alanin, L-glutaminsyre eller L-asparaginsyre.
15 En anden foretrukken quinazolin ifølge opfindelsen har den ovennævnte formel, hvori R1 er methyl, ethyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, phenoxy, fluor, chlor, hydroxy, mercapto, pyrimidin-2-ylthio, pyrimidin-2-ylthiomethyl, 2-hydroxyethoxy eller 2-methoxyethoxy, hvori R2 er hydrogen, methyl, ethyl, 20 prop-2-ynyl, 3-hydroxypropy1, 3-methoxypropy1, 2-f1uorethy1, cyanomethyl, acetonyl, carboxymethy1 eller carbamoyl methyl, hvori Ar er 1,4-phenylen, der er usubsti tueret, eller som bærer én substituent valgt blandt fluor, chlor, nitro, hydroxy, amino eller acetamido, eller Ar er thien-2,5-diyl, pyrid-2,5-25 diyl eller thiazol-2,5-diyl, som er usubstitueret, eller som bærer en fluor- eller chlorsubstituent; og hvori R3 er således, at R3-NH2 er L-glutaminsyre, glycin, L-phenylalanin, L-serin, L'-ornithin eller L-asparaginsyre.
30 En særligt foretrukken quinazolin ifølge opfindelsen har den ovennævnte formel, hvori er methyl, ethyl, methoxy, fluor- 2 methyl eller hydroxymethyl, hvori R er hydrogen, methyl, ethyl, propyl, prop-2-enyl, prop-2-ynyl eller 2-hydroxyethyl, hvori 3
Ar er 1,4-phenylen eller thien-2,5-diyl, og hvori R er således, 3 35 at R -NI^ er L-glutaminsyre.
En anden særligt foretrukken quinazolin ifølge opfindelsen har den ovennævnte formel, hvori R^ er methyl, methoxy, fluormethyl 2 6 DK 166621 B1 eller hydroxymethyl, hvori R er hydrogen, methyl, ethyl, prop-2-ynyl, 3-hydroxypropyl, 2-fluorethyl eller acetonyl, hvori Ar er 1,4-phenylen, thien-2,5-diyl, pyrid-2,5-diyl eller 3 o 3 2-flu.or-l,4-phenylen, og hvori R er således, at R -NH2 er 5 L-glutaminsyre.
Særligt foretrukne quinazoliner ifølge opfindelsen danner gruppen af forbindelser: 10 N-p- [N- (3,4-dihydro-2-methyl-4-oxoquinazolin-6-ylmethyl) -N- (prop-2-ynyl) amino] benzoyl-L-glutaminsyre, N-p-[N-(3,4-dihydro-2-methyl-4-oxoquinazolin-6-ylmethyl)-N- methylamino]benzoyl-L-glutaminsyre, 15 N-p- [N- (2-ethyl-3,4-dihydro-4-oxoquinazolin-6-ylmethyl) -N-(prop-2-ynyl)amino]benzoyl-L-glutaminsyre, N-p- [N- (3,4-dihydro-2-methyl-4-oxoquinazolin-6-ylmethyl) -N- 20 methylamino]-o-fluorbenzoyl-L-glutaminsyre, N-p-[N-(3,4-dihydro-2-methyl-4-oxoquinazolin-6-ylmethyl)-N-ethylamino] -o-f luorbenzoyl -L-glutaminsyre, 25 N-p-[N-(3,4-dihydro-2-methyl-4-oxoquinazolin-6-ylmethyl)-N-(prop-2-ynyl)amino]-o-fluorbenzoyl-L-glutaminsyre, N-(5-[N-(3,4-dihydro-2-methyl-4-oxoquinazolin-6-ylmethyl)-N- methylamino] -2-thenoyl) -L-glutaminsyre, 30 N-(5-[N-(3,4-dihydro-2-methyl-4-oxoquinazolin-6-ylmethyl)-N-ethylamino]-2-thenoyl)-L-glutaminsyre, 35 N—(5—[N—(3,4-di hydro-2-methyl-4-oxoqui nazolin-6-ylmethyl)-N- (prop-2-ynyl)amino]picolinoyl)-L-glutaminsyre, 7 DK 166621 B1 N-p-[N-(3,4-dihydro-2-methyl-4-oxoquinazolin-6-ylmethyl)-N-(2-fluorethyl)amino]benzoyl-L-glutaminsyre, N-p-[N-(3,4-dihydro-2-methoxy-4-oxoquinazolin-6-ylmethyl)-N-5 (prop-2-yny1) amino]benzoy1-L-glutaminsyre, N-p-[N-(3,4-dihydro-2-hydroxymethyl-4-oxoquinazolin-6-ylmethyl)-N-(prop-2-ynyl)amino]benzoy1-L-glutaminsyre, 10 N-p-[N-(3,4-dihydro-2-hydroxymethyl-4-oxoquinazolin-6-ylmethyl)-N-ethylamino]benzoyl-L-glutaminsyre, .N-p-[N-(2-fluormethyl-3,4-dihydro-4-oxoquinazolin-6-ylmethyl)-N- (prop-2-ynyl)amino]benzoyl-L-glutaminsyre og 15 N-p-[N-(2-fluormethyl-3,4-dihydro-4-oxoquinazolin-6-ylmethyl)-N-ethylamino]benzoyl-L-glutaminsyre.
20 En quinazolin ifølge opfindelsen kan fremstilles på enhver kendt måde, der er anvendelig til fremstilling af kemisk beslægtede forbindelser. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i den kendetegnende del af krav 8 angivne.
25
En foretrukken fremgangsmåde (a) til fremstilling af en quina-zolin ifølge opfindelsen er ejendommelig ved reaktion af en forbindelse med formlen 0 30 II ^ch2-z R1 hvori Ri har den ovenfor anførte betydning, forudsat at når Ri er hydroxyalkyl, aminoalkyl eller hydroxya1koxy, er hydroxy-og aminogrupperne beskyttet med sædvanlige beskyttende grup- 35 DK 166621 B1 8 per, r4 er hydrogen eller en beskyttende gruppe, og Z er en fortrængelig gruppe, med en forbindelse med formlen HNR2-Ar-CONHR3 5 hvori R2, Ar og R3 har de ovenfor anførte betydninger, forudsat at når R2 er hydroxyalkyl, aminoalkyl eller carboxyalkyl, når der er en amino- eller hydroxygruppe i Ar, eller når der er en amino-, hydroxy- eller carboxygruppe i R3, er eventuel amino- eller carboxygruppe beskyttet med en sædvanlig beskyttende gruppe, og enhver hydroxygruppe kan være beskyttet med en sædvanlig beskyttende gruppe, eller alternativt behøver enhver hydroxygruppe ikke at være beskyttet, hvorefter en eventuel uønsket beskyttende gruppe i Ri, R2, r3 og Ar fjernes.
15
En egnet beskyttende gruppe for en hydroxygruppe er f.eks. en forestrende gruppe, f.eks. en acetyl- eller benzoylgruppe, der kan fjernes ved hydrolyse med en base, f.eks. natriumhydroxid, 1 2 eller, forudsat at R og R ikke indeholder en alkenyl- eller 2Q alkynylgruppe, kan den beskyttende gruppe f.eks. være en a-arylalkylgruppe, f.eks. en benzylgruppe, der kan fjernes ved hydrogenering over en katalysator, f.eks. palladium-på-trækul.
En egnet beskyttende gruppe for en mercaptogruppe er f.eks.
en forestrende gruppe, f.eks. en acetylgruppe, der kan fjernes 2 5 ved hydrolyse med en base, f.eks. natriumhydroxid.
En egnet beskyttende gruppe for en aminogruppe er f.eks. en alkoxycarbonylgruppe, f.eks. en tert.-butyloxycarbonylgruppe, der kan fjernes ved behandling med en organisk syre, f.eks. trifluoreddikesyre, eller den kan f.eks. være en benzyloxy-carbonylgruppe, der kan fjernes ved behandling med en Lewis-syre, f.eks. bortris(trifluoracetat).
En egnet alternativ beskyttende gruppe for en primær aminogruppe 3 5 er f.eks. en phthaloylgruppe, der kan fjernes ved behandling med en alkylamin, f.eks. dimethylaminopropylamin, eller med hydrazin.
En egnet beskyttende gruppe for en carboxygruppe kan være en forestrende gruppe, f.eks. en methyl- eller ethylgruppe, der DK 166621 B1 9 kan fjernes ved hydrolyse med en base, f.eks. natriumhydroxid, eller f.eks. en tert.-butylgruppe, der kan fjernes ved behandling med en organisk syre, f.eks. trifluoreddikesyre.
4 5 En egnet værdi for R , når den er en beskyttende gruppe, er f.eks. en pivaloyloxymethylgruppe, der kan fjernes ved hydrolyse med en base, f.eks. natriumhydroxid.
Z kan være f.eks. en halogen- eller sulfonyloxygruppe, f.eks.
10 en chlor-, brom-, methansulfonyloxy- eller toluen-p-sulfonyloxygruppe .
.3
Den beskyttende gruppe for de forskellige carboxygrupper i R kan være forestrende grupper af en sådan karakter, at de mu-15 liggør, at produktet efter fjernelse af den eventuelle be- 4 skyttende gruppe R og eventuelle uønskede beskyttende grupper 12 3 i R , R , R eller Ar falder inden for definitionen af en guinazolin ifølge opfindelsen, i et sådant tilfælde kan de 3 carboxy-beskyttende grupper i R fjernes, eller de kan beholdes.
2 0 Alternativt kan der anvendes en anden beskyttende gruppe, som fjernes.
En anden foretrukken fremgangsmåde (b) til fremstilling af en quinazolin ifølge opfindelsen er ejendommelig ved reaktion · af en syre med formlen 25 0
R4^ || CH2-N-Ar-C02H
I Ti i R2
30 / N
R1 eller et reaktionsdygtigt derivat deraf med en forbindelse med formlen R^-NE^, hvori r\ R^, R^, R^ og Ar har de ovenfor an- 3 5 førte betydninger, og en eventuel mercapto-, amino- 12 3 og carboxygruppe i R , R , R og Ar er beskyttet med en sædvanlig beskyttende gruppe, som ovenfor anført, og en eventuel 12 3 hydroxygruppe i R , R , R og Ar kan være beskyttet med en sædvanlig beskyttende gruppe, som ovenfor anført, eller alternativt 10 DK 166621 B1 behøver enhver hydroxygruppe ikke at være beskyttet, hvorefter de beskyttende grupper fjernes på sædvanlig måde.
Et egnet reaktionsdygtigt derivat af en syre med den ovenfor anførte formel kan f.eks. være et acylhalogenid, f.eks. et 5 acylchlorid dannet ved reaktion af syren og et uorganisk syre-chlorid, f.eks. thionylchlorid, et blandet anhydrid, f.eks. et anhydrid dannet ved reaktionen af syren og et chlorformiat såsom isobutylchlorformiat, et acylazid, f.eks. et azid dannet ved reaktion af syren og et azid såsom diphenylphosphorylazid, 10 eller produktet af reaktionen af syren og et carbodiimid, f.eks. dicyklohexylcarbodiimid.
Carboxylsyren anvendt som udgangsmateriale kan fås ved reaktion af en forbindelse med formlen 0
R* II /CH2-Z
R1 1 4 hvori R , R og Z har de ovenfor anførte betydninger, med en 15 forbindelse med formlen HNR2-Ar-C02R5 2 5 hvori R og Ar har de ovenfor anførte betydninger, og R er en beskyttende gruppe, der kan fjernes til dannelse af en carboxylsyre.
R5 kan f.eks. være en methyl- eller ethylgruppe, der kan fjer-20 ned ved hydrolyse med en base, f.eks. natriumhydroxid, eller R^ n DK 166621 B1 kan f.eks. være en tert.-butylgruppe, der kan fjernes ved spaltning med en organisk syre, f.eks. trifluoreddikesyre.
5
Den beskyttende gruppe for carboxygruppen i R kan være f.eks.
5 en forestrende gruppe, der kan fjernes, medens den beskyttende gruppe for en eventuel mercapto-, amino-, carboxy- og hydroxy-1 2 gruppe i R , R og Ar bevares.
En anden foretrukken fremgangsmåde (c) til fremstilling af en 10 quinazolin ifølge opfindelsen, hvori R* er alkoxy, phenoxy eller alkoxy med op til 3 carbonatomer, som bærer én substituent valgt blandt hydroxy og alkoxy med op til 4 carbonatomer, er ejendommelig ved reaktion af en forbindelse med formlen 15 f1
I ^ CH2-Z
aCu 20 Rl hvori R har den sidstnævnte ovenfor anførte betydning, forudsat at når der en hydroxysubstituent i R^, er den beskyttet med en sædvanlig beskyttende gruppe, som ovenfor anført, og 25 Z er en fortrængelig gruppe, med en forbindelse med formlen HNR2-Ar-CONHR3 2 3 hvori R , R og Ar har de ovenfor anførte betydninger, forudsat at når R2 er hydroxyalkyl, aminoalkyl eller carboxyalkyl, når 30 der er en amino- eller hydroxygruppe i Ar, og når der er en amino-, hydroxy- eller carboxygruppe i R3, er enhver amino- og carboxygruppe beskyttet med en sædvanlig beskyttende gruppe, som ovenfor anført, og en eventuel hydroxygruppe kan være beskyttet med en sædvanlig beskyttende gruppe, som ovenfor an-35 ført, eller alternativt behøver enhver hydroxygruppe ikke at være beskyttet, hvorefter de beskyttende grupper fjernes på 12 DK 166621 B1 grupper fjernes på sædvanlig måde, som ovenfor anført, og Rigruppen, der befinder sig i 4-stillingen i quinazolinringen, fjernes ved hydrolyse med en base, f.eks. natriumhydroxid, til dannelse af en quinazolin ifølge opfindelsen.
5
En anden foretrukken fremgangsmåde (d) til fremstilling af en quinazolin ifølge opfindelsen, hvori r! er mercapto, alkyl-thio, py r i mid i ny 1 th i o eller py ri m i dijiy 1 th i oa 1 ky 1 , er ejendommelig ved reaktion af en quinazolin med formlen r4 II . CH2-N-Aj^~CONHR3
ιΎΥ L
15 Rl hvori Rl er halogen eller halogenalkyl, og R2, R3, R4 og Ar har de ovenfor anførte betydninger, forudsat at når R2 er hy- droxyalkyl, aminoalkyl eller carboxyalkyl, når der er en amino- eller hydroxygruppe i Ar, eller når der er en amino-, 2 Ω hydroxy- eller carboxygruppe i R3, kan enhver amino-, carboxy-og hydroxygruppe være beskyttet med en sædvanlig beskyttende gruppe, som ovenfor anført, eller alternativt behøver enhver amino-, carboxy- og hydroxygruppe ikke at være beskyttet, med thi our i nstof til dannelse af en forbindelse, hvori Rl er mer-25 capto, eller med en alkyl- eller pyrimidinylthiol til dannelse af en forbindelse, hvori Rl er alkylthio, pyrimidinyl-thio, alkylthioalkyl eller pyrimidi ny1thioalky1, hvorefter de beskyttende grupper fjernes på sædvanlig måde, som ovenfor anført.
30
En anden foretrukken fremgangsmåde (e) til fremstilling af en quinazolin ifølge opfindelsen, hvori Rl er alkylthio, er ejendommelig ved reaktion af en quinazolin med formlen 35 13 DK 166621 B1
O
R4 11 ^ CH2-N-Ar-CONHR3
N N
yk R2
5 / N
Ri hvori R1 er mercapto, og R2, r3 0g R4 og Ar har de ovenfor anførte betydninger, forudsat at når R2 er hydroxya1ky1, amino-10 alkyl eller carboxyalkyl, når der er en amino- eller hydroxy-gruppe i Ar, eller når der er en amino-, hydroxy- eller carbo-xygruppe i r3, kan enhver amino-, carboxy- og hydroxygruppe være beskyttet med en sædvanlig beskyttende gruppe, som ovenfor anført, eller alternativt behøver enhver amino-, carboxyl-15 og hydroxygruppe ikke at være beskyttet, med en base, f.eks. ammoniumhydroxid, og det fremkomne thiolatsalt alkyleres med et alkyl halogenid, f.eks. methyl jodid, til dannelse af en forbindelse, hvori Ri er alkylthio, f.eks. methylthio, hvorefter de eventuelle beskyttende grupper fjernes på sædvanlig måde, 20 som ovenfor anført.
Som ovenfor anført har en quinazolin ifølge opfindelsen antitumorvirkning og kan selv være aktiv som sådan, eller den kan være et pro-lægemiddel, der omdannes in vivo til en aktiv 25 forbindelse. Foretrukne quinazoliner ifølge opfindelsen er 50 - 500 gange mere aktive end CB3717 til hæmning af væksten af L1210-celleiinien. L1210 er en muse 1eukæmiceΠe1inie, der kan dyrkes i vævskultur (britisk patent nr. 2.065.653B). Virkningen af forbindelserne ifølge opfindelsen til hæmning af 30 væksten af henholdsvis museleukæmicel 1 el inie L1210 og brystcancercellelinie MCF-7 og til sammenligning hermed af forbindelsen CB3717 (DK-patentansøgning nr. 80/5400) og forbindelsen CB3804 (DK-patentansøgning nr. 86/2557) fremgår af efterføl gende eksempel 32.
Opfindelsen angår således også et farmaceutisk middel, som er ejendommeligt ved, at det indeholder et quinazolinderivat ifølge opfindelsen eller et farmaceutisk acceptabelt salt der- 35 DK 166621 B1 14 af eller en ester dannet med en alifatisk alkohol med op til 6 carbonatomer sammen med et farmaceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel eller bærerstof.
5 Quinazolinen ifølge opfindelsen kan administreres til et varmblodet dyr, herunder et menneske, i form af et farmaceutisk middel, der omfatter quinazolinen sammen med et farmaceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel eller bærerstof.
10 Midlet kan være i en form egnet til oral administration som en tablet eller kapsel eller, især til parenteral injektion, som en steril opløsning, suspension eller emulsion, eller til topisk administration, scan en salve eller creme, eller til rektal administration som et suppositorium.
15
Midlet kan foruden quinazolinen ifølge opfindelsen indeholde et eller flere andre antitumorstoffer valgt blandt f.eks. mitotiske inhibitorer, f.eks. vinblastin, alkyleringsmidler, f.eks. cis-platin, carboplatin og cyklophosphamid, andre anti-20 metaboliter, f.eks. 5-fluoruracil, cytosinarabinosid og hydroxy-urinstof, interkalerende antibiotika, f.eks. adriamycin og bleomycin, enzymer, f.eks. asparaginase, topoisomerase-inhibitorer, f.eks. etoposid, og modificeringsmidler for biologisk reaktion, f.eks. interferon.
25
Quinazolinen vil normalt blive administreret til et varmblodet 2 dyr i en dosis i intervallet 50 - 5000 mg pr. m legemsareal af dyret.
30 Opfindelsen illustreres af følgende eksempler.
Strukturerne af alle forbindelserne ifølge opfindelsen blev bekræftet ved protonmagnetisk resonans- og massespektroskopi og 35 ved elementær analyse. Protonmagnetiske resonansspektre blev bestemt ved anvendelse af et Jeol FX 90Q eller et Bruker AM200 DK 166621 B1 15 spektrometer, der arbejder med en feltstyrke på 200 MHz. Kemiske forskydninger angives i dele pr. million neden for tetra-raethylsilan som indre standard (iskala), og topmultipliciteter angives således: s: singlet, d: dublet, d af d'er: dublet af 5 dubletter, t: triplet, m: multiplet. Hurtigt atombombardement (FAB)-massespektraldata fremkom ved anvendelse af et VG analytisk MS9 spektrometer og xenongas, og alt efter omstændighederne blev der opsamlet enten positive iondata eller negative iondata.
10 Søjlekromatografi blev udført ved anvendelse af Merck Art 9385 silicagel.
EKSEMPEL 1.
En blanding af 6-brommethyl-3,4-dihydro-2-methyl-3-pivaloyloxy~ methylquinazolin-4-on (0,3 g), diethyl-N-(p-prop-2-ynylamino-15 benzoyl)-L-glutamat (britisk patent nr. 2.065.653B, 0,295 g), calciumcarbonat (0,491 g) og dimethylformamid (10 ml) blev omrørt ved 50°C i 18 timer, afkølet og filtreret gennem et filterhjælpemiddel. Filtratet blev inddampet til tørhed, og den tilbageblevne olie blev renset ved kromatografi på en silicagel-20 søjle (Merck 9385) under anvendelse af en 3:1 v/v-blanding af methylenchlorid og ethylacetat som eluent.
En blanding af produktet (0,306 g), ethanol (5 ml) og vandig N natriumhydroxidopløsning (1,42 ml) blev omrørt ved laboratorie-temperatur i 18 timer, syrnet med eddikesyre, og der blev til-25 sat vandig 2N-saltsyre (0,5 ml). Blandingen blev centrifugeret, og den faste rest blev vasket tre gange hver med vand og diethyl-ether (10 ml hver gang) og tørret. Derved fremkom N-p-[N-(3,4-dihydro-2-methyl-4-oxoquinazolin-6-ylmethyl)-N-(prop-2-ynyl)-amino]benzoyl-L-glutaminsyre (70 mg). Smeltepunkt (pulver til DK 166621 B1 16 glas) 165°C.
NMR-spektrum (CD3SOCD3): 2,0 (m, 2H, CH2), 2,35 (bred t, 2H, CH2C02H), 2,35 (s, 3H, CH3), 3,15 (t, IH, C=CH, J=2 Hz), 4,3 (m, 3H, NHCH og , 4,8 (s, 2H, CH2N), 6,83 (d, 2H, 5 aromatisk, J=9 Hz), 7,52 (d, IH, 8-H, J=9 Hz), 7,68 (d af d'er, IH, 7—H, J=2 og 9 Hz), 7,75 (d, 2H, aromatisk, J=9 Hz), 7,97 (d, IH, 5-H, J=2 Hz), 8,18 (d, IH, NH, J=8 Hz), 12,15 (bred s, ΙΗ,ΝΗ) .
Massespektrum: (positiv ion FAB) m/e 477 (P+l).
10 Elementær analyse: Fundet C 58,9, H 5,1, N 10,9%.
C25H24N4°6'2H2° kræver: c 5B'6' H 5,5, N 10,9%.
Den som udgangsmateriale anvendte quinazolinon blev fremstillet som følger:
Natriumhydrid (1,08 g) blev sat til en omrørt suspension af 15 3,4-dihydro-2,6-dimethylquinazolin-4-on (J.Indian Chem.Soc.
1962, 39, 369, 3,0 g) i dimethylformamid (50 ml), og blandingen blev omrørt ved laboratorietemperatur i en time. En opløsning af chlormethylpivalat (3,36 g) i dimethylformamid (10 ml) blev tilsat, og blandingen blev omrørt ved laboratorietemperatur i 20 18 timer og derpå hældt i mættet vandig natriumchloridopløsning (200 ml). Blandingen blev ekstraheret fire gange med diethyl-ether (50 ml hver gang), og de forenede ekstrakter blev tørret og inddampet til tørhed. Remanensen blev renset ved kromatografi på en silicagelsøjle under anvendelse af en 9:1 v/v-blanding 25 af methylenchlorid og ethylacetat som eluent. Produktet blev krystalliseret af petroleumsether (kogepunkt 60 - 80°C), og derved fremkom 3,4-dihydro-2,6-dimethyl-3-pivaloyloxymethyl-quinazolin-4-on (0,92 g). Smeltepunkt 98 - 100°C.
DK 166621 B1 17
En blanding af ovennævnte forbindelse (0,92 g), N-bromravsyre-imid (0,624 g), benzoylperoxid (0,025 g) og tetraklorkulstof (50 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 2 timer, afkølet og hældt gennem en søjle af florisil (25 g). Søjlen blev elue-5 ret med tetrachlorkulstof, og eluatet blev inddampet til tør hed. Derved fremkom som fast rest 6-brommethyl-3,4-dihydro- 2-methyl-3-pivaloyloxymethyl-quinazolin-4-on (1,16 g). Smeltepunkt 144 - 145°C.
EKSEMPEL 2.
10 Fremgangsmåden beskrevet i eksempel 1 blev gentaget under anvendelse af diethyl-N-(p-ethylaminobenzoyl)-L-glutamat (British Journal of Cancer 1979, 40, 318) som udgangsmateriale i stedet for prop-2-ynylaminoforbindelsen. Derved fremkom N-p-[N-(3,4-dihydro-2-methyl-4-oxoquinazolin-6-ylmethyl) -N-ethylamino] -15 benzoyl-L-glutaminsyre. Smeltepunkt 221 - 225°C.
Fremgangsmåden beskrevet i eksempel 1 blev også gentaget under anvendelse af 6-brommethyl-3,4-dihydro-3-pivaloyloxymethyl-2-trifluormethylquinazolin-4-on som udgangsmateriale i stedet for 6-brommethyl-2-methylquinazolin-4-on. Derved fremkom N-p-[N-20 (3,4-dihydro-4-oxo-2-trif luormethyl-quinazolin-6-ylmethyl) -N- (prop-2-ynyl) amino]benzoyl-L-glutaminsyre. Smeltepunkt 110 -115°C.
3,4-dihydro-6-methyl-2-trifluormethylquinazolin-4-onen, der blev anvendt som udgangsmateriale, blev fremstillet ved reaktion 25 af trifluoracetamid og 2-amino-5-methylbenzoesyre under anvendelse af den metode, der er anført i "The Chemistry of Heterocyclic Compounds", bind 24, side 74.
DK 166621 B1 18 EKSEMPEL 3.
En blanding af 6-brommethyl-3,4-dihydro-2-methylquinazolin-4-on (5,1 g), diethyl-N-(p-methylaminobenzoyl)-L-glutamat (Journal of Heterocycloc Chemistry 1975, 12, 1283, 6,7 g), 2,6-lutidin (7 ml) og tør dimethylformamid (40 ml) blev omrørt ved 80°C under 5 en argonatmosfære i 18 timer. Blandingen blev afkølet, hældt i vand (300 ml) og ekstraheret med ethylacetat (4 x 150 ml). De forenede ekstrakter blev vasket med vand (2 x 200 ml) , med mættet vandig natriumchloridopløsning (2 x 100 ml) , tørret over magniumsulfat, filtreret og inddampet. Remanensen blev renset ved kro-10 matografi på en silicagelsøjle under anvendelse af ethylacetat som eluent.
En blanding af produktet (4,1 g), ethanol (25 ml) og vandig N natriumhydroxidopløsning (24,3 ml) blev omrørt ved laboratorie-temperatur under en atmosfære af argon i 3 timer. Blandingen 15 blev inddampet til tørhed, remanensen blev opløst i afioniseret vand, og opløsningen blev syrnet til pH 2 ved tilsætning af 2N saltsyre. Blandingen blev centrifugeret, og den faste rest blev vasket tre gange med vand, diethylether og acetone (20 ml hver gang) og tørret. Derved fremkom N-p-[N-(3,4-dihydro-20 2-methyl-4-oxoquinazolin-6-ylmethyl)-N-methylamino]benzoyl-L- glutaminsyre (indeholdende 0,75 ækvivalenter vand, 3 g). Smeltepunkt 254 - 257°C (dekomponerer).
NMR-spektrum (CD3SOCD3); 2,0 (m, 2H, CH2), 2,35 (bredt, 2H, CH2C02H), 2,35 (s, 3H, CH3), 3,12 (s, 3H, CH3N), 4,38 (m, IH, 25 NHCH),4,78 (s, 2H, CH2N), 6,77 (d, 2H, aromatisk, J=9 Hz), 7,53 (d, IH, 8-H, J=9 Hz), 7,62 (d af d'er, IH, 7-H, J=2 og 9 Hz), 7,73 (d, 2H, aromatisk, J=9 Hz), 7,88 (d, IH, 5-H, J=2 Hz), 8,15 (d, IH, NH, J=8 Hz), 12,2 (s, IH, NH).
DK 166621 B1 19
Massespektrum: (positiv ion FAB) m/e 453 (P-KL) .
Elementær analyse: Fundet: C 59,1, H 5,2, N 11,9%.
C23H24N4°6'0' H2° dræver: c 59,3, H 5,5, N 12,0%.
Den som udgangsmateriale anvendte quinazolinon blev fremstil-5 let som følger:
En blanding af 3,4-dihydro-2,6-dimethylquinazolin-4-on (20 g), N-bromravsyreimid (21,3 g), benzoylperoxid (100 mg) og chloroform (600 ml) blev opvarmet til 50°C i 6 timer, hvorunder blandingen blev belyst med lys fra en 250 Watt pære. Blandingen 10 blev afkølet. Det udfældede produkt blev fraskilt ved filtrering af blandingen, vasket med chloroform (2 x 50 ml) og tørret. Derved fremkom 6-brommethyl-3,4-dihydro-2-methylquinazolin-4-on. Smeltepunkt over 330°C.
EKSEMPEL 4.
15 Fremgangsmåden beskrevet i eksempel 3 blev gentaget under anvendelse af den ønskede 6-brommethyl-3,4-dihydroquinazolin-4-on og det ønskede diethyl-p-aminobenzoyl-L-glutamat som udgangsmaterialer. Derved fremkom de forbindelser, der er beskrevet i følgende tabel, hvis strukturer blev bekræftet ved protonmagne-20 tisk resonans- og massespektroskopi og ved elementær analyse.
DK 166621 B1 20 TABEL I.
H I CH2-N—V V\— CONH C02H
"YfY Y' X
II J R2 Hv CH2CH2C02H.xR20 R1
I I II I II
I Eks. 4. i π I I 2 1 11
Forbirx- R (Note) R Sip. x delse 1 I nr. i_!_j_!_I_|
I 1 I methyl I (1) I Η I 197-201°C 11 I
I 2 I methyl I (1) Iprop—2—enyl I 188°C (dek.)11,51 I 3 I methyl I (1) 13—hydroxypropylt>300°C (dek.)11,21 I 4 I methyl I (1) I2-fluorethyl I 207-210°C 11,21 I 5 I methyl I (2) 12—hydroxyethyl l>300°C (dék.)ll,5l .
I 6 I methyl I (2) 12—methoxyethyl I 248°C (dek.)11,01 I 7 I methyl I (2) 13-methoxypropyll 260°C (dek.)11,01 I 8 I methyl I (2) lacetonyl I 155-157°C 11,01 I 9 I ethyl I (3) lprop-2-ynyl I 150-157°C 10,51
I 10 I ethyl I (3) I Η I 156-166°C 12 I
I 11 I isopropyl I (3) lprop-2—ynyl I 148—150°C 12 I
I 12 I phenyl I (4) lprop-2-ynyl I 170°C 10,51
1 13 I difluormethyl | (4) lprop-2-ynyl I 135-140°C II I
I 14 l hydroxymethyl I (5) Iprop-2-ynyl I 137—143°C 12 I
I 15 I hydroxymethyl I (5) lprop-2-enyl I 150-160°C 11 I
I 16 I hydroxymethyl I (5) lethyl · 1 140—150°C 11 I
I 17 I hydroxymethyl I (5) I methyl I 194—197°C 11 I
I 18 I hydroxymethyl I (5) 12—hydroxyethyl I 150—155°C 11 I
I 19 I hydroxymethyl I (5) 12-f luorethyl I 215-222°C 10,,51 I 20 I acetamidomethyll (6) lprop-2—ynyl I 229—240°C 11,51
I 21 I chlor I (7) Iprop—2—ynyl I 156—160°C 13 I
I_j_j_I__I_I_I
DK 166621 Bl 21
Note (1): Det ønskede diethyl-p-aminobenzyl-L-giutamat blev fremstillet som beskrevet i litteraturen (Journal of Medicinal Chemistry 1985, 28, 1468, eller The European Journal of Cancer 1981, 17, 11).
5 Note (2): Det nødvendige diethylglutamat blev fremstillet ved reaktion af diethyl-p-aminobenzoyl-L-glutamat med alkylerings-midlerne 2-acetoxyethylbromid, 2-methoxyethylbromid, 3-methoxy-propylbromid og 1-bromacetone på analog måde som beskrevet i litteraturen (Journal of Medicinal Chemistry 1985, 28, 1468).
10 Note (3) : De nødvendige quinazolinoner blev fremstillet ved an vendelse af metoden, der er beskrevet i "The Chemistry of Heterocyclic Compounds", bind 24, side 74, med henholdsvis propion-amid og isobutyramid i stedet for acetamid som udgangsmateriale.
Note (4): De nødvendige quinazolinoner blev fremstillet ved 15 fremgangsmåden, der er beskrevet i litteraturen (J.Amer .Chem.
Soc. 1946, 68, 1299, og britisk patent nr. 1.410.178).
Note (5) : 2-acetoxymethyl-3,4-dihydro-6-methylquinazolin-4-on (Dissertationes Pharmaceuticae et Pharmacologicae 1968, 20, 29) og det ønskede diethyl-p-aminobenzoyl-L-glutamat blev anvendt 20 i fremgangsmåden beskrevet i eksempel 3. Basisk hydrolyse spaltede glutamatesterne og acetoxygruppen.
Note (6) : 2-chlormethyl-3,4-dihydro-6-methylquinazolin-4-on (Dissertationes Pharmaceuticae et Pharmacologicae 1968, 20, 29) blev behandlet med en mættet vandig opløsning af ammoniak ved 25 laboratorietemperatur i 20 timer. Opløsningsmidlet blev fjernet, og produktet blev acetyleret til dannelse af 2-acetamidomethyl- 3,4-dihydro-6-methylquinazolin-4-on, der blev anvendt som udgangsmateriale i den rækkefølge, der er beskrevet i eksempel 3.
DK 166621 B1 22
Note (7): 2-chlor-3,4-dihydro-6-methylquinazolin-4-on blev fremstillet som beskrevet i US-patent nr. 4.085.213.
EKSEMPEL 5.
En blanding af 6-brommethyl-2-fluormethyl-3,4-dihydroquinazolin-5 4-on (0,62 g), di-tert.-butyl-N-(p-prop-2-ynylaminobenzoyl) -L-glutamat (1,2 g, fremstillet ved reaktion af di-tert.-butyl-N-p-aminobenzoyl-L-glutamat, der er kendt fra Journal of Medicinal Chemistry 1985, 28, 1468, med prop-2-ynylbromid under anvendelse af den fremgangsmåde, der er beskrevet i European Journal of 10 Cancer 1981, 17, 11), 2,6-lutidin (1,5 g) og tør dimethylformamid (20 ml) blev omrørt ved 60 C i 18 timer under en argonatmosfære. Blandingen blev afkølet, opløsningsmidlet blev afdampet, og den tilbageblevne olie blev renset ved kromatografi på en florisil-søjle under anvendelse af en 2:1 v/v-blanding af methylenchlorid 15 og ethylacetat som eluent.
En blanding af produktet (0,6 g), trifluoreddikesyre (2 ml) og chloroform (6 ml) blev omrørt ved laboratorietemperatur i 4 timer. Blandingen blev hældt i diethylether (40 ml) og omrørt i 10 minutter. Det udfældede faste stof blev fraskilt ved fil-20 trering af blandingen, og det faste stof blev vasket med ether (3 x 10 ml) og tørret. Derved fremkom N-p- [N-(2-fluormethyl- 3,4-dihydro-4-oxoquinazolin-6-ylmethyl)-N-(prop-2-ynyl)amino] -benzoyl-L-glutaminsyre som et dihydrat, trifluoreddikesurt salt (0,3 g). Smeltepunkt 126 - 131°C.
DK 166621 B1 23 NMR-spektrum (CD^SOCD^): 2,0 (m, 2H, CE^), 2,3 (t, 2H, CH2C02H, J=6,5 Hz), 3,18 (t, IH, C=CH, J=2 Hz), 4,15 (m, 3H, NHCH og CH2C=CH), 4,8 (s, 2H, CH2N), 5,27 (d, 2H, FCH2, J=47 Hz), 6,84 (d, 2H, aromatisk, J=9 Hz), 7,66 (d, IH, 8-H, J=9 Hz), 7,75 (m, 5 3H, aromatisk og 7-H), 8,04 (d, IH, 5-H, J=2 Hz), 8,21 (d, IH, NH, J=8 Hz).
Massespektrum: (negativ ion FAB) m/e 493 (P-l).
Elementær analyse: Fundet: C 50,5, H 4,1, N 9,2%.
C25H23FN4°6'CF3C02H'2H2° 10 kræver: C 50,3, H 4,3, N 8,7%.
Den som udgangsmateriale anvendte quinazolinon blev fremstillet som følger:
En blanding af 2-amino-5-methylbenzoesyre (20 g) og fluoracet-amid (40 g) blev opvarmet til 120°C i en time, til 140°C i 90 15 minutter og til 180°C i 90 minutter. Blandingen blev afkølet til stuetemperatur, og remanensen blev renset ved kromatografi på en silicagelsøjle under anvendelse af en 1:1 v/v-blanding af methylenchlorid og ethylacetat som eluent.
En blanding af det således fremkomne 2-fluormethyl-3,4-dihydro-6-20 methylquinazolin-4-on (2 g), N-bromravsyreimid (1,8 g) , benzoyl-peroxid (10 mg) og chloroform (50 ml) blev opvarmet til tilbagesvaling i 4 timer, afkølet og inddampet. Produktet, 6-brommethyl- 2-fluormethyl-3,4-dihydroquinazolin-4-on, blev anvendt uden yderligere rensning.
25 Den ovenfor beskrevne fremgangsmåde blev gentaget under anvendelse af di-tert.-butyl-N-(p-ethylaminobenzoyl)-L-glutamat (fremstillet ved reaktion af di-tert.-butyl-N-p-aminobenzoyl-L-glutamat med ethyljodid under anvendelse af den fremgangsmåde, DK 166621 B1 24 der er beskrevet ovenfor i første afsnit af dette eksempel) i stedet for prop-2-ynylaminoforbindelsen. Derved fremkom N-p-[N-(2-fluormethyl-3,4-dihydro-4-oxoquinazolin-6-ylmethyl)-N-ethylamino]benzoyl-L-glutaminsyre som et hemi-trifluoreddikesurt 5 salt. Smeltepunkt 162 - 167°C.
EKSEMPEL 6.
En blanding af 6-brommethyl-3,4-dihydro-2-methylquinazolin-4-on (fremstillet som beskrevet i eksempel 3 ovenfor, 0,38 g), diethyl-N-(2-fluor-4-methylaminobenzoyl)-L-glutamat (fremstillet 10 ved reaktion af diethyl-N-(4-amino-2-fluorbenzoyl)-L-glutamat, kendt fra britisk patent nr. 2.175.903, med methyljodid under anvendelse af den fremgangsmåde, der er beskrevet i the European Journal of Cancer 1981, 17, 11, 0,7 g), pulveriseret calcium-carbonat (0,3 g) og tør dimethylformamid (2,7 ml) blev omrørt 15 ved 100°C i 7 timer. Blandingen blev inddampet, og remanensen blev renset ved kromatografi på en silicagelsøjle under anvendelse af en 20:1 v/v-blanding af methylenchlorid og ethanol som eluent.
En blanding af produktet (0,54 g), ethanol (10 ml), vand (10 ml) 20 og vandig N natriumhydroxidopløsning (6,2 ml) blev omrørt ved laboratorietemperatur i 7 timer. Blandingen blev koncentreret til et rumfang på ca. 5 ml, filtreret og syrnet til pH 3 ved tilsætning af 2N saltsyreopløsning. Det udfældede faste stof blev isoleret ved centrifugering, vasket med vand (4 x 30 ml) og 25 tørret. Derved fremkom N-p-[N-(3,4-dihydro-2-methyl-4-oxoquina-zolin-6-ylmethyl) -N-me thyl amino] -o-fluorbenzoyl-L-glutaminsyre-monohydrat (0,41 g). Smeltepunkt 224 - 226°C.
DK 166621 B1 25 EKSEMPEL 7.
Den i eksempel 6 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget under anvendelse af det ønskede diethyl-L-glutamat som udgangsmateriale. Derved fremkom de forbindelser, der er beskrevet i følgende tabel, og hvis strukturer blev bekræftet ved protonmagnetisk re-5 sonans- og massespektroskopi og ved elementær analyse.
TABEL II.
0
H .CIM—Ar- CONH. CO2H
\A^/ j y /k R2 « ^CH2CH2C02H.XH20
Me
'Eks. 7. ' ' ’ II I
I Forbindelse 1 IT I (Note) I I χ I Smp. I
_I_I_._,_I_,
i I il I i I
II IH I (1) I —1 1 1 190-194°C I
I III F I i I
I 2 lethyl I (2) I I 0,75 I 214-217°C I
I I II FI' I
I 3 Iprop—2—ynyl I (2) I 1 1 1 228-230°C I
I_I_I_I__I_I_I
(forts.) DK 166621 B1 26 1 Eks. 7. ' 2 i 1 11 1
I Forbindelse I IT I (Note) I Ar I χ I arp. I
I rc*·_I_I_I_I_I_I
I I II Λ II I
I 4 IH0CH2CH2 I (2) I 1 0 I 190-196°C I
I I 1 I F I I I
I 5 IFCH2CH2 I (2) I _/^Λ_ I 0,7 I 220-225°C I
I I I I I I I
I 6 IH2NC0CH2 I (3) I I 1 I 17CKL85°C I
I I II II I
I 7 lprop-2—ynyl I (4) Ithien-2,5-diyII 0,5 I 215-225°C I .
I I II II I
I 8 I methyl I (5) Ithien-2,5-diy11 1 I 180-184^0 I
I I II II I
I 9 lethyl I (5) I thien-2,5-diyII 0,75 I 162-167«>C I
I I II II I
I 10 In-propyl I (5) Ithien-2,5-diylI 2 I 184-185°C I
I I II II I
I 11 I methyl I (6) I 1 °,75 1 203-205°C I
I I II N II I
I 12 Iprop—2—ynyl 1 (7) I /=\ I 0,5 I 240-248°C I
I I II '“N II I
I 13 I methyl I (8) I _/=\_ 1 2,5 I 200-204°C I
I I I I N""^ I I I
i_!_!_i_i_!_\_
Note (1): Fremstillingen af diethyl-N-(4-amino-2-fluorbenzoyl)- L-glutamat er beskrevet i britisk patent nr. 2.175.903.
Note (2): Det ønskede diethylglutamat blev fremstillet ved reaktion af diethyl-N-(4-amino-2-fluorbenzoyl)-L-glutamat (bri-5 tisk patent nr. 2.175.903) med ethyljodid, propargylbromid, 2-acetoxyethylbromid eller 2-fluorethylbromid under anvendelse af den fremgangsmåde, der er beskrevet i the Journal of Medicinal Chemistry 1985, 28,-1468.
DK 166621 B1 27
Note (3): Diethyl-N-p-(N-cyanomethylamino)-o-fluorbenzoyl-L- glutamat blev fremstillet på den måde, der er anført i note (2) ovenfor, under anvendelse af chloracetonitril som alkylerings-middel. Under det sidste trin i fremgangsmåden beskrevet i 5 eksempel 6 blev N-cyanomethylaminogruppen hydrolyseret til en N-carbamoylmethylaminogruppe.
Note (4): 2,6-lutidin blev anvendt i stedet for calciumcarbonat.
Diethyl-N-[5-(prop-2-ynylamino)-2-thenoyl]-L-glutamat, der blev anvendt som udgangsmateriale, blev fremstillet som følger: 10 Pyridin (1,5 g) blev sat til en blanding af 5-nitro-2-thenoyl-chlorid (3 g) og diethyl-L-glutamat-hydrochlorid (4,2 g) i toluen (50 ml). Blandingen blev omrørt ved laboratorietempera-tur i 72 timer, hældt i vand (200 ml) og ekstraheret med ethyl-acetat (3 x 100 ml) . De forenede ekstrakter blev vasket med 15 vand (2 x 500 ml) og med en mættet vandig natriumchloridopløsning (1 x 50 ml), tørret over magniumsulfat, filtreret og inddampet til tørhed. Remanensen blev renset ved kromatografi på en silicagelsøjle under anvendelse af en 9:1 v/v-blanding af methylenchlorid og ethylacetat som eluent.
20 En blanding af produktet (3,4 g), ethanol (15 ml) og en vandig opløsning af natriumdithionit (6,2 g af dihydratsaltet i 30 ml vand) blev omrørt ved 50°C i en time, hældt i vand (100 ml) og ekstraheret med ethylacetat (3 x 50 ml). De forenede ekstrakter blev vasket med en mættet vandig natriumchloridopløsning 25 (1 x 50 ml), tørret over magniumsulfat, filtreret og inddampet til tørhed. Remanensen blev renset ved kromatografi på en silicagelsøjle under anvendelse af en 7:3 v/v-blanding af methylenchlorid og ethylacetat som eluent. Derved fremkom diethyl-5-amino-2-thenoyl-L-glutamat (1 g).
DK 166621 B1 28
En blanding af produktet (1 g), propargylbromid (0,66 g af en 80% opløsning i toluen), 2,6-lutidin (0,5 g) og dimethylformamid (25 ml) blev omrørt ved 50°C i 24 timer, afkølet, hældt i vand (25 ml) og ekstraheret med ethylacetat (3 x 50 ml). De for-5 enede ekstrakter blev vasket med vand (2 x 25 ml) og med en mættet vandig natriumchloridopløsning (25 ml), tørret over magniumsulfat, filtreret og inddampet til tørhed. Remanensen blev renset ved kromatografi på en silicagelsøjle under anvendelse af en 7:3 v/v-blanding af methylenchlorid og ethylacetat 10 som eluent. Derved fremkom diethyl-N-[5-(prop-2-ynylamino)-2-thenoyl]-L-glutamat (0,6 g).
Note (5): 2,6-lutidin blev anvendt i stedet for calciumcarbonat.
Det ønskede diethyl-L-glutamat blev fremstillet ved anvendelse af diethyl-5-amino-2-thenoyl-L-glutamat som udgangsmateriale 15 ved den fremgangsmåde, der er beskrevet i sidste afsnit af note (4) ovenfor, med undtagelse at der blev anvendt henholdsvis methyljodid, ethyljodid og n-propyljodid i stedet for propargylbromid .
Note (6): Diethyl-N-[5-(methylamino)picolinoyl]-L-glutamat, 20 der blev anvendt som udgangsmateriale, blev fremstillet som følger: En blanding af methyl-5-(N-tert.-butoxycarbonyl-N- methylamino)picolinat (fremstillet ved anvendelse af den metode, der er beskrevet i the Journal of Medicinal Chemistry 1980, 23, 1405, med undtagelse af at der blev anvendt methyljodid i stedet 25 for 3-trifluormethylbenzylchlorid, 1,13 g), vandig N natriumhydroxidopløsning (8,5 ml), vand (21 ml) og ethanol (15 ml) blev omrørt ved laboratorietemperatur i 16 timer. Blandingen blev koncentreret til et rumfang på 5 ml, syrnet til pH 4 med 2N saltsyreopløsning og ekstraheret med ethylacetat (2 x 40 ml). 30 De forenede ekstrakter blev tørret over magniumsulfat, filtreret og inddampet til dannelse af 5-(N-tert.-butoxycarbonyl-N-methyl- DK 166621 B1 29 amino)picolinsyre (0,8 g).
En blanding af syren (0,74 g), oxalylchlorid (0,38 ml), methylen-chlorid (8 ml) og dimethyl formamid blev omrørt ved laboratorie-temperatur i 45 minutter og inddampet til tørhed. En opløsning 5 af remanensen i methylenchlorid (10 ml) blev sat til en blanding af diethyl-L-glutamat-hydrochlorid (0,77 g) , 2,6-lutidin (0,65 ml) og methylenchlorid (10 ml) . Blandingen blev omrørt ved laboratorietemperatur i 16 timer, vasket med N saltsyre, en mættet vandig natriumbicarbonatopløsning og en mættet vandig 10 natriumchloridopløsning, tørret over magniumsulfat, filtreret og inddampet til tørhed. Remanensen blev renset ved kromatografi .på en silicagelsøjle under anvendelse af en 10:1 v/v-blanding af methylenchlorid og ethylacetat som eluent. Derved fremkom diethyl-N- [5- (N-tert. -butoxycarbonyl-N-methylamino) -15 picolinoyl]-L-glutamat (0,48 g).
En blanding af denne ester og trifluoreddikesyre (10 ml) blev omrørt ved 0°C i en time og inddampet til tørhed. Remanensen blev vasket med diethylether og tørret. Derved fremkom som en gummi diethyl-N- [5- (methylamino) picolinoyl] -L-glutamat (0,4 g), 20 der blev anvendt uden yderligere rensning.
Note (7) : Fremgangsmåden beskrevet i note (6) blev gentaget, med undtagelse af at methyl-5-[N-tert.-butoxycarbonyl-N-(prop-2-ynyl) amino]picolinat (fremstillet ved den metode, der er beskrevet i the Journal of Medicinal Chemistry 1980, 23, 1405, 25 med undtagelse af at propargylbromid blev anvendt i stedet for 3-trifluormethylbenzylchlorid) blev anvendt i stedet for det tilsvarende methylaminopicolinat. Derved fremkom som en gummi diethyl- (5- [N- (prop-2-ynyl) amino]picolinoyl) -L-glutamat.
DK 166621 B1 30
Note (8): Mononatriumsaltet af glutaminsyren blev fremstillet.
Diethyl-N-[6-(methylamino)nicotinoyl]-L-glutamat, der blev anvendt som udgangsmateriale, blev fremstillet som følger:
En blanding af 6-chlornicotinsyre (8,27 g), oxalylchlorid (5,63 5 ml), methylenchlorid (70 ml) og dimethylformamid (0,25 ml) blev omrørt ved laboratorietemperatur i 16 timer og inddampet til tørhed. En opløsning af remanensen i methylenchlorid (100 ml) blev sat til en blanding af diethyl-L-glutamat-hydrochlorid (13,6 g), triethylamin (22 ml) og methylenchlorid (100 ml).
10 Blandingen blev omrørt ved laboratorietemperatur i 16 timer, vasket med vand (100 ml) , tørret over natriumsulfat, filtreret og inddampet. Remanensen blev renset ved kromatografi på en silicagelsøjle under anvendelse af en 4:1 v/v-blanding af methylenchlorid og ethylacetat som eluent. Derved fremkom di-15 ethyl-N-(6-chlornicotinoyl)-L-glutamat (17 g) som en olie.
En blanding af dette produkt (0,53 g) , N-benzyl-N-methylamin (0,49 ml) og N-methylpyrrolidin-2-on (2 ml) blev omrørt og opvarmet til 100°C i 16 timer under en argonatmosfære. Blandingen blev inddampet, og remanensen blev skilt mellem ethylacetat og 20 en mættet vandig natriumbicarbonatopløsning. Det organiske lag blev tørret over natriumsulfat, filtreret og inddampet. Remanensen blev renset ved kromatografi på en silicagelsøjle under anvendelse af en 4:1 v/v-blanding af methylenchlorid og ethylacetat som eluent. Derved fremkom diethyl-N-[6-(N-benzyl-N-25 methylamino)nicotinoyl]-L-glutamat (0,57 g) som en olie.
En blanding af dette produkt (0,3 g) , trifluoreddikesyre (1 ml) , palladium-på-trækul som katalysator (10%, 0,05 g) og ethanol (2 ml) blev omrørt ved 60°C i 2 timer. Blandingen blev filtreret og filtratet inddampet. Remanensen blev skilt mellem ethyl-30 acetat og en mættet vandig natriumbicarbonatopløsning. Det or- DK 166621 B1 31 ganiske lag blev tørret over natriumsulfat, filtreret og ind-darapet. Derved fremkom diethyl-N- [6- (methylamino) nicotinoyl] -L-glutamat (0,22 g), der blev anvendt uden yderligere rensning.
EKSEMPEL 8.
5 Den i første afsnit af eksempel 3 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget, med undtagelse af at der blev anvendt 6-br omme thyl- 2,4-dimethoxyquinazolin i stedet for 6-brommethyl-3,4-dihydro-2-methylquinazolin-4-on.
En blanding af produktet (1,8 g) , ethanol (20 ml) , vandig N-10 natriumhydroxidopløsning (26,9 ml) og vand (20, ml) blev omrørt ved 60°C i 16 timer. Blandingen blev inddampet på roterende fordamper til et rumfang på ca. 10 ml, filtreret og syrnet til pH 3 ved tilsætning af 2N saltsyre. Blandingen blev centrifugeret, og den faste rest blev vasket med vand (4 x 30 ml) og 15 tørret. Derved fremkom N-p-[N-(3,4-dihydro-2-methoxy-4-oxoguina-zolin-6-ylmethyl) -N-methylamino]benzoyl-L-glutaminsyre (indeholdende 2,5 ækvivalenter vand, 0,55 g) . Smeltepunkt 240 - 245°C.
NMR-spektrum (CD3SOCD3) : 2,0 (m, 2H, CH2) , 2,32 (t, 2H, CH2CC>2H) , 3,09 (s, 3H, CH3N), 3,93 (s, 3H, CH30), 4,45 (m, IH, NHCH), 20 4,75 (s, 2H, CH2N), 6,77 (d, 2H, aromatisk, J=9 Hz), 7,44 (d, IH, 8-H, J=9 Hz), 7,55 (d af d'er, IH, 7-H, J=2 og 9 Hz), 7,74 (d, 2H, aromatisk, J=9 Hz), 7,84 (d, IH, 5-H, J=2 Hz), 8,17 (d, IH, NH, J=8 Hz).
Massespektrum: (negativ ion FAB) m/e 4 67 (P-l) .
25 Elementær analyse: Fundet: C 53,8, H 4,8, N 10,7%.
C23H24N4°7,^/^ ^2^ dræver: c 53,8, H 5,65, N 10,9% DK 166621 B1 32
Brommethylquinazolinen, der blev anvendt som udgangsmateriale, blev fremstillet som følger:
En blanding af 2,4-dimethoxy-6-methylquinazolin (8,2 g), N-brom-ravsyreimid (7,9 g), benzoylperoxid (0,19 g) og tetrachlor-5 kulstof (200 ml) blev opvarmet til tilbagesvaling i 2 timer.
Den varme opløsning blev filtreret, og filtratet blev inddampet til dannelse af 6-brommethyl-2,4-dimethoxyquinazolin (11,7 g). Smeltepunkt 138 - 143°C.
EKSEMPEL 9.
10 Fremgangsmåden beskrevet i eksempel 8 blev gentaget, med undtagelse af at der blev anvendt det ønskede diethyl- eller di-tert.-butyl-L-glutamat i stedet for diethyl-N-(p-methylaminobenzoyl) -L-glutamat. Derved fremkom de forbindelser, der er beskrevet i følgende tabel, hvis strukturer blev bekræftet ved protonmagne-15 tisk resonans- og massespektroskopi og ved elementær analyse.
TABEL III.
0
H || CH2—N—Ar—CONH C02H
x“/yY , x R2 H ch2ch2c°2h -xH2°
MeO
DK 166621 B1 33 ' Eks. 9. ' ' ' 11 1
I Forbindelse i R2 I (Note) I Ar I χ I Smp. I
nr. .
I_!_I I_I_I_1
I I II III
I 1 I H II 1,4-phenylen I 1 I 150-160°C I
I 2 I ethyl I I 1,4-phenylen I 1 I 140-146°C I
I 3 I prop-2-ynyl I I 1,4-phenylen I 1 I 155—165°C I
I 4 I prop-2—enyl I I 1,4-phenylen I 1 I 130—134°C I
I 5 I 2—hydroxy ethyl I 1,4-phenylen I lf25 I 150-175°C I
I 6 I 3-hydroxy propyl I 1,4-phenylen I 1,5 I 145-155°C I
I 7 I 2-fluorethyl i 1,4-phenylen I 1,25 I 141-145°C I
I 8 I car boxy me thyl (1) I 1,4-phenylen 12 I 165-185°C I
I 9 I 2—aminoethyl (2) I 1,4-phenylen I 0,75 I 217-220°C I
I I II II I
I I II s* I I I
I 10 I ethyl | I «0,5 I 140-145°C I
I I II II I
I 11 I ethyl I I thien-2,5-diyll 1,25 I 132-135°C I
i_!_I_!_!_!_i
Note (1): Diethyl-p- (carboethoxymethylamino) benzoyl-L-glutamat anvendt til fremstilling af denne forbindelse er blevet beskrevet i Journal of Medicinal Chemistry 1985, 28, 1468) .
Note (2); Di-tert.-butyl-N-[p-(2-phthalimidoethyl)aminobenzoyl]-5 L-glutamat blev bragt til at reagere med 6-brommethyl-2,4- dimethoxyquinazolin under anvendelse af fremgangsmåden beskrevet i første afsnit af eksempel 3. En blanding af produktet (2,1 g), 3-dimethylaminopropylamin (2,12 ml), diisopropylethy-1-amin (0,98 ml) og methanol (18 ml) blev opvarmet til tilbage-10 svaling i 11 timer og inddampet til tørhed. Remanensen blev renset ved kromatografi på en silicagelsøjle under anvendelse af en 20:1 v/v-blanding af methylenchlorid og methanol som eluent. Derved fremkom di-tert.-butyl-N-p-[N-(2-aminoethyl)-N-(2,4-dimethoxyquinazolin-6-ylmethyl) amino] benzoyl-L-glutamat 15 (0,7 g). Denne diester blev hydrolyseret under anvendelse af DK 166621 B1 34 de betingelser, som er beskrevet i andet afsnit af eksempel 8 til dannelse af N-p-[N-(2-aminoethyl)-N-(3,4-dihydro-2-methoxy-4-oxoquinazolin-6-ylmethyl) amino]benzoyl-L-glutaminsyre.
Den som udgangsmateriale anvendte di-tert.-butylester blev 5 fremstillet som følger:
En blanding af di-tert.-butyl-N-(p-aminobenzoyl)-L-glutamat (Journal of Medicinal Chemistry 1985, 28, 1468, 5,1 g), N-(2-bromethyl)phthalimid (20,4 g), 2,6-lutidin (9,4 ml) og N,N-dimethylacetamid (20 ml) blev opvarmet til 100°C i 18 timer un-10 der en argonatmosfære. Blandingen blev afkølet, hældt i vandig N svovlsyre (110 ml) og ekstraheret med ethylacetat (3 x 70 ml). De forenede ekstrakter blev vasket med en mættet vandig natriumchloridopløsning (3 x 50 ml), tørret over magniumsulfat, filtreret og inddampet. Remanensen blev renset ved 15 kromatografi på en silicagelsøjle under anvendelse af en 10:1 v/v-blanding af methylenchlorid og ethylacetat som eluent.
Derved fremkom di-tert.-butyl-N-[p-(2-phthalimidoethyl) amino-benzoyl]-L-glutamat (5,3 g). Smeltepunkt 157 - 158°C.
EKSEMPEL 10.
20 Den i eksempel 8 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget under anvendelse af diethyl-N- [p- (prop-2-ynyl) aminobenzoyl] -L-glutamat og den ønskede 2,4-dialkoxy- eller 2,4-diaryloxy-6-brommethyl-quinazolin. Derved fremkom de forbindelser, der er beskrevet i følgende tabel, hvis strukturer blev bekræftet ved proton-25 magnetisk resonans- og massespektroskopi og ved elementær analyse .
DK 166621 B1 35 TABEL IV.
Η || EH2-N-4 Λ-CONHv co2h
Ni X
I Jl J ch2c=ch h ch2ch2co2h R1 x H20 1 Eks. 10. 1 1 11 1
I Forbindelse i R1 I (Note) I x I arp. I
1 rc-_I_I_i i_I
I 1 I ethoxy I (1) 121 134—136°C I
I 2 I 2—methoxyethoxy I (2) I 1 I 134—140°C I
I 3 I 2-hydroxyethoxy I (3) 121 145-149°C I
I 4 I phenoxy I (4) 131 159-164°C I
I_!_!_I I_I
Note (1): Den som udgangsmateriale anvendte brommethylforbin- delse blev fremstillet som følger:
En blanding af 2,4-dichlor-6-methylquinazolin (3 g) og en opløsning af natriumethoxid [fremstillet ved at sætte metallisk 5 natrium (1,07 g) til ethanol (100 ml)] blev opvarmet til tilbagesvaling i 4 timer, afkølet, hældt i en mættet vandig natriumchloridopløsning (100 ml) og ekstraheret med ethylacetat (3 x 90 ml). De forenede ekstrakter blev vasket med vand, tørret over magniumsulfat, filtreret og inddampet til tørhed. Re-10 manensen blev renset ved kromatografi på en silicagelsøjle under anvendelse af en 10:1 v/v-blanding af methylenchlorid og DK 166621 B1 36 ethylacetat som eluent. Derved fremkom 2,4-diethoxy-6-methyl-quinazolin (1,9 g) (smeltepunkt 60 - 62°C), som blev omdannet til 6-brommethylderivatet under anvendelse af den fremgangsmåde, der er beskrevet i sidste afsnit af eksempel 8.
5 Note (2) : Brommethylforbindelsen, der blev anvendt som udgangs materiale, fremkom ved anvendelse af den ovenfor beskrevne fremgangsmåde, gående ud fra 2,4-dichlor-6-methylquinazolin, men ved at anvende natriumsaltet af 2-methoxyethanol i stedet for natriumethoxid.
10 Note (3) : Brommethylforbindelsen anvendt som udgangsmateriale blev fremstillet som følger:
Ethylenglycol (30 ml) blev sat til natriumhydrid (2,4 g af en 50% dispersion i olie, som blev vasket med hexan under en argonatmosfære). En opløsning af 2,4-dichlor-6-methylquinazo-15 lin (2,06 g) i dimethyl formamid (5 ml) blev tilsat, og blandingen blev omrørt ved 100°C i 16 timer, afkølet, hældt i vand (100 ml) og ekstraheret med ethylacetat (3 x 200 ml) . De forenede ekstrakter blev vasket med en mættet vandig natrivimchlorid-opløsning, tørret over magniumsulfat, filtreret og inddampet.
20 En blanding af produktet (2 g), vandfri pyridin (20 ml) og benzoylchlorid (1,9 ml) blev omrørt ved laboratorietemperatur i 16 timer, hældt i vand (100 ml) og ekstraheret med methylen-chlorid (3 x 70 ml). De forenede ekstrakter blev vasket med en mættet vandig natriumbicarbonatopløsning (100 ml) og med 25 vand (50 ml), tørret over magniumsulfat, filtreret og inddampet. Remanensen blev renset ved kromatografi på en silicagelsøjle under anvendelse af en 20:1 v/v-blanding af methylenchlorid og ethylacetat som eluent. Derved fremkom 2,4-di-(2-benzoyloxy-ethoxy)-6-methylquinazolin (1,3 g), der blev omdannet til 6-30 brommethylderivatet under anvendelse af den fremgangsmåde, der DK 166621 B1 37 er beskrevet i sidste afsnit af eksempel 8.
Fremgangsmåden beskrevet i eksempel 8 blev så gentaget, og den endelige vandige basiske hydrolyse blev anvendt til at fjerne de beskyttende benzoylgrupper.
5 Note (4) : Den som udgangsmateriale anvendte br omme thyl forbindel se blev fremstillet som følger:
En blanding af en opløsning af natriumphenoxid i smeltet phenol (fremkommet ved tilsætning af metallisk natrium, 0,8 g, til smeltet phenol, 30 g, ved 80°C) og 2,4-dichlor-6-methylquinazolin 10 (3,2 g) blev opvarmet til 180°C i en time. Den varme blanding blev hældt i vand (200 ml) , en vandig ION natriumhydroxidopløsning (5 ml) blev tilsat, efterfulgt af iseddike, for at bringe blandingens surhed til pH 6. Det faste stof blev frafiltreret, vasket med vand, opløst i methylenchlorid og tørret over magnium-15 sulfat. Opløsningen blev ført gennem en silicagelsøjle under anvendelse af mere methylenchlorid som eluent. Derved fremkom 2,4-diphenoxy-6-methylquinazolin (4,6 g) (smeltepunkt 184 - 185°C), der blev omdannet til 6-brommethylderivatet under anvendelse af fremgangsmåden, der er beskrevet i sidste afsnit af eksempel 8.
20 EKSEMPEL 11.
Diphenylphosphorylazid (0,44 g) og triethylamin (0,67 ml) blev sat i rækkefølge til en blanding af p-[N-(3,4-dihydro-2-methyl-4-oxoquinazolin-6-ylmethyl) -N- (prop-2-ynyl) amino] benzoesyre (som trifluoreddikesyresaltet, 0,5 g), L-alaninethylester (som 25 hydrochloridsaltet, 0,27 g) og dimethylformamid (20 ml), der blev afkølet i et isbad til 0°C. Blandingen blev omrørt ved 0°C i 5 timer og ved laboratorietemperatur i 48 timer, hældt i DK 166621 B1 38 en blanding af is og vand (100 ml) og centrifugeret. Den faste rest blev vasket med vand (3 x 10 ml) og tørret. Remanensen blev renset ved kromatografi på en silicagelsøjle under anvendelse af en 24:1 v/v-blanding af methylenchlorid og ethanol 5 som eluent.
En blanding af produktet (0,11 g), ethanol (4 ml) , vand (4 ml) og vandig N natriumhydroxidopløsning (0,64 ml) blev omrørt ved laboratorietemperatur i *2 timer, syrnet til pH 3 med vandig 0,2N saltsyre og centrifugeret. Den faste rest blev vasket 10 med vand (5 x 10 ml) og tørret. Derved fremkom N-p-[N-(3,4-dihydro-2-methyl-4-oxoquinazolin-6-ylmethyl) —N- (prop-2-ynyl) -amino]benzoyl-L-alanin (0,08 g) som et monohydrat. Smeltepunkt 165 - 170°C.
NMR-spektrum (CD3SOCD3): 1,32 (d, 3H, CH3, J=7 Hz), 2,31 (s, 3H, 15 ch3) , 3,18 (t, IH, C=CH, J=2 Hz), 4,3 (m, 3H, NHCH og CH2C=CH) , 4,78 (s, 2H, CH2N), 6,83 (d, 2H, aromatisk, J=9 Hz), 7,52 (d, IH, 8-H, J=8,5 Hz), 7,68 (d af d‘er, IH, 7-H, J=2 og 8,5 Hz), 7,72 (d, 2H, aromatisk, J=9 Hz), 7,96 (d, IH, 5-H, J=2 Hz), 8,21 (d, IH, NH, J=6,5 Hz), 12,13 (s, IH, NH).
20 Massespektrum: (negativ ion FAB) m/e 418 (P-l).
Elementær analyse: Fundet: C 63,0, H 5,3, N 12,3% C23H22N4°4'H2° kræver: c 63f3/ H 5,5, N 12,8%.
Fremgangsmåden beskrevet i eksempel 11 blev gentaget under anvendelse af henholdsvis L-phenylalaninethylester, L-serinmethyl-25 ester og L-asparaginsyredimethylester i stedet for alaninethyl-ester. Derved fremkom N-p-[N-(3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-quinazolin-6-ylmethyl) -N- (prop-2-ynyl) amino] benzoyl-L-phenyl-alanin som et monohydrat (smeltepunkt 152 - 155°C) , det tilsvarende benzoyl-L-serin som et hemihydrat (smeltepunkt 200 - DK 166621 B1 39 204°C) og den tilsvarende benzoyl-L-asparaginsyre (indeholdende 1,25 ækvivalenter vand), smeltepunkt 180 - 190°C (dekomponerer).
Fremgangsmåden beskrevet i første afsnit af eksempel 11 blev 5 også gentaget under anvendelse af N -benzyloxycarbonyl-L-5 ornithin-tert.-butylester i stedet for alaninethylester.
Bor-tris (trifluoracetat) (1 ml af en 1 molær opløsning i tri-fluoreddikesyre) blev sat til en opløsning af produktet (0,1 g) i trifluoreddikesyre (1 ml) , der var blevet afkølet til -10°C.
10 Blandingen blev omrørt ved 5°C i 3 timer, methanol (2 ml) blev tilsat, og blandingen blev inddampet. Remanensen blev renset ved kromatografi på en præparativ tyndtlagskromatografiplade under anvendelse af en 4:1 v/v-blanding af ethanol og en vandig ammoniakopløsning (koncentreret) som opløsningsmiddel. Derved 15 fremkom N-p- [N- (3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-quinazolin-6-ylmethyl) -N-(prop-2-ynyl) amino] benzoyl-L-ornithin som et monohydrat (15 mg). Smeltepunkt 210 - 215°C (dekomponerer) .
N-p- [N- (3,4-dihydro-2-methyl-4-oxoquinazolin-6-ylmethyl) -N- (prop-2-ynyl)amino]benzoesyren, der blev anvendt som udgangsmateriale, 20 blev fremstillet som følger:
En blanding af tert.-butyl-p-aminobenzoat (Synth.Commun. 1984, 14, 921, 10,5 g), propargylbromid (7,3 ml af en 80% opløsning i toluen), kaliumcarbonat (7,5 g) og N,N-dimethylacetamid (85 ml) blev opvarmet til 50°C i 24 timer, afkølet, filtreret og ind-25 dampet. Remanensen blev renset ved kromatografi på en silicagel-søjle under anvendelse af en 6:1 v/v-blanding af hexan og ethyl-acetat som eluent.
En blanding af produktet (7,3 g), 6-brommethyl-3,4-dihydro-2-methylquinazolin-4-on (fremstillet som beskrevet i eksempel 3 30 ovenfor, 8 g), calciumcarbonat (3,2 g) og dimethylformamid DK 166621 B1 40 (100 ml) blev omrørt ved laboratorietemperatur i 65 timer, filtreret og inddampet. Remanensen blev renset ved kromatografi på en silicagelsøjle under anvendelse af ethylacetat som eluent.
5 Blandingen af produktet (2,5 g) og trifluoreddikesyre (25 ml) blev omrørt ved laboratorietemperatur i 10 minutter og inddampet til dannelse af p-aminobenzoesyren som trifluoreddikesyre-saltet (2,5 g).
EKSEMPEL 12.
10 En blanding af 6-brommethyl-3,4-dihydro-2-methylquinazolin-4-on (1,24 g), methyl-N- [p- (prop-2-ynyl) aminobenzoyl]glycin (fremstillet som beskrevet i Journal of Medicinal Chemistry 1986, 29, 1117, 1,2 g), calciumcarbonat (0,5 g) og dimethyl-formamid (12 ml) blev omrørt ved laboratorietemperatur i 72 15 timer, filtreret og inddampet. Remanensen blev renset ved kromatografi på en silicagelsøjle under anvendelse af en 9:1 v/v-blanding af ethylacetat og methanol som eluent.
En del af produktet (0,17 g) blev hydrolyseret under basiske betingelser under anvendelse af fremgangsmåden, der er beskre-20 vet i andet afsnit af eksempel 11. Derved fremkom N-p-[N- (3,4-dihydro-2-methyl-4-oxoquinazolin-6-ylmethyl)-N-(prop-2-ynyl)amino]benzoylglycin (0,09 g, indeholdende 1,5 ækvivalenter vand). Smeltepunkt 240 - 250°C (dekomponerer).
EKSEMPEL 13.
25 Fremgangsmåden beskrevet i andet afsnit af eksempel 3 blev gen- DK 166621 B1 41 taget, med undtagelse af at diethyl-N-p-[N-(3,4-dihydro-2-methyl-thio-4-oxoquinazolin-6-ylmethyl)-N-(prop-2-ynyl)amino]benzoyl-L-glutamat blev anvendt som udgangsmateriale. Derved fremkom N-p-[N-(3,4-dihydro-2-methylthio-4-oxoquinazolin-6-ylmethyl)-5 N-(prop-2-ynyl)amino]benzoyl-L-glutaminsyre (indeholdende 0,75 ækvivalenter vand). Smeltepunkt 157 - 163°C.
Udgangsmaterialet blev fremstillet som følger:
En blanding af diethyl-N-p-[N-(2-chlor-3,4-dihydro-4-oxoquinazolin- 6-ylmethyl)-N-(prop-2-ynyl)amino]benzoyl-L-glutamat (fremstillet 10 ved anvendelse af fremgangsmåden beskrevet i eksempel 4, 0,75 g), thiourinstof (0,125 g), myresyre (0,05 ml) og ethanol (20 ml) blev opvarmet til tilbagesvaling i 15 minutter, afkølet og inddampet til tørhed. Remanensen blev renset ved kromatografi på en silicagelsøjle under anvendelse af en 10:3 v/v-blanding af 15 methylenchlorid og ethylacetat som eluent. Derved fremkom diethyl-N-p- [N-(4-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-2-thioxoquinazolin-6-ylmethyl)-N-(prop-2-ynyl)amino]benzoyl-L-glutamat. Smeltepunkt 92 - 94°C.
En blanding af dette produkt (0,19 g), vand (12,8 ml), ethanol 20 (9,5 ml) og en vandig ammoniakopløsning (3,2 ml af en opløsning med en vægtfylde på 0,88 g pr. ml) blev omrørt ved laboratorie-temperatur i 10 minutter. Methyljodid (0,13 ml) blev tilsat, og blandingen blev omrørt i en time. Det udfældede faste stof blev frafiltreret, vasket med en 1:1 v/v-blanding af vand og 25 ethanol og tørret. Derved fremkom diethyl-N-p-[N-(3,4-dihydro-2-methylthio-4-oxoquinazolin-6-ylmethyl)-N-(prop-2-ynyl)amino]-benzoyl-L-glutamat (0,16 g, indeholdende 0,75 ækvivalenter vand). Smeltepunkt 230 - 233°C.
Alternativt kan produktet, der er beskrevet i første afsnit DK 166621 B1 42 ovenfor vedrørende fremstilling af udgangsmaterialer, hydrolyseres med base under anvendelse af den fremgangsmåde, der er beskrevet i andet afsnit af eksempel 3. Derved fremkommer N-p-[N-(4-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-2-thioxoquinazolin-6-ylmethyl)-5 N-(prop-2-ynyl) amino] benzoyl-L-glutaminsyre som et monohydrat.
Smeltepunkt 161 - 166°C.
EKSEMPEL 14.
Fremgangsmåden, der er beskrevet i andet afsnit af eksempel 3, blev gentaget, med undtagelse af at diethyl-N-p-(N-[3,4-dihydro-10 4-oxo-2-(pyrimidin-2-ylthio)quinazolin-6-ylmethyl]-N-(prop-2- ynyl) amino)benzoyl-L-glutamat blev anvendt som udgangsmateriale. Derved fremkom N-p-(N-[3,4-dihydro-4-oxo-2-(pyrimidin-2-ylthio)-quinazolin-6-ylmethyl]-N-(prop-2-ynyl) amino)benzoyl-L-glutamin-syre (indeholdende 0,5 ækvivalenter vand). Smeltepunkt 143 -15 147°C.
Det som udgangsmateriale anvendte diethyl-p-arainobenzoyl-L-glutamat fremkom som følger:
En blanding af diethyl-N-p-[N-(2-chlor-3,4-dihydro-4-oxoquinazo-lin-6-ylmethyl) -N- (prop-2-ynyl) amino] benzoyl-L-glutamat (f rem-20 kommet ved anvendelse af fremgangsmåden beskrevet i eksempel 4, 0,35 g), 2-mercaptopyrimidin (0,21 g) og N-methylpyrrolid-2-on (5 ml) blev omrørt ved laboratorietemperatur i 16 timer, hældt i vand (20 ml) og ekstraheret med ethylacetat (3 x 20 ml). De forenede ekstrakter blev vasket med vand, tørret over magnium-25 sulfat, filtreret og inddampet. Remanensen blev renset ved kromatografi på en silicagelsøjle under anvendelse af en 3:2 v/v-blanding af methylenchlorid og ethylacetat som eluent. Derved fremkom diethyl-N-p-(N-[3,4-dihydro-4-oxo-2-(pyrimidin-2- DK 166621 B1 43 ylthio)quinazolin-6-ylmethyl]-N-(prop-2-ynyl)amino)benzoyl-L-glutamat (0,19 g) som et monohydrat. Smeltepunkt 163 - 165°C.
EKSEMPEL 15.
En blanding af diethyl-N-p-[N-2-chlormethyl-3,4-dihydro-4-oxo-5 quinazolin-6-ylmethyl)-N-(prop-2-ynyl)amino]benzoyl-L-glutamat (0,56 g), 2-mercaptopyrimidin (0,11 g), natriumhydrid (0,047 g af en 50% dispersion i olie, som blev vasket med hexan) og dimethyl formamid (10 ml) blev omrørt ved laboratorietemperatur i 16 timer, hældt i vand (50 ml) og ekstraheret med ethylacetat 10 (4 x 25 ml). De forenede ekstrakter blev vasket med vand (2 x 25 ml), tørret over magniumsulfat, filtreret og inddampet. Remanensen blev renset ved kromatografi på en silicagelsøjle under anvendelse af ethylacetat som eluent.
Produktet blev hydrolyseret med base under anvendelse af frem-15 gangsmåden beskrevet i andet afsnit af eksempel 3. Derved fremkom N-p-(N-[3,4-dihydro-4-oxo-2-(pyrimidin-2-ylthiomethyl)-quinazolin-6-ylmethyl]-N-(prop-2-ynyl)amino)benzoyl-L-glutamin-syre (0,32 g, indeholdende 1,5 ækvivalenter vand). Smeltepunkt 151 - 153°C.
20 Det som udgangsmateriale anvendte diethyl-L-glutamat blev fremstillet som følger:
Fremgangsmåden, der er beskrevet i det afsnit af eksempel 3, som angår fremstillingen af udgangsmaterialer, blev gentaget, med undtagelse af at 2-chlormethyl-3,4-dihydro-6-methyl-25 quinazolin-4-on (Dissertationes Pharmaceuticae et Pharmacologi-cae 1968, 20, 29) blev anvendt i stedet for 3,4-dihydro-2,6-dimethylquinazolin-4-on. Derved fremkom 6-brommethyl-2-chlor- DK 166621 B1 44 methyl-3, 4-dihydroquinazolin-4-on.
Fremgangsmåden beskrevet i første afsnit af eksempel 3 blev gentaget, med undtagelse af at 6-brommethyl-2-chlormethyl- 3,4-dihydroquinazolin-4-on og diethyl-N-p-(prop-2-ynyl)amino-5 benzoyl-L-glutamat blev anvendt som udgangsmaterialer. Derved fremkom diethyl-N-p-[N-(2-chlormethyl-3,4-dihydro-4-oxo-quinazolin-6-ylmethyl)-N-(prop-2-ynyl)amino]benzoyl-L-glutamat.
EKSEMPEL 16.
10 En blanding af 6-brommethyl-3,4-dihydro-2-methylquinazolin-4- on (5,1 g), diethyl-N-p-(prop-2-ynyl)amino-o-trifluormethyl-benzoyl-L-glutamat (1,1 g), magniumoxid (0,12 g) og N,N-dimethyl-acetamid (30 ml) blev omrørt og opvarmet til 80°C i 19 timer. Blandingen blev afkølet, hældt på is (100 ml) og ekstraheret 15 med ethylacetat (3 x 200 ml). De forenede ekstrakter blev vasket med vand (2 x 100 ml), tørret over natriumsulfat, filtreret og inddampet. Remanensen blev renset ved kromatografi på en silicagelsøjle under anvendelse af en 50:1 v/v-blanding af methylenchlorid og methanol som eluent. Derved fremkom 20 diethyl-N-p-[N-(3,4-dihydro-2-methyl-4-oxoquinazolin-6-ylmethyl)- N-(prop-2-ynyl)amino]-o-trifluormethylbenzoyl-L-glutamat (0,96 g). Smeltepunkt 191°C.
En blanding af en portion af dette produkt (0,49 g), ethanol (15 ml), vand (15 ml) og vandig N natriumhydroxid (2,5 ml) 25 blev omrørt ved laboratorieteraperatur i 17 timer. Blandingen blev filtreret, og filtratet blev syrnet til pH 4 ved tilsætning af N saltsyre. Blandingen blev centrifugeret, og den faste rest blev vasket tre gange med vand og tørret. Derved fremkom N-p- [N- (3,4-dihydro-2-methyl-4-oxoquinazolin-6-ylmethyl) - DK 166621 B1 45 N- (prop-2-ynyl) amino] -o-trifluormethylbenzoyl-L-glutaminsyre (0,38 g) som hemihydrat. Smeltepunkt 197°C.
Det som udgangsmateriale anvendte diethylglutamat blev fremstillet som følger:
En blanding af 4-nitro-2-trifluormethylbenzonitril (J.Amer.
5 Chem.Soc. 1954, 76, 1051, 5,6 g), iseddike (20 ml) og svovl syre (koncentreret, 30 ml) blev omrørt og opvarmet til 130°C i 45 minutter. Blandingen blev afkølet, hældt på is (100 ml) og ekstraheret med ethylacetat (3 x 150 ml) . De forenede ekstrakter blev vasket med vandig 0,05N saltsyre, tørret over 10 natriumsulfat, filtreret og inddampet. Remanensen blev renset ved kromatografi på en silicagelsøjle under anvendelse af ethylacetat som eluent. Derved fremkom 4-nitro-2-trifluormethyl-benzamid (5,16 g). Smeltepunkt 192°C.
En blanding af dette produkt (1,82 g), vand (50 ml), natrium-15 hydroxid (2 g) og hydrogenperoxid (30%, 10 ml) blev omrørt og opvarmet til 70 C i 4 timer, hvorunder en yderligere portion natriumhydroxid (2 g) og yderligere to portioner hydrogenperoxid (30%, 10 ml hver gang) blev tilsat. Blandingen blev opvårmet til 70°C i 3 dage, afkølet, syrnet med vandig N saltsyre og 20 ekstraheret med ethylacetat (3 x 100 ml) . De forenede ekstrakter blev vasket med vandig 0,05N saltsyre, tørret over natriumsulfat, filtreret og inddampet og efterlod som et lysebrunt fast stof 4-nitro-2-trifluormethylbenzoesyre (1,76 g). Smeltepunkt 128 - 129°C.(J.Amer.Chem.Soc. 1954, 76, 1051, smeltepunkt 25 137 - 140°C).
En blanding af dette produkt (0,79 g), toluen (50 ml) og thionyl-chlorid (2 ml) blev opvarmet til tilbagesvaling i 5 timer, afkølet og inddampet. En opløsning af resten i methylenchlorid (50 ml) blev sat til en omrørt blanding af diethyl-L-glutamat- DK 166621 B1 46 hydrochloric! (0,68 g), triethylamin (0,75 g) og methylenchlorid (100 ml), som blev afkølet til 4°C. Blandingen blev omrørt ved laboratorietemperatur i 2 timer, vasket med vand (4 x 100 ml), tørret over natriumsulfat, filtreret og inddampet. Rema-5 nensen blev renset ved kromatografi på en silicegelsøjle under anvendelse af en 9:1 v/v-blanding af methylenchlorid og ethyl-acetat som eluent. Derved fremkom diethyl-N-p-nitro-o-trifluor-methylbenzoyl-L-glutamat (1,23 g, smeltepunkt 105°C (omkrystalliseret af ethanolopløsning).
10 Efter gentagelse af ovenstående reaktioner i større målestok blev en blanding af dette produkt (12,5 g), ethanol (1 liter) og palladium-på-trækul som katalysator (10%, 1 g) omrørt under en atmosfære af hydrogen, indtil det beregnede rumfang hydrogen var forbrugt. Blandingen blev filtreret og inddampet og efter-15 lod en olie, som krystalliserede ved henstand. Derved fremkom diethyl-N-p-amino-o-trifluormethylbenzoyl-L-glutamat (11,6 g). Smeltepunkt 95°C
En blanding af dette produkt (10,2 g), propargylbromid (som en 80% opløsning i toluen, 8,5 g), kaliumcarbonat (7,2 g) og tør 20 dimethylformamid (150 ml) blev omrørt og opvarmet til 100°C i 100 minutter. Blandingen blev afkølet, hældt på is (100 ml) og ekstraheret med ethylacetat (3 x 200 ml) . De forenede ekstrakter blev vasket med vand (2 x 200 ml) , tørret over natriumsulfat, filtreret og inddampet. Remanensen blev renset ved kro-25 matografi på en silicagelsøjle under anvendelse af en 2:1 v/v-blanding af petroleumsether (kogepunkt 60 - 80°C) og ethylacetat som eluent. Derved fremkom diethyl-N-p-(prop-2-ynyl)-amino-o-trifluormethylbenzoyl-L-glutamat (7,3 g). Smeltepunkt 91°C.
DK 166621 B1 47 EKSEMPEL 17.
Fremgangsmåden, der er beskrevet i eksempel 3, blev gentaget under anvendelse af 6-brommethyl-3,4-dihydro-2-methylquinazolin-4-on (fremstillet som beskrevet i eksempel 3) som den ønskede qui-nazolinon, det ønskede diethyl-L-glutamat og den passende orga-5 niske eller uorganiske base i første trin. Derved fremkom de forbindelser, der er beskrevet i følgende tabel, og hvis strukturer blev beskræftet ved protonmagnetisk resonans- og masse-spektroskopi og ved elementær analyse.
TABEL V.
0
H II CH2-N-Ar- CONH. CO2H
y I R2 H /CH2 CH2 C02 H. xH2 0
Me i i ii 11 1 iEks. 17. 1 2 1 1 11 * .Forbindelse 1 R | (Note) ( Ar | x j Sop. j nr.
I_i_i I__I I_I
I I li /OMe I I I
I 1 i ethyl I (1) I I 1 I 152-157°C I
I I II OMe 1 1 1
I 2 I prop—2-ynyl I (2) I —I 2,5 I 175—180°C I
I I II .NHCOMel I I
I 3 I ethyl I (3) I —11 ' 211°C(dek) I
I I II F. I I I
I 4 I prop-2—ynyl I (4) I ^ * 156—160°C I
I I I I OH I I I
I 5 I prop—2—ynyl I (5) I ~^=^~ I 1 * 210°C(dek) I
I I 1 I Cl I I I
I 6 I ethyl I (6) I ' 1 1 201-207°C I
I I I I Cl I I I
I 7 I prop—2—ynyl I (6) I —I 0,5 I 162—164°C I
I _j_I_j_I_I_I
DK 166621 B1 48
Note (1): Diethyl-N-(4-ethylamino-2-methoxybenzoyl)-L-glutamat blev fremstillet ved anvendelse af fremgangsmåden beskrevet i de sidste tre afsnit af den del af eksempel 16, som angår fremstillingen af udgangsmaterialer, med undtagelse af at 2-methoxy-5 4-nitrobenzoesyre (Journal of the Chemical Society 1917, 111, 232) blev anvendt i stedet for 4-nitro-2-trifluormethylbenzoe-syre, og ethyljodid blev anvendt i stedet for propargylbromid.
Note (2): Diethyl-N-[2-methoxy-4-(prop-2-ynyl)aminobenzoyl]-L- glutamat blev fremstillet ved anvendelse af fremgangsmåden be-10 skrevet i de sidste tre afsnit af den del af eksempel 16, der angår fremstillingen af udgangsmaterialer, med undtagelse af at 2-methoxy-4-nitrobenzoesyre (Journal of the Chemical Society 1917, 111, 232) blev anvendt i stedet for 4-nitro-2-trifluor-methylbenzoesyre.
15 Note (3): Diethyl-N-(2-acetamido-4-ethylaminobenzoyl)-L-glutamat blev fremstillet ved anvendelse af fremgangsmåden beskrevet i de sidste tre af snit af den del af eksempel 16, der angår fremstillingen af udgangsmaterialer, med undtagelse af at 2-acetamido-4-nitrobenzoesyre (Journal of the Chemical Society 1925, 127, 20 1795) blev anvendt i stedet for 4-nitro-2-trifluormethylbenzoe- syre, og ethyljodid blev anvendt i stedet for propargylbromid.
Note (4): Naphthalen-l,8-diamin blev anvendt som base i stedet for 2,6-lutidin. Diethyl-N-[3 - fluor-4-(prop-2-ynyl)amino benzoyl ]-L-glutamat blev fremstillet ved anvendelse af fremgangs-25 måden, der er beskrevet i de sidste tre afsnit af den del af eksempel 16, der angår fremstillingen af udgangsmaterialer, med undtagelse af at 3-fluor-4-nitrobenzoesyre (Journal of the American Chemical Society 1944, 66, 1631) blev anvendt i stedet for 4-nitro-3-trifluormethylbenzoesyre.
DK 166621 B1 49
Note (5): Diethyl-N-[2-acetoxy-4-(prop- 2-ynyl)aminobenzoyl]-L- glutamat blev fremstillet ved anvendelse af fremgangsmåden beskrevet i de sidste tre afsnit af den del af eksempel 16, der angår fremstillingen af udgangsmaterialer, med undtagelse af at 2-5 acetoxy-4-nitrobenzoesyre [fremstillet ved reaktion af 2-hydroxy-4-nitrobenzoesyre (The Dictionary of Organic Compounds, bind 3, side 3169,·Chapman & Hall 1982) og eddikesyreanhydrid ved laboratorietemperatur] blev anvendt i stedet for 4-nitro-3-trifluorbenzoesyre.
Betingelserne ved det sidste trin i fremgangsmåden beskrevet i 10 eksempel 3, d.v.s. hydrolysen under basiske betingelser af det ønskede diethylglutamat, resulterede i hydrolyse af 2-acetoxy-gruppen. Derved fremkom N-p-[N-(3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-quinazolin-6-ylmethyl)-N-(prop-2-ynyl)amino]-o-hydroxybenzoyl-L-glutaminsyre.
Note (6): Diethyl-N-[2-chlor-4-(prop-2-ynyl) aminobenzoyl]-L- 15 glutamat blev fremstillet af diethyl-N-(4-amino-2-chlorbenzoyl)- L-glutamat (Journal of Medicinal Chemistry 1986, 29, 468). Det tilsvarende 4-ethylaminobenzoyl-L-glutamat blev fremstillet af 4-aminoderivatet under anvendelse af den fremgangsmåde, der er beskrevet i European Journal of Cancer 1981, 17, 11.
20 EKSEMPEL 18.
En blanding af p-[N-(3,4-dihydro-2-methyl-4-oxoquinazolin-6-ylmethyl)-N-ethylamino]-o-nitrobenzoesyre (2,5 g), oxalyl-chlorid (0,93 g), tetrahydrofuran (200 ml) og dimethylformamid (1 dråbe) blev omrørt ved laboratorietemperatur i 18 timer og 25 inddampet. En opløsning af remanensen i tetrahydrofuran (200 ml) blev sat til en omrørt blanding af diethyl-L-glutamat-hydrochlorid (1,77 g), triethylamin (10 ml) og tetrahydrofuran (25 ml).
DK 166621 Bl 50
Blandingen blev omrørt ved laboratorietemperatur i 2 timer, vasket med vand (2 x 50 ml), med en mættet vandig natriumchloridopløsning (50 ml), tørret over magniumsulfat, filtreret og inddampet. Remanensen blev renset ved kromatografi på en silicagel-5 søjle under anvendelse af en 10:1 v/v-blanding af ethylacatet og methanol som eluent. Derved fremkom diethyl-N-p-[N-(3,4-dihydro-2-methyl-4-oxoquinazolin-6-ylmethyl)-N-ethylamino]-o-nitrobenzoyl-L-glutamat (0,64 g).
En blanding af dette produkt (0,64 g) og en vandig N natrium-10 hydroxidopløsning (10 ml) blev omrørt ved laboratorietemperatur i 2 timer, derpå syrnet til pH 4 ved tilsætning af en vandig 2N saltsyreopløsning. Blandingen blev centrifugeret, og den faste rest blev vasket med vand (4 x 10 ml) og acetone (10 ml) og tørret. Derved fremkom N-p-[N-(3,4-dihydro-2-methyl-4-15 oxoquinazolin-6-ylmethyl)-N-ethylamino]-o-nitrobenzoyl-L- glutaminsyre som et monohydrat (0,13 g). Smeltepunkt 192 -200°C (dekomponerer).
Den som udgangsmateriale anvendte benzoesyre blev fremstillet som følger: 20 En blanding af methyl-p-amino-o-nitrobenzoat (the Dictionary of
Organic Compounds, bind 1, side 285, Chapman & Hall 1982, 1 g), ethyljodid (0,8 g), 2,6-lutidin (2,7 g) og dimethylformamid (5 ml) blev omrørt og opvarmet til 80°C i 18 timer, afkølet og inddampet. En blanding af remanensen, 2,6-lutidin (2,7 g), 25 6-brommethyl-3,4-dihydro-2-methylquinazolin-4-on (1,3 g) og dimethylformamid (10 ml) blev omrørt ved 85°C i 5 timer, afkølet, hældt i vand (100 ml) og ekstraheret med ethylacetat (3 x 70 ml) . De forenede ekstrakter blev vasket med en mættet vandig natriumchlor idopløsning (70 ml), tørret over magniumsulfat, filtreret 30 og inddampet. Remanensen blev renset ved kromatografi på en silicagelsøjle under anvendelse af en 50:1 v/v-blanding af ethyl- DK 166621 B1 51 acetat og methanol som eluent. Derved fremkom methyl-p-[N- (3,4-dihydro-2-methyl-4-oxoquinazolin-6-ylmethyl)-N-ethylamino]- o-nitrobenzoat (0,35 g).
En blanding af dette produkt (0,35 g) og vandig N natriumhydroxid-5 opløsning (10 ml) blev omrørt ved laboratorietemperatur i 4 timer. Blandingen blev syrnet til pH 4 ved tilsætning af vandig 2N saltsyre. Det udfældede faste stof blev fraskilt ved filtrering og tørret. Derved fremkom p-[N-(3,4-dihydro-2-methyl-4-oxoquinazolin-6-ylmethyl)-N-ethylamino]-o-nitrobenzoesyre (0,3 g).
10 EKSEMPEL 19.
Fremgangsmåden beskrevet i eksempel 3 blev gentaget under anvendelse af 2-acetoxymethyl-6-brommethyl-3,4-dihydroquinazolin-4-on (fremstillet af 6-methylforbindelsen, der er beskrevet i note (5) i eksempel 4 under anvendelse af den fremgangsmåde, der er be-15 skrevet i den del af eksempel 3, som angår fremstilling af udgangsmaterialer) i stedet for 6-brommethyl-3,4-dihydro-2-methyl-quinazolin-4-on og i rækkefølge diethyl-N-(5-methylamino-2-thenoyl)-L-glutamat og diethyl-N-(5-ethylamino-2-thenoyl)-L-glutamat (der begge blev fremstillet som beskrevet i note (5) 20 til eksempel 7) i stedet for diethyl-N-(p-methylaminobenzoyl)-L-glutamat. Derved fremkom N-5-[N-(3,4-dihydro-2-hydroxymethyl-4-oxoquinazolin-6-ylmethyl)-N-methylamino-2-thenoylJ-L-glutamin-syre som monohydratet (smeltepunkt 180 - 190°C) og N- 5-[N-(3,4-dihydro-2-hydroxymethyl-4-oxoquinazolin-6-ylmethyl)-N-ethyl-25 amino-2-thenoyl]-L-glutaminsyre som dens monohydrat (smeltepunkt 148 - 153°C).
DK 166621 B1 52 EKSEMPEL 20.
Fremgangsmåden, der er beskrevet i eksempel 11, blev gentaget, med undtagelse af 2-[N-(3,4-dihydro-2-methyl-4-oxoquinazolin- 6-ylmethyl)-N-ethylamino]thiazol-5-carboxylsyre blev anvendt 1 stedet for benzoesyren,og diethyl-L-glutamat som hydrochlorid-5 saltet blev anvendt i stedet for L-alaninethylesteren. Derved fremkom N-2-[N-(3,4-dihydro-2-methyl-4-oxoquinazolin-6-ylmethyl)-N-ethylamino]thiazol-5-carbonyl-L-glutaminsyre som hemihydratet. Smeltepunkt 160 - 170°C.
Thiazol-5-carboxylsyren, der blev anvendt som udgangsmateriale, 10 blev fremstillet som følger:
En blanding af 6-brommethyl-3,4-dihydro-2-methylquinazolin-4-on (fremstillet som beskrevet i eksempel 3, 10 g), vandfri ethyl-amin (7,9 ml) og acetonitril (250 ml) blev omrørt hurtigt ved laboratorietemperatur i 4 timer. Blandingen blev inddampet til 15 tørhed, remanensen blev opløst i vand, filtreret, og filtratet blev inddampet. Remanensen blev tritureret i acetone til dannelse af N-(3,4-dihydro-2-methyl-4-oxoquinazolin-6-ylmethyl)-N-ethylamin som hydrobromidsaltet (8,5 g). Smeltepunkt over 260°C.
En blanding af dette produkt (6,1 g), benzoylisothiocyanat 20 (2,75 ml) og acetone (25 ml) blev omrørt og opvarmet til 50°C i 2 timer. Blandingen blev hældt i vand (250 ml), og produktet blev frafiltreret og tørret. En blanding af dette faste stof, vandig saltsyre (koncentreret, 80 ml) og isopropanol (48 ml) blev omrørt og opvarmet til 100°C i 30 minutter. Blandingen 25 blev inddampet, og remanensen blev tritureret i ethylacetat til dannelse af N-(3,4-dihydro-2-methyl-4-oxoquinazolin-6-ylmethyl)-N-ethylthiourinstof (5,3 g). Smeltepunkt 186 - 187°C.
DK 166621 B1 53
En blanding af thiourinstoffet (4,67 g) , ethylformylchloracetat (Archiv der Pharmazie 1953, 286, 494, 2,55 g) og dimethyl-formamid (25 ral) blev omrørt og opvarmet til 100°C i en time. Blandingen blev afkølet, filtreret, og filtratet blev inddampet.
5 Remanensen blev skilt mellem methylenchlorid og en mættet vand dig natriumbicarbonatopløsning. Den organiske opløsning blev tørret over natriumsulfat, filtreret og inddampet. Remanensen blev renset ved triturering i ethylacetat til dannelse af ethyl-2-[N-(3,4-dihydro-2-methyl-4-oxoquinazolin-6-ylmethyl) -N-ethylamino] -10 thiazol-5-carboxylat (1,37 g). Smeltepunkt 188 - 192°C.
En blanding af denne ester (1,3 g) og en vandig N natriumhydroxidopløsning (10,5 ml) blev opvarmet til 48°C i en time. Blandingen blev afkølet og syrnet til pH 4 ved tilsætning af en vandig 2N saltsyreopløsning. Det gummiagtigé bundfald blev isoleret ved 15 centrifugering og tritureret i vand til dannelse af thiazol-5-carboxylsyren (1,05 g), der blev anvendt som udgangsmateriale ovenfor.
EKSEMPEL 21.
Fremgangsmåden, der er beskrevet i eksempel 3, blev gentaget, 20 med undtagelse af at 6-brommethyl-l,2,3,4-tetrahydroquinazolin- 2,4-dion blev anvendt i stedet for 6-brommethyl-3,4-dihydro-2-methylquinazolin-4-on, og diethyl-N- (p-ethylaminobenzoyl) -L-glutamat blev anvendt i stedet for p-methylaminobenzoylderivatet. Derved fremkom N-p-[N-ethyl-N-(1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-25 quinazolin-6-ylmethyl)amino]benzoyl-L-glutaminsyre som hemi- hydrat. Smeltepunkt 205 - 211°C.
Den som udgangsmateriale anvendte 6-brommethy1-1,2,3,4-tetra-hydroquinazolin-2,4-dion blev fremstillet af 1,2,3,4-tetrahydro- 6-methylquinazolin-2,4-dion (Journal of Heterocyclic Chemistry 30 DK 166621 B1 54 1984, 21, 5) under anvendelse af den fremgangsmåde, der er beskrevet i andet afsnit af den del af eksempel 5, som angår fremstilling af udgangsmaterialer.
5 EKSEMPEL 22.
En blanding af 6-brommethy1-3,4-dihydro-2-methy1quinazo1 in-4-on (fremstillet som beskrevet i eksempel 3 ovenfor, 5,4 g), diethyl-N-[5-methy1aminothiazol-2-carbonyl]-L-gTutamat (7,4 g), pulveriseret ca1ciumcarbonat (4,5 g) og tørt dimethylfor-mamid (48 ml) blev omrørt ved 90°C i 3 timer under en argonatmosfære. Blandingen blev afkølet til 1aboratorietemperatur ^ og filtreret, hvorefter filtratet blev inddampet. Resten blev oprenset ved kromatografi på en si 1icagelsøjle under anvendelse af en stigende polær opløsningsmiddelgradient gående fra methy1ench1 or id til en 25:2 volumen/volumen-blanding af methy1ench1 or id og ethanol som elueringsmiddel.
20
En blanding af det således opnåede produkt (6,5 g), ethanol (100 ml), vand (100 ml) og vandig N-natri umhydroxidopløsni ng (63 ml) blev omrørt ved 1aboratorietemperatur under en argonatmosfære i 6 timer. Blandingen blev inddampet til et volumen på ca. 50 ml og filtreret i et centrifugerør. Filtratet blev syrnet til pH-værdi 3 med en vandig 2N-saltsyreopløsning. Det resulterende præcipitat blev isoleret ved centrifugering, vasket fire gange med vand og tørret. Der blev således opnået N—[5—[N—(3,4 — di hydro-2-methy1-4-oxoquinazolin-6-ylmethyl)-N-methylamino]thiazol-2-carbonyl]-L-glutaminsyre (indeholdende 0,5 ækvivalenter vand; 5,4 g) med smeltepunkt 150-152°C.
NMR-spektrum: (CD3SOCD3) 2,04 (m, 2H, CH2j, 2,28 (t, 2H, CH2C02H), 2,37 (s, 3H, 2-CH3), 3,10 (s, 3H, NCH3), 4,36 (m, 35 IH, NHCH) , 4,69 (s, 2H, CH2N), 7,04 (s, IH, thiazol-H), 7,58 (d, IH, 8-H, J = 8,4 Hz), 7,70 (d af d'er, IH, 7-H, J = 2,2 og 55 DK 166621 B1 8,4 Hz), 7,98 (d, IH, 5-H, J = 2,2 Hz), 8,33 (d, IH, NH, J = 8 Hz) ;
Massespektrum: (negativ ion FAB) m/e (P-l) 458;
Grundstofana 1yse: Fundet C, 51,1; H, 4,8; N, 14,7; 5 C2oH2lN506S.O.5H20 kræver C, 51,2; H, 4,7; N; 4,9%.
Diethyl-N-[5-methylaminothiazol-2-carbonyl]-L-glutamat anvendt som udgangsmateriale blev opnået som følger (i det.omsætn i ngen gentages til opnåelse af den krævede mængde af udgangsmater i -10 ale):
Oxalylchlorid (13 ml) blev dråbevis sat til en omrørt suspension af 5-nitrothiazol-2-carboxylsyre (12,9 g; Chem. Ber. 1973, 106, 722 ) i en blanding af methylenchlorid (80 ml) og I® dimethy1forma id (20 ml). Blandingen blev omrørt ved laborato- rietemperatur i 30 min. og inddampet til tørhed til opnåelse af 5-nitrothiazol-2-carbonylchlorid.
Det således opnåede produkt blev opløst i methylenchlorid (150 20 ml) og sat til en blanding af diethyl-L-glutamathydrochlorid (35,4 g), triethylamin (51,2 g) og methylenchlorid (250 ml), som blev afkølet i et bad af is og vand, idet tilsætningshastigheden var således, at reaktionsblandingens temperatur blev bibeholdt under 15°C. Blandingen fik lov at varme til stuetem-2^ peratur og blev omrørt i 16 timer. Blandingen blev vasket med vand (2 x 300 ml), tørret over magnesiumsu1 tat, filtreret og inddampet til tørhed. Resten blev oprenset ved kromatografi på en si 1icagelsøjle indledningsvis under anvendelse af methylenchlorid som elueringsmiddel og derefter ved at forøge op-30 løsningsmidlets polaritet trinvis til en 19:1 vol/vol-blan- ding af methylenchlorid og ethylacetat. Der blev således opnået diethy1-N-[5-nitrothiazol-2-carbony1]-L-g1 utamat som en gummi (24,3 g).
35 DK 166621 B1 56
En blanding af det således opnåede produkt (4 g), jernpulver (10 g) og iseddike (44 ml) blev omrørt kraftigt ved 80eC i 30 min. Blandingen blev afkølet til 1aboratorietemperatur, ud-5 hældt i vand (100 ml) og ekstraheret med methylenchlorid (2 x 200 ml). De kombinerede organiske ekstrakter blev vasket med vand (1 x 100 ml), tørret over magnesiumsulfat, filtreret og i nddampet til tørhed til dannelse af diethyl-N-[5-aminothi-azo1-2-carbonyl]-L-g1utamat i form af en gummi (3,6 g).
10
En blanding af det således opnåede produkt (3,6 g), methyljo-did (2 ml) og dimethylformamid (10 ml) blev omrørt ved 60°C under en argonatmosfære i 1 time. En anden portion af methyl-jodid (1 ml) blev tilsat, og blandingen blev omrørt ved 60°C i yderligere 1 time. Blandingen blev afkølet, udhældt i en mættet, vandig natriumbicarbonatop1øsning (50 ml) og ekstraheret med ethylacetat (3 x 30 ml). De kombinerede ekstrakter blev vasket med vand, tørret over magnesiumsulfat, filtreret og inddampet til tørhed. Resten blev oprenset ved kromatografi på 20 en si 1icagelsøjle indledningsvis under anvendelse af methy- lenchlorid som elueringsmiddel og derefter ved at forøge opløsningsmidlets polaritet trinvis til en 10:1 vol/vol-blanding af methy1ench1 or id og ethylacetat. Der blev således opnået diethyl-N-[5-dimethylaminothiazol-2-carbonyl]-L-glutamat (0,84 g) og di ethyl-N-[5-methyl ami noth iazo1-2-carbonyl]-L-g1utamat (1,1 g).
EKSEMPEL 23 30
Den i eksempel 22 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget under anvendelse af den pågældende diethyl-L-g1utamat som udgangsmateriale. Der blev således opnået de i den efterfølgende tabel VI beskrevne forbindelser, hvis strukturer blev bekræftet ved protonmagnetisk resonans og massespektroskopi og ved 3 5 grundstofanalyse.
DK 166621 B1 57
Tabel VI
O
5 ,, /CH3-N- Ar-CONJH. /Co^h "fn 1 x
- |-| CH^U^Co^H
fte
Hq.0 10
Eksempel 23 R2 (Fodnote) Ar X Smelte-
Forbindelse punkt nr. (°C) is 1 ethyl (1) 1,3 145-148 2 prop-2- (2) //~^\ 10,3 156"159 ynyl 20______ 3 prop-2- (3) _/F 0 199-202 enyl p 4 H (4) V-ϊΛ 1 209-213 ” -O-1 5 methyl (4) 1,3 l74"177 30______ 6 ethyl (4) ^_ 1,5 158-161 ^Me 7 methyl (5) _JT\\ 2 213-216 58 DK 166621 B1
Eksempel 23 r2 (Fod_ Ar χ Smelte-
Forbindelse note) punkt nr. (°C) 5 ' 8 ethyl (5) ,—--"-Me 0,5 203-208 "W*
Me 9 prop-2- (5) 1 179-183 10 ynyl -\J- 10 ethyl (6) , 1 1 186-193 15 NH„ 11 prop-2- (6) /—<ζ Å 0,5 162-166 ynyi
F
12 methyl (7) . 0 151-156 20 -<3- 13 methyl (8) 1,5 169-172 ^ 14 j»^r o^p-2- (9) thien-2,5-diyl 1,5 149-153 15 2-hydroxy- (9) thien-2,5-diyl 1 157-161 ethyl 30 16 3-hydroxy- (9) thien-2,5-diy1 1,3 149-153 propyl 17 2-fluor- (9) thi en - 2,5-diy1 0,8 157-161 ethyl 35 DK 166621 B1 59
Fodenote (1): Det pågældende diethy1-L-g1utamat blev opnået under anvendelse af den proces, som blev beskrevet i den del af eksempel 22, som omhandler fremstilling af udgangsmaterialer bortset fra, at i det trin, som er beskrevet i det sidste 5 afsnit, blev ethyljodid anvendt i stedet for methyljodid.
Fodnote (2): Det pågældende di ethyl-L-glutamat blev opnået under anvendelse af den proces, som er beskrevet i den del af eksempel 22, som omhandler fremstilling af udgangsmaterialer 10 bortset fra, at i det trin, som er beskrevet i det sidste afsnit, blev propargylbromid anvendt i stedet for methyljodid.
Fodnote (3): Det pågældende diethyl-L-glutamat blev fremstillet ved omsætning af di ethyl-N-(4-amino-2-f1uorbenzoyl)-L-15 glutamat (GB-patentskrift nr. 2175903) med allylbromid under anvendelse af den metode, som er beskrevet i the Journal of Medicinal Chemistry, 1985, 28, 1468.
Fodnote (4): Di ethyl-N-[4-amino-3-f1uorbenzoyl]-L-g1utamat 20 blev opnået under anvendelse af den proces, som er beskrevet i tredjesidste og næstsidste afsnit i den del af eksempel 16, som omhandler fremstilling af udgangsmaterialer bortset fra, at 3-fluor-4-nitrobenzoesyre (Journal of the American Chemical Society, 1944, 66, 1631) blev anvendt i stedet for 4-nitro-3-25 trif1uormethylbenzoesyre. De tilsvarende 4-methy1 ami no- og 4-ethylaminoderi vater blev opnået under anvendelse af den metode, som er beskrevet i sidste afsnit i nævnte del af eksempel 16 ved udvælgelse af enten methyljodid eller ethyljodid som hensigtsmæssigt i stedet for propargylbromid.
30
Fodnote (5): Det pågældende di ethyl-L-g1utamat blev opnået under anvendelse af den proces, som er beskrevet i de sidste tre afsnit i den del af eksempel 16, som omhandler fremstilling af udgangsmaterialer, bortset fra at 2-methyl-4-nitrobenzoesyre 35 (J. Prakt. Chem., 1915, 92 , 137 ) blev anvendt i stedet for 4-nitro-3-1rif1 uormethy 1 benzoesyre og, hvor det det var hensigtsmæssigt, blev methyljodid eller ethyljodid anvendt i stedet for propargylbromid.
DK 166621 B1 60
Fodnote (6): Det pågældende diethyl-L-glutamat blev opnået under anvendelse af den proces, som er beskrevet i de sidste tre afsnit i den del af eksempel 16, som omhandler fremstilling af udgangsmaterialer, bortset fra at 4-nitro-2-trif1uoracetamido-5 benzoesyre blev anvendt i stedet for 4-nitro-3-trif1uorme-thylbenzoesyre, og hvor det var hensigtsmæssigt, blev ethyljo-did anvendt i stedet for propargylbromid. 4-nitro-2-trifluor-acetamidobenzoesyre blev fremstillet ved at sætte trifluored-dikesyre (17 g) til et opløsning af 4-nitroanthranilsyre (15 10 g) i tetrahydrofuran (200 ml). Den resulterende opløsning blev inddampet, og resten blev tritureret under benzin (kogepunkt 60-80°C) til dannelse af et gult, fast produkt (15,5 g) med smeltepunkt 189-193°C.
15 Fodnote (7): Diethyl-N-[4-fluor-5-methylamino-2-thenoyl]-L- glutamat anvendt som udgangsmateriale blev opnået som følger:
Opløsninger af natriumhydroxid (2,2 g) i vand (50 ml) og methyl-3-fluorthieophen-2-carboxylat (8 g, Heterocycles, 1985, 20 23, 1431) i ethanol (50 ml) blev blandet, og blandingen blev omrørt ved 1aboratorietemperatur i 4 timer. Bulkmassen af ethanolen blev afdampet under reduceret tryk, og den vandige opløsning blev vasket med di ethyl ether, syrnet ved tilsætning af vandig 2N-saltsyreopløsning og ekstraheret med ethylacetat 25 (3 x 30 ml). De kombinerede ekstrakter blev tørret over magne siumsulfat, filtreret og inddampet til tørhed til dannelse af 3-f 1 uorthiophen-2-carboxy1 syre (6,2 g).
Diphenylphosphorylazid (10,4 g) og triethylamin (3,8 g) blev 30 i rækkefølge sat til en blanding af 3-f1uorthiophen-2-carb-oxylsyre (5 g) og tert-butanol (50 ml), og blandingen blev opvarmet til 100°C i 18 timer. Blandingen blev ud hældt i vand (100 ml) og ekstraheret med diethylether (3 x 50 ml). De kombinerede organiske ekstrakter blev tørret over magnesiumsul-35 fat, filtreret og inddampet til efterladelse af 2-(N-tert-bu-toxycarbony1 am i no)-3-f1uorthiophen (8,3 g), som blev anvendt uden yderligere oprensning.
DK 166621 B1 61
Produktet (8,3 g) blev portionsvis sat til en suspension af natriumhydrid [50% dispersion i mineralolie, 1,83 g; som blev vasket med benzin (kogepunkt 60-80°C)] i dimethy1formamid (30 ml), som var blevet afkølet til 0°C. Blandingen blev om-5 rørt ved 1 aboratorietemperatur i 30 min., methyljodid (5,4 g) blev tilsat, hvorefter blandingen blev omrørt ved laboratorie-temperatur i 18 timer. Blandingen blev udhældt i vand (100 ml) og ekstraheret med diethylether (3 x 50 ml). De kombinerede organiske ekstrakter blev vasket med vand og en mættet vandig 10 natriumchloridopløsning, tørrét over magnesiumsulfat, filtreret og inddampet til efterladelse af 2-(N-tert-butoxycarbony1-N-methylamino)-3-fluorthiophen (8,1 g), som blev anvendt uden yderligere oprensning.
15 En opløsning af produktet (8 g) i tetrahydrofuran (50 ml) blev sat til en afkølet (-78°C) opløsning af lithium-diisopropyl-amid i tetrahydrofuran [fremstillet ved tilsætning af n-buty1 -lithium (20 ml af en 1,6M opløsning i hexan) til en opløsning af di isopropylamin (4,1 g) i tetrahydrofuran (100 ml), som 20 var blevet afkølet til -78°C]. Blandingen blev omrørt ved -78°C i 30 min. og derefter udhældt på en blanding af fast carbondioxid (ca. 10 g) og diethylether (200 ml), og den resulterende blanding fik lov at varme til laboratorietempera-tur. Blandingen blev udhældt i vand (200 ml), og det organiske 25 lag blev fraskilt. Det vandige lag blev syrnet ved til sætning af vandig 2N saltsyreopløsning og ekstraheret med ethylacetat (3 x 50 ml). De kombinerede ekstrakter blev tørret over magnesiumsulfat, filtreret og inddampet til dannelse af 5-(N-tert-butoxycarbonyl-N-methy1 ami no)-4-f1uorthi ophen-2-carboxyl syre 30 (6,1 g), som blev anvendt uden yderligere oprensning.
En blanding af syren (6,1 g), oxalylchlorid (2,8 g), methy-lenchlorid (200 ml) og dimethylformamid (5 dråber) blev omrørt ved 1aboratorietemperatur i 2 timer og inddampet til tørhed. 35 En opløsning af resten i methylenchlorid (75 ml) blev sat til en blanding af diethyl-L-glutamathydrochlorid (5,3 g), trie-thylamin (11,2 g) og methylenchlorid (150 ml), som var blevet DK 166621 B1 62 afkølet til O°C. Blandingen blev orarørt ved 1 aboratorietemperatur i 18 timer, vasket med vand, tørret over magnesiumsulfat, filtreret og inddampet til tørhed. Resten blev oprenset ved kromatografi på en s i 1 i cage 1 søj1e under anvendelse af en 5 19:1 vol/vol-blanding af chloroform og ethylacetat som elue- ringsmiddel. Der blev således opnået diethy1-N-[5-(N-tert-butoxycarbony1-N-methy1 ami no)-4-fluor-2-thenoyl]-L-glutamat (8,2 g).
10 En blanding af denne ester (8 g), p-toluensu1 fonsyre (3 g) og chloroform (150 ml) blev opvarmet til kogning under tilbagesval ing i 4 timer. Blandingen blev afkølet til 1 aboratorietem-peratur, vasket med en mættet vandig natriumbicarbonatopløs-ning og med vand, tørret over magnesiumsulfat, filtreret og 15 inddampet. Resten blev oprenset ved kromatografi på en silica-gelsøjle under anvendelse af en 19:1 vol/vol-blanding af me-thylenchlorid og ethylacetat som elueringsmiddel. Der blev således opnået diethyl-N-[4-fluor-5-methylami no-2-thenoy1]-L-glutamat (2,45 g), som blev anvendt uden yderligere oprens-20 ning.
Fodnote (8):
Diethyl-N-[3-chlor-5-methylamino-2-thenoyl]-L-glutamat anvendt som udgangsmateriale blev opnået som følger: 25
Methyl-3-chlorthiophen-2-carboxylat (2 g, Heterocycles, 1985, 23, 1431) blev behandlet med carbondioxid til dannelse af 4-chlor-5-methoxycarbonylthiophen-2-carboxylsyre (0,98 g) under anvendelse af den proces, som er beskrevet i fjerde afsnit 30 af fodnote (7) umiddelbart ovenfor. Denne syre (0,9 g) blev omdannet til methyl-5-(N-tert-butoxycarbonylamino)-3-chlorthi-ophen-2-carboxy1 at (0,62 g) under anvendelse af den proces, som er beskrevet i andet afsnit af fodnote (7) umiddelbart ovenfor. Denne ester blev transester ificeret ved behandling 35 med tert-butanol til dannelse af tert-butyl-5-(N-tert-butoxy-carbonylami no)-3-ch1orthiophen-2-carboxy1 at (0,6 g).
DK 166621 Bl 63
Disse reaktioner blev gentaget, og det således opnåede tert-butylthiophen-2-carboxylat (3 g) blev alkyleret med methyl jodid under anvendelse af den proces, som er beskrevet i tredje afsnit af fodnote (7) umiddelbart ovenfor til dannelse, af 5 tert-butyl-5-[N-tert-butoxycarbonyl-N-methylamino)-3-chlor-thiophen-2-carboxy1 at (2,8 g).
En opløsning af denne ester (2 g) i diethylether (20 ml) blev mættet med gasformig hydrogenbromid, og blandingen blev omrørt 10 ved laboratorietemperatur i 1 time. Det faste stof, som præci-piterede, blev frafiltreret. Der blev således opnået hydrobro-midsaltet af 3-chlor-5-methylaminothiophen-2-carboxylsyre (1,3 g) · 15 En blanding af denne syre (1,1 g), diethyl-L-glutamathydro-chlorid (1,1 g), triethylamin (0,92 g), 1,8-diazabicyklo-[5,4, 0]undec-7-en (0,7 g), di phenylphosphorylazid (1,26 g) og dime-thylformamid (20 ml) blev omrørt ved laboratorietemperatur i 18 timer. Blandingen blev udhældt i vand (20 ml) og ekstrahe-20 ret med ethylacetat (3 x 30 ml). De kombinerede organiske ekstrakter blev tørret over magnesiumsulfat, filtreret og inddampet. Resten blev oprenset ved kromatografi på en silicagel-søjle under anvendelse af en 9:1 vol/vol-blanding af methy-lenchlorid og ethylacetat som elueringsmiddel. Der blev såled-25 es opnået di ethyl-N-[3-chlor-5-methylamino-2-thenoyl]-L-glu-tamat (0,3 g), som blev anvendt uden yderligere oprensning.
Fodnote (9): Det pågældende diethyl-2-thenoyl-L-glutamat blev fremstillet ud fra diethy1-N-(5-amino-2-thenoy1)-L-glutamat 30 under anvendelse af den proces, som er beskrevet i det sidste afsnit af fodnote (4) i eksempel 7 bortset fra, at hvor det var hensigtsmæssigt blev allylbromid, 2-acetoxyethylbromid, 3-acetoxypropy1 brom id eller 2-fluorethylbromid anvendt i stedet for propargylbromid.
35 DK 166621 B1 64 EKSEMPEL 24.
Processen beskrevet i eksempel 22 blev gentaget under anven-5 delse af methyl-N-[2 — f1uor-4-(prop-2-ynyl) aminobenzoyl]-L-valinat i stedet for diethyl-N-[5-methylaminothiazol-2-carbo-ny1]-L-g1utamat som udgangsmateriale. Der blev således opnået N-[4-[N-(3,4-dihydro-2-methyl-4-oxoqui nazolin-6-ylmethyl)-N-(prop-2-ynyl)amino]-2-fluorbenzoyl]-L-valin (indeholdende 10 0,75 ækvivalenter vand), smeltepunkt 146-150°C.
Methyl-N-[2-f1uor-4-(prop-2-yny1)aminobenzoyl]-L-vali nat an vendt som udgangsmateriale blev fremstillet ud fra methylvali-nathydrochlorid på analog måde med fremstillingen af diethyl-15 N-[2-f1uor-4-(prop-2-ynyl)aminobenzoyl]-L-glutamat ud fra die- thylglutamathydrochlorid som beskrevet i GB-patentskrifterne nr. 2175903 og 2188319A.
EKSEMPEL 25.
20 ------------
Processen beskrevet i eksempel 22 blev gentaget under anvendelse af 6-brommethyl-2-fluormethyl-3,4-dihydroquinazol in-4-on og diethyl-N-[5-methylamino-2-thenoyl]-L-glutamat som udgangs-25 materialer. Der blev således opnået N-[5-[N-(2-f1uormethyl- 3,4-di hydro-4-oxoquinazolin-6-y1methyl)-N-methylamino]-2-the-noyl]-L-glutaminsyre (indeholdende 1,75 ækvivalenter vand), smeltepunkt 146-150*C.
30 Diethyl-N-[5-methylamino-2-thenoyl]-L-glutamat anvendt som ud gangsmateriale blev fremstillet ud fra diethy1-N-(5-amino-2-thenoyl)-L-g1utamat under anvendelse af den proces, som er beskrevet i det sidste afsnit af fodnote (4) i eksempel 7, bortset fra at methyljodid blev anvendt i stedet for propargy1bro-35 "’id* DK 166621 Bl 65 EKSEMPEL 26.
Processen beskrevet i eksempel 22 blev gentaget under anven-5 delse af 6-brommethyl-2-fluormethyl-3,4-dihydroquinazolin-4-on og diethyl-N-[5-(2-fluorethyl)amino-2-thenoyl]-L-glutamat som udgangsmaterialer. Der blev således opnået N-[5-[N-2-fluor-ethyl-N-(2-fluormethyl-3,4-dihydro-4-oxoquinazolin-6-ylme-thyl) ami no]-2-thenoyl]— L-g 1utaminsyre (indeholdende 1,25 ækvi-10 valenter vand), smeltepunkt 155-160°C.
Diethyl-N-[5-(2-fluorethyl)amino-2-thenoyl]-L-glutamat anvendt som udgangsmateriale blev fremstillet ud fra diethyl-5-amino-2-thenoyl-L-glutamat under anvendelse af den proces, som er 15 beskrevet i det sidste afsnit af fodnote (4) i eksempel 7, bortset fra at 2-f1uorethylbromid blev anvendt i stedet for propargy1 bromid.
EKSEMPEL 27 20 -----------
Processen beskrevet i det første afsnit af eksempel 22 blev gentaget, bortset fra at di-tert-buty1-4-cyanomethylamino-2-f1uorbenzoy1-L-g1utamat blev anvendt i stedet for diethyl-N-25 [5-methylaminothiazol-2-carbonyl]-L-glutamat som udgangsmateriale.
En blanding af det således opnåede produkt (0,615 g) og tr i -f1uoreddikesyre (6,5 ml) blev omrørt ved 1aboratorietemperatur 30 i 10 min. Blandingen blev inddampet til tørhed, og resten blev behandlet med en opløsning af natriumbicarbonat (0,84 g) i vand (10 ml) og filtreret, hvorefter filtratet blev syrnet til pH-værdi 3 ved en vandig 2N-sa1 tsyreop 1øsning . Det resulterende præcipitat blev isoleret ved centrifugering, vasket fire 35 gange med vand og tørret. Der blev således opnået N-[4-[N-(3, 4-dihydro-2-methyl-4-oxoquinazolin-6-ylmethyl)-N-cyanomethyl-ami no]-2-f1uorbenzoy1]-L-g1 utam i nsyre (indeholdende 0,5 ækvi- DK 166621 B1 66 valenter vand, 043 g.) med smeltepunkt 148-150°C. NMR-spektrum: (CD3SOCD3) 2,0 (m, 2H, CH2), 2,32 (t, 2H, CH2C02H), 2,34 (s, 3H, 2-CH3), 4,39 (m, IH, NHCH) , 4,78 (s, 2H, CH2N), 4,85 (s, 2H, CH2N) , 6,75 (bred s, IH, aromatisk), 6,82 (bred s, IH, 5 aromatisk) 6,95-7,76 (m, 3H, aromatisk), 7,96 (d, IH, 5-H, J=1,7 Hz), 8,05 (d af d1 er, IH, J = 7 og 5 Hz);
Massespektrum: (negativ ion FAB) m/e (P — 1) 494;
Grundstofanalyse: Fundet C, 57,0; H, 4,8; N, 13,3; C24H22FN5O6. 0.5H20 kræver C, 57,1; H, 4,6; N, 13,9%.
10
Di-tert-buty1-4-cyanomethy1 amino-2-f1uorbenzoyl-L-glutamat anvendt som udgangsmateriale blev opnået som følger:
En blanding af di-tert-butyl-4-amino-2-fluorbenzoyl-L-glutamat 15 (the Journal of Medicinal Chemistry, 1983, 26, 1193; 3,2 g) bromacetonitri 1 (1,27 ml), 2,6-lutidin (1,4 ml) og dimethyla- cetamid (10 ml) blev omrørt ved 95°C i 3 timer under en argonatmosfære. Blandingen blev afkølet til laboratorietemperatur, udhældt i en blanding af vand (60 ml) og vandig 5M svovlsyre-20 opløsning (3 ml) og ekstraheret med ethylacetat (3 x 50 ml).
De kombinerede organiske ekstrakter blev vasket i rækkefølge med vand, indtil vaskevæskerne var neutrale, tørret over magnesiumsul fat , filtreret og inddampet. Resten blev oprenset ved kromatografi på en si 1icagelsøjle under anvendelse af en 25 10:1 vol/vol-blanding af methylenchlorid og ethylacetat som elueringsmiddel til dannelse af det påkrævede udgangsmateriale (2,33 g).
EKSEMPEL 28.
30 ------------
En blanding af 6-brommethy1-3,4-dihydro-2-methy1quinazolin-4-on (2,5 g), di-tert-butyl-5-cyanomethy1amino-2-thenoyl-L- glutamat (3,5 g), 2,6-lutidin (1,77 g) og 1-methyl-2-pyrroli-35 dinon (20 ml) blev omrørt ved 100°C i 3,5 timer. Blandingen blev afkølet til 1aboratorietemperatur, udhældt i vand (50 ml) og ekstraheret med ethylacetat (3 x 50 ml). De kombinerede ek- 67
UK I bbbZ I b I
strakter blev tørret over magnesiumsulfat, filtreret og inddampet. Resten blev oprenset ved kromatografi på en silicagel-søjle under anvendelse af en 3:2 vo1/vo1-b1 and ing af hexan og acetone som elueringsmiddel.
5
En del (0,5 g) af det således opnåede produkt (1,05 g) blev behandlet med trifluoreddikesyre under anvendelse af den procedure, som er beskrevet i andet afsnit af eksempel 27, bortset fra at efter inddampn ing af reaktionsblandingen til tør-20 hed, gav triturer ing af resten under diethylether et fast stof, som blev oprenset ved omvendt-fase kromatografi på en silicasøjle (HPSS20) under anvendelse af en opløsningsmiddel-gradient med faldende polaritet gående fra en 5:94,8:0,2 vol/vol-blanding til en 61:38,8:0,2 vol/vol-blanding af metha-25 nol, vand og trifluoreddikesyre som elueringsmiddel. Der blev således opnået N-[5-[N-(3,4-dihydro-2-methy1-4-oxoquinazolin- 6-ylmethyl)-N-cyanomethylamino]-2-thenoyl]-L-glutaminsyre (indeholdende 1,5 ækvivalenter af trifluoreddikesyre, 0,26 g), med smeltepunkt 125-130°C.
20
Di-tert-butyl-5-cyanomethylamino-2-thenoyl-L-glutamat anvendt som udgangsmateriale blev opnået under anvendelse af den procedure, som er beskrevet i fodnote (4) i eksempel 7, bortset fra at di-tert-butyl-L-glutamat blev anvendt i stedet for 25 diethyl-L-glutamathydrochlorid, og bromacetonitri 1 blev anvendt i stedet for propargylbromid.
EKSEMPEL 29.
30
Metoderne beskrevet i det første afsnit af eksempel 3 blev gentaget, bortset fra at di-tert-butyl-5-amino-2-thenoyl-L-glutamat blev anvendt i stedet for diethyl-N-(p-methylamino-benzoyl)-L-g1utamat.
Det således opnåede produkt blev behandlet med trifluoreddikesyre under anvendelse af den procedure, som er beskrevet i 35 DK 166621 B1 68 andet afsnit af eksempel 5. Oer blev således opnået N-[5-(N- 3,4-dihydro-2-methyl-4-oxoquinazolin-6-ylmethyl)amino)-2-the-noy1]-L-g1utaminsyre (indeholdende 2 ækvivalenter trifluored-dikesyre og 1 ækvivalent vand) med smeltepunkt 145-150eC.
5
Di-tert-buty1-5-amino-2-thenoyl-L-glutamat anvendt som udgangsmateriale blev opnået under anvendelse af den procedure, som er beskrevet i fodnote (4) i eksempel 7, bortset fra at di- tert-butyl-L-glutamat blev anvendt i stedet for diethyl-L-10 glutamathydrochlorid, og at a 1ky1 er ingstri nnet med propargyl-bromid blev udeladt.
EKSEMPEL 30.
15
Diphenylphosphorylazid (3,44 g) og triethylamin (6,9 ml) blev i rækkefølge sat til en blanding af p-[N-(3,4-dihydro-2methy 1 -4-oxoqui nazoli n-6-ylmethyl)-N-(prop-2-ynyl)ami no]benzoesyre (i form af trif 1uoreddikesyresaltet deraf; 5,2 g) og dimethylfor-20 mamid (50 ml), og blandingen blev omrørt ved 1aboratorietempe-ratur i 18 timer. Det præcipiterede faste stof blev separeret ved filtrering, vasket med dimethyl formamid (10 ml) og die-thylether (30 ml) og derpå tørret.
25 En blanding af en del (0,37 g) af den således opnåede forbindelse (3,05 g), L-tert-1eucin (0,14 g), l,8-diazabicyklo[5,4, 0]undec-7-en (0,6 g) og dimethylformamid (50 ml) blev omrørt ved 1aboratorietemperatur i 18 timer. Blandingen blev inddampet til et volumen på ca. 5 ml, udhældt i en blanding (50 ml) 30 af is og vand, syrnet til pH-værdi 3 med vandig 0,2N-saltsyre-opløsning og centrifugeret. Den faste rest blev vasket med vand (5 x 20 ml) og tørret. Der blev således opnået N-[p-[N-(3,4-dihydro-2-methyl-4-oxoquinazolin-6-ylmethyl)-N-(prop-2-ynyl) ami no]benzoyl]-L-tert-1eucin (indeholdende 1,5 ækviva-35 lenter af vand, 0,2 g) med smeltepunkt 155-158°C.
NMR-spektrum: (CD3SOCD3) 1,08 (s, 9H, 3 x CH3), 2,40 (s, 3H, CH3), 3,27 (t, IH, C=CH, J = 2 Hz), 4,38 (m, 3H, NHCH og 69 DK Ί6662Ί ΒΊ CH2C=H), 4,83 (s, 2H, CH2N), 6,9 (d, 2H, aromatisk, J = 9Hz), 7,61 (d, IH, 8-H, J = 8,5 Hz), 7,72 (m, IH, 7-H), 7,81 (d, 2H, aromatisk og 5-H), 8,05 (IH, d, CONH), 12,22 (s, IH, NH);
Massespektrum: (Negativ ion FAB) m/e (P-l) 459; 5 Grundstofana 1yse: Fundet C, 64,2; H, 6,3; N, 11,7; C26H28N4°4- 1/5 H20 kræver C, 64,0; H, 6,4; N, 11,5%.
EKSEMPEL 31.
10
Metoden beskrevet i eksempel 30 blev gentaget under anvendelse af den pågældende aminosyre i stedet for L-tert-leucin. Der blev således opnået de i den efterfølgende tabel VII beskrevne forbindelser, hvis strukturer blev fastslået ved protonmagne-25 tisk resonans og massespektroskopi og ved grundstofanalyse. I nærværende eksempel er aminosyreresterne betegnet ifølge sædvanlig standard (Pure and Applied Chemistry, 1974, 40, 317-331 og European Journal of Biochemistry, 1984, 138, 9-37).
20 25 30 35 DK 166621 B1 70
Tabel VII
5 ^ /=\ 3
^-COKlHR
H ^ li T 1 , X H„0
„A"1^ “““H
10 I Eksempel 31 | H2NR3 | (Fodnote) | X | Smeltepunkt| |Forbindelse| | | | (°C) |
I Nr._I_I_I_I_I
15 I I ill i I 1 I L-leucin | [ 2 | 203-206 |
I I I I I I
I 2 I L-isoleucin | | 1 | 138-141 | 20 I 3 I L-alloisoleucin | | 1 | 139-141 | I 4 I (2S-2-ami nobutan-| | 1,3 | 142-144 |
1 I syre I || I
I I I I I I
25 I 5 j (2S)-2-aminopen- | | 1 ] 138-141 | I I tansyre | | | | I I 1111 I 6 I (2S)-2-aminohe- | | 1,3 | 144-148 | I I xansyre | | | |
30 I I III I
I 7 I L-methionin | | 0,5 | 237-242 |
I I I I I I
I 8 I L-2-phenylglycin | | 1,3 | 158-160 |
I I I I I I
35 I 9 I (2S)-2-ami noad i - | I 1 I 144-146 | I I pinsyre | | | |
i I I I I I
71 ui\ leeezi βί I 10 I (2S)-2-aminopi- | (1) I 1 | 137-141 |
I I melinsyre | | | I
I I I III
I 11 I D-g1utaminsyre | | 2,5 | 168-172 |
5 I_I_I_I I_I
Fodnote (1): (2S )-2-aminopime 1insyre er beskrevet i the Jour nal of Medicinal Chemistry, 1983, 26, 1719.
10 EKSEMPEL 32.
Nærværende eksempel belyser virkningen af forbindelserne ifølge opfindelsen til hæmning af væksten af henholdsvis muse-15 leukæmicellelinie L1210 i vævskultur og brystcancercellelinie MCF-7 i vævskultur og til sammenligning hermed af de kendte forbindelser CB3717 (dansk patentansøgning nr. 80/5400) samt CB3804 (dansk patentansøgning nr. 86/2557).
20 Resultaterne fremgår af den efterfølgende tabel VIII. Resultaterne er angivet som relativ aktivitet i forhold til forbindelsen CD3717. Dvs. et tal på 0,1 betyder, at forsøgsforbindelsen er 10 gange mere potent end forbindelsen CB3717.
25 O Λ COiVt U Cl-L-NJ- COMft·^/ i* 30 35 DK 166621 B1 72
Tabel VIII
5 Eks. Ri R2 Ar Relativ aktivitet
Nr. L1210 MCF-7 CB3717 amino prop-2-ynyl 1,4-phenylen 1,0 1,0 (3,4μΜ) (0,3 5μΜ) 10 CB3804 hydrogen prop-2-ynyl 1,4-phenylen 0,12 0,25 I methyl prop-2-ynyl 1,4-phenylen 0,026 0,017 2(1) methyl ethyl 1,4-phenylen 0,1 0,006 3 methyl methyl 1,4-phenylen 0,03 0,01 4(1) methyl hydrogen 1,4-phenylen 0,02 0,01 4(2) methyl prop-2-enyl 1,4-phenylen 0,05 0,03 4(3) methyl 3-hydroxy- 1,4-phenylen 0,36 0,25 20 propyl 4(4) methyl 2-fluorethyl 1,4-phenylen 0,12 0,11 4(5) methyl 2-hydroxyethy1 1,4-phenylen 0,07 0,1 4(8) methyl acétonyl 1,4-phenylen 0,35 0,8 25 4(9) ethyl prop-2-ynyl 1,4-phenylen 0,73 0,75 4(14) hydroxy- prop-2-ynyl 1,4-phenylen l»5 0,33 methyl 4(21) chlor prop-2-ynyl 1,4-phenylen 20 250 30 5(1) fluor- prop-2-ynyl 1,4-phenylen °*1 methyl 6 methyl methyl 2-fluor- 0,006 0,01 1.4- phenylen 7(2) methyl ethyl 2-fluor- 0,019 0,01 3 5 1.4- phenylen

Claims (15)

11 CH2-N-Ar-CONHR3 HN c ykt R
5. N R1 hvori Ri er alkyl, alkoxy eller alkylthio, hver med op til 4 carbonatomer; phenyl eller phenoxy; halogen, hydroxy, mercapto 10 eller pyrimidi ny 1thi o; alkyl med op til 3 carbonatomer, der bærer én substituent valgt blandt hydroxy, amino, pyrimidinyl-thio, alkoxy og alkanoylamino, hver med op til 4 carbonatomer, eller som bærer 1, 2 eller 3 f1uorsubstituenter; eller alkoxy med op til 3 carbonatomer, som bærer én substituent valgt 15 blandt hydroxy og alkoxy med op til 4 carbonatomer; hvori R1 er hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, hydroxyalky1, alkoxyalkyl, fluoralkyl, cyanoalkyl, aminoalkyl, alkanoylal-kyl, carboxyalkyl eller carbamoylalkyl, hver med op til 5 car-20 bonatomer; hvori Ar er 1,4-phenylen, der er usubstitueret, eller som bærer én substituent valgt blandt nitro, hydroxy og amino og alkyl, alkoxy, fluoralkyl og alkanoylamino hver med op til 4 25 carbonatomer, eller som bærer en eller flere halogensubstitu- enter, eller hvori Ar er thien-2,5-diyl, pyrid-2,5-diyl eller thiazol-2,5-diyl, som er usubstitueret, eller som bærer én halogensubstituent; og hvori R3 er således, at R3-NH2 er en aminosyre; eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf eller 30 en ester dannet med en alifatisk alkohol med op til 6 carbonatomer . Quinazoli nderivat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Ri er methyl, ethyl, methylthio, phenyl, fluormethyl, 35 dif 1uormethy1, trif1uormethy1, hydroxymethyl, methoxymethy1 eller acetamidomethy1; R1 er hydrogen, methyl, ethyl, propyl, prop-2enyl, prop-2-ynyl, 2-hydroxyethy1, 2-methoxyethy1 eller DK 166621 Bl 2-aminoethy1; Ar er i,4-pheny1 en, som er usubstitueret, eller som bærer én substituent valgt blandt chlor, methyl, methoxy og trif1uormethy1, eller thien-2,5-diyl, som eventuelt bærer én chlorsubstituent, og R3 er således, at R3-NH2 er L-alanin, 5 L-glutaminsyre eller L-asparagi nsyre.
3. Quinazolinderivat ifølge krav 1, k e n d e t e g n e t ved, at Ri er methyl, ethyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, phenoxy, fluor, chlor, hydroxy, mercapto, pyrimidin-2-ylthio, 10 pyrimidin-2-ylthiomethyl, 2-hydroxyethoxy eller 2-methoxyeth-oxy; R2 er hydrogen, methyl, ethyl, prop-2-ynyl, 3-hydroxy-propyl, 3-methoxypropy1, 2-f1uorethy1, cyanomethy1, acetonyl, carboxymethyl eller carbamoylmethyl; Ar er 1,4-phenylen, som er usubstitueret, eller som bærer én substituent valgt blandt 15 fluor, chlor, nitro, hydroxy, amino og acetamido, eller Ar er thien-2,5diyl, pyrid-2,5-diyl eller thiazol-2,5-diyl, som er usubstitueret, eller som bærer én fluor- eller chlorsubstituent; og R3 er således, at R3-NH2 er L-glutaminsyre, glycin, L-phenylal an in, L-serin, L-ornithin eller L-asparaginsyre. 20
4. Quinazolinderivat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Ri er methyl, ethyl, methoxy, fluormethyl eller hydroxymethyl, R2 er hydrogen, methyl, ethyl, propyl, prop-2-enyl, prop-2-ynyl eller 2-hydroxyethy1, Ar er 1,4-phenylen eller 25 thien-2,5-diyl, og R3-NH2 er L-glutaminsyre.
5. Quinazolinderivat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Ri er methyl, methoxy, fluormethyl eller hydroxymethyl, R2 er hydrogen, methyl, ethyl, prop-2-ynyl, 3-hydroxy- 30 propyl, 2-fluorethyl eller acetonyl, Ar er 1,4-phenylen, thien-2,5-diyl, pyrid-2,5-diyl eller 2-fluor-1,4-phenylen, og r3 er således, at R3-NH2 er L-glutaminsyre.
6. Forbindelsen N-p-[N-(3,4-dihydro-2-methyl-4-oxoquinazolin- 6-ylmethyl) -N- (prop-2-ynyl) amino] benzoyl-L-glutaminsyre.
76 DK 166621 B1
7. Forbindelsen N-p-[N-(3,4-dihydro-2-methyl-4-oxoquinazolin-6-ylmethyl)-N-methylamino] benzoyl-L-glutaminsyre, N-p- [N- (2-ethyl-3,4-dihydro-4-oxoquinazolin-6-ylmethyl)-N-(prop-2-ynyl)amino]benzoyl-L-glutaminsyre,
5 N-p- [N- (3,4-dihydro-2-methyl-4-oxoquinazolin-6-ylmethyl) -N- methylamino] -o-fluorbenzoyl-L-glutaminsyre, N-p- [N- (3,4-dihydro-2-methyl-4-oxoquinazolin-6-ylmethyl) -N-ethylamino] -o-fluorbenzoyl-L-glutaminsyre, N-p- [N- (3,4-dihydro-2-methyl-4-oxoquinazolin-6-ylmethyl) -N-(prop-2-ynyl) amino] -o-fluorbenzoyl-L-glutaminsyre, N- (5- [N- (3,4-dihydro-2-methyl-4-oxoquinazolin-6-ylmethyl) -N-methylamino] -2-thenoyl) -L-glutaminsyre, N- (5- [N- (3,4-dihydro-2-methyl-4-oxoquinazolin-6-ylmethyl) -N-15 ethylamino] -2-thenoyl) -L-glutaminsyre, N-(5-~[N-(3,4-dihydro-2-methyl-4-oxoquinazolin-6-ylinethyl)-N- (prop-2-ynyl )amino]picol inoyl)-L-glutaminsyre, N-p- [N- (3,4-dihydro-2-methyl-4-oxoquinazolin-6-ylmethyl) -N- 20 (2-fluorethyl) amino]benzoyl-L-glutamxnsyre, N-p- [N- (3,4-dihydro-2-methoxy-4-oxoquinazolin-6-yl'methyl) -N-(prop-2-ynyl) amino] benzoyl-L-glutaminsyre, N-p- [N- (3,4-dihydro-2-hydroxymethyl-4-oxoquinazolin-6-ylmethyl) -N- 2 5 (prop-2-ynyl) amino] benzoyl-L-glutaminsyre, N-p- [N- (3,4-dihydro-2-hydroxymethyl-4-oxoquinazolin-6-ylmethyl) -N-ethylamino]benzoyl-L-glutaminsyre, N-p- [N- (2-f luormethyl-3,4-dihydro-4-oxoquinazolin-6-ylmethyl) -N-30 (prop-2-ynyl)amino]benzoyl-L-glutaminsyre eller N-p- [N- (2-f luormethyl-3,4-dihydro-4-oxoquinazolin-6-ylmethyl) -N-ethylamino]benzoyl-L-glutaminsyre.
8. Fremgangsmåde til fremstilling af et quinazolinderivat 3 5 ifølge krav 1 eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf eller en ester dannet med en alifatisk alkohol med op til 6 carbonatomer, kendetegnet ved, (a) reaktion af en forbindelse med formlen 5 O DK Ί 6662Ί Bl R1 hvori Ri har den i krav 1 anførte betydning, forudsat at når R1 er hydroxyalkyl, aminoalkyl eller hydroxya1koxy, er 10 hydroxy- og aminogrupperne beskyttet med sædvanlige beskyttende grupper, R4 er hydrogen eller en beskyttende gruppe, og Z er en fortrængelig gruppe, med en forbindelse med formlen HNR2-Ar-C0NHR3 15 hvori R2, Ar og R3 har de i krav 1 anførte betydninger, forudsat at når R2 er hydroxyalkyl, aminoalkyl eller carboxyalkyl, når der er en amino- eller hydroxygruppe i Ar, eller når der er en amino-, hydroxy- eller carboxygruppe i R3, er enhver 20 amino- og carboxygruppe beskyttet med en sædvanlig beskyttende gruppe, og enhver hydroxygruppe kan være beskyttet med en sædvanlig beskyttende gruppe, eller alternativt behøver enhver hydroxygruppe ikke at være beskyttet, hvorefter en eventuel uønsket beskyttende gruppe i r!, R2, R3 og Ar fjernes, 25 (b) reaktion af en syre med formlen 0 r4 CH2~N-A.r-C02H ΛΑ/ ' R1 eller et reaktionsdygtigt derivat deraf med en forbindelse med 35 formlen R3-NH2# hvori Ri, R2, R3, R4 og Ar har de i krav 1 anførte betydninger, og enhver mercapto-, amino- og carboxygruppe i R1, R2, R3 og Ar er beskyttet med en sædvanlig be- DK 166621 B1 skyttende gruppe, og enhver hydroxygruppe i Ri, R2, R3 og Ar kan være beskyttet med en sædvanlig beskyttende gruppe, eller alternativt behøver enhver hydroxygruppe ikke at være beskyttet, hvorefter de beskyttende grupper fjernes på sædvanlige måder, 5 (c) til fremstilling af en forbindelse, hvori Ri er alkoxy, phenoxy eller alkoxy med op til 3 carbonatomer, der bærer én substituent valgt blandt hydroxy og alkoxy med op til 4 carbonatomer, reaktion af en forbindelse med formlen
10 R1 I ^ch2-z >a/
15 Ri hvori R* er alkoxy, phenoxy eller alkoxy med op til 3 carbonatomer, som bærer én substituent valgt blandt hydroxy og alkoxy med op til 4 carbonatomer, forudsat at når der er en hydro-20 xysubstituent i R1, er den beskyttet med en sædvanlig beskyttende gruppe, og Z er en fortrængelig gruppe, med en forbindelse med formlen HNR2-Ar- CONHR3 2 5 hvori R2, R3 og Ar har de i krav 1 anførte betydninger, forudsat at når R2 er hydroxyalkyl, aminoalkyl eller carboxyalkyl, når der er en amino- eller hydroxygruppe i Ar, eller når der er en amino-, hydroxy- eller carboxygruppe i R3, er enhver amino- og carboxygruppe beskyttet med en sædvanlig beskyttende 3 0 gruppe, og enhver hydroxygruppe kan være beskyttet med en sædvanlig beskyttende gruppe, eller alternativt behøver enhver hydroxygruppe ikke at være beskyttet, hvorefter de beskyttende grupper fjernes på sædvanlig måde, og R^-gruppen, der befinder sig i 4-stillingen i quinazolinringen, fjernes ved hydrolyse 33 med en base, (d) til fremstilling af en forbindelse, hvori R* er mercapto, alkylthio, pyrimidi ny 1 thi o eller pyrimidi ny1thi oa 1ky1, reaktion af en quinazolin med formlen O DK 166621 Bl r4 II CH2-N-Ar-CONHR3 >XJ ' R1 hvori R1 er halogen eller ha 1 ogena 1 ky 1 , og R2, R3, R4 og Ar har de i krav 1 anførte betydninger, forudsat at når R2 er hy-droxyalkyl, aminoalkyl eller carboxya1ky1 , når der er en 10 amino- eller hydroxygruppe i Ar, eller når der er en amino-, hydroxy- eller carboxygruppe i R3, kan enhver amino-, carb-oxy- og hydroxygruppe være beskyttet med en sædvanlig beskyttende gruppe, eller alternativt behøver enhver amino-, carb-oxy- og hydroxygruppe ikke at være beskyttet, med thiourinstof 15 til dannelse af en forbindelse, hvori Ri er mercapto, eller med en alkyl- eller pyrimidinylthiol til dannelse af en forbindelse, hvori Ri er alkylthio, pyrimidinylthio, alkylthioal-kyl eller pyri midi ny 1thi oa 1ky1, 20 hvorefter de beskyttende grupper fjernes på sædvanlig måde, eller (e) til fremstilling af en forbindelse, hvori Ri er alkylthio, reaktion af en quinazolin med formlen 25 ° R4 II CH2—N—Ar-CONHR3 Jk.XJ -
3. R1 hvori Ri er mercapto, og R2, R3, R4 og Ar har de i krav 1 anførte betydninger, forudsat at når R2 er hydroxya1ky1, aminoalkyl eller carboxyalkyl, når der er en amino- eller hydroxy-gruppe i Ar, eller når der er en amino-, hydroxy- eller carboxygruppe i R3, kan enhver amino-, carboxy- og hydroxygruppe være beskyttet med en sædvanlig beskyttende gruppe, eller al- DK 166621 B1 ternativt behøver enhver amino-, carboxy- og hydroxygruppe ikke at være beskyttet, med en base, hvorefter det fremkomne thio-latsalt alkyleres med et alkylhalogenid til dannelse af en forbindelse, hvori er alkylthio, hvorefter de eventuelle 5 beskyttende grupper fjernes på sædvanlig måde.
9. Farmaceutisk middel, kendetegnet ved, at indeholde et quinazoli nderivat ifølge krav 1 eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf eller en ester dannet med en alifatisk 2Q alkohol med op til 6 carbonatomer sammen med et farmaceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel eller bærerstof.
10. Anvendelse af et quinazolinderivat ifølge krav 1 eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf eller en ester dannet med 25 en alifatisk alkohol med op til 6 carbonatomer til fremstilling af et lægemiddel til behandling af tumorer i det menneskelige legeme eller et dyrelegeme. 20 25 30 35
DK155087A 1986-03-27 1987-03-26 4-oxo-6-aminomethyl-quinazolinderivater, fremgangsmaade til fremstilling heraf, farmaceutisk middel omfattende dem og anvendelse af dem til fremstilling af laegemidler til behandling af tumorer DK166621B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8607683 1986-03-27
GB868607683A GB8607683D0 (en) 1986-03-27 1986-03-27 Anti-tumor agents

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK155087D0 DK155087D0 (da) 1987-03-26
DK155087A DK155087A (da) 1987-09-28
DK166621B1 true DK166621B1 (da) 1993-06-21

Family

ID=10595358

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK155087A DK166621B1 (da) 1986-03-27 1987-03-26 4-oxo-6-aminomethyl-quinazolinderivater, fremgangsmaade til fremstilling heraf, farmaceutisk middel omfattende dem og anvendelse af dem til fremstilling af laegemidler til behandling af tumorer

Country Status (22)

Country Link
US (2) US4992550A (da)
EP (1) EP0239362B1 (da)
JP (1) JPH0657699B2 (da)
AR (1) AR244213A1 (da)
AT (1) ATE70057T1 (da)
AU (1) AU592628B2 (da)
CA (1) CA1285943C (da)
DE (1) DE3774909D1 (da)
DK (1) DK166621B1 (da)
ES (1) ES2038170T3 (da)
FI (1) FI89912C (da)
GB (2) GB8607683D0 (da)
GR (1) GR3003282T3 (da)
HK (1) HK8594A (da)
HU (1) HU197317B (da)
IE (1) IE60302B1 (da)
IL (1) IL81924A (da)
LU (1) LU88797I2 (da)
NL (1) NL970024I2 (da)
NO (2) NO173545C (da)
PT (1) PT84571B (da)
ZA (1) ZA871998B (da)

Families Citing this family (112)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8513754D0 (en) * 1985-05-31 1985-07-03 Jones T R Anti-cancer quinazoline derivatives
GB8625019D0 (en) * 1986-10-18 1986-11-19 Wellcome Found Compounds
GB8707053D0 (en) * 1987-03-25 1987-04-29 Ici Plc Anti-tumour agents
US4857530A (en) * 1987-11-03 1989-08-15 Warner-Lambert Company Substituted quinazolinones as anticancer agents
GB8727737D0 (en) * 1987-11-26 1987-12-31 Ici Plc Antitumour agents
US5019577A (en) * 1988-04-15 1991-05-28 Burroughs Welcome Co. Novel compounds and use
US4940713A (en) * 1988-04-15 1990-07-10 Burroughs Wellcome Co. Substituted glutamic acids
GB8809978D0 (en) * 1988-04-27 1988-06-02 Ici Plc Anti-tumour agents
EP0365763A1 (en) * 1988-09-30 1990-05-02 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Antiproliferative cyclic compounds
US5252573A (en) * 1988-12-15 1993-10-12 Imperial Chemical Industries Plc Anti-tumor agents
GB8829296D0 (en) * 1988-12-15 1989-01-25 Ici Plc Anti-tumour compounds
US5286726A (en) * 1990-04-12 1994-02-15 The Regents Of The University Of Michigan Difluoroglutamic acid conjugates with folates and anti-folates for the treatment of neoplastic diseases
AU640016B2 (en) * 1990-05-30 1993-08-12 Imperial Chemical Industries Plc Hydroquinazoline derivatives
GB9013615D0 (en) * 1990-06-19 1990-08-08 Wellcome Found Pharmaceutical compounds
US5290780A (en) * 1991-01-30 1994-03-01 American Cyanamid Co. Angiotensin II receptor blocking 2,3,6 substituted quinazolinones
GB9105771D0 (en) * 1991-03-19 1991-05-01 Cancer Res Inst Royal Anti-cancer compounds
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
ATE147386T1 (de) * 1991-08-12 1997-01-15 Takeda Chemical Industries Ltd Kondensierte pyrimidinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als antitumormittel
US5145854A (en) * 1991-11-27 1992-09-08 Nair Madhavan G 1-formyl-5,8,10-trideazafolates
GB9205320D0 (en) * 1992-03-11 1992-04-22 Ici Plc Anti-tumour compounds
GB9205907D0 (en) * 1992-03-18 1992-04-29 Cancer Res Inst Royal Anti-cancer compounds
ES2049659B1 (es) * 1992-10-08 1994-10-16 Ici Plc Una composicion farmaceutica a base de derivados de quinazolina con actividad anti-cancerigena.
GB9223352D0 (en) * 1992-11-06 1992-12-23 Ici Plc Tricyclic compounds
GB9323290D0 (en) 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US7910624B1 (en) 1995-03-03 2011-03-22 The Trustees Of Boston University Compositions for the treatment of blood disorders
CA2174737C (en) * 1993-10-29 2008-04-22 Douglas V. Faller Physiologically stable compositions of butyric acid, and butyric acid salts and derivatives as anti-neoplastic agents
US6011000A (en) * 1995-03-03 2000-01-04 Perrine; Susan P. Compositions for the treatment of blood disorders
GB9508565D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
US5593999A (en) * 1995-06-07 1997-01-14 Nair; Madhavan G. Non-classical folate analogue inhibitors of glycinamide ribonucleotide formyltransferase (GARFT)
US6420427B1 (en) * 1997-10-09 2002-07-16 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Aminobutyric acid derivatives
US5912251A (en) * 1998-01-17 1999-06-15 Nair; Madhavan G. Metabolically inert anti-inflammatory and anti-tumor antifolates
WO1999040883A2 (en) * 1998-02-11 1999-08-19 Faller Douglas V Compositions and methods for the treatment of cystic fibrosis
GB9904275D0 (en) 1999-02-24 1999-04-21 Cancer Res Campaign Tech Anti-cancer compounds
US6545004B1 (en) 1999-10-27 2003-04-08 Cytokinetics, Inc. Methods and compositions utilizing quinazolinones
US7671200B2 (en) * 1999-10-27 2010-03-02 Cytokinetics, Inc. Quinazolinone KSP inhibitors
US7230000B1 (en) 1999-10-27 2007-06-12 Cytokinetics, Incorporated Methods and compositions utilizing quinazolinones
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
US6143776A (en) * 2000-02-02 2000-11-07 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Tosylproline analogs as thymidylate synthase inhibitors
AU2002345792A1 (en) 2001-06-21 2003-01-08 Pfizer Inc. Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents
ATE526028T1 (de) 2001-08-31 2011-10-15 Btg Int Ltd Verwendung von cyclopentaägüchinazoline-derivaten zur krebsbehandlung
WO2003020748A1 (en) 2001-08-31 2003-03-13 Btg International Limited Anti-cancer cyclopenta[g]quinazoline compounds
WO2003043995A1 (en) * 2001-11-20 2003-05-30 Cytokinetics, Inc. Process for the racemization of chiral quinazolinones
EP1480980A4 (en) * 2002-02-15 2005-04-20 Cytokinetics Inc SYNTHESIS OF QUINAZOLINONES
EP2130536B1 (en) 2002-03-13 2013-05-08 Array Biopharma, Inc. N3 alkylated benzimidazole derivatives as mek inhibitors
BR0309892A2 (pt) * 2002-05-09 2011-04-05 Cytokinetics Inc composto, composição, métodos para modular a atividade da cinesina de ksp, para inibir a ksp, e para o tratamento de uma doença proliferativa celular, e, uso de um composto
US7214800B2 (en) * 2002-05-09 2007-05-08 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
JP2005536475A (ja) * 2002-05-23 2005-12-02 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 化合物、組成物、および方法
AU2003236527A1 (en) * 2002-06-14 2003-12-31 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
EP1537089A4 (en) * 2002-07-23 2008-04-16 Cytokinetics Inc CONNECTIONS, COMPOSITIONS AND PROCEDURES
US20040048853A1 (en) * 2002-08-21 2004-03-11 Gustave Bergnes Compounds, compositions, and methods
PA8580301A1 (es) 2002-08-28 2005-05-24 Pfizer Prod Inc Nuevos derivados de benzoimidazol utiles como agentes antiproliferativos
JP2006501306A (ja) * 2002-09-30 2006-01-12 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 化合物、組成物および方法
AP2385A (en) 2002-12-20 2012-03-23 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth.
US7144907B2 (en) 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
US20050197327A1 (en) * 2003-11-03 2005-09-08 Gustave Bergnes Compounds, compositions, and methods
JP2007510660A (ja) * 2003-11-07 2007-04-26 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 化合物、組成物及び方法
BRPI0416692A (pt) 2003-11-19 2007-01-30 Array Biopharma Inc inibidores heterocìclicos de mek e métodos de emprego destes
US7439254B2 (en) * 2003-12-08 2008-10-21 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
JP4842929B2 (ja) 2004-05-27 2011-12-21 ファイザー・プロダクツ・インク 癌治療に有用なピロロピリミジン誘導体
JP2008512490A (ja) 2004-09-08 2008-04-24 チェルシー・セラピューティクス，インコーポレイテッド 異常細胞増殖および炎症の障害を治療するための代謝的に不活性な葉酸拮抗剤
US7429667B2 (en) 2005-01-20 2008-09-30 Ardea Biosciences, Inc. Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors
NZ562234A (en) 2005-04-26 2009-09-25 Pfizer P-cadherin antibodies
BRPI0610139A2 (pt) 2005-05-18 2010-06-01 Array Biopharma Inc inibidores heterocìclicos de mek e métodos de uso dos mesmos
US8101799B2 (en) 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
HUE025608T2 (en) 2005-09-07 2016-03-29 Amgen Fremont Inc Human monoclonal antibody against activin receptor-like kinase-1 (ALK-1)
US7842836B2 (en) 2006-04-11 2010-11-30 Ardea Biosciences N-aryl-N'alkyl sulfamides as MEK inhibitors
DE602007009663D1 (de) 2006-04-18 2010-11-18 Ardea Biosciences Inc Pyridonsulfonamide und pyridonsulfamide als mek-hemmer
RS20080525A (en) 2006-05-09 2009-09-08 Pfizer Products Inc., Cycloalkylamino acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof
AU2008206161A1 (en) 2007-01-19 2008-07-24 Chelsea Therapeutics, Inc. New classical antifolates
WO2010105112A1 (en) * 2009-03-11 2010-09-16 Hemaquest Pharmaceuticals, Inc. Detection of short-chain fatty acids in biological samples
WO2010108652A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Ardea Biosciences Inc. Dihydropyridin sulfonamides and dihydropyridin sulfamides as mek inhibitors
JP5733841B2 (ja) * 2009-06-25 2015-06-10 アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド 神経学的および精神的障害の治療のための複素環式化合物
JP2013503846A (ja) 2009-09-01 2013-02-04 ファイザー・インク ベンズイミダゾール誘導体
WO2011038224A1 (en) 2009-09-24 2011-03-31 Trustees Of Boston University Methods for treating viral disorders
EP2496237A2 (en) 2009-11-06 2012-09-12 Chelsea Therapeutics, Inc. Enzyme inhibiting compounds
WO2011068403A2 (en) 2009-12-02 2011-06-09 Ultimorphix Technologies B.V. Novel n-{3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamjne salts
CN102802412A (zh) 2009-12-08 2012-11-28 海玛奎斯特医药公司 用于治疗红细胞病症的方法及低剂量方案
ES2647361T3 (es) * 2010-01-07 2017-12-21 Alkermes Pharma Ireland Limited Profármacos de sales de amonio cuaternario
ES2753748T3 (es) 2010-02-12 2020-04-14 Pfizer Sales y polimorfos de 8-fluoro-2-{4-[(metilamino}metil]fenil}-1,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona
WO2011113013A2 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Hemaquest Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating viral or virally-induced conditions
EP2585066B1 (en) 2010-06-24 2018-09-26 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of nh-acidic compounds: ester, carbonate, carbamate and phosphonate derivatives
PL2611300T3 (pl) 2010-09-03 2016-10-31 Podstawione skondensowane pochodne dihydropirymidynonów
JP5802756B2 (ja) 2010-10-20 2015-11-04 ファイザー・インク スムーズンド受容体モジュレーターとしてのピリジン−２−誘導体
WO2012078708A1 (en) 2010-12-07 2012-06-14 Chelsea Therapeutics, Inc. Combination comprising methotrexate and an antifolate compound
GB201103578D0 (en) 2011-03-02 2011-04-13 Sabrepharm Ltd Dipyridinium derivatives
BR112013023847B1 (pt) 2011-03-18 2021-02-23 Alkermes Pharma Ireland Limited composições farmacêuticas compreendendo ésteres de sorbitano e uso das mesmas
SG2014014450A (en) 2011-09-22 2014-09-26 Pfizer Pyrrolopyrimidine and purine derivatives
CN102424679B (zh) * 2011-11-15 2014-07-30 扬子江药业集团有限公司 一种雷替曲塞的制备方法
JP6471089B2 (ja) 2012-03-19 2019-02-13 アルカームス ファーマ アイルランド リミテッド 脂肪酸エステルを含む医薬組成物
ES2764383T3 (es) 2012-03-19 2020-06-03 Alkermes Pharma Ireland Ltd Composiciones farmacéuticas que comprenden ésteres de glicerol
JP6333802B2 (ja) 2012-03-19 2018-05-30 アルカームス ファーマ アイルランド リミテッド ベンジルアルコールを含む医薬組成物
US9193685B2 (en) 2012-09-19 2015-11-24 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions having improved storage stability
US9567643B2 (en) 2013-10-04 2017-02-14 Aptose Biosciences Inc. Compositions and methods for treating cancers
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
MX2016012041A (es) 2014-03-20 2017-01-19 Alkermes Pharma Ireland Ltd Formulaciones de aripiprazol que tienen mayores velocidades de inyeccion.
WO2015155624A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Pfizer Inc. Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
PL3137460T3 (pl) 2014-04-30 2020-04-30 Pfizer Inc. Pochodne diheterocyklu połączonego cykloalkilem
WO2016001789A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
CA2964140A1 (en) * 2014-12-02 2016-06-09 Eli Lilly And Company 1 -oxo-1,2-dihydroisoquinolin-7-yl-(5-substituted-thiophen-2-yl)-sulfonamide compounds, formulations containing those compounds, and their use as aicarft inhibitors in the treatment of cancers
ES2746839T3 (es) 2014-12-18 2020-03-09 Pfizer Derivados de pirimidina y triazina y su uso como inhibidores de AXL
CN104447724B (zh) * 2014-12-31 2017-11-10 四川峨嵋山药业有限公司 一种雷替曲塞的精制方法
CN114209841A (zh) 2015-06-29 2022-03-22 维瑞斯特姆股份有限公司 治疗组合物、组合和使用方法
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
GB2543550A (en) 2015-10-21 2017-04-26 Hox Therapeutics Ltd Peptides
EP3402503B1 (en) 2016-01-13 2020-10-21 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of an antifolate and a btk inhibitor
CN106957312B (zh) * 2016-12-29 2019-11-01 南京正大天晴制药有限公司 雷替曲塞水合物晶型及其制备方法
CN106957311B (zh) * 2016-12-29 2020-03-31 南京正大天晴制药有限公司 雷替曲塞的溶剂化物及其制备方法
CN112423754A (zh) 2018-03-05 2021-02-26 奥克梅斯制药爱尔兰有限公司 阿立哌唑的给药策略
CN109734698B (zh) * 2019-01-25 2020-07-17 宏冠生物药业有限公司 一种雷替曲塞关键中间体的合成工艺
CA3142142A1 (en) 2019-05-31 2020-12-03 Viracta Subsidiary, Inc. Methods of treating virally associated cancers with histone deacetylase inhibitors
KR20220024671A (ko) 2019-06-18 2022-03-03 화이자 인코포레이티드 벤즈이속사졸 설폰아마이드 유도체
WO2020254989A1 (en) 2019-06-19 2020-12-24 Pfizer Inc. Cycloalkyl and heterocycloalkyl benzisoxazole sulfonamide derivatives

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1021196A (en) * 1964-02-20 1966-03-02 Parke Davis & Co Novel amino acids and means for producing the same
EP0031237B1 (en) * 1979-12-19 1984-10-17 National Research Development Corporation Quinazoline derivatives, processes for their preparation, compositions containing them and their use as anti-cancer agents
GB8513754D0 (en) * 1985-05-31 1985-07-03 Jones T R Anti-cancer quinazoline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DK155087D0 (da) 1987-03-26
GR3003282T3 (en) 1993-02-17
US4992550A (en) 1991-02-12
GB8706948D0 (en) 1987-04-29
HU197317B (en) 1989-03-28
NO871266D0 (no) 1987-03-26
ES2038170T3 (es) 1993-07-16
GB2188319A (en) 1987-09-30
EP0239362B1 (en) 1991-12-04
EP0239362A2 (en) 1987-09-30
JPH0657699B2 (ja) 1994-08-03
NL970024I1 (nl) 1997-09-01
GB8607683D0 (en) 1986-04-30
NO871266L (no) 1987-09-28
NO173545C (no) 1993-12-29
FI871139A0 (fi) 1987-03-16
FI871139A (fi) 1987-09-28
IL81924A (en) 1991-07-18
ZA871998B (en) 1987-11-25
IE870699L (en) 1987-09-27
DK155087A (da) 1987-09-28
DE3774909D1 (de) 1992-01-16
PT84571B (pt) 1989-11-30
AU592628B2 (en) 1990-01-18
US5081124A (en) 1992-01-14
LU88797I2 (fr) 1996-11-05
PT84571A (en) 1987-04-01
NL970024I2 (nl) 1997-10-01
CA1285943C (en) 1991-07-09
JPH01125373A (ja) 1989-05-17
ATE70057T1 (de) 1991-12-15
HK8594A (en) 1994-02-04
FI89912B (fi) 1993-08-31
AU7047287A (en) 1987-10-01
FI89912C (fi) 1993-12-10
NO1998020I1 (no) 1998-09-28
EP0239362A3 (en) 1989-07-05
HUT43835A (en) 1987-12-28
IE60302B1 (en) 1994-06-29
NO173545B (no) 1993-09-20
GB2188319B (en) 1989-12-13
AR244213A1 (es) 1993-10-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK166621B1 (da) 4-oxo-6-aminomethyl-quinazolinderivater, fremgangsmaade til fremstilling heraf, farmaceutisk middel omfattende dem og anvendelse af dem til fremstilling af laegemidler til behandling af tumorer
EP0284338B1 (en) Anti-tumour agents
US5187167A (en) Pharmaceutical compositions comprising quinazolin-4-one derivatives
EP0318225B1 (en) 6-Aryl aminomethyl quinoline derivatives and their use as anti-tumour agents
KR100226114B1 (ko) 항증식 작용을 가진 퀴나졸린 화합물
JP3160111B2 (ja) キナゾリン誘導体、その製造法および該化合物を含有する、温血動物中に抗腫瘍作用を生じさせるための医薬調剤
IE61566B1 (en) Anti-tumour 4-oxoquinazoline derivatives
TW200806667A (en) New compounds
JP2014525937A (ja) キナーゼ阻害剤としてのアミノキナゾリン
US4985441A (en) Anti-tumor agents
ITMI20082336A1 (it) Composti inibitori irreversibili di egfr con attivita&#39; antiproliferativa
WO1992005153A1 (en) Antiproliferative substituted naphthalene compounds
ES2905985T3 (es) Compuesto de oxazino-quinazolina y de tipo oxazino-quinazolina, método de preparación y usos de los mismos
EP0365763A1 (en) Antiproliferative cyclic compounds
WO1994003439A1 (en) Antiproliferative tricyclic compounds
CN117567473A (zh) 一种靶向同源二聚体的抑制剂及其制备方法与应用

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PUP Patent expired
PUP Patent expired