JPH01125373A - キナゾリン誘導体、その製法およびこれを含有する抗腫瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規抗腫瘍剤殊に、抗腫瘍作用を有するキナゾ
リン誘導体く関する。

従来の技術 １群の抗腫瘍剤は、葉酸の拮抗剤である代鉗拮抗剤例え
ばアミノプテリン及びメトトレキセート（ｍｅｔｈｏｔ
ｒｅｘａｔｅ　）より成る。臨床試験で、かなりの見込
みを示すこの型の新規化合物は、０Ｂ３７１７として公
知であり、英国特許第２０６５６５３Ｂ号明細書に記載
されている。

しかしながらこの見込みにもかかわらず、０Ｂ３７１７
はヒトで、特に肝臓及び腎臓における毒性症状を示す。

この型の化合物は、酵素チミジレート合成を抑制するこ
とによる抗腫瘍剤としての作用をすると信じられている
。それらの抗腫瘍作用は生体内で、その酵素上での抑制
作用の測定により、かつ細胞培養で、細胞系Ｌ１２１０
上のその抑制作用で評価される。

発明を達成するための手段 ところで、特定のキナゾリン誘導体は Ｃ！Ｂ５７１７よりもかなり有効であり、更に、この化
合物より、より水溶性であり、腎臓での浄化値を高め、
この際、自性症状を減少することで臨床上重要である。

本発明によれば、式： 〔式中Ｒ１は炭素原子数６までのアルキル、シクロアル
キル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ又はアルキ
ルチオ基、炭素原子数１０までのアリール、アリールオ
キシ又はアリールアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ、
メルカプト、ピリジルチオ又はピリミジニルチオ基、１
個以上のハロゲン、ヒドロキシ、アミン、ピリジルチオ
、ピリミジニルチオ、各炭素原子数６までのアルコキシ
、アルカノイルオキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ
、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ及び炭素原子
数１０までのアロイルオキシ及びアロイルアミノから選
択した置換分を有する炭素原子数６までのアルキル基又
は１個以上のヒドロキシ、炭素原子数６までのアルコキ
シから選択した置換分を有する炭素原子数３までのアル
コキシ基を表わし、Ｒ２は水素、炭素原子数６までのア
ルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル
、アルコキシアルキル、メルカプトアルキル、アルキル
チオアルキル、ハロゲノアルキル、シアノアルキル、ア
ミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルア
ミノアルキル、アルカノイルアルキル、カルボキシアル
キル、カルバモイルアルキル又はアルカノイル基又は炭
素原子数１０までのアロイルアルキル基を表わし、Ａｒ
は非置換の又は１個以上のハロゲン、フェニル、シアノ
、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ及びカルバモイル及び炭
素原子数６までのアルキル、アルコキシ、ハロデノアル
キル、アルカノイルアミノ、アルキルチオ及びアルコキ
シカルボニルから選択された置換分を有するフェニレン
、ナフチレン又はヘテロ環を表わし、Ｒ３はＲ３−ＮＨ
２がアミノ酸であるような基である〕のキナゾリン又は
その薬物学的に認容性の塩又はエステルが提供される。

Ｒ１又はＲ２がアルキルである場合又はＡｒ中のアルキ
ル置換分の好適なものの例はメチル、エチル、プロピル
、イソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル又
はヘキシルである。

Ｒ１がシクロアルキルである場合の好適なものの例は、
シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルで
ある。

Ｒ１又はＲ２がアルケニルである場合の好適なものの例
は、プロペ−２−エニル、ブチ−２−エニル、ブチ−６
−エニル、２−メチルフロイー２−エニル、ヘキセ−２
−エニル、ヘキセ−５−エニル又は２，６−シメチルプ
テー２−工二ルである。

Ｒ１又ＦｉＲｇがアルキニルである場合の好適な例は、
プロピ−２−イニル、ブチ−２−イニル、−ｆｆ−６−
イニル、ペンチ−２−イニル、６−メチルペンチ−４−
イニル、ヘキシ−２−イニル又はヘキシ−５−イニルで
ある。

Ｒ１がアルコキシ、アルキルチオである場合又はＡｒ中
のアルコキシ又はアルキルチオ置換分の好適な例は、メ
トキシ、エトキシ、インゾｏｚｔ？キシ、ヘキシルオキ
シ、メチルチオ、イソプロピルチオ又はヘキシルチオで
ある。

Ｒ１、ＡＥアリール又はアリールアルキルである場合の
好適な例は、フェニル、トリル、ベンジル、α−メチル
ベンジル又はフェネチルである。

Ｒ１がアリールオキシである場合の好適な例は、フェノ
キシ又はトリルオキシである。

Ｒ１がハロゲンである場合の好適な例は、弗素、塩素、
Ｊｌ：素又は沃素である。

Ｒ１が置換されたアルキルの好適な例は、フルオロメチ
ル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フル
オロエチル、３−フルオロプロピル、クロロメチル、ジ
クロロメチル、ヒＰロキシメチル、２−ヒＶロキシエチ
ル、３−ヒＰロキシプロビル、アミノメチル、３−アミ
ノゾロピル、ピリジ−２−イルチオメチル、ピリミジン
−２−イルチオメチル、メトキシメチル、イソゾロボキ
シメチル、３−メトキシプロピル、アセトキシメチル、
プロピオニルオキシメチル、メチルチオメチル、３−メ
チルチオゾロピル、プロピルチオメチル、メチルアミノ
メチル、プロピルアミノメチル、メチルアミノプロピル
、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、エチ
ルメチルアミノメチル、６−シメチルアミノプロピル、
アセチルエチル、６−アセタミーゾロピル、プロピオン
アミドメチル、ベンゾイルオキシメチル又はベンゾイル
エチルである。

Ｒ１が置換アルコキシである場合の好適な例Ｈ１２−ヒ
ドロキシエトキシ、４−ヒドロキシプロピル、３−ヒド
ロキシ−２−メチルプロポキシ、２−メトキシエトキシ
、６−メドキシゾロポキシ又Ｆｉ２−エトキシエトキシ
である。

Ｒ２、＞Ｅヒｒロキシアルキル、アルコキシアルキル、
メルカゾトアルキル又はアルキルチオアルキルである場
合の好適な例は、２−ヒげロキシエチル、３−ヒドロキ
シプロピル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル
、３−メトキシプロピル、２−メトキシプロぎル、２−
メルカプトエチル、６−メルカゾトプロビル、２−メチ
ルチオエチル、３−メチルチオプロピル又は２−エチル
チオエチルである。

Ｒ２カハロｒノアルキル、シアノアルキル、アミノアル
キル、アルキルアミノアルキル又はジアルキルアミノア
ルキルである場合の好適な例１ｔｉ、２−フルオロエチ
ル、２−クロロエチル、２−１”ロモエチル、３−フル
オロゾロビル、６−クロロプロピル、シアノメチル、２
−シアノエチル、６−シアノゾロビル、２−アミノエチ
ル、６−アミノゾロピル、３−アミノ−２−メチルプロ
ピル、２−メチルアミノエチル、２−ジメチルアミンエ
チル、２−エチルアミノエチル、２−ジエチルアミノエ
チル、３−メチルアミノペ） ミノゾロビル又は６−シメチルアミノデロビルである。

Ｒ２がアルカノイルアルキル、カルボキシアルキル、カ
ルバモイルアルキル又はアルカノイルである場合の好適
な例は、アセトニル、２−アセチルエチル、プロピオニ
ルメチル、２−プロピオニルエチル、６−アセチルゾロ
ビル、４−アセチルプチル、カルボキシメチル、２−カ
ルボキシエチル、カルバそイルメチル、アセチル、プロ
ピオニル又はブチリルである。

Ｒ２，５１アロイルアルキルである場合の好適す例は、
フェナシル又は２−ベンゾイルエチルである。

Ａｒがへテロ環である場合の好適な例は、酸素、窒素及
び硫黄よりなる群から選択したヘテロ原子２個までを有
する５員又は６員の芳香性（即ち完全不飽和）ヘテロ環
式ジラジカル例えばチェニレン、ビリジレン、ピリミジ
ニレン、チアゾリレン又はオキサゾリレンである。

Ａｒ中の好適なハロゲン、ハロゲンアルキル、アルカノ
イルアミノ又はアルコキシカルボニル置換分の例は、弗
素、塩素、臭素、沃素、フルオロメチル、ジフルオロメ
チル、トリフルオロメチル、アセタミド、プロピオンア
ミド、インプロピオンアミド、メトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル又はイソブトキシカルボニルである。

Ｒ３の好適なものは、Ｒ３−ＮＨ２が天然アミノ酸、例
えばＬ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−７；
７ニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−セリン、グリシン
又はＬ−オルニチンであるようなものである。Ｒ３は、
Ｒ３−ＮＨ２がＬ−アミノ酪酸又はポリ−Ｌ−グルタミ
ン酸であるようなものであってもよい。従って、Ｒ３は
例えば次式％式％： （ここでｍは１〜１０の整数である）又は本発明のキナ
ゾリンの好適な薬物学的に認容性の塩の例は、例えば無
機又は有機酸例えば塩酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢
酸又はマレイン酸との塩又はアルカリ金属例えばナトリ
ウム、アルカリ土類金属又はアンモニア例えばテトラ（
２−ヒドロキシメチル）アンモニウム塩である。

本発明のキナゾリンの好適な薬物学的に認容性のエステ
ルは、例えば炭素原子数６までの脂肪アルコールとのエ
ステル例えばメチル、エチル又はｔ−ブチルエステルで
ある。

Ｒ３が２個のカルボン酸残基を有する場合、それが例え
ばアスパラギン酸又はグルタミン酸から誘導される場合
、塩又はエステルは、モノ酸−モノ塩又はエステルであ
るか又はジー塩又は−エステルであってよいことは理解
される。

本発明の有利なキナゾリンは、式中のＲ１がメチル、エ
チル、プロペ−２−エニル、ゾロピー２−イニル、メト
キシ、メチルチオ、７エ二ル、ベンジル、フルオロメチ
ル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキ
シメチル、アミンメチル、メトキシメチル、アセトキシ
メチル、メチルチオメチル、メチルアミノメチル、ジメ
チルアミンメチル又はアセトキシメチルであり、Ｒ２が
水素、メチル、エチル、プロピル、プロペ−２−エニル
、プロペ−２−イニル、２−ヒＶロキシエチル、２−メ
トキシエチル、２−メルカプトエチル、２−メチルチオ
エチル、２−アミノエチル、２−メチルアミノエチル、
２−ジメチルアミノエチル、２−ブロモエチル又はアセ
チルであり、Ａｒが非置換の又は塩素、メチル、メトキ
シ又はトリフルオロメチルから選択した１個の置換分を
有する１、４−フェニレン又はチェン−２．５−ジイル
であり、Ｒ３は、Ｒ３−ＮＨ２がＬ−アラニン、Ｌ−グ
ルタミン酸又はＬ−アスパラギン酸であるようなもので
ある、前記式を有する。

本発明のもう１つの有利なキナゾリンは　Ｂｌがメチル
、エチル、イソプロピル、シクロピロピル、シクロヘキ
シル、メトキシ、エトキシ、フェノキシ、弗素、塩素、
ヒドロキシ、メルカプト、ピリミジン−２−イルチオ、
ピリミジン−２−イルチオメチル、２−ヒ「ロキシエト
キシ又は２−メトキシエトキシであり、Ｒ２が水素、メ
チル、エチル、プロピ−２−イニル、６−ヒｒロキシデ
ロビル、３−メトキシプロピル、２−フルオロエチル、
シアノメチル、アセトニル、カルボキシメチル又はカル
バモイルメチルであり、Ａｒが非置換の又は弗素、塩素
、シアン、ニトロ、ヒドロキシ、アミン又はアセタミげ
から選択した置換分１個を有する１、４−フェニレン、
チェン−２．５−ジイル、ピリド−２，５−ジイル、ピ
リミジン−２，５−ジイル、チアゾール−２，５−ジイ
ル又はオキサゾール−２，５−ジイルであり、Ｒ３はＲ
３−ＮＨ２がＬ−グルタミン酸、グリシン、Ｌ−フェニ
ルアラニン、Ｌ−セリン、Ｌ−オルニチン又はＬ−アス
パラギン酸であるようなものである、前記式を有する。

本発明のａＫ有利なキナゾリンは、Ｒ１がメチル、エチ
ル、メトキシ、フルオロメチル又はヒドロキシメチルで
あり　Ｒ２が水素、メチル、エチル、プロピル、プロペ
−２−エニル、ゾロビー２−イニル又は２−ヒドロキシ
メチルであり、Ａｒ１ｄ１．４−フェニレン又はチェン
ー２゜５−ジイルであり、Ｒ３はＲ’−１４Ｈ２がＬ−
グルタミン酸であるものである、前記式を有する。

もう１つの殊に有利な本発明のキナゾリンは、Ｒ１がメ
チル、メトキシ、フルオロメチル又はヒドロキシメチル
であり　Ｒ２が水素、メチル、エチル、ゾロビー２−イ
ニル、６−ヒＶロキシプロビル、２−フルオロエチル又
はアセトニルテｈ’）、Ａｒ４１１．　４−フェニレン
、チェンー２．５−ジイル、ビＩＪ）’−２，５〜ジイ
ル又は２−フルオロ−１，４−フェニレン”ＴニアＦ）
、Ｒ３はＲ３−ＮＨ２がＬ−グルタミン酸であるもので
ある、前記の式を有する。

殊に有利な本発明のキナゾリンは、次の群の化合物であ
る： Ｎ−ｐ〜〔Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−
オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（ゾロビー
２−イニル）アミン〕ベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸、
”　−ｐ　−〔Ｎ（３＋４−ジヒＶロー２−メチルー４
−オキンキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルア
ミノ〕ベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−ｐ−〔Ｎ−
（２−エチル−３，４−ジヒｒロー４−オキソキナゾリ
ン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロピ−２−イニル）ア
ミン〕ベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ　ｐ−〔Ｎ　
　（３＋　　４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキ
ナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノコ−０
−フルオロベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−ｐ−〔
Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナ
ゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−エチルアミノ）−ｏ−
フルオロベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−ｐ−〔Ｎ
−（！＋＋　　４−ジヒＶロー２−メチルー４−オキン
キナゾリン−６−イルメチル）−１Ｊ−（プロピ−２−
イニル）アミン〕−〇−フルオロベンゾイル−Ｌ−グル
タミン酸、Ｎ−（５−〔Ｎ−（３，４−ジヒげロー２−
メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ
−メチルアミノ）−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸
、Ｎ−（５−〔Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−
４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−エチル
アミノコ−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸、Ｎｉ５
−〔Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ
キナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロピ−２−イ
ニル）アミン〕ピコリノール｝−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ
−１）−〔Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−
オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（２−フル
オロエチル）アミノ〕ベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸、
Ｎ−ｐ−〔Ｎ　−（３，４−ジヒｒロー２−メトキシー
４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロ
ピ−２−イニル）アミノ〕ベンゾイル−Ｌ−グルタミン
酸、Ｎ−ｐ−〔Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−ヒドロキ
シメチル−４−オキンキナゾリン−６−イルメチル）−
Ｎ−（プロピ−２−イニル）アミン〕ベンゾイル−Ｌ−
グルタミン酸、Ｎ−ｐ−〔Ｎ−（３，４−ジヒげロー２
−ヒドロキシメチル−４−オキソキナ・戸リン−６−イ
ルメチル）−Ｎ−エチルアミノ〕ベンゾイル−Ｌ−グル
タミン酸、Ｎ−ｐ−４Ｎ−（２−フルオロメチル−６゜
４−ジヒドロ−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル
）−Ｎ−（プロピ−２−イニル）アミン〕ベンゾイル−
Ｌ−グルタミン酸及びＮ−ｐ−〔Ｎ−（２−フルオロメ
チル−３，４−ジヒげロー４−オキソキナゾリン−６−
イルメチル）−Ｎ−エチルアミノ〕ベンゾイル−Ｌ−グ
ルタミン酸である。

本発明のキナゾリンは、化学的に関連性の化合物の製造
に認容しうる任意の公知法で製造することができる。

本発明のキナゾリンを製造するための有利な方法は、式
： 〔式中Ｒ１は前記のものを表わし、但しＲ１がヒげロキ
シアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル
又はヒドロキシアルコキシである場合、ヒドロキシ及び
アミノ基は慣用の保護基で保護されており、Ｒ４は水素
又は保護基を表わし、２は除去可能な基を表わす〕の化
合物を式： ％式％ 〔式中Ｒ２、Ａｒ、及びＲ３は前記のものを表わシ、但
シ、Ｒ２がヒドロキシアルキル、メルカプトアルキル、
アミノアルキル、アルキルアミノアルキル又はカルボキ
ンアルキルである場合、Ａｒ中にアミノ又はヒドロキシ
基が存在する場合又はＲ３中にアミノ、ヒドロキシ又は
カルボキシ基が存在する場合は、任意のメルカプト、ア
ミン及びカルボキシ基は慣用の保護基で保護されており
、任意のヒドロキシ基は、慣用の保護基で保護されてい
てよいか又は任意のヒドロキシ基は保護されている必要
はない〕の化合物と反応させ、その後、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ
３及びＡｒ中の任意の不所望の保護基を除去する。

ヒドロキシ基に対する好適な保護基は例えばエステル化
基例えばアセチル又はベンゾイル基であり、これは、塩
基例えば水酸化す）　ＩＪウムを用いる加水分解により
除去できるか又はＲ１及ヒＲ２がアルケニル又はアルキ
ニル基を含有しないなら、保護基は、例えばα−アリー
ルアルキル基例えばベンジル基であってよく、これは、
触媒例えばパラジウム−活性炭上での水素添加により除
去されうる。

メルカプト基に対する好適な保護基の例は、エステル化
基例えばアセチル基であり、これは、塩基例えは水酸化
ナトリウムを用いる加水分解により除去されうる。

アミン基に対する好適な保護基の例は、アルコキシカル
ボニル基例えばｔ−ブチロキシカルビニル基（これは、
有機酸例えばトリフルオロ酢酸での処理により除去され
る）又は、例えばベンゾイルオキシカルざニル基（これ
はルイス酸例えばホウ素トリス（トリフルオロアセテー
ト）での処理により除去できゐ）であってよい。

１級アミノ基に対する好適な二者択一的な保護基の例は
、フタロイル基（これはアルキルアミン例えばジメチル
アミノプロピルアミン又はヒｒラジンでの処理により除
去しうる）である。

カルボキシ基に対する好適な保護基の例は、メチル又は
エチル基（これは塩基例えば水酸化ナトリウムを用いる
加水分解により除去されうる）又はｔ−ブチル基（これ
は有機酸例えばトリフルオロ酢酸での処理により除去さ
れうる）である。

Ｒ４が保護基である好適な例は、ピバロイルオキシメチ
ル基（これは塩基例えば水酸化ナトリウムを用いる加水
分解により除去しうる）である。２は、例えばハロゲン
又はスルホニルオ（ＡＩ：１’＋ キシ基例えば塩素、臭素、メタンスルホニルオキシ又バ
ドルエン−ｐ−スルホニルオキシ基であってよい。

Ｒ３中の種々のカルボキシ基に対する保護基は、化成物
を任意の保護基Ｒ４及びＲ１、Ｒ２、Ｒ３又はＡｒ中の
不所望の保護基の除去の後に本発明のキナプリンの定義
内に入らせるようなエステル化基であってよい。このよ
うな場合、Ｒ３中のカルボキシ保護基は、除去されうる
か又は保留されうる。異なる保護基も使用され得、これ
は除去される。

本発明のキナゾリンを製造するためのもう１つの有利な
方法は、式： の酸又はその反応性誘導体と式：　Ｒ”−ＮＨ，、の化
合物とを反応させ（ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ′及び
Ａｒは前記のものを表わし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＡｒ
中の任意のメルカプト、アミン、アルキルアミノ及びカ
ルボキシ基は前記の慣用の保護基で保護されており、Ｒ
１，Ｒ２、Ｒ３及びＡｒ中の任意のヒドロキシ基は前記
のような慣用の保護基で保護されていてよいか又は、任
意のヒドロキシ基は保護される必要はない）、その後、
慣用方法で保護基を除去することよりなる。

前記式の酸の好適な反応性誘導体は、例えはアシルアジ
ドｒ例えば酸と無機酸クロロｒ例えば塩化チオニルとの
反応により形成されるアシルクロリｒ；混合無水物例え
ば酸とクロロホルメート例えばインブチルクロロホルメ
ートとの反応により形成京れる無水物；アシルアジド例
えば酸とアジド例えばジフェニルホスホリルアジｐとの
反応により形成されるアジｐ又は酸とカルボジイミド例
えばジシクロへキシル力ルポジイミｒとの反応の生成物
であってよい。

出発物質として使用されるカルボン酸は、式：Ｃ式中Ｒ
１，Ｒ４及び２は前記のものを表わす〕の化合物と式： ％式％ 〔式中Ｒ２及びＡｒは前記のものを表わし、Ｒ５け除去
してカルボン酸を形成しうる保護基を表わす〕の化合物
との反応により得られる。

Ｒ６は、塩基例えば水酸化す）　ＩＪウムを用いる加水
分解九より除去しうるメチル又はエチル基であってよい
か又は、Ｒ５は、例えば有機酸例えばトリフルオロ酢酸
を用いる分解により除去しうるｔ−ブチル基であってよ
い。

Ｒ５中のカルボキシ基に対する保護基は、例えば除去し
うるエステル化基であってよく、Ｒ１、Ｒ２及びＡｒ中
の保護基例えばメルカプト、７ミノ、カルボキシ及びヒ
ドロキシ基は保留される。

式中のＲ１がアルコキシ、アリールオキシ又は１個以上
のヒドロキシ及びアルコキシから選択した置換分を有す
る炭素原子数６までのアルコキシである本発明のキナゾ
リンの製造のためのもう１つの有利な方法は、式： 〔式中Ｒ１は前記のものを表わし、但］−１Ｂｌ中にヒ
ドロキシ置換分が存在する場合は、これは慣用の前記の
保護基で保護されており、又は除去しうる基である〕の
化合物と式： ％式％ 〔式中Ｒ２、Ｒ３及びＡｒは前記のものを表わし、但し
　Ｒ２がヒげロキシアルキル、メルカプトアルキル、ア
ミノアルキル、アルキルアミノアルキル又はカルボキシ
アルキルである場合、Ａｒ中にアミン又はヒげロキシ基
が存在する場合又はＲ３中にアミン、ヒドロキシ又はカ
ルボキシ／１０） 基が存在する場合忙、任意のメルカプト、アミン及びカ
ルボキシ基は、前記のような慣用の保護基で保護され、
任意のヒドロキシ基は前記のような慣用の保護基で保護
されていてよいか又は任意のヒドロキシ基は保護する必
要はない〕の化合物とを反応させ、その後保護基を前記
のように慣用法で除去し、キナゾリン環の４−位に存在
するＲ１基は、塩基例えば水酸化ナトｖウムを用いる加
水分解により除去して本発明のキナゾリンを形成するこ
とよりなる。式中のＲ１がメルカプト、アルキルチオ、
ピリジルチオ又はピリミジニルチオである本発明のキナ
ゾリンを製造するもう１つの有利な方法は、式：〔式Ｅ
ＰＲＦｉハロゲン又はハロゲノアルキル基を表わし、Ｒ
２、Ｒ３、Ｒ４及びＡｒは前記のものを表わし、但しＲ
２がメルカプトアルキル、ヒトロキシアルキル、アミノ
アルキル、アルキルアミノアルキル又はカルボキシアル
キルである場合、Ａｒ中にアミノ基又はヒドロキシ基が
存在する場合又はＲ３中にアミノ、ヒドロキシ又はカル
ボキシ基が存在する場合に、任意のメルカプト、アミン
、カルボキシ及びヒドロキシ基は前記のような慣用の保
護基で保護されていてよいか又は任意の７ミノ、カルボ
キシ及びヒドロキシ基は保護されている必要はない〕の
キナゾリンをチオ尿素と反応させてＲ１がメルカプトで
ある化合物を生せしめるか又はアルキル、ピリジル又は
ピリミジニルチオールと反応させてＲ１がアルキルチオ
、ピリジルチオ、ピリミジニルチオ、アルキルチオアル
キル、ピリジルチオアルキル又はピリミジニルチオアル
キルである化合物を生ぜしめ、その後、保護基を、前記
のように慣用の方法で除去することよりなる。

式中のＲ１がアルキルチオである本発明のキナゾリンを
製造するもう１つの有利な方法は、式： 〔式中Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＡｒは前記のものを
表わし、但し、Ｒ２がヒドロキシアルキル、メルカプト
アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル又
はカルボキシアルキルである場合、Ａｒ中にアミン又は
ヒドロキシ基が存在する場合又けＲ３中にアミノ又はヒ
ドロキシ又はカルボキシ基が存在する場合は、任意のメ
ルカプト、アミン、カルボキシ及びヒドロキシ基は慣用
の保護基で前記のように保護されているか又は任意のア
ミノカルボキシ及びヒドロキシ基は保護されている必要
はない〕のキナゾリンを塩基例えば水酸化アンモニウム
と反応させ、生じるチオレート塩をハロゲン化アルキル
例工ば沃化メチルでアルキル化して　Ｂｌがアルキルチ
オ例えばメチルチオである化合物を生せしめ、その後、
保護基が存在する場合は、それを慣用法で除去すること
より成る。

前記のように、本発明のキナゾリンは、抗腫瘍作用を有
し、それ自体、有効でありうるか又は、生体内で活性化
合物に変じられるゾロ−ラッグ（ｐｒｏ−ｄｒｕｇ　）
であってよい。本発明の有利なキナシリアは、Ｌ１２１
０細胞糸の生長の抑制に関して［：！Ｂ５７１７よりも
５０〜５００倍も活性である。Ｌｌ　２１０は組織培養
で生長することのできるマウス白面病細胞系である（英
国特許第２０６５６５３Ｂ号明細書参照）。

本発明のキナ・戸リンは、ヒトを包含する温血動物に、
薬物学的に認容性の稀釈剤又は担持剤と組合されたキナ
ゾリンより成る製薬学的組成物の形で適用することがで
きる。

この組成物は、経口適用に好適な形で、例えば錠剤又は
カプセルとして又は殊に非経口的注射のために、無菌の
溶液、懸濁液又はエマルジョンとして又は局所適用のた
めに、軟膏又はクリームとして又は経腸適用のために生
薬としての形であってよい。

この組成物は、本発明のキナゾリン九加えて、ｒＩｌ：
ｌべ） １ａｆ以上の他の抗腫瘍剤例えば先細細胞分裂阻止剤例
えばヴインプシスチン（Ｖｉｎｂｌａｅｔｉｎ　）、ア
ルキル化剤例えばシスプラチン（ｃｉｓ、−ｐｌａｔｉ
ｎ）、カルポプラチン（０ａｒｂｏｐｌａｔｉｎ　）及
びシクロホス７アミド；他の代謝拮抗剤例えば５−フル
オロウラシル、シトシンアラビノシド及びヒドロキシ尿
累；間在性抗生物質例えばア）０　リアマイシン（ａｄ
ｒｉａｍｙｃｉｎ　）又はプレオマイシン（ｂｌｅｏｍ
ｙｃｉｎ　）　；酵素例えばアスパラヤナーゼ；トポイ
ソメラーゼ阻害剤例えばエトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄ
θ）及び住物学的応答調節剤例えばインターフェロンか
ら選択した１種以上の他の抗腫瘍物質を含有していてよ
い。

キナゾリンは、通例動物の体面積ｍ２尚り５０〜５００
０ｒｎ９の用量で温血動物に適用される。

実施例 次に実施例につき本発明を説明するが、本発明はこれの
みに限定されるものではない：本発明のすべての化合物
の構造は、核磁気共鳴及びｆＸ量スペクトル及び元素分
析で確認した。

核磁気共鳴スペクトルは、ＪｏｅＩ　ＦＸ９００又はＢ
ｒｕｋｅｒ　　Ａ　Ｍ　２００スペクトロメータを用い
、２０　［Ｉ　ＭＨｚの磁界強度で操作して測定した。

化学シフトは、内部標準としてのテトラメチルシランか
らのｐ、’ｏ、ｍ、下部領域（σスケール）で記録し、
ピーク多項性は次のように示す二〇−単線、ｄ−二重線
、ｄのｄ−二重線の二重線、七−三１線、ｍ−多重線。

高速原子−衝撃（ＦＡＢ　）質量スペクトルデータは、
ＶａアナリテイカルＭＳ９スペクトロメータ及びキセノ
ンガスを用い、陽性イオンデータ又は陰性イオンデータ
が集められる適当な所で得た。

カラムクロマトグラフィはメルク争アート（Ｍｅｒｃｋ
　Ａｒｔ　）　９３８５シリカゾルを用いて実施した。

例　　１ ６−プロモメチルー３，４−ジヒｐロー２−メチル−６
−ビバロイルオキシメチルキナゾリンー４−オン（０，
３，９）　、ジエチルＮ−（ｐ−プロピ−２−イニルア
ミノベンゾイル）−Ｌ−グルタメート（英国特許第２０
６５６５３Ｂ号＝０．２９５．９　）、炭酸カルシウム
（０，４９１，９）及びジメチルホルムアミド（１，１
］、ｄ）の混合物を５０℃で１８時間攪拌し、冷却し、
濾過器を通して濾過した。濾液を蒸発乾個させ、残留油
状物をシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ　９３８５　）カラムの
クロマトグラフィで、溶離剤としての塩化メチレンと酢
酸エチルとの３　：　１　（ｖ／ｖ　）混合物を用いて
精製した。

生成物（０，３０３，９）、エタノール（５ｍｌ）及び
Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１，４２７ｄ）の混合物
を室温で１８時間攪拌し、酢酸で酸性にし、２Ｎ−塩酸
水（０，５１ｒＬｌ）を添加シタ。混合物を遠心分離し
、固体残分を、各々水及びジエチルエーテル（各１０１
ｒＬｌ）で６回洗浄し、乾燥させた。こうして、Ｎ−ｐ
　　〔Ｎ（３９４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ
キナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロピ−２−イ
ニル）アミン〕ベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸（７０■
）が得られた。融点（粉末からガラス）１６５℃。

ＮＭＲスペクトル：　（ＣＤ３ＳＯＯＤ３）　２．０　
（ｍ、　２　Ｈ。

ａＨ２）、２．３５　（広、ｔ、２Ｉｉ、Ｃ！Ｈ，、Ｃ
ｏ２Ｈ）、２．３５　（ｓ、６ｎ、０Ｈｓ）、３．１５
（ｔ、ＩＨｌｏ−ｍＨ，Ｊ　−２Ｊ（ｚ）、４．３　（
ｍ、３　Ｈ，ｙｍｃｙ及び０１１２０ミＯＨ）、４．８
（日、２Ｈ，０Ｈ２Ｎ）、６．８３　（ａ、２Ｈ，芳香
性、Ｊ−９Ｉ（ｚ　）、７．５２（ｉ、ＩＨ１Ｆ３−Ｈ
，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．６８　（ｄのｄ、ｉ　Ｈ，７−Ｈ
，、Ｔ−２及び９Ｈ２）、７．７５（ｄ、２Ｊ芳香性、
Ｊ−９Ｈ２）、７．９７（ａ、１Ｈ１５−Ｈ，Ｊ＝２Ｈ
２）、８．１８　（ｄ、ｉ　Ｈ，ＮＨ，Ｊ−Ｆ３Ｈｚ　
）、１２．１５　（広、ｓ、　１Ｈ，ＭＥ）；質量スペ
クトル＝（陽イオンＦＡＢ　）　ｍ／ｅ　４７７（ｐ＋
１）； 元素分析： 測定値　０５８．９　　Ｈ５，Ｉ　　Ｎ　１０．９Ｃ２
δＨ２４Ｎ、Ｏ，・２Ｈ２０ の計算値　０５８．６　　Ｎ５．５　　Ｎ１０．９％出
発物質として使用されたキナゾリノンは次のようにして
得た： 水素化ナトリウム（１，０８，９）をジメチルホルムア
ミ）’（５Ｑ７ｄ）中ノ３　＋　　４　９　ヒｐ　ｏ　
−２，６−シメチルキナゾリンー４−オン（Ｊ、工ｎｄ
ｉａｎ　Ｏｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　１９６２．３９．３６
９貞；　３．ＯＥ　）の猜拌懸濁液に添加し、混合物を
室温で１時間攪拌した。ジメチルホルムアミｌ、”（１
０Ｔｎ／）中のピバリン酸クロロメチル（３，３３，９
’）の溶液を添加し、混合物を実験室温度で１８時間攪
拌し、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液（２０３ｍ／ｌ
り中に注いだ。混合物をジエチルエーテル（各５０１ｒ
Ｌｌ）で４回抽出し、集めた抽出物を乾燥させ、蒸発乾
個させた。残分をシリカゲルカラム上のクロマトグラフ
ィで溶離剤としての塩化メチレンと酢酸エチルとの９　
：　１　（ｖ／ｖ　）混合物を用いて精製した。生成物
を石油エーテル（沸点６０〜８０°Ｃ）から結晶させる
と、３，４−ジヒＰロー２．６−シメチルー６−ピバロ
イルオキシメチルーキナゾリノー４−オン（０，９２ｇ
）が得られた。融点９８〜１００℃。

前記化合物（０，９２，９）、Ｎ−ブロモスクシンイミ
ド（０，６２４，９）　、過酸化ベンゾイル（０，０２
５ｇ）及び四塩化炭素（５０７ｄ）の混合物を還流下に
２時間加熱し、冷却し、７０リジル（ｆｌｏｒｉｓｉｌ
　）　（２５１１）のカラムに注いで通した。このカラ
ムを四塩化炭素で溶離させ、溶離液を蒸発乾個させた。

こうして、固体残分トシて６−プロモメチルー３．４−
ジヒｒロー２−メチルー３−ピバロイルオキシメチル−
キナゾリン−４−オン（１，１３，９）が得られた。

融点１４４〜１４５℃。

例　　２ 出発物質としてプロピ−２−イルアミノ化合物の代りに
ジエチルＮ−（ｐ−エチルアミノベンゾイル）−Ｌ−グ
ルタメー）　（Ｂｒ１ｔｉｓｈ、ｙＯｕｒｎａｌ　ｏｆ
　Ｃａｎｃｅｒ　、　１９７９．４０．６１８）を用い
て、例１に記載の方法を繰り返した。こうして、Ｎ−ｐ
−〔Ｎ−（３，４−ジヒげロー２−メチル−４−オキソ
キナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−エチルアミン〕ベ
ンゾイル−Ｌ−グルタミン酸が得られた。融点２２１〜
２２５℃。

出発物質として６二ブロモメチルー２−メチルキナゾリ
ン−４−オンの代りに６−プロモメチルー３，４−ジヒ
ドロ−６−ビバロイルオキシメチルー２−トリフルオロ
メチルキナゾリン−４−オンを用いて例１に記載の方法
を繰り返した。こうして、Ｎ−ｐ−〔Ｎ−（３１４−ジ
ヒ「ロー４−オキソ−２−トリフルオロメチルキナゾリ
ン−６−イルメチル）−Ｎ−（ゾロピー２−イニル）ア
ミン〕ベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸が得られた。融点
１１０〜１１５℃。

出発物質とｊ−て用いられた３、４−ジヒドロ−６−メ
チル−２−トリフルオロメチルキナゾリン−４−オンは
、ザ・ケミストリイ・オブ・へテロサイクリック・コン
パウンダ（ＴｈｅＣｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｈｅｔｅ
ｒｏｃｙｃ’ｌｉｃ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ’　：　２４
巻、７４頁）に記載の方法を用いてトリフルオロアセタ
ミド及び２−アミノ−５−メチル安息香酸の反応により
製造した。

例　　６ ロープロモメチルー３，４−ジヒドロ−２−メチルキナ
ゾリン−４−オン（５，１ｇ）　、ジエチルＮ−（ｐ−
メチルアミノベンゾイル）−Ｌ−グルタメー）　（Ｊｏ
ｕｒｎａｌ　ｏｆ　ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍ
ｌｓｔｒｙ、１９７５．１２．１２８３；６．７／！＞
、２，６−ルチジン（７プ）及び無水ジメチルホルムア
ミ）’（４Ｑｄ）を８０℃で、アルデン気下［１８時間
攪拌した。混合物を冷却し、水（３００１１ｇ）中に注
ぎ、酢酸エチル（４Ｘ１５０！Ｉｔ／）で抽出した。集
めた抽出物を水（２Ｘ２００１１Ａ’）、飽和塩化ナト
リウム水溶液（２Ｘ１００ｍ）で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させ、濾過しかつ蒸発させた。残分をシリ
カゲルカラム上のクロマトグラフィにより、溶離剤とし
て酢酸エチルを用いて精製した。

生成？（４，１，！ｉ／）、工ｆｉ／−ル（２５ｍＪ）
及びＮ−水酸化ナトリウム水溶液（２４，３１１Ｌｔ）
を室温で、アルゴン気下に６時間攪拌した。混合物を蒸
発乾個させ、残分を脱イオン水中に溶かし、溶液を２Ｎ
−塩酸溶液によりｐＨ２まで酸性にした。混合物を遠心
分離し、固体残分を水、ジエチルエーテル及びアセトン
（各２０ｍ）で３回洗浄し、乾燥させた。こうして、Ｎ
−ｐ−〔Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オ
キソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミン
〕ベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸（０，７５当量の水含
有：３Ｉ）が得られた。融点２５４〜２５７°Ｃ（分解
）。

ＮＭＲスペクトル：　（ＣＤ３ＳＯＯＤ３）、２．０（
ｍ。

２Ｈ，０Ｈ２）、２．３５　（広、ｔ、２ａ、ＣＨ２Ｃ
０２Ｈ）、２．３５　（ｓ、　５　Ｂ、、　ＯＨｓ　）
、３−１２　（ａ、　３　Ｈ，０Ｈ３Ｎ　）、４．３８
　（ｍ、１Ｈ１ＮＨＣＨ）、４．７８　（８，２Ｈ，０
Ｈ２Ｎ）、６．７７（ｄ、２Ｈ，芳香性Ｊ　−９Ｈ２）
、７．５３　（ｄ、ｌ　Ｈ，８−Ｅ、　、Ｔ−９Ｈｚ　
）、７．６２　（ｄのｄ。

１Ｈ１７−Ｈ，Ｊ−２及び９Ｈｚ）、７．７３　（ｄ、
２Ｈ１芳香性、Ｊ　−９Ｈ２）、７．８８　（ａ、　Ｉ
Ｈ１５−Ｈ，Ｊ−２Ｈ２）、８．１５　（ｄ、　Ｉ　Ｈ
，ＮＨ。

Ｊ−８Ｈ２）、　１２．２（Ｓ、　　１Ｈ，Ｎｌ１）；
質量スペクトル：（陽イオン：ＥＦＡＢ　）　ｍ／ｅ４
５３（ｐ＋１　）； 元素分析： 測定値　　０５９．１　　Ｃ５，２Ｎ１１．９０２３Ｈ
２４Ｎ４０６・０．７５Ｈ２０に対する計算値（！５９
．３　２（５，５Ｎ１２．０％出発物質として用いたキ
ナゾロンは次のよう処して得られた： ６．４−ジヒドロ−２，６−シメチルキナゾリンー４−
オン（２０ｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２１，３
，９）、過酸化ベンゾイル（１００１ｎ９）及びりＣ１
ｏ　＊　ルム（６００’　）　’）混合物を５０℃で６
時間加熱し、その間、混合物に２５０Ｗ白熱灯からの光
を照射した。混合物を冷却した。沈殿した生成物を混合
物の濾過により分離し、り四ロホルム（２Ｘ５０１１ｕ
）で洗浄し、乾燥させた。こうして、６−プロモメチル
ー３，４−ジヒドロ−２−メチルキナゾリン−４−オン
が得られた。融点〉６６０℃。

例　　４ 出発物質として適当な６−ブロモメチル−６゜４−ジヒ
ドロキナゾリン−４−オン及び適当なジエチルｐ−アミ
ノベンゾイル−Ｌ−グルタメートを用いて例６に記載の
方法を繰り返した。

こうして、次表に記載の化合物が得られ、その構造は、
核磁気共鳴及び質量スペクトル及び元素分析で確認した
。

（注１）　過当なジエテＡ／ｐ−アミノベンシイ、Ｑ／
　−’Ｌ＋−グルタメートは、文献（Ｊｏｕｒｎａｌｏ
ｆ　　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　　Ｃｈｅｍｉｅｔｒｙ　　
　１９１３５、２８．１４６８又はＥｕｒｏｐｅａｎ　
Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＣａｎｃｅｒ　　１９８１．１７
．１１）に記載のようにして得た。

（注２）　必要なジエナルグルタメートは、ジエチルｐ
−アミノベンゾイル−し−グルタメートとアシル化剤２
−アセトキシエテルプロミド、２−メトキシエナルブロ
ミド、６−メドキシプロビルブロミド及び１−ブロムア
セトンとの反応により、文献 （Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅａｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ　１９８５．２８．１４６８）の記載と類
似方法で製造した。

（注６）　必要なキナゾロンは、ザ・ケミストリイ・オ
ブ・ヘテロサイクリック・コンパウンダ２４巻７４負に
記載の方法で、出発物質としてアセタミドの代りにそれ
ぞれプロピオンアミド及びインブチラミド２用いて得た
、 （注４）　必要なキナゾリノンは、文献（Ｊ。

Ａｍｅｒ、　ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　　１９４６．６８
．１２９９及び英国特許第１４１０１７８号明細書）に
記載の方法で製造した。

（注５）　２−アセトキシメチル−３，４−ジヒドロ−
６−メテルキナゾリンー４−オン（Ｄｉｓｓｅｒｔａｔ
ｉｏｎ　　　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｅ　　ａｔＰ
ｈａｒｍａｃｏ１６１ｃａ　　ｉ　９８６．２［Ｊ、２
９）及び適当なジエチルｐ−アミノベンゾイル−Ｌ−グ
ルタメートを例６にＢ己戦の方法で処理した。塩基性加
水分解は、グルタメートエステル及びアセトキシ基を分
解した。

（注６）　２−クロロメチル−３，４−ジヒドロ−６−
メテルキナゾリン−４−オン （ＤｉＢｓｅｒｔａｔｉＯｎｅ８　　Ｐｈａｒｍａｃｅ
ｕｔｉｃａｅ　ｅｔＰｈａｒｍａＯＯ’１０ｇ１Ｑａｌ
ｌｌ　　１９６３．２０．２９）乞笑験室温度で飽和ア
ンモニア水で２０時間処理した。浴剤ン除去し、生成物
ンアシル化すると、２−アセタミドメチル−６゜４−ジ
ヒドロ−６−メチルキナゾリン−４−オンが生じ、これ
は、例６に記載の順序で出発物質として用いられた。

（注７）　２−クロロ−３，４−ジヒドロ−６−メテル
キナゾリンー４−オンは、米国特許第４０８５２１３号
明細沓に記載のようにして得た。

例　　５ ６−プロセメナル−２−フルオロメチル−６゜４−ジヒ
ドロキナゾリン−４−オン（０，６２ｉ、ジーｔ、−プ
ナルＮ−（１）−プロピ−２−イニルアミノベンゾイル
）−Ｌ−グルタメート（１，２ｊｊ、Ｋｕｒｏｐｅａｎ
　　Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ　　（：ａｎｃｅｒ１９８
１．１７．１１に記載嘔れた方広乞用いて、Ｊｏｕｒｎ
ａｌ　　ｏｆ　　Ｍｅａｉｃｉｎａｌ　　Ｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ１９８５．２８．１４６８から公知のジー１．−
ブチルＮ−ｐ−アミノベンゾイル−Ｌ−グルタメートと
プロピ−２−イニルプロミドとの反応によＶ製造）、２
，６−ルナジン（１，５，！ｉ＋）および無水ジメチル
ホルムアミド（２０祷）の混合物ン６０°Ｃでアルゴン
雰囲気斗に１８時間撹拌した。混合物を冷却し、浴剤ン
蒸発し、残留油状物乞フロリジルカラム上で、浴離剤と
して塩化メチレンと酢酸エテルとの２　：　１　ｖ／ｖ
混合物ン用いるクロマトグラフィーにより梢襞した。

生成物（０，６ｇ）、トリフルオロ酢酸（２祷）および
クロロホルム（６祷）の促合物乞箆温で４Ｈ間４ｊｔ？
ｌ−した。混合ｗＪ乞ジエナルエーテル（４０祷）中に
注ぎ、１０分間撹拌した。沈殿した固形物乞混合物のし
過により分離し、固形物をエーテル（３Ｘ１［１ｄ）で
洗浄し、乾燥した。０のようにして、二水和吻、トリフ
ルオロ酢酸塩としてのＮ−Ｉ）−〔Ｎ１２−フルオロメ
チル−３，４−ジヒドロ−４−オキソキナゾリン−６−
イルメチル）−Ｎ−（プロピ−２−イニル）アミン〕ベ
ンゾイル−Ｌ−グルタミン酸か得られた（　０．３．９
　）、崗点１２６〜１６１°ＣＯＮＭＲスヘｌ　）　ル
：（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）　２−Ｌｌ　（ｍ、２　Ｈ＋Ｃ
Ｈ２）＋　　２−３　（ｔ、２　Ｈ，ＣＨ２Ｃ０２Ｈ，
Ｊ　−３，５Ｈｚ　）＋　　３．１８　（ｔ、　　１　
Ｈ，ｃ＝＝ｃａ、　、Ｔ−２Ｈｚ　）＋　４．１５　（
ｍ、　３　Ｈ，ＮＨＣＨオよび胆２Ｃ目ＣＨ）、　　４
．８　（８，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ　）、　　５．２７（ａ、
　　２１−１．　　ＦＣＨ，、Ｊ−４７Ｈｚ）ｌ　　６
．８４（’Ｌ２［＋　芳香族＋　　Ｊ−９Ｈｚ　）　、
　　７．６６　（ａ。

ＩＨ，８−Ｈ，Ｊ−９ａｚ）、　　７．７５（ＩＩＩ、
　　５Ｈ。

芳香族および７−Ｈ）、　　ｓ、ｕ４（ｄ、　　Ｉ　Ｅ
（、５−Ｈ，Ｊ−２Ｈ２）、　　８．２１　　（ａ、　
　Ｉ　　Ｈ，ＮＨ。

Ｊ冨８Ｈｌ。

質量スペクトル（陰イオｙＦＡＢ　）　ｒｎ／１４９３
ｃ、　ｐ　−１） 元素分析（Ｃ２５Ｈ２３ＦＮ４０ｅ・（：：Ｆ’３ＣＯ
２Ｈ・２Ｈ２０）測定値　ｃ　５０．５　；　Ｈ４，１
；　Ｎ　９．２計算値　ｃ　５　Ｌｌ、３　；　Ｈ４，
３；　Ｎ　８．７％。

出発物質として使用されるキナゾリノンは次のようにし
て得られｆｃ＝ ２−アミノ−５−メチル安息香酸（２０ｇ）およびフル
オロアセトアミド（４０，９）の混合物乞１時間１２０
℃に、９０分間１４０℃におよび９０分間１８０°Ｃに
加熱した。混合物ン室温に冷却し、残分乞浴離剤として
塩化メチレン（７Ｄ） と酢酸エチルとのｉ　：　ｉ　ｖ／ｖ混合物ン用いてシ
リカゾルカラム上のクロマトグラフィーによｐｆｔｉｌ
製した。

このようにして得られた２−フルオロメチル−３，４−
ジヒドロ−６−メテルキナゾリンー４−オン（２ｇ）、
Ｎ−ブロモスクシンイミド（１，８ｇ）、過酸化ベンゾ
イル（１（Ｊ〜）およヒクロロホルム（５０祷）の混合
物ン４時間遠流加熱し、冷却し、蒸発させた。生成物、
６−プロモメチルー２−フルオロノナルー３．４−ジヒ
ドロキナゾリン−４−オンは嘔らに梢裂するごとなしに
使用された。

上記方法ン、ゾロビー２−イニルアミノ化合物の代わり
に、ジーむ、−ブチ／ｌ／Ｎ−（ｐ−エチルアミノベン
ゾイル）−Ｌ−グルタメート（この例の第１段洛に記載
された方法ン用い、ジーｔ、−ブチルＮ−ｐ−アミノベ
ンゾイル−Ｌ−グルタメートと沃化エチルとの反応によ
り製造）ン用いて繰り返した。このようにして、Ｎ−１
；１−〔Ｎ−（２−フルオロメチ／Ｉ／−３１４−ジヒ
ドロー４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−
エチルアミン〕ベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸が、半一
トリフルオロ酢酸塩として得られた、融点１６２〜１６
７°Ｃ０例　　６ ロープロモメテルー３，４−ジヒドロ−２−メチルキナ
ゾリン−４−オン（上記例６に記載されたように製造、
０．３Ｅｌ）、ジエチルＮ−（２−フルオロ−４−メチ
ルアミノベンゾイル）−Ｌ−グルクメー）　Ｌ　Ｋｕｒ
ｏｐｉａｎ　、ｒｏｕｒｎａｌ　Ｏｆ’ｃａｎｃｅｒ　
　１９８１．１７．１１にｔ己載妊れた方法ン用いて、
英国特許第２１７５９０３号明細曹から公知のジエチル
Ｎ−（４−アミノ−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−グ
ルタメートト沃化メチルとの反応によＶ製造；　Ｄ−７
ｇ）　、粉末炭酸カルシウム（０，３９）および無水ジ
メチルホルムアミド（２，７Ｎ）の混合物を１００℃で
７時間撹拌した。混合物Ｚ蒸発し、残分をシリカゲル上
、浩離剤として塩化メチレンおよびエタノールの２０　
：　１　ｖ／ｖ混合物乞用いるクロマトグラフィーによ
り精製した。

生成物（０，５４ｇ　）、エタノ−／’（１０ｖＬｅ）
、水（ＩＯＵ）およびＮ−水酸化す）　ＩＪウム水浴液
（３，２１Ｍ　）の混合物ン室温で７時間撹拌した。

混合物を約５１の負まで濃縮し、蓚過し、かつ２Ｎ＝塩
化水累酸清液の重加によりｐＨ３まで酸性化した。沈殿
した固形物乞遠心分離によＶ単離し、水（４Ｘ３０ｒＬ
ｔ）で洗浄し、乾燥した。

このようにして、Ｎ−１）−〔Ｎ−（３，４−ジヒドロ
−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル
）−Ｎ−メチルアミノ）−０−フルオロベンゾイル−Ｌ
−グルタミン酸−水和物（０，４１９）、融点２２４〜
２２６℃が得られた。

例　　７ 例６に記載された方法ン出発物責として好適なジエチル
シーグルタメートを用いて繰り返した。このようにして
得られた化合物な法衣に記載し、七の構造乞陽子磁気共
鳴、賀量分元分析および元素分析により確認し九〇 注（１）ニジエテルＮ−（４−アミノ−２−フルオロベ
ンゾイル）−Ｌ−グルタメートの製造は、英国特許第２
１７５９０３号明細省に記載されている。

注（２１：　ｕ＋適なジエチルグルタメートは、ジャー
ナル　オブ　メデイシナル　ケミストリー（Ｊｏｕｒｎ
ａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｅｔｒｙ
　）　１９８５．２８．１４．６８に記載てれた方法ン
用いて、ジエチルＮ−（４−アミノ−２−フルオロベン
ゾイル）−Ｌ−グルタメート（英国特許第２１７５９０
５号明細曹）と各々沃化エチル、プロパルギルプロミド
、２−アセトキシエテルプロミド又は２−フルオロエチ
ルプロミドとの反応により製造した。

注（３ｉニジエテルＮ−ｐ−〔Ｎ−シアノメチルアミン
）−〇−フルオロベンゾイル−し一グルクメートはアル
キル化剤としてクロロアセトニトリルヶ用いて、上記性
（２）の方法により製造した。

例６に記載の方法の最終工程の間にＮ−シアツメナルア
ミノ基ン加水分解してＮ−カルバモイルメテルアミノ基
にした。

注（４１：　２　、６−ルチジンを炭酸カルシウムの代
わりに使用した。出発物質として使用されるジエチルＮ
−（５−（プロピ−２−イニルアミノ）−２−テノイル
］−Ｌ−グルクメートは次のようにして得られた； ピリジン（１，５ｇ）ントルエン（５０祷）中の５−ニ
トロ−２−テノイルクロリド（５！りおよびジエナルＬ
−グルタメート塩酸塩（４，２ｇ）の混合物に冷加した
。混合物乞芙馳室温で７２時間撹拌し、水（２００ｍＡ
　）中に注ぎ、酢酸エチル（５Ｘ１００成）で抽出した
。集めた抽出物ン水（２ＸｂＯ［ＪｍＡ）および飽和塩
化ナトリウム水浴性（ＩＸ５［］ｍＡ）で洗浄し、（ｉ
７ｉｉ酸マグネシウム上で乾燥し、弛過し、蒸発乾個さ
セた。残分ンシリカケゞル上、浴離剤として塩化メチレ
ンと酢酸エチルとの９　：　１　ｖ／ｖ混合物ン用いる
クロマトグラフィーにより梢襞した。

生成物（５，４ｇ）、エタノール（１５祷）およびナト
リウムジチ万ネートの水浴液（水６０１中の二水和物塩
６．２ｇ）の混合物ン５０°Ｃで１時間撹拌し、水（Ｉ
ＣＩＩ］ｙｕ）Ｋ注ぎ、酢酸エテル（５Ｘ５０１ｄ）で
抽出した。果めた抽出物を飽和塩化す）　ＩＪウム水溶
液（ＩＸ５０ｍＡ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、濾過し、蒸発乾個さセた。残分ンシリカケ９ルカ
ラム上、ｍｂ剤として塩化メチレンおよび酢酸エチルの
７　：　５　ｖ／ｖ　ｒｋ合？！Ｉｖ用いるクロマトグ
ラフィーにより精製した。ごのようにして、ジエチル５
−アミノ−２−テノイル−Ｌ−グルタメート（１ｇ）が
得られた。

生成物（１ｇ）、プロパルギルプロミド（トルエン中の
８０％浴液０．６６　ｇ）、２，６−ルナジン（［１，
５，９）およびジメチルホルムアミド（２５ｒｒＬｔ、
）の混合物乞５０°Ｃで２４時間撹拌し、冷却し、水（
２５Ｍ）に注ぎ、酢酸エチル（６Ｘ５０１Ｍ）で抽出し
た。集めた抽出物乞水（２Ｘ２５１Ｍ）および飽和塩化
す）　ＩＪウム水ＩＱ（２５祷）で洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、諮過し、蒸発乾個芒せた。残分ン＃
ｉ献剤としての塩化メチレンと酢酸エチルとの７：６Ｖ
／Ｖ混合物ン用いるシリカケ９ル上のクロマトグラフィ
ーによ！ｌｌ精製した。このようにしてジエチルＮ−Ｃ
３−（プロピ−２−イニルアミノ）−２−テノイル〕−
も一グルタメート（０，６ｇ）か得られた。

注（５）：炭酸カルシウムの代わりに２．６−ルチジン
７使用した。好適なジエナルＬ−ダルタメートは、プロ
パルギルプロミドの代わりに各々ヨウ化メチル、ヨウ化
工ナルおよびｎ−プロピルヨーシト乞使用する点ン除き
、上記性（４）の最終段落に記載芒れた方法で、出発物
質としてジエチル５−アミノ−２−テノイル−Ｌ−グル
タメートヶ用いて得られた。

注（６）：出発物質とじて使用埒れるジエチルＮ−〔５
−（メチルアミン）ビコリノイル］Ｌ−グルタメートは
次のようにして製造した：メチル５−　〔Ｎ　−ｔ、−
ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミン）ビコリネート
（６−ドリフルオロメテルベンジルクロリドの代わりに
ヨウ化メチルを使用する点ン除ぎ、Ｊｏｕｒｎａｌ　　
ｏｆＭｅａｉｃｉｎａｌ　　（：ｈｅｍｉｅｔｒｙ　　
１９８Ｑ、２ろ、１４０５）に記Ｖ、嘔れた方法２用い
て製造；１．１５．９”）、Ｎ−水酸化す）　ＩＪＪウ
ム溶液（８，５成）、水（２１Ｍ）およびエタノール（
’１５ｍ／；）の混合物乞実験室温で１６時間撹拌した
。混合物２約５ａの量まで濃縮し、２　Ｎ　−塩酸溶液
でｐＨ４に酸性にし、酢酸エチル（２×４０μ）で抽出
した。集めた抽出物乞硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾
過し、蒸発ケせると、５−　〔Ｎ　−ｔ、−ブトキシカ
ルボニル−Ｎ−メチルアミン）ぎコリン酸（ｏ、ｓ　ｙ
　＞ン生じた。

戯（０，７４＆　）、塩化オキサリル（０，３８ｄ）、
塩化メチレン（８Ｕ）およびジメチルホルムアミドの混
合物ン実験室温で４５分間撹拌し、蒸発乾個させた。塩
化メチレン中の残分の浴液（１０ｍＡ）ンジエテルＬ−
グルタメートヒドロクロリド（０，７７ｇ）、２　＊　
６−／’テジン（０，６５酎）および塩化メチレン（１
０＋ｕ）の混合物に冷加した。混合物を実験室温で１６
時間撹拌し、Ｎ−塩酸溶液飽和軍炭眩す）　ＩＪＪウム
浴液および飽和塩化す）　ＩＪウム水沼液で洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥し、硫過し、蒸発乾個させたｅ
残分ンシリカゲルカラム上、溶離剤として塩化メチレン
および酢酸エチルのｉ　ｏ　：　ｉ　ｖ、’ｖ混混合物
出用るクロマトグラフィーによりｎ製した。このように
して、ジエチルＮ−［５１Ｎ−ｔ、−ブトキシカルボニ
ル−Ｎ−メチルアミノ）ビコリノイル］−１１−グルタ
メー）　（０，４８，９）が倚られた。

０のエステルおよびトリフルオロ酢酸（１０喘）の混合
物２０℃で１時間撹拌し、蒸発乾個した。残分欠ジエチ
ルエーテルで洗浄し、乾燥した。このようにして、ゴム
状物とじてジエチルＮ−［：５−（メチルアミノ）ビコ
リノイル］〜Ｌ−グルタメート（０，４ｇ）が得られ、
これはちらに精製する０となしに使用された。

注（７）：注（６）に記載６れた方法を、相当するメチ
ルアミノビコリネートの代わりにメチル５−〔Ｎ　−ｔ
、−ブトキシカルボニル−Ｎ−（プロピ−２−イニル）
アミノ］ビコリネート（５−トリフルオロメチルベンジ
ルクロリドの代わりにプロパルキ゛ルブロミドを便用す
る点ン除き、ジャーナル　オブ　メデイシナル　ケミス
トリー　　１９８０年、２６．１４０５にＷｅ載嘔れた
方法ン用いて製造）２使用する点乞除ぎ、繰り返した。

このようにして、ゴム状物としてジエチルＮ−（５−〔
Ｎ−（プロピ−２−イニル）アミン］ビコリノイル）−
Ｌ−グルタメートが得られた。

注（８）：グルタミン酸の〆す）　ＩＪウム塩乞得た。

出発物質として使用芒れるジエチルＮ−Ｃ６−（メチル
アミン）ニコチノイル］〜Ｌ−ダルタメートは次のよう
にして製造した： ６−クロロニコテン酸（８，２７ｇ）、ｔｉ化オキサリ
ル（５，６５ｍ１、塩化メチレン（７９Ｎ）およびジメ
チルホルムアミド（０，２５日）の混合物ン室温で１６
時間撹拌し、蒸発乾個させた。

ｍ化メ５−ｖン中の残分の浴液（１００祷）’Ｙ、ジエ
チルＬ−グルタメートヒドロクロリド（１５，６ｇ）、
トリエチルアミン（２２１１１１Ａ）および塩化メチレ
ン（１００ｄ）の混合物に添加した。混合物乞室温で１
６時間撹拌し、水（１００ｍ）で洗浄し、値［ソマグネ
シウム上で乾燥し、命過し、蒸発嘔セた。残分乞シリカ
ケゞルカラム上、溶離剤として塩化メチレンおよび酢酸
エチルの４　：　１ｖ／ｖ混合？！ｌ乞用いるクロマト
グラフィーにより精製した。このようにして、油状物と
しテシエテルＮ−（６−クロロニコチノイル）−Ｌ−グ
ルタメート（１７ｇ）が得られた。

この生成物（［Ｊ、５５　、？　）、Ｎ−ベンジル−Ｎ
−メチルアミン（Ｌ］、４９ｄ）およびＮ−メチルピロ
リジン−２−オン（２ａ）の混合ｖＩＪ乞撹拌し、ア／
ｌ／イン雰囲気下に１６時間１０Ｌｌ”Ｏに加熱した。

混合物乞＃発さセ、残分乞酢的エナルおよび飽和重炭酸
す）　ＩＪウム水水液液間分配した。有機層娑硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残分乞シリ
カケ９ルカラム上、溶離剤として塩化メチレンと酢酸エ
チルとの４：　１ｖ／ｖ　ｆｊ６合物乞用いるクロマト
グラフィーによジ精製した。このようにして、油状物と
してジエチルＮ−［６−ＬＮ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミン）ニコチノイル］−Ｌ−グルタメート（０，５７１
）が得られた。

この生成物（０，５ｇ）、）　ＩＪフルオロ酢酸（１ａ
ｊ）、パラジウム−活性炭り媒（１０％、０．０５　＆
　）およびエタノール（２酎）の混合物’ｊｋ６０℃で
２時間撹拌した。混合物を蓼過し、濾液を蒸発し几。残
分ｌ酢酸エテルおよび飽和重炭酸ナトリウム水陪液間に
分配した。有機層乞硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥し、濾
過し、乾燥した。このようにしてジエチルＮ−（６−（
メチルアミノ）ニコチノイル〕′−Ｌ−グルタメート（
０，２２，９）が得られ、ごれは嘔らに精製することな
しに使用された。

例　　８ 例６の第１段落に記載された方法ン、６−プロモメナル
ー６．４−ジヒドロ−２−メチルキナゾリン−４−オン
の代わりに６−ブロモメナ”　−２＋　４−ジメトキシ
キナゾリンを使用するＡ’！’除き、繰り返Ｌ／た〇 生成物（１，８，９）、エタノール（２０酎）、Ｎ−水
酸化ナトリウム水浴Ｗ　（２６−９ｒｕ／、）および水
Ｌ２ＯＮ）の混合物を６０℃で１６時…」撹拌した。混
合物ン約１Ｑ＋＋＋Ｊの童まで、回転＃発器上で蒸発さ
せ、諸過し、２Ｎ−塩化水素醒浴液のふ加によりＰＨ５
に敵性にした。混合物乞遠心分離し、固形残分を水（４
Ｘ５０１Ｎ）で洗浄し、乾燥した。ごのようにして、Ｎ
−ｐ−〔Ｎ−（３，４−ジヒドＯ〜２−メトキシー４−
オキンキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミ
ノ〕ベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸（水の２．５当隻乞
含有；　Ｌ］、５　ｂ　ｇ’）、融盾２４０〜２４５℃
が得られた。

ＮＭＲスペクトル：　（ＣＤｒ５ＳＯＣＤ３）　２．０
　（、ｍ、　　２　Ｈ。

ＣＨ２）　＋　　２．５２　Ｃ℃、２　Ｈ＋　　ＣＨ２
Ｃ０２Ｈ）　＋　　６−０９ＣＢ＋　　５　Ｈｅ　　Ｃ
Ｈ３Ｎ　Ｌ　　５−９５　（”ｔ　　５　Ｈ＊ＣＨ３０
）　、４．４５　（ｍ、Ｉ　Ｈ＋　　ＮＨＣＨ）　、４
−７５（８，２Ｂ１　ＣＨ２Ｎ）１６．７７（（１，２
Ｈ，芳香族＋　　１−９Ｈｚ　）、　　７．４４　（（
１，Ｉ　Ｈ，８−Ｈ。

Ｊ”＝９Ｈ２）ｌ　　７．５５　（ｄｏｆａ’ｅ、　　
Ｉ　　Ｆ（、７−Ｈ。

、ｙ−２および９１（Ｚ）、７．７４（ｄ、２Ｈ，芳香
族＋　　Ｊ−９Ｈｚ）、７．８４（ｄ、ＩＨ，５−Ｈ。

王−２ａｚ　）、　　８．１　７（ａ、　　Ｉ　Ｈ，Ｎ
Ｈ，、Ｔ−８Ｈ２）　　。

質量スペクトル（陰イオンＦＡＢ　）　ｍ／　Ｌ　　４
６７（ｐ−１） 元素分＠　Ｌ　Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４０フ）：測定値Ｃ５５
，８；　Ｈ４，８；　Ｎ　１０．７！ｔ＊ｆｆｒ　　　
　　　　　　Ｃ５３−８；　　　Ｈ５−６５；　　　Ｎ
　　　１　　０．９％　　０当発物質として使用烙れる
ブロモメチルキナゾリンは次のようにして得られた： ２．４−ジメトキシ−６−メチルキナゾリン（８，２ｇ
）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（７，９９）、退職化ベ
ンゾイル（０，１９＆　）および四塩化炭素（２００Ｍ
）の混合？＋を２時間還流加熱した。温かい酸液ヶＳ過
し、濾液ン蒸発すると６−プロモメチルー２，４−ジメ
トキシキナゾリン（１１，７，！ｉ’）、―点１６８〜
１４６℃を住じた。

例　　９ 例８に記載された方法ン、ジエチルＮ（ｐ−メチルアミ
ノベンゾイル）−Ｌ−ダルタメートの代わりに好適なジ
エチルまたはジーｔ、−ブチルＬ−グルタメートを使用
する点を除き、繰り返した。このようにして、得られた
化合’ｍ”ｘ法衣に記載し、七の栴嚢を陽子磁気共鳴お
よび質量スペクトルおよび元素分析により確認した〇注
（１）：この化合物の製造で使用ちれるジエチルｐ−（
カルボエトキシメチルアミノ）ベンゾイル−Ｌ−グルタ
メートは文献に記載８れていた（　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏ
ｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　（：：ｈｅｍｉｓｔｒｙ　　
１９３５年、２８．１４６８）。

注（２）二側６の第一段落に記載された方法２用いてジ
ーｔ、−ブナＡ’Ｎ−Ｃｐ−（２−７タルイミドエチル
）アミノベンゾイル］−Ｌ−ダルタメートン６−プロモ
メテル−２，４−ジメトキシキナゾリンと反応させる。

生成物（２，１ｇ）、６−ジメチルアミノプロビルアミ
ン（２，１２成）、ジ−イソゾロビルエテルアミン（０
，９８Ｎ）およびメタノール（１８祷）の混合物な１１
時間遠流加熱し、蒸発乾個させた。残分乞シリカゾルカ
ラム上、浴能剤として塩化メチレンとメタノールとの２
０　：　１　ｖ／ｖ混合物乞用いるクロマトグラフィー
によりｎ製した。このようにしてジーも、−ブチルＮ−
ｐ−〔Ｎ−（２−アミノエテル）−Ｎ−４２，４−ジメ
トキシキナゾリン−６−イルメチル）アミノコベンゾイ
ル−Ｌ−グルタメ−）　（０，７ｇ）が得られた。この
ジーエステル２例８の第二段落に記載された条件を用い
て加水分解するとＮ−ｐ−〔Ｎ−（２−アミノエテル）
−Ｎ−（５，４−ジヒドロ−２−メトキシ−４−オキソ
キナゾリン−６−イルメチル）アミン〕ベンゾイル−Ｌ
−グルタミン酸を提供した。

出発物質として使用芒れるジーｔ、−ブチルエステルは
次のようにして得られｆｃニジ−ｔ、−ブチ／Ｌ／Ｎ−
（ｐ−アミノベンゾイル−も−グルタメート（ジャーナ
ル　オブ　メデイシナル　ケミストリー、１９８５．２
８．１４６８　；　５．１　ｇ）、Ｎ−（２−ブロモエ
テル）フタルイミド（２０，４ｇ＞、２，６−ルチジン
（９，４１Ｍ　）およびＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド
（２０ｍＡ）の混合ｖｌＪをアルゴン雰囲気下に１８時
間１ｏｏ０ｃに加熱した。混合物乞冷却し、Ｎ−硫酸水
浴液（１１０祷）に注ぎ、酢酸エチル（，５Ｘ７０祷）
で抽出した。集めた抽出９勿を飽和塩化ナトリウム水ｉ
ｔｒＱ（５Ｘ５０ｍＡ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥し、麹過し、蒸発させた。残分乞シリカゲルカラ
ム上、浴離剤として塩化メチレンと酢酸エチルとの１０
＝１ｖ／ｖ混合物ン用いて精製した。０のようにして、
ジーｔ、−ブチルＮ−［ｐ−（２−フタルイミドエチル
）アミノベンゾイル］−Ｌ−グルタメート（５，３、！
ｉ＋　）、融点１５７〜１５８°Ｃが得られた。

例１０ ジエチルＮ−（１）−（プロピ−２−イニル）アミノベ
ンゾイル］−Ｌ−グルタメートおよび好適な２，４−ジ
アルコキシ−または２，４−ジアリールオキシ−６−プ
ロモメチルーキナゾリン乞用いて例８に記載でれた方法
を繰！ｌｌ返した。このようにして得られた化合物２次
表に記載し、七の構造を１６子伝気共鳴および賀量分元
分析および元素分析により確認した。

表　　■ 　　Ｈ２０ 注（１）：出発物質として使用てれるブロモメチル化合
物は次のようにして得られた： ２．４−ジクロロ−６−メチルキナゾリン（６ｇ）およ
びナトリウムエトキシドの＝’ｈ〔ナトリウム金＆（１
，０７，＠）ｖエタノール（１００ｍｔ）へ際加するこ
とによＶ製輩〕を４時間還流加熱し、冷却し、飽和塩化
す）　ＩＪウム水浴沿（１００ｍｇ）中に注ぎ、酢酸エ
チル（５×９０祷）で抽出した。果めた抽出物を水で洗
浄し、懺歌マグネシウム上で乾燥し、蒔過し、蒸発乾個
芒セた。残分乞シリカゲルカラム上、俗ｇｌ剤として塩
化メチレンと酢酸エテルとのｉ　ｏ　：　Ｉ　Ｖ／Ｖ混
合物乞用いるクロマトグラフィーによ！ｌｌ梢製した。

０のようにして２，４−ジェトキシ−６−メチルキナゾ
リン（１，９ｇ）、融点６０〜６２°Ｃが得られ、ごれ
は例８の最終段落にＨ己載嘔れた方法ン用いてろ一ブロ
モメチル誘導体に変換嘔れた。

注（２）：出発物質として使用３ｆ１．るブロモメチル
化合物は、ナトリウムエトキシドの代わりに２一メトキ
シエタノールのナトリウム塩ン用いて、２．４−ジクロ
ロ−６−メチルキナゾリンから出発する、前記方法装用
いて得られた。

注（３）：出発物質として使用されるブロモメチル化合
ｖ！Ｊｔｚ次のようにして得られた：エテレングリコー
、ｕ（５０ｒＩＬｔ）Ｙ水素化ナトリウム（アルゴン雰
囲気下にヘキサンで洗浄された清秋物中の５０％分散ｉ
２．４ｇ）ン添加した。ジメナルホルムアミド（５Ｎ）
中の２，４−ジクロロ−６−メチルキナゾリン（２，Ｏ
ｎ）の浴液乞務加し、混合物乞１００℃で１６時間撹拌
し、冷却し、水（１００群）上に注ぎ、酢酸エチル（５
Ｘ２００祷）で抽出した。集めた抽出物乞飽和塩化ナト
リウム水沼液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
蓼過し、蒸発させ友。生成物（２ｇ）、無水ピリジン　
（２３ｍＡ）および塩化ベンゾイル（１，９Ｍ）の混合
物乞室温で１６時間撹拌し、水（１００ＩＭ）に注ぎ、
塩化メチレン（５Ｘ７０μ）で抽出した。集めた抽出物
ン飽和亘炭酸ナトリウム水飽液（１００（９ろ） ｒＩＬｔ）および水（５０μ）で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、濾過し、蒸発妊せた。残分ケシリカゲ
ルカラム上、溶離剤として塩化メチレンと酢酸エチルと
の２０　：　１　ｖ／ｖ　１合物を用いるクロマトグラ
フィーによ！１ｌｆＷ製した。このようにして、２．４
−ジー（２−ベンゾイルオキシエチル）−６−メチルキ
ナゾリン（１，６ｇ）が得られ、これは例８の最終段落
に記載嘔れた方法ン用いて６−プロモメテル誘導体に変
挨妊れた。

次いで、例８に記載された方法を繰り返し、最終的水性
塩基加水分解ンベンゾイル保護基乞除去するために使用
した。

注（４）：出発物質として使用嘔れるブロモメチル化合
物は次のようにして得られた： 溶融フェノール中のナトリウムフェノキシト（８０℃で
のナトリウム−ｉＭ（０，８，！９）の＝Ｖフェノール
（６０ｇ）への添加で得られた）および２．４−ジクロ
ロ−６−メチルキナゾリン（５，２，！ｉ＋）（７）混
合物Ｙ　１８００ｃニＩ　ＦＲｊ間加熱Ｌた。温かい混
合物ン水（，２０ＯＮ）に注ぎ、１ＯＮ−水酸化ナトリ
ウム水浴液（ｓｍ）、引続き氷酢酸ン添加して混合物の
酸性ンＰ）（乙にした。固形物’ａ’　６１別し、水で
洗浄し、塩化メチレン中に浴滌し、硫酸マグネシウム上
で乾燥した。

浴部ン、溶離剤としてさらに塩化メチレンを用いてシリ
カゲルカラムに通過芒せた。このようにして、２．４−
ジフェノキシ−６−メチルキナゾリン（４，３、Ｆ　）
、融点１８４〜１８５℃が得られ、ごれは例８の最終段
落に記載ちれた方法ｌ用いてろ一ブロモメチル銹導体に
変換嘔れたＯ 例１１ ジフェニルホスホリルアジド（０，４４、！ｉ’　）お
よびトリエチルアミン（０，６７祷）乞連続的に、１）
−〔Ｎ−（５，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ
キナゾリン−６−イルメチ／Ｉ／）−Ｎ−（プロピ−２
−イニル）アミン〕安息香酸（七のトリフルオロ酢酸鳴
として；　０．５　ｇ＞、Ｌ−アラニンエナルエステル
（塩ｍＷとして；０．２７　、！ｉ’　）およびジメチ
ルホルムアミドの混合物にｌ！５紮加し、これン水浴中
Ｏ℃に冷却した。混合物ＹＯ℃で５時間および室温で４
８時間撹拌し、氷および水１ｏａｄ）の混合物に注ぎ、
遠心分離し友。固形残分ン水（６×１０ｒ！Ｌｔ）で洗
浄し、乾燥した。残分ンシリカカラム上、溶離剤として
塩化メチレンとエタノールとの２４：　１ｖ／ｖ混合物
ン用いるクロマトグラフィーにより精製した。

生成物（０，１１，９）、エタノール（４祷）、水（４
１１Ｌｔ、）およびＮ−水酸化す）　ＩＪウム水水液液
０．６４Ｕ）の混合物乞室温で２時間撹拌し、０．２Ｎ
−塩酸水溶液でｐＨ５に敵性にし、遠心分離した。固形
残分ン水（５Ｘ１０Ｕ）で洗浄し、乾燥した。このよう
にして、Ｎ−１）−〔Ｎ−（５，４−ジヒドロ−２−メ
チル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−
（プロピ−２−イニル）アミノ〕ベンゾイル−ｂ−アラ
ニン（０，０８ｇ　）が−水和物として得られた、融点
１６５〜１７０℃。

Ｎ’ＭＲスペクト／ｌ／　’、　（ＣＤ３８０ＣＤ３　
）　１−５２　（ｄ。

５　Ｈ＋　　ＣＨ３：工−７Ｈ２）、２．５１　＜、８
．　５Ｈ。

Ｃ町　）ｌ　　５．１　８　　（ｔ、　　Ｉ　　Ｈ，〔
ＮＣ旦、　王＝−２Ｈ２）　、　４．５　（ｍ、　５　
Ｈ，ＮＨＣＨおよび江２ＣヨＣＨ）、　４．７８　（ｅ
、　　２　Ｈ，ｃＨ２Ｎ）。

６．８５　（（１，２Ｈ，芳香族、王−９Ｈ？）。

７．５２　　（ａ、　　Ｉ　　Ｈ，８−Ｈ，王−８，５
Ｈｌ。

７．６８　　（ｄｏｆｄ’ｓ、　　Ｉ　　Ｈｅ　　７−
Ｈ＋　　Ｊ−２および８．５　Ｈ？　Ｌ　７．７２　（
ａ、　２　Ｈ，芳香族＋　　１−９Ｈｚ　）、　　７．
９６　（ａ、　　Ｉ　Ｂ、　　５−Ｈ。

王−２Ｎ２　）、　　８．２１　　（ｃｌ、　　Ｉ　Ｈ
，ＮＨ，、ｒ−３，５ａｚ）、　　１２．１　５　（ａ
、　　１　Ｈ，ＮＨ）。

質量スペクトル＝（陰イオンＦＡＢ　）　ｍ／１４１８
（ｐ−１）； 元累分析（Ｃ２３Ｈ２２Ｎ４０４・Ｎ２０　）　：測定
値　　ｃ６５．０；Ｈ５，５；Ｎ１２．５計算値　　Ｃ
６５，５；Ｈ５，５；Ｎ１２．８゜例１１に記載された
方法ｔ１アラニンエテルエステルの代わりに各々Ｄ−フ
ェニルアラニンエナルエステル、Ｌ−セリンメナルエス
テルおよびｂ−アスパラギン酸ジメチルエステル娑用い
て繰り返し几。Ｃのようにして一水和物としてＮ−１−
〔Ｎ１５．４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナ
ゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロピ−２−イニル
）アミノ〕ベンゾイル−ｂ−フェニルアラニン、融Ａｌ
５２〜１５５℃、半水和物として相当するベンゾイル−
も−セリン、融点２００〜２０４℃、および相当するベ
ンゾイル−Ｌ−アスパラギン酸（水１．２５当量を含有
）、融点１８０へ１９０’０（分解）が得られた。

例１１の第一段落に記載された方法乞、アラニンエテル
エステルの化ワクＫ、Ｎδ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−オルニチンｔ、−ゾテルエステルｌ用いて繰り返
した。

ホウ素トリス（トリフルオロアセテート）（トリフルオ
ロ酢酸中の１モル溶液の１ＷＬｔ）ｖ、−１０℃に冷却
場れタトリフルオロ酢ｍ　（１ｍｔ）中の生成物（０，
１ｇ）の浴液に添加した。混合物７５°Ｃで５時間撹拌
し、メタノール（２１）＋ＯＲ”＋ ン添加し、混合物ン蒸発させた。残分ン調製用薄層りロ
マトグラフィープレート上、溶剤としてエタノールとア
ンモニア水溶液（濃縮）との４　：　１　ｖ／ｖ混合混
合物−用クロマトグラフィーにユリ精製した。このよう
にして、Ｎ−ｐ−〔Ｎ−（５，４−ジヒドロ−２−メチ
ル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（
プロぎ−２−イニル）アミノ〕ベンゾイル−Ｌ−オルニ
チンが一水和物（１５＃）として得られた。融点２１０
〜２１５°Ｃ（分解）。

出発物質として使用されるＮ−ｐ−〔Ｎ−（３，４−ジ
ヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イル
メチル）−Ｎ−１プロぎ−２−イニル）アミノ〕安息香
酸は次のように得られた： ｔ、−ブチルｐ−アミノベンゾエート （５ｙｎｔｈ、ｃｏｍｍｕｎｌ、１９８４年、１４．９
２１；１０．５．９）、プロパルギルプロミド（トルエ
ン中の８０％俗液浴液５１１ｔ　）　、炭酸カリウム（
７，５ｇ）およびＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミ（汐） ド（８５Ｍ）の混合物）ｋ２４時間５０℃に加熱し、冷
却し、濾過し、蒸発させた。残分ン浴離剤としてヘキサ
ンと酢酸エチルとの６：１ｖ／ｖ混合物を用いてシリカ
ゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。

生成物Ｌ　７．５　ｇ）　；　６−プロモメテルー５゜
４−ジヒＦロー２−メチルキナゾリン−４−オン（例６
に記載されたようにして製造；８ｇ）、炭酸カルシウム
Ｌ　５．２　ｇ）およびジメチルホルムアミドＬ１００
１ｄ）の混合物ｔＮ温で６５時間撹拌し、濾過し、蒸発
させた。残分乞浴離剤として酢酸エチルン用いるシリカ
ゲルカラム上のクロマトグラフィーによ！７精製した。

生成物（２，５ｇ）およびトリフルオロ酢酸（２５Ｒ７
りの混合物乞室温で１０分間撹拌し、蒸発すると、Ｐ−
アミノ安息香＠が七のトリフルオロ酢酸塩（２，５１）
として任じた。

例１２ ６−プロモメテルー５．４−ジヒドロ−２−メチルキナ
ゾリン−４−オンＬ１．２４．！ｉ＋）、メチルＮ−Ｃ
ｐ−（プロピ−２−イニル）アミノベンゾイル〕グリＶ
　７　Ｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ＭｅｃＬｉｏｉｎａ
ｌｃｈｅｍｌｓｔｒｙ、　１９８６．２９．１１１７　
ｐ　１．２ｇ）、炭［カルシウム（０，５ｇ）およびジ
メチルホルムアミド（１２１１＋４）の混合物ｌ室温で
７２時間撹拌し、＃ｊ過し、蒸発させ友。残分を溶離剤
として酢酸エチルとメタノールとの９：１ｖ／ｖ混合物
ン用いるシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーによ
り精製した。生成物の一部ｔ　０．１７　ｇ）を例１１
の第２段落に記載筋れた方法を用いて塩基性条件下に加
水分解し友。

このようにして、Ｎ−Ｉ）−〔Ｎ−（５，４−ジヒドロ
−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル
’）−Ｎ−（プロピ−２−イニル）アミン〕ベンゾイル
グリシン（０，０９９；　水１．５当量乞含有）が得ら
れた、融点２４０〜２５０℃（分解）。

例１５ 例６の第２段落に記載ちれた方法を、ジエチルＮ−ｐ−
〔Ｎ−（５，４−ジヒドロ−２−メチルチオ−４−オキ
ソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロピ−２−
イニル）アミン〕ベンゾイル−Ｌ−グルタメートを出発
物質として使用する点乞除き、繰り返した。このように
してＮ−Ｘ）−〔Ｎ−１５，４−ジヒドロ−２−メチル
チオ−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−
（ゾロｖ−２−イニル）アミノ〕ベンゾイル−Ｌ−グル
タミン酸（水の０．７５当負ｌ含有）、融点１５７〜１
６５℃が得られた。

出発物質は次のようにして得らｔ１交：Ｎ−ｐ−〔Ｎ−
（２−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−オキソキナゾリ
ン−６−イルメチル）−Ｎ−（ゾロビー２−イニル）ア
ミン〕ペンゾイルーーーグルタメート（例４に記載ちれ
た方法を用いて得られる；　０．７５　ｇ）　、チオ尿
素（０，１２５Ｎ　”）、ヤ酸ＬＯ，ＩＪ５１ｎｔ）お
よびエタノ−＃（２０ｍ）の混合物を１５分間還流加熱
し、冷却し、蒸発乾個嘔せた。残分Ｙ溶離剤として塩化
メチレンと酢酸エチルとの１０：６Ｖ／Ｖ混会物ン用い
るシリカゲルカラム上のクロ（ｉｏｌ） マドグラフィーにより精製した。このようにしてジエチ
ルＮ−ｐ−〔Ｎ−（４−オキソ−１゜２．５．４−テト
ラヒドロ−２−チオキンキナゾリン−６−イルメチル）
−Ｎ−（ゾロビー２−イニル）アミン〕ベンゾイル−Ｌ
−グルタメート、−点９２〜９４°Ｃか得られた。

ごの生成物（０，１９，９）、水（１２，８ｍ）、エタ
ノール（９゜５ＷＬｔ）およびアンモニア水浴液（０，
８８ｇＷＬｔ″″λの比重の溶液５．２１ｎｊ）の混合
物な室温で１０分間撹拌した。ヨウ化メチル（０，１５
鮎）ン添加し、混合物乞１時間撹拌した・沈殿した固形
ｖｌＪン惜別し、水とエタノールとの１　：　１ｖ／ｖ
混合物で洗浄し、乾燥した。このようにして、ジエチル
Ｎ−ｐ−〔Ｎ（５＊４−ジヒドロ−２−メチルチオ−４
−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロピ
−２−イニル）アミノ〕ベンゾイル−Ｌ−グルタメート
（０，１３，９；水０．７５当量を含有）、融点２５０
〜２６５′Ｇが得られた。

二者択一的に出発物質の製造に関する上記第（１０ろ） １段落に記載され几生成物ン、例６の第２段落に記載さ
れた方法ン用いて塩基で加水分解した。

このようにして−水和物としてＮ−ｐ−〔Ｎ−（４−オ
キンー１．２．５．４−テトラヒドロ−２−チオキンキ
ナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロピ−２−イニ
ル）アミン〕ベンゾイル−ｂ−グルタミン酸が得られた
。

例１４ 例６の第２段落に記載された方法１１シエナルＮ−ｐ−
〔Ｎ−４３，４−ジヒドロ−４−オキンー２−（ピリミ
ジン−２−イルチオ）キナゾリン−６−イルメチル〕−
Ｎ−（プロピ−２−イニ／Ｉ／）アミン）ベンゾイル−
Ｌ−グルタメート馨出発物質として使用する点乞除き、
類９返した。０のようにしてＮ−Ｔ）−〔Ｎ−［３゜４
−ジヒドロ−４−オキソ−２−（ピリミジン−２−イル
チオ）キナゾリン−６−イルメチル〕−Ｎ−（プロピ−
２−イニル）アミン）ベンゾイル−Ｄ−グルタミン酸（
水０．５当量を含有）、融点１４５〜１４７°Ｇが得ら
れた。

出発物質として使用されたジエチルｐ−アミノベンゾイ
ル−Ｌ−グルメメートは次のように得られた； ジエチルＮ−１）−〔Ｎ−（２−クロロ−６゜４−ジヒ
ドロ−４−オキソキナゾリン−６−イルメチ／Ｉ／）−
Ｎ−（プロピ−２−イニル）アミノ〕ベンゾイル−Ｌ−
グルタメート（例４に貰己載嘔れた方法乞用いて得られ
る；　０．５５　ｇ）、２−メルカプトピリミジン（０
，２１ｇ）およびＮ−メチルピロリド＆−２−オン（５
μ）の混合物χ室温で１６時間撹拌し、水（２０１Ｍ）
中に注ぎ、酢酸エテルＬ５Ｘ２０ｍ）で抽出した。

集めた抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過し、蒸発ちせた。残分ン＃ｉ離剤として塩化メ
チレンと酢酸エチルとの５；２Ｖ／Ｖ混合物ン用いるシ
リカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより精製した
。０のようにして、−水和物としてジエチルＮ−ｐ−〔
Ｎ−〔３，４−ジヒドロ−４−オキンー２−（ピリミジ
ン−２−イルチオ）キナゾリン−６−イルメチル］−Ｎ
−（プロピ−２−イニル）−アミノ）ベンゾイル−Ｌ−
グルクメー）（［，１９，９）、融点１６５〜１６５℃
が得られた。

例１５ ジエチルＮ−ｐ−〔Ｎ−２−クロロメチル−３，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキナゾリン−６−イルメテ）Ｉ／）
　−Ｎ　−（ゾロピー２−イニル）アミノ〕ベンゾイル
−Ｌ−グルタメート（０，５６ｇ）、２−メルカプトピ
リミジン（０，１１ｇ）、水素化ナトリウム（ヘキサン
で洗浄ちれた油状物中の５０％分散液０．０４７　ｇ）
およびジメナルホルムアミｔ１１（：１７ｄ）の混合物
乞室温で１６時間撹拌し、水（５ＯＮ）中に注ぎ、酢酸
エチルで抽出した（４ｘ２５ｍＪ）。集めた抽出物乞水
（２Ｘ２５＋ｄ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、連通し蒸発烙＋！：た。残分ン浴離剤として酢酸エ
チルを用いるシリカゲルカラム上のクロマトグラフィー
により精製した。

生成＠乞例６の第２段落に記載した方法を用いて塩基で
加水分解した。このようにして、Ｎ（１ｒ′１Ａ） −１）−〔Ｎ−（！１．４−ジヒドロー４−オキンー２
−（ピリミジン−２−イルチオメチル）−キナゾリン−
６−イルメチル）−Ｎ−（プロピ−２−イニＡ／　）　
７　ミノ）ベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸（ｏ、６２９
　’、水１．５当量ン含有）、融点１５１〜１５６℃が
得られた。

出発物質として使用されるジエチルシーグルタメートは
次のようにして得られた： 出発物質の製造に関する、例６の第１段落に記載された
方法；ｖ、５．４−ジヒドロ−２，６−ヅメナルキナゾ
リン−４−オンの代わりに、２−クロロメチル−５，４
−ジヒドロ−６−メ’Ｊ−Ａ／キナゾリン−４−オｙ　
（Ｄｉ８ｓｅｒｔａｔｉＯｎＪｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔ
４ｃａｅ　ｅｔ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｅ　１
９６３．２０．２９）乞使用する点ン除ぎ、繰り返した
。

ごのようにしてろ−ブロモメチル−２−クロコメナル−
５，４−ジヒドロキナプリン−４−オンが得られた。

例６の第１段落に記載された方法ン、６−プロモメテル
ー２−クロロメチル−５，４−ジヒドロキナゾリン−４
−オンおよびジエチルＮ−ｐ−（ｒロビー２−イニル）
アミノベンゾイル−’Ｌ−グルタメートン出発物質とじ
て便用する点馨除き、繰り返した。このようにして、ジ
エチルＮ−Ｉ）−〔Ｎ−（２−クロロメナルー５゜４−
ジヒドロ−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−
Ｎ−（プロピ−２−イニル）アミノ〕−ベンゾイル−Ｌ
−グルタメートが得られたＯ 例１６ ローブロモメチル−３，４−ジヒドロ−２−メチルキナ
ゾリン−４−オン（５，７ｇ）、ジエチルＮ−Ｘ）−（
７°ｔ２ビー２−イニル）アミノ−０−トリフルオロメ
チルベンゾイル−Ｌ−グルタメート（１，１、ｌｉ’　
）、酸化マグネシウム（０，１２ｇ）およびＮ、Ｎ−ジ
メチルアセトアミド（３０Ｍ）の混合物を攪拌し、８部
℃に１９時間加熱した。混合物を冷却し、氷（１０ｃ１
Ｍ）に注ぎ、酢酸エチルＣ５Ｘ２００ｍノンでＭ出した
。集めた抽出物を水（２ｘ１００ｍＡ’）で洗浄し、硫
酸す）＋Ｊウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残分
を溶離剤として塩化メチレンとメタノールとの５０　：
　１　ｖ／ｖｒＵ合物を用いるシリカゲルカラム上のク
ロマトグラフィーにょシ精製した。このようにしたジエ
チルＮ−ｐ−〔Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−
４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−＜プロ
ピ−２−イニル）アミノ〕−〇−トリフルオロメチルベ
ンゾイル−Ｌ−グルタメー）　（０，９６ｇ）、融点１
９１°Ｃが侍られた。

この生成物の一部（Ｃ１，４９ｇＬ　エタノール（１５
ｍ１）、水（１５部Ｍ）およびＮ−水酸化ナトリウム水
溶液（２，５ｍｆｆ１）の混合物を菟温で１７時間攪拌
した。混合物を濾過し、Ｒ液をＮ−塩Ｍ溶液の添加によ
シＰＩ−１４に酸性にした。混合物を遠心分離し、固形
残分を水で６（ロ）洗浄し、乾燥した。このようにして
、Ｎ−ｐ−〔Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４
−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロピ
−２−イニル）アミノ〕−〇−トリフルオロメチルベン
ゾイル−Ｌ−グルタミン酸（０，３８ｇ、手水和物とし
て）、触点１９７°Ｃが得られた。

出発物質として使用されるジエチルグルタメートは次の
ようにして侍られた： ４−ニトロ−２−トリフルオロメチルベンゾニトリルＪ
、　Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　１９５４．７
３、ＩＣ１５１；５．６ｇ）、氷酢酸（２０ｄう２よび
硫酸（濃縮、３０ｄ）のｍ合物を撹拌し、４５分間１３
０℃に加熱した。α合ｖｌＪを冷却し、水（１ｃｌＯ酊
）に注す゛、酢ｒｊＧ−ｒ−チル（３ｘ　１５０−ンで
抽出した。染めた抽出物を０．０５　Ｎ−塩酸水浴液で
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾床し、濾過し、蒸発させ
た。残分を、溶離剤として酢酸エチルを用いるシリカゲ
ルカラムのクロマトグラフィ〜によシ梢製した。このよ
うにして、４″″ニトロ−２−トリフルオロメチル−ベ
ンズアミド（５，１６Ｎ）、融点１９２℃が得られた。

この生成物（１，８２ｇ）、水（５０罰）、水酸化ナト
リウム（２ｇ）および過酸化水素（３０Ｌ　　１０ｖＬ
ｌ）の混合物ｔ−ｆｆ１拌Ｌ、４時間７０℃に加熱し、
その間水酸化ナトリウムさらに１部（２ｇ）および更に
過酸化水素２部（６０％、各々Ｉ　ＤＲＩ）を疾加した
。ｍ合物を６日間７０°Ｃに加熱し、冷却し、Ｎ−塩酸
水浴液で酸性例し、酢ｅ、１ｆル（６Ｘ　１００ｒｎｌ
）で抽出した。集めた抽出物を０．０５　Ｎ−塩酸水溶
液で洗浄し、皿酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発
させると、姫い褐色の固形物として４−ニトロ−２−ト
リフルオａメチル安息、＠酸（１，７６ｇ）、融点１２
８〜１２９℃（ジャーナル　オプ　ジ　アメリカン　ケ
ミカル　ソサイエテイー、１９５４．７６．１０５１；
融点１３７〜１４０９Ｃ）が残留した。

生成物（０，７９，！ｉ’）、トルエン（５０Ｍ）およ
び塩化チオニル（２−）の毘金物を５時間還流に加熱し
、冷却し、蒸発させた。塩化メチレン（５０ν）中の残
分の溶液を、ジエチルＬ−グルタメート塩酸塩＜０．６
８ｆｌ）、トリエチルアミン（０，７５，！ｉ’）およ
び塩化メチレン（１００−）の攪拌混合物に添加し、こ
れを４℃に冷却した。混合物を室温で２時間攪拌し、水
（４Ｘ１００ｍｚ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濾過し、蒸発させた。残分をＩ＠離剤として塩化メ
チレンおよび酢酸エチルの９　：　ｉ　ｖ／ｖｄ合物を
用いるシリカゾルカラム上のクロマドグ２フイーによシ
梢袈した。このようにしてジエチルＮ−ｐ−ニトロ−０
−トリフルオロメチルベンゾイル−Ｌ−グルタメート（
１，２３ｇ）、融点１０５℃（エタノール浴液から再結
晶）が得られた。

よ少大きな規模での上記反応の反復後に、この生成Ｗ（
１２，５，ｌｉ’）、：ｒ−ｆｉ　／　−ル（１−ｅ）
　オよびバンジウムー活性炭触媒（１０％、１ｇ）の混
合物を水床の計算された量が消費されるまで、水素雰囲
気下に攪拌した。混合物を濾過し、蒸発させると、放置
時に結晶する油状物が残留した。このようにして、ジエ
チルＮ−ｐ−アミノ−０−トリフルオロメチルベンゾイ
ル−Ｌ−グルタメー）　（１１，６Ｎ　）、融点９５℃
が得られた。

この生成物（１０，２ｇ）、プロパルギルゾロミド（ト
ルエン中の８０％溶液として、８．５ｇ）、炭酸カリウ
ム（７，２，９）および無水ジメチルホルムアミド（１
５［］ＥＥ／）の混合物を撹拌し、１００℃に１００分
間加熱した。混合物を冷却し、氷（１００１１’Ｖ）上
に注ぎ、酢酸エチル（３Ｘ２００ν）で抽出した。集め
た抽出物を水（２ｘ２００ｍ）で洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾印し、濾過し、蒸発させた。残分を躊離剤とし
て石油エーテルＣＩＷ点６０〜８０°Ｃ）と酢改エチル
との２　：　１　ｖ／ｖ混合物を用いるシリカゲル上の
り四マトグ２フィーによ１１製した。

このようにして、ジエチルＮ−ｐ−（プロピ−２−イニ
ル）アミノ−０−トリフルオロメチルベンゾイル−Ｌ−
グルタメート（７，３ｇ）、融点９１℃が得られた。

例１７ Ｊ当なキナゾリノンとして６−ブロモメチル−３，４−
ジヒドロ−２−メチルキナゾリン−４−オン（例３に記
載されたように製造）；好ＪなジエチルＬ−グルタメー
トおよび好適な有機または無機塩基を第１工程で使用し
て、例６に記載の方法を繰シ返した。このようにして、
法衣に記載の化合物が侍られ、その構造を陽子磁気共鳴
および質量分光分析および元素分析によシ確認した。

注（１）；ジエチルＮ（４−エチルアミノ−２−メトキ
シベンゾイル）−Ｌ−グルタメートは、４−ニトロ−２
−トリフルオロメチル安息香酸の代わシに２−メトキシ
−４−二トロ安息香酸（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ
　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ　１９１７．１１
１．２３２）およびプロパルギルゾロミドの代わシにヨ
ウ化エチルを用いる点を除き、出発物質の製造に関する
、例１６の部分の第三段落に記載された方法を用いて得
られた。

注（２）ニジエチルＮ（２−メトキシ−４−（〕ｏ　ヒ
−２−イニル）アミノベンゾイル：］−］Ｌ−グルタメ
ーは、４−ニトロ−２−トリフルオロメチル安息香酸の
代わりに２−メトキシ−４−安息香酸（ジャーナル　オ
デ　デ　ケミカルソサイエテイー、１９１７．１１１．
２５２）を使用する点を除き、出発物質の装量に関する
、例１６の部分の最後の第６段落に記載された方法を用
いて得られた。

注（３）ニジエチルＮ−（２−アセトアミド−４−エチ
ルアミノベンゾイル）−Ｌ−グルタメートは、４−二ト
ａ−２−トリフルオロメチル安息香酸の代わルに２−７
セトアミドー４−ニトロ安息香酸（ジャーナル　オプ　
デ　ケミ力ルソサイエテイー、１９２５．１２７．１９
７５）およびプロパルギルプロミドの代わりにヨウ化エ
チルを用いる点を除き、出発物質の製造に関する例１６
の部分の最後Ｍ６段落に記載された方法を用いて得た。

注（４）：ナフタレンー１，８−ジアミンを２゜６−ル
チジンの代シに塩基として使用した。ジエチル■−〔６
−フルオロ−４−（プロピ−２−イニル）アミノ−ベン
ゾイル〕−Ｌ−グルタメートは、４−二トロ〜３−トリ
フルオロメチル安息香酸の代わシに６−フルオロ−４−
ニトロ安息香酸（ジャーナル　オデ　ジ　アメリカン　
ケミカル　ンサイエテイー、１９４４．６６．１６３１
）を使用する点を除き、出発物質の製菫に関する例１６
の部分の最後第６段塔に記載された方法を用いて製造し
た。

注（５）ニジエチルＮ−〔２−アセトキシ−４−（プロ
ピ−２−イニル）アミノベンゾイル〕Ｌ−グルタメート
Ｕ、４−ニトロ−ロートリフルオロ安息香酸の代わｐに
２−アセトキシ−４−二トｐ安恩合酸〔２−ヒドロキシ
−４−二トロ安息香酸（Ｔｈｅ　Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ
　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　Ｖｏｌ
　３　、第６１６９ページ；　Ｃｈａｐｍａｎａｎｄ　
Ｈａｌｌ　１９８２年）および無水酢酸の至温での反応
によシ得られる〕を使用する点を除き、出発物質の製造
に関する例１６の部分の最後第３段ｇＫ記載された方法
を用いて得られた。

例３に記載された方法の最終工程での状態、即ち好適な
ジエチルグルタメートの塩基性粂件下り加水分解は、２
−アセトキシ基を加水分解した。このようにして、Ｎ−
ｐ　−〔Ｎ　−（３゜４−ジヒドロ−２−メチル−４−
オギソキナゾリ／−６−イルメチル）−Ｎ−（プロピ−
２−イニル）アミン］−０−ヒドロギシペンゾイルーし
一グルタミン酸が得られた。

注（６）ニジエチルＮ−〔２−クロロ−４−（ゾｅｙ　
ｆ　−２−イニル）アミノベンゾイル）−Ｌ−グルタメ
ートは、ジエチルＮ−（４−アミノ−２−クロロベンゾ
イル）−Ｌ−グルタメートから製造した（シャーナル　
オデ　メデイシヵルケミストリー、１９８６．２９．４
９８）。相当する４−エチルアミノベンゾイル−Ｌ−グ
ルタメートはヨーロピアン　ジャーナル　オゾキャンサ
−（Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊａｕｎａｌ　ｏｆ　Ｃａｎｃ
ｅｒ　）、１９８１．１７．１１に記載された方法を用
いて４−アミノ誘導体から製造した。

ＩＪ１８ ｐ　−〔Ｎ　−＜　３１４−ジヒドロ−２−メチル−４
−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−に−エチルア
ミンシーｏ−ニトロ安息香酸（２，５，？Ｌ塩化オキサ
リル（０，９３ｇ）、テトラヒドロフラン（２００プ）
およびジメチルホルムアミド（７滴）の混合物を室扇で
１８時間攪拌し、蒸発させた。テトラヒドロフラン（２
００Ｍ）中の残分の溶液（２ｏｏｍｚ＞をジエチルＬ−
グルタメート塩酸塩（１，７７ｇ）、トリエチルアミン
（１０ｄ）およびテトラヒトロフラン＜２５ｍ１）の攪
拌混合物に添力ｕした。

混合物勿峯温で２時間撹拌し、水＜２に５０ｍ１）飽和
堰化ナトリウム水浴液（５０酊）で洸浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾探し、濾過し、蒸発させた。残分を、溶離
剤として酢酸エチルとメタノールとの１０　：　１　ｖ
／ｖ混合物を用いるシリカゾル士のクロマトグラフィー
によシ梢製した。

このようにして、ジエチルＮ−ｐ−〔Ｎ−（３，’４−
ジヒドロー２−メチルー４−オキソキナゾリン−６−イ
ルメチル）−Ｎ−エチルアミノ〕−〇−二トロベンゾイ
ル−Ｌ−グルタメート（０，６４ｇ）が僻られた。

この生成物（０，６４，９）およびＮ−水酸化ナトリウ
ム水溶液（１０−）のン昆金物を室温で２時間攪拌し、
その後、２Ｎ−塩酸水酢液の曜加によシｐ）１４に酸性
にした。混合物牙遠心分囃し、固形残分を水（４Ｘ１０
ａ）およびアセトン（１０ｍ）で洗浄し、乾燥させた。

このようにして、−水和物としてのＭ−ｐ−〔Ｎ−（３
。

４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキツギナシリン−６
−イルメチル）−Ｎ−エチルアミン〕−〇−二トロベン
ゾイル−Ｌ−グルタミン酸（０，１５ｇ）、融点１９２
〜２００°Ｃ（分解）が得られた。

出発物質として使用される安息香酸は、次のようにして
得られた； メチル−ｐ−アミノ−０−ニトロベンゾエート（ず　デ
ィクショナリー　オプ　オルガニック　コンパウンダ、
Ｖｏｌｌ、第２８５ページ：チャツプマン　アンド　ホ
ール、１９８２；１ｇ）、ヨウ化エチル（０，８、！７
　）、２，６−ルチジン（２，７ｇ）およびジメチルホ
ルムアミド（５Ｉｎ！りの混合物を攪拌し、８０°Ｃに
１８時間加熱し、冷却し、蒸発させた。残分２，６−ル
チジン＜２．７ｇ）、６−ブロモメチル−３，４−ジヒ
ドロ−２−メチルキナゾリン−４−オン（１，３ｇ）お
よびジメチルホルムアミド（１０Ｍ）の混合物を酢酸エ
チル（，５Ｘ７（］ｄ）で抽出した。集めた抽出物を飽
和塩化ナトリウム水浴液（７０−）で洗浄し、懺酸マグ
ネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残分を４離
畑としての酢酸エチルとメタノールとの５０：１ｖ／’
ｖ混合ｖＤを用いるシリカケ９ル上のクロマトグラフィ
ーにより精製した。このよ５Ｋして、メチルｐ−Ｃ’Ｎ
−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾ
リン−６−イルメチル）−Ｎ−エチルアミ／　：ｌ　−
０−ニトロベンゾニー）　（０，３５ｇ）が得られた。

この生成物（Ｃ１，３５ｇ）およびＮ−水酸化ナトリウ
ム水溶液＜　ｉ　ａｇ）の混合物を蔓渥で４時間攪拌し
た。混合物を２Ｎ−塩酸水浴液の絡加によシ市４に酸性
にした。沈殿した固形物を濾過によ部分離し、乾燥させ
た。このようにして、ｐ−〔Ｎ−（３，４〜ジヒドロ−
２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）
−Ｎ−エチルアミノ）−０−ニトロ安息香酸（０，３，
９）が得られた。

例１９ 例６に記載された方法を、６−ブロモメチル−３，４−
ジヒドロ−２−メチルキナゾリン−４−オンの代わりに
２−アセトキシメチル−６−プロモメチルー３，４−ジ
ヒドロキナゾリン−４−オン（出発ｖＤ實の製造に関す
る例６の部分に記載された方法を用いて、例４の注（５
）に記載され７ｃ６−メチル化合物から製造）を用い、
および代わる代わるジエチルＮ　−、（ｐ−メチルアミ
ノベンゾイル）−Ｌ−グルタメートの代わ力にジエチル
Ｎ−（５−メチルアミノ−２−テノイル）−Ｌ−グルタ
メートおよびジエチルＮ−（５−エチルアミノ−２−テ
ノイル）−Ｌ−グルタメート（双方とも例７の注（５）
に記載されたように製造）を用いて繰り返した。このよ
うにしてＮ−５−〔Ｎ〜（３，４−ジヒドロ−２−ヒド
ロキシメチル−４−オキソ−キナゾリン−６−イルメチ
ル）−Ｎ−メチルアミノ−２−チオニル−Ｌ−グルタミ
ン酸がでの一水和物として、融点１８０〜１９０℃で、
かつＮ−（５−１ｍＮ−（３，４−ジヒドロ−２−ヒド
ロキシメチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル
）−Ｎ−エチルアミノ−２−チオニル）−Ｌ−グルタミ
ン酸かその一水和物として、融点１４８〜１５３℃で侍
られた。

例２０ 例１１に記載された方法を、安息香酸の代わシに２−〔
Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オ牛ツキナ
シリン−６−イルメチル）−Ｎ−エチルアミノコチアゾ
ール−５−カルボン酸およびＬ−アラニンエチルエステ
ルの化ワクにゾエチルＬ−グルタメートをその塩酸塩と
して使用する点を除き、繰り返した。このようにして、
Ｎ−２−〔Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−
オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−エチルアミ
ノコチアゾール−５−カルボニル−Ｌ−グルタミン酸が
その手水和物として（融点１６０〜１７０°Ｃ）得られ
た。

出発物質として使用されるチアゾール−５−カルボン酸
は次のようにして侍られた：６−ゾａモメテルー３，４
−ジヒドロ−２−メチルキナゾリン−４−オン（例６に
記載されたように製造；１０ｇ）、無水エチルアミン（
７，９ｍＪ）およびアセトニトリル（２５ＱｍＪ）を室
温で４時間／すみやかに攪拌した。混合物を蒸発乾個さ
せ、残分を水に溶解し、濾過し、濾液を蒸発させた。残
分をアセトンと擦するとＮ−（３，４−ジヒドロ−２−
メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ
−エチルアミノがその臭化水素酸塩（８，５ｇ）として
得られた、融点〉２６０℃。

この生成物（３，１ｇ）、ベンゾイルインチオシアネー
ト（２，７５ｍＡ’）およびアセトン（２５ｒＩＬｌ）
の混合物を撹拌し、５０℃に２時間力Ｕ熱した。混合物
を水（２５０酎）中に注ぎ、生成物を濾別し、乾燥させ
た。この固形物、水性塩酸（藤縮、８０ｍ）およびイソ
ゾロパノール（４８反）の混合物全攪拌し、１００℃に
６０分間加熱した。混合物を蒸発させ、残分を酢酸エチ
ルと擦すると、ＩＪ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル
−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−エチ
ルチオ尿素（５，３ｇ）、融点１８６〜１８７°Ｃか得
られた。

チオ尿素、エチルホルミルクロロアセテート（Ａｒｃｈ
ｌｖ　ｄｅｒ　Ｐｈ、ａｒｍａｚｉｅ　１９５３．２８
６．４９４　；　２．５５　ｇ）およびジメチルホルム
アミド（２５１ｉ１の混合物を攪拌し、１００℃に１時
間加熱した。混合９：Ｉを冷却し、＃！過しおよび濾液
を蒸発させた。幾分を塩化メチレンおよび飽和重炭酸ナ
トリウム水＃敵の間に分配させた。

有機溶液を硫酸す）ｌラム上で乾燥し、濾過し蒸発させ
た。幾分を酢酸エチル中で擦することによシ梢裂し、エ
チル２−〔Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−
オキソキナシリ７−６−イルメチル）−に−エチルアミ
ノコチアゾール−５−カルボキシレート（１，３７ｇ）
、融点１８８〜１９２℃が生じた。

このエステル（１，３ｇ）およびＮ−水酸化ナトリウム
水ＦＡ液（１１］、５ｄ）の混合物を４８℃に１時間加
熱した。混合物を冷却し、２Ｎ−塩酸水ｍ液の姫加に＝
ルＰ）４４に家性にした。ゴム状沈殿物を遠心分離によ
シ単離し、水と際すると上記で出発物質として使用され
るチアゾール−５−カルボン酸（１，０５＆）を生じた
。

例２１ 例６に記載された方法を、６−プロモメテルー６．４−
ジヒドロ−２−メチルキナゾリン−４−オンの代わシに
６″″ブロモメチル−１，２゜３．４−テトラヒドロキ
ナゾリン−２，４−ジオンを、かつｐ−メチルアミノベ
ンゾイルｖｊ４体の代わシにジエチルＮ−（ｐ−エチル
アミノベンゾイル）−Ｌ−グルタネートを使用する点を
除き、繰シ返した。このようにして、Ｎ−ｐ−〔Ｎ−ｘ
チル−Ｍ−＜１．２．３．４−テトラヒドロ−２，４−
ジオキソキナ・戸リン−６−イルメチル）アミノ〕ベン
ゾイル−Ｌ−グルタミン５！が半水和物として得られた
、融点２０５〜２１１℃。

出発ｗＪ質として使用される６−プロモメチルー１．２
，３．４−テトラヒドロキナゾリン−２，４−ジオンは
、出発物質の製危に関Ｔる例５０部分の第２段落に記載
された方法を用いて、１．２．５．４−テトラヒドロ−
６−メチルキナゾリン−２，４−ジオン（Ｊｏｕｒｎａ
ｌ　ｏｆＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍｌｓｔｒ
ｙ　１９８４年、２１．５）から得られた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１は炭素原子数６までのアルキル、シクロア
   ルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ又はアル
   キルチオ基、炭素伸子数 １０までのアリール、アリールオキシ又はアリールアル
   キル基、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ピリジル
   チオ又はピリミジニルチオ基、１個以上のハロゲン、ヒ
   ドロキシ、アミノ、ピリジルチオ、ピリミジニルチオ、
   各炭素原子数６までのアルコキシ、アルカノイルオキシ
   、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、
   アルカノイルアミノ及び炭素原子数１０までのアロイル
   オキシ及びアロイルアミノから選択した置換分を有する
   炭素原子数３までのアルキル基又は１個以上のヒドロキ
   シ、炭素原子数６までのアルコキシから選択した置換分
   を有する炭素原子数３までのアルコキシ基を表わし、Ｒ
   ＾２は水素、炭素原子数６までのアルキル、アルケニル
   、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキ
   ル、メルカプトアルキル、アルキルチオアルキル、ハロ
   ゲノアルキル、シアノアルキル、アミノアルキル、アル
   キルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アル
   カノイルアルキル、カルボキシアルキル、カルバモイル
   アルキル又はアルカノイル基又は炭素原子数１０までの
   アロイルアルキル基を表わし、Ａｒは非置換の又は１個
   以上のハロゲン、フェニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキ
   シ、アミノ及びカルバモイル及び炭素原子数６までのア
   ルキル、アルコキシ、ハロゲノアルキル、アルカノイル
   アミノ、アルキルチオ及びアルコキシカルボニルから選
   択された置換分を有するフェニレン、ナフチレン又はヘ
   テロ環を表わし、Ｒ＾３はＲ＾３−ＮＨ＿２がアミノ酸
   であるような基である〕のキナゾリン又はその薬物学的
   に認容性の塩又はエステル。 ２、式中のＲ＾１はメチル、エチル、プロペ−２−エニ
   ル、プロピ−２−イニル、メトキシ、メチルチオ、フェ
   ニル、ベンジル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、
   トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アミノメチル
   、メトキシメチル、アセトキシメチル、メチルチオメチ
   ル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル又はア
   セタミドメチルであり、Ｒ＾２は水素、メチル、エチル
   、プロピル、プロペ−２−エニル、プロピ−２−イニル
   、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、２−メ
   ルカプトエチル、２−メチルチオエチル、２−アミノエ
   チル、２−メチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエ
   チル、２−ブロモエチル又はアセチルであり、Ａｒは非
   置換の又は塩素、メチル、メトキシ又はトリフルオロメ
   チルから選択した１個の置換分を有する１，４−フェニ
   レン又はチェン−２，５−ジイルであり、Ｒ＾３はＲ＾
   ３−ＮＨ＿２がＬ−アラニン、Ｌ−グルタミン酸又はＬ
   −アスパラギン酸であるようなものである、特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 ３、式中のＲ＾１はメチル、エチル、イソプロピル、シ
   クロプロピル、シクロヘキシル、メトキシ、エトキシ、
   フェノキシ、弗素、塩素、ヒドロキシ、メルカプト、ピ
   リミジン−２−イルチオ、ピリミジン−２−イルチオメ
   チル、２−ヒドロキシエトキシ又は２−メトキシエトキ
   シであり、Ｒ＾２は水素、メチル、エチル、プロピ−２
   −イニル、３−ヒドロキシプロピル、３−メトキシプロ
   ピル、２−フルオロエチル、シアノメチル、アセトニル
   、カルボキシメチル又はカルバモイルメチルであり、 Ａｒは非置換の又は弗素、塩素、シアノ、ニトロ、ヒド
   ロキシ、アミノ又はアセタミドから選択した１個の置換
   分を有する１，４−フェニレン、チェン−２，５−ジイ
   ル、ピリド−２，５−ジイル、ピリミジン−２，５−ジ
   イル、チアゾール−２，５−ジイル又はオキサゾール−
   ２，５−ジイルであり、Ｒ＾３はＲ＾３−ＮＨ＿２がＬ
   −グルタミン酸、グリシン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ
   −セリン、Ｌ−オルニチン又はＬ−アスパラギン酸であ
   るようなものである、特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ４、式中のＲ＾１はメチル、エチル、メトキシ、フルオ
   ロメチル又はヒドロキシメチルであり、Ｒ＾２は水素、
   メチル、エチル、プロピル、プロペ−２−エニル、プロ
   ピ−２−イニル又は２−ヒドロキシエチルであり、Ａｒ
   は１，４−フェニレン又はチェン−２，５−ジイルであ
   り、Ｒ＾３はＲ＾３−ＮＨ＿２がＬ−グルタミン酸であ
   るようなものである、特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ５、式中のＲ＾１はメチル、メトキシ、フルオロメチル
   又はヒドロキシメチルであり、Ｒ＾２は水素、メチル、
   エチル、プロピ−２−イニル、３−ヒドロキシプロピル
   、２−フルオロエチル又はアセトニルであり、Ａｒは１
   ，４−フェニレン、チェン−２，５−ジイル、ピリド−
   ２，５−ジイル又は２−フルオル−１，４−フェニレン
   であり、Ｒ＾３はＲ＾３−ＮＨ＿２がＬ−グルタミン酸
   であるようなものである、特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 ６、Ｎ−ｐ−〔Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−
   ４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロ
   ピ−２−イニル）アミノ〕ベンゾイル−Ｌ−グルタミン
   酸である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７、Ｎ−ｐ−〔Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−
   ４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチル
   アミノ〕ベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−ｐ−〔Ｎ
   −（２−エチル−３，４−ジヒドロ−４−オキソキナゾ
   リン−６−イルメチル）−Ｎ−（−プロピ−２−イニル
   ）アミノ〕ベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−ｐ−〔
   Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナ
   ゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ〕−ｏ−
   フルオロベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−ｐ−〔Ｎ
   −（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾ
   リン−６−イルメチル）−Ｎ−エチルアミノ〕−ｏ−フ
   ルオロベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−ｐ−〔Ｎ−
   （３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリ
   ン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロピ−２−イニル）ア
   ミノ〕−ｏ−フルオロベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸、
   Ｎ−｛５−〔Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４
   −オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルア
   ミノ〕−２−テノイル｝−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−｛５
   −〔Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ
   キナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−エチルアミノ〕−
   ２−テノイル｝−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−｛５− 〔Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキ
   ナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロピ−２−イニ
   ル）アミノ〕ピコリノール｝−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−
   ｐ−〔Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキ
   ソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（２−フルオロ
   エチル）アミノ〕ベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−
   ｐ−〔Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メトキシ−４−オ
   キソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロピ−２
   −イニル）アミノ〕ベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ
   −ｐ−〔Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−ヒドロキシメチ
   ル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（
   プロピ−２−イニル）アミノ〕ベンゾイル−Ｌ−グルタ
   ミン酸、Ｎ−ｐ−〔Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−ヒド
   ロキシメチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル
   ）−Ｎ−エチルアミノ〕ベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸
   、Ｎ−ｐ 〔Ｎ−（２−フルオロメチル−３，４−ジヒドロ−４−
   オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロピ−
   ２−イニル）アミノ〕ベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸又
   はＮ−ｐ−〔Ｎ−（２−フルオロメチル−３，４−ジヒ
   ドロ−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−
   エチルアミノ〕ベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸である特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１は炭素原子数６までのアルキル、シクロア
   ルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ又はアル
   キルチオ基、炭素原子数１０までのアリール、アリール
   オキシ又はアリールアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ
   、メルカプト、ピリジルチオ又はピリミジニルチオ基、
   １個以上のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ピリジルチ
   オ、ピリミジニルチオ、各炭素原子数６までのアルコキ
   シ、アルカノイルオキシ、アルキルチオ、アルキルアミ
   ノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ及び炭素原
   子数１０までのアロイルオキシ及びアロイルアミノから
   選択した置換分を有する炭素原子数３までのアルキル基
   又は１個以上のヒドロキシ、炭素原子数６までのアルコ
   キシから選択した置換分を有する炭素原子数３までのア
   ルコキシ基を表わし、Ｒ＾２は水素、炭素原子数６まで
   のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアル
   キル、アルコキシアルキル、メルカプトアルキル、アル
   キルチオアルキル、ハロゲノアルキル、シアノアルキル
   、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキ
   ルアミノアルキル、アルカノイルアルキル、カルボキシ
   アルキル、カルバモイルアルキル又はアルカノイル基又
   は炭素原子数１０までのアロイルアルキル基を表わし、
   Ａｒは非置換の又は１個以上のハロゲン、フェニル、シ
   アノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ及びカルバモイル及
   び炭素原子数６までのアルキル、アルコキシ、ハロゲノ
   アルキル、アルカノイルアミノ、アルキルチオ及びアル
   コキシカルボニルから選択された置換分を有するフェニ
   レン、ナフチレン又はヘテロ環を表わし、Ｒ＾３はＲ＾
   ３−ＮＨ＿２がアミノ酸であるような基である〕のキナ
   ゾリン又はその薬物学的に認容性の塩又はエステルを製
   造するため、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１は前記のものを表わし、但し、Ｒ＾１がヒ
   ドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノア
   ルキル又はヒドロキシアルコキシである場合、ヒドロキ
   シ及びアミノ基は慣用の保護基で保護されており、Ｒ＾
   ４は水素又は保護基を表わし、Ｚは除去可能な基を表わ
   す〕の化合物を式： ＨＮＲ＾２−Ａｒ−ＣＯＮＨＲ＾３ 〔式中Ｒ＾２、Ａｒ、及びＲ＾３は前記のものを表わし
   、但し、Ｒ＾２がヒドロキシアルキル、メルカプトアル
   キル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル又はカ
   ルボキシアルキルである場合、Ａｒ中にアミノ又はヒド
   ロキシ基が存在する場合又はＲ＾３中にアミノ、ヒドロ
   キシ又はカルボキシ基が存在する場合、任意のメルカプ
   ト、アミノ及びカルボキシ基は慣用の保護基で保護され
   ており、任意のヒドロキシ基は慣用の保護基で保護され
   ていてよいか又は任意のヒドロキシ基は保護されている
   必要はない〕の化合物と反応させ、その後、Ｒ＾１、Ｒ
   ＾２、Ｒ＾３及びＡｒ中の不所望の保護基を除去するこ
   とを特徴とする、キナゾリン誘導体の製法。 ９、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１は炭素原子数６までのアルキル、シクロア
   ルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ又はアル
   キルチオ基、炭素原子数１０までのアリール、アリール
   オキシ又はアリールアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ
   、メルカプト、ピリジルチオ又はピリミジニルチオ基、
   １個以上のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ピリジルチ
   オ、ピリミジニルチオ、各炭素原子数６までのアルコキ
   シ、アルカノイルオキシ、アルキルチオ、アルキルアミ
   ノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ及び炭素原
   子数１０までのアロイルオキシ及びアロイルアミノから
   選択した置換分を有する炭素原子数３までのアルキル基
   又は１個以上のヒドロキシ、炭素原子数６までのアルコ
   キシから選択した置換分を有する炭素原子数３までのア
   ルコキシ基を表わし、Ｒ＾２は水素、炭素原子数６まで
   のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアル
   キル、アルコキシアルキル、メルカプトアルキル、アル
   キルチオアルキル、ハロゲノアルキル、シアノアルキル
   、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキ
   ルアミノアルキル、アルカノイルアルキル、カルボキシ
   アルキル、カルバモイルアルキル又はアルカノイル基又
   は炭素原子数１０までのアロイルアルキル基を表わし、
   Ａｒは非置換の又は１個以上のハロゲン、フェニル、シ
   アノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ及びカルバモイル及
   び炭素原子数６までのアルキル、アルコキシ、ハロゲノ
   アルキル、アルカノイルアミノ、アルキルチオ及びアル
   コキシカルボニルから選択された置換分を有するフェニ
   レン、ナフチレン又はヘテロ環を表わし、Ｒ＾３はＲ＾
   ３−ＮＨ＿２がアミノ酸であるような基である〕のキナ
   ゾリン又はその薬物学的に認容性の塩又はエステルを製
   造するために、▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＡｒは前記のものを表わし、
   Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＡｒ中の任意のメルカプト、アミノ
   、アルキルアミノ及びカルボキシ基は慣用の保護基で保
   護され、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＡｒ中のヒドロキシ基は慣
   用の保護基で保護されていてもよいか又は任意のヒドロ
   キシ基は保護されていてもいなくてもよく、Ｒ＾４は水
   素又は保護基を表わす〕の化合物又はその反応性誘導体
   を式： Ｒ＾３−ＮＨ＿２ 〔式中Ｒ＾３は前記のものを表わし、Ｒ＾３中の任意の
   メルカプト、アミノ、アルキルアミノ及びカルボキシ基
   は慣用の保護基で保護されており、任意のヒドロキシ基
   三基は慣用の保護基で保護されているか又は保護されて
   いる必要はない〕の化合物と反応させ、その後、保護基
   を慣用法で除去することを特徴とする、キナゾリン誘導
   体の製法。 １０、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１はアルコキシ、アリールオキシ基又はヒド
   ロキシ及びアルコキシ基から選択した１個以上の置換分
   を有する炭素原子数３までのアルコキシ基を表わし、Ｒ
   ＾２は水素、炭素原子数６までのアルキル、アルケニル
   、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキ
   ル、メルカプトアルキル、アルキルチオアルキル、ハロ
   ゲノアルキル、シアノアルキル、アミノアルキル、アル
   キルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アル
   カノイルアルキル、カルボキシアルキル、カルバモイル
   アルキル又はアルカノイル基又は炭素原子数１０までの
   アロイルアルキル基を表わし、Ａｒは非置換の又は１個
   以上のハロゲン、フェニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキ
   シ、アミノ及びカルバモイル及び炭素原子数６までのア
   ルキル、アルコキシ、ハロゲノアルキル、アルカノイル
   アミノ、アルキルチオ及びアルコキシカルボニルから選
   択された置換分を有するフェニレン、ナフチレン又はヘ
   テロ環を表わし、Ｒ＾３はＲ＾３−ＮＨ＿２がアミノ酸
   であるような基である〕のキナゾリン又はその薬物学的
   に認容性の塩又はエステルを製造するために、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１は前記のものを表わし、Ｒ＾１中のヒドロ
   キシ基は慣用の保護基で保護されており、Ｚは除去しう
   る基を表わす〕の化合物を式：ＨＮＲ＾２−Ａｒ−ＣＯ
   ＮＨＲ＾３ 〔式中Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＡｒは前記のものを表わし、
   Ｒ＾２がヒドロキシアルキル、メルカプトアルキル、ア
   ミノアルキル、アルキルアミノアルキル又はカルボキシ
   アルキルである場合、Ａｒ中にアミノ又はヒドロキシ基
   が存在する場合又はＲ＾３中にアミノ、ヒドロキシ又は
   カルボキシ基が存在する場合は、任意のメルカプト、ア
   ミノ及びカルボキシ基は慣用の保護基で保護され、任意
   のヒドロキシ基は慣用の保護基で保護されているか又は
   任意のヒドロキシ基は保護されている必要はない〕の化
   合物と反応させ、その後、保護基を慣用法で除去し、キ
   ナゾリン環の４−位に存在するＲ＾１基を、塩基を用い
   る加水分解により除去することを特徴とするキナゾリン
   誘導体の製法。 １１、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１はメルカプト、アルキルチオ、ピリジルチ
   オ又はピリミジニルチオ基、アルキルチオアルキル、ピ
   リジルチオアルキル又はピリミジニルチオアルキルを表
   わし、Ｒ＾２は水素、炭素原子数６までのアルキル、ア
   ルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキ
   シアルキル、メルカプトアルキル、アルキルチオアルキ
   ル、ハロゲノアルキル、シアノアルキル、アミノアルキ
   ル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキ
   ル、アルカノイルアルキル、カルボキシアルキル、カル
   バモイルアルキル又はアルカノイル基又は炭素原子数１
   ０までのアロイルアルキル基を表わし、Ａｒは非置換の
   又は１個以上のハロゲン、フェニル、シアノ、ニトロ、
   ヒドロキシ、アミノ及びカルバモイル及び炭素原子数６
   までのアルキル、アルコキシ、ハロゲノアルキル、アル
   カノイルアミノ、アルキルチオ及びアルコキシカルボニ
   ルから選択された置換分を有するフェニレン、ナフチレ
   ン又はヘテロ環を表わし、Ｒ＾３はＲ＾３−ＮＨ＿２が
   アミノ酸であるような基である〕のキナゾリン又はその
   薬物学的に認容性の塩又はエステルを製造するために、
   式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１はハロゲン又はハロゲノアルキル基を表わ
   し、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＡｒは前記のものを表わし、Ｒ
   ＾２がメルカプトアルキル、ヒドロキシアルキル、アミ
   ノアルキル、アルキルアミノアルキル又はカルボキシア
   ルキルである場合、ムに中にアミノ基又はヒドロキシ基
   が存在する場合又はＲ＾３中にアミノ、ヒドロキシ又は
   カルボキシ基が存在する場合に、任意のメルカプト、ア
   ミノ、カルボキシ及びヒドロキシ基は慣用の保護基で保
   護されていてよいか又は任意のアミノ、カルボキシ及び
   ヒドロキシ基は保護されている必要はなく、Ｒ＾４は水
   素又は保護基を表わす〕のキナゾリンをチオ尿素と反応
   させてＲ＾１がメルカプトである化合物を生ぜしめるか
   又はアルキル、ピリジル、又はピリミジニルチオールと
   反応させてＲ＾１がアルキルチオ、ピリジルチオ、ピリ
   ミジニルチオ、アルキルチオアルキル、ピリジルチオア
   ルキル又はピリミジニルチオアルキルである化合物を生
   ぜしめ、その後保護基を慣用法で除去することを特徴と
   するキナゾリン誘導体の製法。 １２、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１は炭素原子数６までのアルキルチオ基を表
   わし、Ｒ＾２は水素、炭素原子数６までのアルキル、ア
   ルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキ
   シアルキル、メルカプトアルキル、アルキルチオアルキ
   ル、ハロゲノアルキル、シアノアルキル、アミノアルキ
   ル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキ
   ル、アルカノイルアルキル、カルボキシアルキル、カル
   バモイルアルキル又はアルカノイル基又は炭素原子数１
   ０までのアロイルアルキル基を表わし、Ａｒは非置換の
   又は１個以上のハロゲン、フェニル、シアノ、ニトロ、
   ヒドロキシ、アミノ及びカルバモイル及び炭素原子数６
   までのアルキル、アルコキシ、ハロゲノアルキル、アル
   カノイルアミノ、アルキルチオ及びアルコキシカルボニ
   ルから選択された置換分を有するフェニレン、ナフチレ
   ン又はヘテロ環を表わし、Ｒ＾３はＲ＾３−ＮＨ＿２が
   アミノ酸であるような基である〕のキナゾリン又はその
   薬物学的に認容性の塩又はエステルを製造するため、式
   ： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＡｒは前記のものを
   表わし、但し、Ｒ＾２がヒドロキシアルキル、メルカプ
   トアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル
   又はカルボキシアルキルである場合、Ａｒ中にアミノ又
   はヒドロキシ基が存在する場合又はＲ＾３中にアミノ又
   はヒドロキシ又はカルボキシ基が存在する場合は、任意
   のメルカプト、アミノ、カルボキシ及びヒドロキシ基は
   慣用の保護基で保護されているか又は任意のアミノ、カ
   ルボキシ及びヒドロキシ基は保護される必要はない〕の
   キナゾリンを塩基と反応させ、生じるチオレート塩をハ
   ロゲン化アルキルでアルキル化してＲ＾１がアルキルチ
   オである化合物を生ぜしめ、その後、保護基を慣用法で
   除去することを特徴とするキナゾリン誘導体の製法。 １３、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１は炭素原子数６までのアルキル、シクロア
   ルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ又はアル
   キルチオ基、炭素原子数１０までのアリール、アリール
   オキシ又はアリールアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ
   、メルカプト、ピリジルチオ又はピリミジニルチオ基、
   １個以上のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ピリジルチ
   オ、ピリミジニルチオ、各炭素原子数６までのアルコキ
   シ、アルカノイルオキシ、アルキルチオ、アルキルアミ
   ノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ及び炭素原
   子数１０までのアロイルオキシ及びアロイルアミノから
   選択した置換分を有する炭素原子数３までのアルキル基
   又は１個以上のヒドロキシ、炭素原子数６までのアルコ
   キシから選択した置換分を有する炭素原子数３までのア
   ルコキシ基を表わし、Ｒ＾２は水素、炭素原子数６まで
   のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアル
   キル、アルコキシアルキル、メルカプトアルキル、アル
   キルチオアルキル、ハロゲノアルキル、シアノアルキル
   、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキ
   ルアミノアルキル、アルカノイルアルキル、カルボキシ
   アルキル、カルバモイルアルキル又はアルカノイル基又
   は炭素原子数１０までのアロイルアルキル基を表わし、
   Ａｒは非置換の又は１個以上のハロゲン、フェニル、シ
   アノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ及びカルバモイル及
   び炭素原子数６までのアルキル、アルコキシ、ハロゲノ
   アルキル、アルカノイルアミノ、アルキルチオ及びアル
   コキシカルボニルから選択された置換分を有するフェニ
   レン、ナフチレン又はヘテロ環を表わし、Ｒ＾３はＲ＾
   ３−ＮＨ＿２がアミノ酸であるような基である〕のキナ
   ゾリン又はその薬物学的に認容性の塩又はエステル、薬
   物学的に認容性の稀釈剤又は担持剤より成り、場合によ
   り、有糸細胞分裂抑制剤、アルキル化剤、他の代謝拮抗
   剤、間在性抗生物質、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、
   及び生物学的応答調節剤より選択した１種以上の他の抗
   腫瘍物質を含有していてもよい抗腫瘍剤。