CN109734698B - 一种雷替曲塞关键中间体的合成工艺 - Google Patents
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本发明涉及医药制备技术领域，特别涉及一种雷替曲塞关键中间体的合成工艺。本发明所设计的一种雷替曲塞关键中间体的合成工艺，通过先将谷氨酸二乙酯形成活性中间体(异氰酸酯)，然后与N‑甲基‑(2‑噻吩基)氨基甲酸叔丁酯直接反应，两步制得目标产物——N‑[5‑[N‑(叔丁氧羰基)‑N‑甲基氨基]‑2‑噻吩甲酰]‑L‑谷氨酸二乙酯。本发明规避了酰胺化反应导致手性中心部分消旋的潜在风险、收率较低、操作和纯化繁琐等难点，提供了一种操作简单、路线简短、环境友好和收率高的雷替曲塞关键中间体的合成工艺。
Description
技术领域
本发明涉及医药制备技术领域，特别涉及一种雷替曲塞关键中间体的合成工艺。
背景技术
雷替曲塞是一种喹唑啉叶酸盐类似物，为新型水溶性胸苷酸合成酶抑制剂，能通过抑制胸苷酸合成酶，导致DNA断裂和细胞死亡。雷替曲塞与5-氟尿嘧啶比较，具有更强的选择性，在晚期结肠直肠癌的治疗中可以代替氟尿嘧啶，已经成为治疗晚期结肠直肠癌的一线药物。
雷替曲塞由英国Zeneca制药公司开发创制，于1996年率先在英国上市，商品名是Tomudex，化学名：N-[5-[N-甲基-N-(2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6- 甲基)氨基]噻吩-2-甲酰基]-L-谷氨酸，结构式为：
关于雷替曲塞的合成方法，已有不少文献和专利进行了报道。其中大部分文献都涉及了一个关键中间体：N-[5-[N-(叔丁氧羰基)-N-甲基氨基]-2-噻吩甲酰]-L-谷氨酸二乙酯，其结构式为：
对于上述关键中间体，已公开的文献报道合成方法如下：
1、合成路线一：(CN1486985A)
专利CN1486985A公开了以2,5-噻吩二甲酸(1)为起始原料，与L-谷氨酸二乙酯缩合，得到N-(5-羧基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸二乙酯(2)。化合物(2) 与叔丁醇、三乙胺在DPPA的存在下进行重排反应，得到N-[5-[N-(叔丁氧羰基) 氨基]-2-噻吩甲酰]-L-谷氨酸二乙酯(3)。化合物(3)在相转移催化剂、碱的作用下，与碘甲烷反应，得到N-[5-[N-(叔丁氧羰基)-N-甲基氨基]-2-噻吩甲酰]-L- 谷氨酸二乙酯(4)。化合物(4)在酸性条件下脱除叔丁氧羰基、与6-溴甲基-2- 甲基-4-喹啉酮在碱存在下发生烷基化反应、最后水解得到雷替曲塞。
该路线合成雷替曲塞的关键中间体(4)需要3步，收率约30％。弊端主要是：第一步缩合反应，选择性较差，难以控制双缩合产物，反应收率约45％；第二步Curtis重排，副反应较多，需要柱层析纯化，不利于工业放大。
2、合成路线二：(US4992550)
专利US4992550公开了以2-噻吩甲酸(5)为起始原料，通过Curtis重排得化合物(6)；用碘甲烷甲基化得到化合物(7)；化合物(7)在强碱作用下拔氢并加入干冰得羧酸化合物(8)；化合物(8)经过酰化反应制得雷替曲塞关键中间体(4)；化合物(4)在酸性条件下脱除叔丁氧羰基、与6-溴甲基-2-甲基-4- 喹啉酮在碱存在下发生烷基化反应、最后水解得到雷替曲塞。
该路线合成雷替曲塞的关键中间体(4)需要4步，收率约35％。该反应路线，在引入羧基官能团的过程中，采用了插碳反应，该反应需要大量干冰或二氧化碳气体，反应条件苛刻、反应时间长、不利于控制反应进程、也不利于工业化。
针对上述报道的合成雷替曲塞关键中间体工艺中存在的不足，例如：反应收率低、纯化难度大、反应条件苛刻、工艺路线复杂、制备周期长等问题。需要开发一条操作简单、路线简短、环境友好和质量高的雷替曲塞关键中间体： N-[5-[N-(叔丁氧羰基)-N-甲基氨基]-2-噻吩甲酰]-L-谷氨酸二乙酯的合成方法。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种操作简单、路线简短、环境友好和质量高的雷替曲塞关键中间体的合成工艺。
为了达到上述目的，本发明所设计的一种雷替曲塞关键中间体的合成工艺，合成路线如下：
第一步：制备谷氨酸二乙酯的异氰酸酯溶液
反应瓶中加入谷氨酸二乙酯盐酸盐和有机溶剂，氮气置换三次，内温降至 -5℃～5℃，待用；氮气保护下，另一反应瓶中依次加入有机溶剂和三光气或双光气，搅拌溶清，将此三光气或双光气溶液慢慢滴入待用的谷氨酸二乙酯盐酸盐悬浮液中，控制内温-5℃～5℃，加完后体系搅拌30分钟；控制内温-5℃～ 5℃，将碱试剂慢慢滴入反应液中，加完后在0～10℃下搅拌反应4～10小时， TLC点板检测反应完全；过滤除去体系中的不溶物，得谷氨酸二乙酯的异氰酸酯溶液，直接用于下一步反应；
第二步：制备N-[5-[N-(叔丁氧羰基)-N-甲基氨基]-2-噻吩甲酰]-L-谷氨酸二乙酯
在反应瓶中，氮气保护下加入有机溶剂和碱试剂，用干冰丙酮浴降温至内温低于-60℃，缓慢滴加N-甲基-(2-噻吩基)氨基甲酸叔丁酯的有机溶剂溶液，控制内温低于-60℃；滴加完毕后，继续搅拌30分钟，再滴加谷氨酸二乙酯的异氰酸酯溶液，控制内温低于-60℃，滴加完毕后，继续搅拌反应1～8小时后即得雷替曲塞关键中间体N-[5-[N-(叔丁氧羰基)-N-甲基氨基]-2-噻吩甲酰]-L-谷氨酸二乙酯粗品；粗品中加入有机溶剂，再慢慢滴加饱和氯化铵溶液，搅拌分液，水相再用有机溶剂萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤，浓缩得成品。
作为优选，所述有机溶剂选自醇类、醚类、烃类、酮类、酯类中的一种或几种，特别优选可以是二氯甲烷、四氢呋喃或甲苯中的一种或几种。
作为优选，第一步反应的碱试剂选自有机碱或者无机碱，特别优选可以是二乙胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、碳酸钾、碳酸钠中的一种或多种。
作为优选，第一步反应的碱试剂用量与谷氨酸二乙酯盐酸盐的摩尔比为 (1.0～5.0):1，特别优选为(1.5～3.0):1。
作为优选，第二步反应的碱试剂为钠氢、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钡、叔丁基锂、正丁基锂、LDA、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS中的一种，特别优选为正丁基锂、叔丁基锂或LDA中的一种。
作为优选，第二步反应的碱试剂用量与N-甲基-(2-噻吩基)氨基甲酸叔丁酯的摩尔比为(0.1～1.5):1，特别优选为(1.0～1.1):1。
作为优选，第一步反应中的三光气或双光气用量与谷氨酸二乙酯盐酸盐的摩尔比为(0.1～1.0):1，特别优选为(0.3～0.4):1。
作为优选，第一步反应时间为1～2小时。
作为优选，第二步反应时间为1～2小时。
本发明申请人根据雷替曲塞关键中间体的结构，参考现有工艺发现，相似的方式都是先修饰噻吩环5位，通过Curtius重排反应，将羧基转化成“N-叔丁氧羰基”化合物,然后再通过噻吩环2位的羧基与谷氨酸二乙酯，发生酰胺化反应，合成2-噻吩甲酰-L-谷氨酸二乙酯化合物。本发明则规避了酰胺化反应导致手性中心部分消旋的潜在风险、收率较低、操作和纯化繁琐等难点。本发明通过先将谷氨酸二乙酯形成活性中间体(异氰酸酯)，然后与N-甲基-(2-噻吩基)氨基甲酸叔丁酯直接反应，两步制得目标产物——N-[5-[N-(叔丁氧羰基)-N-甲基氨基]-2-噻吩甲酰]-L-谷氨酸二乙酯。
具体反应机理如下式描述：
通过与现有工艺对比发现，本工艺取得了明显的进步如下：
1、工艺简化。从现有的3步或者4步反应，缩减为只需要2步就能制备上述关键中间体，缩短了工艺周期，提高了效率；
2、提高了工艺收率。本发明将原来约40％的收率，提高至75％～80％，大大降低了制备成本。
附图说明
图1为本发明制备得到的N-[5-[N-(叔丁氧羰基)-N-甲基氨基]-2-噻吩甲酰]-L-谷氨酸二乙酯的核磁氢谱图。
具体实施方式
实施例1
第一步：制备谷氨酸二乙酯的异氰酸酯溶液
1L的反应瓶中，加入谷氨酸二乙酯盐酸盐(100.0g,0.42mol)和400mL 二氯甲烷，氮气置换三次，降温(内温降至-5℃～5℃)，待用。
250ml反应瓶，氮气保护下，依次加入二氯甲烷(100mL)和三光气(41.5 g,0.14mol)，搅拌溶清。将此三光气的二氯甲烷溶液慢慢滴入上述谷氨酸二乙酯盐酸盐的二氯甲烷悬浮液中，控制内温-5℃～5℃，加完后体系搅拌30分钟。另取三乙胺(92.8g,0.92mol)，控制内温-5℃～5℃，慢慢滴入反应液中，加完后在0～10℃下搅拌反应2小时，TLC点板检测反应完全。
过滤除去体系中的不溶物(三乙胺盐酸盐)，得谷氨酸二乙酯的异氰酸酯二氯甲烷溶液，直接用于下一步反应。
第二步：制备N-[5-[N-(叔丁氧羰基)-N-甲基氨基]-2-噻吩甲酰]-L-谷氨酸二乙酯
在1L三口瓶中，氮气保护下加入无水THF(270mL)和LDA(2M,175mL, 0.35mol)。用干冰丙酮浴降温至内温低于-60℃，缓慢滴加N-甲基-(2-噻吩基) 氨基甲酸叔丁酯(74.5g，0.35mol)的四氢呋喃(100mL)溶液，控制内温低于-60℃；滴加完毕后，继续搅拌30分钟，再滴加谷氨酸二乙酯的异氰酸酯溶液，控制内温低于-60℃；滴加完毕后，继续搅拌反应2小时得粗品。
粗品中加入二氯甲烷300mL，再慢慢滴加饱和氯化铵溶液(50mL)，搅拌分液，水相再用二氯甲烷(100mL)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(50mL) 洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤，浓缩得成品125.3克，收率82％， HPLC：99.1％。
实施例2：
第一步：制备谷氨酸二乙酯的异氰酸酯溶液
1L的反应瓶中，加入谷氨酸二乙酯盐酸盐(100.0g,0.42mol)和400mL 二氯甲烷，氮气置换三次，降温(内温降至-5℃～5℃)，待用。
250mL反应瓶，氮气保护下，依次加入二氯甲烷(100mL)和双光气(27.7 g,0.14mol)，搅拌溶清。将此双光气的二氯甲烷溶液慢慢滴入上述谷氨酸二乙酯盐酸盐的二氯甲烷悬浮液中，控制内温-5℃～5℃，加完后体系搅拌30分钟。另取三乙胺(92.8g,0.92mol)，控制内温-5℃～5℃，慢慢滴入反应液中，加完后在0～10℃下搅拌反应2小时，TLC点板检测反应完全。
过滤除去体系中的不溶物(三乙胺盐酸盐)，得谷氨酸二乙酯的异氰酸酯二氯甲烷溶液，直接用于下一步反应。
第二步：制备N-[5-[N-(叔丁氧羰基)-N-甲基氨基]-2-噻吩甲酰]-L-谷氨酸二乙酯
在1L三口瓶中，氮气保护下加入无水THF(270mL)和n-BuLi(140ml,0.35 mol)。用干冰丙酮浴降温至内温低于-60℃，缓慢滴加N-甲基-(2-噻吩基)氨基甲酸叔丁酯(74.5g，0.35mol)的四氢呋喃(100mL)溶液，控制内温低于-60℃。滴加完毕后，继续搅拌30分钟。再滴加谷氨酸二乙酯的异氰酸酯溶液，控制内温低于-60℃。滴加完毕后，继续搅拌反应2小时得粗品。
粗品中加入二氯甲烷300mL，再慢慢滴加饱和氯化铵溶液(50mL)，搅拌分液，水相再用二氯甲烷(100mL)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(50mL) 洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤，浓缩得成品116.0克，收率75％， HPLC：98.6％。
Claims (5)
1.一种雷替曲塞关键中间体的合成工艺，其特征在于：合成路线如下：
第一步：制备谷氨酸二乙酯的异氰酸酯溶液
反应瓶中加入谷氨酸二乙酯盐酸盐和有机溶剂，氮气置换三次，内温降至-5℃～5℃，待用；氮气保护下，另一反应瓶中依次加入有机溶剂和三光气或双光气，搅拌溶清，将此三光气或双光气溶液慢慢滴入待用的谷氨酸二乙酯盐酸盐悬浮液中，控制内温-5℃～5℃，加完后体系搅拌30分钟；控制内温-5℃～5℃，将碱试剂慢慢滴入反应液中，加完后在0～10℃下搅拌反应4～10小时，TLC点板检测反应完全；过滤除去体系中的不溶物，得谷氨酸二乙酯的异氰酸酯溶液，直接用于下一步反应；
第二步：制备N-[5-[N-(叔丁氧羰基)-N-甲基氨基]-2-噻吩甲酰]-L-谷氨酸二乙酯
在反应瓶中，氮气保护下加入有机溶剂和碱试剂，用干冰丙酮浴降温至内温低于-60℃，缓慢滴加N-甲基-(2-噻吩基)氨基甲酸叔丁酯的有机溶剂溶液，控制内温低于-60℃；滴加完毕后，继续搅拌30分钟，再滴加谷氨酸二乙酯的异氰酸酯溶液，控制内温低于-60℃，滴加完毕后，继续搅拌反应1～8小时后即得雷替曲塞关键中间体N-[5-[N-(叔丁氧羰基)-N-甲基氨基]-2-噻吩甲酰]-L-谷氨酸二乙酯粗品；粗品中加入有机溶剂，再慢慢滴加饱和氯化铵溶液，搅拌分液，水相再用有机溶剂萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤，浓缩得成品；
所述有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃或甲苯中的一种或几种；第一步反应的碱试剂选自二乙胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、碳酸钾、碳酸钠中的一种或多种；第二步反应的碱试剂为正丁基锂、叔丁基锂或LDA中的一种。
2.根据权利要求1所述的一种雷替曲塞关键中间体的合成工艺，其特征在于：第一步反应的碱试剂用量与谷氨酸二乙酯盐酸盐的摩尔比为(1.0～5.0):1。
3.根据权利要求1所述的一种雷替曲塞关键中间体的合成工艺，其特征在于：第二步反应的碱试剂用量与N-甲基-(2-噻吩基)氨基甲酸叔丁酯的摩尔比为(0.1～1.5):1。
4.根据权利要求1所述的一种雷替曲塞关键中间体的合成工艺，其特征在于：第一步反应中的三光气或双光气用量与谷氨酸二乙酯盐酸盐的摩尔比为(0.1～1.0):1。
5.根据权利要求1所述的一种雷替曲塞关键中间体的合成工艺，其特征在于：第一步反应时间为1～2小时，第二步反应时间为1～2小时。
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