RU2111209C1 - Производные хиназолина, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе - Google Patents
Производные хиназолина, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе Download PDFInfo
- Publication number
- RU2111209C1 RU2111209C1 RU93004793A RU93004793A RU2111209C1 RU 2111209 C1 RU2111209 C1 RU 2111209C1 RU 93004793 A RU93004793 A RU 93004793A RU 93004793 A RU93004793 A RU 93004793A RU 2111209 C1 RU2111209 C1 RU 2111209C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methyl
- prop
- oxo
- dihydroquinazolin
- ynyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 43
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical class N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 title claims abstract description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 3
- -1 pyridine-diyl Chemical group 0.000 claims abstract description 118
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 69
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 41
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims abstract description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 claims description 59
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 33
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 29
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 21
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- IEJSCSAMMLUINT-NRFANRHFSA-N (2s)-2-[[4-[(2,7-dimethyl-4-oxo-1h-quinazolin-6-yl)methyl-prop-2-ynylamino]-2-fluorobenzoyl]amino]-4-(2h-tetrazol-5-yl)butanoic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)C1=CC=C(C=C1F)N(CC#C)CC=1C=C2C(=O)N=C(NC2=CC=1C)C)C(O)=O)CC=1N=NNN=1 IEJSCSAMMLUINT-NRFANRHFSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000001140 1,4-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:2])=C([H])C([H])=C1[*:1] 0.000 claims description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 3
- JENMCDCDTYEDRE-NRFANRHFSA-N (2s)-2-[[2-fluoro-4-[(2-methyl-4-oxo-1h-quinazolin-6-yl)methyl-prop-2-ynylamino]benzoyl]amino]-4-(2h-tetrazol-5-yl)butanoic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)C1=CC=C(C=C1F)N(CC#C)CC1=CC=C2N=C(NC(=O)C2=C1)C)C(O)=O)CC1=NN=NN1 JENMCDCDTYEDRE-NRFANRHFSA-N 0.000 claims description 2
- FOVQLYJCJCPVIY-NRFANRHFSA-N (2s)-2-[[4-[(2,7-dimethyl-4-oxo-1h-quinazolin-6-yl)methyl-prop-2-ynylamino]benzoyl]amino]-4-(2h-tetrazol-5-yl)butanoic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)C1=CC=C(C=C1)N(CC#C)CC=1C=C2C(=O)N=C(NC2=CC=1C)C)C(O)=O)CC=1N=NNN=1 FOVQLYJCJCPVIY-NRFANRHFSA-N 0.000 claims description 2
- JDBZNRYCECKVOC-FQEVSTJZSA-N (2s)-2-[[4-[(7-chloro-2-methyl-4-oxo-1h-quinazolin-6-yl)methyl-prop-2-ynylamino]-2-fluorobenzoyl]amino]-4-(2h-tetrazol-5-yl)butanoic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)C1=CC=C(C=C1F)N(CC#C)CC1=C(Cl)C=C2N=C(NC(=O)C2=C1)C)C(O)=O)CC1=NN=NN1 JDBZNRYCECKVOC-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005449 2-fluoro-1,4-phenylene group Chemical group [H]C1=C([*:2])C([H])=C(F)C([*:1])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- RLXNUYXIAIWFAH-IBGZPJMESA-N C([C@H](NC(=O)C1=CC=C(C=C1)N(CC=1C(=CC2=C(C(NC(C)=N2)=O)C=1)C)C)C(O)=O)CC1=NN=NN1 Chemical compound C([C@H](NC(=O)C1=CC=C(C=C1)N(CC=1C(=CC2=C(C(NC(C)=N2)=O)C=1)C)C)C(O)=O)CC1=NN=NN1 RLXNUYXIAIWFAH-IBGZPJMESA-N 0.000 claims 2
- JENMCDCDTYEDRE-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-fluoro-4-[(2-methyl-4-oxo-1h-quinazolin-6-yl)methyl-prop-2-ynylamino]benzoyl]amino]-4-(2h-tetrazol-5-yl)butanoic acid Chemical compound C1=C2C(=O)NC(C)=NC2=CC=C1CN(CC#C)C(C=C1F)=CC=C1C(=O)NC(C(O)=O)CCC1=NN=NN1 JENMCDCDTYEDRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MKBPYKMWOHCHEH-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(2,7-dimethyl-4-oxo-1h-quinazolin-6-yl)methyl-methylamino]-2-fluorobenzoyl]amino]-4-(2h-tetrazol-5-yl)butanoic acid Chemical compound C=1C(C(NC(C)=N2)=O)=C2C=C(C)C=1CN(C)C(C=C1F)=CC=C1C(=O)NC(C(O)=O)CCC1=NN=NN1 MKBPYKMWOHCHEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AXHFOMRHKKTLOT-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(2-methyl-4-oxo-1h-quinazolin-6-yl)methyl-prop-2-ynylamino]benzoyl]amino]-4-(2h-tetrazol-5-yl)butanoic acid Chemical compound C1=C2C(=O)NC(C)=NC2=CC=C1CN(CC#C)C(C=C1)=CC=C1C(=O)NC(C(O)=O)CCC1=NN=NN1 AXHFOMRHKKTLOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FSVMFNHWWKPBIU-FQEVSTJZSA-N C([C@H](NC(=O)C1=CC=C(C=C1)N(CC#C)CC1=C(Br)C=C2N=C(NC(=O)C2=C1)C)C(O)=O)CC1=NN=NN1 Chemical compound C([C@H](NC(=O)C1=CC=C(C=C1)N(CC#C)CC1=C(Br)C=C2N=C(NC(=O)C2=C1)C)C(O)=O)CC1=NN=NN1 FSVMFNHWWKPBIU-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims 1
- MUULRZQKUJWXKR-FQEVSTJZSA-N C([C@H](NC(=O)C1=CC=C(C=C1)N(CC#C)CC1=C(Cl)C=C2N=C(NC(=O)C2=C1)C)C(O)=O)CC1=NN=NN1 Chemical compound C([C@H](NC(=O)C1=CC=C(C=C1)N(CC#C)CC1=C(Cl)C=C2N=C(NC(=O)C2=C1)C)C(O)=O)CC1=NN=NN1 MUULRZQKUJWXKR-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims 1
- FSVMFNHWWKPBIU-UHFFFAOYSA-N C1=C2C(=O)NC(C)=NC2=CC(Br)=C1CN(CC#C)C(C=C1)=CC=C1C(=O)NC(C(O)=O)CCC1=NN=NN1 Chemical compound C1=C2C(=O)NC(C)=NC2=CC(Br)=C1CN(CC#C)C(C=C1)=CC=C1C(=O)NC(C(O)=O)CCC1=NN=NN1 FSVMFNHWWKPBIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FOVQLYJCJCPVIY-UHFFFAOYSA-N C1=C2C(=O)NC(C)=NC2=CC(C)=C1CN(CC#C)C(C=C1)=CC=C1C(=O)NC(C(O)=O)CCC1=NN=NN1 Chemical compound C1=C2C(=O)NC(C)=NC2=CC(C)=C1CN(CC#C)C(C=C1)=CC=C1C(=O)NC(C(O)=O)CCC1=NN=NN1 FOVQLYJCJCPVIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MUULRZQKUJWXKR-UHFFFAOYSA-N C1=C2C(=O)NC(C)=NC2=CC(Cl)=C1CN(CC#C)C(C=C1)=CC=C1C(=O)NC(C(O)=O)CCC1=NN=NN1 Chemical compound C1=C2C(=O)NC(C)=NC2=CC(Cl)=C1CN(CC#C)C(C=C1)=CC=C1C(=O)NC(C(O)=O)CCC1=NN=NN1 MUULRZQKUJWXKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RLXNUYXIAIWFAH-UHFFFAOYSA-N C=1C(C(NC(C)=N2)=O)=C2C=C(C)C=1CN(C)C(C=C1)=CC=C1C(=O)NC(C(O)=O)CCC1=NN=NN1 Chemical compound C=1C(C(NC(C)=N2)=O)=C2C=C(C)C=1CN(C)C(C=C1)=CC=C1C(=O)NC(C(O)=O)CCC1=NN=NN1 RLXNUYXIAIWFAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 81
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 41
- 239000000047 product Substances 0.000 description 37
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 23
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 19
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 17
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000000538 pentafluorophenyl group Chemical group FC1=C(F)C(F)=C(*)C(F)=C1F 0.000 description 16
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 15
- OXQBUBWERGUDCQ-BYPYZUCNSA-N methyl (2s)-2-amino-4-(2h-tetrazol-5-yl)butanoate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CCC1=NN=NN1 OXQBUBWERGUDCQ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 15
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 14
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 13
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- LTKHPMDRMUCUEB-IBGZPJMESA-N CB3717 Chemical compound C=1C=C2NC(N)=NC(=O)C2=CC=1CN(CC#C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 LTKHPMDRMUCUEB-IBGZPJMESA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108010022394 Threonine synthase Proteins 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 6
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 6
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 6
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachloro-phenol Natural products OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000005497 Thymidylate Synthase Human genes 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 5
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 4
- MCRATMMZSNXDCZ-UHFFFAOYSA-N [6-(bromomethyl)-7-chloro-2-methyl-4-oxoquinazolin-3-yl]methyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound ClC1=C(CBr)C=C2C(=O)N(COC(=O)C(C)(C)C)C(C)=NC2=C1 MCRATMMZSNXDCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid group Chemical group C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- ZCMMQKVHAWGLGE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(methylamino)benzoate Chemical compound CNC1=CC=C(C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 ZCMMQKVHAWGLGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVNPVKQVEDUCRU-UHFFFAOYSA-N [6-(bromomethyl)-2,7-dimethyl-4-oxoquinazolin-3-yl]methyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound N1=C(C)N(COC(=O)C(C)(C)C)C(=O)C2=C1C=C(C)C(CBr)=C2 WVNPVKQVEDUCRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000006023 anti-tumor response Effects 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- ZXNAKIXWULRNEZ-LBPRGKRZSA-N methyl (2s)-4-cyano-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoate Chemical compound N#CCC[C@@H](C(=O)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZXNAKIXWULRNEZ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 3
- NYYHRRYBRKXCPC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-fluoro-4-(methylamino)benzoate Chemical compound CNC1=CC=C(C(=O)OC(C)(C)C)C(F)=C1 NYYHRRYBRKXCPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- MTODWHJPGLWSKY-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2,6-dimethyl-1h-quinazolin-4-one Chemical compound ClC1=C(C)C=C2C(=O)NC(C)=NC2=C1 MTODWHJPGLWSKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 2
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHXMGGBUMIEZGV-FQEVSTJZSA-N C([C@H](NC(=O)C1=CC=C(C=N1)N(CC#C)CC1=C(C)C=C2N=C(NC(=O)C2=C1)C)C(O)=O)CC1=NN=NN1 Chemical compound C([C@H](NC(=O)C1=CC=C(C=N1)N(CC#C)CC1=C(C)C=C2N=C(NC(=O)C2=C1)C)C(O)=O)CC1=NN=NN1 UHXMGGBUMIEZGV-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFBQFKZKSSODQ-UHFFFAOYSA-N Isothiocyanatocyclopropane Chemical compound S=C=NC1CC1 JGFBQFKZKSSODQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFEFHZGDNXLLQK-UHFFFAOYSA-N [7-bromo-6-(bromomethyl)-2-methyl-4-oxoquinazolin-3-yl]methyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound BrC1=C(CBr)C=C2C(=O)N(COC(=O)C(C)(C)C)C(C)=NC2=C1 LFEFHZGDNXLLQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- PWLNAUNEAKQYLH-UHFFFAOYSA-N butyric acid octyl ester Natural products CCCCCCCCOC(=O)CCC PWLNAUNEAKQYLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GYOZYWVXFNDGLU-XLPZGREQSA-N dTMP Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)C1 GYOZYWVXFNDGLU-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N diethylphosphorylformonitrile Chemical compound CCP(=O)(CC)C#N VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004419 dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- NLFPDMRYQJELPQ-NSHDSACASA-N methyl (2s)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)-4-(2h-tetrazol-5-yl)butanoate Chemical compound C([C@@H](C(=O)OC)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=NN=NN1 NLFPDMRYQJELPQ-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- UGLQIOYVRJQLOG-NSHDSACASA-N methyl (2s)-5-amino-5-oxo-2-(phenylmethoxycarbonylamino)pentanoate Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(=O)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 UGLQIOYVRJQLOG-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N n-butyric acid methyl ester Natural products CCCC(=O)OC UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- KYORUZMJUKHKFS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-aminobenzoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 KYORUZMJUKHKFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- SJLXSCAFRLMESO-UHFFFAOYSA-N (2,3,4,5,6-pentafluorophenyl) 4-[1-[3-(2,2-dimethylpropanoyloxymethyl)-2,7-dimethyl-4-oxoquinazolin-6-yl]ethyl-prop-2-ynylamino]benzoate Chemical compound C=1C(C(N(COC(=O)C(C)(C)C)C(C)=N2)=O)=C2C=C(C)C=1C(C)N(CC#C)C(C=C1)=CC=C1C(=O)OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F SJLXSCAFRLMESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKBPYKMWOHCHEH-IBGZPJMESA-N (2s)-2-[[4-[(2,7-dimethyl-4-oxo-1h-quinazolin-6-yl)methyl-methylamino]-2-fluorobenzoyl]amino]-4-(2h-tetrazol-5-yl)butanoic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)C1=CC=C(C=C1F)N(CC=1C(=CC2=C(C(NC(C)=N2)=O)C=1)C)C)C(O)=O)CC1=NN=NN1 MKBPYKMWOHCHEH-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- JIMLDJNLXLMGLX-JTQLQIEISA-N (2s)-5-amino-5-oxo-2-(phenylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JIMLDJNLXLMGLX-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- PUWCKGSRHZMFOX-UHFFFAOYSA-N (6-ethyl-2,7-dimethyl-4-oxoquinazolin-3-yl)methyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound N1=C(C)N(COC(=O)C(C)(C)C)C(=O)C2=C1C=C(C)C(CC)=C2 PUWCKGSRHZMFOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQSYZBOALMBVQJ-UHFFFAOYSA-N (7-chloro-2,6-dimethyl-4-oxoquinazolin-3-yl)methyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound N1=C(C)N(COC(=O)C(C)(C)C)C(=O)C2=C1C=C(Cl)C(C)=C2 FQSYZBOALMBVQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNEGJTWNOOWEMH-UHFFFAOYSA-N 1-fluoropropane Chemical group [CH2]CCF HNEGJTWNOOWEMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQLCQQXYCNNYFN-UHFFFAOYSA-N 2-(2h-tetrazol-5-yl)butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C=1N=NNN=1 IQLCQQXYCNNYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- NSTREUWFTAOOKS-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1F NSTREUWFTAOOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ASNHGEVAWNWCRQ-UHFFFAOYSA-N 4-(hydroxymethyl)oxolane-2,3,4-triol Chemical compound OCC1(O)COC(O)C1O ASNHGEVAWNWCRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QILDZRBKHPFPPB-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-(2,2-dimethylpropanoyloxymethyl)-2,7-dimethyl-4-oxoquinazolin-6-yl]methyl-prop-2-ynylamino]benzoic acid Chemical compound CC1=CC=2N=C(C)N(COC(=O)C(C)(C)C)C(=O)C=2C=C1CN(CC#C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QILDZRBKHPFPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJRDIWVHQMKECE-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-(2,2-dimethylpropanoyloxymethyl)-2-methyl-4-oxoquinazolin-6-yl]methyl-prop-2-ynylamino]benzoic acid Chemical compound C1=C2C(=O)N(COC(=O)C(C)(C)C)C(C)=NC2=CC=C1CN(CC#C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WJRDIWVHQMKECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZRXOGYAOOJFLQ-UHFFFAOYSA-N 5-[(2,7-dimethyl-4-oxo-1h-quinazolin-6-yl)methyl-prop-2-ynylamino]pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C2C(=O)NC(C)=NC2=CC(C)=C1CN(CC#C)C1=CC=C(C(O)=O)N=C1 YZRXOGYAOOJFLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEMIZZJFQIXEQL-UHFFFAOYSA-N 6-ethyl-2,7-dimethyl-1h-quinazolin-4-one Chemical compound N1=C(C)NC(=O)C2=C1C=C(C)C(CC)=C2 HEMIZZJFQIXEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJSWTODGUOXAPR-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-n-prop-2-ynylpyridin-3-amine Chemical compound CC1=CC=C(NCC#C)C=N1 ZJSWTODGUOXAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJNCXCMKDVWZDR-UHFFFAOYSA-N C1=C2C(=O)N(COC(=O)C(C)(C)C)C(C)=NC2=CC(Br)=C1CN(CC#C)C(C=C1F)=CC=C1C(=O)OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F Chemical class C1=C2C(=O)N(COC(=O)C(C)(C)C)C(C)=NC2=CC(Br)=C1CN(CC#C)C(C=C1F)=CC=C1C(=O)OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F NJNCXCMKDVWZDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-Glutamic acid Natural products OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 150000008539 L-glutamic acids Chemical class 0.000 description 1
- 241000283986 Lepus Species 0.000 description 1
- 208000007093 Leukemia L1210 Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- ZKGNPQKYVKXMGJ-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O.CN(C)C(C)=O ZKGNPQKYVKXMGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229940122149 Thymidylate synthase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- GGWMOUJALUQQHZ-UHFFFAOYSA-N [6-(1-bromoethyl)-2,7-dimethyl-4-oxoquinazolin-3-yl]methyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound N1=C(C)N(COC(=O)C(C)(C)C)C(=O)C2=C1C=C(C)C(C(Br)C)=C2 GGWMOUJALUQQHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSKKCQXZLQIDIH-UHFFFAOYSA-N [6-(bromomethyl)-2-methyl-4-oxoquinazolin-3-yl]methyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound C1=C(CBr)C=C2C(=O)N(COC(=O)C(C)(C)C)C(C)=NC2=C1 NSKKCQXZLQIDIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001264 acyl cyanides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 108091092356 cellular DNA Proteins 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- JSRLJPSBLDHEIO-SHYZEUOFSA-N dUMP Chemical compound O1[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)C[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 JSRLJPSBLDHEIO-SHYZEUOFSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N dimethylacetone Natural products CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- OSTIHFXUTPZJQL-UHFFFAOYSA-N fluoro benzoate Chemical compound FOC(=O)C1=CC=CC=C1 OSTIHFXUTPZJQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002700 inhibitory effect on cancer Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000018937 joint inflammation Diseases 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000008263 liquid aerosol Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000003956 methylamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- OUXARLZHLGUCCQ-UHFFFAOYSA-N n-(4-ethyl-3-methylphenyl)acetamide Chemical compound CCC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1C OUXARLZHLGUCCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 229940127075 other antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- YZERDTREOUSUHF-UHFFFAOYSA-N pentafluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F YZERDTREOUSUHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M picolinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001884 polyglutamylation Effects 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N potassium;butan-1-olate Chemical compound [K+].CCCC[O-] CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- GPPIKXLAZXMMAG-UHFFFAOYSA-N prop-2-ynyl 2-aminobenzoate Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(=O)OCC#C GPPIKXLAZXMMAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- ZIQRIAYNHAKDDU-UHFFFAOYSA-N sodium;hydroiodide Chemical compound [Na].I ZIQRIAYNHAKDDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002480 thymidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003734 thymidylate synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical class CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 229910052724 xenon Inorganic materials 0.000 description 1
- FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N xenon atom Chemical compound [Xe] FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
Хиназолиновые производные формулы (I), его фармацевтически приемлемая соль или его сложный эфир, где R1 - C1-C4-алкил; R2 - водород, C1-C4 - алкил; R3 - C1-C4 - алкил; C3-C4 - алкенил, C3-C4 - алкинил; Ar - фенилен, который может иметь необязательно один или два заместителя, выбранных из галогена, C1-C4 - алкила, C1-C4 - алкокси, или пиридиндиил, обладают противоопухолевой активностью. Хиназолиновое кольцо может необязательно иметь в одном из 5-, 7- и 8-положениях заместитель, выбранный из галогена и C1-C4-алкила. Соединение (I) получают взаимодействием кислоты (II) с соединением (III), где R1, R2, R3 имеют указанные значения, а R4 - водород или защитная группа, R5 - защитная группа, защитные группы удаляют традиционным способом. Соединение (I) используется в качестве активного ингредиента в фармацевтической композиции.
Description
Изобретение относится к новым противоопухолевым соединениям, в частности к хиназолиновым производным или их фармацевтически приемлемым солям или сложным эфирам, обладающим противоопухолевой активностью. Изобретение включает новые производные хиназолина и способы их получения, новые фармацевтические композиции, содержащие указанные хиназолиновые производные, использование этих производных для получения новых лекарственных препаратов, обладающих способностью продуцировать противоопухолевый ответ у теплокровных животных, например у человека.
Одна из групп противоопухолевых соединений представляет собой антиметаболиты, такие как аминоптерин и метотрексан, которые являются ингибиторами ферментов, таких как дигидрофолат-редуктаза, воздействующая на производные фолиевой кислоты. Соединение, известное как CB3717, которое было описано и заявлено в патенте Великобритании N 2065653B, показало многообещающие результаты при его клиническом испытании. Несмотря на значительную эффективность CB3717 в использовании его против рака молочной железы, рака яичника и рака печени это средство оказалось токсичным для человека, особенно в отношении печени и почек [Calvert, Alison, Harland, Robinson, Jackman, Jones, Newell, Siddik, Whiltshaw, Me Elwain, Swith and Harrap, J. Clin. Oncol., 1986, 4, 1245; Cantwell, Earnshaw and Harris, Cancer Treatment Reports, 1986, 70, 1335; Bassendine, Curtin, Loose, Harris and James, J. Hepatol., 1987, 4, 39; Vest, Bork and Hasen, Eur. J. Cancer. Clin. Oncol., 1988, 24, 201; Cantwell, Macaulay, Harris, Kaye, Smith, Milsted and Calvert, Eur. J. Cancer Clin. Oncol. , 1988, 24, 733; Sessa, Zucchetti, Ginier, Willems, D'Incalci and Cavalli, Eur. J. Cancer Clin. Oncol., 1988, 24, 769).
Указанное побочное действие является меньшим у соединений, в которых 2-амино-заместитель CB3717 либо отсутствует, либо замещен одним из различных альтернативных заместителей, как описано в патентах Великобритании N 2175903 и 2188319 соответственно.
Очевидно, противоопухолевое действие соединений типа CB3717 осуществляется не путем ингибирования дегидрофолатредуктазы, а путем ингибирования тимидилат-синтазы. Тимидилат-синтаза катализирует метилирование дезоксиуридинмонофосфата для получения тимидинмонофосфата, который необходим для синтеза ДНК. Противораковая активность CB3717 может быть оценена in vitro путем определения его ингибирующего действия на указанный фермент и в клеточных культурах путем определения его ингибирующего действия на линии раковых клеток, таких как клеточная линия L1210 лейкоза мышей, клеточные линии лимфомы мыши L 5178У TK-/- и L 5178У TK+/ и клеточная линия MCF-7 рака молочной железы человека.
Противораковую активность других соединений CB3717-типа можно поэтому определить и сравнить с активностью CB3717, например, против того же самого фермента и тех же самых клеточных линий.
Антиметаболиты, такие как аминоптерин и метотрексат, являющиеся ингибиторами ферментов, таких как дигидрофолатредуктаза, которая воздействует на производные фолиевой кислоты, могут быть также использованы для лечения различных аллергических заболеваний, таких как ринит, атопический дерматит и псориаз. Поэтому хиназолиновые производные настоящего изобретения, которые также являются антиметаболитами, представляют собой ценные терапевтические средства, которые могут быть использованы для лечения, например, аллергических состояний, таких как псориаз.
Антиметаболиты, такие как метотрексат, также показали активность при лечении различных воспалительных заболеваний, таких как воспаление суставов (в частности, ревматоидный артрит, остеоартрит, и подагра) и воспаление желудочно-кишечного тракта (в частности, кишечные воспалительные заболевания, язвенные колиты и гастриты) (Weinblatt и др., New England J. Med., 1985, 312, 818; Andersen и др. Ann. Internat. Med. 1985, 103, 489; Healey, Bull. Rheum. Dis., 1986, 36, 1). Таким образом, хиназолиновые производные настоящего изобретения являются ценными терапевтическими средствами, которые могут быть использованы, например, для лечения воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит.
В заявках на Европатент N 0239362 и 0284338 раскрываются две серии хиназолиновых производных, которые обладают противораковыми свойствами благодаря своей способности ингибировать тимидилат-синтазу. Примерами таких производных являются производные N-{p-[N-(4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-илметил)-N-алкиамино] бензол} - L-глутаминовой кислоты. Очевидно, эти соединения, также как описанное ранее соединение CB3717, действуют посредством метаболита, продуцируемого при гамма-полиглутамилировании (Sikora и др., Biochem. Pharmacol. , 1988, 34, 4047; Jackman и др., Cancer Research, 1991, 51, 5579).
Мы неожиданно обнаружили, что структуры известных производных L-глутаминовой кислоты могут быть изменены путем удаления гамма-карбоксильной группы или путем ее замены на тетразол-5-ильную группу с получением соединений, обладающих повышенной ингибирующей активностью против тимидилат-синтазы. Кроме того, соединения настоящего изобретения, очевидно, действуют непосредственно, в случае, если процесс гамма-глутамилирования не может иметь место. Такой альтернативный способ действия соединений настоящего изобретения позволяет осуществлять более точный контроль противоракового действия, так как начало этого действия проявляется более быстро вследствие его независимости от метаболического процесса, который может значительно варьироваться у различных пациентов. Кроме того, ожидается, что соединения настоящего изобретения будут более полезными при лечении тех случаев раковых заболеваний, где не происходит процесса гамма-глутаминирования, чем ранее описанные соединения, которые для усиления своего противоракового действия, очевидно, требуют гамма-полиглутамилирования. Более того, полиглутамилирование обычно проводят для получения полиглутамилированных производных антиметаболитов, которые не могут легко диффундировать через клеточные мембраны. В случае, когда полезное противораковое действие соединения перекрывается его неблагоприятным токсическим действием, крайне нежелательно, если антиметаболит остается в нормальных клетках вследствие процесса полиглутамилирования. Поэтому альтернативный механизм действия соединений настоящего изобретения позволяет осуществлять точный контроль противораковой терапии пациента.
Настоящее изобретение относится к хиназолиновому производному формулы 1 (см. в конце текста), где R1 является (1-4C)алкилом; хиназолиновое кольцо может, но необязательно, содержать (в одном или двух из 5-, 7- и 8-положений) один или два дополнительных заместителя, выбранных из галогена (1-4C)алкила и (1-4C)алкокси; R2 является водородом или (1-4C) алкилом; R3 представляет собой (1-4C)алкил, (3-4C)алкенил, (3-4C)алкинил, гидрокси-(2-4C)алкил, галогено-(2-4C)алкил или циано-(1-4C)алкил; а Ar представляет собой фенилен или гетероциклен, который может, но необязательно, иметь один или два заместителя, выбранных из галогено, (1-4C)алкила и (1-4C)алкокси; либо настоящее изобретение относится к фармацевтически приемлемой соли или сложному эфиру указанного производного.
Используемый в настоящем описании термин "алкил" означает алкильные группы с прямой или разветвленной цепью, однако обозначения отдельных алкильных групп, таких как "пропил", являются специфическими лишь для групп с прямой цепью. Те же самые замечания относятся и к другим основным терминам.
Следует отметить, что хиназолиновое производное настоящего изобретения обладает одним или несколькими асимметрическими атомами углерода и поэтому оно существует в оптически активных формах. Отсюда очевидно, что настоящее изобретение включает любую оптически активную форму, обладающую противоопухолевой активностью; причем указанные оптически активные формы могут быть разделены общеизвестными методами. Предпочтительной формой хиназолинового производного настоящего изобретения является производное, обогащенное формой, имеющей (S)-конфигурацию у атома углерода, который несет карбоксильную группу, т. е. имеющей отношение (S):(R), превышающее 1:1. Более предпочтительно, если хиназолиновое производное настоящего изобретения имеет преимущественно (S)-конфигурацию в данном атоме углерода, т.е. отношение (S):(R) превышает 3: 2. И еще более предпочтительно, если указанное хиназолиновое производное в основном не содержит форму, имеющую (R)-конфигурацию в данном атоме углерода. Используемый выше термин "в основном не содержит..." указывает на присутствие не более чем 10%, предпочтительно не более чем 5%, и еще предпочтительней не более чем 2 мас.% любой (R)-формы.
Следует также отметить, что хиназолиновые производные настоящего изобретения формулы (I) могут обнаруживать явление таутомерии. Формулы, приведенные в настоящем описании, могут представлять лишь одну из возможных таутомерных форм. В частности, тетразол-5-ильная группа может быть, например, в виде 1H-тетразол-5-ильной или 3H-тетразол-5-ильной группы. Поэтому настоящее изобретение включает в себя любую таутомерную форму, которая обладает противоопухолевой активностью, и не ограничивается какой-либо одной таутомерной формой, изображенной в представленных формулах.
Следует также указать, что некоторые хиназолиновые производные формулы (I) могут существовать в сольватированных и несольватированных формах, например, таких как гидраты. При этом следует отметить, что настоящее изобретение включает все сольватированные формы, обладающие противоопухолевой активностью.
Ниже приводятся подходящие значения для основных радикалов, указанных выше.
Подходящим значением для R1, R2 и R3, если он является (1-4C)алкилом, или для (1-4C)алкильного заместителя, который может присутствовать на хинахолиновом кольце или на Ar, является, например, метил, этил, пропил, изопропил или бутил.
Подходящим значением для (1-4C)алкокси-заместителя, который может присутствовать на хиназолиновом кольце или на Ar, является, например, фторо-, хлоро-, или бромогруппа.
Подходящим значением для радикала R3, если он представляет собой (3-4C)алкенил, является, например, проп-2-еннил, бут-2-енил, бут-3-енил или 2-метилпропил-2-енил; если он представляет собой (3-4C)алкинил, то подходящим значением является, например, проп-2-инил или бут-3-инил; если он представляет собой гидрокси-(2-4C)алкил, то подходящим значением является, например, 2-гидроксиэтил или 3-гидроксиэтил; если он представляет собой галогено-(2-4C)алкил, то подходящим значением является, например, 2-фтороэтил, 2-хлороэтил, 2-бромоэтил, 3-фторопропил, 3-хлоропропил или 3-бромопропил; и, наконец, если он представляет собой циано-(1-4C)алкил, то подходящим значением, например, является цианометил, 2-цианоэтил или 3-цианопропил.
Если Ar представляет собой фенилен, то его подходящим значением является 1,3- или 1,4-фенилен.
Если Ar представляет собой гетероциклен, то его подходящим значением является, например, 5- или 6-членное (то есть полностью ненасыщенное) гетероциклическое кольцо, которое содержит до 3 гетероатомов, выбранных из атомов азота и серы, например, такое как тиофенедиил, пиридинедиил, пиримидинедиил или тиазоледиил. Если Ar представляет собой гетероциклен, то подходящим значением также является, например, тиофен-2,2-диил, тиофен-2,5-диил, пиридин-2,5-диил или тиазол-2,5-диил.
Подходящие фармацевтически приемлемые соли хиназолинового производного настоящего изобретения, которое является достаточно основным, представляют собой кислые аддитивные соли, образованные с неорганическими или органическими кислотами, например, такими как соляная, бромистоводородная, серная, фосфорная, трифторуксусная, лимонная или малеиновая кислота. Кроме того, подходящие фармацевтически приемлемые соли хиназолинового производного настоящего изобретения, которое является достаточно кислотным, представляют собой соли щелочного металла, например соли калия или натрия; соли щелочно-земельного металла, например соли кальция или магния; соли аммония или тетра-(2-гидроксиэтил)аммония; либо соли, образованные с органическим основанием, несущим физиологически приемлемый катион, например метиламиновая соль, триметиламиновая соль или трис-(2-гидроксиэтил)иминовая соль.
Подходящими фармацевтически приемлемыми сложными эфирами хиназолинового производного настоящего изобретения являются, например, сложные эфиры, образованные с (1-6C)спиртом, например, такие как метиловый, этиловый или трет-бутиловый эфир.
Конкретными новыми соединениям настоящего изобретения являются, например, хиназолиновые производные формулы (I), где
a) R1 представляет собой метил или этил; а заместители хиназолинового кольца R2, R3 и Ar имеют любое из значений, определенных выше или в данном параграфе, где определяются конкретные новые соединения настоящего изобретения;
b) хиназолиновое кольцо имеет в 7-положении еще один заместитель, выбранный из фторо, хлоро, бромо и метила; а R1, R2, R3 и Ar имеют любое из значений, определенных выше или в данном параграфе, где определяются конкретные новые соединения настоящего изобретения;
c) R2 является водородом; а R1, заместители хиназолинового кольца, R3 и Ar имеют любое из значений, определенных выше или в данном параграфе, где определяются конкретные новые соединения настоящего изобретения;
d) R3 является метилом, этилом, пропилом, проп-2-енилом, проп-2-инилом, 2-гидроксиэтилом, 2-фтороэтилом, 2-бромоэтилом или цианометилом; а R1, заместители хиназолинового кольца, R2 и Ar имеют любое из значений, определенных выше или в данном параграфе, где определяются конкретные новые соединения настоящего изобретения;
e) Ar является 1,4-фениленом, который может иметь, но необязательно, один или два заместителя, выбранные из фторо, хлоро, метила и метокси, либо Ar представляет собой тиофен-2,5-диил, тиазол-2,5-диил, или пиридин-2,5-диил; а R1, заместители хиназолинового кольца, R2 и R3 имеют любое из значений, определенных выше, или в данном параграфе, где определяются конкретные новые соединения настоящего изобретения; или их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры.
a) R1 представляет собой метил или этил; а заместители хиназолинового кольца R2, R3 и Ar имеют любое из значений, определенных выше или в данном параграфе, где определяются конкретные новые соединения настоящего изобретения;
b) хиназолиновое кольцо имеет в 7-положении еще один заместитель, выбранный из фторо, хлоро, бромо и метила; а R1, R2, R3 и Ar имеют любое из значений, определенных выше или в данном параграфе, где определяются конкретные новые соединения настоящего изобретения;
c) R2 является водородом; а R1, заместители хиназолинового кольца, R3 и Ar имеют любое из значений, определенных выше или в данном параграфе, где определяются конкретные новые соединения настоящего изобретения;
d) R3 является метилом, этилом, пропилом, проп-2-енилом, проп-2-инилом, 2-гидроксиэтилом, 2-фтороэтилом, 2-бромоэтилом или цианометилом; а R1, заместители хиназолинового кольца, R2 и Ar имеют любое из значений, определенных выше или в данном параграфе, где определяются конкретные новые соединения настоящего изобретения;
e) Ar является 1,4-фениленом, который может иметь, но необязательно, один или два заместителя, выбранные из фторо, хлоро, метила и метокси, либо Ar представляет собой тиофен-2,5-диил, тиазол-2,5-диил, или пиридин-2,5-диил; а R1, заместители хиназолинового кольца, R2 и R3 имеют любое из значений, определенных выше, или в данном параграфе, где определяются конкретные новые соединения настоящего изобретения; или их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры.
Другим конкретным соединением настоящего изобретения является хиназолиновое производное формулы (I), где R1 является метилом; хиназолиновое кольцо может, но необязательно, иметь 7-фторо-, 7-хлоро-, 7-бромо- или 7-метиловый заместитель; R2 представляет собой водород; R3 представляет собой метил, этил, пропил, проп-2-энил или проп-2-инил; и Ar представляет собой 1,4-фенилен, который может, но необязательно, иметь фторо-заместитель, или Ar представляет собой тиофен-2,5-диил, тиазол-2,5-диил (с -CONH-группой в 2-положении) или пиридин-2,5-диил (с -CONH-группой во 2-положении);
или его фармацевтически приемлемая соль.
или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще одним предпочтительным соединением настоящего изобретения является хиназолиновое производное формулы (I), где R1 является метилом; хиназолиновое кольцо может иметь, но необязательно, 7-фторо-, 7-хлоро-, 7-бромо- или 7-метиловый заместитель; R2 представляет собой водород; R3 представляет собой метил, этил или проп-2-инил; и Ar представляет собой 1,4-фенилен, 2-фторо-1,4-фенилен (с -CONH-группой в 1-положении), или пиридин-2,5-диил (с -CONH-группой во 2-положении);
или его фармацевтически приемлемая соль.
или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще одним предпочтительным соединением настоящего изобретения является хиназолиновое производное формулы (I), где R1 представляет собой метил; хиназолиновое кольцо может, но необязательно, иметь 7-фторо-, 7-хлоро-, 7-бромо- или 7-метиловый заместитель; R2 представляет собой водород; R3 представляет собой метил, этил, пропил, проп-2-енил или проп-2-инил; и Ar представляет собой 1,4-фенилен, который может, но необязательно иметь фторо-заместитель, либо Ar представляет собой тиофен-2,5-диил или тиазол-2,5-диил (с -CONH-группой во 2-положении);
или его фармацевтически приемлемая соль.
или его фармацевтически приемлемая соль.
Конкретным предпочтительным хиназолиновым производным настоящего изобретения является, например, одно из следующих хиназолиновых производных формулы (I), или его фармацевтически приемлемая соль
2-{ п-[N-(2-метил-4-окси-3,4-дигидрохиназолин-6-илметил)-N-(пропил-2-инил)амино]бензамидо}-4-(тетразол-5-ил)масляная кислота;
2-{ о-фторо-п-[N-(2-метил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-илметил)-N-(проп-2-инил)амино]бензамидо}-4-тетразол-5-ил)масляная кислота;
2-{ п-[N-(2,7-диметил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-илметил)-N- метиламино]бензамидо}-4-тетразол-5-ил)масляная кислота;
2{ о-фторо-п-[N-(2,7-диметил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-ил- метил)-N-метиламино]бензаимидо}-4-тетразол-5-ил)масляная кислота;
2-{ п-[N-(2,7-диметил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-илметил)-N-(пропил-2-инил)амино]бензамидо}-4-(тетразол-5-)масляная кислота;
2-{ о-фторо-п-[N-2,7-диметил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-илметил)-N-(проп-2-инил)амино]бензамидо}-4-(тетразол-5-ил)-масляная кислота;
2-{ п-[N(7-хлоро-2-метил-4-оксо-3,4-дигидрохзиназолин-6-илметил)-N-(проп-2-инил)амино]бензамидо}-4-(тетразол-5-ил)- масляная кислота;
2-{ о-фторо-п-[N 7-хлоро-2-метил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-илметил)-N-(проп-2-инил)амино]бензамидо}-4-(тетразол-5-ил)масляная кислота или
2{ п-[N-7-бромо-2-метил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-илметил)-N-(проп-2-инил)амино]бензамидо}-4-тетразол-5-ил)-масляная кислота.
2-{ п-[N-(2-метил-4-окси-3,4-дигидрохиназолин-6-илметил)-N-(пропил-2-инил)амино]бензамидо}-4-(тетразол-5-ил)масляная кислота;
2-{ о-фторо-п-[N-(2-метил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-илметил)-N-(проп-2-инил)амино]бензамидо}-4-тетразол-5-ил)масляная кислота;
2-{ п-[N-(2,7-диметил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-илметил)-N- метиламино]бензамидо}-4-тетразол-5-ил)масляная кислота;
2{ о-фторо-п-[N-(2,7-диметил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-ил- метил)-N-метиламино]бензаимидо}-4-тетразол-5-ил)масляная кислота;
2-{ п-[N-(2,7-диметил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-илметил)-N-(пропил-2-инил)амино]бензамидо}-4-(тетразол-5-)масляная кислота;
2-{ о-фторо-п-[N-2,7-диметил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-илметил)-N-(проп-2-инил)амино]бензамидо}-4-(тетразол-5-ил)-масляная кислота;
2-{ п-[N(7-хлоро-2-метил-4-оксо-3,4-дигидрохзиназолин-6-илметил)-N-(проп-2-инил)амино]бензамидо}-4-(тетразол-5-ил)- масляная кислота;
2-{ о-фторо-п-[N 7-хлоро-2-метил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-илметил)-N-(проп-2-инил)амино]бензамидо}-4-(тетразол-5-ил)масляная кислота или
2{ п-[N-7-бромо-2-метил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-илметил)-N-(проп-2-инил)амино]бензамидо}-4-тетразол-5-ил)-масляная кислота.
Другими характерным предпочтительным хиназолиновым производным настоящего изобретения является, например, одно из следующих хиназолиновых производных формулы (I), его фармацевтически приемлемая соль
(2S)-2-{ п-[N-(2-метил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-илметил-N-(проп-2-инил)амино]бензамидо}-4-(тетразол-5-ил)масляная кислота;
(2S)-2-{ о-фторо-п-[N-(2-метил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-илметил)-N-(проп-2-инил)амино]бензамидо}-4-(тетразол-5-ил)масляная кислота;
(2S)-2-{ п-[N-(2,7-диметил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-илметил)-N-метиламино]бензамидо}-4-тетразол-5-ил)масляная кислота;
(2S)-2-{ о-фторо-п-[N-(2,7-диметил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-илметил)N-метиламино]бензамидо}-4-тетразол-5-ил)масляная кислота;
(2S)-2-{ п-[N-(2,7-диметил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-илметил)-N-(проп-2-инил)амино]бензамидо}-4-(тетразол-5-ил)масляная кислота;
(2S)-2-{ о-фторо-п-[N-(2,7-диметил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-илметил)-N-(проп-2-инил)амино]бензамидо}-4-(тетразол-5-ил)масляная кислота;
(2S)-2-{ п-[N-(7-хлоро-2-метил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-илметил)-N-(проп-2-инил)амино]бензамидо}-40(тетразол-5-ил)-масляная кислота;
(2S)-2-{ о-фторо-п-[N-(7-хлоро-2-метил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6- илметил)-N-(проп-2-инил)амино] бензамидо} -4-(тетразол-5-ил)масляная кислота или
(2S)-2-{ п-[N-(7-бромо-2-метил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-илметил-N-(проп-2-инил)амино]бензамидо}-4-тетразол-5-ил)масляная кислота.
(2S)-2-{ п-[N-(2-метил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-илметил-N-(проп-2-инил)амино]бензамидо}-4-(тетразол-5-ил)масляная кислота;
(2S)-2-{ о-фторо-п-[N-(2-метил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-илметил)-N-(проп-2-инил)амино]бензамидо}-4-(тетразол-5-ил)масляная кислота;
(2S)-2-{ п-[N-(2,7-диметил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-илметил)-N-метиламино]бензамидо}-4-тетразол-5-ил)масляная кислота;
(2S)-2-{ о-фторо-п-[N-(2,7-диметил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-илметил)N-метиламино]бензамидо}-4-тетразол-5-ил)масляная кислота;
(2S)-2-{ п-[N-(2,7-диметил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-илметил)-N-(проп-2-инил)амино]бензамидо}-4-(тетразол-5-ил)масляная кислота;
(2S)-2-{ о-фторо-п-[N-(2,7-диметил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-илметил)-N-(проп-2-инил)амино]бензамидо}-4-(тетразол-5-ил)масляная кислота;
(2S)-2-{ п-[N-(7-хлоро-2-метил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-илметил)-N-(проп-2-инил)амино]бензамидо}-40(тетразол-5-ил)-масляная кислота;
(2S)-2-{ о-фторо-п-[N-(7-хлоро-2-метил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6- илметил)-N-(проп-2-инил)амино] бензамидо} -4-(тетразол-5-ил)масляная кислота или
(2S)-2-{ п-[N-(7-бромо-2-метил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-илметил-N-(проп-2-инил)амино]бензамидо}-4-тетразол-5-ил)масляная кислота.
Хотя указанное хиназолиновое производное (S)-конфигурации может существовать в виде смеси с соответствующим производным (R)-конфигурации, однако, как указывалось выше, предпочтительно, чтобы производное (S)-конфигурации присутствовало в большем количестве.
Следующим характерным предпочтительным хиназолиновым производным настоящего изобретения является, например, одно из следующих хиназолиновых производных формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль
(2S)-2-{ о-фторо-п-[N-(2,7-диметил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-илметил)-N-(проп-2-инил)амино]бензамидо}-4-(тетразол-5-ил)масляная кислота или
(2S)-2-{ 5[N-(2,7-диметил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-илметил)-N-(проп-2-инил)амино] пиридин-2-карбоксамидо} -4-(тетразол-5-ил)масляная кислота.
(2S)-2-{ о-фторо-п-[N-(2,7-диметил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-илметил)-N-(проп-2-инил)амино]бензамидо}-4-(тетразол-5-ил)масляная кислота или
(2S)-2-{ 5[N-(2,7-диметил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-илметил)-N-(проп-2-инил)амино] пиридин-2-карбоксамидо} -4-(тетразол-5-ил)масляная кислота.
В своем другом варианте настоящее изобретение относится к группе хиназолиновых производных, которые обладают улучшенной противоопухолевой активностью и которые, кроме того, могут обладать лучшими терапевтическими индексами по сравнению с активностью и терапевтическими индексами известных и структурно родственных производных N-{п-[N-(4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-илметил)-N- алкиламино]бензоил}-L-глутаминовой кислоты.
Эта группа хиназолиновых производных предпочтительно включает хиназолиновое производное формулы (I), где R1 представляет собой метил; хиназолиновое кольцо имеет 7-метиловый заместитель; R2 представляет собой водород; R3 представляет собой метил, этил или проп-2-инил; и Ar представляет собой 1,4-фенилен или 2-фторо-1,4-фенилен (с -CONH-группой в 1-положении); или его фармацевтически приемлемую соль.
Альтернативно эта группа хиназолиновых производных включает хиназолиновое производное формулы (I), где R1 является метилом; хиназолиновое кольцо имеет 7-метиловый заместитель; R2 представляет собой водород; R3 представляет собой метил или проп-2-инил; и Ar представляет собой 1,4-фенилен, 2-фторо-1,4-фенилен (с -CONH-группой в 1-положении) или пиридин-2,5-диил (с -CОNH-группой в 2-положении); или его фармацевтически приемлемую соль.
Предпочтительным соединением этой группы хиназолиновых производных является 2-{ о-фторо-п-[N-(2,7-диметил-4-оксо-3,4- дигидрохиназолин-6-илметил)-N-метиламино]бензамидо}-4-тетразол-5- ил)масляная кислота или ее фармацевтически приемлемая соль.
Альтернативным соединением данной группы хиназолиновых производных является (2S)-2-{ о-фторо-п-[N-(2,7-диметил-4-оксо-3,4- дигидрохиназолин-6-илметил)-N-(проп-2-инил)амино] бензамидо}-4- (тетразол-5-ил)масляная кислота или ее фармацевтически приемлемая соль.
Альтернативным соединением данной группы хиназолиновых производных является (2S)-2-{ 5-N-(2,7-диметил-4-оксо-3,4-дигидрохиназозил-6-илметил)-N-(проп-2-инил)амин] пиридин-2-карбоксамидо}-4-(тетразол-5-ил)масляная кислота или ее фармацевтически приемлемая соль.
Терапевтический индекс хиназолинового производного настоящего изобретения может быть определен, например, путем сравнения дозы, обеспечивающей эффективную противоопухолевую активность в соответствующий in vivo - модели, такой как опухоль L 5178У TK +/- (Fisсher и др. Methods in Medical Research, 1964, 10, 247), в подходящих видах животных, например мышах, с дозой, вызывающей значительную потерю в весе испытуемого животного.
Соединение настоящего изобретения, представляющее собой хиназолиновое производное формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль, или его сложный эфир, может быть получено любым известным способом, который обычно используют для получения структурно родственных соединений. Указанные процедуры рассматриваются как дополнительный отличительный признак настоящего изобретения и проиллюстрированы ниже характерными примерами, где R1, R2, R3 и Ar (если это не оговорено особо) имеют значения, определенные выше. Альтернативно там, где это необходимо, на функциональных группах используются стандартные защитные группы, если только они не препятствуют нужному процессу. Примеры таких стандартных защитных групп приведены ниже. Любые указанные защитные группы могут быть удалены, если это необходимо, любым традиционным способом.
a) Реакция кислоты формулы (II) (представленной ниже) или ее реактивного производного, где R4 является водородом или защитной группой, с соединением формулы (III), где R5 является защитной группой, такой как (1-4C) алкильная группа, с последующим удалением защитных групп традиционным способом. Подходящим реактивным производным кислоты формулы (II) может быть, например, ацилгалид, такой как ацилхлорид, образованный с помощью реакции кислоты и неорганического хлорангидрида, например тионилхлорида; смешанного ангидрида, например ангидрида, образованного с помощью реакции кислоты и хлороформата, такого как изобутилхлороформат; активного сложного эфира, образованного с помощью реакции кислоты и фенола, такого как 1-гидроксибензотриазол; ацилазида, например азида, образованного с помощью реакции кислоты и азида, такого как дифенилфосфорилазид; ацилцианида, например цианида, образованного с помощью реакции кислоты и цианида, такого как диэтилфосфорилцианид; или продукта реакции кислоты с карбодиимидом, таким, как дициклогексилкарбодиимидом.
Эту реакцию осуществляют предпочтительно в присутствии соответствующего основания, например, такого как карбонат, алкоксид, гидроксид или гидрид щелочного или щелочно-земельного металла, например карбоната натрия, карбоната калия, этоксида натрия, бутоксида калия, гидроксид калия, гидрид натрия или гидрид калия; или органического аминового основания, такого как, например, пиридин, 2,6-лутидин, коллидин, 4-диметиламинопиридин, триэтиламин, морфолин или диазабицикло 5.40 унлек-7-ен. Реакцию также предпочтительно осуществляют в подходящем инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, N,N-диметилформамид, N,N-диметилцетамид, N-метилпирролидин-2-он, диметилсульфоксид или ацетон, при температуре порядка -78oC - 150oC, а предпочтительно при температуре, близкой к температуре окружающей среды.
Подходящим значением для радикала R4, если он представляет собой защитную группу, является, например, пивалоилметильная группа, которая может быть затем удалена путем гидролиза в присутствии основания, такого как гидроксид натрия или аммиак, в соответствующем инертном растворителе или разбавителе, например в метаноле или этаноле.
Подходящим значением для радикала R5, если он представляет собой (1-4C)алкильную группу, является, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил или трет-бутил. R5 может быть удалена, например, путем гидролиза предпочтительно в присутствии основания, такого как гидроксид щелочного или щелочно-земельного металла, например гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия. Альтернативно, если R5 представляет собой трет-бутильную группу, то она может быть удалена, например, путем обработки соответствующей неорганической кислотой, такой как соляная, серная или фосфорная кислота, либо соответствующей органической кислотой, такой как трифторуксусная кислота.
Подходящей защитной группой для гидрокси-(2-4C)алкильной группы является, например, алканоильная группа, такая как ацетильная группа; ароильная группа, такая как бензоильная группа; или арилметильная группа, такая как бензильная группа. Условия разблокирования для вышеуказанных защитных групп будут варьироваться в зависимости от выбора защитной группы. Так, например, ацильная группа, такая как алканоильная или ароильная группа, могут быть удалены, например, путем гидролиза в присутствии подходящего основания, такого как гидроксид щелочного металла, например гидроксид лития или натрия. Альтернативно, арилметильная группа, такая как бензильная группа, может быть удалена, например, путем гидрогенизации в присутствии катализатора, такого как палладированный уголь.
Исходные соединения формулы (II) и формулы (III) могут быть получены традиционными методами органической химии. Примеры получения указанных исходных материалов описаны в примерах, приведенных ниже, которые служат лишь иллюстративным целям и не должны рассматриваться как некое ограничение настоящего изобретения. Другие необходимые исходные материалы получают с помощью процедур, аналогичных описанным, или с помощью модификации стандартных процедур, известных специалистам в органической химии. Так, например, исходное соединение формулы (II) может быть получено с помощью реакции соединения формулы (IV), где Z является замещаемой группой, с амином формулы
HNR3-Ar1-CO2R5,
где R5 является защитной группой, определенной выше, которая затем может быть удалена с получением карбоновой кислоты.
HNR3-Ar1-CO2R5,
где R5 является защитной группой, определенной выше, которая затем может быть удалена с получением карбоновой кислоты.
Кроме того, исходное соединение формулы (III), где R5 является водородом, имеющее преимущественно (S)-конфигурацию у атома углерода, который несет амино- и карбоксигруппы, является известным соединением (Tetrahedron, 1977, 33, 2299). Это соединение может быть подвергнуто этерификации традиционным способом с образованием соединения формулы (III), где R5 является (1-4C)алкильной группой. Альтернативно, раскрытое здесь соединение, которое имеет структуру соединения формулы (III), где R5 является метилом, за исключением того, что аминогруппа является защищенной бензилоксикарбонильной группой, может быть разблокировано, например, путем гидрогенолиза.
Подходящим значением для замещаемой группы Z является, например, галогено- или сульфонилоксигруппа, такая как хлоро-, бромо-, метилсульфонилокси- или 4-толуолсульфонилоксигруппа.
b) Реакция соединения формулы (IV), где R4 является водородом или защитной группой, определенной выше, а Z является замещаемой группой, определенной выше, с амином формулы (V), где R5 является защитной группой, определенной выше, с последующим удалением защитных групп традиционными методами. Эту реакцию осуществляют предпочтительно в присутствии соответствующего основания, определенного выше, в соответствующем инертном растворителе или разбавителе, определенных выше, и при температуре порядка, например, 25 - 150oC, а предпочтительно примерно при 90oC.
Исходные соединения формул (IV) и (V) могут быть получены стандартными способами, обычно используемыми в органической химии. Примеры получения соединений формулы (IV) описаны путем ссылок на сопровождающие описание примера, которые являются лишь иллюстрированными и никоим образом не должны рассматриваться как ограничение изобретения. Другие необходимые исходные материалы могут быть получены с помощью процедур, аналогичных описанным, или с помощью модификации стандартных процедур, хорошо известных специалистам.
Если необходимо получить фармацевтически приемлемую соль нового соединения формулы (I), то такая соль может быть получена, например, с помощью реакции указанного соединения с соответствующей кислотой или основанием в соответствии с традиционной техникой. Если необходимо получить фармацевтически приемлемый сложный эфир нового соединения формулы (I), то такой эфир может быть получен, например, с помощью реакции указанного соединения с соответствующим (1-6C) спиртом в соответствии с традиционной техникой. Если необходимо получить оптически активную форму соединения формулы (I), то она может быть получена с помощью одного из вышеописанных способов с использованием оптически активного исходного материала либо путем разделения рацемической формы указанного соединения с использованием стандартной процедуры.
Как указывалось выше, хиназолиновое производное настоящего изобретения обладает противоопухолевой активностью. Эта активность может быть оценена, например, с использованием описанных ниже процедур.
a) In vitro - анализ для определения способности испытуемого соединения ингибировать тимидилат-синтазу (фермент). Тимидилат-синтазу получали из клеток L 1210 мышиного лейкоза в частности очищенном виде, используя процедуры, описанные Jackman и др. (Cancer Res., 1986, 46, 2810) и Sikora и др. , (Biochem. Pharmacol., 1988, 37, 4047).
в) Анализ для определения способности испытуемого соединения ингибировать рост клеточной линии лейкоза L1210 в клеточной культуре. Испытания проводили в соответствии с описаниями в патенте Великобритании N 206565B и Jones и др. в J. Med. Chem. 1985, 28, 1468.
с) Анализ для определения способности испытуемого соединения ингибировать рост клеточной линии MCF-7 рака молочной железы человека в культуре клеток. Испытания проводили в соответствии с описанием Lippman и др. (Cancer Res., 1976, 36, 4595).
Хотя фармакологические свойства хиназолинов настоящего изобретения варьируются в зависимости от структурных измерений, однако в испытаниях (a) - (c) (см. выше) хиназолины настоящего изобретения в основном имеют следующую активность:
тест (a) IC50, например, в пределах 1 - 100 нМ;
тест (b) IC50, например, в пределах 0,01 - 10 мкМ;
тест (c) IC50, например, в пределах 0,01 - 10 мкМ.
тест (a) IC50, например, в пределах 1 - 100 нМ;
тест (b) IC50, например, в пределах 0,01 - 10 мкМ;
тест (c) IC50, например, в пределах 0,01 - 10 мкМ.
Результаты фармакологических свойств хиназолинов приведены в табл. 1.
В описанных выше испытаниях (a) - (c) те хиназолины настоящего изобретения, которые являются предпочтительными, в основном обладают следующей активностью:
тест (a) IC50, например, в пределах 1 - 20 нМ;
тест (b) IC50, например, в пределах 0,01 - 1 мкМ;
тест (c) IC50, например, в пределах 0,01 - 1 мкМ;
Так, например, соединение (2S)-2-{п-[N-(2-метил-4-оксо-3, 4-дигидрохиназолин-6-илметил)-N-(проп-2-инил)амино]бензамидо}-4- (третразол-5-ил) масляная кислота имеет IC50 ≈ 13 нМ в тесте (a), IC50 ≈ 0,12 мкМ в тесте (b) и IC50 ≈ 0,04 мкМ в тесте (c); соединение (2S)-2-{о-фторо-п-[N-(2,7-диметил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-илметил)-N-метиламино]бензамидо}-4-(тетразол-5-ил) масляная кислота имеет IC50 ≈ 2 нМ в тесте (a), IC50 ≈ 0,07 мкМ в тесте (b) и IC50 ≈ 0,04 мкМ в тесте (c); соединение (2S)-2-{о-фторо-п-[N-(2,7-диметил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин -6-илметил)-N-(проп-2-инил)амино] бензамидо}-4-(тетразол-5-ил) масляная кислота имеет IС50 ≈ 1 нМ в тесте (a), IC50 ≈ 0,02 мкМ в тесте (b) и IC50 ≈ 0,01 мкМ в тесте (c).
тест (a) IC50, например, в пределах 1 - 20 нМ;
тест (b) IC50, например, в пределах 0,01 - 1 мкМ;
тест (c) IC50, например, в пределах 0,01 - 1 мкМ;
Так, например, соединение (2S)-2-{п-[N-(2-метил-4-оксо-3, 4-дигидрохиназолин-6-илметил)-N-(проп-2-инил)амино]бензамидо}-4- (третразол-5-ил) масляная кислота имеет IC50 ≈ 13 нМ в тесте (a), IC50 ≈ 0,12 мкМ в тесте (b) и IC50 ≈ 0,04 мкМ в тесте (c); соединение (2S)-2-{о-фторо-п-[N-(2,7-диметил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-илметил)-N-метиламино]бензамидо}-4-(тетразол-5-ил) масляная кислота имеет IC50 ≈ 2 нМ в тесте (a), IC50 ≈ 0,07 мкМ в тесте (b) и IC50 ≈ 0,04 мкМ в тесте (c); соединение (2S)-2-{о-фторо-п-[N-(2,7-диметил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин -6-илметил)-N-(проп-2-инил)амино] бензамидо}-4-(тетразол-5-ил) масляная кислота имеет IС50 ≈ 1 нМ в тесте (a), IC50 ≈ 0,02 мкМ в тесте (b) и IC50 ≈ 0,01 мкМ в тесте (c).
Хиназолиновое производное настоящего изобретения, или его фармацевтически приемлемая соль, или сложный эфир могут быть введены теплокровному животному, включая человека, в виде фармацевтической композиции, которая содержит хиназолиновое производное, или его фармацевтически приемлемую соль, или сложный эфир в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
Эта композиция может быть изготовлена в форме, предназначенной для перорального введения, например, в виде таблетки, капсулы, водных или масляных растворов, суспензий или эмульсий; для наружного применения, например, в виде кремов, мазей, гелей либо водных, либо масляных растворов или суспензий; для интраназального введения, например, в виде порошка для вдыхания через нос, аэрозоля и капель через нос; для вагинального или ректального введения, например, в виде суппозитория; для введения путем ингаляции, например, в виде аэрозолей для распыления тонкоизмельченных порошков или жидких аэрозолей; для подъязычного или трансбукального введения, например, в виде таблеток или капсул; или, что особенно предпочтительно, для парентерального введения (включая, внутривенное, подкожное, внутримышечное и интраваскулярное введение или вливание), например, в виде стерильных водных или масляных растворов, эмульсий или суспензий. Вышеуказанные композиции могут быть получены в основном, традиционными способами с использованием стандартных наполнителей.
Помимо хиназолинового производного настоящего изобретения композиция может содержать и другие противоопухолевые агенты, выбранные из таких средств, как митотические ингибиторы, например, винбластин; алкилирующие агенты, такие как цисплатин, карбоплатин и циклофосфамид; другие антиметаболиты, например 5-фтороурацил, цитозинарабинозид и гидроксимочевина; интеркалярные антибиотики, например адриамицин и блеомицин; ферменты, например аспарагиназа; ингибиторы топоизомеразы, например этопосид; и модификаторы биологического ответа, например интерферон.
Теплокровному животному хиназолин вводят в основном в виде разовой дозы, составляющей 50 - 500 мг/м2 поверхности тела животного, т.е. приблизительно 1 - 100 мг/кг, и представляющей собой нормальную терапевтически эффективную дозу. Разовая лекарственная форма, такая как таблетка или капсула, может в основном содержать, например, 1 - 250 мг активного ингредиента. Предпочтительная дневная доза составляет 1 - 50 мг/кг, а более предпочтительно 1 - 15 мг/кг. Однако эта дневная доза может варьироваться в зависимости от обрабатываемого индивидуума, конкретного способа введения и тяжести заболевания. Поэтому при лечении каждого конкретного пациента оптимальная доза назначается лечащим врачом.
Другим отличительным признаком настоящего изобретения является получение хиназолинового производного формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или сложного эфира для использования в способе лечения человека либо животного путем терапии.
Еще одним отличительным признаком настоящего изобретения является способ продуцирования противоопухолевого ответа у теплокровного животного, например человека, нуждающегося в таком лечении, путем введения указанному животному эффективного количества хиназолинового производного настоящего изобретения, или его фармацевтически приемлемой соли, или его сложного эфира.
Настоящее изобретение также относится к использованию хиназолинового производного настоящего изобретения, или его фармацевтически приемлемой соли, или сложного эфира в изготовлении нового лекарственного средства, предназначенного для продуцирования противоопухолевого ответа у теплокровных животных, например у человека.
Можно ожидать, что хиназолин настоящего изобретения обладает широким спектром противоопухолевой активности. СВ3717 показало многообещающую активность в отношении рака молочной железы, яичника и печени человека, и поэтому предполагается, что хиназолин настоящего изобретения также будет обладать противоопухолевой активностью для этих видов рака. Кроме того, предполагается, что хиназолин настоящего изобретения будет обладать активностью против лейкозов, злокачественных опухолей лимфоидной ткани и твердых опухолей, таких как карциномы и саркомы. Указанные опухоли требуют присутствия тимидинмонофосфата как одного из главных нуклеотидов, необходимых для синтеза клеточной ДНК. Предполагается, что в присутствии эффективного количества ингибитора тимидилат-синтазы, такого как хиназолинового производного настоящего изобретения, рост опухоли будет ингибироваться.
Как указывалось выше, хиназолиновое производное настоящего изобретения, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сложный эфир может быть также использовано в лечении, например, аллергических состояний, таких как псориаз, или воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит. При использовании хиназолина настоящего изобретения для этих целей данное соединение в основном вводят в дозе, составляющей 500 - 50000 мг/м2 поверхности тела животного. При лечении аллергических состояний, таких как псориаз, хиназолин настоящего изобретения предпочтительно использовать путем наружного применения. Так, например, для местного применения дневная доза может в основном составлять 1 - 150 мг/кг, а предпочтительно 1 - 80 мг/кг.
В целях иллюстрации настоящего изобретения ниже приводятся примеры, которые, однако, не должны рассматриваться как некое ограничение настоящего изобретения и в которых (если это не оговорено особо)
I) выпаривание осуществляли в вакууме с помощью роторного испарителя, а процедуры обработки осуществляли после удаления оставшегося твердого вещества путем фильтрации;
II) операции проводили при температуре лаборатории (18 - 20oC) и в атмосфере инертного газа, такого как аргон;
III) колоночную хроматографию (посредством флеш-процедуры) и жидкостную хроматографию среднего давления (ЖХСД) проводили на двуокиси кремния Merck Kieselgel (Art, 9385) или на обращенно-фазовой двуокиси кремния Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303), полученной от E.Merck, Дармштадт, Зап. Германия;
IV) выводы даны лишь для иллюстрации и необязательно представляют максимально достижимый уровень;
V) конечные продукты формулы (I) показали удовлетворительные результаты при микроанализе, и их структуры были подтверждены ЯМР-анализом и масс-спектроскопией [спектры протонного магнитного резонанса определяли с использованием спектрометра JeoI FX 900 или Bruker AM200, работающего при напряженности поля 200 МГц; химические сдвиги в ЯМР-спектрах приведены в частях на миллион относительно тетраметилсилана, используемого в качестве внутреннего стандарта (δ-шкала), а мультиплетности пиков обозначены следующим образом: с (синглет); д (дублет); дд (дублет дублетов); т (триплет); м (мультиплет); данные масс-спектроскопии путем бомбардировки быстрыми атомами (FAB) были получены с использованием аналитического спектрометра (VG Analytical MS9) и газа ксенона; и там, где это было возможно, получали данные о положительных или отрицательных ионах];
VI) промежуточные соединения обычно полностью не характеризовали, а чистоту оценивали с помощью тонкослойной хроматографии, инфракрасного анализа (ИК) или ЯМР-анализа;
VII) точки плавления, которые приводятся без поправок, были определены с помощью автоматического устройства для определения температур плавления Mettler SP62; устройства с нагретыми пластинами Koffler или устройства с масляной баней;
VIII) хиральную чистоту конечных продуктов формулы (I) и промежуточных соединений, таких как соединения формулы (III), оценивали с помощью ЯМР- и хроматографического анализа;
IX) были использованы следующие сокращения:
ТГФ - тетрагидрофуран;
ДМФ - N, N-диметилформамид;
ДМА - N, N-диметилацетамид;
NМП - N -метилпирролидин-2-он;
ДМСО - диметилсульфоксид.
I) выпаривание осуществляли в вакууме с помощью роторного испарителя, а процедуры обработки осуществляли после удаления оставшегося твердого вещества путем фильтрации;
II) операции проводили при температуре лаборатории (18 - 20oC) и в атмосфере инертного газа, такого как аргон;
III) колоночную хроматографию (посредством флеш-процедуры) и жидкостную хроматографию среднего давления (ЖХСД) проводили на двуокиси кремния Merck Kieselgel (Art, 9385) или на обращенно-фазовой двуокиси кремния Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303), полученной от E.Merck, Дармштадт, Зап. Германия;
IV) выводы даны лишь для иллюстрации и необязательно представляют максимально достижимый уровень;
V) конечные продукты формулы (I) показали удовлетворительные результаты при микроанализе, и их структуры были подтверждены ЯМР-анализом и масс-спектроскопией [спектры протонного магнитного резонанса определяли с использованием спектрометра JeoI FX 900 или Bruker AM200, работающего при напряженности поля 200 МГц; химические сдвиги в ЯМР-спектрах приведены в частях на миллион относительно тетраметилсилана, используемого в качестве внутреннего стандарта (δ-шкала), а мультиплетности пиков обозначены следующим образом: с (синглет); д (дублет); дд (дублет дублетов); т (триплет); м (мультиплет); данные масс-спектроскопии путем бомбардировки быстрыми атомами (FAB) были получены с использованием аналитического спектрометра (VG Analytical MS9) и газа ксенона; и там, где это было возможно, получали данные о положительных или отрицательных ионах];
VI) промежуточные соединения обычно полностью не характеризовали, а чистоту оценивали с помощью тонкослойной хроматографии, инфракрасного анализа (ИК) или ЯМР-анализа;
VII) точки плавления, которые приводятся без поправок, были определены с помощью автоматического устройства для определения температур плавления Mettler SP62; устройства с нагретыми пластинами Koffler или устройства с масляной баней;
VIII) хиральную чистоту конечных продуктов формулы (I) и промежуточных соединений, таких как соединения формулы (III), оценивали с помощью ЯМР- и хроматографического анализа;
IX) были использованы следующие сокращения:
ТГФ - тетрагидрофуран;
ДМФ - N, N-диметилформамид;
ДМА - N, N-диметилацетамид;
NМП - N -метилпирролидин-2-он;
ДМСО - диметилсульфоксид.
Пример 1. Смесь пентафторофенил о-фторо-п-[N-(2,7-диметил-4-оксо -3-(пивалоилоксиметил)-3,4-дигидрохиназолин-6-илметил)-N- (проп-2-инил)амино] бензоата (2,5 г), метил (2S)-2-амино-4-(тетразол-5-ил)бутирата (0,32 г), N-гидроксибензотриазола (0,05 г) и диметилформамида (ДМФ) (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Полученную смесь выпаривали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя смесью метиленхлорида и метанола (19:1 об/об). Эту смесь, полученную в виде камеди, перетирали с диэтиловым эфиром, в результате чего получают твердое вещество (1,92 г), метил (2S)-2-{о-фторо-п-[N-(2,7-диметил-4-оксо-3-(пивалоилоксиметил)-3,4- дигидрохиназолин-6-илметил)-N-(проп-2-инил)амино] бензамидо} -4-(тетразол-5-ил)бутирата с выходом 79%.
Смесь полученного продукта, 2 н. раствора гидроксида натрия (20 мл) и метанола (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную смесь концентрировали путем выпаривания из метанола, а водный остаток подкисляли до pH 4 добавлением концентрированной соляной кислоты. Полученный осадок выделяли, промывали водой и осушали, в результате чего получали (2S)-2-{ о-фторо-п-[N-(2,7-диметил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-илметил) -N-(проп-2-инил)амино] бензамидо} -4-(тетразол-5-ил)масляную кислоту (1,21 г, 79%), т.пл. 232-240oC.
ЯМР-спектр (CD3SOCD3); 2,12-2,21 (мн, 2H); 2,24 (c, 3H); 2,30 (c, 3H); 2,94 (м, 2H), 3,20 (c, 1H); 4,28 (c, 2H); 4,41 (м, 1H); 4,68 (c, 2H); 6,62 (м, 2H); 7,42 (c, 1H); 7,56 (т, 1H); 7,67 (c, 1H); 8,05 (т, 1H); 12,03 (c, 1H).
Масс-спектр: масс-спектроскопия путем бомбардировки быстрыми атомами положительными ионами (MC-FAB) m/e(P+I) 533.
Элементный анализ для C26H25FN8O4 0,9 NaCl:
Найдено, %: C 53,1; H 4,4; N 19,5;
Вычислено, %: C 53,4; H 4,3; N 19,2.
Найдено, %: C 53,1; H 4,4; N 19,5;
Вычислено, %: C 53,4; H 4,3; N 19,2.
В этом примере метил (2S)-2-амино-4-(тетразол-5-ил)-бутират был обогащен формой, имеющей (S)-конфигурацию у атома углерода, который несет метоксикарбонильную группу, в отношении (S):(R)=7:3, как было определено с помощью хроматографического анализа. Это изомерное соотношение оставалось в продукте примера 1.
Пентафторфенил о-фторо-п-[N-(2,7-диметил-4-оксо-3-(пивалоил -оксиметил)-3,4-дигидрохиназолин-6-илметил)-N-(проп-2-инил) амино]бензоат, используемый в качестве исходного материала, получали следующим образом.
Смесь трет-бутил о-фторо-п-(проп-2-инил)аминобензоата [0,882 г; полученного с 56%-ным выходом с помощью реакции трет-бутил- р-амино-о-фторобензоата (пример 3 заявки на Европатент N 0373891) с пропаргилбромидом], 6-бромометил-2,7-диметил-3-(пивалоилоксиметил) -3,4-дигидрохиназолин-4-она [0,9 г; пример 13 заявки на Европатент N 0459730], карбоната калия (0,691 г), 18-краун-6-(0,005 г) и NМП (20 мл) перемешивали и нагревали до 90oC в течение 6 ч. Эту смесь выпаривали и остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали водой, солевым раствором, высушивали (MgSO4) и выпаривали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя постоянно возрастающими полярными смесями метиленхлорида и этилацетата, в результате чего получали трет-бутил-о-фторо-п-[N-(2,7-диметил-4-оксо-3-(пиволоилоксиметил) -3,4-динидрохиназолин-6-илметил)-N-(проп-2-инил)амино]бензоат (0,9 г).
Смесь полученного таким образом продукта и трифторуксусной кислоты (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную смесь выпаривали, а остаток перетирали с диэтиловым эфиром, в результате чего получали о-фторо-п-[N-(2,7-диметил-4-оксо -3-(пивалоилоксиметил)-3,4-дигидрохиназолин-6-илметил-N-(проп-2-инил) амино] бензойную кислоту в виде твердого вещества (0,64 г).
Элементный анализ для C27H28FN3O5 0,1 CF3CO2H:
Найдено, %: C 64,7; H 5,5; N 8,2;
Вычислено, %: C 64,7; H 5,6; N 8,3.
Найдено, %: C 64,7; H 5,5; N 8,2;
Вычислено, %: C 64,7; H 5,6; N 8,3.
Дициклогексилкарбодиимид 14,9 г добавляли к суспензии о-фторо-п- [N-(2,7-диметил-4-оксо-3-(пивалоилоксиметил)3,4-дигидрохиназолин-6 -илметил)-N-(проп-2-инил)амино] бензойной кислоты (23,8 г) пентафторофенола (26,6 г) в ДМФ (200 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Эту смесь фильтровали, а фильтрат выпаривали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя смесью гексана и этилацетата (1:1 об/об). Таким образом получали требуемый исходный материал (11 г), т.пл. 163-165oC.
Этот метил(2S)2-амино-4-(тетразол-5-ил)бутират (в отношении (S):(R) = 7: 3), используемый в качестве исходного материала, получали следующим образом.
Сульфурилхлорид (1 г) добавляли к перемешанной смеси N-бензилоксикарбонил-L-глутамина (100 г) и метанола (1300 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Эту смесь выпаривали и получали N-бензилоксикарбонил-L-глютаминметиловый сложный эфир (105 г).
п-Тозилхлорид (85,8 г) добавляли порциями к перемешанной смеси полученного продукта и пиридина (200 мл) так, чтобы температура реакционной смеси не превышала 35oC. Эту смесь нагревали до 65oC в течение 90 мин. После этого полученную смесь концентрировали путем выпаривания из пиридина и остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали 2 н. водным раствором соляной кислоты и водой, затем высушивали (MgSO4) и выпаривали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя смесью гексана и этилацетата (1:1 об/об). Таким образом получали метил (2S)-2-бензилоксикарбониламино-4-цианобутират (81 г).
Смесь полученного продукта, азида натрия (22,2 г), хлорида аммония (18,3 г) и ДМФ (400 мл) нагревали на паровой бане в течение 24 ч. Эту смесь концентрировали и к полученному остатку добавляли воду (55 мл). Полученную смесь подкисляли до pH 1 путем добавления концентрированной соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Этот органический экстракт высушивали (MgSO4) и выпаривали. Полученный остаток перетирали диэтиловым эфиром, в результате получали метил(2S)-2-бензилоксикарбониламино-4-(тетразол-5-ил)бутират (36 г; в отношении (S):(R)=7:3).
ЯМР-спектр (CD3SOCD3); 1,95-2,35 (м, 2H); 2,95 (т, 2H); 3,64 (c, 3H); 4,15 (м, 1H); 5,04 (c, 2H); 7,36 (c, 5H); 7,88 (д, 1H); 13,0 (c, 1H).
Смесь части (17,1 г) полученного продукта, 10% палладированного угля (2,2 г) и этанола (300 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 24 ч. Полученную смесь фильтровали и фильтрат выпаривали. Затем полученный остаток перетирали с диэтиловым эфиром и получали метил(2S)-2-амино-4-(тетразол-5-ил)бутират (11,75 г) в отношении (S):(R)=7: 3), т.пл. 177-182oC.
Пример 2. Повторяли процедуру, описанную в примере 1, за исключением того, что соответствующий пентафторобензоат подвергали реакции с (2S)-2-амино-4-(тетразол-5-ил)бутиратом. Таким образом получали соединения, описанные в табл. 2, структуры которых были подтверждены протонным магнитным резонансом, масс-спектроскопией и элементным анализом. Если это не указано особо, использовали партию метил(2S)-2-амино-4-(тетразол-5-ил)бутирата, обогащенную формой, имеющей (S)-конфигурацию с отношением (S):(R)=7:3.
Пентафторофенил п-[N-(2-метил-4-оксо-3-(пивалоилоксиметил)- 3,4-дигидрохиназолин-6-илметил)-N-(проп-2-инил)-амино]бензоат, используемый в качестве исходного материала, получали с помощью реакции п-[N-(2-метил-4-оксо-3-(пивалоилоксиметил)-3,4- дигидрохиназолин-6-илметил)-N-(проп-2-инил)-амино] бензойной кислоты (пример 1 заявки на Европатент N 459730) и пентафторофенола, используя процедуру, аналогичную описанной в той части примера 1, которая относится к получению исходных материалов.
Этот метил(2S)-2-амино-4-(тетразол-5-ил)бутират, использованный при получении этого продукта, получали в форме, в основном несодержащей (R)-конфигурацию, в соответствии с процедурой, описанной Tran и др. Tetrahedron, 1977, 33, 2299.
b) Элементный анализ показал, что полученный продукт содержит 0,5 эквивалентов воды и 0,5 эквивалентов хлорида натрия.
Этот пентафторофенил о-фторо-п-[N-(2-метил-4-оксо-3- пивалоилоксиметил)-3,4-дигидрохиназолин-6-илметил)-N-(проп-2-инил) амино] бензоат, использованный в качестве исходного материала, получали с помощью реакции о-фторо-п-[N-(2-метил-4-оксо-3- (пивалоилоксиметил)-3,4-дигидрохиназолин-6-илметил)-N-проп-2-инил) амино]бензойной кислоты (пример 13 заявки на Европатент N 0459730) и пентафторофенола, используя процедуру, аналогичную описанной в той части примера 1, которая относится к получению исходных материалов.
c) Полученный продукт имел следующие характеристики ЯМР-спектров (CD3SOCD3): 2,21 (м, 2H); 2,33 (с, 3H); 2,96 (т, 2H); 3,13 (с, 3H); 4,4 (м, 1H); 4,78 (с, 2H); 6,78 (д, 2H); 7,5-7,65 (м, 2H); 7,74 (д, 2H); 7,85 (д, 1H); 8,3 (д, 1H).
Этот пентафторофенил п-[N-(2-метил-4-оксо-3-(пивалоилоксиметил)- 3,4-дигидрохиназолин-6-илметил)-N-метиламино] бензоат, использованный в качестве исходного материала, получали из 6-брометил-2-метил-3- (пивалоилоксиметил)-3,4-дигидрохиназолин-4-она [пример 1 заявки на Европатент N 0239362] и третбутил п-метиламинобензоата [полученного путем реакции трет-бутил п-метиламинобензоата с метилиодидом], используя аналогичную процедуру, которая описана в той части примера 1, которая относится к получению исходных материалов.
d) Полученный продукт имел следующие характеристики ЯМР-спектров (CD3SOCD3): 2,0-2,25 (м, 2H); 2,3 (с,3H); 2,9-3,0 (т, 2H); 3,1 (с, 3H); 4,35-4,5 (м, 1H); 4,8 (с, 2H); 6,7 (м, 2H); 7,57 (м, 3H); 7,9 (м, 2H); 12,08 (с, 1H).
Этот пентафторофенил о-фторо-п-[N-(2-метил-4-оксо-3-(пивалоилоксиметил)-3,4-дигидрохиназолин-6-илметил)-N-метил-амино] бензоат, использованный в качестве исходного материала, получали из 6-бромометил-2-метил-3-(пивалоилоксиметил)-3,4-дигидрохиназолин-4-она и трет-бутил о-фторо-п-метиламинобензоата [полученного с помощью реакции трет-бутил п-амино-о-фторобензоата с метилиодидом], используя процедуру, аналогичную описанной в той части примера 1, которая относится к получению исходных материалов.
Этот метил (2S)-2-амино-4-(тетразол-5-ил)бутират, использованный при получении этого продукта, получали в форме, в основном несодержащей (R)-конфигурацию, в соответствии с процедурой, описанной Tran и др., Tetrahedron, 1977, 33, 2299.
e) Элементный анализ показал, что этот продукт содержит 1,2 эквивалента воды.
Полученный пентафторофенил п-[N-(2,7-диметил-4-оксо-3- (пивалоилоксиметил)-3,4-дигидрохиназолин-6-илметил)-N- метиламино] бензоат, используемый в качестве исходного материала, получали из 6-бромометил-2,7-диметил-3-(пивалоилоксиметил)-3,4- дигидрохиназолин-4-она и трет-бутил п-метиламинобензоата, используя процедуру, аналогичную описанной в той части примера 1, которая относится к получению исходных материалов.
f) Элементный анализ показал, что продукт содержит 0,5 эквивалентов воды и 0,45 эквивалентов хлорида натрия.
Этот пентафторофенил о-фторо-п-[N-(2,7-диметил-4-оксо-3-(пивалоилоксиметил)-3,4-дигидрохиназолин-6-илметил)- N-метиламино] бензоат, используемый в качестве исходного материала, получали из 6-бромометил-2,7-диметил-3-(пивалоилоксиметил)- 3,4-дигидрохиназолин-4-она и трет-бутил-о-фторо-п-метиламинобензоата, используя процедуру, аналогичную описанной в той части примера 1, которая относится к получению исходных материалов.
g) Элементный анализ показал, что полученный продукт содержит 1 эквивалент воды.
Этот пентафторофенил п-[N-2,7-диметил-4-оксо-3-(пивалоилоксиметил)- 3,4-дигидрохиназолин-6-илметил)-N-(проп-2-инил-амино] бензоат, используемый в качестве исходного материала, получали с помощью реакции п-[N-(2,7-диметил-4-оксо-3-(пивалоилоксиметил)-3,4- дигидрохиназолин-6-илметил)-N-(проп-2-инил)-амино] бензойной кислоты (пример 13 заявки на Европатент N 0459730) и пентафторофенола, используя процедуру, аналогичную описанной в той части примера 1, которая относится к получению исходных материалов.
h) Полученный продукт имел следующие характеристики ЯМР-спектров (CD3SOCD3): 2,2 (м, 2H); 2,33 (с, 3H); 2,95 (т, 2H); 3,15 (с, 1H); 4,28-4,45 (м, 3H); 4,78 (с, 2H); 6,86 (д, 2H); 7,35 (д, 1H); 7,77 (д, 2H); 7,92 (д, 1H); 8,47 (м, 1H).
Этот пентафторофенил п-[N-(7-фторо-2-метил-4-оксо-3- (пивалоилоксиметил)3,4-дигидрохиназолин-6-илметил)-N-(проп-2- инил)амино] бензоат, используемый в качестве исходного материала, получали с помощью реакции п-[N-(7-фторо-2-метил-4-оксо-3- (пивалоилоксиметил)-3,4-дигидрохиназолин-6-илметил)-N-(проп-2- инил)амино]бензойной кислоты (пример 26 заявки на Европатент N 0373891) и пентафторофенола, используя процедуру, аналогичную описанной в той части примера 1, которая относится к получению исходных материалов.
i) Полученный продукт имел следующие характеристики ЯМР-спектров (CD3SOCD3): 2,2(м, 2H); 2,32 (с, 3H); 2,95 (т, 2H); 3,18 (с, 3H); 4,4 (м, 1H); 4,76 (с, 2H): 6,72 (д, 2H); 7,72 (кв, 4H); 8,36 (д, 1H).
Полученный пентафторофенил п-[N-(7-хлоро-2-метил-4-оксо- 3-(пивалоилоксиметил)-3,4-дигидрохиназолин-6-илметил)-N-метиламино] бензоат, используемый в качестве исходного материала, получали из 6-бромометил-7-хлоро-2-метил-3-(пивалоилоксиметил)-3,4- дигидрохиназолин-4-она и трет-бутил-п-метиламинобензоата, используя процедуру, аналогичную описанной в той части примера 1, которая относится к получению исходных материалов.
Этот 6-бромометил-7-хлоро-2-метил-3-(пивалоилоксиметил)- 3,4-дигидрохиназолин-4-он, использованный выше, получали из 7- хлоро-2,6-диметил-3,4-дигидрохиназолин-4-она (пример 2 заявки на Европатент N 0284388), в соответствии со следующими процедурами:
7-Хлоро-2,6-диметил-3,4-дигидрохиназолин-4-он (17 г) добавляли частями к перемешанной суспензии гидрида натрия (60% м/м дисперсия в минеральном масле (2,9 г), промытая гексаном для удаления минерального масла) в ДMCO (200 мл), которую охлаждали до 20oC. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляли порциями хлорометилпивалат (23,7 мл) и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Полученную смесь выливали в воду (150 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 • 70 мл). Эти объединенные экстракты промывали водой, осушали (MgSO4) и выпаривали. Полученный остаток перетирали с диэтиловым эфиром, в результате чего получали 7-хлоро-2,6-диметил- 3-(пивалоилоксиметил)-3,4-дигидрохиназолин-4-он в виде твердого вещества (17 г).
7-Хлоро-2,6-диметил-3,4-дигидрохиназолин-4-он (17 г) добавляли частями к перемешанной суспензии гидрида натрия (60% м/м дисперсия в минеральном масле (2,9 г), промытая гексаном для удаления минерального масла) в ДMCO (200 мл), которую охлаждали до 20oC. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляли порциями хлорометилпивалат (23,7 мл) и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Полученную смесь выливали в воду (150 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 • 70 мл). Эти объединенные экстракты промывали водой, осушали (MgSO4) и выпаривали. Полученный остаток перетирали с диэтиловым эфиром, в результате чего получали 7-хлоро-2,6-диметил- 3-(пивалоилоксиметил)-3,4-дигидрохиназолин-4-он в виде твердого вещества (17 г).
Смесь полученного продукта, N-бромосуцинимид (9,8 г), бензоилпероксид (0,1 г) и тетрахлорметан (400 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры. Фильтровали и фильтрат концентрировали до объема 200 мл. Эту смесь оставляли при комнатной температуре в течение 16 ч. Полученный осадок выделяли и получали требуемый исходный материал в виде твердого вещества (15 г), т.пл. 160-164oC.
ЯМР-спектр (CDCl3): 1,22 (с, 9H); 2,66 (с, 3H); 4,68 (с, 2H); 6,09 (с, 2H); 7,68 (с, 1H); 8,31 (с, 1H).
j) Элементный анализ показал, что полученный продукт содержит 1 эквивалент воды и 0,5 эквивалентов хлорида натрия.
Этот пентафторофенил п-[N-(7-хлоро-2-метил-4-оксо-3-(пивалоилоксиметил) -3,4-дигидрохиназолин-6-илметил)-N-(проп-2-инил)амино] бензоат, используемый в качестве исходного материала, получали из 6-бромометил -7-хлоро-2-метил-3-(пивалоилоксиметил)-3,4-дигидрохиназолин-4-она и трет-бутил п-(проп-2-инил)аминобензоата [полученного с помощью реакции трет-бутил п-аминобензоата с пропаргилбромидом] , используя процедуру, аналогичную описанной в той части примера 1, которая относится к получению исходных материалов.
k) Элементный анализ показал, что этот продукт содержит 1 эквивалент воды, 0,25 эквивалентов диэтилового эфира и 1,5 эквивалентов хлорида натрия.
Этот пентафторофенил-п-[N-(7-хлоро-2-метил-4-оксо-3-(пивалоилоксиметил)- 3,4-дигидрохиназолин-6-илметил)-N-(проп-2-инил)амино] -o-фторобензоат, используемый в качестве исходного материала, получали из 6-бромометил-7 -хлоро-2-метил-3-(пивалоилоксиметил)-3,4-дигидрохиназолин-4-она и трет-бутил о-фторо-п(проп-2-инил)аминобензоата, используя процедуру, аналогичную описанной в той части примера 1, которая относится к получению исходных материалов.
l) Элементный анализ показал, что полученный продукт содержит 1,5 эквивалентов воды и 1 эквивалент хлорида натрия.
Этот пентафторофенил п-[N(7-бромо-2-метил-4-оксо-3-(пивалоилоксиметил)-3,4-дигидрохиназолин-6-илметил)-N-метиламино]-o-фторобензоат, используемый в качестве исходного материала, получали из 7-бромо-6-бромометил-2-метил-3-(пивалоилоксиметил)-3,4-дигидрохиназолин-4-она (пример 23 заявки Европатента N 0459730) и трет-бутил o-фторо-п-метиламинобензоата, используя процедуру, аналогичную описанной в той части примера 1, которая относится к получению исходных материалов.
m) Элементный анализ показал, что полученный продукт содержит 1 эквивалент воды и 0,6 эквивалентов хлорида натрия.
Полученный продукт имел следующие характеристики ЯМР-спектров (CD3SOCD3): 2,2 (м, 2H); 2,34 (с, 3H); 2,95 (т, 2H); 3,2 (с, 1H); 4,4 (шир. с, 3H); 4,7 (с, 2H); 6,79 (д, 2H); 7,72-7,8 (кв, 4H); 8,46 (д, 1H); 12,28 (с, 1H).
Этот пентафторофенил п-[N-(7-бромо-2-метил-4-оксо-3- (пивалоилоксиметил)-3,4-дигидрохиназолин-6-илметил)-N-проп- 2-инил)амино] бензоат, используемый в качестве исходного материала, описывается в примере 23 заявки на Европатент N 0459730.
n) Элементный анализ показал, что полученный продукт содержит 2 эквивалента воды и 3 эквивалента хлорида натрия.
Этот пентафторофенил п-[N-(7-бромо-2-метил-4-оксо-3-(пивалоилоксиметил)-3,4-дигидрохиназолин-6-илметил)-N-(проп-2-инил)амино] -o-фторобензоат, используемый в качестве исходного материала, получали из 7-бромо-6-бромометил-2-метил-3- (пивалоилоксиметил)-3,4-дигидрохиназолин-4-она и трет-бутил-o-(проп-2-инил)аминобензоата, используя процедуру, аналогичную описанной в той части примера 1, которая относится к получению исходных материалов.
Пример 3. Используя аналогичные процедуры, описанные в примере 1, пентафторофенил o-фторо-п-[N(2,7-диметил-4-оксо-3-(пивалоилоксиметил)- 3,4-дигидрохиназолин-6-илметил)-N-(проп-2-инил)-амино] бензоат подвергали реакции с метил (2S)-2-амино-4-(тетразол-5-ил)бутиратом, полученный метилбутират гидролизовали и получали (2S)-2-{o-фторо-п- [N-(2,7-диметил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-илметил)-N-(проп- 2-инил)амино] бензамидо} -4-(тетразол-5-ил)масляную кислоту (осушенную с помощью азеотропной дистилляции воды из смеси толуола) с выходом 76%.
ЯМР-спектр (CD3SOCD3): 2,06-2,28 (м, 2H); 2,31 (с, 3H); 2,44 (с, 3H); 2,97 (м, 2H); 3,21 (с, 1H); 4,30 (с, 2H); 4,42 (м, 1H); 4,70 (с, 2H); 6,65 (м, 2H); 7,43 (с, 1H); 7,59 (т, 1H); 7,71 (с, 1H); 8,05 (т, 1H); 12,06 (с, 1H).
MC: (положительный ион FAB) m/e (P + I) 533.
Элементный анализ для C26H25FN8O4 0,38H2O 0,14Na+ 0,045Cl- x 0,04CH3C6H5:
Найдено,%: C 57,8; H 4,8; N 20,3;
Вычислено,%: C 57,6; H 4,8; N 20,4.
Найдено,%: C 57,8; H 4,8; N 20,3;
Вычислено,%: C 57,6; H 4,8; N 20,4.
В этом примере метил (2S)-2-амино-4-(тетразол-5-ил)-бутират был обогащен формой, имеющей (S)-конфигурацию в отношении (S):(R) = 99:1 или более, как было определено с помощью хроматографического анализа. Это изомерное соотношение сохранялось и в продукте примера 3.
Этот метил (2S)-2-амино-4-(тетразол-5-ил)бутират (в отношении (S):(R) = 99:1 или более), используемый в качестве исходного материала, получали следующим образом.
Раствор N-бензилоксикарбонил-L-глютаминметилового сложного эфира (25 г) в ТГФ (500 мл) добавляли по капле к перемешанному раствору трифенилфосфина (44,5 г) в тетрахлорметане (1 л). Полученную смесь нагревали до 50oC в течение 2 ч. Затем эту смесь выпаривали. Полученное маслянистое вещество перетирали в этилацетате. После этого смесь фильтровали, а фильтрат выпаривали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя смесью гексана и этилацетата (1:1), и получали метил (2S)-2-бензилоксикарбониламино-4-цианобутират (19,38 г, 83%).
Смесь метил (2S)-2-бензилоксикарбониламино-4-цианобутирата (10 г), азида три-п-бутилолова [полученного в соответствии с методом в Рес. Trav. Chim. Pay - Вas., 1963, 81, 286; 12 г] и ТГФ (60 мл) перемешивали и нагревали до температуры перегонки в течение 40 ч. Затем эту смесь выпаривали. Полученное маслянистое коричневое вещество перетирали в диэтиловом эфире, который был насыщен газообразным хлороводородом. Этот осадок выделяли и промывали диэтиловым эфиром, в результате чего получали метил (2S)-2-бензилоксикарбониламино-4-(тетразол-5-ил)-бутират (2,23 г, 32%).
ЯМР-спектр (CD3SOCD3): 1,95-2,35 (м, 2H); 2,95 (т, 2H); 3,64 (с, 3H); 4,15 (м, 1H); 5,04 (с, 2H); 7,36 (с, 5H); 7,88 (д, 1H); 13,0 (с, 1H).
Смесь полученного продукта гидрогенизировали, используя аналогичную процедуру, описанную в последнем параграфе примера 1, и получали метил (2S)-2-амино-4-(тетразол-5-ил)бутират с выходом 88%.
ЯМР-спектр (CD3SOCD3): 1,82-2,26 (м, 2H); 2,86-2,94 (т, 2H); 3,67 (с, 3H); 3,7-3,85 (м, 1H); 5,28 (шир. с, 2H).
Пример 4. Диэтилфосфорилцианид (0,18 г) добавляли к смеси 5-[N-(2,7-диметил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-илметил)-N-(проп- 2-инил)амино] пиридин-2-карбоновой кислоты (0,135 г), N-метилморфолина (0,113 г) и ДМФ (10 мл). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляли раствор смеси метил (2S)-2-амино-4-(тетразол-5-ил)бутирата (0,14 г) и N-метилморфолина (0,113 г) в ДМФ (5 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 64 ч. Затем эту смесь выпаривали и остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали водой, высушивали (MgSO4) и выпаривали, в результате чего получали метил (2S)-2-{ 5-N(2,7-диметил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-илметил)-N- (проп-2-инил)амино]пиридин-2-карбоксамидо}-4-(тетразол-5-ил)бутират (0,16 г).
ЯМР-спектр (CD3SOCD3): 2,31 (м, 5H); 2,44 (с, 3H); 2,92 (т, 2H); 3,63 (с, 3H); 4,30 (с, 2H); 4,50 (м, 1H); 4,75 (с, 2H); 7,20-7,81 (м, 1H); 7,44 (с, 1H); 7,72 (с, 1H); 7,80-7,90 (д, 1H); 8,13-8,20 (д, 1H); 8,65-8,77 (д, 1H); 12,1 (шир. с, 1H).
Смесь полученного материала и 2 н. раствора гидроксида натрия (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Эту смесь подкисляли до значения pH 4 путем добавления концентрированной соляной кислоты. Полученный осадок выделяли, затем промывали последовательно водой, ацетоном и диэтиловым эфиром, после чего высушивали и получали (2S)-2-{5-[N-(2,7-диметил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-илметил)-N-(проп- 2-инил)амино] пиридин-2-карбоксамидо}-4-(тетразол-5-ил)-масляную кислоту (0,124 г).
ЯМР-спектр (CD3SOCD3): 2,30 (м, 5H); 2,45 (с, 3H); 2,82-2,89 (т, 2H); 4,39 (с, 2H); 4,41-4,60 (м, 1H); 4,76 (с, 2H); 7,2-7,31 (м, 1H); 7,45 (с, 1H); 7,73 (с, 1H); 7,8-7,9 (д, 1H); 8,15 (д, 1H); 8,32-8,61 (д, 1H).
МС: (положительный ион, FAB) m/e (P + 1) 515;
Элементный анализ для C25H25N9O4 1,5 NaCl 1,25 H2O:
Найдено, %: C 48,0; H 4,3; N 19,8;
Вычислено, %: C 48,0; H 4,4; N 20,15.
Элементный анализ для C25H25N9O4 1,5 NaCl 1,25 H2O:
Найдено, %: C 48,0; H 4,3; N 19,8;
Вычислено, %: C 48,0; H 4,4; N 20,15.
В этом примере метил (2S)-2-амино-4-(тетразол-5-ил)бутират был обогащен формой, имеющей (S)-конфигурацию в отношении (S):(R)=99:1 или более, как было определено с помощью хроматографического анализа. Это изомерное соотношение сохранялось и в продукте примера 4.
Эту 5-[N-(2,7-диметил-4-оксо-3,4-дигидрохинозолин-6-ил-метил)-N-(проп-2-инил) амино] пиридин-2-карбоновую кислоту, используемую в качестве исходного материала, получали следующим образом.
Смесь 6-бромометил-2,7-диметил-3-(пивалоилоксиметил)-3,4-дигидрохиназолин-4-она (1,11 г), метил 5-[N-(проп-2-инил)-амино]пиридин-2-карбоксилата (0,61 г), полученного с количественным выходом путем обработки метил 5-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(проп-2-инил)амино] пиридин-2-карбоксилата (J. Med. Chem, 1991 1594) трифторуксусной кислотой при 0oC в течение 1 ч, 2,6 лутидина (0,62 г), йодина натрия (0,005 г) и ДМА (20 мл) перемешивали и нагревали до 95oC в течение 7 ч. Полученную смесь выпаривали, а остаток распределяли между этилацетатом и 2 н. раствором соляной кислоты. Кислотность водного слоя понижали до pH 4 путем добавления 2 н. раствора гидроксида натрия и этот раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой осушали сульфатом магния и выпаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя этилацетатом. В результате этого получали метил 5-[N-(2,7-диметил-4-оксо-3-(пивалоилоксиметил) -3,4-дигидрохиназолин-5-илметил-N-(проп-2-инил)амино]пиридин-2-карбоксилат в виде камеди (0,262 г).
Смесь полученного таким образом сложного эфира, 2 н. раствора гидроксида натрия (20 мл) и метанола (10 мл) размешивали 16 ч при комнатной температуре. Метаноловую фазу выпаривали, а оставшийся водный раствор подкисляли до pH 6 путем добавления концентрированной соляной кислоты. Полученный осадок выделяли, промывали поочереди водой и диэтиловым эфиром, а затем осушали. В результате описанной процедуры получали 5-[N(2,7-диметил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-илметил)-N-(проп-2-инил) амино] пиридин-2-карбоновую кислоту (0,143 г).
ЯМР-спектр (CD3SOCD3): 2,30 (с, 3H); 2,45 (с, 3H); 3,28 (с, 1H); 4,35 (с, 2H); 7,12-7,25 (м, 1H); 7,45 (с, 1H); 7,71 (с, 1H); 7,82-7,91 (д, 1H); 8,17-8,22 (д, 1H).
Пример 5. В соответствии с процедурой, описанной в примере 1, пентафторофенил п-{N-[1-(2,7-диметил-4-оксо-3-(пивалоилметил)-3,4-дигидрохиназолин-6-ил) этил]-N-(проп-2-инил)амино] бензоат подвергали реакции с метил (2S)-2-амино-4-(тетразол-5-ил) бутиратом и полученный метилбутират гидролизовали с получением 2-п-N-[1-(2,7-диметил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-ил)-этил] -N-(проп-2-инил) амино бензамидо-4-(тетразол-5-ил) масляной кислоты с выходом 25%, т. пл. 207oC.
ЯМР-спектр (CD3SOCD3): 1,5 (д, 3H); 2,25 (м, 2H); 2,27 (с, 1H); 2,34 (с, 3H); 2,9 (с, 1H); 3,0 (т, 2H); 3,7 (д, 1H); 3,95 (д, 1H); 4,4 (м, 1H); 5,5 (м, 1H); 7,0 (д, 2H); 7,4 (с, 1H); 7,8 (д, 2H); 8,1 (с, 1H); 8,4 (д, 1H);
Элементный анализ C27H28N8O4 1H2O 0,25NaCl:
Найдено, %: C 57,9; H 5,2; N 19,5;
Вычислено, %: C 57,7; H 5,3; N 19,9.
Элементный анализ C27H28N8O4 1H2O 0,25NaCl:
Найдено, %: C 57,9; H 5,2; N 19,5;
Вычислено, %: C 57,7; H 5,3; N 19,9.
В этом примере метил (2S)-2-амино-4-(тетразол-5-ил)бутират был обогащен формой, имеющей (S)-конфигурацию в отношении (S) : (R) = 7:3. Это изомерное отношение сохранялось в продукте примера 5.
Пентафторофенил п-{ N-[1-(2,7-диметил-4-оксо-3-(пивалоилоксиметил)- -3,4-дигидрохиназолин-6-ил)этил]-N-(проп-2-инил)-амино}бензоат, использованный в качестве исходного материала, получали следующим образом.
Бром (9,4 г) добавляли по капле к размешанному раствору 4'-этил-3'-метилацетанилида в уксусной кислоте (100 мл), который был нагрет до 45oC. Смесь размешивали 30 мин при 45oC. После этого смесь выпаривали, а остаток распределяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу промывали водой, осушали сульфатом магния и выпаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя смесью 5:1 (по объему) гексана и этилацетата. В результате этого получали 2'-бромо-4'-этил-5-метилацетанилид (13,2 г), т.пл. 92oC.
Смесь полученного соединения, цианида меди (6,8 г) и МП (100 мл) размешивали и нагревали до 120oC в течение 1 ч. Затем эту смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в смесь водного гидроксида аммония (0,88 г/мл, 300 мл) и льда (600 мл) и размешивали 10 мин. Осадок выделяли и поочереди промывали водой и этилацетатом. Органические промывки промывали водой и солевым раствором, осушали сульфатом магния и выпаривали. В результате этого получали 2'-циано-4'-этил-5-метилацетанилид (8 г), т.пл. 121oC.
Смесь полученного продукта, перекиси водорода (30%, 150 мл), гидроксида натрия (2,33 г) и воды (23 мл) размешивали и нагревали до 55oC в течение 2 ч. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и выпаривали. К остатку добавляли воду (200 мл) и полученный раствор подкисляли до pH путем добавления разбавленной водной соляной кислоты. Остаток выделяли, промывали и осушали. В результате этого получали 6-этил-2,7-диметил-3,4-дигидрохиназолин-4-он (6,7 г), т.пл. 288o (разложение).
ЯМР-спектр (CD3SOCD3): 1,2 (т, 3H), 2,3 (c, 3H); 2,35 (c, 3H); 2,7 (кв, 2H); 7,3 (c, 1H); 7,8 (c, 1H); 11,95 (шир.с, 1H).
Раствор полученного продукта в DMCO (50 мл) добавляли к размешанной смеси гидрида натрия (80%-ная дисперсия в минеральном масле, 1,5 г, где масло было промыто гексаном) и DMCO (50 мл). Полученную смесь размешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем добавляли хлорометилпивалат (9,7 г) и смесь размешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Смесь распределяли между этилацетатом и смесью льда и воды. Органическую фазу промывали водой, осушали сульфатом магния и выпаривали. Продукт очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя возрастающими количествами полярных смесей гексана и этилацетата. Таким образом получали 6-этил-2,7-диметил-3-(пивалоилоксиметил)-3,4-дигидрохиназолин-4-он (4,2 г), т.пл. 104oC.
Смесь части полученного продукта (3,2 г), N-бромосукцинимида (1,9 г), бензоилпероксида (0,01 г) и тетрахлорметана (300 мл) размешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат выпаривали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя возрастающими количествами полярных смесей гексана и этилацетата. Таким образом получали 6-(1-бромоэтил)-2,7-диметил-3-(пивалоилоксиметил)-3,4-дигидрохиназолин-4-он (3,35 г), т.пл. 132oC.
ЯМР-спектр (CDCl3): 1,25 (c, 9H); 2,2 (д, 3H); 2,55 (c, 3H); 2,65 (c, 3H); 3,4 (кв, 1H); 6,1 (кв, 2H); 7,43 (c, 1H); 8,4 (c, 1H).
Смесь полученного продукта, трет-бутил п-аминобензоата (4,8 г), карбоната кальция (3,3 г) и ДМА (80 мл) размешивали и нагревали до 110oC в течение 3 ч. Смесь выпаривали и остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу осушали сульфатом магния и выпаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя возрастающими количествами полярных смесей гексана и этилацетата. Таким образом получали трет-бутил п-{N-[1-(2,7-диметил-4-оксо-3-(пивалоилоксиметил)-3,4-дигидрохиназолин- -6-ил)этил]амино}бензоат (2,75 г), т.пл. 220oC.
Смесь части (1,5 г) полученного продукта, пропаргилбромида (80% раствор в толуоле, 3,3 мл), карбоната кальция (1,5 г) и ДМА (50 мл) размешивали и нагревали до 110oC в течение 8 ч. Смесь выпаривали, а остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу осушали сульфатом магния и выпаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя смесью (1: 1, по объему) гексана и этилацетата. Таким образом, получали трет-бутил-п-{ N-[1-(2,7-диметил- -4-оксо-3-(пивалоилоксиметил)-3,4-дигидрохиназолин-6-ил)этил]-N-(проп-2-инил)амино}бензоат в виде камеди (0,78 г).
ЯМР-спектр (CDCl3): 1,23 (c, 9H); 1,57 (c, 9H); 1,72 (д, 3H); 2,0 (т, 1H); 2,3 (c, 3H); 2,63 (c, 3H); 3,7 (м, 1H); 3,9 (м, 1H); 5,3 (кв, 1H); 6,1 (c, 2H); 6,95 (д, 2H); 7,42 (c, 1H); 7,95 (д, 2H); 8,3 (c, 1H).
Смесь полученного продукта и трифторуксусной кислоты (20 мл) размешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем смесь выпаривали. К полученной смеси добавляли диэтиловый эфир (100 мл) и осадок выделяли. Таким образом получали п-{ N-[1-(2,7-диметил-4-оксо-3-(пивалоилоксиметил)-3,4-дигидрохиназолин-6-ил)этил] -N-(проп-2-инил)амино} бензойной кислоты трифторуксуснокислую соль (0,73 г), т.пл. 217oC.
Смесь полученного продукта, пентафторофенола (0,64 г), дициклогексилкарбодиимида (0,717 г) и этилацетата (120 мл) размешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Смесь фильтровали и фильтрат выпаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя смесью (3:1, по объему) гексана и этилацетата. Таким образом получали п-{N-[1-(2,7-диметил-4-оксо-3-(пивалоилоксиметил)-3,4-дигидрохиназолин-6-ил)этил] -N-(проп-2- -инил)амино}бензоат (0,68 г), т.пл. 112oC.
Пример 6. Ниже, в целях иллюстрации, представлены характерные фармацевтические формы, содержащие соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль (соединение X) и предназначенные для профилактики или терапевтического лечения человека:
a) Таблетка I - мг/таблетка
Соединение X - 100
Лактоза Ph. Eur. - 182,75
Кроскармелоза-Na - 12,0
Таблетка I - мг/таблетка
Кукурузный крахмал, паста (5 мас.%/об.) - 2,25
Стеарат магния - 3,0
b) Таблетка II - мг/таблетка
Соединение X - 50
Лактоза Ph.Eur. - 223,73
Кроскармелоза-Na - 6,0
Кукурузный крахмал - 15,0
Поливинилпирролидон паста (5 мас.%/об.) - 2,25
Стеарат магния - 3,0
c) Таблетка III - мг/таблетка
Соединение X - 1,0
Лактоза Ph.Eur. - 93,25
Кроскармелоза-Na - 4,0
Кукурузный крахмал, паста (5 мас.%/об.) - 0,75
Стеарат магния - 1,0
d) Капсула - мг/капсула
Соединение X - 10,0
Лактоза Ph.Eur. - 488,5
Стеарат магния - 1,5
e) Инъекция I - 50 мг/мл
Соединение X - 5,0 мас.%/об.
a) Таблетка I - мг/таблетка
Соединение X - 100
Лактоза Ph. Eur. - 182,75
Кроскармелоза-Na - 12,0
Таблетка I - мг/таблетка
Кукурузный крахмал, паста (5 мас.%/об.) - 2,25
Стеарат магния - 3,0
b) Таблетка II - мг/таблетка
Соединение X - 50
Лактоза Ph.Eur. - 223,73
Кроскармелоза-Na - 6,0
Кукурузный крахмал - 15,0
Поливинилпирролидон паста (5 мас.%/об.) - 2,25
Стеарат магния - 3,0
c) Таблетка III - мг/таблетка
Соединение X - 1,0
Лактоза Ph.Eur. - 93,25
Кроскармелоза-Na - 4,0
Кукурузный крахмал, паста (5 мас.%/об.) - 0,75
Стеарат магния - 1,0
d) Капсула - мг/капсула
Соединение X - 10,0
Лактоза Ph.Eur. - 488,5
Стеарат магния - 1,5
e) Инъекция I - 50 мг/мл
Соединение X - 5,0 мас.%/об.
Раствор гидроксида натрия 1M - 15,0 мас.%/об.
Соляная кислота 0,1 M для доведения pH до 7,6
Полиэтиленгликоль 400 - 4,5 мас.%/об.
Полиэтиленгликоль 400 - 4,5 мас.%/об.
Вода для инъекций - До 100%
f) Инъекция II - 10 мг/мл
Соединение X - 1,0 мас.%/об.
f) Инъекция II - 10 мг/мл
Соединение X - 1,0 мас.%/об.
Фосфат натрия BP - 3,6 мас.%/об.
Раствор гидроксида натрия 1,0 M - 15,0 мас.%/об.
Вода для инъекций - До 100%
g) Инъекция III - I мг/мл, забуференный до pH 6
Соединение X - 0,1 мас.%/об.
g) Инъекция III - I мг/мл, забуференный до pH 6
Соединение X - 0,1 мас.%/об.
Фосфат натрия BP - 2,26 мас.%/об.
Лимонная кислота - 0,38 мас.%/об.
Полиэтиленгликоль 400 - 3,5 мас.%/об.
Вода для инъекций - До 100%
Вышеуказанные композиции могут быть получены традиционными методами, обычно применяемыми в фармацевтике. Таблетки (a)-(c) могут быть покрыты энтеросолюбильным покрытием в соответствии со стандартной техникой, например покрытием из ацетатфталата целлюлозы.
Вышеуказанные композиции могут быть получены традиционными методами, обычно применяемыми в фармацевтике. Таблетки (a)-(c) могут быть покрыты энтеросолюбильным покрытием в соответствии со стандартной техникой, например покрытием из ацетатфталата целлюлозы.
Схемы формул I - V даны в конце текста.
Claims (12)
1. Хиназолиновое производное общей формулы (I)
где R1 - С1 - С4-алкил, хиназолиновое кольцо может необязательно иметь (в одном из 5-, 7- и 8-положений) один заместитель, выбранный из галогена и С1 - С4-алкила;
R2 - водород или С1 - С4-алкил,
R3 - С1 - С4-алкил, С3 - С4-алкенил или С3 - С4-алкинил;
Ar - фенилен, который может иметь необязательно один или два заместителя, выбранных из галогена, С1 - С4-алкила и С1 - С4-алкокси, или Ar - пиридиндиил,
или его фармацевтически приемлемая соль, или его сложный эфир.
где R1 - С1 - С4-алкил, хиназолиновое кольцо может необязательно иметь (в одном из 5-, 7- и 8-положений) один заместитель, выбранный из галогена и С1 - С4-алкила;
R2 - водород или С1 - С4-алкил,
R3 - С1 - С4-алкил, С3 - С4-алкенил или С3 - С4-алкинил;
Ar - фенилен, который может иметь необязательно один или два заместителя, выбранных из галогена, С1 - С4-алкила и С1 - С4-алкокси, или Ar - пиридиндиил,
или его фармацевтически приемлемая соль, или его сложный эфир.
2. Производное по п.1, где R1 - метил, хиназолиновое кольцо может иметь (но необязательно) 7-фтор, 7-хлор, 7-бром или 7-метилзаместитель;
R2 - водород;
R3 - метил, этил, пропил, проп-2-енил или проп-2-инил;
Ar - 1,4 фенилен, который может иметь, но необязательно, один фторзаместитель, либо Ar - пиридин-2,5-диил (с CONH-группой во 2-положении),
или его фармацевтически приемлемая соль.
R2 - водород;
R3 - метил, этил, пропил, проп-2-енил или проп-2-инил;
Ar - 1,4 фенилен, который может иметь, но необязательно, один фторзаместитель, либо Ar - пиридин-2,5-диил (с CONH-группой во 2-положении),
или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Хиназолиновое производное формулы (I) по п.1, где R1 - метил, хиназолиновое кольцо может иметь, но необязательно, 7-фтор-, 7-хлор-, 7-бром- или 7-метилзаместитель, R2 - водород, R3 - метил, этил или проп-2-инил и Ar - 1,4-фенилен, 2-фторо-1,4-фенилен (с -CONH-группой в 1-положении), или пиридин-2,5-диил (с -CONH-группой во 2-положении), или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Производное формулы (I) по п.1, где R1 - метил, хиназолиновое кольцо имеет 7-метиловый заместитель, R2 - водород, R3 - метил, этил, или проп-2-инил и Ar - 1,4-фенилен или 2-фторо-1,4-фенилен (с -CONH-группой в 1-положении), или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Хиназолиновое производное формулы (I) по п.1, где R1 - метил, хиназолиновое кольцо имеет 7-метиловый заместитель, R2 - водород, R3 - метил или проп-2-инил и Ar - собой 1,4-фенилен, 2-фторо-1,4-фенилен (с -CONH-группой в 1-положении), или пиридин-2,5-диил (с -CONH-группой во 2-положении), или его фармацевтически приемлемая соль.
6. Хиназолиновое производное формулы I по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из группы, включающей в себя:
2-{ п-[N-(2-метил -4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6- ил-метил)-N-(проп-2-инил)амино] бензамидо}-4-( тетразол-5-ил)масляную кислоту,
2-{ o-фторо-п-[N-( 2-метил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин -6-илметил)-N-(проп-2-инил) амино]бензамидо}-4- (тетразол-5-ил)масляную кислоту,
2-{ п-[N-(2,7-диметил-4-оксо-3,4- дигидрохиназолин -6-илметил)-N-метиламино]бензамидо} -4-(тетразол-5-ил)масляную кислоту,
2-{ o-фторо-п-[N-(2,7-диметил -4-оксо-3,4-дигидрохиназолин -6-илметил)-N-метиламино]бензамидо} -4-(тетразол-5-ил)масляную кислоту,
2-{ п-[N-(2,7-диметил -4-оксо-3,4-дигидрохиназолин -6-илметил)-N-(проп -2-инил)амино]бензамидо}-4- (тетразол-5-ил)масляную кислоту,
2-{ o-фторо-п-[N- (2,7-диметил-4-оксо-3,4- дигидрохиназолин-6- илметил)-N-(проп-2-инил)амино/бензамидо} -4-(тетразол-5-ил)масляную кислоту;
2-{ п-[N-(7-хлоро -2-метил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин -6-илметил)-N-(проп-2-инил)амино]бензамидо }-4-(тетразол -5-ил)масляную кислоту,
2-{ o-фторо-п-[N-(7-хлоро-2-метил-4-оксо- 3,4-дигидрохиназолин-6-илметил)-N (проп-2-инил)амино] бензамидо}-4-(тетразол-5- ил)масляную кислоту и
2-{ п-[N-(7-бромо-2-метил-4-оксо -3,4-дигидрохиназолин-6- илметил)-N-(проп-2-инил) амино]бензамидо}-4-(тетразол-5- ил)масляную кислоту.
2-{ п-[N-(2-метил -4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6- ил-метил)-N-(проп-2-инил)амино] бензамидо}-4-( тетразол-5-ил)масляную кислоту,
2-{ o-фторо-п-[N-( 2-метил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин -6-илметил)-N-(проп-2-инил) амино]бензамидо}-4- (тетразол-5-ил)масляную кислоту,
2-{ п-[N-(2,7-диметил-4-оксо-3,4- дигидрохиназолин -6-илметил)-N-метиламино]бензамидо} -4-(тетразол-5-ил)масляную кислоту,
2-{ o-фторо-п-[N-(2,7-диметил -4-оксо-3,4-дигидрохиназолин -6-илметил)-N-метиламино]бензамидо} -4-(тетразол-5-ил)масляную кислоту,
2-{ п-[N-(2,7-диметил -4-оксо-3,4-дигидрохиназолин -6-илметил)-N-(проп -2-инил)амино]бензамидо}-4- (тетразол-5-ил)масляную кислоту,
2-{ o-фторо-п-[N- (2,7-диметил-4-оксо-3,4- дигидрохиназолин-6- илметил)-N-(проп-2-инил)амино/бензамидо} -4-(тетразол-5-ил)масляную кислоту;
2-{ п-[N-(7-хлоро -2-метил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин -6-илметил)-N-(проп-2-инил)амино]бензамидо }-4-(тетразол -5-ил)масляную кислоту,
2-{ o-фторо-п-[N-(7-хлоро-2-метил-4-оксо- 3,4-дигидрохиназолин-6-илметил)-N (проп-2-инил)амино] бензамидо}-4-(тетразол-5- ил)масляную кислоту и
2-{ п-[N-(7-бромо-2-метил-4-оксо -3,4-дигидрохиназолин-6- илметил)-N-(проп-2-инил) амино]бензамидо}-4-(тетразол-5- ил)масляную кислоту.
7. Хиназолиновое производное формулы (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из группы, включающей в себя:
(2S)-2-п-[N-(2-метил-4-оксо-3,4 -дигидрохиназолин-6- илметил)-N-(проп-2-инил)амино]бензамидо} -4-(тетразол-5-ил)масляную кислоту,
(2S)-2-{ o-фторо-п-[N -(2-метил-4-оксо-3,4- дигидрохиназолин-6-илметил)-N-(проп-2-инил)амино]бензамидо} -4-(тетразол-5-ил)масляную кислоту,
(2S)-2-{ п-[N-(2,7-диметил-4- оксо-3,4-дигидрохиназолин -6-илметил)-N-метиламино] бензамидо}-4-( тетразол-5-ил)масляную кислоту,
(2S)-2-{ o-фторо-п-[N-(2,7 -диметил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин -6-илметил)-N-метиламино/бензамидо} -4-(тетразол-5-ил)масляную кислоту,
(2S)-2-{ п-[N-(2,7-диметил-4 -оксо-3,4-дигидрохиназолин- 6-илметил)-N-(проп-2-инил)амино] бензамидо}-4-(тетразол -5-ил)масляную кислоту,
(2S)-2-{ o-фторо-п- [N-(2,7- диметил-4-оксо -3,4-дигидрохиназолин-6- илметил)-N-(проп-2-инил) амино]бензамидо}-4-(тетразол-5-ил)масляную кислоту,
(2S)-2-{ п-[N-(7-хлоро-2-метил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-илметил)-N- (проп-2-инил)амино]бензамидо} -4-(тетразол-5-ил)масляную кислоту,
(2S)-2-{ o-фторо-п- [N-(7-хлоро-2-метил-4-оксо -3,4-дигидрохиназолин-6-илметил)-N-( проп-2-инил)амино]бензамидо}-4- (тетразол-5-ил)масляную кислоту и
(2S)-2-{ п- [N-(7- бромо-2-метил-4-оксо-3,4- дигидрохиназолин-6-илметил)-N-(проп-2-инил)амино] бензамидо}-4- (тетразол-5-ил)масляную кислоту.
(2S)-2-п-[N-(2-метил-4-оксо-3,4 -дигидрохиназолин-6- илметил)-N-(проп-2-инил)амино]бензамидо} -4-(тетразол-5-ил)масляную кислоту,
(2S)-2-{ o-фторо-п-[N -(2-метил-4-оксо-3,4- дигидрохиназолин-6-илметил)-N-(проп-2-инил)амино]бензамидо} -4-(тетразол-5-ил)масляную кислоту,
(2S)-2-{ п-[N-(2,7-диметил-4- оксо-3,4-дигидрохиназолин -6-илметил)-N-метиламино] бензамидо}-4-( тетразол-5-ил)масляную кислоту,
(2S)-2-{ o-фторо-п-[N-(2,7 -диметил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин -6-илметил)-N-метиламино/бензамидо} -4-(тетразол-5-ил)масляную кислоту,
(2S)-2-{ п-[N-(2,7-диметил-4 -оксо-3,4-дигидрохиназолин- 6-илметил)-N-(проп-2-инил)амино] бензамидо}-4-(тетразол -5-ил)масляную кислоту,
(2S)-2-{ o-фторо-п- [N-(2,7- диметил-4-оксо -3,4-дигидрохиназолин-6- илметил)-N-(проп-2-инил) амино]бензамидо}-4-(тетразол-5-ил)масляную кислоту,
(2S)-2-{ п-[N-(7-хлоро-2-метил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-илметил)-N- (проп-2-инил)амино]бензамидо} -4-(тетразол-5-ил)масляную кислоту,
(2S)-2-{ o-фторо-п- [N-(7-хлоро-2-метил-4-оксо -3,4-дигидрохиназолин-6-илметил)-N-( проп-2-инил)амино]бензамидо}-4- (тетразол-5-ил)масляную кислоту и
(2S)-2-{ п- [N-(7- бромо-2-метил-4-оксо-3,4- дигидрохиназолин-6-илметил)-N-(проп-2-инил)амино] бензамидо}-4- (тетразол-5-ил)масляную кислоту.
8. Хиназолиновое производное формулы (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль,
(2S)-2-{ o-фторо-п-[N-(2,7 -диметил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин -6-илметил)-N-(проп-2-инил) амино]бензамидо}-4-(тетразол-5-ил)масляная кислота.
(2S)-2-{ o-фторо-п-[N-(2,7 -диметил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин -6-илметил)-N-(проп-2-инил) амино]бензамидо}-4-(тетразол-5-ил)масляная кислота.
9. Соединение по п.1, представляющее собой (2S)-2-{ 5-(N-(2,7-диметил -4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6 -илметил)-N-(проп-2-инил)амино] пиридин-2-карбоксамидо} -4-(тетразол-5-ил)масляную кислоту или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.
10. Способ получения хиназолинового производного формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или его сложного эфира, заявленного в п.1, отличающийся тем, что осуществляют реакцию кислоты формулы (II) или ее реактивного производного
где R1, R2 и R3 имеют значения, указанные в п.1;
R4 - водород или защитная группа,
с соединением формулы (III)
где R5 - защитная группа,
после чего защитные группы удаляют традиционными способами.
где R1, R2 и R3 имеют значения, указанные в п.1;
R4 - водород или защитная группа,
с соединением формулы (III)
где R5 - защитная группа,
после чего защитные группы удаляют традиционными способами.
11. Фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью, включающая активный ингредиент в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, отличающаяся тем, что она содержит в качестве активного ингредиента эффективное количество хиназолинового производного формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или его сложного эфира по любому из пп.1 - 9.
12. Хиназолиновое производное формулы (I), или его фармацевтически приемлемая соль, или его сложный эфир по любому из пп.1 - 9, обладающее противоопухолевой активностью.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9205320.6 | 1992-03-11 | ||
| GB929205320A GB9205320D0 (en) | 1992-03-11 | 1992-03-11 | Anti-tumour compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU93004793A RU93004793A (ru) | 1996-06-20 |
| RU2111209C1 true RU2111209C1 (ru) | 1998-05-20 |
Family
ID=10711936
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU93004793A RU2111209C1 (ru) | 1992-03-11 | 1993-03-10 | Производные хиназолина, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5955463A (ru) |
| EP (1) | EP0562734B1 (ru) |
| JP (1) | JP3160111B2 (ru) |
| KR (1) | KR100221011B1 (ru) |
| AT (1) | ATE131823T1 (ru) |
| AU (1) | AU659277B2 (ru) |
| CA (1) | CA2090942C (ru) |
| CZ (1) | CZ281811B6 (ru) |
| DE (1) | DE69301048T2 (ru) |
| DK (1) | DK0562734T3 (ru) |
| ES (1) | ES2081178T3 (ru) |
| FI (1) | FI108793B (ru) |
| GB (2) | GB9205320D0 (ru) |
| GR (1) | GR3018501T3 (ru) |
| HK (1) | HK21297A (ru) |
| HU (1) | HU211127A9 (ru) |
| IL (1) | IL104984A (ru) |
| NO (1) | NO301543B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ247122A (ru) |
| RU (1) | RU2111209C1 (ru) |
| TW (1) | TW223635B (ru) |
| ZA (1) | ZA931447B (ru) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9223352D0 (en) * | 1992-11-06 | 1992-12-23 | Ici Plc | Tricyclic compounds |
| GB9408936D0 (en) * | 1994-05-05 | 1994-06-22 | Cancer Res Inst | Anti-cancer compounds |
| US5804396A (en) * | 1994-10-12 | 1998-09-08 | Sugen, Inc. | Assay for agents active in proliferative disorders |
| US5837815A (en) * | 1994-12-15 | 1998-11-17 | Sugen, Inc. | PYK2 related polypeptide products |
| US5837524A (en) * | 1994-12-15 | 1998-11-17 | Sugen, Inc. | PYK2 related polynucleotide products |
| AU5984296A (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-30 | Sugen, Inc. | Quinazolines and pharmaceutical compositions |
| US7119174B2 (en) | 1995-12-18 | 2006-10-10 | Sugen, Inc. | Diagnosis and treatment of AUR1 and/or AUR2 related disorders |
| US6716575B2 (en) | 1995-12-18 | 2004-04-06 | Sugen, Inc. | Diagnosis and treatment of AUR1 and/or AUR2 related disorders |
| US6818440B2 (en) | 1997-04-28 | 2004-11-16 | Sugen, Inc. | Diagnosis and treatment of alk-7 related disorders |
| US6228641B1 (en) | 1997-05-20 | 2001-05-08 | Sugen, Inc. | Diagnosis and treatment of PTP04 related disorders |
| US6342593B1 (en) | 1997-06-11 | 2002-01-29 | Sugen, Inc. | Diagnosis and treatment of ALP related disorders |
| US7115710B2 (en) | 1997-06-11 | 2006-10-03 | Sugen, Inc. | Diagnosis and treatment of PTP related disorders |
| US6388063B1 (en) | 1997-06-18 | 2002-05-14 | Sugen, Inc. | Diagnosis and treatment of SAD related disorders |
| CA2318403A1 (en) | 1998-01-21 | 1999-07-29 | Sugen, Inc. | Human orthologues of wart |
| WO1999053036A2 (en) | 1998-04-14 | 1999-10-21 | Sugen, Inc. | Ste20-related protein kinases |
| US6235213B1 (en) * | 1998-05-18 | 2001-05-22 | Micron Technology, Inc. | Etching methods, methods of removing portions of material, and methods of forming silicon nitride spacers |
| US6861442B1 (en) | 1998-12-30 | 2005-03-01 | Sugen, Inc. | PYK2 and inflammation |
| GB9904275D0 (en) | 1999-02-24 | 1999-04-21 | Cancer Res Campaign Tech | Anti-cancer compounds |
| WO2001031005A2 (en) | 1999-10-22 | 2001-05-03 | Pharmacia & Upjohn Company | Drosophila g protein coupled receptors, nucleic acids, and methods related to the same |
| US6143776A (en) * | 2000-02-02 | 2000-11-07 | Sunesis Pharmaceuticals, Inc. | Tosylproline analogs as thymidylate synthase inhibitors |
| BRPI0212215B8 (pt) | 2001-08-31 | 2021-07-27 | Btg Int Ltd | compostos de ciclopenta[g]quinazolina anticâncer, uso dos mesmos para o tratamento de câncer e composição farmacêutica compreendendo dito composto |
| PT1420809E (pt) | 2001-08-31 | 2012-01-03 | Btg Int Ltd | Utilização de derivados de ciclopenta[g]quinazolina para tratamento de cancro |
| GB0317631D0 (en) * | 2003-07-28 | 2003-08-27 | Btg Int Ltd | Synthetic method |
| CN103341168B (zh) | 2005-12-15 | 2016-11-02 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 治疗癌症的促血管生成素-2拮抗剂和VEGF-A、KDR和/或Flt1拮抗剂的组合 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5692876A (en) * | 1979-12-19 | 1981-07-27 | Nat Res Dev | Anticancerous quinazoline derivative |
| DE3069468D1 (en) * | 1979-12-19 | 1984-11-22 | Nat Res Dev | Quinazoline derivatives, processes for their preparation, compositions containing them and their use as anti-cancer agents |
| GB8513754D0 (en) * | 1985-05-31 | 1985-07-03 | Jones T R | Anti-cancer quinazoline derivatives |
| US5187167A (en) * | 1986-03-27 | 1993-02-16 | Imperial Chemical Industries Plc | Pharmaceutical compositions comprising quinazolin-4-one derivatives |
| GB8607683D0 (en) * | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Ici Plc | Anti-tumor agents |
| US4725687A (en) * | 1986-04-28 | 1988-02-16 | Southern Research Institute | 5-methyl-5-deaza analogues of methotrexate and N10 -ethylaminopterin |
| GB8707053D0 (en) * | 1987-03-25 | 1987-04-29 | Ici Plc | Anti-tumour agents |
| US4857530A (en) * | 1987-11-03 | 1989-08-15 | Warner-Lambert Company | Substituted quinazolinones as anticancer agents |
| US4999424A (en) * | 1988-11-10 | 1991-03-12 | The Pennsylvania State University | GAR transformylase inhibitor |
| US5252573A (en) * | 1988-12-15 | 1993-10-12 | Imperial Chemical Industries Plc | Anti-tumor agents |
| GB8829296D0 (en) * | 1988-12-15 | 1989-01-25 | Ici Plc | Anti-tumour compounds |
| IL98167A0 (en) * | 1990-05-30 | 1992-06-21 | Ici Plc | Anti-tumour quinazoline derivatives,processes for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
| US5145854A (en) * | 1991-11-27 | 1992-09-08 | Nair Madhavan G | 1-formyl-5,8,10-trideazafolates |
-
1992
- 1992-03-11 GB GB929205320A patent/GB9205320D0/en active Pending
-
1993
- 1993-02-25 AU AU33782/93A patent/AU659277B2/en not_active Ceased
- 1993-03-01 ZA ZA931447A patent/ZA931447B/xx unknown
- 1993-03-03 CA CA002090942A patent/CA2090942C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-08 CZ CZ93362A patent/CZ281811B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-03-08 IL IL104984A patent/IL104984A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-03-09 DE DE69301048T patent/DE69301048T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-09 AT AT93301780T patent/ATE131823T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-03-09 DK DK93301780.8T patent/DK0562734T3/da active
- 1993-03-09 EP EP93301780A patent/EP0562734B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-09 ES ES93301780T patent/ES2081178T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-09 US US08/028,158 patent/US5955463A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-09 GB GB9304807A patent/GB2264946B/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-10 RU RU93004793A patent/RU2111209C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-03-10 NO NO930881A patent/NO301543B1/no unknown
- 1993-03-10 KR KR1019930003536A patent/KR100221011B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-03-10 FI FI931067A patent/FI108793B/fi active
- 1993-03-11 JP JP05052593A patent/JP3160111B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-11 NZ NZ247122A patent/NZ247122A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-03-16 TW TW082101928A patent/TW223635B/zh active
-
1995
- 1995-06-14 HU HU95P/P00202P patent/HU211127A9/hu unknown
- 1995-12-21 GR GR950403484T patent/GR3018501T3/el unknown
-
1997
- 1997-02-27 HK HK21297A patent/HK21297A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2111209C1 (ru) | Производные хиназолина, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| EP0373891B1 (en) | Anti-tumour agents | |
| US5081124A (en) | Method of producing antitumor effect using quinazolin-4-one derivatives | |
| US5187167A (en) | Pharmaceutical compositions comprising quinazolin-4-one derivatives | |
| AU640016B2 (en) | Hydroquinazoline derivatives | |
| EP0318225B1 (en) | 6-Aryl aminomethyl quinoline derivatives and their use as anti-tumour agents | |
| US5789417A (en) | Tricyclic compounds with pharmaceutical activity | |
| WO1994007869A1 (en) | Quinazoline derivatives | |
| JP4173911B2 (ja) | シクロペンタキナゾリン環を含有する抗癌化合物 | |
| US5395838A (en) | 6-substituted quinazolines processing anti-tumor activity | |
| WO1995009158A1 (en) | Tricyclic derivatives | |
| GB2272217A (en) | Anti-cancer cyclopentaquinazolines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20090311 |