CZ281811B6 - Protinádorové účinné sloučeniny - Google Patents
Protinádorové účinné sloučeniny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ281811B6 CZ281811B6 CZ93362A CZ36293A CZ281811B6 CZ 281811 B6 CZ281811 B6 CZ 281811B6 CZ 93362 A CZ93362 A CZ 93362A CZ 36293 A CZ36293 A CZ 36293A CZ 281811 B6 CZ281811 B6 CZ 281811B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methyl
- group
- dihydroquinazolin
- oxo
- ylmethyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 42
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 22
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 63
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 45
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims abstract description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 23
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical class N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims abstract description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims abstract description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- -1 thiophene-2,5-diyl group Chemical group 0.000 claims description 143
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 claims description 65
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 50
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 43
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 39
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 35
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 22
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 16
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000001140 1,4-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:2])=C([H])C([H])=C1[*:1] 0.000 claims description 7
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 claims description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005449 2-fluoro-1,4-phenylene group Chemical group [H]C1=C([*:2])C([H])=C(F)C([*:1])=C1[H] 0.000 claims description 2
- RLXNUYXIAIWFAH-UHFFFAOYSA-N C=1C(C(NC(C)=N2)=O)=C2C=C(C)C=1CN(C)C(C=C1)=CC=C1C(=O)NC(C(O)=O)CCC1=NN=NN1 Chemical compound C=1C(C(NC(C)=N2)=O)=C2C=C(C)C=1CN(C)C(C=C1)=CC=C1C(=O)NC(C(O)=O)CCC1=NN=NN1 RLXNUYXIAIWFAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 61
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000000047 product Substances 0.000 description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 18
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 14
- OXQBUBWERGUDCQ-BYPYZUCNSA-N methyl (2s)-2-amino-4-(2h-tetrazol-5-yl)butanoate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CCC1=NN=NN1 OXQBUBWERGUDCQ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 13
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 11
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 10
- 108010022394 Threonine synthase Proteins 0.000 description 9
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LTKHPMDRMUCUEB-IBGZPJMESA-N CB3717 Chemical compound C=1C=C2NC(N)=NC(=O)C2=CC=1CN(CC#C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 LTKHPMDRMUCUEB-IBGZPJMESA-N 0.000 description 7
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachloro-phenol Natural products OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000005497 Thymidylate Synthase Human genes 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 6
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 6
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 6
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 125000000538 pentafluorophenyl group Chemical group FC1=C(F)C(F)=C(*)C(F)=C1F 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 5
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 5
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WVNPVKQVEDUCRU-UHFFFAOYSA-N [6-(bromomethyl)-2,7-dimethyl-4-oxoquinazolin-3-yl]methyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound N1=C(C)N(COC(=O)C(C)(C)C)C(=O)C2=C1C=C(C)C(CBr)=C2 WVNPVKQVEDUCRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 4
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 4
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- YZRXOGYAOOJFLQ-UHFFFAOYSA-N 5-[(2,7-dimethyl-4-oxo-1h-quinazolin-6-yl)methyl-prop-2-ynylamino]pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C2C(=O)NC(C)=NC2=CC(C)=C1CN(CC#C)C1=CC=C(C(O)=O)N=C1 YZRXOGYAOOJFLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MCRATMMZSNXDCZ-UHFFFAOYSA-N [6-(bromomethyl)-7-chloro-2-methyl-4-oxoquinazolin-3-yl]methyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound ClC1=C(CBr)C=C2C(=O)N(COC(=O)C(C)(C)C)C(C)=NC2=C1 MCRATMMZSNXDCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ADNBOFQFSCPWBA-RJMJUYIDSA-N [Na].O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O Chemical compound [Na].O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O ADNBOFQFSCPWBA-RJMJUYIDSA-N 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 3
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 102000004419 dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 3
- ZXNAKIXWULRNEZ-LBPRGKRZSA-N methyl (2s)-4-cyano-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoate Chemical compound N#CCC[C@@H](C(=O)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZXNAKIXWULRNEZ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZCMMQKVHAWGLGE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(methylamino)benzoate Chemical compound CNC1=CC=C(C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 ZCMMQKVHAWGLGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KYORUZMJUKHKFS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-aminobenzoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 KYORUZMJUKHKFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 2
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFBQFKZKSSODQ-UHFFFAOYSA-N Isothiocyanatocyclopropane Chemical compound S=C=NC1CC1 JGFBQFKZKSSODQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NSKKCQXZLQIDIH-UHFFFAOYSA-N [6-(bromomethyl)-2-methyl-4-oxoquinazolin-3-yl]methyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound C1=C(CBr)C=C2C(=O)N(COC(=O)C(C)(C)C)C(C)=NC2=C1 NSKKCQXZLQIDIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFEFHZGDNXLLQK-UHFFFAOYSA-N [7-bromo-6-(bromomethyl)-2-methyl-4-oxoquinazolin-3-yl]methyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound BrC1=C(CBr)C=C2C(=O)N(COC(=O)C(C)(C)C)C(C)=NC2=C1 LFEFHZGDNXLLQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- PWLNAUNEAKQYLH-UHFFFAOYSA-N butyric acid octyl ester Natural products CCCCCCCCOC(=O)CCC PWLNAUNEAKQYLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- GYOZYWVXFNDGLU-XLPZGREQSA-N dTMP Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)C1 GYOZYWVXFNDGLU-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N diethylphosphorylformonitrile Chemical compound CCP(=O)(CC)C#N VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- OSTIHFXUTPZJQL-UHFFFAOYSA-N fluoro benzoate Chemical compound FOC(=O)C1=CC=CC=C1 OSTIHFXUTPZJQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- NLFPDMRYQJELPQ-NSHDSACASA-N methyl (2s)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)-4-(2h-tetrazol-5-yl)butanoate Chemical compound C([C@@H](C(=O)OC)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=NN=NN1 NLFPDMRYQJELPQ-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- UGLQIOYVRJQLOG-NSHDSACASA-N methyl (2s)-5-amino-5-oxo-2-(phenylmethoxycarbonylamino)pentanoate Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(=O)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 UGLQIOYVRJQLOG-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N n-butyric acid methyl ester Natural products CCCC(=O)OC UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 2
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M picolinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 2
- 230000001884 polyglutamylation Effects 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- NYYHRRYBRKXCPC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-fluoro-4-(methylamino)benzoate Chemical compound CNC1=CC=C(C(=O)OC(C)(C)C)C(F)=C1 NYYHRRYBRKXCPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCCRKNYAZJHMME-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-amino-2-fluorobenzoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=C(N)C=C1F FCCRKNYAZJHMME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- LRQSBQXASQJKEW-UHFFFAOYSA-N (2,3,4,5,6-pentafluorophenyl) 4-[[7-bromo-3-(2,2-dimethylpropanoyloxymethyl)-2-methyl-4-oxoquinazolin-6-yl]methyl-prop-2-ynylamino]benzoate Chemical compound C1=C2C(=O)N(COC(=O)C(C)(C)C)C(C)=NC2=CC(Br)=C1CN(CC#C)C(C=C1)=CC=C1C(=O)OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F LRQSBQXASQJKEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZPWTXZSQHIABL-UHFFFAOYSA-N (2,3,4,5,6-pentafluorophenyl) benzoate Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1 WZPWTXZSQHIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPJXPACOXRZCCP-VIFPVBQESA-N (2s)-2-benzamidopentanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 LPJXPACOXRZCCP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- JIMLDJNLXLMGLX-JTQLQIEISA-N (2s)-5-amino-5-oxo-2-(phenylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JIMLDJNLXLMGLX-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- PUWCKGSRHZMFOX-UHFFFAOYSA-N (6-ethyl-2,7-dimethyl-4-oxoquinazolin-3-yl)methyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound N1=C(C)N(COC(=O)C(C)(C)C)C(=O)C2=C1C=C(C)C(CC)=C2 PUWCKGSRHZMFOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCZNXLWKYFICFV-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,5,7,8,9-octahydropyrido[1,2-b]diazepine Chemical compound C1CCCNN2CCCC=C21 SCZNXLWKYFICFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNEGJTWNOOWEMH-UHFFFAOYSA-N 1-fluoropropane Chemical group [CH2]CCF HNEGJTWNOOWEMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASNHGEVAWNWCRQ-UHFFFAOYSA-N 4-(hydroxymethyl)oxolane-2,3,4-triol Chemical compound OCC1(O)COC(O)C1O ASNHGEVAWNWCRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QILDZRBKHPFPPB-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-(2,2-dimethylpropanoyloxymethyl)-2,7-dimethyl-4-oxoquinazolin-6-yl]methyl-prop-2-ynylamino]benzoic acid Chemical compound CC1=CC=2N=C(C)N(COC(=O)C(C)(C)C)C(=O)C=2C=C1CN(CC#C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QILDZRBKHPFPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEMIZZJFQIXEQL-UHFFFAOYSA-N 6-ethyl-2,7-dimethyl-1h-quinazolin-4-one Chemical compound N1=C(C)NC(=O)C2=C1C=C(C)C(CC)=C2 HEMIZZJFQIXEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTODWHJPGLWSKY-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2,6-dimethyl-1h-quinazolin-4-one Chemical compound ClC1=C(C)C=C2C(=O)NC(C)=NC2=C1 MTODWHJPGLWSKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- KVMPTZLXFOCLFI-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC(C(=O)O)CCC1=NN=NN1 Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC(C(=O)O)CCC1=NN=NN1 KVMPTZLXFOCLFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALENGVXLPHZBDQ-UHFFFAOYSA-N C=1C(C(N(COC(=O)C(C)(C)C)C(C)=N2)=O)=C2C=C(Br)C=1CN(C)C(C=C1F)=CC=C1C(=O)OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F Chemical compound C=1C(C(N(COC(=O)C(C)(C)C)C(C)=N2)=O)=C2C=C(Br)C=1CN(C)C(C=C1F)=CC=C1C(=O)OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F ALENGVXLPHZBDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 125000003338 L-glutaminyl group Chemical class O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(=O)N([H])[H] 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- ZVIDMSBTYRSMAR-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-4-aminobenzoate Chemical compound CNC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZVIDMSBTYRSMAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229940122149 Thymidylate synthase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- GGWMOUJALUQQHZ-UHFFFAOYSA-N [6-(1-bromoethyl)-2,7-dimethyl-4-oxoquinazolin-3-yl]methyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound N1=C(C)N(COC(=O)C(C)(C)C)C(=O)C2=C1C=C(C)C(C(Br)C)=C2 GGWMOUJALUQQHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001264 acyl cyanides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- DIOLOCSXUMYFJN-UHFFFAOYSA-N calcium;azane Chemical class N.[Ca+2] DIOLOCSXUMYFJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 108091092356 cellular DNA Proteins 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- JSRLJPSBLDHEIO-SHYZEUOFSA-N dUMP Chemical compound O1[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)C[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 JSRLJPSBLDHEIO-SHYZEUOFSA-N 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000012444 intercalating antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000008263 liquid aerosol Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- QXUAFCKBYYPTPQ-ZWKAXHIPSA-L magnesium (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(hydroxymethyl)-6-[(2R,3S,4R,5R)-4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol octadecanoate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O QXUAFCKBYYPTPQ-ZWKAXHIPSA-L 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- LNZPXJRZPOQZOL-UHFFFAOYSA-N n-(2-bromo-4-ethyl-5-methylphenyl)acetamide Chemical compound CCC1=CC(Br)=C(NC(C)=O)C=C1C LNZPXJRZPOQZOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZOAOCJXYBNSJQ-UHFFFAOYSA-N n-(2-cyano-4-ethyl-5-methylphenyl)acetamide Chemical compound CCC1=CC(C#N)=C(NC(C)=O)C=C1C PZOAOCJXYBNSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUXARLZHLGUCCQ-UHFFFAOYSA-N n-(4-ethyl-3-methylphenyl)acetamide Chemical compound CCC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1C OUXARLZHLGUCCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 229940127075 other antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N potassium;butan-1-olate Chemical compound [K+].CCCC[O-] CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-IGMARMGPSA-N sodium-23 atom Chemical compound [23Na] KEAYESYHFKHZAL-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003734 thymidylate synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKVRTUCVPZTEQZ-UHFFFAOYSA-N tributyltin azide Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)N=[N+]=[N-] JKVRTUCVPZTEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 229910052724 xenon Inorganic materials 0.000 description 1
- FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N xenon atom Chemical compound [Xe] FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Golf Clubs (AREA)
Abstract
Chninazolinové deriváty obecného vzorce I, ve kterém R.sup.1 .n.znamená C.sub.1-4.n.-alkyl, chinazolinový kruh může popřípadě nést jeden nebo dva další substituenty vybrané z halogenů, C.sub.1-4.n.-alkylů a C.sub.1-4.n.,alkoxylů, R.sup.2 .n.je vodík nebo C.sub.1-4.n.-alkyl, R.sup.3 .sup..n.je vodík,C.sub.1-4.n.-alkyl, C.sub.3-4.n.-alkenyl, C.sub.3-4.n.-alkinyl, hydroxy-C.sub.2-4.n.-alkyl, halogen-C.sub.2-4.n.-alkyl nebo kyan-C.sub.1-4.n.-alkyl a Ar znamená popřípadě substituovaný fenylen nebo heterocyklen, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli a estery. Dále se popisují způsoby výroby těchto látek a farmaceutické prostředky, které je obsahují. Zmíněné sloučeniny vykazují protinádorovou účinnost.ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se tyká nových protinádorová účinných sloučenin, zejména chinazolinových derivátů a jejich farmaceuticky upotřebitelných soli či esterů, které vykazuji protinádorovou účinnost. Vynález zahrnuje nové chinazolinové deriváty, způsoby jejich výroby, nové farmaceutické prostředky, obsahující tyto chinazolinové deriváty, a použití zmíněných chinazolinových derivátů k výrobě nových léčiv, používaných k vyvolání protinádorového účinku u teplokrevných živočichů, jako u člověka.
Dosavadní stav techniky
Jednu skupinu protinádorové účinných sloučenin tvoří antimetabolity, jako aminopterin a methotrexat, které jsou inhibitory enzymů jako dihydrofolát-reduktázy, jež působí na deriváty kyseliny listové. Novější sloučenina, která vykazuje značně slibné výsledky při klinických zkouškách, je známa pod označením CB3717 a je popsána a chráněna v britském patentovém spisu č. 2065653B. Přes svoji slibnou účinnost proti rakovině prsu, vaječníků a jater však CB3717 vykazuje u člověka známky toxicity, zejména pokud jde o játra a ledviny (Calvert, Alison, Harland, Robinson, Jackman, Jones, Newell, Siddik, Whiltshaw, McElvain, Smith a Harrap, J. Clin. Oncol., 1986, 4, 1245; Cantwell, Earnshaw a Harris, Cancer Treatment Reports, 1986, 70., 1335; Bassendine, Curtin, Loose, Harris a James, J. Hepatol., 1987, 4, 39; Vest, Bork a Hašen, Eur. J. Cancer Clin. Oncol., 1988, 24, 201; Cantwell, Macaulay, Harris, Kaye, Smith, Milsted a Calvert, Eur. J. Cancer Clin. Oncol., 1988, 24, 733; Sessa, Zucchetti, Ginier, Willems, D'Incalci a Cavalli, Eur. J. Cancer Clin. Oncol., 1988, 24, 769). Tyto nežádoucí vedlejší účinky jsou slabší u těch sloučenin, které bud vůbec neobsahují 2-aminový substituent CB3717, nebo namísto néj nesou některý z různých alternativních substituentů, jak je popsáno v britských patentových spisech č. 2175903 a 2188319.
Předpokládá se, že sloučeniny typu CB3717 nepůsobí jako protinádorová činidla tím, že by inhibovaly enzym dihydrofolát-reduktázu, ale tím, že inhibují enzym thymidylát-synthasu. Thymidylát-synthasa katályzuje methylaci deoxyuridin-monofosfátu, vedoucí k vzniku thymidin-monofosfátu, který je potřebný pro syntézu DNA. Protinádorovou účinnost CB3717 je možno prokázat in vitro stanovením jejího inhibičního účinku na tento enzym a v buněčných kulturách stanovením jejího inhibičního účinku na linie nádorových buněk, jako jsou linie buněk myší leukemie L1210, linie buněk myšího lymfomu L5178Y TK-/- a L5178Y TK+/-, a linie buněk rakoviny prsu člověka MCF-7.
Další sloučeniny typu CB3717 lze tedy testovat co do jejich protinádorové účinnosti a porovnávat s CB3717 stanovováním jejich účinnosti například proti témuž enzymu a proti stejným liniím nádorových buněk.
-1CZ 281675 B6
Antimetabolity, jako aminopterin a methotrexat, které jsou inhibitory enzymů jako dihydrofolát-reduktázy, působící na deriváty kyseliny listové, vykazují rovněž slibnou účinnost při léčbě různých alergických onemocnění, jako jsou alergická rýma, atopická dermatitida a lupénka. Chinazolinové deriváty podle vynálezu, protože jsou antimetabolity, jsou tedy cenné jako terapeutická činidla při léčbě například alergických onemocnění jako lupénky.
Antimetabolity, jako methotrexat, vykazují rovněž slibnou účinnost při léčbě různých zánětlivých onemocnění, jako zánětlivých onemocnění kloubů (zejména revmatoidni artritidy, osteoartritidy a dny) a zánětlivých onemocnění gastrointestinálního traktu (zejména zánětlivého onemocnění střev, ulcerativní kolitidy a gastritidy) (Weinblatt a spol., New England J. Med., 1985, 312, 818; Andersen a spol., Ann. Internát. Med., 1985, 103, 489; Healey, Bull. Rheum. Dis., 1986, 36, 1). Chinazolinové deriváty podle vynálezu jsou tedy cenné i jako terapeutická činidla při léčbě například zánětlivých onemocnění, jako revmatoidni artritidy.
Ve zveřejněných evropských patentových přihláškách č. 0239362 a 0284338 jsou popsány dvě řady chinazolinových derivátů, vykazujících protinádorové vlastnosti v důsledku své inhibiční účinnosti proti thymidylát-synthase. Četné z uvedených příkladů těchto sloučenin jsou deriváty N-/p-[N-(4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-alkylamino]benzoyl/-L-glutamové kyseliny. Předpokládá se, že tyto sloučeniny, stejně jako dřívější sloučenina CB3717, působí prostřednictvím metabolitu, vznikajícího gamma-polyglutamylací (Sikora a spol., Biochem. Pharmacol., 1988, 34, 4047; Jackman a spol., Cancer Research, 1991, 51, 5579).
Podstata vynálezu
Nyní bylo s překvapením zjištěno, že struktury známých derivátů L-glutamové kyseliny je možno změnit odstraněním gamma-karboxylové skupiny a její náhradou 5-tetrazolylovou skupinou získat sloučeniny se zlepšenými inhibičnimi účinky proti thymidylát-synthase. Mimoto se předpokládá, že sloučeniny podle vynálezu působí přímo, protože proces gamma-glutamylace nemůže fungovat. Tento alternativní mechanismus účinku sloučenin podle vynálezu poskytuje možnost přesnější kontroly protinádorového účinku, protože nástup účinku může být rychlejší a nezávisí na metabolickém pochodu, který může být u různých pacientů různě intenzivní. Navíc pak se očekává, že sloučeniny podle vynálezu budou užitečnější při léčbě nádorů, u nichž gamma-polyglutamační proces nepřichází v úvahu, než ty dříve známé sloučeniny, u nichž se má za to, že k zvýšení svého protinádorového účinku gamma-polyglutamylaci potřebují. Dále pak při polyglutamylačním procesu obecné vznikají polyglutamylované deriváty antimetabolitů, které nesnadno procházejí buněčnými stěnami. V případě, že příznivý protinádorový účinek je převážen škodlivým efektem toxickým, je nevýhodné, je-li antimetabolit zadržován v normálních buňkách v důsledku polyglutamylačního procesu. Alternativní mechanismus účinku sloučenin podle vynálezu tedy poskytuje možnost přesnější kontroly protinádorové terapie, poskytované pacientovi.
-2CZ 281675 B6
V souladu s obecného vzorce I tím popisuje vynález chinazolinové deriváty
ve kterém
R1 představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, chinazolinový kruh může popřípadě nést v jedné nebo dvou polohách 5, 7 a 8 jeden nebo dva další substituenty, vybrané ze skupiny, zahrnující atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku,
R znamena atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 4 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 3 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo kyanalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a
Ar znamená fenylenovou skupinu nebo pěti- nebo šestičlenný aromatický, tedy úplně nenasycený, heterocyklenový kruh, obsahující až 3 heteroatomy, vybrané ze skupiny, zahrnující dusík a síru, přičemž tento zbytek nese popřípadě jeden nebo dva substituenty, vybrané ze skupiny, zahrnující atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli a estery.
Výrazem alkylová skupina se obecně míní jak přímé, tak rozvětvené alkylové skupiny, odkazy na individuální alkylové skupiny, jako například propylová skupina se vždy týkají těchto konkrétních skupin - v daném případě tedy příslušné alkylové skupiny s přímým řetězcem. Analogická konvence platí i v případě dalších obecných termínů.
Chinazolinové deriváty podle vynálezu obsahují jeden nebo několik asymetrických uhlíkových atomů a mohou tedy existovat v opticky aktivních formách. Je třeba zdůraznit, že vynález zahrnuje všechny tyto opticky aktivní formy, vykazující protinádorovou účinnost, přičemž je obecně známo, jak lze tyto opticky aktivní formy separovat. Výhodnou formou chinazolinového derivátu podle vynálezu je forma, obohacená (S)-konfigurací na uhlíkovém atomu, nesoucím karboxylovou skupinu, tj. ta, v níž poměr (S) :
-3CZ 281675 B6 (R) je vyšší než 1:1. Ještě výhodnější chinazolinové deriváty podle vynálezu mají na shora zmíněném uhlíkovém atomu převážné (S) -konfiguraci, tj. poměr (S) : (R) je vyšší než 3 : 2. Ještě více výhodné jsou ty chinazolinové deriváty podle vynálezu, které jsou v podstatě prosty formy s (R)-konfigurací na shora zmíněném uhlíkovém atomu. Výraz v podstatě prosty se zde používá k označení přítomnosti nejvýše 10 %, zejména nejvýše 5 % a zvláště pak ne více než 2 % hmotnostních takovéto (R)-formy.
Chinazolinové deriváty obecného vzorce I podle vynálezu mohou vykazovat tautomerii. Vzorce uváděné v tomto textu mohou zobrazovat vždy pouze jednu z možných tautomerních forem. Zejména je třeba poukázat na 5-tetrazolylovou skupinu, která může být ve formé například lH-tetrazol-5-ylové skupiny, nebo 3H-tetrazol-5-ylové skupiny. Je třeba zdůraznit, že vynález zahrnuje všechny tautomerní formy, vykazující protinádorovou účinnost a není nikterak omezen pouze na jednu z tautomerních forem, jak ji popisuje příslušný vzorec.
Dále je třeba připomenout, že určité chinazolinové deriváty obecného vzorce I mohou existovat v solvatované i nesolvatované formě, jako například v hydratované formě. Je nutno zdůraznit, že vynález zahrnuje všechny takovéto solvatované formy, vykazující protinádorovou účinnost.
Vhodné významy pro obecně definované zbytky uvedené výše jsou popsány v následujícím textu.
Vhodnými alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku ve významu symbolů R1, R2 a R3 nebo vhodnými alkylovými substituenty s 1 až 4 atomy uhlíku, případně přítomnými na chinazolinovém kruhu nebo na zbytku Ar, jsou například skupiny methylová, ethylová, propylová, isopropylová nebo butylová.
Vhodným alkoxylovým substituentem s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě přítomným na chinazolinovém kruhu nebo na zbytku Ar, je například methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina nebo butoxyskupina.
Vhodným halogenovým substituentem, případně přítomným na chinazolinovém kruhu nebo na zbytku Ar, je například fluor, chlor nebo brom.
Vhodnou alkenylovou skupinou se 3 až 4 atomy uhlíku ve významu symbolu R3 je například 2-propenylová, 2-butenylová, 3-butenylová nebo 2-methylprop-2-enylová skupina, vhodnou alkinylovou skupinou se 3 až 4 atomy uhlíku ve významu shora uvedeného symbolu je například 2-propinylová nebo 3-butinylová skupina, vhodnou hydroxyalkylovou skupinou se 2 až 4 atomy uhlíku ve významu shora uvedeného symbolu je například 2-hydroxyethylová nebo 3-hydroxypropylová skupina, vhodnou halogenalkylovou skupinou se 2 až 4 atomy uhlíku ve významu shora uvedeného symbolu je například 2-fluorethylová, 2-chlorethylová, 2-bromethylová, 3-fluorpropylová, 3-chlorpropylová nebo 3-brompropylová skupina a vhodnou kyanalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části ve významu shora uvedeného symbolu je například skupina kyanmethylová, 2-kyanethylová nebo 3-kyanpropylová.
-4CZ 281675 B6
Vhodnou fenylenovou skupinou ve významu symbolu Ar je například 1,3- nebo 1,4-fenylenová skupina.
Vhodným pěti- nebo šestičlenným aromatickým heterocyklenovým kruhem ve významu symbolu Ar je například thiofendiylová, pyridindiylová, pyrimidindiylová nebo thiazoldiylová skupina. Znamená-li Ar heterocyklenový kruh, je jím účelně thiofen-2,4-diylová, thiofen-2,5-diylová, pyridin-2,5-diylová nebo thiazol-2,5-diylová skupina.
Vhodnou farmaceuticky upotřebitelnou solí chinazolinového derivátu podle vynálezu, který je dostatečně bázický, je adiční súl například s anorganickou nebo organickou kyselinou, jako s· kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, fosforečnou, trifluoroctovou, citrónovou nebo maleinovou. Vhodnými farmaceuticky upotřebitelnými solemi podle vynálezu, které jsou s alkalickými kovy, například soli sodné či alkalických zemin, například soli vápenaté amonné nebo tetra-(2-hydroxyethyl)amoniové, kými bázemi, poskytujícími fyziologicky například xyethy1)aminem.
těch chinazolinových derivátů dostatečné kyselé, jsou dále soli draselné, soli s kovy nebo hořečnaté, soli nebo soli s organicpřijatelný kationt, soli s methylaminem, trimethylaminem či tris-(2-hydroVhodnými farmaceuticky upotřebitelnými estery chinazolinových derivátů podle vynálezu jsou například estery s alkoholy, obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku, jako methyl-, ethyl- nebo terč.butylester.
Zvlášť vhodnými novými sloučeninami podle vynálezu jsou například ty chinazolinové deriváty obecného vzorce I, ve kterém:
(a) R1 představuje methylovou nebo ethylovou skupinu a substituenty chinazolinového kruhu, R2, R3 a Ar mají význam definovaný výše nebo v této části, popisující zvlášť vhodné nové sloučeniny podle vynálezu;
(b) ) chinazolinový kruh nese v poloze 7 jeden další substituent, vybraný ze skupiny, zahrnující fluor, chlor, brom a methylovou skupinu, a R1, R2, R3 a Ar mají význam definovaný výše nebo v této části, popisující zvlášť vhodné nové sloučeniny podle vynálezu;
(cj R2 představuje atom vodíku a R1, substituenty chinazolinového o kruhu, R a Ar mají význam definovaný výše nebo v této části, popisující zvlášť výhodné nové sloučeniny podle vynálezu;
(ď), R3 představuje methylovou, ethylovou, propylovou, 2-propenylovou, 2-propinylovou, 2-hydroxyethylovou, 2-fluorethylovou, 2-bromethylovou nebo kyanmethylovou skupinu a R1, substituenty chinazolinového kruhu, R2 a Ar mají význam definovaný výše nebo v této části, popisující zvlášť výhodné nové sloučeniny podle vynálezu, nebo (e) Ar představuje 1,4-fenylenovou skupinu, nesoucí popřípadě jeden nebo dva substituenty, vybrané ze skupiny, zahrnující
-5CZ 281675 B6 fluor, chlor, methylovou skupinu a methoxyskupinu, nebo Ar představuje thiofen-2,5-diylovou, thiazol-2,5-diylovou nebo pyridin-2, 5-diylovou skupinu a R1, substituenty chinazolinového kruhu, R2 O , >
a RJ mají význam definovaný vyse nebo v teto časti, popisující zvlášť výhodné nové sloučeniny podle vynálezu, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli a estery.
Další zvlášť vhodnou skupinu sloučenin podle vynálezu tvoři chinazolinové deriváty obecného vzorce I, ve kterém
R3· představuje methylovou skupinu, chinazolinový kruh popřípadě nese 7-fluor-, 7-chlor-, 7-brom- nebo 7-methyl-substituent,
R2 znamená atom vodíku,
R3 představuje methylovou, ethylovou, propylovou, 2-propenylovou nebo 2-propinylovou skupinu a
Ar znamená 1,4-fenylenovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním atomem fluoru, nebo znamená thiofen-2,5-diylovou skupinu, thiazol-2,5-diylovou skupinu s tím, že skupina -CONH- je v poloze 2, nebo pyridin-2,5-diylovou skupinu s tím, že skupina -CONH- je v poloze 2, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.
Další zvlášť vhodnou skupinu sloučeniny podle vynálezu tvoří chinazolinové deriváty obecného vzorce I, ve kterém
R1 představuje methylovou skupinu, chinazolinový kruh popřípadě nese 7-fluor-, 7-chlor-, 7-brom- nebo 7-methyl-substituent,
O
R znamena atom vodíku, o
R představuje methylovou, ethylovou nebo 2-propinylovou skupinu a
Ar znamená 1,4-fenylenovou skupinu, 2-fluor-1,4-fenylenovou skupinu s tím, že skupina -CONH- je v poloze 1, nebo pyridin-2,5-diylovou skupinu s tím, že skupina -CONH je v poloze 2, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.
Další zvlášť vhodnou skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří chinazolinové deriváty obecného vzorce I, ve kterém
R1 představuje methylovou skupinu, chinazolinový kruh popřípadě nese 7-fluor-, 7-chlor-, 7-brom- nebo 7-methyl-substituent, o
R4 znamena atom vodíku,
R3 představuje methylovou, ethylovou, propylovou, 2-propenylovou nebo 2-propinylovou skupinu a
Ar znamená 1,4-fenylenovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním atomem fluoru, nebo znamená thiofen-2,5-diylovou skupinu nebo thiazol-2,5-diylovou skupinu s tím, že skupina -CONHje v poloze 2, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.
-6CZ 281675 B6
Konkrétními výhodnými chinazolinovými deriváty podle vynálezu jsou například následující chinazolinové deriváty obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky upotřebitelné soli:
2-/p-[N-(2-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-(prop-2-inyl)amino]benzamido/-4-(tetrazol-5-yl)máselná kyselina,
2-/o-fluor-p-[N-(2-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl) -N-(prop-2-inyl)amino]benzamido/-4-(tetrazol-5-yl)máselná kyselina ,
2-/p-[N-(2,7-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-methylamino]benzamido/-4-(tetrazol-5-yl)máselná kyselina,
2-/o-fluor-p-[N-(2,7-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-methylamino]benzamido/-4-(tetrazol-5-yl)máselná kyselina,
2-/p-[N-(2,7-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-(prop-2-inyl)amino]benzamido/-4-(tetrazol-5-yl)máselná kyselina,
2-/o-fluor-p-[N-(2,7-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-(prop-2-inyl)amino]benzamido/-4-(tetrazol-5-yl)máselná kyselina,
2-/p-(N-(7-chlor-2-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl) -N-(prop-2-inyl)amino]benzamido/-4-(tetrazol-5-yl)máselná kyselina ,
2-/o-fluor-p-[N-(7-chlor-2-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-(prop-2-inyl)amino]benzamido/-4- (tetrazol-5-yl)máselná kyselina,
2-/p-[N-(7-brom-2-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-(prop-2-inyl)amino]benzamido/-4-(tetrazol-5-yl)máselná kyselina.
Dalšími konkrétními výhodnými chinazolinovými deriváty podle vynálezu jsou například následující chinazolinové deriváty obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky upotřebitelné soli:
(2S)-2-/p-[N-(2-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-(prop-2-inyl)amino]benzamido/-4-(tetrazol-5-yl)máselná kyselina, (2S) -2-/o-fluor-p-[N—(2-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl) -N-(prop-2-inyl)amino]benzamido/-4-(tetrazol-5-yl)máselná kyselina, (2S) -2-/p- [N -(2,7-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-methylamino]benzamido/-4-(tetrazol-5-yl)máselná kyselina, (2S)-2-/o-fluor-p-[N-(2,7-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-methylamino]benzamido/-4-(tetrazol-5-yl)máselná kyselina , (2S) -2-/p -[N -(2,7-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)- N - (prop-2-inyl)amino]benzamido/-4-(tetrazol-5-yl)máselná kyselina,
-7CZ 281675 B6 (2S)-2-/o-fluor-p-[N-(2,7-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl) -N- (prop-2-inyl)amino]benzamido/-4-(tetrazol-5-yl)máselná kyselina, (2S) -2-/p-[N-(7-chlor-2-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl) -N-(prop-2-inyl)amino]benzamido/-4-(tetrazol-5-yl)máselná kyselina, (2S) -2-/o-fluor-p-[N-(7-chlor-2-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-(prop-2-inyl)amino]benzamido/-4-(tetrazol-5-yl) máselná kyselina, (2S)-2-/p-[N-(7-brom-2-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)- N -(prop-2-inyl)amino]benzamido/-4 -(tetrazol-5-yl)máselná kyselina.
I když tyto chinazolinové deriváty s (S)-konfigurací se mohou vyskytnout ve směsi s odpovídajícími deriváty s (R)-konfigurací, výhodnost přítomnosti většího množství derivátu s (S)-konfigurací byla uvedena výše.
Dalším konkrétním výhodným chinazolinovým derivátem podle vynálezu je například jeden z níže uvedených chinazolinových derivátů obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky upotřebitelná sůl:
(2S)-2-/o-fluor-p-[N-(2,7-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)- N -(prop-2-inyl)amino]benzamido/-4-(tetrazol-5-yl)máselná kyselina, (2S)- 2 -/5- [N-(2,7-dimethyl-4—oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-(prop-2-inyl)amino-]pyridin-2-karboxamido/-4-(tetrazol-5-yl)máselná kyselina.
V souladu s dalším aspektem popisuje vynález skupinu chinazolinových derivátů, vykazujících zlepšenou protinádorovou účinnost, které navíc mohou vykazovat zlepšený terapeutický index ve srovnání s aktivitami a terapeutickými indexy strukturně nejblíže příbuzných známých derivátů N-/p-[N-(4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-alkylamino]benzoyl/-L-glutamové kyseliny.
Tuto skupinu chinazolinových derivátů tvoří účelné sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
R1 představuje methylovou skupinu, chinazolinový kruh nese 7-methylový substituent,
R znamena atom vodíku,
R3 představuje methylovou, ethylovou nebo 2-propinylovou skupinu a
Ar znamená 1,4-fenylenovou skupinu nebo 2-fluor-1,4-fenylenovou skupinu s tím, že skupina -CONH- je v poloze 1, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.
Alternativně mohou tuto skupinu chinazolinových derivátů tvořit sloučeniny obecného vzorce I, v němž
-8CZ 281675 B6
R1 představuje methylovou skupinu, chinazolinový kruh nese 7-methylový substituent,
O
R znamena atom vodíku,
R představuje methylovou nebo 2-propinylovou skupinu a
Ar znamená 1,4-fenylenovou skupinu, 2-fluor-1,4-fenylenovou skupinu s tím, že skupina -CONH- je v poloze 1, nebo znamená pyridin-2,5-diylovou skupinu s tím, že skupina -CONH- je v poloze 2, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.
Zmíněnou skupinu chinazolinových derivátů s výhodou reprezentuje
2-/o-fluor-p- [N- (2,7-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-methylamino]benzamido/-4-(tetrazol-5-yl)máselná kyselina a její farmaceuticky upotřebitelné soli.
Alternativně reprezentuje tuto skupinu chinazolinových derivátů (2S)-2-/o-fluor-p-[N-(2,7-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)- N-(prop-2-inyl)amino]benzamido/-4-y)tetrazol-5-yl )máselná kyselina a její farmaceuticky upotřebitelné soli.
Dalším alternativním reprezentantem této skupiny chinazolinových derivátů je (2S)- 2 -/5- [N-(2,7-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N -(prop-2-inyl)amino]pyridin-2-karboxamido/-4-(tetrazol-5-yl)máselná kyselina a její farmaceuticky upotřebitelné soli.
Terapeutický index chinazolinového derivátu podle vynálezu je možno stanovit například porovnáním dávky, vykazující na vhodném modelu in vivo za použiti vhodného druhu pokusného zvířete, například myši, a vhodného nádoru, jako L5178Y TK+/- (Fischer a spol., Methods in Medical Research, 1964, 10, 247), výraznou protinádorovou účinnost, s dávkou, která u pokusného zvířete vyvolá výrazný úbytek tělesné hmotnosti.
Sloučeniny podle vynálezu, tvořené chinazolinovými deriváty obecného vzorce I a jejich farmaceuticky upotřebitelnými solemi či estery, je možno připravit libovolným způsobem, o němž je známo, že jej lze použít k přípravě strukturně příbuzných sloučenin. Tyto postupy představují další předmět vynálezu a jsou ilustrovány následujícími reprezentativními příklady, v nichž, není-li uvedeno jinak, mají R1, R2, R3 a Ar shora uvedený význam. Tam, kde to má smysl a účel, je možno funkční skupiny, které by interferovaly se žádaným postupem, chránit obvyklými chránícími skupinami. Příklady vhodných konvenčních chránících skupin jsou uvedeny níže. Všechny tyto chránící skupiny lze odštěpit běžnými metodami.
(a) Reakce kyseliny obecného vzorce II
-9CZ 281675 B6 (II),
ve kterém R4 znamená atom vodíku nebo chránící skupinu, nebo jejího reaktivního derivátu, se sloučeninou obecného vzorce III
(III), v němž R5 představuje s 1 až 4 atomy uhlíku, obvyklým způsobem.
chránící skupinu, jako alkylovou skupinu a následující odštěpení chránících skupin
Vhodným reaktivním derivátem kyseliny obecného vzorce II může být například acylhalogenid, jako acylchlorid, vyrobený reakcí kyseliny s chloridem anorganické kyseliny, například s thionylchloridem, dále smíšený anhydrid, například anhydrid, vzniklý reakcí kyseliny s chlorformiátem, jako s isobutyl-chlorformiátem, aktivovaný ester, například ester získaný reakcí kyseliny s fenolem, jako pentafluorfenolem, nebo alkoholem, jako 1-hydroxybenzotriazolem, dále azid kyseliny, například azid vzniklý reakcí kyseliny s azidem, jako difenylfosforylazidem, acylkyanid, například kyanid vzniklý reakcí kyseliny s kyanidem, jako diethylfosforylkyanidem, nebo produkt reakce kyseliny s karbodiimidem, jako dicyklohexylkarbodiimidem.
Reakce se s výhodou provádí v přítomnosti vhodné báze, například uhličitanu, alkoxidu, hydroxidu nebo hydridu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, jako uhličitanu sodného, uhličitanu draselného, ethoxidu sodného, butoxidu draselného, hydroxidu sodného, hydroxidu draselného, natriumhydridu nebo kaliumhydridu, nebo organické aminové báze, jako je například pyridin, 2,6-lutidin, kolidin, 4-dimethylaminopyridin, triethylamin, morfolin nebo diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en. Rovněž s výhodou se reakce provádí ve vhodném inertním rozpouštědle nebo ředidle, například v tetrahydrofuranu, 1,2-dimethoxyethanu, N,N-dimethylformamidu, N,N-dimethylacetamidu, N-methylpyrrolidin-2-onu, dimethylsulfoxidu či acetonu, při teplotě pohybující se
-10CZ 281675 B6 v rozmezí například od -78 ’C do 150 ’C, účelné při teplotě místnosti nebo v okolí této teploty.
Vhodnou chránící skupinou ve významu symbolu R4 je například pivaloyloxymethylová skupina, kterou lze odštěpit bázickou hydrolýzou, například za použití hydroxidu sodného nebo amoniaku ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle, jako v methanolu či ethanolu.
Vhodnou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku ve významu symbolu R je například skupina methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová nebo terč.butylová. Zbytek ve významu symbolu R5 je možno odštěpit například hydrolýzou, prováděnou účelné v přítomnosti vhodné báze, jako hydroxidu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, například hydroxidu lithného, hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného. Alternativně, znamená-li R5 například terč.butylovou skupinu, lze tuto skupinu odštěpit například působením vhodné anorganické kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové, sírové nebo fosforečné, nebo působením vhodné organické kyseliny, jako kyseliny trifluoroctové.
Vhodnou chránící skupinou pro hydroxyalkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku je například acylová skupina, jako alkanoylová skupina, například skupina acetylová, aroylová skupina, například benzoylová skupina, nebo arylmethylová skupina, například skupina benzylová. Podmínky odštěpování shora uvedených chránících skupin se nutně mění v závislosti na volbě příslušné chránící skupiny. Tak například acylovou skupinu, jako alkanoylovou nebo aroylovou skupinu, je možno odštěpit například hydrolýzou vhodnou bází, jako hydroxidem alkalického kovu, například hydroxidem lithným nebo hydroxidem sodným. Alternativně je možno arylmethylovou skupinu, jako skupinu benzylovou, odštěpit například hydrogenací v přítomnosti katalyzátoru, jako palladia na uhlí.
Výchozí látky obecných vzorců II a III je možno připravit standardními postupy organické chemie. Příklady přípravy těchto výchozích látek jsou popsány v níže uvedených ilustrativních příkladech provedení, jimiž se ovšem rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. Další potřebné výchozí látky lze získat postupy, analogickými již popsaným postupům, nebo modifikacemi těchto postupů, jak je pro organického chemika běžné. Tak například výchozí látky obecného vzorce II je možno získat reakcí sloučeniny obecného vzorce IV
O
Z (IV)
-11CZ 281675 B6 ve kterém Z představuje odštěpítelnou skupinu, s aminem obecného vzorce
HNR3-Ar1-CO2R5 ve kterém R5 znamená shora definovanou chránící skupinu, kterou je možno odštěpit za vzniku odpovídající karboxylové kyseliny. Dále pak například výchozí materiál obecného vzorce III, v němž R znamena atom vodíku a který na uhlíkovém atomu, nesoucím aminoskupinu a karboxylovou skupinu, má převážné (S)-konfiguraci, je známý (Tetrahedron, 1977, 23, 2299). Tento materiál je možno obvyklým způsobem esterifikovat za vzniku sloučeniny obecného vzorce III, v němž R5 představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku. Alternativně je možno zde popsanou sloučeninu, mající strukturu sloučeniny obecného vzorce III, kde R5 znamená methylovou skupinu, kde však aminoskupina je chráněna benzyloxykarbonylovou skupinou, zbavit této chránící skupiny, například hydrogenolýzou.
Vhodnou odštěpítelnou skupinou ve významu symbolu Z je například atom halogenu nebo sulfonyloxyskupina, například chlor, brom, methylsulfonyloxyskupina nebo 4-toluensulfonyloxyskupina.
(b) Reakce sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém R4 znamená atom vodíku nebo shora definovanou chránící skupinu a Z představuje shora definovanou odštěpítelnou skupinu, s aminem obecného vzorce V
conh\^co*r5
N---N
H (V), ve kterém R5 znamená shora definovanou chránící skupinu, a následující obvyklé odštěpení chránících skupin.
Tato reakce se s výhodou provádí v přítomnosti vhodné báze, jak je definována výše, ve vhodném inertním rozpouštědle nebo ředidle, jak je rovněž definováno výše, při teplotě, pohybující se v rozmezí například od 25 C do 150 ’C, účelně při teplotě 90 ’C nebo v okolí této teploty.
Výchozí látky obecných vzorců IV a V je možno připravovat standardními postupy organické chemie. Příprava některých sloučenin obecného vzorce IV je popsána níže v příkladech provedení, které slouží k ilustraci vynálezu. Další potřebné výchozí látky lze získat postupy, analogickými postupům popsaným nebo modifikacemi těchto postupů, jak je pro organického chemika běžné.
-12CZ 281675 B6
Farmaceuticky upotřebitelnou sůl nové sloučeniny obecného vzorce I lze získat například reakcí této sloučeniny s vhodnou kyselinou nebo bází, za použití běžných postupů. Farmaceuticky upotřebitelný ester sloučeniny obecného vzorce I je možno připravit například reakcí této sloučeniny s vhodným alkoholem s 1 až 6 atomy uhlíku, rovněž za použití běžného postupu. Opticky aktivní formu sloučeniny obecného vzorce I lze získat tak, že se některý z výše popsaných postupů provede za použití opticky aktivního výchozího materiálu, nebo že se racemická forma výsledné sloučeniny rozštěpí o sobě známým způsobem.
Jak již bylo řečeno výše, vykazují chinazolinové deriváty podle vynálezu protinádorovou účinnost. Tuto účinnost lze prokázat například za použití jednoho nebo několika níže popsaných postupů.
(a) Testem in vitro, při němž se zjišťuje schopnost testované sloučeniny inhibovat enzym thymidylát-synthasu. Thymidylát-synthasa se získá v částečně vyčištěném stavu z buněk myší leukémie L1210 a používá se podle postupů, které popsali Jackman a spol. (Cancer Res., 1986, 46, 2810 a Sikora a spol., Biochem. PharmaCOl. 1988, 37, 4047).
(b) Testem, jimž se stanovuje schopnost testované sloučeniny inhibovat růst linie buněk leukémie L1210 v buněčné kultuře. Tento test je analogický testu, uvedenému v britském patentovém spisu č. 2065653B a popsali jej Jones a spol. v J. Med. Chem., 1985, 28, 1468.
(c) Testem, jímž se zjišťuje schopnost testované sloučeniny inhibovat růst linie buněk rakoviny prsu člověka MCF-7 v buněčné kultuře. Tento test je analogický testu, který popsali Lippman a spol. (Cancer Res., 1976, 36, 4595).
I když farmakologické vlastnosti Chinazolinových derivátů podle vynálezu se mění v souvislosti s jejich strukturou, vykazují nicméně chinazoliny podle vynálezu v jednom nebo několika výše popsaných testech (a) až (c) obecně následující aktivity:
test (a) IC50 v rozmezí například 1 až 100 nM, test (b) IC50 v rozmezí například 0,01 až 10 μΜ, test (c) IC50 v rozmezí například 0,01 až 10 μΜ.
Zvlášť výhodné chinazoliny podle vynálezu pak ve shora popsaných testech (a) až (c) obecně vykazují následující aktivity:
| test | (a) | IC50 | v | rozmezí | například | 1 až | 20 | nM, | |
| test | (b) | IC50 | v | rozmezí | například | 0,01 | až | 1 | μΜ, |
| test | (c) | IC50 | v | rozmezí | například | 0,01 | až | 1 | μΜ. |
Tak například (2S)-2-/p-[N-(2-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-(prop-2-inyl)amino]benzamido/-4-(tetrazol-5-ylJmáselná kyselina má v testu (a) IC50 zhruba 13 nM, v testu (b) IC50 zhruba 0,12 μΜ a v testu (c) IC50 zhruba 0,04 μΜ,
-13CZ 281675 B6 (2S)-2-/o-fluor-p-[N-(2,7-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-methylamino]benzamido/-4-(tetrazol-5-yl)máselná kyselina má v testu (a) IC50 zhruba 2 nM, v testu (b) IC50 zhruba 0,07 μΜ a v testu (c) IC50 zhruba 0,04 μΜ, a (2S)-2-/o-fluor-p-[N-(2,7-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl) - N - (prop-2-inyl)amino]benzamido/-4-(tetrazol-5-yl)máselná kyselina má v testu (a) IC50 zhruba 1 nM, v testu (b) IC50 zhruba 0,02 μΜ a v testu (c) IC50 zhruba 0,01 μΜ.
Chinazolinové deriváty podle vynálezu a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli či estery je možno podávat teplokrevným živočichům, včetně člověka, ve formě farmaceutických prostředků, obsahujících chinazolinový derivát nebo jeho farmaceuticky upotřebitelnou sůl či ester v kombinaci s farmaceuticky upotřebitelným ředidlem nebo nosičem.
Tyto prostředky mohou mít formu vhodnou pro orální podání, například formu tablet, kapslí, vodných či olejových roztoků, suspenzí nebo emulzí, pro místní aplikaci, například formu krémů, mastí, gelů nebo vodných či olejových roztoků nebo suspenzí, pro nasální aplikaci, například formu šňupacích prášků, nasálních sprejů nebo nosních kapek, pro vaginální nebo rektální podání, například formu čípků, pro inhalačni aplikaci, například formu jemné rozmělněných prášků nebo kapalných aerosolů, pro sublinguální nebo bukální podáni, například formu tablet nebo kapsli, nebo zejména pro parenterální podáni (včetně podání intravenózního, subkutánního, intramuskulárního, intravaskulárního nebo infuzního), například formu sterilních vodných či olejových roztoků, emulzí nebo suspenzí. Obecně je možno shora zmíněné prostředky připravovat obvyklým způsobem za použití běžných nosných a pomocných látek.
Tyto prostředky mohou, kromě chinazolinového derivátu podle vynálezu, obsahovat jednu nebo několik protinádorově účinných látek, jako například mitotických inhibitorů, jako je vinblastin, alkylačních činidel, jako jsou například cis-platin, carboplatin a cyklofosfamid, jiných antimetabolitů, jako jsou například 5-fluorouracil, cytosin-arabinosid a hydroxymočovina, interkalačních antibiotik, jako jsou například adriamycin a bleomycin, enzymů, jako je například asparagináza, inhibitorů topoisomerázy, jako je například etoposid, a modifikátorů biologické odpovědi, jako je například interferon.
Chinazoliny podle vynálezu se teplokrevným živočichům normálně podávají v jednotkové dávce, pohybující se v rozmezí od 50 do 5000 mg na čtvereční metr plochy těla živočicha, tj. v dávce cca 1 až 100 mg/kg, čímž se normálně docílí terapeuticky účinné dávky. Jednotková dávkovači forma, jako tableta nebo kapsle, obvykle obsahuje 1 až 250 mg účinné látky. S výhodou se používá denní dávka, pohybující se v rozmezí od 1 do 50 mg/kg, zejména od 1 do 15 mg/kg. Denní dávka se pochopitelné bude nutné měnit v závislosti na ošetřovaném pacientovi, na způsobu podání a na závažnosti léčené choroby. Optimální dávkování tedy vždy stanoví lékař, v jehož ošetřování se pacient nachází.
-14CZ 281675 B6
Vynález rovněž zahrnuje chinazolinové deriváty obecného vzorce I a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli a estery pro použití k léčbě lidí a zvířat.
Dále vynález zahrnuje způsob vyvolání protinádorového účinku u teplokrevného živočicha, jako u člověka, potřebujícího takovéto ošetření, který spočívá v aplikaci účinného množství chinazolinového derivátu podle vynálezu nebo jeho farmaceuticky upotřebitelné soli nebo esteru zmíněnému živočichovi.
Vynález také zahrnuje použití chinazolinových derivátů podle vynálezu nebo jejich farmaceuticky upotřebitelných soli či esterů k výrobě nových léčiv, používaných k vyvolávání protinádorového účinku u teplokrevných živočichů, jako u člověka.
Očekává se, že chinazoliny podle vynálezu budou vykazovat široké spektrum protinádorové účinnosti. CB3717 vykazuje slibnou účinnost proti rakovině prsu, vaječníků a jater člověka a v souladu s tím lze očekávat, že chinazoliny podle vynálezu budou účinné proti těmto nádorům. Kromě toho se očekává, že chinazoliny podle vynálezu budou vykazovat protinádorovou účinnost proti řadě leukémií, lymfoidnich malignancií a proti pevným nádorům, jako jsou karcinomy a sarkomy. Tyto nádory potřebují thymidin-monofosfát jako jeden ze základních nukleotidů pro syntézu buněčné DNA. Lze očekávat, že v přítomnosti účinného množství inhibitoru thymidylát-synthasy, tedy v přítomnosti účinného množství chinazolinového derivátu podle vynálezu, bude docházet k inhibici růstu nádoru.
Jak již bylo uvedeno výše, jsou chinazolinové deriváty podle vynálezu a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli a estery rovněž cenné při léčbě například alergických onemocněni, jako lupénky, nebo zánětlivých onemocnění jako revmatoidní artritidy. Při použití chinazolinových derivátů podle vynálezu k tomuto účelu se tyto sloučeniny budou normálně podávat v dávce, pohybující se od 500 do 50000 mg na čtvereční metr plochy těla živočicha. Při léčbě alergických stavů, jako lupénky, se obecně dává přednost místní aplikaci chinazolinových derivátů podle vynálezu. Při této místní aplikaci tedy bude například používána denní dávka, pohybující se v rozmezí od 1 do 150 mg/kg, s výhodou od 1 do 80 mg/kg.
Vynález blíže ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. V těchto příkladech, pokud není uvedeno jinak, se (i) odpařování provádějí na rotační odparce ve vakuu a veškerá zpracováni se provádějí po odfiltrování pevných podílů, (ii) operace provádějí při laboratorní teplotě, tj. v rozmezí od 18 do 20 ’C, a v atmosféře inertního plynu, jako argonu, sloupcové chromatografie (velmi tlaké kapalinové chromatografie Měrek Kieselgel silica (Art. s reverzní fázi Měrek Lichroprep firmy E. Měrek, Darmstadt, SRN), rychlou metodou) a středose provádějí na silikagelu 9385), nebo na silikagelu RP—18 (Art. 9303) (výrobky (iii)
-15CZ 281675 B6 (iv) výtěžky se uvádějí pouze pro ilustrační účely a nepředstavují maximálně dosažitelné výtěžky, (v) výsledné produkty obecného vzorce I mají uspokojivé mikroanalýzy a jejich struktury byly potvrzeny nukleární magnetickou rezonanční spektroskopií (NMR) a hmotovou spektroskopií [protonová magnetická rezonanční spektra byla měřena na spektrometru Jeol FX 90Q nebo Bruker AM200, pracujícím při frekvenci 200 MHz; chemické posuny se uvádějí v ppm oproti tetramethylsilanu jako vnitřnímu standardu (hodnoty delta), přičemž tvary signálů se popisují následujícími obvyklými symboly:
s = singlet d = dublet dd = dublet dubletů t = triplet m = multiplet, hmotová spektra byla měřena na spektrometru VG Análytical MS9 za použití xenonu metodou FAB (fast-atom bombardment), přičemž se uvádějí údaje buď pozitivního iontu, nebo negativního iontu, tak jak je to pro ten který případ vhodné], (vi) meziprodukty se obecné necharakterizují úplné a jejich čistota se zjišťuje chromatografií na tenké vrstvě, infračervenou spektroskopií (IČ) nebo NMR, (vii) teploty tání nejsou korigovány a měří se za použití automatického přístroje pro stanovení teplot tání Mettler SP62 na Kofflerově bloku nebo v olejové lázni, (viii) chirální čistota výsledných produktů obecného vzorce I a meziproduktů, jako meziproduktů obecného vzorce III, se zjišťuje za použití NMR a chromatografické analýzy.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Směs 2,5 g pentafluorfenyl-o-fluor-p-[N-(2,7-dimethyl-4-oxo-3-(pivaloyloxymethyl)-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-(prop-2-inyl)amino]benzoátu, 0,32 g methyl-(2S)-2-amino-4-(tetrazol-5-yl)butyrátu, 0,05 g N-hydroxybenzotriazolu a 100 ml dimethylformamidu se 24 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří a zbytek se vyčistí sloupcovou chromatografií za použití směsi methylenchloridu a methanolu (19 : 1 objem/objem) jako elučního činidla. Získá se pryskyřičnatý materiál, který po trituraci s diethyletherem poskytne 1,92 g (výtěžek 79 %) pevného methyl-(2S)-2-/o-fluor- p -[N-(2,7-dimethyl-4-oxo-3-(pivaloyloxymethyl )-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)- N-(prop-2-inyl)amino] benzamido/-4-(tetrazol-5-yl)butyrátu.
Směs takto získaného produktu, 20 ml 2N hydroxidu sodného a 5 ml methanolu se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Výsledná smés se zahustí odpařením methanolu a vodný zbytek se přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové okyselí na pH 4. Vyloučená
-16CZ 281675 B6 sraženina se oddělí a po promytí vodou se vysuší. Získá se 1,21 g (79 %) (2S)-2-/o-fluor-p-[N-(2,7-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)- N-(prop-2-inyl)amino]benzamido/-4-(tetrazol-5-yl)máselné kyseliny o teplotě tání 232 až 240 °C.
NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 2,12 - 2,21 (m, 2H), 2,24 (S, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,94 (m, 2H), 3,20 (s, 1H), 4,28 (s, 2H), 4,41 (m, 1H), 4,68 (s, 2H), 6,62 (m, 2H) , 7,42 (S, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,67 (s, 1H), 8,05 (t, 1H), 12,03 (S, 1H).
Hmotové spektrum (FAB, pozitivní iont): m/e (P+l) 533.
Elementární analýza: pro C26H25FN8°4.0,9 NaCl vypočteno: 53,4 % C, 4,3 % H, 19,2 % N; nalezeno: 53,1 % C, 4,4 % H, 19,5 % N.
Methyl-(2S)-2-amino-4-(tetrazol-5-yl) butyrát, používaný v tomto příkladu, byl obohacen formou, mající na uhlíkovém atomu, nesoucím methoxykarbonylovou skupinu, (S)-konfiguraci, a to do té míry, že podle chromatografické analýzy byl poměr (S) : (R) roven 7:3. Tento poměr isomerů zůstává zachován i v produktu, připraveném podle příkladu 1.
Pentafluorfenyl-o-fluor-p-[N-(2,7-dimethyl-4-oxo-3-(pivaloyloxymethyl)-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-(prop-2-inyl)amino ]benzoát, používaný jako výchozí materiál, se získá následujícím způsobem.
Směs 0,882 g terč.butyl-o-fluor-p-(prop-2-inyl)aminobenzoátu [připraven ve výtěžku 56 % reakcí terc.butyl-p-amino-o-fluorbenzoátu (viz zveřejněná evropská patentová přihláška č. 0373891, příklad 3) s propargylbromidem], 0,9 g 6-brommethyl-2,7-dimethyl-3-(pivaloyloxymethyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (viz příklad 13 zveřejněné evropské patentové přihlášky č. 0459730), 0,691 g uhličitanu draselného, 0,005 g 18-crown-6 a 20 ml N-methylpyrrolidin-2-onu se 6 hodin zahřívá za míchání na 90 ’C. Výsledná směs se odpaří a zbytek se roztřepe mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se vyčistí sloupcovou chromatografií za použití směsí methylenchloridu a ethylacetátu se vzrůstající polaritou jako elučního činidla. Získá se 0,9 g terč.butyl-o-fluor-p-[N-(2,7-dimethyl-4-oxo-3-(pivaloyloxymethyl) -3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-(prop-2-inyl)amino]benzoátu.
Směs takto získaného produktu a 20 ml trifluoroctové kyseliny se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Po odpaření se odparek trituruje s diethyletherem, čímž se získá 0,64 g pevné o-fluor-p -[N-(2,7-dimethyl-4-oxo-3-(pivaloyloxymethyl)-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl-N-(prop-2-inyl)amino]benzoové kyseliny.
| Elementární analýza: | pro | C27H28FN3°5·0'1 CF3CO2H | ||
| vypočteno: 64,7 % C, | 5,6 | % | H, | 8,3 % N; |
| nalezeno: 64,7 % C, | 5,5 | % | H, | 8,2 % N. |
-17CZ 281675 B6
K suspenzi 23,8 g o-fluor-p-[N-(2,7-dimethyl-4-oxo-3-(pivaloyloxymethyl ) 3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl) - N-(prop-2-inyl) amino]benzoové kyseliny a 26,6 g pentafluorfenolu ve 200 ml dimethylformamidu se přidá 14,9 g dicyklohexylkarbodiimidu a směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zfiltruje, filtrát se odpaří a zbytek se vyčistí sloupcovou chromatografií za použití směsi stejných objemových dílů hexanu a ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 11 g potřebného výchozího materiálu o teplotě tání 163 až 165 ’C.
Methyl-(2S)-2-amino-4-(tetrazol-5-yl)butyrát [v němž poměr forem (S) : (R) je 7 : 3], používaný jako výchozí materiál, se připraví následovně.
K míchané směsi 100 g N-benzyloxykarbonyl-L-glutaminu a 1200 ml methanolu se přidá 1 g sulfurylchloridu, výsledná směs se 24 hodiny míchá při teplotě místnosti a pak se odpaří. Získá se 105 g methylesteru N-benzyloxykarbonyl-L-glutaminu.
K míchané směsi shora připraveného produktu a 200 ml pyridinu se po částech přidává 85,8 g p-tosylchloridu takovou rychlostí, aby teplota reakční směsi nepřestoupila 35 ’C. Výsledná směs se pak ještě 90 minut zahřívá na 65 “C, načež se zahustí odpařením pyridinu a zbytek se roztřepe mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje 2N vodnou kyselinou chlorovodíkovou a vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Odparek se vyčistí sloupcovou chromatografií za použití směsi stejných objemových dílů hexanu a ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 81 g methyl-(2S)-2-benzyloxykarbonylamino-4-kyanbutyrátu.
Směs shora připraveného produktu, 22,2 g natriumazidu, 18,3 g chloridu amonného a 400 ml dimethylformamidu se 24 hodiny zahřívá na parní lázni. Smés se zahustí, k zbytku se přidá 55 ml vody, výsledná směs se přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové okyselí na pH 1 a extrahuje se ethylacetátem. Organický extrakt se vysuší síranem hořečnatým, odpaří se a odparek se trituruje s diethyletherem. Získá se 36 g methyl-(2S)-2-benzyloxykarbonylamino-4-(tetrazol-5-yl)butyrátu, v němž je poměr forem (S) : (R) roven 7:3.
NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 1,95 - 2,35 (m, 2H), 2,95 (t,
2H), 3,64 (s, 3H), 4,15 (m, 1H), 5,04 (s, 2H), 7,36 (s, 5H),
7,88 (d, 1H), 13,0 (s, 1H).
Smés, sestávající ze 17,1 g shora připraveného produktu, 2,2 g 10% palladia na uhlí jako katalyzátoru a 300 ml ethanolu se ve vodíkové atmosféře 24 hodiny míchá při teplotě místnosti. Výsledná směs se zfiltruje, filtrát se odpaří a zbytek se trituruje s diethyletherem. Získá se 11,75 g methyl-(2S)-2-amino-4-(tetrazol-5~yl)butyrátu, v němž je poměr forem (S) : (R) roven 7:3. Produkt taje při 177 až 182 C.
Přiklad 2
Postup, popsaný v příkladu 1, se opakuje s tím, že s (2S)-2-amino-4-(tetrazol-5-yl)butyrátem se nechá reagovat vždy příslušný pentafluorfenyl-benzoát. Získají se sloučeniny, shrnuté do
-18CZ 281675 B6 následující tabulky I, jejichž struktury byly potvrzeny protonovou magnetickou resonančni spektroskopii, hmotovou spektroskopií a elementární analýzou. Pokud není uvedeno jinak, používá se (2S)-2-amino-4-(tetrazol-5-yl)butyrát, obohacený formou, mající (S)-konfiguraci do té míry, že poměr forem (S) : (R) je roven 7 : 3.
Tabulka I
| sloučenina č. | R3 | Ra | Rb | teplota tání (°c) |
| la | 2-propinyl | H | H | 203-209 |
| 2b | 2-propinyl | H | F | 232-235 |
| 3C | methyl | H | H | olej |
| 4d | methyl | H | F | olej |
| 5e | methyl | methyl | H | 235-250 |
| 6f | methyl | methyl | F | 244-250 |
| 7^ | 2-propinyl | methyl | H | 213-222 |
| 8h | 2-propinyl | F | H | olej |
| 91 | methyl | Cl | H | olej |
| 103 | 2-propinyl | Cl | H | 205-208 |
| llk ’ | 2-propinyl | Cl | F | 206 (rozklad) |
| 121 | methyl | Br | F | 233 (rozklad) |
| i3m | 2-propinyl | Br | H | nad 306 (rozklad) |
| 14n | 2-propinyl | Br | F | 217 (rozklad) |
Poznámky:
a) Z elementární analýzy vyplývá, že produkt obsahuje 1 ekvivalent vody a 0,5 ekvivalentu chloridu sodného.
Pentafluorfenyl-p-[N-(2-methyl-4-oxo-3-(pivaloyloxymethyl)-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)- N-(prop-2-inyl)amino]benzoát, používaný jako výchozí materiál, se získá reakcí p-[N-(2-methyl-4-oxo—3-(pivaloyloxymethyl)-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N
-19CZ 281675 B6
-(prop-2-inyl)aminoJbenzoové kyseliny (viz příklad 1 zveřejněné evropské patentové přihlášky č. 0459730) a pentafluorfenolu analogickým postupem, jaký je popsán v té části příkladu 1, která se týká přípravy výchozích látek.
Methyl-(2S)-2-amino-4-(tetrazol-5-yl)butyrát, používaný při výrobě tohoto produktu, se získá ve formě prakticky prosté (R)-isomeru postupem, který popsali Tran a spol. v Tetrahedron, 1977, 33, 2299.
b) Z elementární analýzy vyplývá, že produkt obsahuje 0,5 ekvivalentu vody a 0,5 ekvivalentu chloridu sodného.
Pentafluorfenyl-o-fluor-p-[N-(2-methyl-4-oxo-3-(pivaloyloxymethyl)-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)- N -(prop-2-inyl)amino] benzoát, používaný jako výchozí materiál, se získá reakcí o-fluor- p -[N-(2-methyl-4-oxo-3-(pivaloyloxymethyl)-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-(prop-2-inyl)amino Jbenzoové kyseliny (viz příklad 13 zveřejněné evropské patentové přihlášky č. 0459730) a pentafluorfenolu za použití analogického postupu, jaký je popsán v té části příkladu 1, která se zabývá přípravou výchozích látek.
c) NMR spektrum produktu, měřené v perdeuterodimethylsulfoxidu, obsahuje následující charakteristické signály: 2,21 (m, 2H),
2,33 (s, 3H), 2,96 (t, 2H), 3,13 (s, 3H), 4,4 (m, 1H), 4,78 (s, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,5 - 7,65 (m, 2H), 7,74 (d, 2H), 7,85 (d, 1H), 8,3 (d, 1H).
Pentafluorfenyl-p-[N-(2-methyl-4-oxo-3-(pivaloyloxymethyl)-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-methylamino]benzoát, používaný jako výchozí materiál, se získá z 6-brommethyl-2-methyl-3-(pivaloyloxymethyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (viz příklad 1 zveřejněné evropské patentové přihlášky č. 0239362) a terc.butyl-p-methylaminobenzoátu (připraven reakcí terc.butyl-p-aminobenzoátu s methyljodidem) za použití analogického postupu, jaký je popsán v té části příkladu 1, která se zabývá přípravou výchozích látek.
d) NMR spektrum produktu, měřené v perdeuterodimethylsulfoxidu, obsahuje následující charakteristické signály: 2,0 - 2,25 (m,
2H), 2,3 (s, 3H), 2,9 - 3,0 (t, 2H), 3,1 (s, 3H), 4,35 - 4,5 (m, 1H), 4,8 (s, 2H), 6,7 (m, 2H), 7,57 (m, 3H), 7,9 (m, 2H), 12,08 (s, 1H).
Pentafluorfenyl-o-fluor-p-[N-(2-methyl-4-oxo-3-(pivaloyloxymethyl )-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl) -N-methylamino]benzoát, používaný jako výchozí materiál, se získá z 6-brommethyl-2-methyl -3-(pivaloyloxymethyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu a terc.butyl-o-fluor-p-methylaminobenzoátu (připraven reakcí terč.butyl-p-amino-o-fluorbenzoátu s methyljodidem) za použiti analogického postupu, jaký je popsán v té části příkladu 1, která se zabývá přípravou výchozích látek.
Methyl-(2S)-2-amino-4-(tetrazol-5-yl)butyrát, používaný při výrobě tohoto produktu,se získá ve formě v podstatě prosté (R)-isomeru postupem, který popsali Tran a spol. v Tetrahedron, 1977, 3, 2299.
-20CZ 281675 B6
e) Podle elementární analýzy obsahuje produkt 1,2 ekvivalentu vody.
Pentafluorfenyl- p -[N-(2,7-dimethyl-4-oxo-3-(pivaloyloxymethyl)- 3, 4 -dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-methylamino]benzoát, používaný jako výchozí materiál, se získá z 6-brommethyl-2,7-dimethyl-3-(pivaloyloxymethyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu a terč, butyl-p-methylaminobenzoátu za použití analogického postupu, jaký je popsán v té části příkladu 1, která se zabývá přípravou výchozích látek.
f) Podle elementární analýzy obsahuje produkt 0,5 ekvivalentu vody a 0,45 ekvivalentu chloridu sodného.
Pentafluorfenyl-o-fluor-p-[N-(2,7-dimethyl-4-oxo-3-(pivaloyloxymethyl)-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-methylamino]benzoát, používaný jako výchozí materiál, se získá z 6-brommethyl-2, 76-dimethyl- 3 -(pivaloyloxymethyl)- 3,4 -dihydrochinazolin-4-onu a terč.butyl-o-fluor-p-methylaminobenzoátu za použití analogického postupu, jaký je popsán v té části příkladu 1, která se zabývá přípravou výchozích látek.
g) Podle elementární analýzy obsahuje produkt 1 ekvivalent vody.
Pentafluorfenyl -p- [N-(2,7-dimethyl-4-oxo-3-(pivaloyloxymethyl )-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-(prop-2-inyl)amino] benzoát, používaný jako výchozí materiál, se získá reakcí p-[N-(2,7-dimethyl-4-oxo-3-(pivaloyloxymethyl)-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-(prop-2-inyl)amino]benzoové kyseliny (viz příklad 13 zveřejněné evropské patentové přihlášky č. 0459730) a pentafluorfenolu za použití analogického postupu, jaký je popsán v té části přikladu 1, která se zabývá přípravou výchozích látek.
h) NMR spektrum produktu, měřené v perdeuterodimethylsulfoxidu, obsahuje následující charakteristické signály: 2,2 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,95 (t, 2H), 3,15 (s, 1H), 4,28 - 4,45 (m, 3H), 4,78 (S, 2H), 6,86 (d, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,92 (d, 1H),
8,47 (m, 1H).
Pentafluorfenyl-p-[N-(7-fluor-2-methyl-4-oxo-3-(pivaloyloxymethyl )-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-(prop-2-inyl)amino] benzoát, používaný jako výchozí materiál, se získá reakcí p - [N-(7-fluor-2-methyl-4-oxo-3-(pivaloyloxymethyl)-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-(prop-2-inyl)amino]benzoové kyseliny (viz přiklad 36 zveřejněné evropské patentové přihlášky č. 0373891) a pentafluorfenolu za použití analogického postupu, jaký je popsán v té části příkladu 1, která se zabývá přípravou výchozích látek.
i) NMR spektrum produktu, měřené v perdeuterodimethylsulfoxidu, obsahuje následující charakteristické signály: 2,2 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,95 (t, 2H), 3,18 (s, 3H), 4,4 (m, 1H), 4,76 (s, 2H), 6,72 (d, 2H), 7,72 (q, 4H), 8,36 (d, 1H).
Pentafluorfenyl-p-[N-(7-chlor-2-methyl-4-oxo-3-(pivaloyloxymethyl )- 3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-methylamino]benzoát, používaný jako výchozí materiál, se získá z 6-brommethyl-7-chlor
-21CZ 281675 B6
-2-methyl-3 - (pivaloyloxymethyl)- 3,4-dihydrochinazolin-4-onu a terc.butyl-p-methylaminobenzoátu za použití analogického postupu, jaký je popsán v té části příkladu 1, která se zabývá přípravou výchozích látek.
6-brommethyl-7-chlor-2-methyl-3-(pivaloyloxymethyl)- 3,4-dihydrochinazolin-4-on, používaný bezprostředně výše, se připraví ze 7-chlor-2,6-dimethyl-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (viz příklad č. 2 zveřejněné evropské patentové přihlášky č. 0284388) následujícím postupem.
K míchané suspenzi natriumhydridu (2,9 g, 60% (hmotnost/ hmotnost disperze v minerálním oleji, promytá hexanem k odstranění minerálního oleje) ve 200 ml dimethylsulfoxidu, ochlazené na 20 ’C, se po částech přidá 17 g 7-chlor-2,6-dimethyl-3,4-dihydrochinazolin-4-onu. Výsledná směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, pak se k ní po částech přidá 23,7 ml chlormethyl-pivalátu, reakční směs se 15 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se vylije do 150 ml vody a extrahuje se třikrát vždy 70 ml ethylacetátu. Spojené extrakty se promyjí vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek poskytne po trituraci s diethyletherem 17 g pevného 7-chlor-2,6-dimethyl-3-(pivaloyloxymethyl )-3,4-dihydrochinazolin-4-onu.
Směs takto získaného produktu, 9,8 g N-bromsukcinimidu, 0,1 g benzoylperoxidu a 400 ml tetrachlormethanu se 4 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Výsledná směs se ochladí na teplotu místnosti, zfiltruje se a filtrát se zahustí na objem 200 ml. Směs se nechá 16 hodin stát při teplotě místnosti, načež se vyloučená sraženina izoluje. Získá se 15 g žádaného výchozího materiálu ve formě pevné látky o teplotě tání 160 až 164 ’C.
NMR (deuterochloroform): 1,22 (s, 9H), 2,66 (s, 3H), 4,68 (s,
2H), 6,09 (s, 2H), 7,68 (s, 1H), 8,31 (s, 1H).
j) Podle elementární analýzy produkt obsahuje 1 ekvivalent vody a 0,5 ekvivalentu chloridu sodného.
Pentafluorfenyl-p-[N-(7-chlor-2-methyl-4-oxo-3-(pivaloyloxymethyl )-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-(prop-2-inyl)amino] benzoát, používaný jako výchozí materiál, se získá z 6-brommethyl -7-chlor-2-methyl-3-(pivaloyloxymethyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu a terc.butyl-p-(prop-2-inyl)aminobenzoátu (připraven reakcí terc.butyl-p-aminobenzoátu s propargylbromidem) za použiti analogického postupu, jaký je popsán v té části příkladu 1, která se zabývá přípravou výchozích látek.
k) Podle elementární analýzy produkt obsahuje 1 ekvivalent vody, 0,25 ekvivalentu diethyletheru a 1,5 ekvivalentu chloridu sodného .
Pentafluorfenyl-p-[N-(7-chlor-2-methyl-4-oxo-3-(pivaloyloxymethyl )-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-(prop-2-inyl)amino]-o -fluorbenzoát, používaný jako výchozí materiál, se získá z 6brommethyl-7-chlor-2-methyl-3-(pivaloyloxymethyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu a terc.butyl-o-fluor-p-(prop-2-inyl)aminobenzoátu za použití analogického postupu, jaký je popsán v té části příkladu 1, která se zabývá přípravou výchozích látek.
-22CZ 281675 B6
l) Podle elementární analýzy produkt obsahuje 1,5 ekvivalentu vody a 1 ekvivalent chloridu sodného.
Pentafluorfenyl-p-[N-(7-brom-2-methyl-4-oxo-3-(pivaloyloxymethyl)-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-methylamino]-o-fluorbenzoát používaný jako výchozí materiál se získá ze 7-brom-6-brommethyl-2-methyl-3-(pivaloyloxymethyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (viz příklad 23 zveřejněné evropské patentové přihlášky č. 0459730) a terč.butyl-o-fluor-p-methylaminobenzoátu za použití analogického postupu, jaký je popsán v té části příkladu 1, která se zabývá přípravou výchozích látek.
m) Podle elementární analýzy obsahuje produkt 1 ekvivalent vody a 0,6 ekvivalentu chloridu sodného.
NMR spektrum produktu, měřené v perdeuterodimethylsulfoxidu, obsahuje následující charakteristické signály: 2,2 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,95 (t, 2H), 3,2 (s, 1H), 4,4 (Široký S, 3H), 4,7 (s, 2H), 6,79 (d, 2H), 7,72 - 7,8 (q, 4H), 8,46 (d, 1H), 12,28 (s, 1H) .
Pentafluorfenyl-p-[N-(7-brom-2-methyl-4-oxo-3-(pivaloyloxymethyl)-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-(prop-2-inyl)amino] benzoát, používaný jako výchozí materiál, je popsán v příkladu 23 zveřejněné evropské patentové přihlášky č. 0459730.
n) Podle elementární analýzy obsahuje produkt 2 ekvivalenty vody a 3 ekvivalenty chloridu sodného.
Pentafluorfenyl-p-[N-(7-brom-2-methyl-4-oxo-3-(pivaloyloxymethyl)-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-(prop-2-inyl)amino]-o-fluorbenzoát, používaný jako výchozí materiál, se získá ze 7-brom-6-brommethyl-2-methyl-3-(pivaloyloxymethyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu a terč.butyl-o-fluor-p-(prop-2-inyl)aminobenzoátu za použití analogického postupu, jaký je popsán v té části příkladu 1, která se zabývá přípravou výchozích látek.
Příklad 3
Za použití analogického postupu jako v příkladu 1 se pentafluorfenyl-o-fluor-p-[N-(2,7-dimethyl-4-oxo-3-(pivaloyloxymethyl) -3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-(prop-2-inyl)amino] benzoát nechá reagovat s methyl-(2S)-2-amino-4-(tetrazol-5-yl)butyrátem a takto získaný methy1-butyrát poskytne po hydrolýze a po vysušení azeotropickým oddestilováním vody ze směsi s toluenem ve výtěžku 76 % (2S)-2-/o-fluor-p-[N-(2,7-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-(prop-2-inyl)amino]benzamido/-4 -(tetrazol-5-yl)máselnou kyselinu.
NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 2,06 - 2,28 (m, 2H), 2,31 (s,
3H), 2,44 (S, 3H), 2,97 (m, 2H), 3,21 (s, 1H), 4,30 (s, 2H), 4,42 (m, 1H), 4,70 (s, 2H), 6,65 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,71 (s, 1H), 8,05 (t, 1H), 12,06 (s, 1H).
Hmotové spektrum (FAB, pozitivní iont): m/e (P+l) 533.
-23CZ 281675 B6
Elementární analýza: pro C26H25FN8°4·0'14 Na+.0,045 Cl”.0,04 CH3C6H5 vypočteno: 57,6 % C, 4,8 % H, 20,4 % N; nalezeno: 57,8 % C, 4,8 % H, 20,3 % N.
V tomto příkladu byl methyl-(2S)-2-amino-4-(tetrazol-5-yl) butyrát obohacen isomerem s (S)-konfigurací do té míry, že poměr (S) : (R) byl 99 : 1 nebo vyšší (podle chromatografické analýzy). Tento poměr isomerů byl uchován v produktu z příkladu 3.
Methyl-(2S)-2-amino-4-(tetrazol-5-yl)butyrát (v němž poměr (S) : (R) je 99 : 1 nebo vyšší), používaný jako výchozí materiál, se připraví následovně.
K míchanému roztoku 44,5 g trifenylfosfinu v 1 litru tetrachlormethanu se přikape roztok 25 g methylesteru N-benzyloxykarbonyl-L-glutaminu v 500 ml tetrahydrofuranu. Směs se 2 hodiny zahřívá na 50 ’C a pak se odpaří. Olejovitý zbytek se trituruje s ethylacetátem, směs se zfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se vyčistí sloupcovou chromatografií za použití směsi stejných dílů hexanu a ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 19,38 g (83 %) methyl-(2S)-2-benzyloxykarbonylamino-4-kyanbutyrátu.
Směs 10 g methyl-(2S)-2-benzyloxykarbonylamino-4-kyanbutyrátu, 12 g tri-n-butylcínazidu (připraven podle postupu popsaného v Rec. Trav. Chim. Pays-Bas, 1963, 81, 286) a 60 ml tetrahydrofuranu se 40 hodin zahřívá za míchání k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří, hnědý olejovitý odparek se trituruje s diethyletherem, nasyceným plynným chlorovodíkem, vyloučená sraženina se odfiltruje a promyje se diethyletherem. Získá se 2,23 g (32 %) methyl-(2S)-2-benzyloxykarbonylamino-4-(tetrazol-5-yl)butyrátu.
NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 1,95 - 2,35 (m, 2H), 2,95 (t,
2H), 3,64 (s, 3H), 4,15 (m, 1H), 5,04 (s, 2H), 7,36 (s, 5H),
7,88 (d, 1H), 13,0 (s, 1H).
Analogickým postupem jako v posledním odstavci příkladu 1 se směs, obsahující shora připravený produkt, hydrogenuje, čímž se ve výtěžku 88 % získá methyl-(2S)-2-amino-4-(tetrazol-5-yl)butyrát .
NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 1,82 - 2,26 (m, 2H), 2,86 - 2,94 (t, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,7 - 3,85 (m, 1H), 5,28 (široký S , 2H) .
Příklad 4
K směsi 0,135 g 5-[N-(2,7-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-(prop-2-inyl)amino]pyridin-2-karboxylové kyseliny, 0,113 g N-methylmorfolinu a 10 ml dimethylformamidu se přidá 0,18 g diethylfosforylkyanidu. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá roztok směsi 0,14 g methyl-(2S)-2-amino-4-(tetrazol-5-yl)butyrátu a 0,113 g N-methylmorf olinu v 5 ml dimethylformamidu. Výsledná směs se 64 hodiny
-24CZ 281675 B6 míchá při teplotě místnosti, pak se odpaří a odparek se roztřepe mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se, čímž se získá 0,16 g methyl-(2S)-2-/5-[N-(2,7-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-(prop-2-inyl)amino]pyridin-2-karboxamido/-4-(tetrazol-5-yl)butyrátu.
NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 2,31 (m, 5H), 2,44 (s, 3H),
2,92 (t, 2H), 3,63 (s, 3H), 4,30 (s, 2H), 4,50 (m, 1H), 4,75 (s, 2H), 7,20 - 7,31 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,72 (s, 1H),
7,80 - 7,90 (d, 1H), 8,13 - 8,20 (d, 1H), 8,65 - 8,77 (d,
1H), 12,1 (široký s, 1H).
Směs materiálu, získaného shora popsaným způsobem, a 3 ml 2N roztoku hydroxidu sodného se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové okyselí na pH 4, vyloučená sraženina se izoluje, postupně se promyje vodou, acetonem a diethyletherem a vysuší se. Získá se 0,124 g (2S)-2-/5-[N-(2,7-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-(prop-2-inyl)amino]pyridin-2-karboxamido/-4-(tetrazol-5-yl)máselné kyseliny.
NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 2,30 (m, 5H), 2,45 (s, 3H), 2,82 - 2,89 (t, 2H), 4,39 (s, 2H), 4,41 - 4,60 (m, 1H), 4,76 (S, 2H), 7,2 - 7,31 (m, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,8
- 7,9 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,32 - 8,61 (d, 1H).
Hmotové spektrum (FAB, pozitivní iont): m/e (P+l) 515.
Elementární analýza pro: C25H25N9°4.1,5 NaCl.1,25 H2O vypočteno: 48,0 % C, 4,4 % H, 20,15 % N; nalezeno: 48,0 % C, 4,3 % H, 19,8 % N.
V tomto příkladu byl methyl-(2S)-2-amino-4-(tetrazol-5-yl) butyrát obohacen isomerem s (S)-konfigurací do té míry, že poměr (S) : (R) byl 99 : 1 nebo vyšší (podle chromatografické analýzy). Tento poměr isomerů byl uchován v produktu z příkladu 4.
5-[N-(2,7-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-(prop-2-inyl)amino]pyridin-2-karboxylová kyselina, používaná jako výchozí materiál, se připraví následujícím způsobem.
Směs 1,11 g 6-brommethyl-2,7-dimethyl-3-(pivaloyloxymethyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu, 0,61 g methyl-5-[N-(prop-2-inyl) amino]pyridin-2-karboxylátu [získán v kvantitativním výtěžku jednohodinovým působením trifluoroctové kyseliny při teplotě 0 °C na methyl-5-[N-(terč.butoxykarbonyl)-N-(prop-2-inyl)amino]pyridin-2-karboxylát (J. Med. Chem., 1991, 1594)], 0,62 g 2,6-lutidinu,
0,005 g jodidu sodného a 20 ml dimethylacetamidu se 7 hodin míchá za záhřevu na 95 ’C. Výsledná směs se odpaří a zbytek se roztřepe mezi ethylacetát a 2N roztok kyseliny chlorovodíkové. Přidáním 2N roztoku hydroxidu sodného se kyselost vodné vrstvy sníží na pH 4 a roztok se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se. Odparek se vyčistí sloupcovou chromatografii za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 0,262 g methyl-5-[N-(2,7-dimethyl-4-oxo-3-(pivaloyloxymethyl)-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-(prop-2-inyl)amino]
-25CZ 281675 B6 pyridin-2-karboxylátu ve formě pryskyřice.
Smés takto získaného esteru, 20 ml 2N roztoku hydroxidu sodného a 10 ml methanolu se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Většina methanolu se odpaří a zbylý vodný roztok se přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové okyselí na pH 6. Vyloučená sraženina se izoluje, postupné se promyje vodou a diethyletherem a vysuší se. Získá se 0,143 g 5-[N-(2,7-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-(prop-2-inyl)amino]pyridin-2-karboxylové kyseliny.
NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 2,30 (s, 3H), 2,45 (s, 3H),
3,28 (s, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,75 (s, 2H), 7,12 - 7,25 (m, 1H), 7,45 (S, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,82 - 7,91 (d, 1H), 8,17 - 8,22 (d, 1H).
Příklad 5
Analogickým postupem jako v příkladu 1 se pentafluorfenyl-p-/N-[1-(2,7-dimethyl-4-oxo-3-(pivaloyloxymethyl)-3,4-dihydrochinazolin-6-yl)ethyl]-N-(prop-2-inyl)amino/benzoát nechá reagovat s methyl-(2S)-2-amino-4-(tetrazol-5-yl)butyrátem a vzniklý methyl -butyrát se podrobí hydrolýze. Ve výtěžku 25 % se získá 2-/p-/N[l-(2,7-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-yl)ethyl]-N-(prop-2-inyl)amino/benzamido/-4-(tetrazol-5-yl)máselná kyselina o teplotě tání 207 ’C.
NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 1,5 (d, 3H), 2,25 (m, 2H),
2,27 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,9 (s, 1H), 3,0 (t, 2H), 3,7 (d, 1H), 3,95 (d, 1H), 4,4 (m, 1H), 5,5 (m, 1H), 7,0 (d, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,8 (d, 2H), 8,1 (s, 1H), 8,4 (d, 1H).
Elementární analýza:
pro C27H2gN8O4.l H2O.0,25 NaCl vypočteno: 57,7 % C, 5,3 % H, 19,9 % N; nalezeno: 57,9 % C, 5,2 % H, 19,5 % N.
V tomto příkladu byl methyl-(2S)-2-amino-4-(tetrazol-5-yl) butyrát obohacen isomerem s (S)-konfigurací do té míry, že poměr (S) : (R) byl 7:3. Tento poměr isomerů byl uchován v produktu z příkladu 5.
Pentafluorfenyl-p-/N-[1-(2,7-dimethyl-4-oxo-3-(pivaloyloxymethyl ) -3 ,4-dihydrochinazolin-6-yl)ethyl]—N—(prop-2-inyl)amino/ benzoát, používaný jako výchozí materiál, se připraví následujícím způsobem.
K míchanému roztoku 4'-ethyl-3'-methylacetanilidu ve 100 ml kyseliny octové, zahřátému na 45 ’C, se přikape 9,4 g bromu. Směs se 30 minut míchá při teplotě 45 ’C, pak se odpaří a odparek se roztřepe mezi ethylacetát a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se promyje vodou a po vysušení síranem hořečnatým se odpaří. Zbytek se vyčistí sloupcovou chromatograf ií za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 5 : 1 (objem/objem) jako elučního činidla. Získá se 13,2 g 2'-brom-4'-ethyl-5'-methylacetanilidu o teplotě tání 92 “C.
-26CZ 281675 B6
Směs takto připravené sloučeniny, 6,8 g kyanidu módného a 100 ml N-methylpyrrolidin-2-onu se 1 hodinu zahřívá za míchání na 120 “C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, vylije se do směsi 300 ml vodného roztoku hydroxidu amonného (0,88 g/ml) a 600 ml ledu a 10 minut se míchá. Vyloučená sraženina se izoluje a postupné se promyje vodou a ethylacetátem. Organické promývací kapaliny se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Získá se 8 g 2'-kyan-4'-ethyl-5'-methylacetanilidu o teplotě tání 121 C.
Směs shora připraveného materiálu, 150 ml 30% peroxidu vodíku, 2,33 g hydroxidu sodného a 23 ml vody se 2 hodiny zahřívá za míchání na 55 °C. Výsledná směs se ochladí na teplotu místnosti, odpaří se, k odparku se přidá 200 ml vody a roztok se přidáním zředěné vodné kyseliny chlorovodíkové okyselí na pH 4. Vyloučená sraženina se izoluje a po promytí vodou se vysuší. Získá se 6,7 g 6-ethyl-2,7-dimethyl-3,4-dihydrochinazolin-4-onu, tajícího za rozkladu při 288 ’C.
NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 1,2 (t, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,35 (S, 3H), 2,7 (q, 2H), 7,3 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 11,95 (široký s, 1H).
Roztok shora připraveného materiálu v 50 ml dimethylsulfoxidu se za míchání přidá k směsi natriumhydridu (1,5 g, 80% disperze v minerálním oleji, z níž byl olej vymyt hexanem) a 50 ml dimethylsulfoxidu. Směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti, pak se k ní přidá 9,7 g chlormethyl-pivalátu, v míchání při teplotě místnosti se pokračuje ještě 20 hodin, načež se reakční směs roztřepe mezi ethylacetát a vodu s ledem. Organická fáze se promyje vodou a po vysušení síranem hořečnatým se odpaří. Zbytek se vyčistí sloupcovou chromatografii za použití směsí hexanu a ethylacetátu se zvyšující se polaritou jako elučního činidla. Získá se 4,2 g 6-ethyl-2,7-dimethyl-3-(pivaloyloxymethyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu o teplotě táni 104 ’C.
Směs 3,2 g takto získaného produktu, 1,9 g N-bromsukcinimidu, 0,01 g benzoylperoxidu a 300 ml tetrachlormethanu se za míchání 3 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, zfiltruje se, filtrát se odpaří a zbytek se vyčistí sloupcovou chromatografií za použití směsí hexanu a ethylacetátu s postupně vzrůstající polaritou jako elučního činidla. Získá se 3,35 g 6-(1-bromethyl)-2,7-dimethyl-3-(pivaloyloxymethyl )-3,4-dihydrochinazolin-4-onu o teplotě tání 132 “C.
NMR (deuterochloroform): 1,25 (s, 9H), 2,2 (d, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,65 (S, 3H), 3,4 (q, 1H) , 6,1 (q, 2H), 7,43 (s, 1H) , 8,4 (s, 1H).
Směs takto získaného produktu, 4,8 g terc.butyl-p-aminobenzoátu, 3,3 g uhličitanu vápenatého a 80 ml N,N-dimethylacetamidu-se za míchání 3 hodiny zahřívá na 110 °C. Reakční smés se odpaří a zbytek se roztřepe mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, odpaří se a zbytek se vyčistí sloupcovou chromatografií za použití směsí hexanu a ethylacetátu s postupně vzrůstající polaritou jako elučního činidla. Získá se 2,75 g terč, butyl- p -/N- [l-(2,7-dimethyl-4-oxo-3-(pivaloyloxy
-27CZ 281675 B6 methyl)-3,4-dihydrochinazolin-6-yl)ethyl]amino/benzoátu o teplotě tání 220 °C.
Směs 1,5 g shora připraveného materiálu, 3,3 ml 80% toluenového roztoku propargylbromidu, 1,5 g uhličitanu vápenatého a 50 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu se 8 hodin zahřívá za míchání na 110 C. Reakční směs se odpaří a odparek se roztřepe mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se vyčistí sloupcovou chromatografii za použití směsi stejných objemových dílů hexanu a ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 0,78 g pryskyřičnátého terc.butyl-p-/N -[1-(2,7-dimethyl-4-oxo-3-(pivaloyloxymethyl)-3,4-dihydrochinazolin-6-yl)ethyl]-N-(prop-2-inyl)amino/benzoátu.
NMR (deuterochloroform): 1,23 (s, 9H), 1,57 (s, 9H), 1,72 (d,
3H), 2,0 (t, 1H), 2,3 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 3,7 (m, 1H),
3,9 (m, 1H), 5,3 (q, 1H), 6,1 (s, 2H), 6,95 (d, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 8,3 (s, 1H).
Směs takto získaného produktu a 20 ml kyseliny trifluoroctové se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří, k odparku se přidá 100 ml diethyletheru a vyloučená sraženina se izoluje. Získá se 0,73 g soli p-/N-[l-(2,7-dimethyl-4-oxo-3-(pivaloyloxymethyl)-3,4-dihydrochinazolin-6-yl)ethyl]-N-(prop-2-inyl)amino/benzoové kyseliny s kyselinou trifluoroctovou, o teplotě tání 217 ’C.
Směs takto získaného produktu, 0,64 g pentafluorfenolu, 0,717 g dicyklohexylkarbodiimidu a 120 ml ethylacetátu se 20 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zfiltruje, filtrát se odpaří a zbytek se vyčistí sloupcovou chromatografii za použití směsi hexanu a ethylacetátu (3 : 1 objem/objem) jako elučního činidla. Získá se 0,68 g pentafluorfenyl-p-/N-[l-(2,7-dimethyl-4-oxo-3-(pivaloyloxymethyl)-3,4-dihydrochinazolin-6-yl) ethyl]-N-(prop-2-inyl)amino/benzoátu o teplotě tání 112 ’C.
Příklad 6
Následující předpisy ilustrují reprezentativní lékové formy, obsahující jako účinnou látku sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky upotřebitelnou sůl (dále označováno jako Sloučenina X), určené k terapeutické nebo profylaktické aplikaci v humánní medicíně.
(a) Tableta
| složka | mg/tableta |
| Sloučenina X Laktóza Natrium-kroskarmelóza Kukuřičný škrob (5% hmotnost/objem pasta) Stearát hořečnatý | 100 182,75 12,0 2,25 3,0 |
-28CZ 281675 B6 (b) Tableta II
| složka | mg/tableta |
| Sloučenina X Laktóza Natrium-kroskarmelóza Kukuřičný škrob Polyvinylpyrrolidon (5% hmotnost/objem pasta) Stearát hořečnatý | 50 223,75 6,0 15,0 2,25 3,0 |
(c) Tableta III
| složka | mg/tableta |
| Sloučenina X Laktóza Natrium-kroskarmelóza Kukuřičný škrob (5% hmotnost/objem pasta) Stearát hořečnatý | 1,0 93,25 4,0 0,75 1,0 |
(d) Kapsle
| složka | mg/kapsle |
| Sloučenina X Laktóza Stearát hořečnatý | 10 488,5 1,5 |
| (e) Injekční preparát I | (50 mg/ml) |
| Sloučenina X 1M roztok hydroxidu sodného 0,1M kyselina chlorovodíková (k úpravě pH na 7,6) Polyethylenglykol 400 Voda pro injekce | 5,0 % (h/o) 15,0 % (o/o) 4,5 % (h/o) do 100 % |
| (f) Injekční preparát II | (10 mg/ml) |
| Sloučenina X Fosforečnan sodný BP 0,1M roztok hydroxidu sodného Voda pro injekce | 1,0 % (h/o) 3,6 % (h/o) 15,0 % (o/o) do 100 % |
-29(g) Injekční preparát III
CZ 281675 B6 (1 mg/ml) (pufrováno na pH 6)
Sloučenina X Fosforečnan sodný BP Kyselina citrónová Polyethylenglykol 400 Voda pro injekce
0,1 % (h/o)
2,26 % (h/o)
0,38 % (h/o)
3,5 % (h/o) do 100 %
Poznámky:
h = hmotnost o = objem
Prostředky o shora uvedeném složení je možno připravovat běžnými způsoby, známými ve farmaceutickém průmyslu. Tablety, jejichž složení je popsáno výše v odstavcích (a) až (c), mohou být obvyklým způsobem chráněny proti působení žaludečních šťáv, například povlakem na bázi acetátftalátu celulózy.
Claims (12)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Chinazolinové deriváty obecného vzorce I ve kterémR1 představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, chinazolinový kruh může popřípadě nést v jedné nebo dvou polohách 5, 7 a 8 jeden nebo dva další substítuenty, vybrané ze skupiny, zahrnující atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku,R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 az 4 atomy uhlíku,R3 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 4 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 3 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu se-30CZ 281675 B6
- 2 až 4 atomy uhlíku nebo kyanalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části aAr znamená fenylenovou skupinu nebo pěti- nebo šestičlenný aromatický, tedy úplně nenasycený, heterocyklenový kruh, obsahující až 3 heteroatomy, vybrané ze skupiny, zahrnující dusík a síru, přičemž tento zbytek nese popřípadě jeden nebo dva substituenty, vybrané ze skupiny, zahrnující atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli a estery s alkoholy, obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku, popřípadě v opticky aktivní formě.2. Chinazolinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterýchR3· představuje methylovou skupinu, chinazolinový kruh popřípadě nese 7-fluor-, 7-chlor-, 7-brom- nebo 7-methyl-substituent,R2 znamená atom vodíku,R3 představuje methylovou, ethylovou, propylovou, 2-propenylovou nebo 2-propinylovou skupinu aAr znamená 1,4-fenylenovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním atomem fluoru, nebo znamená thiofen-2,5-diylovou skupinu, thiazol 2,5-diylovou skupinu s tím, že skupina -CONH- je v poloze 2, nebo pyridin-2,5-diylovou skupinu s tím, že skupina -CONH- je v poloze 2, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.
- 3. Chinazolinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterýchR1 představuje methylovou skupinu, chinazolinový kruh popřípadě nese 7-fluor-, 7-chlor-, 7-brom- nebo 7-methyl-substituent,OR znamena atom vodíku,R3 představuje methylovou, ethylovou nebo 2-propinylovou skupinu aAr znamená 1,4-fenylenovou skupinu, 2-fluor-1,4-fenylenovou skupinu s tím, že skupina -CONH- je v poloze 1, nebo pyridin-2,5-diylovou skupinu s tím, že skupina -CONH- je v poloze 2, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.
- 4. Chinazolinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterých-31CZ 281675 B6R1 představuje methylovou skupinu, chinazolinový kruh nese 7-methylový substituent, pR znamena atom vodíku,R představuje methylovou, ethylovou nebo 2-propinylovou skupinu aAr znamená 1,4-fenylenovou skupinu nebo 2-fluor-1,4-fenylenovou skupinu s tím, že skupina -CONH- je v poloze 1, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.
- 5. Chinazolinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterýchR1 představuje methylovou skupinu, chinazolinový kruh nese 7-methylový substituent, pR znamena atom vodíku,R3 představuje methylovou nebo 2-propinylovou skupinu aAr znamená 1,4-fenylenovou skupinu, 2-fluor-1,4-fenylenovou skupinu s tím, že skupina -CONH- je v poloze 1, nebo pyridin-2,5-diylovou skupinu s tím, že skupina -CONH- je v poloze 2, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.
- 6. Chinazolinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky upotřebitelná sůl, vybraný ze skupiny, kterou tvoří2-/p-[N-(2-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-(prop-2-inyl)amino]benzamido/-4-(tetrazol-5-yl)máselná kyselina ,2-/o-fluor-p-[N-(2-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-(prop-2-inyl)amino]benzamido/-4-(tetrazol-5-yl)máselná kyselina,2-/p-[N-(2,7-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-methylamino]benzamido/-4-(tetrazol-5-yl)máselná kyselina,2-/o-fluor-p-[N-(2,7-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-methylamino]benzamido/-4-(tetrazol-5-yl)máselná kyselina,2-/p-[N-(2,7-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-(prop-2-inyl)amino]benzamido/-4-(tetrazol-5-yl)máselná kyselina ,2-/o-fluor-p-[N-(2,7-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-(prop-2-inyl)amino]benzamido/-4-(tetrazol-5-yl) máselná kyselina,-32CZ 281675 B62—/p—[Ν—(7-chlor-2-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-(prop-2-inyl)amino]benzamido/-4-(tetrazol-5-yl)máselná kyselina,2-/o-fluor-p-[N-(7-chlor-2-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-(prop-2-inyl)amino]benzamido/-4-(tetrazol-5-yl) máselná kyselina,2-/p-[N-(7-brom-2-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-(prop-2-inyl)amino]benzamido/-4-(tetrazol-5-yl)máselná kyselina.
- 7. Chinazolinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky upotřebitelná sůl, vybraný ze skupiny, kterou tvoří (2S)-2-/p-[N-(2-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl) -N-(prop-2-inyl)amino]benzamido/-4-(tetrazol-5-yl)máselná kyselina, (2S)-2-/o-fluor-p-[N-(2—methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-(prop-2-inyl)amino]benzamido/-4-(tetrazol-5-yl) máselná kyselina, (2S)-2-/p-[N-(2,7-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-methylamino]benzamido/-4-(tetrazol-5-yl)máselná kyselina, (2S)-2-/o-fluor-p-[N-(2,7-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin -6-ylmethyl)-N-methylamino]benzamido/-4-(tetrazol-5-yl)máselná kyselina, (2S)-2-/p-[N-(2,7-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-(prop-2-inyl)amino]benzamido/-4-(tetrazol-5-yl)máselná kyselina, (2S)-2-/o-fluor-p-[N—(2,7-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin -6-ylmethyl)-N-(prop-2-inyl)amino]benzamido/-4-(tetrazol-5-yl) máselná kýselina, (2S)-2-/p-[N-(7-chlor-2-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-(prop-2-inyl)amino]benzamido/-4-(tetrazol-5-yl) máselná kyselina, (2S)-2-/o-fluor-p-[N-(7-chlor-2-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-(prop-2-inyl)amino]benzamido/-4-(tetrazol-5-yl)máselná kyselina, (2S)-2-/p-[N-(7-brom-2-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-(prop-2-inyl)amino]benzamido/-4-(tetrazol-5-yl) máselná kyselina.
- 8. Chinazolinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky upotřebitelná sůl, vybraný ze skupiny, kterou tvoří-33CZ 281675 B6 (2S)-2-/o-fluor-p-[N-(2,7-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-(prop-2-inyl)amino]benzamido/-4-(tetrazol-5-yl) máselná kyselina, (2S)-2-/5-[N-(2,7-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-(prop-2-inyl)amino]pyridin-2-karboxamido/-4-(tetrazol-5-yl)máselná kyselina.
- 9. Chinazolinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je (2S)-2-/o-fluor-p-[N-(2,7-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-(prop-2-inyl)amino]benzamido/-4-(tetrazol-5-yl) máselná kyselina, nebo její farmaceuticky upotřebitelná sůl.
- 10. Způsob výroby chinazolinových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1 a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí a esterů, vyznačující se tím, že se (a) kyselina obecného vzorce II (II) , ve kterém R4 znamená atom vodíku nebo chránící skupinu a zbývající obecné symboly mají shora uvedený význam, nebo její reaktivní derivát, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III (III), ve kterém R^ představuje chránící skupinu, načež se přítomné chránící skupiny běžným způsobem odštěpí, nebo že se (b) sloučenina obecného vzorce IV-34CZ 281675 B6 (IV), ve kterémR4 představuje atom vodíku nebo chránící skupinu,Z znamená odštěpitelnou skupinu a zbývající obecné symboly mají shora uvedený význam, nechá reagovat s aminem obecného vzorce VH ve kterém R5 představuje chránící skupinu a R3 má shora uvedený význam, a přítomné chránící skupiny se běžným způsobem odštěpí, načež se popřípadě, k získání farmaceuticky upotřebitelné soli, shora uvedeným způsobem získaná nová sloučenina obecného vzorce I nechá běžným způsobem reagovat s vhodnou kyselinou nebo bází, nebo se, k získání farmaceuticky upotřebitelného esteru, shora uvedeným způsobem připravená nová sloučenina obecného vzorce I nechá běžným způsobem reagovat s vhodným alkoholem s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo se, k získáni opticky aktivní formy nové sloučeniny obecného vzorce I, shora popsané postupy provedou za použití opticky aktivního výchozího materiálu, nebo se získaná racemická forma sloučeniny obecného vzorce I rozštěpí.
- 11.Farmaceutický prostředek s protinádorovými účinky, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje chinazolinový derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky upotřebitelnou sůl či ester, podle libovolného z nároků 1 až 8, v kombinaci s farmaceuticky upotřebitelným ředidlem nebo nosičem.CZ 281675 B6
- 12.Použití chinazolinového derivátu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky upotřebitelné soli či esteru, podle libovolného z nároků 1 až 8, k výrobě nového léčiva, používaného k vyvolání protinádorového účinku u teplokrevných živočichů.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB929205320A GB9205320D0 (en) | 1992-03-11 | 1992-03-11 | Anti-tumour compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ36293A3 CZ36293A3 (en) | 1994-01-19 |
| CZ281811B6 true CZ281811B6 (cs) | 1997-02-12 |
Family
ID=10711936
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ93362A CZ281811B6 (cs) | 1992-03-11 | 1993-03-08 | Protinádorové účinné sloučeniny |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5955463A (cs) |
| EP (1) | EP0562734B1 (cs) |
| JP (1) | JP3160111B2 (cs) |
| KR (1) | KR100221011B1 (cs) |
| AT (1) | ATE131823T1 (cs) |
| AU (1) | AU659277B2 (cs) |
| CA (1) | CA2090942C (cs) |
| CZ (1) | CZ281811B6 (cs) |
| DE (1) | DE69301048T2 (cs) |
| DK (1) | DK0562734T3 (cs) |
| ES (1) | ES2081178T3 (cs) |
| FI (1) | FI108793B (cs) |
| GB (2) | GB9205320D0 (cs) |
| GR (1) | GR3018501T3 (cs) |
| HK (1) | HK21297A (cs) |
| HU (1) | HU211127A9 (cs) |
| IL (1) | IL104984A (cs) |
| NO (1) | NO301543B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ247122A (cs) |
| RU (1) | RU2111209C1 (cs) |
| TW (1) | TW223635B (cs) |
| ZA (1) | ZA931447B (cs) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9223352D0 (en) * | 1992-11-06 | 1992-12-23 | Ici Plc | Tricyclic compounds |
| GB9408936D0 (en) * | 1994-05-05 | 1994-06-22 | Cancer Res Inst | Anti-cancer compounds |
| US5804396A (en) * | 1994-10-12 | 1998-09-08 | Sugen, Inc. | Assay for agents active in proliferative disorders |
| US5837815A (en) * | 1994-12-15 | 1998-11-17 | Sugen, Inc. | PYK2 related polypeptide products |
| US5837524A (en) * | 1994-12-15 | 1998-11-17 | Sugen, Inc. | PYK2 related polynucleotide products |
| AU5984296A (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-30 | Sugen, Inc. | Quinazolines and pharmaceutical compositions |
| US7119174B2 (en) | 1995-12-18 | 2006-10-10 | Sugen, Inc. | Diagnosis and treatment of AUR1 and/or AUR2 related disorders |
| US6716575B2 (en) | 1995-12-18 | 2004-04-06 | Sugen, Inc. | Diagnosis and treatment of AUR1 and/or AUR2 related disorders |
| US6818440B2 (en) | 1997-04-28 | 2004-11-16 | Sugen, Inc. | Diagnosis and treatment of alk-7 related disorders |
| US6228641B1 (en) | 1997-05-20 | 2001-05-08 | Sugen, Inc. | Diagnosis and treatment of PTP04 related disorders |
| US6342593B1 (en) | 1997-06-11 | 2002-01-29 | Sugen, Inc. | Diagnosis and treatment of ALP related disorders |
| US7115710B2 (en) | 1997-06-11 | 2006-10-03 | Sugen, Inc. | Diagnosis and treatment of PTP related disorders |
| US6388063B1 (en) | 1997-06-18 | 2002-05-14 | Sugen, Inc. | Diagnosis and treatment of SAD related disorders |
| CA2318403A1 (en) | 1998-01-21 | 1999-07-29 | Sugen, Inc. | Human orthologues of wart |
| AU3642499A (en) | 1998-04-14 | 1999-11-01 | Sugen, Inc. | Ste20-related protein kinases |
| US6235213B1 (en) * | 1998-05-18 | 2001-05-22 | Micron Technology, Inc. | Etching methods, methods of removing portions of material, and methods of forming silicon nitride spacers |
| US6861442B1 (en) | 1998-12-30 | 2005-03-01 | Sugen, Inc. | PYK2 and inflammation |
| RU2256654C2 (ru) * | 1999-01-22 | 2005-07-20 | Кирин Бир Кабусики Кайся | Хинолиновые и хиназолиновые производные |
| US7074800B1 (en) * | 1999-02-10 | 2006-07-11 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors |
| GB9904275D0 (en) | 1999-02-24 | 1999-04-21 | Cancer Res Campaign Tech | Anti-cancer compounds |
| AU783082B2 (en) | 1999-10-22 | 2005-09-22 | Pharmacia & Upjohn Company | Drosophila G protein coupled receptors, nucleic acids, and methods related to the same |
| US6143776A (en) * | 2000-02-02 | 2000-11-07 | Sunesis Pharmaceuticals, Inc. | Tosylproline analogs as thymidylate synthase inhibitors |
| DE60134224D1 (de) | 2001-08-10 | 2008-07-10 | Ford Global Tech Inc | Ansaugkrümmer |
| EP2311850A1 (en) | 2001-08-31 | 2011-04-20 | BTG International Limited | Anti-cancer cyclopenta[g]quinazoline compounds |
| DK1420809T3 (da) | 2001-08-31 | 2011-12-19 | Btg Int Ltd | Anvendelse af cyclopenta[G]quinazolinderivater til behandling af cancer |
| SI1562955T1 (sl) * | 2002-11-04 | 2008-06-30 | Astrazeneca Ab | Derivati kinazolina kot inhibitorji Src-triozin kinaze |
| GB0317631D0 (en) * | 2003-07-28 | 2003-08-27 | Btg Int Ltd | Synthetic method |
| TW200526638A (en) * | 2003-10-22 | 2005-08-16 | Smithkline Beecham Corp | 2-(3,4-dimethylphenyl)-4-{[2-hydroxy-3'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-3-yl]-hydrazono}-5-methyl-2,4-dihydropyrazol-3-one choline |
| TW200533664A (en) * | 2004-02-18 | 2005-10-16 | Astrazeneca Ab | Tetrazole compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists |
| AU2006324477A1 (en) | 2005-12-15 | 2007-06-21 | Medimmune Limited | Combination of angiopoietin-2 antagonist and of VEGF-A, KDR and/or Flt1 antagonist for treating cancer |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2065653B (en) * | 1979-12-19 | 1983-03-09 | Nat Res Dev | Anti-cancer quinazoline derivatives |
| JPS5692876A (en) * | 1979-12-19 | 1981-07-27 | Nat Res Dev | Anticancerous quinazoline derivative |
| GB8513754D0 (en) * | 1985-05-31 | 1985-07-03 | Jones T R | Anti-cancer quinazoline derivatives |
| GB8607683D0 (en) * | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Ici Plc | Anti-tumor agents |
| US5187167A (en) * | 1986-03-27 | 1993-02-16 | Imperial Chemical Industries Plc | Pharmaceutical compositions comprising quinazolin-4-one derivatives |
| US4725687A (en) * | 1986-04-28 | 1988-02-16 | Southern Research Institute | 5-methyl-5-deaza analogues of methotrexate and N10 -ethylaminopterin |
| GB8707053D0 (en) * | 1987-03-25 | 1987-04-29 | Ici Plc | Anti-tumour agents |
| US4857530A (en) * | 1987-11-03 | 1989-08-15 | Warner-Lambert Company | Substituted quinazolinones as anticancer agents |
| US4999424A (en) * | 1988-11-10 | 1991-03-12 | The Pennsylvania State University | GAR transformylase inhibitor |
| US5252573A (en) * | 1988-12-15 | 1993-10-12 | Imperial Chemical Industries Plc | Anti-tumor agents |
| GB8829296D0 (en) * | 1988-12-15 | 1989-01-25 | Ici Plc | Anti-tumour compounds |
| ZA913730B (en) * | 1990-05-30 | 1992-02-26 | Ici Plc | Anti-tumor compounds |
| US5145854A (en) * | 1991-11-27 | 1992-09-08 | Nair Madhavan G | 1-formyl-5,8,10-trideazafolates |
-
1992
- 1992-03-11 GB GB929205320A patent/GB9205320D0/en active Pending
-
1993
- 1993-02-25 AU AU33782/93A patent/AU659277B2/en not_active Ceased
- 1993-03-01 ZA ZA931447A patent/ZA931447B/xx unknown
- 1993-03-03 CA CA002090942A patent/CA2090942C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-08 CZ CZ93362A patent/CZ281811B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-03-08 IL IL104984A patent/IL104984A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-03-09 GB GB9304807A patent/GB2264946B/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-09 ES ES93301780T patent/ES2081178T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-09 EP EP93301780A patent/EP0562734B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-09 AT AT93301780T patent/ATE131823T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-03-09 DK DK93301780.8T patent/DK0562734T3/da active
- 1993-03-09 US US08/028,158 patent/US5955463A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-09 DE DE69301048T patent/DE69301048T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-10 FI FI931067A patent/FI108793B/fi active
- 1993-03-10 KR KR1019930003536A patent/KR100221011B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-10 RU RU93004793A patent/RU2111209C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-03-10 NO NO930881A patent/NO301543B1/no unknown
- 1993-03-11 NZ NZ247122A patent/NZ247122A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-03-11 JP JP05052593A patent/JP3160111B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-16 TW TW082101928A patent/TW223635B/zh active
-
1995
- 1995-06-14 HU HU95P/P00202P patent/HU211127A9/hu unknown
- 1995-12-21 GR GR950403484T patent/GR3018501T3/el unknown
-
1997
- 1997-02-27 HK HK21297A patent/HK21297A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ281811B6 (cs) | Protinádorové účinné sloučeniny | |
| DE69522717T2 (de) | Chinazolinderivate | |
| US5081124A (en) | Method of producing antitumor effect using quinazolin-4-one derivatives | |
| DE3886435T2 (de) | Anti-Tumor-Mittel. | |
| DE69905264T2 (de) | Chinolin- und chinazolin derivate und ihre verwendung als inhibitoren von krankheiten, bei denen cytokine beteiligt wird | |
| EP0826673B1 (en) | Acetamide derivatives, process for producing the same, and medicinal composition containing the same | |
| JP6090801B2 (ja) | キナーゼ阻害剤としてのアミノキナゾリン | |
| US5280027A (en) | Anti-tumor compounds | |
| US5187167A (en) | Pharmaceutical compositions comprising quinazolin-4-one derivatives | |
| WO2009084695A1 (ja) | ２－アミノキナゾリン誘導体 | |
| EP0612317A1 (en) | Substituted heterocycles as angiotensin ii antagonists | |
| WO1994007869A1 (en) | Quinazoline derivatives | |
| DE69923444T2 (de) | Heterozyklische verbindungen mit faktor xa hemmender wirkung | |
| US5789417A (en) | Tricyclic compounds with pharmaceutical activity | |
| AU772670B2 (en) | Anti-cancer dihydroquinazoline derivatives | |
| DE69531296T2 (de) | Anti-tumor verbindungen, welche einen zyklopentaquinazolin zyklus enthalten | |
| WO2020153434A1 (ja) | ピラゾール化合物 | |
| CN103073539B (zh) | 4-(取代苯氨基)喹唑啉衍生物及其制备方法、药物组合物和用途 | |
| JPH05112559A (ja) | ４−アミノ−５−ピリミジンカルボン酸誘導体 | |
| GB2272217A (en) | Anti-cancer cyclopentaquinazolines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20090308 |