HU211127A9 - Anti-tumour compounds - Google Patents

Anti-tumour compounds Download PDF

Info

Publication number
HU211127A9
HU211127A9 HU95P/P00202P HU9500202P HU211127A9 HU 211127 A9 HU211127 A9 HU 211127A9 HU 9500202 P HU9500202 P HU 9500202P HU 211127 A9 HU211127 A9 HU 211127A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
prop
oxo
ynyl
amino
Prior art date
Application number
HU95P/P00202P
Other languages
English (en)
Inventor
Stephen John Pegg
James Michael Wardleworth
Original Assignee
Zeneca Ltd
British Tech Group
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zeneca Ltd, British Tech Group filed Critical Zeneca Ltd
Publication of HU211127A9 publication Critical patent/HU211127A9/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)
  • Golf Clubs (AREA)

Description

A találmány tumorellenes hatással rendelkező új vegyületekre, közelebbről tumorellenes hatással rendelkező kinazolin-származékokra. valamint azok gyógyászatilag alkalmazható sóira és észtereire vonatkozik. A találmány tárgyát képezik az új kinazolin-származékok előállítására szolgáló eljárások is, valamint a kinazolinszármazékokat tartalmazó új gyógyászati készítmények, és a kinazolin-származékok felhasználása melegvérííeken (köztük embereken) tumorellenes hatás előidézésére alkalmas új gyógyszerkészítmények gyártásában.
A tumorellenes vegyületek egyik csoportját az antimetabolitok. így az aminoptenn és a metotrexát alkotják. amelyek enzimgátló hatással rendelkeznek, és például a fólsav-származékokra ható dihidrofolát-reduktáz hatását gátolják. Egy újabb, a klinikai kipróbálás során ígéretesnek bizonyult vegyület a 2 065 653B sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett CB3717 kódjelű anyag. Noha a CB3717 az emberi emlő-, petefészek- és májrákkal szemben ígéretes aktivitást fejt ki, hátránya, hogy embereken elsősorban a májat és a vesét károsító toxikus tüneteket is kelt [Calvert. Alison, Harland, Robinson, Jackman, Johes. Mewell. Siddik, Whiltshaw, McElwain, Smith és Harrap: J. Clin. Oncol. 4, 1245 (1986); Cantwell. Earnshaw és Harris: Cancer Treatment Reports 70, 1335 (1986); Bassendinc. Curtin, Loosc. Harris cs James: J. Hepatol. 4. 39 (1987); Vest. Bork és Hasén: Eur. J. Cancer Clin. Oncol. 24, 201 (1988); Cantwell, Macaulay, Harris, Kave. Smith. Milsted és Calvewrt: Eur. J. Cancer. Clin. Oncol. 24, 733 (1988); Sessa. Zucchetti. Ginier, Willems. D'Incalci és Cavalli: Eur. J. Cancer Clin. Oncol. 24. 769 (1988)]. Ezek a káros mellékhatások visszaszorulnak azokban a vegyületekben, amelyekből a CB3717 2-es helyzetű amino-szubsztituense hiányzik, vagy amelyek ennek a szubsztituensnek a helyén különféle más szubsztituenseket tartalmaznak (2 175 903 és 2 188 319 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás).
A CD3171-típusú vegyületek rákellenes hatásukat vélhetően nem a dihidrofolát-redukláz enzim gátlása, hanem a timidilát-szintáz enzim révén fejtik ki. A timidilát-szinláz a dezoxi-uridin-monofoszfát metilezését katalizálja, aminek révén a DNS-szintézishez szükséges timidin-monofoszfát képződik. ACB3717 rákellenes hatása in vitro körülmények között erre az enzimre gyakorolt gátló hatásának, sejttenyészetekben pedig a rákos sejtvonalakra, így az L12I0 egér leukémia sejtvonalra, az L5178Y TK-/- és az L5178y TK+/- egér limfóma sejtvonalakra, valamint az MCF-7 humán emlőrák sejtvonalra gyakorolt gátló hatásának meghatározásával értékelhető.
Ennek megfelelően az egyéb CB3717-típusú vegyületek rákellenes hatása például az ugyanezen enzimre és ugyanezen rákos sejtvonalakra gyakorolt aktivitású meghatározása révén értékelhető és hasonlítható össze a CB3717 aktivitásával.
Az antimetabolilok, így az aminopterin és a metotrexát. amelyek a fólsav-származékokra ható enzimeket, így dihidrofolát-reduktázt gátolják, különféle allergiás megbetegedések. így az allergiás ormyálkahártya-gyulladás, az atopiás dermatitisz és a pikkelysömör kezelésében is ígérteseknek bizonyultak. Minthogy a találmány szerinti kinazolin-származékok antimetabolitok, különféle allergiás állapotok, így például a pikkelysömör kezelésében is felhasználhatók.
Az antimetabolitok, így a metotrexát különféle gyulladásos megbetegedések, így például az ízületi gyulladások (elsősorban a reumatoid artritisz, a csont-artritisz és a köszvény), valamint a gyomor- és bélrendszeri gyulladások (elsősorban a gyulladásos bélbetegségek, az ulceratív kolitisz és a gasztritisz) kezelésében is ígéreteseknek bizonyultak [Weinblatt és munkatársai: New England J. Med. 312, 818 (1985); Andersen és munkatársai: Ann. Intemat. Med. 103, 489 (1985); Healey; Bull. Rheum. Dis. 36, 1 (1986)]. így a találmány szerinti kinazolinszármazékok gyógyhatású anyagokként alkalmazhatók például a gyulladásos megbetegedések, így a reumatoid artritisz kezelésében is.
A 239 362 és 284 338 sz. európai szabadalmi bejelentés két sorozat kinazolin-származékot ismertet, amelyek timidilát-szintázra gyakorolt gátló hatásuk következtében rákellenes tulajdonságokkal rendelkeznek. Az ott közölt példák nagy része N-{p-[N-(4-oxo-3,4dihidro-kinazolin-6-il-metil)-N-alkil-amino]-benzoil)L-glutaminsav-származékokra vonatkozik. Vélhetően ezek a vegyületek - a korábban ismertetett CB3717hez hasonlóan - a gamma-poliglutamileződéskor képződő metabohton keresztül fejtik ki hatásukat [Sikora és munkatársai: Biochem. Pharmacol. 34, 4047 (1988); Jackman és munkatársai: Cancer research 51, 5579 (1991)].
Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy az ismert Lglutaminsav-származékok szerkezete a gamma-helyzetű karboxilcsoport eltávolításával és tetrazol-5-il-csoportra való cserélésével úgy módosítható, hogy annak révén fokozódik a vegyületek timidilát-szintázzal szembeni gátló hatása. Ezen túlmenően a találmány szerinti vegyületek vélhetően közvetlenül fejtik ki hatásukat, mert a gammaglutamileződés folyamata nem mehet végbe. A találmány szerinti vegyületeknek ez a megváltozott hatásmechanizmus lehetőséget nyújt a rákellenes hatás pontosabb szabályozására. mert a hatásnak - minthogy az nem függ metabolikus folyamattól, amelynek mértéke betegenként eltérő lehel - gyorsabban kell beállnia. Ezen túlmenően a találmány szerinti vegyületek várhatóan kedvezőbben hasznosíthatók olyan ráktípusok kezelésére, ahol a gamma-poliglutamileződés folyamata nem megy végbe, mint azok a korábban ismert vegyületek, amelyek rákellenes hatásának fellépéséhez vélhetően gamma-poliglutamilezödésre van szükség. Továbbá a poliglutamileződés folyamatában rendszerint olyan poliglutamilezett antimetabolit-származékok képződnek, amelyek nem képesek könnyen áthatolni a sejtmembránokon. Abban az esetben, amikor az értékes rákellenes hatást egy káros toxikus hatás túlkompenzálhatja, hátrányt jelent, ha az antimctabolit a poliglutamileződési folyamat révén a normál sejtekben marad vissza. A találmány szerinti vegyületek megváltozott hatásmechanizmusa tehát lehetőséget nyújt a betegek rákellenes terápiájának pontosabb szabályozására.
HU 211 127 A9
A találmány (I) általános képletű kinazolin-származékokra és azok gyógyászatilag alkalmazható sóira és észtereire vonatkozik - a képletben
R1 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, a kinazolingyűrű 5-ös, 7-es és 8-as helyzete közül egyhez vagy kettőhöz adott esetben egy vagy két további szubsztituens, éspedig halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport és/vagy 1-4 szénatomos alkoxiesoport kapcsolódhat,
R2 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent,
R3 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkil-, 3-4 szénatomos alkenil-, 3-4 szénatomos alkinil-, hidroxi-(2-4 szénatomos alkil)-, halogén-(2-4 szénatomos alkil)- vagy ciano-(l-4 szénatomos alkil)csoportot jelent, és
Ar adott esetben egy vagy két halogén-. 1-4 szénatomos alkil- és/vagy 1-4 szénatomos alkoxi-szubsztituenst hordozó fentién- vagy heterociklén-csoportot képvisel.
A leírásban az „alkilcsoport” megjelölésen az egyenes vagy elágazó láncű alkilcsoportokat egyaránt értjük: az egyedi alkilcsoportok megnevezésekor azonban külön utalunk az esetleges láncelágazásokra (így például a „propil” megjelölés csak az egyenesláncú csoportot jelenti). Ugyanígy értelmezzük az egyéb általános megjelöléseket is.
Látható, a találmány szerinti kinazolin-származékok egy vagy több aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak. ennek megfelelően optikailag aktív formákban létezhetnek. A találmány a tumorellenes hatással rendelkező összes optikailag aktív módosulatot magában foglalja; az ilyen optikailag aktív formák elkülönítésének módszerei szakember általános ismereteihez tartoznak. A találmány szerinti kinazolin-származékok előnyös formái azok, amelyek a karboxilcsoportot hordozó szénatomra nézve (S)-konfigurációjú módosulatban dúsak, azaz amelyekben az (S):(R) formák aránya 1: 1-nél nagyobb. A találmány szerinti kinazolin-származékok előnyösebben főtömegükben a fenti szénatomra nézve (S)-konfigurációjú formát tartalmazzák, azaz az (S):(R) formák aránya 3:2-nél nagyobb. Az előzőeknél is előnyösebbek az adott szénatomra nézve (R)-konfigurációjú módosulattól lényegében mentes kinazolin-származékok. A „lényegében mentes megjelölésen azt értjük, hogy az adott vegyület legföljebb 10 tömeg%, előnyösen legföljebb 5 tömeg%, különösen előnyösen legföljebb 2 tömeg% mennyiségben tartalmaz ilyen (R)-konfigurációjú módosulatot.
Az (I) általános képletű kinazolin-származékok tautomer módosulatok formájában létezhetnek. A képletek csak a vegyületek egyik lehetséges tautomer formáját szemléltetik. A vegyületekben például a tetrazol-5-ilcsoport lH-tetrazol-5-il- vagy 3H-tetrazol-5-il-csoport formájában szerepelhet. A találmány a vegyületek tumorellenes hatással rendelkező összes lehetséges tautomer formáját magában foglalja, és nem korlátozódik a képletrajzokon feltüntetett tautomer formák egyikére sem.
Az (1) általános képletű kinazolin-származékok egyes képviselői esetenként szolvatált és szolvatálatlan (például hidratált) formában egyaránt létezhetnek. A találmány az összes lehetséges olyan szolvatált formát magában foglalja, amely tumorellenes hatással rendelkezik. A következőkben az általános szimbólumok egyes speciális jelentéseit ismertetjük.
Az R1, R2 vagy R3 helyén álló, vagy a kinazolingyűrűhöz vagy az Ar csoporthoz adott esetben szubsztituensként kapcsolódó 1-4 szénatomos alkilcsoport például metil-, etil-, propil-, izopropil- vagy butilcsoport lehet.
A kinazolingyűrfihöz vagy az Ar csoporthoz adott esetben szubsztituensként kapcsolódó 1-4 szénatomos alkoxiesoport például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi- vagy butoxiesoport lehet.
A kinazolingyűrűhöz vagy az Ar csoporthoz adott esetben szubsztituensként kapcsolódó halogénatom például fluor-, klór- vagy brómatom lehet.
R3 3-4 szénatomos alkenilcsoportként például prop-2-enil-, bul-2-enil-, but-3-enil- vagy 2-metilprop-2-enil-csoportot, 3-4 szénatomos alkinilcsoportként például prop-2-inil- vagy but-3-inil-csoportot, hidroxi-(2—4 szénatomos alkil)-csoportként például 2hidroxi-etil- vagy 3-hidroxi-propil-csoportot, halogén(2-4 szénatomos alkil)-csoportként például 2-fluoretil-, 2-klór-etil-, 2-bróm-etil-, 3-fluor-propil-, 3-klórpropil- vagy 3-bróm-propil-csoportot, míg ciano-/1^1 szénatomos alkilj-csoportként például ciano-metil-, 2ciano-etil- vagy 3-ciano-propil-csoportot jelenthet.
Ar feniléncsoportként például 1,3-fenilén- vagy
1,4-fenilén-csoportot jelenthet.
Az Ar helyén álló heterociklén-csoport például legföljebb három nitrogén- és/vagy kén-heteroatomot tartalmazó, öt- vagy hattagú aromás (azaz teljesen telítetlen) heterociklén-gyűrű, így tiofén-diil-, piridin-diil-, pirimidin-dii 1- vagy tiazol-dii 1-csoport lehet. Ar heterociklén-csoportként rendszerint például tiofén-2,4-diil-, tiofén-2,5-diil-, piridin-2,5-diil- vagy tiazol-2,5-diilcsoportot jelenthet.
A kellően bázikus találmány szerinti kinazolinszármazékok gyógyászatilag alkalmazható sói savaddíciós sók, például szervetlen vagy szerves savakkal, így sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsavval, foszforsavval, trifluor-ecetsavval, citromsavval vagy maleinsavval képzett sók lehetnek. A kellően savas találmány szerinti kinazolin-származékok gyógyászatilag alkalmazható sói ezen túlmenően például alkálifémsók, így nátrium- vagy káliumsók, alkáliföldfémsók, így kalcium- vagy magnéziumsók, ammóniumsók, tetra-(2-hidroxi-etil)-ammóniumsók, vagy élettanilag elfogadható kationt szolgáltató szerves bázisokkal, így metil-aminnal, trimetil-aminnal vagy trisz(2-hidroxi-etil)-aminnal képezett sók lehelnek.
A találmány szerinti kinazolin-származékok gyógyászatilag alkalmazható észterei például 1-6 szénatomos alkanolokkal képezett észterek, így metil-, etilvagy terc-butil-észlerek lehetnek.
A találmány szerinti új vegyületek külön csoportjait alkotják például azok az (I) általános képletű kinazolin-származékok, amelyekben
HU 211 127 A9 (a) R1 metil- vagy etilcsoportot jelent, és a kinazolingyűrűhöz kapcsolódó szubsztituensek, valamint R2, R3 és Ar jelentése a korábbiakban vagy a külön vegyületcsoportok jelen felsorolásában megadott;
(b) a kinazolingyűrűhöz a 7-es helyzetben egy további szubsztituensként fluor-, klór- vagy brómatom vagy metilcsoport kapcsolódik, és R1, R2, R3 és Árjelentése a korábbiakban vagy a külön vegyületcsoportok jelen felsorolásában megadott;
(c) R2 hidrogénatomot jelent, és a kinazolingyűrűhöz kapcsolódó szubsztituensek, valamint R1, R3 és Ar jelentése a korábbiakban vagy a külön vegyületcsoportok jelen felsorolásában megadott;
(d) R3 metil-, etil-, propil-, prop-2-enil-, prop-2-inil-,
2-hidroxi-etíI-. 2-fluor-etil-, 2-bróm-etíI- vagy ciano-metil-csoportot jelent, és a kinazolingyűrűhöz kapcsolódó szubsztituensek, valamint R1, R2 és Ar jelentése a korábbiakban vagy a külön vegyületcsoportok jelen felsorolásában megadott; vagy (e) Ar adott esetben egy vagy két fluor-, klór-, metilés/vagy metoxi-szubsztituenst hordozó 1,4-feniléncsoportot jelent, vagy Ar tiofén-2,5-diil-, tiazol-2,5-diil- vagy piridin-2,5-diil-csoportot képvisel, és a kinazolingyűrűhöz kapcsolódó szubsztituensek, valamint R', R2 és R3 jelentése a korábbiakban vagy a külön vegyületcsoportot jelen felsorolásban megadott; valamint ezek gyógyászatilag alkalmazható sói és észterei.
A találmány szerinti vegyületek további külön csoportját alkotják azok az (I) általános képletű kinazolinszármazékok és gyógyászatilag alkalmazható sóik, amelyekben
R1 metilcsoportot jelent, a kinazolingyűrűhöz adott esetben 7-fluor-, 7-klór-. 7-bróm- vagy 7-metil-szubsztituens kapcsolódik,
R2 hidrogénatomot jelent,
R3 metil-. etil-, propil-, prop-2-enil- vagy prop-2-inilcsoportot jelent, és
Ar adott esetben egy fluor-szubsztituenst hordozó 1,4fenilén-csoportot jelent, vagy Ar tiofén-2,5-diilcsoportot, a -CONH- csoporthoz a 2-es helyzetben kapcsolódó tiazol-2,5-diil-csoportot, vagy a -CONH- csoporthoz a 2-es helyzetben kapcsolódó piridin-2,5-diil-csoportot jelent.
További előnyös csoportot alkotnak azok az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik, amelyekben
R1 metilcsoportot jelent, a kinazolingyűrűhöz adott esetben 7-fluor-, 7-klór-, 7-bróm- vagy 7-metil-szubsztituens kapcsolódik,
R2 hidrogénatomot jeleni,
R3 metil-, etil- vagy prop-2-inil-csoportot jelent, és Ar 1,4-fenilén-csoportot, a -CONH- csoporthoz az 1es helyzetben kapcsolódó 2-fIuor-1,4-fenilén-csoportot. vagy a -CONH- csoporthoz a 2-es helyzetben kapcsolódó piridin-2,5-diil-csoportot jelent.
A találmány szerinti vegyületek további külön csoportját alkotják azok az (l) általános képletű kinazoünszármazékok és gyógyászatilag alkalmazható sóik, amelyekben
R1 metilcsoportot jelent, a kinazolingyűrűhöz adott esetben 7-fluor-, 7-klór-, 7-bróm- vagy 7-metil-szubsztituens kapcsolódik,
R2 hidrogénatomot jelent,
R3 metil-, etil-, propil-, prop-2-enil- vagy prop-2-inilcsoportot jelent, és
Ar adott esetben egy fluor-szubsztituenst hordozó 1,4feniléncsoportot jelent, vagy Ar tiofén-2,5-diil-csoportot vagy a -CONH- csoporthoz a 2-es helyzetben kapcsolódó tiazol-2,5-diil-csoportot képvisel.
A találmány szerinti kinazolin-származékok speciális, előnyös képviselői például a következő (I) általános képletű kinazolin-származékok és azok gyógyászatilag alkalmazható sói:
2- {p-[N-(2-metil-4-oxo-3,4-dihidro-kinazoIin-6-ilmetil)-N-(prop-2-inil)-amino]-benzamido)-4-(tetrazoI5- il)-vajsav,
2-(o-fluor-p-[N-(2-metil-4-oxo-3,4-dihidro-kinazoIin-6-il-metil)-N-(prop-2-inil)-amino]-benzamido}-4(tetrazol-5-il)-vajsav,
2-{p-[N-(2,2-dimetil-4-oxo-3,4-dihidro-kinazolin6- il-metil )-N-metil-amino]-benzamido) -4-(tetrazol-5il)-vajsav,
2-{o-fluor-p-|N-(2,7-dimetil-4-oxo-3,4-dihidro-kinazolin-6-il-metil)-N-melil-amino]-benzamido]-4-(tetrazol-5-il)-vajsav.
2-(p-[N-(2.7-dimetil-4-oxo-3.4-dihidro-kinazolin6-il-metil)-N-(prop-2-inil)-aminoj-benzamido)-4-(tetrazol-5-il)-vajsav,
2- j o-fluor-p-[N-(2,7-dimetil-4-oxo-3,4-dihidro-kinazolin-6-il-metil)-N-(prop-2-inil)-amino]-benzamido)-4-(tetrazo)-5-il)-vajsav,
2-1 p-[N-(7-klór-2-metil-4-oxo-3,4-dihidro-kinazolin-6-il-metil)-N-(prop-2-ínil)-amino]-benzamÍdo}-4(tetrazol-5-il)-vajsav,
2-io-fluor-p-[N-(7-klór-2-metil-4-oxo-3,4-dihidrokinazolin-6-il-metil)-N-(prop-2-inil)-amino]-benzamido}-4-(tetrazol-5-il)-vajsav, és
2-{p-[N-(7-bróm-2-metil-4-oxo-3,4-dihidro-kinazolin-6-il-metil)-N-(prop-2-inil)-amino]-benzamido}4-(tetrazol-5-ilj-vajsav.
A találmány szerinti kinazolin-származékok további specifikus, előnyös csoportját alkotják a következő (I) általános képletű kinazolin-származékok és azok gyógyászatilag alkalmazható sói:
(2Sj-2-(p-(N-(2-metil-4-oxo-3,4-dihidro-kinazolin6-il-metil)-N-(prop-2-inil)-amino]-benzamido)-4-(tetrazol-5-il)- vajsav.
(2S)-2-) o-fluor-p-[N-(2-metil-4-oxo-3,4-dihidrokinazolin-6-il-metil)-N-(prop-2-inir)-amino]-benzamido)-4-(tetrazol-5-il)-vajsav, (2S)-2-(p-[N-(2.7-dimetil-4-oxo-3,4-dihidro-kinazolin-6-il-metil)-N-metil-amino]-benzamido)-4-(tetrazoI-5-il)-vajsav.
(2S)-2-{o-fluor-p-[N-(2,7-dimetil-4-oxo-3,4-dihidro-kinazolin-6-il-metil)-N-metil-amino]-benzamido}4-(telrazol-5-il)-vajsav, (2S)-2-{p-[N-(2.7-dimetil-4-oxo-3,4-dihidro-kinazolin-6-il-metil)-N-(prop-2-inil)-amino]-benzamido}4-(tetrazol-5-il)-vajsav,
HU 211 127 A9 (2S)-2-{o-fluor-p-[N-(2,7-dimetil-4-oxo-3,4-dihidro-kinazolin-6-il-melil)-N-(prop-2-inil)-amino]-benzamido) -4-(tetrazol-5-il)-vajsav, (2S)-2- {p-[N-(7-kJór-2-metil-4-oxo-3,4-dihidro-kinazolin-6-il-metil)-N-(prop-2-inil)-amino]-benzamido}-4-(tetrazol-5-il)- vajsav, (2S)-2-{o-fluor-p-[N-(7-klór-2-metil-4-oxo-3,4-dihidro-kinazolin-6-il-metil)-N-(prop-2-inil)-amino]benzamido}-4-(tetrazol-5-il)-vajsav, és (2S)-2-(p-[N-(7-bróm-2-metil-4-oxo-3,4-dihidrokinazolin-6-il-metil)-N-(prop-2-inil)-amino]-benzamido | -4-(tetrazol-5-il)-vajsav.
Noha a felsorolt (S)-konfigurációjú kinazolin-származékok a megfelelő (R)-konfigurációjú kinazolinszármazékokkal alkotott keverékek formájában is előfordulhatnak, miként már közöltük, előnyös, ha ezekben az (S)-konfiguráció van jelen nagyobb mennyiségben.
A találmány szerinti kinazolin-származékok további specifikus, előnyös képviselői a következők (I) általános képletű kinazolin-származékok és azok gyógyászatilag alkalmazható sói:
(2S)-2-{o-fluor-p-[N-(2,7-dimetil-4-oxo-3,4-dihidro-kinazolin-6-il-metil)-N-(prop-2-inil)-amino]-benzamido}-4-(tetrazol-5-il)-vajsav. és (2S)-2-{5-[N-(2,7-dimetil-4-oxo-3,4-dihidro-kinazolin-6-il-metil)-N-(prop-2-inil)-amino]-piridin-2-karboxamido|-4-(tetrazol-5-il)-vajsav.
A találmány továbbá a kinazolin-származékok olyan csoportjára vonatkozik, amelyek a szerkezetileg legközelebb álló ismert N-{p-[N-(4-oxo-3,4-dihidrokinazolin-6-il-metil)-N-alkil-amino]-benzoil)-L-glutaminsav-származékokénál kedvezőbb tumorellenes hatással és jobb terápiás indexszel rendelkeznek.
A kinazolin-származékoknak ezt a csoportját alkalmasan azok az (1) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik alkotják, amelyekben R1 metilcsoportot jelent.
a kinazolingyűrű 7-es helyzetéhez metil-szubsztituens kapcsolódik,
R2 hidrogénatomot, jelent,
R3 metil-, etil- avgy prop-2-inil-csoportot jelent, és Ar 1,4-fenilén-csoportot vagy a -CONH- csoporthoz az 1-es helyzetben kapcsolódó 2-fluor-l,4-feniléncsoportot jelent.
A kinazolin-származékoknak ebbe a csoportjába tartoznak azok az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik is, amelyekben R' metilcsoportot jelent, a kinazolingyűrű 7-es helyzetéhez metil-szubsztituens kapcsolódik.
R2 hidrogénatomot jelent,
R3 metil- vagy prop-2-inil-csoportot jelent, és Ar 1,4-fenilén-csoportot, a -CONH- csoporlohz az 1es helyzetben kapcsolódó 2-fluor-l ,4-fenilén-csoportot. vagy a -CONH- csoporthoz a 2-es helyzetben kapcsolódó piridin-2,5-diil-csoportot jelent.
A kinazolin-vegyületek fenti csoportjának előnyös képviselője a 2-{o-fluor-p-[N-(2,7-dimetil-4-oxo-3,4dihidro-kinazolin-6-il-metil)-N-metil-amino]-bcnzamido )-4-(tetrazo!-5-il)-vajsav és gyógyászatilag alkalmazható sói.
A kinazolin-vegyületek fenti csoportjának további képviselője a (2S)-2-{o-fluor-p-[N-(2,7-dimetil-4-oxo3,4-dihidro-kinazolin-6-il-metil)-N-(prop-2-inil)-amino]-benzamido}-4-(tetrazol-5-il)-vajsav és gyógyászatilag alkalmazható sói.
A kinazolin-vegyületek fenti csoportjának egy újabb képviselője a (2S)-2-{5-[N-(2,7-dimetil-4-oxo3,4-dihidro-kinazolin-6-il-metil)-N-(prop-2-inil)-amino]-piridin-2-karboxamido(-4-(tetrazol-5-il)-vajsav és gyógyászatilag alkalmazható sói.
A találmány szerinti kinazolin-származékok terápiás indexét például úgy határozhatjuk meg, hogy az alkalmas in vivő modellen, például megfelelő állatfajta, így egér L5178Y TF+/- tumorán meghatározott [Fischer és munkatársai: Methods in Medical Research, 10, 247 (1964)] hatásos tumorellenes dózist azzal a dózissal vetjük egybe, ami a vizsgált állatfajtán jelentős testtömegcsökkenést okoz.
A találmány szerinti vegyületeket, vagyis az (I) általános képletű kinazolin-származékokat, azok gyógyászatilag alkalmazható sóit és észtereit a rokonszerkezetű vegyületek előállítására alkalmas ismert módszerek bármelyikével előállíthatjuk. Ezek az eljárások is a találmány tárgyát képezik. Az eljárások egyes reprezentánsait a következtőkben példaként ismertetjük. A következőkben felsorolandó képletekben amennyiben mást nem közlünk - R1, R2, R3 és Ar jelentése a fenti. Esetenként a végrehajtani kívánt eljárást zavaró csoportokra védőcsoportokat vihetünk fel. Az ilyen hagyományos védőcsoportok példáit a későbbiekben közöljük. Bármely így felvitt védőcsoportot az eljárás alkalmas szakaszában szokásos módszerekkel hasíthatjuk le.
(a) A (II) általános képletű karbonsavakat - a képletben R4 hidrogénatomot vagy védőcsoportot jelent vagy azok reakcióképes származékait (III) általános képletű vegyületekkel - a képletben R5 védőcsoportot, például 1-4 szenatomos alkilcsoportot jelent - reagáltatjuk, majd a védőcsoportokat szokásos módszerekkel eltávolítjuk.
A (II) általános képletű karbonsavak alkalmas reakcióképes származékai például a savhalogenidek, így a sav és egy szervetlen savklorid (például tionil-klorid) reakciójával kialakított acil-kloridok; a vegyes anhidridek, például a sav és egy klórhangyasav-észter, így klőrhangyasav-izobutil-észter reakciójával kialakított anhidridek; a reakcióképes észterek, például a sav és egy fenol (így pentafluor-fenol) vagy egy alkohol (így
1-hidroxi-benzotriazol) reakciójával kialakított észterek; az acil-azidok, így a sav és egy azid, például difenil-foszforil-azid reakciójával kialakított azidok; az acil-cianidok, például a sav és egy cianid, így dietilfoszforil-cianid reakciójával kialakított cianidok; továbbá a sav és egy karbodiimid, így diciklohexil-karbodiimid reakcióterméke lehetnek.
A reakciót előnyösen megfelelő bázis, például alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonát, -alkoxid. -hidroxid vagy -hidrid. így nátrium-karbonát, kálium-karbonát,
HU 211 127 A9 nátrium-etoxid, kálium-butoxid, nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, nátrium-hidrid vagy kálium-hidrid, vagy például szerves aminbázis, így piridin, 2,6-lutidin, kollidin, 4-(dimetil-amino)-piridin, trietil-amin, morfolin vagy diaza-biciklo[5,4,0]undec-7-én jelenlétében végezzük. Szintén előnyös, ha a reakciót megfelelő inért oldószerben vagy hígítószerben, például tetrahidrofuránban, 1,2-dimetoxi-etánban, N,N-dimetilformamidban, Ν,Ν-dimetil-acetamidban, N-metil-pirrolidin-2-onban, dimetil-szulfoxidban vagy acetonban végezzük, például -78 'C és 150 ’C közötti, célszerűen szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten.
R4 védőcsoportként például pivaloil-oxi-metil-csoportot jelenthet, amit megfelelő közömbös oldószerben, így metanolban vagy etanolban végzett lúgos hidrolízissel (így nátrium-hidroxiddal vagy ammóniával végzett hidrolízissel) távolíthatunk el.
R5 1-4 szénatomos alkilcsoportként például metil-, etil-, propil-. izopropil-, butil-, izobutil- avgy terc-butil-csoportot jelenthet. Az R3 csoportot például hidrolízissel távolíthatjuk el, célszerűen egy alkalmas bázis, például alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxid, így lítium-hidroxid. nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid jelenlétében. Más megoldás szerint ha R5 terc-butilcsoportot jelent, ezt megfelelő szerves savval, így sósavval, kénsavval vagy foszforsavval, vagy megfelelő szerves savval, így trifluor-ecetsavval végzett kezeléssel is eltávolíthatjuk.
A hidroxi-(2—4 szénatomos alkil (-csoportokra védőcsoportként például acilcsoport, így alkanoilcsoport (például acetilcsoport), aroilcsoport (például benzoilcsoport) vagy aril-metil-csoport (például benzilcsoport) vihető fel. A felsorolt védőcsoportok lehasílásának körülményei nyilvánvalóan a védőcsoportjellegének megfelelően változnak. így például az acilcsoportokat (így az alkanoil- vagy aroilcsoportokat) megfelelő bázissal, például alkálifém-hidroxiddal, így lítiumvagy nátrium-hidroxiddal végzett hidrolízissel távolíthatjuk el. Az aril-metil-csoportokat, például a benzilcsoportot például katalitikus hidrogénezéssel távolíthatjuk el; katalizátorként például csontszénre felvitt palládiumot használhatunk.
A (II) és (III) általános képletű kiindulási anyagokat ismert szerves kémiai módszerekkel állíthatjuk elő. A kiindulási anyagok előállításának egyes példakénti módszereit a későbbiekben közlendő, nem korlátozó jellegű példákban írjuk le. Az egyéb szükséges kiindulási anyagokat a leírtakkal analóg módon, vagy azok szerves vegyészek számára közismert módosításaival alakíthatjuk ki. fgy például a (II), általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (IV) általános képletű vegyületeket - a képletben Z kilépő csoportot jelent - HNRr-Ar'-CO2R5 általános képletű aminokkal reagáltatjuk - a képletben R5 a fentiekben meghatározott védőcsoportokat jelenti majd a védőcsoport lehasításával alakítjuk ki a kívánt karbonsavakat. Az Rs helyén hidrogénatomot tartalmazó (III) általános képletű kiindulási anyag, amely az amino- és a karboxilcsoportot hordozó szénatomra nézve főtömegében (S)konfigurációjú. ismert vegyület [Tetrahedron 33, 2299 (1977)]. Ezt a vegyületet ismert módon észterezve alakíthatjuk ki a megfelelő, R5 helyén 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületeket. Más megoldás szerint az R5 helyén metilcsoporlot hordozó, a (III) általános képletnek egyébként megfelelő, az aminocsoportot azonban benzil-oxi-karbonil-csoporttal védett formában tartalmazó vegyületről a védőcsoportot - például hidrogenolízissel - lehasíthatjuk.
A Z helyén álló kilépő csoport például szulfoniloxi-csoport vagy halogénatom, így metil-szulfonil-oxivagy p-toluol-szulfonil-oxi-csoport vagy klór- vagy brómatom lehet.
(b) A (IV) általános képletű vegyületeket - a képletben R4 hidrogénatomot vagy a fentiekben meghatározott védőcsoportot jelent, és Z a fentiekben meghatározott kilépő csoportot jelent - (V) általános képletű aminokkal - a képletben R5 a fentiekben meghatározott védőcsoportot jelent - reagáltatjuk, majd a védőcsoportokat szokásos módszerekkel eltávolítjuk.
A reakciót előnyösen a fentiekben meghatározott bázis jelenlétében, a fentiekben meghatározott közömbös oldószerekben vagy hígítószerekben, például 25 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten, célszerűen 90 ’C-on vagy ahhoz közel eső hőmérsékleten végezzük.
A (IV) és (V) általános képletű kiindulási anyagokat ismert szerves kémiai módszerekkel állíthatjuk elő. A (IV) általános képletű kiindulási anyagok előállításának egyes lehetséges módszereit a későbbiekben közlendő, nem korlátozó jellegű példákban ismertetjük. Az egyéb szükséges kiindulási anyagokat a példákban leírtakkal analóg módon, vagy azok szerves vegyészek számára közismert módosításaival állíthatjuk elő.
Az (I) általános képletű új vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sóit például úgy állíthatjuk elő, hogy a vegyületeket ismert körülmények között a megfelelő savakkal vagy bázisokkal reagáltatjuk. Az (I) általános képletű új vegyületek gyógyászatilag alkalmazható észtereit például úgy állíthatjuk elő. hogy a vegyületeket ismert körülmények között a megfelelő 1-6 szénatomos alkoholokkal reagáltatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek optikailag aktív formáit például úgy állíthatjuk elő, hogy a fentiekben ismerteteti eljárások során optikailag aktív kiindulási anyagokat használunk, vagy a racém (I) általános képletű vegyületeket ismert módon rezolváljuk.
Miként már közöltük, a találmány szerinti kinazolinszármazékok tumorellenes hatással rendelkeznek. A vegyületek tumorellenes hatása például egy vagy több, a következőkben ismertetetendő módszerrel vizsgálható:
(a) A vegyület timidilát-szintáz enzimre gyakorolt gátló hatásának vizsgálata in vitro körülmények között. A timidilát-szintázt L1210 egér leukémia sejtekből különítettük el részlegesen tisztított formában, és Jackman és munkatársai [Cancer Rés. 46, 2810 (1986)] és Sikora és munkatársai [Biochem. Pharmacol. 37, 4047 (1988)] módszere szerint használtuk fel.
(b) A vegyület Ll210 leukémia sejtvonal növekedésére gyakorolt gátló hatásának vizsgálata sejttenyészetben. A vizsgálat hasonló a 2 065 653 sz. nagy-britan6
HU 211 127 A9 niai szabadalmi leírásban közölthöz; a vizsgálatot Jones és munkatársai ismertették [J. Med. Chem. 28, 1468 (1985)].
(c) A vegyület MCF-7 humán emlőrák sejtvonal növekedésére gyakorolt gátló hatásának vizsgálata sejttenyészetben. A vizsgálatot Lippmann és munkatársai módszeréhez [Cancer Rés. 36, 4595 (1976)] hasonlóan végeztük.
Noha a találmány szerinti kinazolinok farmakológiai tulajdonságai a szerkezeti változásokkal együtt változnak, a találmány szerinti kinazolin általában a fenti (a)(c) vizsgálatokban a következő mértékű hatást fejtik ki;
(a) vizsgálat: ICjq például 1-100 nM;
(b) vizsgálat: IC50 például 0,1-1 μΜ;
(c) vizsgálat: IC50 például 0,1-1 μΜ. így például a (2S)-2-]p-[N-(2-metil-4-oxo-3,4-dihidro-kinazolin-6-il-metil)-N-(prop-2-inil)-amino]-benzamido}-4(tetrazol-5-il)-vajsav IC50 értéke az (a) vizsgálatban körülbelül 13 nM, a (b) vizsgálatban körülbelül 0,12 μΜ, a (c) vizsgálatban pedig körülbelül 0,04 μΜ;
a (2S)-2-(o-fluor-p-[N-(2,7-dimetil-4-oxo-3,4-dihidro-kinazolin-6-il-metil)-N-metil-amino]-benzamido)-4-(tetrazol-5-il)-vajsav IC50 értéke az (a) vizsgálatban körülbelül 2 nM, a (b) vizsgálatban körülbelül 0,07 μΜ. a (c) vizsgálatban pedig körülbelül 0,04 μΜ; és a (2S)-2-{o-fluor-p-[N-(2,7-dimetil-4-oxo-3,4-dihidro-kinazolin-6-il-metil)-N-(prop-2-inil)-amino]-benzamido]-4-(tetrazol-5-il)-vajsav IC50 értéke az (a) vizsgálatban körülbelül 1 nM, a (b) vizsgálatban körülbelül 0,0 μΜ. a (c) vizsgálatban pedig körülbelül 0,01 μΜ.
A találmány szerinti kinazolin-származékokat, vagy azok gyógyászatilag alkalmazható sóit vagy észtereit melegvérűeknek (köztük embereknek) gyógyászati készítmények formájában adhatjuk be, amelyek a kinazolin-származékot vagy annak gyógyászatilag alkalmazható sóját vagy észterét gyógyászatilag alkalmazható hígítószerrel vagy hordozóanyaggal együtt tartalmazzák.
A készítmények orálisan adagolható gyógyszerformák (például tabletták, kapszulák, vizes vagy olajos oldatok, szuszpenziók vagy emulziók), helyileg használható gyógyszerformák (például krémek, kenőcsök, gélek vagy vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók), nazálisán használható győgyszerformák (például szippantószerek, orrcseppek vagy orrpermetek), vaginálisan vagy rektálisan adagolható gyógyszerformák (például kúpok), belégzéssel adagolható gyógyszerformák (például finom eloszlású porok vagy folyadék-aeroszolok), szublinguálisan vagy bukkálisan adagolható gyógyszerformák (például tabletták vagy kapszulák), vagy - elsődlegesen - parenterálisan (így intravénásán, szubkután, intramuszkulárisan, intravaszkulárisan vagy infúzió formájában) adagolható gyógyszerformák (például steril vizes vagy olajos oldatok, emulziók vagy szuszpenziók) lehelnek. Ezeket a készítményeket rendszerint szokásos módszerekkel, hagyományos excipiensek felhasználásával állíthatjuk elő.
A gyógyászati készítmények adott esetben a találmány szerinti kinazolin-származékon kívül egy vagy több más tumorellenes anyagot, például mitózisgátlókat (így vinblasztint), alkilezőszereket (így cisz-platint, karboplatint és ciklofoszfatomidot), más antimetabolitokat (így 5-fluor-uracilt, citozin-arabinozidot és hidroxi-karbamidot), beágyazódó antibiotikumokat (így adriamicint és bleomicint), enzimeket (így aszparaginázt), topoizomeráz-inhibitorokat (így etopozidot), és a biológiai választ módosító anyagokat (így interferonokat) is tartalmazhatnak.
A kinazolin-vegyületeket melegvérűeknek rendszerint 50-5000 mg/m2 testfelület (azaz körülbelül 1100 m/kg) mennyiségnek megfelelő dózisegységek formájában adjuk be, és ez rendszerint a vegyületek terápiásán hatásos dózisa. A dózisegységek, például tabletták vagy kapszulák rendszerint például 1-250 mg hatóanyagot tartalmaznak. A vegyületek napi dózisa előnyösen 1-50 mg/kg, célszerűen 1-15 mg/kg lehet. A szükséges napi dózis azonban a kezelt egyedtől, az adagolás módjától, valamint a kezelendő betegség súlyosságától függően változik. Ennek megfelelően az optimális dózist az adott beteget kezelő gyakorló orvos határozza meg.
A találmány tárgya továbbá (I) általános képletű kinazolin-származékok vagy gyógyászatilag alkalmazható sóik vagy észtereik felhasználása emberi vagy állati szervezetek gyógyító célú kezelésére.
A találmány tárgya továbbá eljárás tumorellenes hatás előidézésére ilyen kezelést igénylő meiegvérűeken (például embereken) oly módon, hogy a melegvérűnek a találmány szerinti kinazolin-származékok vagy gyógyászatilag alkalmazható sóik vagy észtereik hatásos mennyiségét adjuk be.
A találmány tárgyát képezi továbbá a találmány szerinti kinazolin-származékok vagy gyógyászatilag alkalmazható sóik vagy észtereik felhasználása melegvérűeken (így embereken) tumorellenes hatás előidézésére alkalmas új gyógyszerkészítmények előállításához.
A találmány szerinti kinazolin-vegyületek várhatóan széles spektrumú tumorellenes hatást fejtenek ki. A CB3717 ígéretes hatásúnak bizonyult az emberi emlőrákkal, petefészek-rákkal és májrákkal szemben; következésképpen várható, hogy a találmány szerinti kinazolin-vegyületek is tumorellenes hatást fognak kifejteni ezekkel a ráktípusokkal szemben. Várható az is, hogy a találmány szerinti kinazolin-vegyületek különféle leukémia-típusokkal, rosszindulatú nyirok-megbetegedésekkel és szilárd tumorokkal (így karcinómákkal és szarkómákkal) szemben hatásosak lesznek. Ezek a tumorok ugyanis a sejt-DNS szintéziséhez egyik eszszenciális nukleotidként timidin-monofoszfátot igényelnek. Hatásos mennyiségű timidilát-szintáz inhibitor, így hatásos mennyiségű találmány szerinti kinazolin-származék jelenlétében várható, hogy a tumor növekedése gátolt lesz.
Miként már korábban közöltük, a találmány szerinti kinazolin-származékok vagy azok gyógyászatilag alkalmazható sói vagy észterei például allergiás állapotok (így pikkelysömör) vagy gyulladásos betegségek
HU 211 127 A9 (így reumatoid artritisz) kezelésére is alkalmasak. A találmány szerinti kinazolin-származékokat erre a gyógyászati célra rendszerint 500-5000 mg/m2 testfelületnek megfelelő dózisokban adjuk be. Allergiás állapotok, például pikkelysömör kezelésére a találmány szerinti kinazolin-származékokat előnyösen helyileg használjuk. Helyi kezelés esetén a napi dózis például 1150 mg/kg, előnyösen 1-80 mg/kg lehet.
A találmányt az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban szemléltetjük. Amennyiben a példákban mást nem közlünk, (i) a bepárlásokat forgó bepárló készüléken, csökkentett nyomáson végeztük, és a feldolgozási műveletek előtt a szilárd maradékokat szűréssel eltávolítottuk;
(ii) a műveleteket szobahőmérsékleten, azaz 18-20 ’Con, közömbös gáz (például argon) atmoszférában végeztük;
(iii) az oszlopkromatografáláshoz (gyorskromatografáláshoz) és a közepes nyomású folyadékkromatografáláshoz (MPLC) Merck Kieselgel Art. 9385 típusú szilikagélt vagy Merck Lichroprep RP-18 Art. 9303 típusú reverz fázisú szilikagélt használtunk (gyártja az E. Merck cég, Darmstadt, Német Szövetségi Köztársaság);
(iv) a közölt hozam-adatok csak tájékoztató jellegűek, és nem jelentik szükségképpen az elérhető maximumot;
(v) az (I) általános képletű vegyületek mikroelemzési adatai kielégítsek voltak, és NMR spektrum- és tömegspektrum-adalaik alátámasztották a várt szerkezeteket [az NMR spektrumokat Jeol FX 90Q vagy Bruker AM200 típusú spektrofotométeren, 200 MHz térerőnél vettük fel, a kémiai eltolódásértékeket tetrametil-szilán belső standardhoz viszonyítva lefelé, δ skálán, ppm egységekben adtuk meg, a csúcs-multiplicitásokat a következőképpen jelöltük: s = szingulett, d = dublett, dd = dublettek dublettje, t = triplett, m = multiplett; a gyors atombombázásos (FAB) tömegspektrum adatokat VG Analytical MS9 típusú spektrométeren, xenongáz felhasználásával vettük fel, és vagy a pozitív, vagy a negatív ionok adatait adtuk meg];
(vi) a közbenső termékeket rendszerint nem azonosítottuk minden szempontra kiterjedően, és azok tisztaságát vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal vagy infravörös (IR) vagy NMR spektrumelemzéssel értékeltük;
(vii) a megadott olvadáspont-adatok korrigálatlan értékek; az olvadáspontokat Mettler SP62 típusú automata olvadáspont-mérő készüléken, Koffler típusú forrólemezes készüléken vagy olajfürdős készüléken mértük;
(viii) az (I) általános képletű vegyületek és a közbenső termékek - így a (III) általános képletű vegyületek - optikai tisztaságát NMR spektrumelemzéssel és kromatográfiás elemzéssel határoztuk meg;
(ix) a következő rövidítéseket alkalmaztuk:
THF tetrahidrofurán
DMF N,N-dimetil-formamid
DMA N.N-dimetil-acetamid
NMP N-metil-pirrolidin-2-on
DMSO dimetil-szulfoxid.
/ példa
2,5 g o-fluor-p-[N-(2,7-dimetil-4-oxo-3-/pivaloiloxi-metil/-3,4-dihidro-kinazolin-6-il-metil)-N-(prop-2inil)-amino]-benzoesav-pentafluor-fenil-észter, 0,32 g (2S)-2-amino-4-(tetrazol-5-il)-vajsav-metil-észter,
0,05 g N-hidroxi-benzotriazol és 100 ml dimetil-formamid elegyét 24 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet bepároltuk, és a maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk. Eluálószerként 19:1 térfogatarányú metilén-klorid/metanol elegyet használtunk. A kapott gumiszerü anyagot dietil-éterrel eldörzsöltük. 1,92 g szilárd (2S)-2-{o-fluor-p-[N-(2,7-dimetil-4-oxo3-/pivaloil-oxi-metil/-3,4-dihidro-kinazolin-6-il-metil)N-(prop-2-inil)-amino]-benzamido}-4-(tetrazol-5-il)vajsav-metilésztert kaptunk; hozam: 79%.
Az így kapott termék, 20 ml 2 N vizes nátrium-hidroxid oldat és 5 ml metanol elegyét 1 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet a metanol lepárlásával betöményítettük, és a vizes maradékot tömény vizes sósavoldattal pH 4-re savanyítottuk. Akivált csapadékot elkülönítjük, vízzel mostuk és szárítottuk. 1,21 g (79%) (2S)-2-{o-fluor-p-[N-(2,7-dimetil-4-oxo-3,4-dihidro-kinazolin-6-il-metil)-N-(prop-2-inil)-amino]benzamido)-4-(tetrazol-5-il)-vajsavat kaptunk; op.: 232- 240 ’C.
NMR spektrum adatai (CD?SOCD3): 2,12-2,21 (m,
2H), 2.24 (s, 3H), 2,30 <s, 3H), 2,94 (m. 2H), 3,20 (s, 1H), 4.28 (s, 2H). 4,41 (m, IH), 4,68 (s, 2H),
6,62 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,67 (s,
1H). 8,05 (t. 1H), 12,03 (s, IH).
Tömegspektrum (pozitív ion FAB) m/e (P + 1) 533.
Elemzés a C26H25FN8O4 0,9 NaCl képlet alapján: számított: “ C?53,4%, H: 4,35, N: 19.2%:
talált: C:53,l%, H: 4,4%, N: 19,5%.
Ebben a példában olyan (2S)-2-amino-4-(tetrazol5-il)-vajsav-metil-észtert használtunk, ami a metoxikarbonil-csoportot hordozó szénatom szempontjából (S)-konfigurációjú izomerben dús anyag volt; kromatográfiás elemzés szerint az (S):(R) fonnák aránya 7:3 volt. Az 1. példa szerint kapott termékben ez az izomer-arány fennmaradt.
A kiindulási anyagként felhasznált o-fluor-p-[N(2,7-dimetil-4-oxo-3-/pivaloil-oxi-metil/-3,4-dihidrokinazolin-6-íl-metíl)-N-(prop-2-iniI)-aminoJ-benzoesav-pentafluor-fenil-észtert a következőképpen állítottuk elő:
0,882 g o-fluor-p-(prop-2-inil)-amino-benzoesavterc-butil-észter p-amino-o-fluor-benzoesav-terc-butilészter (lásd a 373 891 sz. európai szabadalmi leírás 3. példáját) és propargil-bromid reakciójával 56%-os hozammal előállított tennék], 0,9 g 6-(bróm-metil)-2,7dimetil-3-(pivaloil-oxi-metil)-3,4-dihidro-kmazolin-4on (lásd a 459 730 sz. európai szabadalmi leírás 13. példáját), 0,691 g kálium-karbonát, 0,005 g 18 korona6 és 20 ml NMP elegyét 6 órán át 90 'C-on kevertük. Az elegyet bepároltuk, és a maradékot etil-acetát és víz között megoszlattuk. A szerves fázist vízzel és vizes
HU 211 127 A9 nátrium-klorid oldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként növekvő polaritású metilén-klorid/etil-acetát elegyeket használtunk. 0,9 g o-fluor-p-[N-(2,7-dimetil-4-oxo-3-/pivaloiloxi-metil/-3,4-dihidro-kinazolin-6-il-metil)-N-(prop-2inil)-amino]-benzoesav-terc-butil-észtert kaptunk.
Az így kapott termék és 20 ml trifluor-ecetsav elegyét 1 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet bepároltuk, és a mardékot dietil-éterrel eldörzsöltük. Szilárd anyagként 0,64 g o-fluor-p-[N-(2,7-dimetil-4-oxo-3-/pivaloil-oxi-metil/-3,4-dihidro-kinazolin6-il-metil)-N-(prop-2-inil)-amino]-benzoesavat kaptunk.
Elemzés a C27H2gFN3O5 · 0,1 CF,COOH képlet alapján:
számított: C: 64,7%, H: 5,6%, N: 8,3%;
talált: C: 64,7%, H: 5,5%, N: 8,2%.
23,8 g o-fluor-p-[N-(2,7-dimetil-4-oxo-3-/pivaloiloxi-metil/-3,4-dihidro-kinazolin-6-il-metil)-N-(prop-2inil)-amino]-benzoesav és 26,6 g pentafluor-fenol 200 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához 14,9 g diciklohexil-karbodiimidet adtunk, és az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A reakcióelegyet szűrtük, és a szűrletet bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 1:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát elegyet használtunk. 11 g kívánt kiindulási anyagot kaptunk; op.: 163-165 ’C.
Az (S) és (R) formát 7: 3 arányban tartalmazó (2S)2-amino-4-(tetrazol-5-il)-vajsav-metil-észter kiindulási anyagot a következőképpen állítottuk elő:
100 g N-(benzil-oxi-karbonil)-L-glutamin és 1200 ml metanol elegyéhez keverés közben 1 g szulfuril-kloridot adtunk, és az elegyet 24 órán ál szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet bepároltuk. 105 g N-(benzil-oxi-karbonil)-L-glutamin-metil-észtcrt kaptunk.
Az így kapott termék és 200 ml piridin elegyéhez keverés közben, részletekben 85,8 g p-tozil-kloridot adtunk olyan ütemben, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne haladja meg a 35 °C-ot. Ezután az elegyet 90 percig 65 “C-on tartottuk. Az elegyet a piridin lepárlásával betöményítettük, és a maradékot etil-acetát és víz között megoszlattuk. A szerves fázist 2 N vizes sósavoldattal és vízzel mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 1:1 térfogatarányd hexán/etil-acetát elegyet használtunk. 81 g (2S)-2-(benzil-oxi-karbonil-amino)-4-ciano-vajsavmetil-észtert kaptunk.
Az így kapott tennék, 22,2 g nátrium-azid, 18,3 g ammónium-klorid és 400 ml dimetil-formamid elegyét 24 órán át fonásban lévő vízfürdőn melegítettük. Az elegyet betöményítettük, és a maradékhoz 55 ml vizet adtunk. Az elegyet tömény vizes sósavoldatlal pH 1-re savanyítottuk, és etil-acetáttal extraháltuk. A szerves extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepárolluk A maradékot dietil-éterrel eldörzsöltük. 36 g (2S)-2-(benzil-oxi-karbonil-amino)-4-(tetrazol-5il)-vajsav-metil-észtert kaptunk, ami az (S) és az formát 7:3 arányban tartalmazta.
NMR spektrum adatai (CD3SOCD3): 1,95-2,35 (m,
2H), 2,95 (t, 2H), 3,64 (s, 3H), 4,15 (m, IH), 5,04 (s, 2H), 7,36 (s, 5H), 7,88 (d, IH), 13,0 (s, IH).
17,1 g így kapott tennék, 2,2 g 10%-os palládium/csontszén katalizátor és 300 ml etanol elegyét 24 órán át szobahőmérsékleten, hidrogén atmoszférában kevertük. Az elegyet szűrtük, és a szűrletet bepároltuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöltük. 11,75 g (2S)-2amino-4-(tetrazol-5-il)-vajsav-metil-észtert kaptunk, ami az (S) és az R formát 7: 3 arányban tartalmazta; op.: 177-182 “C.
2. példa
Megismételtük az 1. példában leírt eljárást, azzal a különbséggel, hogy a megfelelő benzoesav-pentafluorfenil-észtert reagáltattuk a (2S)-2-amino-4-(tetrazol-5il)-vajsav-észtenel. Az I. táblázatban feltüntetett (la) általános képletű vegyületeket kaptuk, amelyek szerkezetét NMR spektrum, tömegspektrum és elemi analízis alapján igazoltuk. Amennyiben mást nem közlünk, reagensként olyan (2S)-2-amino-4-(tetrazol-5-il)-vajsavmetil-észtert használtunk, amelyben az (S) és az R forma aránya 7:3 volt.
/. táblázat (la) általános képletű vegyületek
2. példa A vegyület száma R3 Ra Rb Op. C
1.» prop-2-inil- H H 203-209
26 prop-2-inil- H H 232-235
35 metil- H H olaj
4.d metil- H F olaj
55 metil- metil- H 235-250
6/ metil- metil- F 244-250
75 prop-2-inil- metil- H 213-222
8.h prop-2-inil- F H olaj
9.' metil- Cl H olaj
ΙΟ) prop-2-inil- Cl H 205-208
11.k prop-2-inil- Cl F 206 (boml.)
12.' metil- Br F 233 (boml.)
13.m prop-2-inil- Br H >306 (boml.)
14. prop-2-inil- Br F 217 (boml.)
Megjegyzések:
(a) Az elemi analízis adatai szerint a termék 1 ekvivalens vizet és 0,5 ekvivalens nátrium-kloridot tartalmazott.
I
HU 211 127 A9
A kiindulási anyagként felhasznált p-{N-[2-metil-4oxo-3-(pivaloil-oxi-metil)-3,4-dihidro-kinazolin-6-ilmetil]-N-(prop-2-inil)-amino)-benzoesav-pentafluor-fenil-észtert p-{N-[2-metil-4-oxo-3-(pivaloil-oxi-metil)3.4-dihidro- ki nazolin-6-il-metil]-N-(prop-2-inil)- amino) benzoesav (lásd a 459 730 sz. európai szabadalmi bejelentés 1. példáját) és pentafiuor-fenol reagáltatásával, az
1. példának a kiindulási anyag előállítását ismertető részében leírtakkal analóg módon állítottuk elő.
A termék előállításához Tran és munkatársai módszerével [Tetrahedron 33, 2299 (1977)] előállított, (R)formától lényegében mentes (2S)-2-amino-4-(tetrazol5- ilj-vajsav-metil-észtert használtunk.
(b) Elemei analízis alapján a termék 0,5 ekvivalens vizet és 0,5 ekvivalens nátrium-kloridot tartalmazott.
Akiindulási anyagként felhasznált o-fluor-p-{N-[2metil-4-oxo-3-(pivaloil-oxi-nietil)-3,4-dihidro-kinazolin-6-il-metil]-N-(prop-2-inil)-amino)-benzoesav-pentafluor-fenil-észtert o-fluor-p-{N-[2-metil-4-oxo-3-(pivaloil-oxi-metil)-3,4-dihidro-kinazolin-6-il-metil]-N(prop-2-inil)-amino}-benzoesav (lásd a 459 730 sz. európai szabadalmi bejelentés 13. példáját) és pentafiuorfenol reagáltatásával, az 1. példának a kiindulási anyag előállítását ismertető részében leírtakkal analóg módon állítottuk elő.
(c) A termék NMR spektrumában a következő jellemző vonalak jelentek meg (CD,SOCDJ: 2,21 (m, 2H). 2,33 (s. 3H). 2,96 (t, 2H), 3.13 (s,3H),4,4 (m, ÍH). 4.78 (s. 2H). 6.78 (d. 2H), 7,5-7.65 (τη, 2H). 7.74 (d. 2H), 7,85 (d. ÍH). 8,3 (d. ÍH).
A kiindulási anyagként felhasznált p-{N-[2-metil-4oxo-3-(pivaloil-oxi-metil)-3,4-dihidro-kinazolin-6-il-metil]-N-metil-amino}-benzoesav-pentafluor-fenil-észtert
6- (bróm-metil)-2-metil-3-(pivaloil-oxi-metil)-3,4-dihidro-kinazolin-4-on (lásd a 239 362 sz. európai szabadalmi bejelentés 1. példáját) és p-(melil-amino)-benzoesavterc-butil-észtcr [p-amino-benzoesav és metil-jodid reagáltatásával előállított vegyület] reakciójával, az 1. példának a kiindulási anyag előállítását ismertető részében leírtakkal analóg módon állítottuk elő.
(d) A termék NMR spektrumában a következő jellemző vonalak jelentek meg (CD3SOCD3): 2,0-2,25 (m. 2H), 2,3 is. 3H). 2,9-3,0 (t, 2H). 3,1 (s, 3H), 4,35-4,5 (m, ÍH), 4,8 (s, 2H), 6,7 (m. 2H), 7.57 (m, 3H). 7.9 (m, 2H), 12,08 (s, ÍH).
Akiindulási anyagként felhasznált o-fluor-p-{N-[2metil-4-oxo-3-(pivaloil-oxi-metil)-3,4-dihidro-kinazolin-6-il-metil]-N-metil-amino)-benzoesav-pentafluorfenil-észtert 6-(bróm-metil)-2-metil-3-(pivaloil-oximetil)-3,4-dihidro-kinazolin-4-on és o-fluor-p-(mctilaminoi-benzoesav-terc-butil-észter [p-amino-o-fluorbenzoesav-tere-butil-észtcr és metil-jodid reagáltatásával előállított anyag] reagáltatásával, az I. példának a kiindulási anyag előállítását ismertető részében leírtakkal analóg módon állítottuk elő.
A tennék előállításához Tran és munkatársai módszerével (Tetrahedron 33, 2299 (1977)] előállított, (R)formától lényegében mentes (2S)-2-amino-4-(tctrazol5-il)-vajsav-metil-észtcrt használtunk.
(e) Elemi analízis alapján a termék 1,2 ekvivalens vizet tartalmazott
Akiindulási anyagként felhasznált p-{N-[2,7-dimetil-4-oxo-3-(pivaloil-oxi-metil)-3,4-dihidro-kinazolin6-il-metil]-N-metil-amino]-benzoesav-pentafluor-fenilésztert 6-(bróm-metil)-2,7-dimetil-3-(pivaloil-oxi-metil)-3,4-dihidro-kinazolin-4-on és p-(metil-amino)-benzoesav-terc-butil-észter reagáltatásával, az 1. példának a kiindulási anyag előállítását ismertető részében leírtakkal analóg módon állítottuk elő.
(ft Elemi analízis alapján a tennék 0,5 ekvivalens vizet és 0,45 ekvivalens nátrium-kloridot tartalmazott.
A kiindulási anyagként felhasznált o-fluor-p-(N[2,7-dimetil-4-oxo-3-(pivaloil-oxi-metil)-3,4-dihidrokinazolin-6-il-melil]-N-metil-amino}-benzoesav-pentafluor-fenil-észtert 6-(bróm-metil)-2,7-dimetil-3-(pivaloil-oxi-metil)-3,4-dihidro-kinazolin-4-on és o-fluorp-(metilamino)-benzoesav-terc-butil-észter reagáltatásával, az 1. példának a kiindulási anyag előállítását ismertető részében leírtakkal analóg módon állítottuk elő.
(g) Elemi analízis alapján a tennék 1 ekvivalens vizet tartalmazott.
A kiindulási anyagként felhasznált p-{N-f2,7-dimetil-4-oxo-3-(pivaloil-oxi-melil)-3,4-dihidro-kinazolin-6il-metil]-N-(prop-2-inil)-amino]-benzoesav-pentafluorfenil-észtert p-(N-[2,7-dimetil-4-oxo-3-(pivaloil-oximetil)-3,4-dihidro-kinazolin-6-il-metil]-N-(prop-2-inil)aminoj-benzoesav (lásd a 459 730 sz. európai szabadalmi bejelentés 13. példáját) és pentafiuor-fenol reagáltatásával, az 1. példának a kiindulási anyag előállítását ismertető részében leírtakkal analóg módon állítottuk elő.
(h) A tennék NMR spektrumában a következő jellemző vonalak jelentek meg (CDjSOCDj): 2,2 (m, 2H). 2,33 (s. 3H), 2,95 (t, 2H), 3,15 (s.'lH), 4,284,45 (m, 3H), 4,78 (s. 2H). 6,86 (d, 2H), 7,35 (d, ÍH), 7,77 (d, 2H), 7,92 (d, ÍH), 8,47 (m, ÍH).
A kiindulási anyagként felhasznált p-{N-[7-fluor-2mctil-4-oxo-3-(pivaloil-oxi-metil)-3,4-dihidro-kinazolin-6-il-metil]-N-(prop-2-inil)-amino}-benzoesav-pen lafluor-fenil-észlert p-{N-[7-fluor-2-metil-4-oxo-3-(pivaloil-oxi-metil)-3,4-dihidro-kinazolin-6-il-metil]-N(prop-2-inil)-amino}-benzoesav (lásd a 373 891 sz. európai szabadalmi bejelentés 26. példáját) és pentafiuorfenol reagáltatásával, az 1. példának a kiindulási anyag előállítását ismertető részében leírtakkal analóg módon állítottuk elő.
(i) A termék NMR spektrumában a következő jellemzői vonalak jelentek meg (CDJSOCDJ: 2,2 (m. 2H). 2,32 (s, 3H). 2,95 (t, 2H), 3,18 (s, 3H), 4,4 (m, ÍH). 4,76 (s. 2H), 6,72 (d, 2H), 7,72 (q, 4H), 8,36 íd, ÍH).
A kiindulási anyagként felhasznált p-(N-[7-klór-2metil-4-oxo-3-(pivaloil-oxi-metil)-3,4-dihidro-kinazolin-6-il-metil]-N-metil-amino}-bcnzoesav-pentafluorfenil-észtert 6-(bróm-metil)-7-klór-2-metil-3-(pivaloiloxi-metil)-3,4-dihidro-kinazolin-4-on és p-(metil-amino)-benzoesav-terc-butil-észter reagáltatásával. az 1. példának a kiindulási anyag előállítását ismertető részében leírtakkal analóg módon állítottuk elő.
HU 211 127 A9
A fenti reakcióban felhasznált 6-(bróm-metil)-7klór-2-metil-3-(pivaloil-oxi-metil)-3,4-dihidro-kinazol in-4-ont 7-klór-2,6-dimetil-3,4-dihidro-kinazolin-4-onból (lásd a 284 388 sz. európai szabadalmi bejelentés 2. példáját) állítottuk elő a következő műveletekkel:
2,9 g 60 tömeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid diszperzióból hexános mosással eltávolítottuk az ásványolajat, és a nátrium-hidrid 200 ml dimetil-szulfoxiddal készített, 20 °C-ra hűtött szuszpenziójához keverés közben, részletekben 17 g 7-klór-2,6-dimetil-3,4dihidro-kinazolin-4-ont adtunk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyhez részletekben 23,7 ml klórmetil-pivalátot adtunk, és az elegyet 15 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet 150 ml vízbe öntöttük, és háromszor 70 ml etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített extraktumokat vízzel mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöltük. Szilárd anyag formájában 17 g 7-klór-2,6-dimetil-3-(pivaloil-oxi-metil)-3.4-dihidro-kinazolin-4-ont kaptunk.
Az így kapott termék, 9,8 g N-bróm-szukcinimid, 0,1 g benzoil-peroxid és 400 ml szén-tetraklorid elegyét 4 órán át visszafolyatás közben forraltuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, szűrtük, és a szűrletet 200 ml végtérfogatra betöményítettük. Az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten állni hagytuk. A kivált csapadékot elkülönítettük. 15 g kívánt kiindulási anyagot kaptunk szilárd anyag formájában: op.: 160-164 ’C.
NMR spektrum adatai (CDC1): 1,22 (s, 9H), 2,66 (s,
3H). 4,68 (s. 2H). 6,09 (s, 2H), 7,68 (s. 1H), 8,31 (s,
1H).
(j) Elemi analízis alapján a termék 1 ekvivalens vizet és 0,5 ekvivalens nátrium-kloridot tartalmazott.
A kiindulási anyagként felhasznált p-{N-[7-klór-2metil-4-oxo-3-(pivaloil-oxi-metil)-3,4-dihidro-kinazolin-6-il-metil]-N-íprop-2-inil)-amino}-benzoesav-pentafluor-fenil-észtert 6-(bróm-metil)-7-klór-2-metil-3(pivaloil-oxi-metil)-3,4-dihidro-kinazolin-4-on és p[(prop-2-inil)-amino]-benzoesav-terc-butil-észter (pamino-benzoesav-terc-butil-észter és propargíl-bromid reagáltatásával előállított anyag) reagáltatásával, az 1. példának a kiindulási anyag előállítását ismertető részében leírtakkal analóg módon állítottuk elő.
(k) Elemi analízis alapján a termék 1 ekvivalens vizet,
0,25 ekvivalens dietil-étert és 1,5 ekvivalens nátrium-kloridot tartalmazott.
A kiindulási anyagként felhasznált p-{N-[7-klór-2metil-4-oxo-3-(pivaloil-oxi-metil)-3,4-dihidro-kinazolin-6-il-metil]-N-(prop-2-inil)-amino)-o-fluor-benzoesav-pentafluor-fenil-észtert 6-(bróm-metil)-7-klór-2metil-3-(pivaloil-oxi-metil)-3,4-dihidro-kinazolin-4-on és o-fluor-p-[(prop-2-inil)-amino]-benzoesav-terc-butil-észter reagáltatásával, az 1. példának a kiindulási anyag előállítását ismertető részében leírtakkal analóg módon állítottuk elő.
(l) Elemi analízis alapján a termék 1,5 ekvivalens vizet és 1 ekvivalens nátrium-kloridot tartalmazott.
A kiindulási anyagként felhasznált p-{N-[7-bróm2-metil-4-oxo-3-(pivaloil-oxi-metil)-3,4-dihidro-kina zolin-6-il-metil]-N-metil-amino)-o-fluor-benzoesav-p entafluor-fenil-észtert 7-bróm-6-(bróm-metil)-2-metil3-(pivaloil-oxi-metil )-3,4-dihidro-kinazolin-4-on (lásd a 459 730 sz. európai szabadalmi bejelentés 23. példáját) és o-fluor-p-(metil-amino)-benzoesav-terc-butilészter reagáltatásával, az 1. példának a kiindulási anyag előállítását ismertető részében leírtakkal analóg módon állítottuk elő.
(m) Elemi analízis alapján a tennék 1 ekvivalens vizet és 0,6 ekvivalens nátrium-kloridot tartalmazott.
A termék NMR spektrumában a következő jellemző vonalak jelentek meg (CD3SOCD3): 2,2 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,95 (t, 2H), 3,2 (s, 1H), 4,4 (széles s, 3H), 4,7 (s, 2H), 6,79 (d, 2H), 7,72-7,8 (q, 4H), 8,46 (d, 1H), 12,28 (s, 1H).
A kiindulási anyagként felhasznált p-{N-[7-bróm2-metil-4-oxo-3-(pivaloil-oxi-metil)-3,4-dihidro-kinazolin-6-il-metil]-N-metil-amino(-o-fluor-benzoesavpentafluor-fenil-észtert a 459 730 sz. európai szabadalmi bejelentés 23. példája ismerteti.
(n) Elemi analízis alapján a tennék 2 ekvivalens vizet és 3 ekvivalens nátrium-kloridot tartalmazott.
A kiindulási anyagként felhasznált p-{N-[7-bróm2-metil-4-oxo-3-(pivaloil-oxi-metil)-3,4-dihidro-kinazolin-6-il-metil]-N-(prop-2-inil)-amino)-o-fluor-benzoesav-pentafluor-fenil-észtert 7-bróm-6-(brőm-metil)-2-metil-3-(pivaloil-oxi-metil)-3,4-dihidro-kinazolin-4-on és o-fluor-p-[(prop-2-inil)-amino]-benzoesavterc-butil-észter reagáltatásával, az 1. példának a kiindulási anyag előállítását ismertető részében leírtakkal analóg módon állítottuk elő.
3. példa
Az 1. példában leírtakkal analóg módon o-fluor-p{N-[2,7-dimcúl-4-oxo-3-(pivaloil-oxi-melil)-3,4-dihidro-kinazolin-6-il-metil]-N-(prop-2-inil)-amino}-benz oesav-pentafluor-fenil-észtert (2S)-2-amino-4-(tetrazol-5-il)-vajsav-metil-észterrel reagáltattunk, és az így kapott vajsav-metil-észten hidrolizáltuk. (2S)-2-{oFluor-p-[N-(2,7-dimetil-4-oxo-3,4-dihidro-kinazolin6-il-metil)-N-(prop-2-inil)-amino]-benzamido)-4-(tetrazol-5-il)-vajsavat kaptunk 76%-os hozammal; a terméket toluolos elegyből a víz azeotrop kidesztillálásával szárítottuk.
NMR spektrum adatai (CD3SOCD3): 2,06-2,28 (m,
2H), 2,31 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,97 (m, 2H), 3,21 (s, 1H), 4,30 (s, 2H), 4,42 (m, 1H), 4,70 (s, 2H),
6,65 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,71 (s,
1H), 8,05 (t, 1H), 12,06 (s, 1H).
Tömegspektrum (pozitív ion FAB): m/e (P + 1) 533.
Elemzés a CjsfyjFNgC^ 0,38 H2O 0,14 Na+ 0,045 Cl · 0,04 CH3C6H5 képlet alapján: számított: C: 57,6%, H: 4,8%, N: 20,4%;
talált: C: 57.8%, H: 4,8%, N: 20,3%.
Ebben a példában olyan (2S)-2-amino-4-(tetrazol5-il)-vajsav-metil-észtert használtunk, amelyben az (S) és (R) izomerek aránya - kromatográfiás elemzés szerint - 99:1 vagy annál nagyobb volt. A kapott termékben ez az izomer-arány fennmaradt.
A kiindulási anyagként felhasznált, az (S) és (R)
HU 211 127 A9 formát 99:1 vagy annál nagyobb arányban tartalmazó (2S)-2-amino-4-(tetrazol-5-il)-vajsav-melil-észtert a következőképpen állítottuk elő:
44.5 g trifenil-foszfin 1 liter szén-tetrakloriddal készített oldatába keverés közben 25 g N-(benzil-oxi-karbonil)-L-glutamin-metil-észter 500 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtettük. Az elegyet 2 órán át 50 'C-on tartottuk, majd bepároltuk, Az olajos maradékot etil-acetáttal eldörzsöltük. Az elegyet szűrtük, és a szűrletet bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 1:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát elegyet használtunk. 19.38 g (83%) (2S)-2-(benzil-oxi-karbonil-amino)-4-ciano-vajsavmetil-észtert kaptunk.
g (2S)-2-(benzil-oxi-karbonil-amino)-4-cianovajsav-metil-észter, 12 g tri-n-butil-ón-azid [a Rec. Trav. Chim. Pays-Bas, 81, 286 (1963) közleményben leírt módon előállított anyag] és 60 ml tetrahidrofurán elegyét 40 órán át keverés és visszafolyatás közben forraltuk. Az elegyel bepároltuk. A barna, olajos maradékot hidrogén-klorid gázzal telített dietil-éterrel eldörzsöltük. A csapadékot elkülönítetttük, és dietil-éterrel mostuk. 2,23 g (32%) (2S)-2-(benzil-oxi-karbonilaminoi-4-(tetrazol-5-il)-vajsav-metil-észtert kaptunk. NMR spektrum adatai (CDjSOCDri: 1.95-2,35 (m,
2H). 2,95 (t, 2H). 3,64 (s, 3H), 4.15 (m. 1H), 5.04 (s, 2H), 7.36 (s.5H), 7,88 (d, 1H), 13,0 (s. 1H).
Az így kapott termék elegyét az 1. példa utolsó bekezdésében leírtakkal analóg módon hidrogéneztük. (2S)-2-Amino-4-(letrazol-5-il)-vajsav-metil-észtert kaptunk 88%-os hozammal.
NMR spektrum adatai (CD3SOCD-J. 1.82-2.26 (m,
2H). 2.86-2.94 (l. 2H), 3.67 (s, 3H). 3,7-3,85 (m,
1H), 5,28 (széles s. 2H).
4. példa
0.135 g 5-[N-(2,7-dimetil-4-oxo-3,4-dihidro-kinazolin-6-il-metil)-N-(prop-2-inil)-amino]-piridin-2-karbonsav, 0.113 g N-metil-morfolin és 10 ml dimetil-formamid elegyéhez 0,18 g dietil-foszfonl-cianidot adtunk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd az elegyhez 0,14 g (2S)-2-amino-4-(tetrazol-5-il)-vajsavmelil-észter és 0,113 g N-metil-morfolin elegyének 5 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adtuk. A kapott elegyet 64 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet bepároltuk, és a maradékot etil-acetát és víz között megoszlattuk A szenes fázist vízzel mostuk, magnéziumszulfát fölött szántottuk, és bepároltuk. 0,16 g (2S)-2-{5[N-(2,7-dimetil-4-oxo-3,4-dihidro-kinazolin-6-il-metil)N-(prop-2-inil)-amino]-piridin-2-karboxamido)-4-(tetrazol-5-il)-vajsav-metil-észtert kaptunk.
NMR spektrum adatai (CD3SOCD3): 2,31 (m, 5H),
2.44 (s. 3H). 2,92 (t, 2H),3.63 (s. 3H), 4.30 (s, 2H),
4.50 (m. 1H), 4,75 (s, 2H), 7,20-7,31 (m, 1H), 7,44 (s. 1H). 7,72 (s, 1H), 7,80-7,90 (d. 1H), 8,1.3-8,20 (d. 1H). 8,65-8.77 (d. 1H). 12,1 (széles s, 1H).
Az így kapott anyag és 3 ml 2 N vizes nátrium-hidroxid oldat elegyét 1 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet tömény vizes sósavoldattal pH 4 értékre savanyítottuk. A csapadékot elkülönítettük, egymás után vízzel, acetonnal és dietil-éterrel mostuk, majd szárítottuk. 0,124 g (2S)-2-{5-[N-(2,7-dimetil-4-oxo-3,4-dihidro-kinazolin-6-il-metil)-N-(prop-2-inil)-amino]-pÍridin-2-karboxamido}-4-(tetrazol-5-il)-vajsavai kaptunk.
NMR spektrum adatai (CD3SOCD3): 2,30 (m, 5H),
2,45 (s, 3H), 2,82-2,89 (t, 2H), 4,39 (s, 2H), 4,414,60 (m, 1H), 4,76 (s, 2H), 7,2-7,31 (m, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,8-7,9 (d, 1H), 8,15 (d, 1H),
8,32-8,61 (d, 1H).
Tömegspektrum (pozitív ion FAB): m/e (P+ 1) 515.
Elemzés a C25H15N9O4 1,5 NaCl 1,25 HjO képlet alapján:
számított: C: 48,0%, H: 4,4%, N: 20,15%;
talált: C: 48,0%, H: 4,3%, N: 19,8%.
Ebben a példában olyan (2S)-2-amino-4-(tetrazol5-il)-vajsav-metil-észtert használtunk, amelyben az (S) és (R) forma aránya kromatográfiás elemzés szerint 99:1 vagy annál nagyobb volt. A 4. példa szerint kapott termékben ez az izomer-arány fennmaradt.
A kiindulási anyagként felhasznált 5-[N-(2.7-dimelil-4-oxo-3,4-di hidro-kinazolin-6-il-metil )-N-(prop-2inil)-amino]-piridin-2-karbonsavat a következőképpen állítottuk elő:
1,11 g 6-(bróm-metil)-2,7-dimetil-3-(pivaloil-oximetil)-3,4-dihidro-kinazolin-4-on, 0,61 g 5-[N-(prop2-inil)-amino]-piridin-2-karbonsav-metil-észter [5-(Nterc-butoxi-karbonil)-N-(prop-2-inil)-amino-piridin-2karbonsav-metil-észter (J. Med. Chem. 1594 (1991) és trifluor-ecetsav 1 órán át 0 “C-on végzett reagáltatásával kvantitatív hozammal előállított anyag], 0,62 g 2,6lutidin, 0,005 g nátrium-jodid és 20 ml dimetil-acetamid elegyét 7 órán át 95 “C-on kevertük. Az elegyet bepároltuk, és a maradékot etil-acetát és 2 N vizes sósavoldat között megoszlattuk. A vizes fázis savasságát 2 N vizes nátrium-hidroxid oldat hozzáadásával pH
4-re csökkentettük, és az oldatot etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítottuk. majd bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként etil-acetátot használtunk. Gumiszerű anyag formájában 0,262 g 5-{N[2,7-dimetil-4-oxo-3-(pivaloil-oxi-metil)-3,4-dihidrokin<iz<>lin-6-ilme(il]-N-(prop-2-inil)-amino)-pindin-2karbonsav-metil-észtert kaptunk.
Az így kapott észter, 20 ml 2 N vizes nátríum-hidroxid oldat és 10 ml metanol elegyét 16 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A metanol főtömegéi lepároltuk, és a maradékként kapott vizes oldatot tömény vizes sósavoldattal pH 6 értékre savanyítottuk. A kivált csapadékot elkülönítettük, egymás után vízzel és dietiléterrel mostuk, majd szárítottuk. 0,143 g 5-[N-(2,7-dimetil-4-oxo-3,4-dihidro-kinazolin-6-il-metil)-N-(prop2-inil)-amino]-piridin-2-karbonsavat kaptunk.
NMR spektrum adatai (CD3SOCD3): 2,30 (s, 3H). 2.45 (s, 3H). 3.28 (s, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,75 (s, 2H),
7.12-7,25 (m. 1H). 7.45 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,827,91 (d, IH). 8,17-8,22 (d. 1H).
5. példa
Az 1. példában leírtakkal analóg módon p-{N-[l(2.7-dimetil-4-oxo-3-/pivaloil-oxi-metil/-3,4-dihidro-k
HU 211 127 A9 inazolin-6-il)-etil)-N-(prop-2-iniI)-amino)-benzoesavpentafluor-fenil-észtert (2S)-2-amino-4-(tetrazol-5-il)vajsav-metil-észlerrel reagáltattunk, majd a kapott vajsav-metil-észter származékot hidrolizáltuk. 2-{p-[N(1-/2,7-dimetil-4-oxo-3,4-dihidro-kinazolin-6-il/-etil)-N(prop-2-inil)-amino]-benzamido}-4-(tetrazol-5-il)- vajsavat kaptunk 25%-os hozammal; op.: 207 ’C.
NMR spektrum adatai (CD3SOCD3): 1,5 (d, 3H), 2,25 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,9 (s, 1H), 3,0 (t, 2H), 3,7 (d, 1H), 3,95 (d, 1H), 4,4 (m, 1H), 5,5 (m, 1H), 7,0 (d, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,8 (d, 2H), 8,1 (s,
1H), 8,4 (d, 1H).
Elemzés a C27H28N8O4 1 H2O · 0,25 NaCl képlet alapján:
számított: C: 57,7%, H: 5,3%, N: 19,9%;
talált: C: 57,9%, H: 5,2%, N: 19,5%.
Ebben a példában olyan (2S)-2-amino-4-(telrazol5- il)-vajsav-metil-észtert használtunk, amely az (S) és (R) izomert 7:3 arányban tartalmazta. Az 5. példa szerint kapott termékben ez az izomer-arány fennmaradt.
A kiindulási anyagként felhasznált p-{N-[ 1 -(2,7-dimetil-4-oxo-3-/pivaloil-oxi-metil/-3,4-dihidro-kinazolin-6-il)-etil]-N-(prop-2-inil)-amino}-benzosesav-pentafluor-fenil-észtert a következőképpen állítottuk elő:
4’-Etil-3’-metil-acetanilid 100 ml ecetsavval készített. 45 °C-os oldalába keverés közben 9,4 g brómot csepegtettünk. Az elegyet 30 percig 45 ’C-on kevertük. Az elegyet bepároltuk, és a maradékot etil-acetát és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldat között megoszlatluk. A szerves fázist vízzel mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 5:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát elegyet használtunk. 13,2 g 2'-bróm-4’-etil-5’-metil-acetanilidel kaptunk; op.: 92 ’C.
Az így kapott vegyület, 6,8 g réz(I)-cianid és 100 ml N-metil-pirrolidon elegyét 1 órán át 120 ’C-on kevertük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, 300 ml 0.88 g/ml sűrűségű ammónium-hidroxid oldat és 600 ml jég keverékére öntöttük, és 10 percig kevertük. Akivált csapadékot elkülönítettük, és egymás után vízzel és etilacetáttal mostuk. A szerves mosófolyadékokat vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. 8 g 2’-ciano-4'-etil5’-metil-acetanilidet kaptunk; op.: 121 ’C.
Az így kapott anyag, 150 ml 30%-os vizes hidrogén-peroxid oldat, 2,33 g nátrium-hidroxid és 23 ml víz elegyét 2 órán át 55 ’C-on kevertük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, majd bepároltuk. A maradékhoz 200 ml vizet adtunk, és az oldatot híg vizes sósavoldattal pH 4-re savanyítottuk. A kivált csapadékot elkülönítettük, vízzel mostuk és szárítottuk. 6,7 g
6- eül-2,7-dimetil-3,4-dihidro-kinazolin-4-ont kaptunk; op.: 288 ’C (bomlik).
NMR spektrum adatai (CD3SOCD3): 1,2 (t, 3H), 2,3 (s,
3H), 2,35 (s, 3H), 2,7 (q, 2H), 7,3 (s, 1H), 7,8 (s,
1H), 11,95 (széles s, 1H).
1,5 g nátrium-hidrid (80%-os ásványolajos diszperzió. aminői az olajat hexánnal kimostuk) 50 ml dimetil-szulfoxiddal készített elegyéhez keverés közben a fentiek szerint kapott anyag 50 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát adtuk. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyhez 9,7 g klórmetil-pivalátot adtunk, és az elegyet 20 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet etil-acetát és jég/víz keverék között megoszlattuk. A szerves fázist vízzel mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. A terméket oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként növekvő polaritású hexán/etil-acetát elegyeket használtunk. 4,2 g 6-etil-2,7-dimetil-3(pivaloil-oxi-metil)-3,4-dihidro-kinazolin-4-ont kaptunk; op.: 104 'C.
3,2 g így kapott termék, 1,9 g N-bróm-szukcinimid, 0,01 g benzoil-peroxid és 300 ml szén-tetraklorid elegyét 3 órán át keverés és visszafolyatás közben forraltuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hütöttük és szűrtük. A szűrletet bepároltuk, és a maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk. Eluálószerként növekvő polaritású hexán/etil-acetát elegyeket használtunk. 3,35 g 6-(l-bróm-etil)-2,7-dimetil-3-(pivaloil-oxi-metil)-3,4-dihidro-kinazolin-4-ont kaptunk; op.; 132 ’C. NMR spektrum adatai (CDC1): 1,25 (s, 9H), 2,2 (d,
3H), 2,55 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 3,4 (q, 1H), 6,1 (q,
2H), 7,43 (s, 1H), 8,4 (s, 1H).
Az így kapott termék, 4,8 g p-amino-benzoesavlerc-butil-észter, 3,3 g kalcium-karbonát és 80 ml dimetil-acetamid elegyét 3 órán át 110 ’C-on kevertük. Az elegyet bepároltuk, és a maradékot etil-acetát és víz fölött megoszlattuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítottuk és bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként növekvő polaritású hexán/etil-acetát elegyeket használtunk. 2,75 g p-{N-[l-(2,7-dimetil-4-oxo-3-/pivaloiloxi-metiL/-3,4-dihidro-kinazolin-6-il)-etil]-amino}-benzocsav-terc-butil-észtert kaptunk; op.: 220 ’C.
1,5 g így kapott anyag, 3,3 ml 80%-os toluolos propargil-bromid oldat, 1,5 g kalcium-karbonát és 50 ml dimetil-acetamid elegyét 8 órán át 110 ’C-on kevertük. Az elegyet bepároltuk, és a maradékot etil-acetát és víz között megoszlattuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítottuk és bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 1:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát elegyet használtunk. Gumiszerű anyag formájában 0,78 g p-{N-[l-(2,7-dimetil-4-oxo-3-/pi valói l-oxi-me ti 1/-3,4-dihidro-kinazolin-6-il)-etil]-N-(prop-2-inil)-amino}-benzoesav-tercbutil-észtert kaptunk.
NMR spektrum adatai (CDC1): 1,23 (s, 9H), 1,57 (s,
9H), 1,72 (d, 3H), 2,0 (t, 1H), 2,3 (s, 3H), 2,63 (s,
3H), 3,7 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,3 (q, 1H), 6,1 (s,
2H). 6,95 (d, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 8,3 (s,
1H).
Az így kapott termék és 20 ml trifluor-ecetsav elegyét 1 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet bepároltuk. A maradékhoz 100 ml dietil-étert adtunk. és a csapadékot elkülönítettük. 0,73 g p-{N-[ 1 (2.7-dimetil-4-oxo-3-/pivaloil-oxi-metil/-3,4-dihidrokinazolin-6-il)-etil]-N-(prop-2-inil)-amino}-benzoesav-trifluor-ecetsavas sót kaptunk; op.: 217 ’C.
Az így kapott termék, 0,64 g pentafluor-fenol,
HU 211 127 A9
0,717 g diciklohexil-karbodiimid és 120 ml etil-acetát elegyét 20 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet szűrtük, és a szűrletet bepároltuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 3:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát elegyet használtunk. 0,68 g p-{N-[l-(2,7-dimetil-4-oxo-3-/pivaloiloxi-metil/-3,4-dihidro-kinazolin-6-il)-etil]-N-(prop-2inil)-amino)-benzoesav-pentafluor-fenil-észtert kaptunk; op.: 112 ’C.
6. példa
A következőkben a humán gyógyászatban terápiás vagy profilaktikus célokra felhasználható olyan gyógyászati készítményekre (dózisegységekre) közlünk példákat, amelyek hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag alkalmazható sóját (a továbbiakban: X vegyület) tartalmaznak.
(a) /. tabletta
X vegyület 100 mg/tabletta
Laktóz Ph. Eur. 182.75 mg/tabletta
Kroszkarmellóz-nátrium 12.0 mg/tabletta
Kukoricakeményítő-pép (5 tömeg/térfo-
gat%-os pép) 2.25 mg/tabletta
Magnézium-sztearát 3.0 mg/tabletta
(b) II. tabletta
X vegyület 50 mg/tabletta
Laktóz Ph. Eur. 223.75 mg/tabletta
Kroszkarmellóz-nátrium 6,0 mg/tabletta
Kukoricakeményítő 15,0 mg/tabletta
Poli(vinil-pirrolidon) (5 tömeg/térfogat%-
os pép) 2.25 mg/tabletta
Magnézium-sztearát 3,0 mg/tabletta
(c) III. tabletta
X vegyület 1,0 mg/tabletta
Laktóz Ph. Eur. 93,25 mg/tabletta
Kroszkarmellóz-nátrium 4,0 mg/tabletta
Kukoricakeményítő-pép (5 tömeg/térfo-
gat%-os pép) 0.75 mg/tabletta
Magnézium- sztearát 1,0 mg/tabletta
(d) Kapszula
X vegyület 10 mg/kapszula
Laktóz Ph. Eur. 488,5 mg/kapszula
Magnézium-sztearát 1,5 mg/kapszula
(e) I. injekció (50 mg/ml)
X vegyület 5,0 tömeg/térf.%
1 M vizes nátrium-hidroxid oldat 15,0 térf./térf.%
0.1 M vizes sósavoldat (a pH 7,6-ra állítá-
sához)
Poli(etilén-glikol) 400 4.5 tömeg/térf.%
Injekciós célokra alkalmas víz ad 100%
(f) //. injekció (10 mg/ml)
X vegyület 1,0 tömeg/térf.%
Nátrium-foszfát BP 3.6 tömeg/térf.%
1 M vizes nátrium-hidroxid oldat 15,0 téri./téri.%
Injekciós célokra alkalmas víz ad 100%
(g) ///. injekció (I mg/ml, pH 6-ra pufferolt)
X vegyület 0,1 tömeg/térf.%
Nátrium-foszfát BP 2.26 tömeg/térf.%
Citromsav 0,38 tömeg/térf.%
Poli(ctilcn-glikol) 400 3.5 tömeg/térf.%
Injekciós célokra alkalmas víz ad 100%
A fenti készítmények a gyógyszerészeti gyakorlatban jól ismert, hagyományos módszerekkel állíthatók elő. Az (a)—(c) tablettákra ismert módon enteroszol5 vens bevonatot, például cellulóz-acetát-ftalát bevonatot vihetünk fel.

Claims (17)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű kinazolin-származékok - a képletben
    R1 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, a kinazolingyűrű 5-ös, 7-es és 8-as helyzete közül
    15 egyhez vagy kettőhöz adott esetben egy vagy két további szubsztituens, éspedig halogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport és/vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport kapcsolódhat,
    R2 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsopor20 tót jelent,
    R·3 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkil-, 3-4 szénatomos alkenil-, 3^4 szénatomos alkinil-, hidroxi-(2-4 szénatomos alkil)-, halogén-(2-4 szénatomos alkil)- vagy ciano-/1^4 szénatomos alkil)25 csoportot jelent, és
    Ar fenilén- vagy heterociklén-csoportot jelent, amelyekhez adott esetben egy vagy két halogén-, 1-4 szénatomos alkil- és/vagy 1-4 szénatomos alkoxiszubsztituens kapcsolódhat -, vagy azok gyógyá30 szatilag alkalmazható sói vagy észterei.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű kinazolin-származékok - a képletben
    R1 metilcsoportot jelent, a kinazolingyűrűhöz adott esetben 7-fluor-, 7-klór-, 35 7-bróm- vagy 7-meiil-szubsztituens kapcsolódhat,
    R2 hidrogénatomot jelent,
    R3 metil-, etil-, propil-, prop-2-enil- vagy prop-2-inilcsoportot jelent, és
    Ar adott esetben egy fluor-szubsztituenst hordozó 1,440 fenilén-csoportot jelent, vagy
    Ar tiofén-2,5-diil-csoportot, a -CONH- csoporthoz a 2-es helyzetben kapcsolódó tiazol-2,5-diil-csoportot, vagy a -CONH- csoporthoz a 2-es helyzetben kapcsolódó piridin-2,5-diil-csoportot jelent -,
    45 vagy azok gyógyászatilag alkalmazható sói.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű kinazolin-származékok - a képletben
    R1 metilcsoportot jelent, a kinazolingyűrűhöz adott esetben 7-fluor-, 7-klór-, 50 7-bróm- vagy 7-metil-szubsztituens kapcsolódhat,
    R2 hidrogénatomot jelent,
    R·3 metil-, etil- vagy prop-2-inil-csoportot jelent, és Ar 1,4-fenilén-csoportot, a -CONH- csoporthoz az 1es helyzetben kapcsolódó 2-fluor-l,4-fenilén-cso55 portot, vagy a -CONH- csoporthoz a 2-es helyzetben kapcsolódó piridin-2.5-diil-csoportot jelent vagy azok gyógyászatilag alkalmazható sói.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű kinazolin-származékok - a képletben
    60 R1 metilcsoportot jelent.
    HU 211 127 A9 a kinazolingyűrűhöz 7-metil-szubsztituens kapcsolódik,
    R2 hidrogénatomot jelent,
    R·’ metil-, etil- vagy prop-2-inil-csoportot jelent, és Ar 1,4-fenilén-csoportot vagy a -CONH- csoporthoz az 1-es helyzetben kapcsolódó 2-fluor- 1,4-feniléncsoportot jelent vagy azok gyógyászatilag alkalmazható sói.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű kinazolin-származékok - a képletben
    R1 metilcsoportot jelent, a kinazolingyűrűhöz 7-metil-szubsztituens kapcsolódik,
    R2 hidrogénatomot jelent,
    R3 metil- vagy prop-2-inil-csoportot jelent, és Ar 1,4-fenilén-csoportot, a -CONH- csoporthoz az 1es helyzetben kapcsolódó 2-fluor-1,4-fenilén-csoportot vagy a -CONH- csoporthoz a 2-es helyzetben kapcsolódó piridin-2,5-diil-csoportot jelent -, vagy azok gyógyászatilag alkalmazható sói.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű kinazolin-származékok következő képviselői vagy azok gyógyászatilag alkalmazható sói:
    2-{p-[N-(2-metil-4-oxo-3,4-dihidro-kinazolin-6-ilmetil)-N-(prop-2-inil)-amino]-benzamido}-4-(tetrazol5- il)-vajsav,
    2-{o-fluor-p-[N-(2-metil-4-oxo-3,4-dihidro-kinazolin-6-il-metil)-N-(prop-2-inil)-amino]-benzamido}-4(tetrazol-5-il)-vajsav.
    2-{p-[N-(2,7-dimetil-4-oxo-3,4-dihidro-kinazolin6- il-metil)-N-metil-amino]-benzamido)-4-(tetrazol-5il)-vajsav.
    2-{o-fluor-p-[N-(2.7-dimetil-4-oxo-3,4-dihidro-kinazolin-6-ί l-metil)-N-me til-amino]-ben zárni do}-4-(tetrazol-5-il)-vajsav,
    2-(p-(N-(2,7-dimetil-4-oxo-3,4-dihidro-kinazolin6-il-metil)-N-(prop-2-inil)-aminol-benzamido}-4-(tetrazol-5-ilj-vajsav,
    2-(o-fluor-p-[N-(2.7-dimetil-4-oxo-3,4-dihidro-kinazolin-6-il-metil)-N-(prop-2-inil)-amino]-benzamido}4-(letrazol-5-il)-vajsav.
    2-(p-[N-(7-klór-2-metil-4-oxo-3,4-dihidro-kinazolin-6-il-metil)-N-(prop-2-inil)-amino]-benzamido}-4(tetrazoI-5-il)-vajsav,
    2-{o-fluor-p-[N-(7-klór-2-melil-4-oxo-3,4-dihidrokinazolin-6-il-metil)-N-(prop-2-inil)-amino]-benzamido)-4-(tetrazol-5-il)-vajsav, és
    2-(p-[N-(7-bróm-2-metil-4-oxo-3,4-dihidro-kinazolin-6-il-metil)-N-(prop-2-inil)-amino]-benzamido}4-(tetrazoI-5-il)-vajsav.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű kinazolin-származékok következő képviselői vagy azok gyógyászatilag alkalmazható sói:
    (2S)-2-{p-[N-(2-metiI-4-oxo-3,4-dihidro-kinazolin6-il-metil)-N-(prop-2-inil)-amino]-benzamido}-4-(tetrazol-5-il)-vajsav, (2S )-2-( o-fluor-p-[N-(2-metil-4-oxo-3,4-dihidrokinazolin-6-il-metil)-N-(prop-2-inil)-aminoJ-benzamido (- 4-ftetr azol-5-i l J-vajsav, (2S )-2- (p- [N-(2,7-dimetil-4-oxo-3,4-dihidro-kinazo1in-6-i1-metil)-N-metil-amino]-benzamido}-4-(tetrazol-5-il)-vajsav, (2S)-2-(o-fluor-p-[N-(2,7-dimetil-4-oxo-3,4-dihidro-kinazolin-6-il-metil)-N-metil-amino]-benzamido}4-(tetrazol-5-il)-vajsav, (2S)-2-(p-[N-(2,7-dimetil-4-oxo-3,4-dihidro-kinazolin-6-il-metil)-N-(prop-2-inil)-amino]-benzamido) 4-(tetrazol-5-il)-vajsav, (2S)-2-(o-fluor-p-[N-(2,7-dimetil-4-oxo-3,4-dihidro-kinazolin-6-il-metiI)-N-(prop-2-inil)-amino]-benzamido) -4-(tetrazol-5-il)-vajsav, (2S)-2-(p-[N-(7-klór-2-metil-4-oxo-3,4-dihidro-kinazolin-6-il-metil)-N-(prop-2-inil)-amino]-benzamido)4-(tetrazol-5-il)-vajsav, (2S)-2-(o-fluor-p-[N-(7-klór-2-metil-4-oxo-3,4-dihidro-kinazolin-6-il-metil)-N-(prop-2-inil)-amino]-benzamido}-4-(tetrazol-5-il)-vajsav, és (2S)-2-(p-[N-(7-bróm-2-metil-4-oxo-3,4-dihidrokinazolin-6-il-metil)-N-(prop-2-inil)-amino]-benzamido)-4-(tetrazol-5-il)-vajsav.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű kinazolin-származékok következő képviselői és azok gyógyászatilag alkalmazható sói:
    (2S)-2-jo-fluor-p-[N-(2,7-dimetil-4-oxo-3,4-dihidro-kinazolin-6-il-metil)-N-(prop-2-inil)-amino]-benzamido)-4-(tetrazol-5-il)-vajsav, és (2S)-2-{5-[N-(2,7-dimetil-4-oxo-3,4-dihidro-kinazolin-6-il-metil)-N-(prop-2-inil)-amino]-piridin-2-karboxamido)-4-(tetrazol-5-il)-vajsav.
  9. 9. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű kinazolin-származékok vagy gyógyászatilag alkalmazható sóik vagy észtereik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű karbonsavai vagy reakcióképes származékát - a képletben R4 hidrogénatomot vagy védócsoportot jelent - egy (III) általános képletű vegyülettel - a· képletben R5 védőcsoportot jelent - reagáltatjuk, majd a védőcsoportokat szokásos módszerekkel eltávolítjuk; vagy
    b) egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R4 hidrogénatomot vagy védőcsoportot jelent, és Z kilépő csoportot jelent - egy (V) általános képletű aminnal reagáltatunk - képletben R5 védőcsoportot jelent -, majd a védőcsoportokat szokásos módszerekkel lehasítjuk;
    és ha egy új (I) általános képletű vegyület gyógyászalilag alkalmazható sójára van szükségünk, azt a vegyület és egy alkalmas sav vagy bázis szokásos módon végzett reagáltatásával előállítjuk; és ha egy új (I) általános képletű vegyület gyógyászatilag alkalmazható észterére van szükségünk, azt a vegyületet és egy alkalmas 1-6 szénatomos alkohol szokásos módon végzett reagáltatásával előállítjuk; és ha egy (I) általános képletű vegyület optikailag aktív formájára van szükségünk, azt a fenti eljárások bármelyikében optikailag aktív kiindulási anyagot használva vagy a vegyület racém formáját szokásos módon rezolválva előállítjuk.
  10. 10. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű kinazolin-származékot vagy annak gyógyászatilag alkalmazható sóját vagy észteréi tartal15
    HU 211 127 A9 mázzá, gyógyászatilag alkalmazható hígítószerrel vagy hordozóanyaggal együtt.
  11. 11. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű kinazolin-származékok vagy gyógyászatilag alkalmazható sóik vagy észtereik felhasználása melegvérűeken tumorgátló hatás előidézésére alkalmazható új gyógyszerek gyártásában.
  12. 12. Anyag vagy készítmény melegvérűeken tumorgátló hatás előidézésére alkalmas, az anyag vagy készítmény beadását magában foglaló felhasználásra, azzal jellemezve, hogy az anyag vagy készítmény az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű kinazolin-származék vagy gyógyászatilag alkalmazható sója vagy észtere, vagy ezt tartalmazza.
  13. 13. Új vegyület, azzal jellemezve, hogy lényegében az itt leírtaknak felel meg.
  14. 14. Új eljárás kinazolin-származékok vagy sóik vagy észtereik előállítására, azzal jellemezve, hogy lé5 nyegében az itt leírtaknak felel meg.
  15. 15. Új gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy lényegében az itt leírtaknak felel meg.
  16. 16. Az (I) általános képletű kinazolin-származékok vagy sóik vagy észtereik új felhasználása, azzal
    10 jellemezve, hogy lényegében az itt leírtaknak felel meg.
  17. 17. Anyag vagy készítmény kezelési eljárásban való új felhasználásra, azzal jellemezve, hogy lényegében az itt leírtaknak felel meg.
HU95P/P00202P 1992-03-11 1995-06-14 Anti-tumour compounds HU211127A9 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929205320A GB9205320D0 (en) 1992-03-11 1992-03-11 Anti-tumour compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU211127A9 true HU211127A9 (en) 1995-10-30

Family

ID=10711936

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00202P HU211127A9 (en) 1992-03-11 1995-06-14 Anti-tumour compounds

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5955463A (hu)
EP (1) EP0562734B1 (hu)
JP (1) JP3160111B2 (hu)
KR (1) KR100221011B1 (hu)
AT (1) ATE131823T1 (hu)
AU (1) AU659277B2 (hu)
CA (1) CA2090942C (hu)
CZ (1) CZ281811B6 (hu)
DE (1) DE69301048T2 (hu)
DK (1) DK0562734T3 (hu)
ES (1) ES2081178T3 (hu)
FI (1) FI108793B (hu)
GB (2) GB9205320D0 (hu)
GR (1) GR3018501T3 (hu)
HK (1) HK21297A (hu)
HU (1) HU211127A9 (hu)
IL (1) IL104984A (hu)
NO (1) NO301543B1 (hu)
NZ (1) NZ247122A (hu)
RU (1) RU2111209C1 (hu)
TW (1) TW223635B (hu)
ZA (1) ZA931447B (hu)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9223352D0 (en) * 1992-11-06 1992-12-23 Ici Plc Tricyclic compounds
GB9408936D0 (en) * 1994-05-05 1994-06-22 Cancer Res Inst Anti-cancer compounds
US5804396A (en) * 1994-10-12 1998-09-08 Sugen, Inc. Assay for agents active in proliferative disorders
US5837524A (en) * 1994-12-15 1998-11-17 Sugen, Inc. PYK2 related polynucleotide products
US5837815A (en) * 1994-12-15 1998-11-17 Sugen, Inc. PYK2 related polypeptide products
AU5984296A (en) * 1995-06-07 1996-12-30 Sugen, Inc. Quinazolines and pharmaceutical compositions
US7119174B2 (en) 1995-12-18 2006-10-10 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of AUR1 and/or AUR2 related disorders
US6716575B2 (en) 1995-12-18 2004-04-06 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of AUR1 and/or AUR2 related disorders
US6818440B2 (en) 1997-04-28 2004-11-16 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of alk-7 related disorders
US6228641B1 (en) 1997-05-20 2001-05-08 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of PTP04 related disorders
US7115710B2 (en) 1997-06-11 2006-10-03 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of PTP related disorders
US6342593B1 (en) 1997-06-11 2002-01-29 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of ALP related disorders
US6388063B1 (en) 1997-06-18 2002-05-14 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of SAD related disorders
AU2237899A (en) 1998-01-21 1999-08-09 Sugen, Inc. Human orthologues of wart
WO1999053036A2 (en) 1998-04-14 1999-10-21 Sugen, Inc. Ste20-related protein kinases
US6235213B1 (en) * 1998-05-18 2001-05-22 Micron Technology, Inc. Etching methods, methods of removing portions of material, and methods of forming silicon nitride spacers
US6861442B1 (en) 1998-12-30 2005-03-01 Sugen, Inc. PYK2 and inflammation
GB9904275D0 (en) 1999-02-24 1999-04-21 Cancer Res Campaign Tech Anti-cancer compounds
JP2003512838A (ja) 1999-10-22 2003-04-08 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー ショウジョウバエｇタンパク質結合レセプター、核酸、およびそれに関連する方法。
US6143776A (en) * 2000-02-02 2000-11-07 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Tosylproline analogs as thymidylate synthase inhibitors
EP2332962A1 (en) 2001-08-31 2011-06-15 BTG International Limited Cyclopenta[g]quinazoline compounds for use in the treatment of inflammatory or allergic conditions
ATE526028T1 (de) 2001-08-31 2011-10-15 Btg Int Ltd Verwendung von cyclopentaägüchinazoline-derivaten zur krebsbehandlung
GB0317631D0 (en) * 2003-07-28 2003-08-27 Btg Int Ltd Synthetic method
KR101371773B1 (ko) 2005-12-15 2014-03-07 아스트라제네카 아베 암 치료를 위한, 안지오포이에틴-2 길항자와 ｖｅｇｆ-ａ,ｋｄｒ 및/또는 ｆｌｔ1 길항자의 조합물

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2065653B (en) * 1979-12-19 1983-03-09 Nat Res Dev Anti-cancer quinazoline derivatives
JPS5692876A (en) * 1979-12-19 1981-07-27 Nat Res Dev Anticancerous quinazoline derivative
GB8513754D0 (en) * 1985-05-31 1985-07-03 Jones T R Anti-cancer quinazoline derivatives
GB8607683D0 (en) * 1986-03-27 1986-04-30 Ici Plc Anti-tumor agents
US5187167A (en) * 1986-03-27 1993-02-16 Imperial Chemical Industries Plc Pharmaceutical compositions comprising quinazolin-4-one derivatives
US4725687A (en) * 1986-04-28 1988-02-16 Southern Research Institute 5-methyl-5-deaza analogues of methotrexate and N10 -ethylaminopterin
GB8707053D0 (en) * 1987-03-25 1987-04-29 Ici Plc Anti-tumour agents
US4857530A (en) * 1987-11-03 1989-08-15 Warner-Lambert Company Substituted quinazolinones as anticancer agents
US4999424A (en) * 1988-11-10 1991-03-12 The Pennsylvania State University GAR transformylase inhibitor
US5252573A (en) * 1988-12-15 1993-10-12 Imperial Chemical Industries Plc Anti-tumor agents
GB8829296D0 (en) * 1988-12-15 1989-01-25 Ici Plc Anti-tumour compounds
ZA913730B (en) * 1990-05-30 1992-02-26 Ici Plc Anti-tumor compounds
US5145854A (en) * 1991-11-27 1992-09-08 Nair Madhavan G 1-formyl-5,8,10-trideazafolates

Also Published As

Publication number Publication date
FI931067A (fi) 1993-09-12
NO930881D0 (no) 1993-03-10
JP3160111B2 (ja) 2001-04-23
EP0562734A1 (en) 1993-09-29
KR930019667A (ko) 1993-10-18
DK0562734T3 (da) 1996-05-06
ATE131823T1 (de) 1996-01-15
GB2264946B (en) 1995-05-17
EP0562734B1 (en) 1995-12-20
DE69301048T2 (de) 1996-05-15
DE69301048D1 (de) 1996-02-01
TW223635B (hu) 1994-05-11
RU2111209C1 (ru) 1998-05-20
NZ247122A (en) 1995-07-26
ES2081178T3 (es) 1996-02-16
GB9205320D0 (en) 1992-04-22
CZ36293A3 (en) 1994-01-19
AU3378293A (en) 1993-09-16
CA2090942A1 (en) 1993-09-12
FI108793B (fi) 2002-03-28
NO301543B1 (no) 1997-11-10
GR3018501T3 (en) 1996-03-31
NO930881L (no) 1993-09-13
KR100221011B1 (ko) 1999-09-15
FI931067A0 (fi) 1993-03-10
IL104984A (en) 1998-01-04
ZA931447B (en) 1993-09-13
AU659277B2 (en) 1995-05-11
CZ281811B6 (cs) 1997-02-12
GB2264946A (en) 1993-09-15
CA2090942C (en) 2000-02-08
GB9304807D0 (en) 1993-04-28
JPH06279438A (ja) 1994-10-04
HK21297A (en) 1997-02-27
US5955463A (en) 1999-09-21
IL104984A0 (en) 1993-07-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU211127A9 (en) Anti-tumour compounds
JP3088018B2 (ja) キナゾリン誘導体
US5081124A (en) Method of producing antitumor effect using quinazolin-4-one derivatives
CA2592286C (en) Quinazoline derivatives for inhibiting cancer cell growth and method for the preparation thereof
EP0826673B1 (en) Acetamide derivatives, process for producing the same, and medicinal composition containing the same
US5089499A (en) Quinazoline derivatives possessing anti-tumor activity
US5187167A (en) Pharmaceutical compositions comprising quinazolin-4-one derivatives
HU223313B1 (hu) Kinazolinszármazékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
AP218A (en) Benzoquinazole derivatives and pharmaceutical compounds thereof.
WO2009084695A1 (ja) ２－アミノキナゾリン誘導体
JP3271667B2 (ja) 薬剤活性を有する三環式化合物
WO1994007869A1 (en) Quinazoline derivatives
JP4173911B2 (ja) シクロペンタキナゾリン環を含有する抗癌化合物
KR100983962B1 (ko) 항암제로서 사용되는 시클로펜타[ｇ]퀴나졸린 화합물
US5395838A (en) 6-substituted quinazolines processing anti-tumor activity
GB2272217A (en) Anti-cancer cyclopentaquinazolines