DE69301048T2 - Verbindungen, die Quinazoline und Tetrazolring enthalten, als Antitumorverbindungen - Google Patents

Verbindungen, die Quinazoline und Tetrazolring enthalten, als Antitumorverbindungen

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Description

  • Die Erfindung betrifft neue Antitumor-Verbindungen, und Insbesondere Chinazolin-Derivate, oder pharmazeutisch geeignete Salze cder Ester davon, die Antitumor-Wirkung besitzen. Die Erfindung umfaßt neue Chinazolin-Derivate und Verfahren zu ihrer llerstellung, neue pharmazeutische Zusammensetzungen, welche diese Chinazolin-Derivate enthalten, und die Verwendung der Chinazolin-Derivate zur Herstellung von neuen Arzneimitteln zur Erzeugung einer Antitumor-Wirkung in einem Warmblüter wie dem Menschen.
  • Eine Gruppe von Antitumor-Verbindungen stellen die Antimetaboliten dar, beispielsweise Aminopterin und Methotrexat, bei denen es sich um Inhibitoren von Enzymen wie Dihydrofolat-Reduktase, die auf Folsäure-Derivate einwirkt, handelt. Eine neuere Verbindung, die in klinischen Versuchen eine günstige Wirkung zeigte, ist als CB3717 bekannt und wird in der UK-Patentschrift 2 065 653B beschrieben und beansprucht. Abgesehen von der günstigen Wirkung gegen den menschlichen Brust-, Eierstock- und Leberkrebs ergeben sich durch CB3717 jedoch toxische Symptome im Menschen, insbesondere bezüglich der Leber und der Nieren [Calvert, Alison, Harland, Robinson, Jackman, Jones, Newell, Siddik, Whiltshaw, McElwain, Smith und Harrap, J. Clin. Oncol. 1986, 4 1245; Cantwell, Earnshaw und Harris, Cancer Treatment Reports 1986 70 1335; Bassendine, Curtin, Loose, Harris und James, J. Hepatol, 1987 4 39; Vest, Bork und Hasen, Eur. J. Cancer Clin. Oncol. 1988, 24, 201; Cantwell, Macaulay, Harris, Kaye, Smith, Milsted und Calvert, Eur. J. Cancer Clin. Cncol. 1988 24, 733; Sessa, Zucchetti, Ginier, Willems, D'Incalci und Cavalli, Eur. LT. Cancer Clin. Oncol. 1988 24, 769]. Diese nachteiligen Nebenwirkungen sind bei Verbindungen geringer, bei denen der 2-Amino-Substituent von C837L7 entweder fehlt oder durch einen der verschiedenen alternativen Substituenten ersetzt ist, die in den UK-Patentschriften 2 175 903 bzw. 2 188 319 offenbart sind.
  • Es wird angenommen, daß Verbindungen des CB3717-Typs nicht durch die Inhibition des Enzyms Dihydrofolat-Reduktase, sondern durch Inhibition des Enzyms Thymidylat-Synthase als Antikrebsmittel wirken. Thymidylat-Synthase katalysiert die Methylierung von Deoxyuridinmonophosphat unter Bildung von Thymidinmonophosphat, das für die DNA-Synthese benötigt wird. Die Antikrebs-Wirkung von CB3717 kann in vitro durch die Ermittlung seiner inhibierenden Wirkung auf dieses Enzym und in Zellkulturen durch seine inhibierende Wirkung auf Krebs-Zellinien wie der Maus-Leukämie-Zellinie L1210, der Maus-Lymphom-Zellinien L5178Y TK-/- und L5178Y TK+/- und der menschlichen Brustkrebs-Zellinie MCF-7 beurteilt werden.
  • Bei anderen Verbindungen des CB3717-Typs kann daher deren Antikrebs-Wirkung untersucht und mit der von CB3717 verglichen werden, und zwar aufgrund ihrer Wirkung gegen beispielsweise das gleiche Enzym und die gleichen Krebs-Zellinien.
  • Antimetaboliten wie Aminopterin und Methotrexat, bei denen es sich um Inhibitoren von Enzymen wie Dihydrofolat-Reduktase, weiche auf Folsäure-Derivate einwirken, handelt, haben sich ferner bei der Behandlung von verschiedenen allergischen Erkrankungen wie allergischer Rhinitis, atopischer Dermatitis und Psoriasis als günstig erwiesen. Die Chinazolin-Derivate der vorliegenden Erfindung, bei denen es sich um Antimetaboliten handelt, sind daher als therapeutische Mittel zur Behandlung von beispielsweise allergischen Zuständer wie der Psoriasis verwendbar.
  • Die Antimetaboliten wie Methotrexat haben sich ferner bei der Behandlung von verschiedenen entzündlichen Erkrankungen wie Entzündungen der Gelenke (insbesondere Rheumatoidarthritis, Osteoarthritis und Gicht) und Entzündungen des Gastrointestinaltrakts (insbesondere der entzündlichen Darmerkrankung, der ulzerierenden Colitis und der Gastritis) als günstig erwiesen tweinblatt et al., New England LT. Med. 1985, 312, 818; Andersen et al., Ann. Internat. Med. 1985, 103, 489; Healey, Bull. Rheum. Dis. 1986, 36, 1]. Die Chinazolin- Derivate der vorliegenden Erfindung sind daher als therapeutische Mittel zur Behandlung von beispielsweise entzündlichen Erkrankungen wie der Rheumatoidarthritis verwendbar.
  • Die Europäischen Patentanmeldungen 0 373 891 und 0 459 730 offenbaren zwei Reihen von Chinazolin-Derivaten, die aufgrund ihrer inhibierenden Wirkung gegen Thymidylat-Synthase Antikrebs-Eigenschaften besitzen. Bei einigen der Beispiele handelt es sich um p-[N-(4-Oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-alkylamino]-N-(tetrazol-5-ylmethyl)benzamid-Derivate, beispielsweise bei einigen der in den Beispielen 2 und 6 der Europäischen Patentanmeldung 0 373 891 und in Beispiel 13 der Europäischen Patentanmeldung 0 459 730 offenbarten Verbindungen.
  • In den Europäischen Patentanmeldungen 0 239 362 und 0 284 338 werden zwei Reihen von Chinazolin-Derivaten offenbart, die aufgrund ihrer inhibierenden Wirkung gegen Thymidylat-Synthase Antikrebs-Eigenschaften besitzen. Bei vielen der Beispiele hierin handelt es sich um N-{p-[N-(4-Oxo-3,4-Dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-alkylamino]benzoyl}-L-glutaminsäure-Derivate. Es wird angenommen, daß diese Verbindungen ähnlich wie die frühere Verbindung CB3717 ihre Wirkung durch den Metaboliten ausüben, der durch die gamma-Polyglutamylierung gebildet wird [Sikora et al., Biochem. Pharmacol. 1988, 34, 4047; Jackman et al, Cancer Research 1991, 51, 5579].
  • Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die Strukturen der bekannten L-Glutaminsäure-Derivate durch Entfernen der gamma-Carboxy-Gruppe und deren Austausch gegen eine Tetrazol-5-yl-Gruppe unter Erhalt von Verbindungen verändert werden können, die eine verbesserte inhibitorische Wirkung gegen Thymidylat-Synthase aufweisen. Außerdem wird angenommen, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung direkt wirken, weil der Vorgang der gamma-Glutamylierung nicht stattfinden kann. Diese alternative Wirkungsweise der Verbindungen der vorliegenden Erfindung öffnet die Möglichkeit für eine genauere Kontrolle der Antikrebs-Wirkung, da der Wirkungsbeginn rascher sein sollte, weil er nicht von einem metabolischen Vorgang abhängig ist, der zwischen den Patienten in gewissem Maße variieren kann. Außerdem wird erwartet, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Behandlung von Krebsarten, in denen der gamma-Polyglutamationsprozeß nicht ablaufen kann, günstiger sind als die früheren Verbindungen, von denen angenommen wird, daß sie die gamma- Polyglutamylation zur Steigerung ihrer Antikrebs-Wirkung benötigen. Außerdem läuft der Vorgang der Polyglutamylierung im allgemeinen unter Bildung von polyglutamylierten Derivaten vor Antimetaboliten ab, die nicht ohne weiteres durch die Zellmembranen diffundieren können. Im Falle einer vorteilhaften Antikrebs-Wirkung, bei der eine schädliche toxische Wirkung überwiegt, ist es von Nachteil, wenn der Antimetabolit aufgrund des Polyglutamylierungsprozesses in den normalen Zellen zurückbehalten wird. Die alternative Wirkungsweise der Verbindungen der vorliegenden Erfindung eröffnet daher die Möglichkeit, die auf den Patienten angewendete Antikrebs-Therapie genauer zu kontrollieren.
  • Erfindungsgemäß wird ein Chinazolin-Derivat mit der Formel I (im folgenden angegeben) bereitgestellt, in der
  • R¹ für (1-4C)-Alkyl steht;
  • der Chinazolin-Ring gegebenenfalls (an einer oder zwei der 5-, 7- und 8-Stellungen) einen oder zwei weitere Substituenten tragen kann, die unter Halogen, (1-4C)-Alkyl und
  • (1-4C)-Alkoxy ausgewählt sind;
  • R² für Wasserstoff oder (1-4C)-Alkyl steht;
  • R³ für Wasserstoff, (1-4C)-Alkyl, (3-4C)-Alkenyl,
  • (3-4C) -Alkinyl, Hydroxy- (2-4C)alkyl, Halogen-(2-4C)alkyl
  • oder Cyano-(1-4C)alkyl und
  • Ar für Phenylen oder einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclen-Ring steht,
  • der unter Thiophendiyl, Pyridindiyl, Pyrimidindiyl und Thiazoldiyl ausgewählt ist, welcher gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unter Halogen, (1-4C)-Alkyl und (1-4C)-Alkoxy ausgewählt sind;
  • oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz oder Ester davon.
  • Die chemischen Formeln, auf die hier durch römische Ziffern Bezug genommen wird, sind der Einfachheit halber nachstehend auf separaten Blättern angegeben. In dieser Beschreibung umfaßt die Bezeichnung "Alkyl" sowohl unverzweigte als auch verzweigte Alkyl-Gruppen, wobei jedoch Bezugnahmen auf einzelne Alkyl-Gruppen wie "Propyl" sich konkret nur auf die unverzweigte Kette beziehen. Eine analoge Übereinkunft gilt für die anderen allgemeinen Bezeichnungen.
  • Es ist klar, daß ein Chinazolin-Derivat der Erfindung ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome besitzt und daher in optisch aktiven Formen vorliegt. Es wird darauf hingewiesen, daß die Erfindung jede optisch aktive Form, die Ahtitumor-Wirkung besitzt, umfaßt, wobei es im Rahmen des üblichen allgemeinen Fachwissens liegt, wie derartige optisch aktive Formen abgetrennt werden können. Die bevorzugte Form des Chinazolin-Derivats der Erfindung ist mit der Form angereichert, welche die (S)-Konfiguration an dem Kohlenstoffatom besitzt, das die Carboxy-Gruppe trägt, d. h. das Verhältnis (S)- : (R)-Form ist größer als 1:1. Vorzugsweise hat dar Chinazolin-Derivat der Erfindung vorwiegend die (S)- Konfiguration an diesem Kohlenstoffatom, d. h. das Verhältnis (S)-: (R)-Form ist größer als 3:2. Noch bevorzugter ist das Chinazolin-Derivat praktisch von der Form mit der (R)- Konfiguration an dem Kohlenstoffatom frei. Die Bezeichnung "praktisch frei" wird hier verwendet, um das Vorliegen von nicht mehr als 10 %, insbesondere nicht mehr als 5 %, und insbesondere nicht mehr als 2 %, bezogen auf das Gewicht, einer derartigen (R) -Form anzuzeigen.
  • Es wird darauf hingewiesen, daß innerhalb der vorliegenden Erfindung ein Chinazolin-Derivat mit der Formel I das Phänomen der Tautomerie zeigen kann. Die in dieser Beschreibung angegebenen Formelzeichnungen können daher nur eine der möglichen tautomeren Formeln darstellen. Insbesondere ist klar, daß die Tetrazol-5-yl-Gruppe beispielsweise in Form einer 1H-Tetrazol-5-yl-Gruppe oder einer 3H-Tetrazol-5-yl-Gruppe vorliegen kann. Es wird darauf hingewiesen, daß die Erfindung jede tautomere Form umfaßt, die Antitumor-Wirkung besitzt, und nicht nur auf eine tautomere Form beschränkt ist, die in den Formelabbildungen verwendet wird.
  • Ferner wird darauf hingewiesen, daß bestimmte Chinazolin- Derivate der Formel I sowohl in solvatisierten als auch in unsolvatisierten Formen wie beispielsweise hydratisierten Formen vorliegen können. Es wird darauf hingewiesen, daß die Erfindung alle derartigen solvatisierten Formen umfaßt, welche Antitumor-Wirkung besitzen.
  • Geeignete Werte, für die oben angegebenen allgemeinen Reste sind beispielsweise die im folgenden angegebenen.
  • Geeignete Werte für R¹, R² oder R³, sofern diese für (1-4C)-Alkyl stehen, oder für einen (1-4C)-Alkyl-Substituenten, der sich an dem Chinazolin-Ring oder an Ar befinden kann, sind beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl oder Butyl.
  • Geeignete Werte für einen (1-4C)-Alkoxy-Substituenten, der sich an dem Chinazolin-Ring oder an Ar befinden kann, sind beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy oder Butoxy.
  • Geeignete Werte für einen Halogen-Substituenten, der sich an dem Chinazolin-Ring oder an Ar befinden kann, sind beispielsweise Fluor, Chlor oder Brom.
  • Wenn R³ für (3-4C)-Alkenyl steht, sind geeignete Werte dafür beispielsweise Prop-2-enyl, But-2-enyl, But-3-enyl oder 2-Methylprop-2-enyl; wenn es für (3-4C)-Alkinyl steht, beispielsweise Prop-2-inyl oder But-3-inyl; wenn es für Hydroxy- (2-4C) alkyl steht, beispielsweise 2-Hydroxyethyl oder 3-Hydroxypropyl; wenn es für Halogen-(2-4C)alkyl steht, beispielsweise 2-Fluorethyl, 2-Chlorethyl, 2-Brom-ethyl, 3-Fluorpropyl, 3-Chlorpropyl oder 3-Brompropyl und wenn es für Cyano-(1-4C)alkyl steht, beispielsweise Cyanomethyl, 2-Cyanoethyl oder 3-Cyanopropyl.
  • Wenn Ar für Phenylen steht, sind geeignete Werte dafür beispielsweise 1,3- oder 1,4-Phenylen.
  • Ein geeigneter Wert für Ar ist beispielsweise ein 5- oder 6gliedriger aromatischer (d. h. vollständig ungesättigter) Heterocyclen-Ring, beispielsweise Thiophendiyl, Pyridindiyl, Pyrimidindiyl oder Thiazoldiyl. Wenn Ar für Heterocyclen steht, handelt es sich zweckmäßigerweise um Thiophen-2,4- diyl, Thiophen-2,5-diyl, Pyridin-2,5-diyl oder Thiazol-2,5- diyl.
  • Ein verwendbares pharmazeutisch geeignetes Salz eines Chinazolin-Derivats der Erfindung, das ausreichend basisch ist, ist ein Säureadditionssalz mit beispielsweise einer anorganischen oder organischen Säure, z. B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Trifluoressig-, Citronen- oder Maleinsäure. Außerdem ist ein verwendbares pharmazeutisch geeignetes Salz eines Chinazolin-Derivats der Erfindung, das ausreichend sauer ist, ein Alkalimetall-Salz, beispielsweise ein Natrium- oder Kalium-Salz, ein Erdalkalimetall-Salz, beispielsweise ein Calcium- oder Magnesium- Salz, ein Ammonium- oder Tetra- (2-hydroxyethyl) ammonium-Salz oder ein Salz mit einer organischen Base, die ein physiologisch geeignetes Kation liefert, beispielweise ein Salz mit Methylamin, Trimethylamin oder Tris- (2-hydroxyethyl) amin.
  • Ein verwendbarer pharmazeutisch geeigneter Ester eines Chinazolin-Derivats der Erfindung ist beispielsweise ein Ester mit einem (1-6C)-Alkohol, beispielsweise ein Methyl-, Ethyloder tert-Butylester.
  • Besondere neue Verbindungen der Erfindung sind beispielsweise Chinazolin-Derivate der Formel I, in der:-
  • (a) R¹ für Methyl oder Ethyl steht und die Chinazolin-Ring- Substituenten, R², R³ und Ar jede der oben und in diesem Abschnitt, in dem besondere neue Verbindungen der Erfindung definiert werden, definierten Bedeutungen haben;
  • (b) der Chinazolin-Ring in 7-Stellung einen weiteren Substituenten trägt, der unter Fluor, Chlor, Brom und Methyl ausgewählt ist, und R¹, R², R³ und Ar jede der oben oder in diesem Abschnitt, in dem besondere neue Verbindungen der Erfindung definiert werden, definierten Bedeutungen haben;
  • (c) R² für Wasserstoff steht, und R¹, die Chinazolin-Ring- Substituenten, R³ und Ar jede der oben oder in diesem Abschnitt, in dem besondere neue Verbindungen der Erfindung definiert werden, definierten Bedeutungen haben;
  • (d) R³ für Methyl, Ethyl, Propyl, Prop-2-enyl, Prop-2-inyl, 2-Hydroxyethyl, 2-Fluorethyl, 2-Bromethyl oder Cyanomethyl steht und R¹, die Chinazolin-Ring-Substituenten, R² und Ar jede der oben oder in diesem Abschnitt, in dem besondere neue Verbindungen der Erfindung definiert werden, definierten Bedeutungen haben; oder
  • (e) Ar für 1,4-Phenylen steht, das gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unter Fluor, Chlor, Methyl und Methoxy ausgewählt sind, oder Ar für Thiophen- 2,5-diyl, Thiazol-2,5-diyl oder Pyridin-2,5-diyl Steht, und R¹, die Chinazolin-Ring-Substituenten R² und R³ jede der oben oder in diesem Abschnitt, in dem besondere neue Verbindungen der Erfindungen definiert werden, definierten Bedeutungen haben;
  • oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz oder Ester davon.
  • Eine weitere besondere Verbindung der Erfindung ist ein Chinazolin-Derivat mit der Formel I, in der
  • R¹ für Methyl steht;
  • der Chinazolin-Ring gegebenenfalls einen 7-Fluor-, 7-Chlor-, 7-Brom- oder 7-Methyl-Substituenten tragen kann;
  • R² für Wasserstoff steht;
  • R³ für Methyl, Ethyl, Propyl, Prop-2-enyl oder Prop-2-inyl steht; und
  • Ar für 1,4-Phenylen steht, das gegebenenfalls einen Fluor- Substituenten tragen kann, oder Ar für Thiophen-2,5-diyl, Thiazol-2,5-diyl (mit der -CONH-Gruppe in der 2-Stellung) oder Pydridin-2,5-diyl (mit der -CONH-Gruppe in der 2-Stellung) steht;
  • oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
  • Eine weitere bevorzugte Verbindung der Erfindung ist ein Chinazolin-Derivat mit der Formel I, in der
  • R¹ für Methyl steht;
  • der Chinazolin-Ring gegebenenfalls einen 7-Fluor-, 7-Chlor-,
  • 7-Brom- oder 7-Methyl-Substituenten tragen kann;
  • R² für Wasserstoff steht;
  • R³ für Methyl, Ethyl oder Prop-2-inyl steht; und
  • Ar für 1,4-Phenylen, 2-Fluor-1,4-phenylen (mit der -CONH- Gruppe in 1-Stellung) oder Pyridin-2,5-diyl (mit der -CONH- Gruppe in 2-Stellung) steht;
  • oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
  • Eine weitere besondere Verbindung der Erfindung ist ein Chinazolin-Derivat mit der Formel I, in der
  • R¹ für Methyl steht;
  • der Chinazolin-Ring gegebenenfalls einen 7-Fluor-, 7-Chlor-,
  • 7-Brom- oder 7-Methyl-Substituenten tragen kann;
  • R² für Wasserstoff steht;
  • R³ für Methyl, Ethyl, Propyl, Prop-2-enyl oder Prop-2-inyl steht; und
  • Ar für 1,4-Phenylen steht, das gegebenenfalls einen Fluor- Substituenten tragen kann, oder Ar für Thiophen-2,5-diyl oder Thiazol-2,5-diyl (mit der -CONH-Gruppe in 2-Stellung) steht;
  • oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
  • Ein konkretes bevorzugtes Chinazolin-Derivat der Erfindung ist beispielsweise eines der folgenden Chinazolin-Derivate mit der Formel I oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon:
  • 2-{p-[N-(2-Methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N- (prop-2-inyl)amino]benzamido}-4-(tetrazol-5-yl)buttersäure,
  • 2-{o-Fluor-p-[N-(2-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-(prop-2-inyl)amino]benzamido}-4-(tetrazol-5-yl)- buttersäure,
  • 2-{p-[N-(2,7-Dimethyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-methylamino]benzamido}-4-(tetrazol-5-yl)buttersäure,
  • 2-{o-Fluor-p-[N-(2,7-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6- ylmethyl)-N-methylamino]benzamido}-4-(tetrazol-5-yl)buttersäure,
  • 2-{p-[N-(2,7-Dimethyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-(prop-2-inyl)amino]benzamido}-4-(tetrazol-5-yl)buttersäure,
  • 2-{o-Fluor-p-[N-(2,7-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6- ylmethyl)-N-(prop-2-inyl)amino]benzamido}-4-(tetrazol-5-yl)buttersäure,
  • 2-{p-[N-(7-Chlor-2-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-(prop-2-inyl)amino]benzamido}-4(tetrazol-5-yl)buttersäure,
  • 2-{o-Fluor-p-[N-(7-chlor-2-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-(prop-2-inyl)amino]benzamido}-4-(tetrazol- 5-yl)buttersäure oder
  • 2-{p-[N-(7-Brom-2-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-(prop-2-inyl)amino]benzamido}-4-(tetrazol-5-yl)buttersäure.
  • Ein weiteres konkretes bevorzugtes Chinazolin-Derivat der Erfindung ist beispielsweise eines der folgenden Chinazolin- Derivate mit der Formel I, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon:-
  • (2S)-2-(p-[N-(2-Methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-(prop-2-inyl)amino]benzamido}-4-(tetrazol-5-yl)buttersäure,
  • (25)-2-{o-Fluor-p-[N-(2-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-(prop-2-inyl)amino]benzamido}-4-(tetrazol-5- yl)-buttersäure,
  • (25)-2-{p-[N-(2,7-Dimethyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6- ylmethyl)-N-methylamino]benzamido}-4-(tetrazol-5-yl)buttersäure,
  • (25)-2-{o-Fluor-p-[N-(2,7-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-methylamino]benzamido}-4-(tetrazol-5-yl)buttersäure,
  • (25)-2-{p-[N-(2,7-Dimethyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6- ylmethyl)-N-(prop-2-inyl)amino]benzamido}-4-(tetrazol-5-yl)buttersäure,
  • (25)-2-{o-Fluor-p-[N-(2,7-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-(prop-2-inyl)amino]benzamido}-4-(tetrazol- 5-yl)-buttersäure,
  • (25)-2-{p-[N-(7-Chlor-2-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin- 6-ylmethyl)-N-(prop-2-inyl)amino]benzamido}-4-(tetrazol-5- yl)buttersäure,
  • (25)-2-{o-Fluor-p-[N-(7-chlor-2-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-(prop-2-inyl)amino]benzamido}-4- (tetrazol-5-yl)buttersäure oder
  • (25)-2-{p-[N-(7-Brom-2-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6- ylmethyl)-N-(prop-2-inyl)amino]benzamido}-4-(tetrazol-5-yl)buttersäure.
  • Obwohl ein derartiges Chinazolin-Derivat mit der (S)-Konfiguration im Gemisch mit dem entsprechenden Derivat mit der (R)-Konfiguration vorliegen kann, liegt das Derivat mit der (S)-Konfiguration wie oben angegeben vorzugsweise in einer größeren Menge vor.
  • Ein weiteres konkretes bevorzugtes Chinazolin-Derivat der Erfindung ist beispielsweise eines der folgenden Chinazolin- Derivate mit der Formel I, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon:-
  • (25)-2-{o-Fluor-p-[N-(2,7-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-(prop-2-inyl)amino]benzamido}-4-(tetrazol- 5-yl) buttersäure oder
  • (25)-2-{s-[N-(2,7-Dimethyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6- ylmethyl)-N-(prop-2-inyl)amino]pyridin-2-carboxamido}-4- (tetrazol-5-yl)buttersäure.
  • Nach einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Gruppe von Chinazolin-Derivaten bereitgestellt, die verbesserte Antitumor-Wirkung besitzen und außerdem verbesserte therapeutische Quotienten besitzen, nämlich im Vergleich zur Wirkung und den therapeutischen Quotienten, welche die strukturell ähnlichsten bekannten N-{p-[N-(4-Oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-alkylamino]Benzoyl}-L-glutaminsäure-Derivate besitzen.
  • Zweckmäßigerweise umfaßt diese Gruppe von Chinazolin-Derivaten ein Chinazolin-Derivat mit der Formel I, in der
  • R¹ für Methyl steht;
  • der Chinazolin-Ring einen 7-Methyl-Substituenten trägt;
  • R² für Wasserstoff steht;
  • R³ für Methyl, Ethyl oder Prop-2-inyl steht; und
  • Ar für 1,4-Phenylen oder 2-Fluor-1,4-phenylen (mit der -CONH-Gruppe in 1-Stellung) steht;
  • oder eän pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
  • Alternativ umfaßt diese Gruppe von Chinazolin-Derivaten ein Chinazolin-Derivat mit der Formel I, in der
  • R¹ für Methyl steht;
  • der Chinazolin-Ring einen 7-Methyl-Substituenten trägt;
  • R² für Wasserstoff steht;
  • R³ für Methyl oder Prop-2-inyl steht; und
  • Ar für 1,4-Phenylen, 2-Fluor-1,4-phenylen (mit der -CONH- Gruppe in 1-Stellung) oder Pyridin-2,5-diyl (mit der -CONH- Gruppe in 2-Stellung) steht,
  • oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
  • Vorzugsweise wird diese Gruppe von Chinazolin-Derivaten repräsentiert durch:-
  • 2-{o-Fiuor-p-[N-(2,7-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6- ylmethyl)-N-methylamino]benzamido}-4-(tetrazol-5-yl)buttersäure,
  • oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
  • Alternativ wird diese Gruppe von Chinazolin-Derivaten repräsentiert durch:-
  • (25)-2-{o-Fluor-p-[N-(2,7-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-(prop-2-inyl)amino]benzamido}-4-(tetrazol- 5-yl)-buttersäure,
  • oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
  • Alternativ wird diese Gruppe von Chinazolin-Derivaten durch folgendes repräsentiert:
  • (25)-2-{5-[N-(2,7-Dimethyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6- ylmethyl)-N-(prop-2-inyl)amino]pyridin-2-carboxamido}-4- (tetrazol-5-yl) buttersäure,
  • oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
  • Der therapeutische Quotient eines Chinazolin-Derivats der Erfindung kann beispielsweise vermittelt werden, indem die Dosis, die eine wirksame Antitumor-Aktivität in einem geeigneten in vivo-Modell wie einem L5178Y TK +/-Tumor [Fischer et al., Methods in Medical Research, 1964, 10, 247] in einer geeigneten Tierart wie der Maus ergibt, mit der Dosis verglichen wird, die zu einem signifikanten Gewichtsverlust in der Versuchstierart führt.
  • Eine Verbindung der Erfindung, bei der es sich um ein Chinazolin-Derivat mit der Formel I oder um ein pharmazeutisch geeignetes Salz oder Ester davon handelt, kann nach jedem Verfahren hergestellt werden, das bekanntermaßen zur Herstellung von strukturell ähnlichen Verbindungen anwendbar ist. Derartige Verfahren werden als weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt und durch die folgenden repräsentativen Beispiele veranschaulicht, in denen, sofern nichts anderem angegeben ist, R¹, R², R³ und Ar jede der bereits definierten Bedeutungen haben. Alternativ werden übliche Schutzgruppen an funktionellen Gruppen verwendet, die anderenfalls das erforderliche Verfahren stören würden, wenn dies angebracht ist. Beispiele für derartige übliche Schutzgruppen werden im folgenden angegeben. Jede dieser Schutzgruppen kann, wenn dies erwünscht ist, mit üblichen Mitteln entfernt werden.
  • (a) Eine Säure mit der Formel II (im folgenden angegeben) oder ein reaktives Derivat davon, in der R&sup4; für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe steht, wird mit einer Verbindung mit der Formel III, in der R&sup5; für eine Schutzgruppe wie eine (1-4C)-Alkyl-Gruppe steht, umgesetzt, woraufhin die Schutzgruppen mit üblichen Mitteln entfernt werden.
  • Ein geeignetes reaktives Derivat einer Säure mit der Formel II kann beispielsweise folgendes sein: ein Acylhalogenid, beispielsweise ein Acylchlorid, das durch die Umsetzung der Säure und eines anorganischen Säurechlorids wie beispielsweise Thionylchlorid gebildet wird, ein gemischtes Anhydrid, beispielsweise ein Anhydrid, das durch die Umsetzung der Säure und eines Chlorformiats wie Isobutylchlorformiat gebildet wird, ein aktiver Ester wie beispielsweise ein Ester, der durch die Umsetzung der Säure und eines Phenols wie Pentafluorphenol oder eines Alkohols wie 1-Hydroxybenzotriazol gebildet wird, ein Acylazid wie beispielsweise ein Azid, das durch die Umsetzung der Säure und eines Azids wie Diphenylphosphorylazid gebildet wird, ein Acylcyanid wie beispielsweise ein Cyanid, das durch die Umsetzung einer Säure und eines Cyanids wie Diethylphosphorylcyanid gebildet wird, oder das Produkt der Umsetzung der Säure und eines Carbodiimids wie Dicyclohexylcarbodiimid.
  • Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart einer geeigneten Base durchgeführt, beispielsweise einem Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonat, -alkoxid, -hydroxid oder -hydrid, z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumethoxid, Kaliumbutoxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, oder beispielsweise einer organischen Amin-Base wie z. B. Pyridin, 2,6-Lutidin, Collidin, 4-Dimethylaminopyridin, Triethylamin, Morpholin oder Diazabicyclc-[5.4.0]undec-7-en. Die Umsetzung wird ferner vorzugsweise in einem geeigneten inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel durchgeführt, z. B. Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidin-2-on, Dimethylsulfoxid oder Aceton, und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise -78º bis 150ºC, zweckmäßigerweise bei oder in der Nähe der Raumtemperatur.
  • Wenn R&sup4; für eine Schutzgruppe steht, ist ein geeigneter Wert dafür beispielsweise eine Pivaloyloxymethyl-Gruppe, die durch Hydrolyse mit einer Base, beispielsweise Natriumhydroxid oder Ammoniak, in einem geeigneten inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, beispielsweise Methanol oder Ethanol, entfernt werden kann.
  • Wenn R&sup5; für eine (1-4C)-Alkyl-Gruppe steht, sind geeignete Werte dafür beispielsweise eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder tert-Butyl-Gruppe. R&sup5; kann beispielsweise durch Hydrolyse entfernt werden, und zwar zweckmäßigerweise in Gegenwart einer geeigneten Base wie beispielsweise einem Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid, z. B. Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid. Wenn R&sup5; alternativ beispielsweise für ein tert-Butyl- Gruppe steht, kann es z. B. durch Behandlung mit einer geeigneten anorganischen Säure wie Chlorwasserstoff-, Schwefel- oder Phosphorsäure oder mit einer geeigneten organischen Säure wie Trifluoressigsäure entfernt werden.
  • Eine geeignete Schutzgruppe für eine Hydroxy-(2-4C)alkyl- Gruppe ist beispielsweise eine Acyl-Gruppe, z. B. eine Alkanoyl-Gruppe wie Acetyl, eine Aroyl-Gruppe, beispielsweise Penzoyl, oder eine Arylmethyl-Gruppe beispielsweise Benzyl. Die Bedingungen für die Abspaltung der obigen Schutzgruppen variieren notwendigerweise mit der gewählten Schutzgruppe. So kann beispielsweise eine Acl-Gruppe wie eine Alkanoyl- oder eine Aroyl-Gruppe z. B. durch Hydrolyse mit einer geeigneten Base wie einem Alkalimetallhydroxid, z. B. Lithium- oder Natriumhydroxid, entfernt werden. Alternativ kann eine Arylmethyl-Gruppe wie eine Benzyl-Gruppe beispielsweise durch Hydrierung über einem Katalysator wie Palladium-auf-Holzkohle entfernt werden.
  • Die Ausgangsmaterialien mit der Formel II und mit der Formel III sind nach Standardverfahren der organischen Chemie herstellbar. Die Herstellung von Beispielen derartiger Ausgangsmaterialien wird in den nichtbeschränkenden Beispielen beschrieben, die lediglich zum Zwecke der Veranschaulichung angegeben werden. Andere erforderliche Ausgangsmaterialien sind nach Verfahren erhältlich, die den beschriebenen analog sind, oder nach modifizierten Varianten davon, die ein durchschnittlicher organischer Chemiker kennt. So kann beispielsweise das Ausgangsmaterial mit der Formel II durch die Umsetzung einer Verbindung mit der Formel IV, in der Z für eine austauschbare Gruppe steht, mit einem Amin mit der Formel:
  • HNR³ -Ar¹-CO&sub2;R&sup5;
  • in der R&sup5; für eine oben definierte Schutzgruppe steht, die unter Erhalt einer Carbonsäure entfernt werden kann, hergestellt werden. Außerdem ist beispielsweise das Ausgangsmaterial mit der Formel III, in der R&sup5; für Wasserstoff steht und die hauptsächlich die (S)-Konfiguration an dem Kohlenstoffatom aufweist, das die Amino- und Carboxy-Gruppe trägt, bekannt (Tetrahedron 1977, 33, 2299). Dieses kann mit üblichen Maßnahmen unter Bildung einer Verbindung mit der Formel III, in der R&sup5; für eine (1-4C)-Alkyl-Gruppe steht, verestert werden. Alternativ kann aus der hier offenbarten Verbindung, welche die Struktur der Verbindung mit der Formel III, in der R&sup5; für Methyl steht, aufweist, mit dem Unterschied, daß die Amino-Gruppe mit einer Benzyloxycarbonyl-Gruppe geschützt ist, beispielsweise durch Hydrogenolyse die Schutzgruppe abgespalten werden.
  • Ein geeigneter Wert für die austauschbare Gruppe Z ist beispielsweise eine Halogen- oder Sulfonyloxy-Gruppe, z. B. eine Chlor-, Brom-, Methylsulfonyloxy- oder 4-Toluolsulfonyloxy-Gruppe.
  • (b) Eine Verbindung mit der Formel IV, in der R&sup4; für Wasserstoff oder eine oben definierte Schutzgruppe und Z für eine oben definierte austauschbare Gruppe steht, wird mit einem Amin der Formel V, in der R&sup5; für eine oben definierte Schutzgruppe steht, umgesetzt, woraufhin die Schutzgruppen mit üblichen Mitteln entfernt werden.
  • Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart einer oben definierten geeigneten Base in einem oben definierten geeigneten inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 25º bis 150ºC, zweckmäßigerweise bei oder in der Nähe von 90ºC durchgeführt.
  • Die Ausgangsmaterialien der Formel IV und mit der Formel V sind nach Standardverfahren der organischen Chemie herstellbar. Die Herstellung von Beispielen für Verbindungen mit der Formel IV wird unter Bezugnahme auf die Beispiele beschrieben, die lediglich zum Zwecke der Veranschaulichung angegeben sind. Weitere erforderliche Ausgangsmaterialien sind nach Verfahren erhältlich, die den beschriebenen analog sind, oder nach modifizierten Varianten davon, die dem durchschnittlichen organischen Chemiker bekannt sind.
  • Wenn ein pharmazeutisch geeignetes Salz einer neuen Verbindung mit der Formel I benötigt wird, ist diese beispielsweise durch Umsetzung der Verbindung mit einer geeigneten Säure oder Base unter Anwendung eines üblichen Verfahrens erhältlich. Wenn ein pharmazeutisch geeigneter Ester einer neuen Verbindung mit der Formel I benötigt ist, ist dieser beispielsweise durch Umsetzung der Verbindung mit einem geeigneten (1-6C)-Alkohol unter Anwendung eines üblichen Verfahrens erhältlich. Wenn eine optisch aktive Form einer Verbindung mit der Formel I benötigt wird, ist diese erhältlich, indem eines der vorgenannten Verfahren unter Verwendung eines optisch aktiven Ausgangsmaterials durchgeführt wird oder durch Spaltung einer racemischen Form der Verbindung unter Anwendung eines üblichen Verfahrens.
  • Wie bereits oben festgestellt, besitzen die Chinazolin- Derivate der vorliegenden Erfindung Antitumor-Wirkung. Diese Wirkung kann beispielsweise unter Anwendung eines oder mehrerer der im folgenden angegebenen Verfahren ermittelt werden.
  • (a) Mit einem in-vitro-Assay wird das Vermögen einer Testverbindung, das Enzym Thymidylat-Synthase zu inhibieren ermittelt. Die Thymidylat-Synthase wurde in teilweise gereinigter Form aus L1210-Maus-Leukämiezellen erhalten und unter Anwendung der von Jackman et al. (Cancer Res. 1986, 46, 2810 und Sikora et al., Biochem. Pharmacol. 1988 37 4047) beschriebenen Verfahren verwendet.
  • (b) Mit einem Assay wird das Vermögen einer Testverbindung, das Wachstum der Leukämie-Zellinie L1210 in Zellkultur zu inhibieren, ermittelt. Der Test ist dem in der UK-Patentschrift 2 065 6538 beschriebenen ähnlich und wurde von Jones et al., LT. Med. Chem 1985, 28 1468 beschrieben.
  • (c) Mit einem Assay wird das Vermögen einer Testverbindung, das Wachstum der menschlichen Brustkrebs-Zellinie MCF-7 in Zellkultur zu inhibieren, ermittelt. Der Test ähnelt dem von Lippman et al. (Cancer Res. 1976, 36, 4595) beschriebenen.
  • Obwohl die pharmakologischen Eigenschaften der Chinazoline der Erfindung mit den strukurellen Änderungen variieren, haben die Chinazoline der Erfindung im allgemeinen in einem oder mehreren der obigen Tests (a) bis (c) die folgende Wirksamkeit:-
  • Test (a) eine IC&sub5;&sub0; im Bereich von beispielsweise 1-100 nM,
  • Test (b) eine IC&sub5;&sub0; im Bereich von beispielsweise 0,01-10 uM,
  • Test (c) eine IC&sub5;&sub0; im Bereich von beispielsweise 0,01-10 uM.
  • Im allgemeinen haben diejenigen Chinazoline der Erfindung, die besonders bevorzugt sind, in einem oder mehreren der obigen Tests (a) bis (c) die folgende Wirksamkeit:-
  • Test (a) eine IC&sub5;&sub0; im Bereich von beispielsweise 1-20 nM,
  • Test (b) eine IC&sub5;&sub0; im Bereich von beispielsweise 0,01-1 uM,
  • Test (c) eine IC&sub5;&sub0; im Bereich von beispielsweise 0,01-1 uM.
  • So hat beispielsweise die Verbindung:-
  • (25)-2-{p-[N-(2-Methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-(prop-2-inyl)amino]benzamido}-4-(tetrazol-5-yl)buttersäure eine IC&sub5;&sub0; von ~ 13 nM in Test (a) eine IC&sub5;&sub0; von ~ 0,12 uM in Test (b) und eine IC&sub5;&sub0; von ~ 0,04 uM in Test (c).
  • (25)-2-fo-Fluor-p-[N-(2,7-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-methylamino]benzamido}-4-(tetrazol-5-yl)buttersäure hat eine IC&sub5;&sub0; von ~ 2 nM in Test (a), eine IC&sub5;&sub0; von ~ 0,07 uM in Test (b) und eine IC&sub5;&sub0; von ~ 0,04 uM in Test (c), und
  • (25)-2-{o-Fluor-p-[N-(2,7-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-(prop-2-inyl)amino]benzamido}-4-(tetrazol- 5-yl)buttersäure, hat eine IC&sub5;&sub0; von ~ 1 nM in Test (a), eine 1C&sub5;&sub0; von ~ 0,02 uM in Test (b) und eine IC&sub5;&sub0; von ~ 0,01 uM in Test (c).
  • Ein Chinazolin-Derivat der Erfindung oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz oder ein Ester davon kann einem Warmblüter wie beispielsweise einem Menschen in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht werden, die das Chinazolin-Derivat oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz oder einen Ester davon in Verbindung mit einem pharmazeutisch geeigneten Streckmittel oder Trägermittel enthält.
  • Die Zusammensetzung kann in einer Form vorliegen, die geeignet ist für die orale Anwendung, beispielsweise als Tablette, Kapsel, wässerige oder ölige Lösung, Suspension oder Emulsicn, zur topischen Anwendung, beispielsweise als Creme, Salbe, Gel oder wässerige oder ölige Lösung oder Suspension, zur nasalen Anwendung, beispielsweise als Schnupfmittel, Nasenspray oder Nasentropfen, zur vaginalen oder rektalen Anwendung, beispielsweise als Suppositorium, zur Verabreichung durch Inhalation, beispielsweise als feinverteiltes Pulver oder flüssiges Aerosol, zur sublingualen oder bukkalen Anwendung, beispielsweise als Tablette oder Kapsel, oder insbesondere zur parenteralen Anwendung (einschließlich der intravenösen, subkutanen, intramuskulären, intravaskulären oder der Anwendung als Infusion), beispielsweise als sterile wässerige oder ölige Lösung, Emulsion oder Suspension. Im allgemeinen sind die obigen Zusammensetzungen auf übliche Weise unter Verwendung üblicher Arzneimittelträger herstellbar.
  • Die Zusammensetzung kann zusätzlich zu dem Chinazolin-Derivat der Erfindung eine oder mehrere weitere Antitumor-Substanzen enthalten, beispielsweise solche, die ausgewählt sind unter beispielsweise Mitose-Inhibitoren, z. B. Vinblastin, Alkylierungsmitteln, z. B. cis-Platin, Carboplatin und Cyclophosphamid, anderen Antimetaboliten, z. B. 5-Fluoruracil, Cytosin-arabinosid und Mydroxyharnstoff, intercalierenden Antibiotika, z. B. Adriamycin und Bleomycin, Enzymen z. B. Asparaginase, Topoisomerase-Inhibitoren, beispielsweise Etoposid, und biologischen Reaktionsmodifikatoren, z. B. Interferon.
  • Das Chinazolin wird einem Warmblüter gewöhnlich in Form einer Dosiereinheit im Bereich von 50-5000 mg/qm Körperfläche des Tieres, d. h. ungefähr 1-100 mg/kg, verabreicht, und dadurch ergibt sich gewöhnlich eine therapeutisch wirksame Dosis. Eine Dosiereinheitsform wie eine Tablette oder Kapsel enthält gewöhnlich beispielsweise 1-250 mg des wirksamen Inhaltsstoffs. Vorzugsweise wird eine tägliche Dosis im Bereich von 1-50 mg/kg, vorzugsweise 1-15 mg/kg angewendet. Die tägliche Dosis wird jedoch notwendigerweise in Abhängigkeit des behandelten Patienten, des bestimmten Verabreichungsweges und der Schwere der zu behandelnden Erkrankung variiert werden. Daher wird die optimale Dosierung durch den praktischen Arzt ermittelt, der einen bestimmten Patienten behandelt.
  • Nach einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Chinazolin-Derivat mit der Formel I, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz oder Ester davon, zur Verwendung in einem therapeutischen Behandlungsverfahren des menschlichen oder tierischen Körpers bereitgestellt.
  • Die Erfindung gibt ferner die Verwendung eines Chinazolin- Derivats der vorliegenden Erfindung, oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes oder Esters davon, zur Herstellung eines neuen Arzneimittels zur Verwendung zur Erzeugung einer Antitumor-Wirkung in einem Warmblüter wie dem Menschen an.
  • Es wird erwartet, daß ein Chinazolin der vorliegenden Erfindung einen breiten Bereich von Antitumor-Wirkungen besitzt. CB3717 zeigte günstige Wirkung gegen den menschlichen Brust-, Eierstock- und Leberkrebs, und daher wird erwartet, daß ein Chinazolin der vorliegenden Erfindung Antitumor-Wirkung gegen diese Krebsarten besitzt. Darüberhinaus wird erwartet, daß ein Chinazolin der vorliegenden Erfindung Antitumor-Wirkung gegen eine Anzahl von Leukämien, lymphoiden Malignitäten und soliden Tumoren wie Karzinome und Sarkome besitzt. Diese Tumoren benötigen Thymidinmonophosphat als eines der essentiellen Nucleotide zur Synthese der zellulären DNA. Es wird angenommen, daß in Gegenwart einer wirksamen Menge eines Thymidylat-Synthase-Inhibitors, z. B. einer wirksamen Menge eines Chinazolin-Derivats der vorliegenden Erfindung, das Tumorwachstum gehemmt wird.
  • Wie bereits erwähnt ist ein Chinazolin-Derivat der Erfindung oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz oder Ester davon ferner zur Behandlung von beispielsweise allergischen Zuständen wie Psoriasis oder entzündlichen Erkrankungen wie der Rheumatoidarthritis verwendbar. Wenn ein Chinazolin der Erfindung für diesen Zweck verwendet wird, wird die Verbindung gewöhnlich in einer Dosis im Bereich von 500-50 000 mg/qm Körperfläche des Tieres angewendet. Im allgemeinen wird ein Chinazolin der Erfindung zur Behandlung eines allergischen Zustandes wie der Psoriasis vorzugsweise topisch angewendet. So wird beispielsweise zur topischen Anwendung eine tägliche Dosis im Bereich von beispielsweise 1-150 mg/kg, vorzugsweise 1-80 mg/kg, verwendet.
  • Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht, für die, sofern nichts anderes angegeben ist, folgendes gilt:-
  • (i) Eindampfungen wurden durch Rotationseindampfung im Vakuum durchgeführt, und die Aufarbeitungsverfahren wurden nach der Entfernung von Feststoffrückständen durch Filtration durchgeführt;
  • (ii) die Arbeitsschritte wurden bei Raumtemperatur durchgeführt, d. h. im Bereich 18-20ºC, und unter einer Inertgas- Atmosphäre wie beispielsweise Argon;
  • (iii) die Säulenchromatografie (nach dem Blitzverfahren) und die Mitteldruck-Flüssigkeitschromatografie (MPLC) wurden auf Merck Kieselgel-Silica (Art. 9385) oder Merck Lichroprep RP-18 Umkehrphasen-Silica (Art. 9303), die von E. Merck, Darmstadt, Deutschland, bezogen wurden, durchgeführt;
  • (iv) die Ausbeuten dienen nur zur Veranschaulichung und sind nicht notwendigerweise die maximal erreichbaren;
  • (v) die Endprodukte mit der Formel I haben zufriedenstellende Mikroanalysen, und ihre Strukturen wurden durch NMR- und massenspektroskopische Techniken bestätigt [die Protonenmagnetischen-Resonanzspektren wurden unter Verwendung eines Jeol FX 90Q oder eines Bruker AM200 Spektrometers, die bei einer Feldstärke von 200 MHz betrieben wurden, gemessen; die chemischen Verschiebungen sind in Teile pro Millionteile feldabwärts von Tetramethylsilan als internem Standard (δ-Skala) angegeben, und die Peak-Multiplizitäten werden folgendermaßen bezeichnet: s, Singulett, d, Dublett, d aus D's, Dublett aus Dubletts, t, Triplett, in, Multiplett; die massenspektroskopischen Daten durch Anwendung des Beschusses mit schnellen Atomen (FAB) wurden unter Verwendung eines analytischen VG MS9-Spektrometers und Xenon-Gas gemessen, wobei, wenn dies zweckmäßig war, entweder positive Ionendaten oder negative Ionendaten gesammelt wurden];
  • (vi) die Zwischenprodukte wurden nicht immer vollständig charakterisiert, und die Reinheit wurde durch Dünnschichtchromatografie, Infrarot (IR)- oder NMR-Analyse untersucht;
  • (vii) die Schmelzpunkte sind unkorrigiert und wurden unter Verwendung einer automatischen Schmelzpunktvorrichtung vom Typ Mettler SP62, einer Koffler-Heizplatten-Vorrichtung oder einer Clbadvorrichtung ermittelt;
  • (viii) die chirale Reinheit der Endprodukte mit der Formel I oder von Zwischenprodukten wie denen mit der Formel III wurde unter Anwendung der NMR-Spektroskopie und durch chromatografische Analyse ermittelt;
  • (ix) die folgenden Abkürzungen werden verwendet:-
  • TFF Tetrahydrofuran,
  • DMF N,N-Dimethylformamid,
  • DMA N,N-Dimethylacetamid,
  • NMP N-Methylpyrrolidin-2-on,
  • DMSO Dimethylsulfoxid.
    • Beispiel 1
  • Ein Gemisch aus o-Fluor-p-[N-(2,7-dimethyl-4-oxo-3-(pivaloyloxymethyl)-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-(prop- 2-inyl)amino]benzoesäurepentafluorphenylester (2,5 g), (25)-2-Amino-4-(tetrazol-5-yl)buttersäuremethylester (0,32 g), N-Hydroxybenzotriazol (0,05 g) und DMF (100 ml) wurde Bei Raumtemperatur 24 h gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie unter Verwendung eines 19:1 V/V-Gemisches aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich in Form eines Gummis, der durch Trituration unter Diethylether einen Feststofflieferte (1,92 g), (25)-2-{o-Fluor-p-[N-(2,7-dimethyl-4-oxo-3-(pivaloyloxymethyl)-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-(prop-2-inyl)amino]benzamido}-4-(tetrazol-5-yl)buttersäuremethylester mit 79 % Ausbeute.
  • Ein Gemisch aus dem so erhaltenen Produkt 2N Natriumhydroxid-Lösung (20 ml) und Methanol (5 ml) wurde bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt. Das Gemisch wurde durch Abdampfen des Methanols konzentriert, und der wässerige Rückstand wurde durch Zugabe von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 4 angesäuert. Der Niederschlag wurde isoliert und mit Wasser gewaschen und getrocknet. So ergab sich (25)-2-fo-Fluor-p-[N-(2,7-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-(prop-2-inyl)amino]benzamidoj-4-(tetrazol- 5-yl)buttersäure (1,21 g, 79 %), Fp. 232-240ºC.
    • NMR-Spektrum:
  • (CD&sub3;SOCD&sub3;) 2,12-2,21 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,94 (m, 2H), 3,20 (s, 1H), 4,28 (s, 2H), 4,41 (m, 1H), 4,68 (s, 2H), 6,62 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,67 (s, 1H), 8,05 (t, 1H), 12,03 (s, 1H),
    • Massenspektrum:
  • (positive Ionen-FAB) m/e (P+1) 533,
    • Elementaranaylse:
  • gefunden: C, 53,1; H, 4,4; N, 19,5; C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub5;FN&sub8;O&sub4; 0,9NaCl erfordert: C, 53,4; H, 4,3; N, 19,2 %.
  • In diesem Beispiel war der (25)-2-Amino-4-(tetrazol-5-yl)buttersäuremethylester mit der Form angereichert, die die (S)-Konfiguration an dem Kohlenstoffatom aufweist, das die Methoxycarbonyl-Gruppe trägt, und zwar im Verhältnis (S)- : (R)-Form von 7:3, was durch chromatografische Analyse ermittelt wurde. Dieses Isomerenverhältnis wurde beim Produkt von Beispiel 1 beibehalten.
  • Der als Ausgangssubstanz verwendete o-Fluor-p-[N-2,7-dimethyl-4-oxo-3-(pivaloyloxymethyl)-3,4-dihydrochinazolin-6- ylmethyl)-N-(prop-2-inyl)-amino]benzoesäurepentafluorphenylester wurde folgendermaßen erhalten:-
  • Ein Gemisch aus o-Fluor-p-(prop-2-inyl)amino-benzoesäuretert-butylester [0,882 g, mit 56 % Ausbeute durch Umsetzung von p-Amino-o-fluorbenzoesäure-tert-butylester (Europäische Patentanmeldung 0 373 891, Beispiel 3) mit Propargylbromid hergestellt], 6-Brommethyl-2,7-dimethyl-3-(pivaloyloxymethyl)-3,4-dihydrochinanzolin-4-on [0,9 g, Europäische Patentanmeldung 0 459 730, Beispiel 13], Kaliumcarbonat (0,691 g), 18-Krone-6 (0,005 g) und NMP (20 ml) wurde 6 h auf 90ºC erhitzt und gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde mit Wasser und mit Kochsalz-Lösung gewaschen und dann getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie unter Verwendung ansteigend polarer Gemische aus Methylenchlorid und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich o-Fluor-p-[N-2,7-dimethyl-4-oxo-3-(pivaloyloxymethyl)-3,4- dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-(prop-2-inyl)-amino]benzoesäure-tert-butylester (0,9 g)
  • Ein Gemisch aus dem so erhaltenen Produkt und Trifluoressigsäure (20 ml) wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde unter Diethylether trituriert. So ergab sich o-Fluor-p-[N-(2,7- dimethyl-4-oxo-3-(pivaloyloxymethyl)-3,4-dihydrochinazolin- 6-ylmethyl-N-(prop-2-inyl)amino]benzoesäure in Form eines Feststoffs (0,64 g).
    • Elementaranalvse:
  • gefunden: C, 64,7; H, 5,5; N, 8,2; C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub8;FN&sub3;O&sub5; 0,1 CF&sub3;CO&sub2;H erfordert: C, 64,7; H, 5,6; N, 8,3 %.
  • Zu einer Suspension aus o-Fluor-p-[N-(2,7-dimethyl-4-oxo-3- (pivalcyloxymethyl)-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N- (prop-2-inyl)amino] benzoesäure (23,8 g) und Pentafluorphenol (26,6 g) in DMF (200 ml) wurde Dicyclohexylcarbodiimid (14,9 g) gegeben, und das Gemisch wurde 18 h bei Raumptemperatur gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie unter Verwendung eines 1:1 V/V-Gemisches aus Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich das benötigte Ausgangsmaterial (11 g), Fp 163-165ºC.
  • Der als Ausgangssubstanz verwendete (25)-2-Amino-4-(tetrazol-5-yl)buttersäuremethylester (mit dem Verhältnis (S): von 7:3) wurde folgendermaßen erhalten:-
  • Zu einem gerührten Gemisch aus N-Benzyloxycarbonyl-L-glutamin (100 g) und Methanol (1200 ml) wurde Sulfurylchlorid (1 g) gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 24 h gerührt. Das Gemisch wurde unter Erhalt von N-Benzyloxycarbonyl-L-glutaminmethylester (105 g) eingedampft.
  • Zu einem gerührten Gemisch aus dem so erhaltenen Produkt und Pyridin (200 ml) wurde p-Tosylchlorid (85,8 g) portionsweise gegeben, und zwar mit einer solchen Geschwindigkeit, daß die Temperatur des Reaktionsgemischs 35ºC nicht überschritt. Dann wurde das Gemisch 90 min auf 65ºC erhitzt. Das Gemisch wurde durch Abdampfen des Pyridins konzentriert, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde mit 2N wässeriger Chlorwasserstoffsäure und mit Wasser gewaschen und dann getrocknet (MgSO&sub4;) und dann eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie unter Vewendung eines 1:1 V/V-Gemisches aus Hexan und Ethylacetat als Lösungsmittel gereinigt. Es ergab sich (25)-Benzyloxycarbonylamino-4-cyanobuttersäuremethylester (81 g)
  • Ein Gemisch aus dem so erhaltenen Produkt, Natriumazid (22,2 g), Ammoniumchlorid (18,3 g) und DMF (400 ml) wurde auf einem Dampfbad 24 h erhitzt. Das Gemisch wurde konzentriert, und dann wurde Wasser (55 ml) zu dem Rückstand zugegeben. Das Gemisch wurde durch Zugabe von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und dann eingedampft. Der Rückstand wurde unter Diethylether unter Erhalt von (25)-2-Benzyloxycarbonylamino-4-(tetrazol-5-yl)buttersäuremethylester (36 g, in dem Verhältnis (S)-Form:(R)-Form von 7:3) trituriert.
    • NMR-Spektrum:
  • (CD&sub3;SOCD&sub3;) 1,95-2,35 (m, 2H), 2,95 (t, 2H), 3,64 (s, 3H), 4,15 (m, 1H), 5,04 (s, 2H), 7,36 (s, 5H), 7,88 (d, 1H), 13,0 (s, 1H)
  • Ein Gemisch aus einem Teil (17,1 g) des so erhaltenen Produkts, 10%igem Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator (2,2 g) und Ethanol (300 ml) wurde bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre 24 h gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde unter Diethylether trituriert. So ergab sich (25)-2-Amino-4-(tetrazol-5-yl)buttersäuremethylester (11,75 g, mit dem Verhältnis (S)-Form:(R)-Form von 7:3), Fp. 177- 182ºC.
    • Beispiel 2
  • Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde mit dem Unterschied wiederholt, daß der geeignete Benzoesäurepentafluorpbenylester mit (25)-2-Amino-4-(tetrazol-5-yl)buttersäure umgesetzt wurde. So ergaben sich die in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindungen, deren Strukturen durch protonenmagnetische Resonanz- und Massenspektroskopie und durch Elementaranalyse bestätigt wurden. Sofern nichts anderes angegeben ist, wurde eine (25)-2-Amino-4-(tetrazol-5- yl)buttersäuremethylester-Charge verwendet, die mit der Form in der (S)-Konfiguration angereichert war, wobei das Verhältnis (S)-: (R)-Form 7:3 betrug. TABELLE I Beispiel Verbindung Prop-2-inyl Methyl Öl zersetzt sich
    • Anmerkung
  • a) Die Elementaranalyse ergab, daß das Produkt ein Äquivalent Wasser und 0,5 Äquivalente Natriumchlorid enthielt.
  • Der als Ausgangsmaterial verwendete p-[N-(2-Methyl-4-oxo-3- (pivalcyloxymethyl)-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N- (prop-2-inyl)amino]benzoesäurepentafluorphenylester wurde durch die Umsetzung von p-[N-(2-Methyl-4-oxo-3-(pivaloyloxymethyl)-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-(prop-2-inyl)amino]benzoesäure (Europäische Patentanmeldung 0 459 730, Beispiel 1) mit Pentafluorphenol unter Anwendung eines Verfahrens erhalten, das in dem Teil von Beispiel 1 beschrieben ist, der die Herstellung von Ausgangsmaterialien betrifft.
  • Der zur Herstellung dieses Produkts verwendete (25)-2-Amino- 4-(tetrazol-5-yl)buttersäuremethylester wurde in einer Form erhalten, die praktisch frei von der (R) -Form war, und zwar unter Anwendung des Verfahrens von Tran et al., Tetrahedron 1977, 2-3, 2299.
  • b) Die Elementaranalyse zeigte, daß das Produkt 0,5 Äquivalente Wasser und 0,5 Äquivalente Natriumchlorid enthielt.
  • Der als Ausgangsmaterial verwendete o-Fluor-p-[N-(2-methyl- 4-oxo-3-(pivaloyloxymethyl)-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-(prop-2-inyl)amino]benzoesäurepentafluorphenylester wurde durch Umsetzung von o-Fluor-p-[N-(2-methyl-4- oxo-3-(pivaloyloxymethyl)-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)- N-(prop-2-inyl)amino]benzoesäure (Europäische Patentanmeldung 0 459 730, Beispiel 13) mit Pentafluorphenol unter Anwendung eines Verfahrens erhalten, das dem analog ist, das in dem Teil von Beispiel 1 beschrieben ist, der die Herstellung von Ausgangsmaterialien betrifft.
  • c) Das Produkt ergab die folgenden charakteristischen NMR- Signale:
  • (CD&sub3;SOCD&sub3;) 2,21 (m, 2H), 2,33 (s, 3M), 2,96 (t, 2H), 3,13 (s, 3H), 4,4 (m, 1H), 4,78 (s, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,5-7,65 (m, 2H), 7,74 (d, 2H), 7,85 (d, 1H), 8,3 (d, 1H)
  • Der als Ausgangsmaterial verwendete p-[N-(2-Methyl-4-oxo-3- (pivalcyloxymethyl)-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-Nmethylamino]benzoesäurepentafluorphenylester wurde aus 6-Brommethyl-2-methyl-3-(pivaloyloxymethyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on [Europäische Patentanmeldung 0 239 362, Beispiel 1] und p-Methylaminobenzoesäure-tert-butylester [durch Umsetzung von p-Aminobenzoesäure-tert-butylester mit Methyljodid hergestellt] unter Anwendung von Verfahren erhalten, die denen analog sind, die in dem Teil von Beispiel 1 beschrieben sind, der die Herstellung von Ausgangsmaterialien betrifft.
  • d) Das Produkt ergab die folgenden charakteristischen NMR- Signale:
  • (CD&sub3;SOCD&sub3;) 2,0-2,25 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,9-3,0 (t, 2H), 3,1 (s, 3H), 4,35-4,5 (m, 1H), 4,8 (s, 2H), 6,7 (m, 2H) 7,57 (m, 3H), 7,9 (m, 2H), 12,08 (s, 1H).
  • Der als Ausgangsmaterial verwendete o-Fluor-p-[N-(2-methyl- 4-oxo-3-(pivaloyloxymethyl)-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-methylamino]benzoesäurepentafluorphenylester wurde aus 6-Brommethyl-2-methyl-3-(pivaloyloxymethyl)-3,4-dihydrochinazclin-4-on und o-Fluor-p-methylaininobenzoesäure-tertbutylester [durch Umsetzung von p-Amino-o-fluorbenzoesäuretert-butylester mit Methyljodid hergestellt] unter Anwendung von Verfahren erhalten, die denen analog sind, die in dein Teil von Beispiel 1 beschrieben sind, der die Herstelllung von Ausgangsmaterialien betrifft.
  • Der zui Herstellung dieses Produkts verwendete (25)-2-Amino-4-(tetrazol-5-yl)buttersäuremethylester wurde in einer Form erhalten, die Praktisch frei von der (R)-Form ist, und zwar unter Anwendung des Verfahrens von Tran et al., Tetrahedron 1977 33, 2299.
  • e) Die Elementaranalyse zeigte, daß das Produkt 1,2 Äquivalente Wasser enthielt.
  • Der als Ausgangsmaterial verwendete p-[N-(2,7-Diinethyl-4- oxo-3-(pivaloyloxymethyl)-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)- N-methylamino] benzoesäurepentafluorphenylester wurde aus 6-Brommethyl-2,7-dimethyl-3-(pivaloyloxymethyl)-3,4-dihydrochinazclin-4-on und p-Methylaminobenzoesäure-tert-butylester unter Anwendung von Verfahren erhalten, die denen analog sind, die in dem Teil von Beispiel 1 beschrieben sind, der die Herstellung von Ausgangsinaterialien betrifft.
  • f) Die Elementaranalyse zeigte, daß das Produkt 0,5 Äquivalente Wasser und 0,45 Äquivalente Natriumchlorid enthielt.
  • Der als Ausgangsmaterial verwendete o-Fluor-p-[N-(2,7-dimethyl-4-oxo-3-(pivaloyloxymethyl)-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-methylamino]benzoesäurepentafluorphenylester wurde aus 6-Brommethyl-2,7-dimethyl-3-(pivaloyloxymethyl)-3,4- dihydrochinazolin-4-on und o-Fluor-p-methylaminobenzoesäuretert-butylester unter Anwendung von Verfahren erhalten, die denen analog sind, die in dem Teil von Beispiel 1 beschrieben sind, der Herstellung von Ausgangsmaterialien betrifft.
  • g) Die Elementaranalyse zeigte, daß das Produkt 1 Äquivalent Wasser enthielt.
  • Der als Ausgangsmaterial verwendete p-[N-(2,7-Dimethyl-4- oxo-3-(pivaloyloxymethyl)-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)- N-(prop-2-inyl)amino]benzoesäurepentafluorphenylester wurde durch die Umsetzung von p-[N-(2,7-Dimethyl-4-oxo-3- (pivalcyloxymethyl)-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N- (prop-2-inyl)amino]benzoesäure (Europäische Patentanmeldung 0 459 730, Beispiel 13) mit Pentafluorphenol unter Anwendung von Verfahren erhalten, die denen analog sind, die in dem Teil von Beispiel 1 beschrieben sind, der die Herstellung von Ausgangsmaterialien betrifft.
  • h) Das Produkt ergab die folgenden charakteristischen NMR- Signale:
  • (CD&sub3;SOCD&sub3;) 2,2 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,95 (t, 2H), 3,15 (s, 1H), 4,28-4,45 (m, 3H), 4,78 (s, 2H), 6,86 (d, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,92 (d, 1H), 8,47 (m, 1H).
  • Der als Ausgangssubstanz verwendete p-[N-(7-Fluor-2-methyl-4-oxo-3-(pivaloyloxymethyl)-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-(prop-2-inyl)amino]benzoesäurepentafluorphenylester wurde durch Umsetzung von p-[N-(7-Fluor-2-methyl-4- oxo-3-(pivaloyloxymethyl)-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-(prop-2-inyl)amino]benzoesäure (Europäische Patentanmeldung 0 373 891, Beispiel 26) mit Pentafluorphenol unter Anwendung eines Verfahrens erhalten, das dem analog ist, das in dem Teil von Beispiel 1 beschrieben ist, der die Herstellung von Ausgangsinaterialien betrifft.
  • i) Das Produkt ergab die folgenden charakteristischen NMR- Signale:
  • (CD&sub3;SOCD&sub3;) 2,2 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,95 (t, 2H), 3,18 (s, 3H), 4,4 (m, 1H), 4,76 (s, 2H), 6,72 (d, 2H), 7,72 (q, 4H), 8,36 (d, 1H)
  • Der als Ausgangsmaterial verwendete p-[N-(7-Chlor-2-methyl-4-oxo-3-(pivaloyloxymethyl)-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-methylamino]benzoesäurepentafluorphenylester wurde aus 6-Brommethyl-7-chlor-2-methyl-3-(pivaloyloxymethyl)-3,4- dihydrochinazolin-4-on und p-Methylaminobenzoesäure-tertbutylester unter Anwendung von Verfahren erhalten, die denen analog sind, die in dem Teil von Beispiel 1 beschrieben sind, die die Herstellung von Ausgangsmaterialien betrifft.
  • Das unmittelbar oben verwendete 6-Brommethyl-7-chlor-2- methyl-3-(pivaloyloxymethyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on wurde aus 7-Chlor-2,6-dimethyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on (Europäisches Patentanmeldung 0 284 388, Beispiel 2) unter Anwendung der folgenden Verfahren hergestellt:-
  • 7-Chlor-2,6-dimethyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on (17 g) wurde portionsweise zu einer gerührten Suspension aus Natriumhydrid (60%ige (G/G) Dispersion in Mineralöl, 2,9 g, mit Hexan zur Entfernung des Mineralöls gewaschen) in DMSO (200 ml), die auf 20ºC gekühlt worden war, gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Dann wurde Chlormethylpivalat (23,7 ml) portionsweise zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 15 h gerührt. Das Gemisch wurde in Wasser (150 ml) eingegossen und mit Ethylacetat (3 x 70 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und dann getrocknet (MgSO&sub4;) und dann eingedampft. Der Rückstand wurde unter Diethylether unter Erhalt von 7-Chlor-2,6- dimethyl-3-(pivaloyloxymethyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on in Form eines Feststoffs (17 g) trituriert.
  • Ein Gemisch aus dein so erhaltenen Produkt, N-Bromsuccinimid (9,8 g), Benzoylperoxid (0,1 g) und Tetrachlorkohlenstoff (400 ml) wurde 4 h unter Rückfluß erhitzt. Das Gemich wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert, und das Filtrat wurde anschließend auf ein Volumen von 200 ml konzentriert. Dann wurde das Gemisch 16 h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Der Niederschlag wurde unter Erhalt des benötigten Ausgangsmaterials in Form eines Feststoffs (15 g) isoliert, Fp. 160-164ºC.
    • NMR-Spektrum:
  • (CDCl&sub3;) 1,22 (s, 9H), 2,66 (s, 3H), 4,68 (s, 2H), 6,09 (s, 2H), 7,68 (s, 1H), 8,31 (s, 1H)
  • j) Die Elementaranalyse zeigte, daß das Produkt 1 Äquivalent Wasser und 0,5 Äquivalente Natriumchlorid enthielt.
  • Der als Ausgangsmaterial verwendete p-[N-(7-Chlor-2-methyl- 4-oxo-3-(pivaloyloxymethyl)-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-(prop-2-inyl)amino]benzoesäurepentafluorphenylester wurde aus 6-Brommethyl-7-chlor-2-methyl-3-(pivaloyloxymethyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on und p-(Prop-2-inyl)aminobenzoesäure-tert-butylester [durch Umsetzung von p-Aminobenzoesäure-tert-butylester mit Propargylbromid hergestellt] unter Anwendung von Verfahren erhalten, die denen analog sind, die in dem Teil von Beispiel 1 beschrieben sind, der die Herstellung von Ausgangsmaterialien betrifft.
  • k) Die Eleinentaranalyse zeigte, daß das Produkt 1 Äquivalent Wasser, 0,25 Äquivalente Diethylether und 1,5 Äquivalente Natriumchlorid enthielt.
  • Der als Ausgangsmaterial verwendete p-[N-(7-Chlor-2-methyl- 4-oxo-3-(pivaloyloxymethyl)-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-(prop-2-inyl)amino]-o-fluorbenzoesäurepentafluorphenylester wurde aus 6-Brommethyl-7-chlor-2-methyl-3(pivalcyloxymethyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on und o-Fluorp-(prop-2-inyl) aminobenzoesäure-tert-butylester unter Anwendung von Verfahren erhalten, die denen analog sind, die in dem Teil von Beispiel 1 beschrieben sind, der die Herstel lung von Ausgangsmaterialien betrifft.
  • l) Die Elementaranalyse zeigte, daß das Produkt 1,5 Äquivalente Wasser und 1 Äquivalent Natriumchlorid enthielt.
  • Der als Ausgangsmaterial verwendete p-[N-(7-Brom-2-methyl-4- oxo-3-(pivaloyloxymethyl)-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-methylamino]-o-fluorbenzoesäurepentafluorphenylester wurde aus 7-Brom-6-brommethyl-2-methyl-3-(pivaloyloxymethyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (Europäische Patentanmeldung 0 459 730, Beispiel 23) und o-Fluor-p-methylaminobenzoesäure-tert-butylester unter Anwendung von Verfahren erhalten, die denen analog sind, die in dem Teil von Beispiel 1 beschrieben sind, der die Herstellung von Ausgangsmaterialien betrifft.
  • m) Die Elementaranalyse zeigte, daß das Produkt 1 Äquivalent Wasser und 0,6 Äquivalente Natriumchlorid enthielt.
  • Das Produkt ergab die folgenden charakteristischen NMR-Signale:
  • (CD&sub3;SOCD&sub3;) 2,2 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,95 (t, 2H), 3,2 (s, 1H), 4,4 (breit s, 3H), 4,7 (s, 2H), 6,79 (d, 2H), 7,72-7,8 (q, 4H), 8,46 (d, 1H), 12,28 (s, 1H)
  • Der als Ausgangsmaterial verwendete p-[N-(7-Brom-2-methyl-4- oxo-3-(pivaloyloxymethyl)-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-(prop-2-inyl)amino]benzoesäurepentafluorphenylester ist in Beispiel 23 der Europäischen Patentanmeldung 0 459 730 beschrieben.
  • n) Die Elementaranalyse zeigte, daß das Produkt 2 Äquivalente Wasser und 3 Äquivalente Natriumchlorid enthielt.
  • Der als Ausgangsmaterial verwendete p-[N-(7-Brom-2-methyl-4- oxo-3-(pivaloyloxymethyl)-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-(prop-2-inyl)amino]-o-fluorbenzoesäurepentafluorphenylester wurde aus 7-Brom-6-brommethyl-2-methyl-3(pivalcyloxymethyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on und o-Fluorp-(prop-2-inyl)aminobenzoesäure-tert-butylester unter Anwendung von Verfahren erhalten, die denen analog sind, die dem Teil von Beispiel 1 beschrieben sind, der die Herstellung von Ausgangsmaterialien betrifft.
    • Beispiel 3
  • Unter Anwendung von Verfahren, die den in Beispiel 1 beschriebenen analog sind, wurde o-Fluor-p-[N- (2,7-dimethyl-4- oxo-3-(pivaloyloxymethyl)-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)- N-(prop-2-inyl) amino] benzoesäurepentafluorphenylester mit (25)-2-Amino-4-(tetrazol-5-yl)buttersäuremethylester umgesetzt, und der so erhaltene Buttersäuremethylester wurde unter Erhalt von (25)-2-{o-Fluor-p-[N-(2,7-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-(prop-2-inyl)amino]benzamido}-4-(tetrazol-5-yl)buttersäure (durch azeotrope Destiliation des Wassers aus einem Toluol-Gemisch getrocknet) mit 76 % Ausbeute hydrolysiert.
    • NMR-Spektrum:
  • (CD&sub3;SOCD&sub3;) 2,06-2,28 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,97 (m, 2H), 3,21 (s, 1H), 4,30 (s, 2H), 4,42 (m, 1H), 4,70 (s, 2h), 6,65 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,71 (s, 1H), 8,05 (t, 1H), 12,06 (s, 1H).
    • Massenspektrum:
  • (positive Ionen-FAB) m/e (P+1) 533;
    • Elementaranalyse:
  • gefunden C, 57,8; H, 4,8; N, 20,3;
  • C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub5;FN&sub8;O&sub4; 0,38H&sub2;O 0,l4Na&spplus; 0,045Cl&supmin; 0,04CH&sub3;C&sub6;H&sub5; erfordert: C, 57,6; H, 4,8; N, 20,4 %.
  • In diesem Beispiel war der (25)-2-Amino-4-(tetrazol-5-yl)buttersäuremethylester mit der Form angereichert, welche die (S)-Konfiguration aufweist, wobei das Verhältnis (S)- Form: (R)-Form 99:1 oder mehr betrug, was durch chromatografische Analyse ermittelt wurde. Dieses Isomerenverhältnis wurde im Produkt von Beispiel 3 beibehalten.
  • Der als Ausgangssubstanz verwendete (25)-2-Amino-4-(tetrazol-5-yl)-buttersäuremethylester (mit dein Verhältnis (S)- Form: (F)-Form von 99:1 oder höher) wurde folgendermaßen erhalten:
  • Eine Lösung von N-Benzyloxycarbonyl-L-glutaminmethylester (25 g) in THF (500 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von Triphenylphosphin (44,5 g) in Tetrachlorkohlenstoff (1 l) gegeben. Das Gemisch wurde 2 h auf 50ºC erhitzt. Dann wurde das Gemisch eingedampft. Das sich ergebende Öl wurde in Ethylacetat trituriert. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie unter Verwendung eines 1:1-Gewisches aus Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich (25)-2-Benzyloxycarbonylamino-4- cyanobuttersäuremethylester (19,38 g, 83 %).
  • Ein Gemisch aus (25)-2-Benzyloxycarbonylamino-4-cyanobuttersäuremethylester (10 g), Tri-n-butylzinnazid [nach dein Verfahren in Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 1963, 81, 286 hergestellt, 12 g] und THF (60 ml) wurde 40 h unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Dann wurde das Gemisch eingedampft. Das sich ergebende braune Öl wurde in Diethylether, der mit Chlorwasserstoff-Gas gesättigt worden war, trituriert. Der Niederschlag wurde isoliert und mit Diethylether gewaschen. So ergab sich (25)-2-Benzyloxycarbonylamino-4-(tetrazol- 5-yl)buttersäuremethylester (2,23 g, 32 %).
    • NMR-Spektrum:
  • (CD&sub3;SOCD&sub3;) 1,95-2,35 (m, 2H), 2,95 (t, 2H), 3,64 (s, 3H), 4,15 (m, 1H), 5,04 (s, 2H), 7,36 (s, 5H), 7,88 (d, 1H), 13,0 (s, 1H).
  • Ein Gemisch aus dem so erhaltenen Produkt wurde unter Anwendung eines Verfahrens hydriert, das dem im letzten Absatz von Beispiel 1 beschriebenen analog ist. So ergab sich (25)-2-Amino-4-(tetrazol-5-yl)buttersäuremethylester mit 88 % Ausbeute.
    • NMR-Spektrum:
  • (CD&sub3;SOCD&sub3;) 1,82-2,26 (m, 2H), 2,86-2,94 (t, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,7-3,85 (m, 1H), 5,28 (breit s, 2H)
    • Beispiel 4
  • Zu einem Gemisch aus 5-[N-(2,7-Dimethyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-(prop-2-inyl)amino]pyridin-2-carbonsäure (0,135 g), N-Methylmorpholin (0,113 g) und DMF (10 ml) wurde Diethylphosphorylcyanid (0,18 g) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Dann wurde eine Lösung eines Gemisches aus (25)-2-Amino-4-(tetrazol- 5-yl)buttersäuremethylester (0,14 g) und N-Methylmorpholin (0,113 g) in DMF (5 ml) zugegeben. Das sich ergebende Gemisch wurde 64 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Gemisch eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und dann getrocknet (MgSO&sub4;) und dann eingedampft. So ergab sich (25)-2-{5-[N-(2,7-Dimethyl-4-oxo- 3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-(prop-2-inyl)amino]pyridin-2-carboxamido}-4-tetrazol-5-yl)buttersäuremethylester (0,16 g).
    • NMR-Spektrum:
  • (CD&sub3;SOCD&sub3;) 2,31 (m, 5H), 2,44 (s, 3H), 2,92 (t, 2H), 3,63 (s, 3H), 4,30 (s, 2H), 4,50 (m, 1H), 4,75 (s, 2H), 7,20-7,31 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,80-7,90 (d, 1H), 8,13-8,20 (d, 1H), 8,65-8,77 (d, 1H), 12,1 (breit s, 1H).
  • Ein Gemisch aus dem so erhaltenen Material und 2N Natriumhydroxid-Lösung (3 ml) wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde durch Zugabe von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 4 angesäuert. Der Niederschlag wurde isoliert und der Reihe nach mit Wasser, Aceton und Diethylether gewaschen und dann getrocknet. So ergab sich (25)-2-{5-[N-(2,7-Dimethyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6- ylmethyl)-N-(prop-2-inyl)amino]pyridin-2-carboxamido}-4- tetrazol-5-yl)buttersäure (0,124 g)
    • NMR-Spektrum:
  • (CD&sub3;SOCD&sub3;) 2,30 (m, 5H), 2,45 (s, 3H), 2,82- 2,89 (t, 2H), 4, 39 (s, 2H), 4,41-4,60 (m, 1H), 4,76 (s, 2H), 7,2-7,31 (m, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,8-7,9 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,32-8,61 (d, 1H)
    • Massenspektrum:
  • (positive Ionen-FAB) m/e (P+1) 515;
    • Elementaranalyse:
  • gefunden C, 48,0; H, 4,3; N, 19,8; C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub5;N&sub9;O&sub4; 1,5NaCl 1,25H&sub2;O erfordert C, 48,0; H, 4,4; N, 20,15 %.
  • In diesem Beispiel war der (25)-2-Ainino-4-(tetrazol-5-yl)buttersäuremethylester mit der Form angereichert, welche die (S)-Konfiguration aufweist, wobei das Verhältnis (5)-: (R)- Form 99:1 oder mehr betrug, was durch chromatografische Analyse ermittelt wurde. Dieses Isoinerenverhältnis wurde in dem Produkt von Beispiel 4 beibehalten.
  • Die als Ausgangsmaterial verwendete 5-[N-(2,7-Dimethyl-4- oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-(prop-2-inyl)amino]pyridin-2-carbonsäure wurde folgendermaßen erhalten:-
  • Ein Gemisch aus 6-Brommethyl-2,7-diinethyl-3-(pivaloyloxymethyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (1,11 g), 5-[N-(Prop-2- inyl)amino]pyridin-2-carbonsäuremethylester [0,61 g; durch einstündige Behandlung bei 0ºC von 5-[N-(tert-Butoxycarbonyl)-N-(prop-2-inyl)amino]pyridin-2-carbonsäuremethylester (LT. Med. Chem. 1991, 1594) mit Trifluoressigsäure in quantitativer Ausbeute erhalten], 2,6-Lutidin (0,62 g), Natriumjodid (0,005 g) und DMA (20 ml) wurde 7 h auf 95ºC erhitzt und gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und einer 2N Chlorwasserstoffsäure-Lösung ausgeschüttelt. Die Azidität der wässerigen Schicht wurde durch Zugabe von 2N Natriumhydroxid-Lösung auf pH 4 erniedrigt, und die Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und dann eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie unter Verwendung von Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 5-[N-(2,7-Dimethyl-4-oxo-3-(pivaloyloxymethyl)-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-(prop-2- inyl)amino]pyridin-2-carbonsäuremethylester in Form eines Gummis (0,262 g).
  • Ein Gemisch aus dem so erhaltenen Ester, 2N Natriumhydroxid- Lösung (20 ml) und Methanol (10 ml) wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Hauptteil des Methanols wurde abgedampft, und die sich ergebende wässerige Lösung wurde durch Zugabe von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 6 angesäuert. Der sich ergebende Niederschlag wurde isoliert und der Reihe nach mit Wasser und Diethylether gewaschen und dann getrocknet. So ergab sich 5-[N-(2,7-Dimethyl-4-oxo-3,4- dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-(prop-2-inyl)amino]pyridin-2-carbonsäure (0,143 g).
    • NMR-Spektrum:
  • (CD&sub3;SOCD&sub3;) 2,30 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,28 (s, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,75 (s, 2H), 7,12-7,25 (m, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,82-7,91 (d, 1H), 8,17-8,22 (d, 1H).
    • Beispiel 5
  • Unter Anwendung von Verfahren, die den in Beispiel 1 beschriebenen analog sind, wurde p-{N-[1-(2,7-Dimethyl-4-oxo- 3-(pivaloyloxymethyl)-3,4-dihydrochinazolin-6-yl)ethyl)-N- (prop-2-inyl)amino}benzoesäurepentafluorphenylester mit (25)-2-Ainino-4-(tetrazol-5-yl)buttersäuremethylester umgesetzt und der sich ergebende Buttersäuremethylester wurde unter Erhalt von 2-{p-{N-[1-(2,7-Dimethyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-yl)ethyl]-N-(prop-2-inyl)amino}benzamido}-4- (tetrazol-5-yl)buttersäure mit 25 % Ausbeute hydrolysiert, Fp. 207ºC.
    • NMR-Spektrum:
  • (CD&sub3;SOCD&sub3;) 1,5 (d, 3H), 2,25 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,9 (s, 1H), 3,0 (t, 2H), 3,7 (d, 1H), 3,95 (d, 1H), 4,4 (m, 1H), 5,5 (m, 1H), 7,0 (d, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,8 (d, 2H), 8,1 (s, 1H), 8,4 (d, 1H)
    • Elementaranalyse:
  • gefunden C, 57,9; H, 5,2; N, 19,5; C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub8;N&sub8;O&sub4; 1H&sub2;O 0,25 NaCl erfordert C, 57,7; H, 5,3; N, 19,9 %.
  • In diesem Beispiel war der (25)-2-Amino-4-(tetrazol-5- yl)buttersäuremethylester mit der Form angereichert, welche die (S)-Konfiguration aufweist, wobei das Verhältnis (S): 7:3 betrug. Dieses Isomerenverhältnis wurde in dem Produkt von Beispiel 5 beibehalten.
  • Der als Ausgangsmaterial verwendete p-{N-[1-(2,7-Dimethyl-4- oxo-3-(pivaloyloxymethyl)-3,4-dihydrochinazolin-6-yl)ethyl]- N-(prop-2-inyl)amino}benzoesäurepentafluorphenylester wurde folgendermaßen erhalten:-
  • Zu einer gerührten Lösung von 4'-Ethyl-3'-methylacetanilid in Essigsäure (100 ml), die auf 45ºC erwärmt worden war, wurde tropfenweise Brom (9,4 g) gegeben. Das Gemisch wurde 30 min bei 45ºC gerührt. Dann wurde das Gemisch eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und dann getrocknet (MgSO&sub4;) und dann eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie unter Verwendung eines 5:1 V/V-Gemisches aus Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 2'-Broin-4'-ethyl-5'- methylacetanilid (13,2 g), Fp. 92ºC.
  • Ein Gemisch aus der so erhaltenen Verbindung, Kupfer(I)cyanid (6,8 g) und NMP (100 ml) wurde 1 h auf 120ºC erhitzt und gerührt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und dann auf ein Gemisch aus wässerigem Ammoniumhydroxid (0,88 g/ml, 300 ml) und Eis (600 ml) gegossen und 10 min gerührt. Der Niederschlag wurde isoliert und der Reihe nach mit Wasser und mit Ethylacetat gewaschen. Die organischen Waschungen wurden mit Wasser und mit Kochsalz-Lösung gewaschen, dann getrocknet (MgSO&sub4;) und dann eingedampft. So ergab sich 2'-Cyano-4'-ethyl-5'-methylacetanilid (8 g), Fp. 121ºC.
  • Ein Gemisch aus dem so erhaltenen Material, Wasserstoffperoxid (30 %, 150 ml), Natriumhydroxid (2,33 g) und Wasser (23 ml) wurde 2 h auf 55ºC erhitzt und gerührt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und dann eingedampft. Dann werde Wasser (200 ml) zu dem Rückstand gegeben, und die Lösung wurde durch Zugabe von verdünnter wässeriger Chlorwasserstoffsäure auf pH 4 angesäuert. Der Niederschlag wurde isoliert und mit Wasser gewaschen und getrocknet. So ergab sich 6-Ethyl-2,7-dimethyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on (6,7 Fp. 288ºC (zersetzt sich).
    • NMR-Snektrum:
  • (CD&sub3;SOCD&sub3;) 1,2 (t, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,7 (q, 2H), 7,3 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 11,95 (breit s, 1H).
  • Zu einem gerührten Gemisch aus Natriumhydrid (80%ige Dispersion in Mineralöl, 1,5 g, aus der das Öl durch Waschen mit Hexan entfernt worden war) und DMSO (50 ml) wurde eine Lösung des so erhaltenen Materials in DMSO (50 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 min gerührt. Dann wurde Chlormethylpivalat (9,7 g) zugegeben, das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 20 h gerührt. Dann wurde das Gemisch zwischen Ethylacetat und einem Gemisch aus Eis und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und dann getrocknet (MgSO&sub4;) und dann eingedampft. Das Produkt wurde durch Säulenchromatografie unter Verwendung ansteigend polarer Gemische aus Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 6-Ethyl-2,7-dimethyl-3-(pivaloyloxymethyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (4,2 g), Fp. 104ºC.
  • Ein Gemisch aus einem Teil (3,2 g) des so erhaltenen Produkts, N-Bromsuccinimid (1,9 g), Benzoylperoxid (0,01 g) und Tetrachlorkohlenstoff (300 ml) wurde 3 h unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie unter Verwendung ansteigend polarer Gemische aus Hexan und Ethylacetat als Reaktionsmittel gereinigt. So ergab sich 6-(1-Bromethyl)-2,7-dimethyl-3-(pivaloyloxymethyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (3,35 g), Fp. 132ºC.
    • NMR-Spektrum:
  • (CDCl&sub3;) 1,25 (s, 9H), 2,2 (d, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 3,4 (q, 1H), 6,1 (q, 2H), 7,43 (s, 1H), 8,4 (s, 1H).
  • Ein Gemisch aus dem so erhaltenen Produkt, p-Aminobenzoesäure-tert-butylester (4,8 g), Calciumcarbonat (3,3 g) und DMA (80 ml) wurde 3 h auf 110ºC erhitzt und gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie unter Verwendung ansteigend polarer Gemische aus Hexan und Ethylacetat als Lösungsmittel gereinigt. So ergab sich p-{N-[1-(2,7-Dimethyl-4-oxo-3-(pivaloyloxymethyl)-3,4-dihydrochinazolin-6-yl)ethyl]amino}benzoesäure-tert-butylester (2,75 g), Fp. 220ºC.
  • Ein Gemisch aus einem Teil (1,5 g) des so erhaltenen Materials, Propargylbromid (80%ige Lösung in Toluol, 3,3 ml), Calciumcarbonat (1,5 g) und DMA (50 ml) wurde 8 h auf 110ºC erhitzt und gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie unter Verwendung eines 1:1 V/V-Gemisches aus Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich p-{N-[1-(2,7-Dimethyl-4-oxo-3-(pivaloyloxymethyl)-3,4-dihydrochinazolin-6-yl)ethyl]-N-(prop-2-inyl)amino}benzoesäuretert-butylester in Form eines Gummis (0,78 g)
    • NMR-Spektrum:
  • (CDCl&sub3;) 1,23 (s, 9H), 1,57 (s, 9H), 1,72 (d, 3H), 2,0 (t, 1H), 2,3 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 3,7 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,3 (q, 1H), 6,1 (s, 2H), 6,95 (d, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 8,3 (s, 1H).
  • Ein Gewisch aus dem so erhaltenen Produkt und Trifluoressigsäure (20 ml) wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Gemisch eingedampft. Anschließend wurde Diethylether (100 ml) zugegeben, und der Niederschlag wurde isoliert. So ergab sich p-{N-[1-(2,7-Dimethyl-4-oxo-3-(pivaloyloxymethyl)-3,4-dihydrochinazolin-6-yl)ethyl]-N-(prop-2- inyl)-amino}benzoesäure-Trifluoressigsäure-Salz (0,73 g), Fp. 217ºC.
  • Ein Gemisch aus dem so erhaltenen Produkt, Pentafluorphenol 0,64 g), Dicyclohexylcarbodiimid (0,717 g) und Ethylacetat (120 ml) wurde 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, das Filtrat wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie unter Verwendung eines 3:1 V/V-Geinisches aus Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. Es ergab sich p-fN-[1-(2,7-Dimethyl-4-oxo-3-(pivaloyloxymethyl)-3,4-dihydrochinazolin-6-yl)ethyl]-N-(prop-2-inyl)amino}benzoesäurepentafluorphenylester (0,68 g), Fp. 112ºC.
    • Beispiel 6
  • Im folgenden werden repräsentative pharmazeutische Dosierungsformen veranschaulicht, die eine Verbindung mit der Formel I oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon (im folgenden Verbindung X) zur therapeutischen oder prophylaktischen Verwendung in Menschen enthalten.
  • (a) Tablette I mg/Tablette
  • Verbindung X 100
  • Lactose Ph. Eur. 182,75
  • Croscarmellose-Natrium 12, 0
  • Maisstärkepaste (5%ige G/V-Paste) 2,25
  • Magnesiumstearat 3,0
  • (b) Tablette II mg/Tablette
  • Verbindung X 50
  • Lactose Ph. Eur. 223,75
  • Croscarmellose-Natrium 6,0
  • Maisstärke 15,0
  • Polyvinylpyrrolidon (5%ige G/V-Paste) 2,25
  • Magnesiumstearat 3,0
  • (c) Tablette III mg/Tablette
  • Verbindung X 1,0
  • Lactose Ph. Eur. 93,25
  • Croscarmellose-Natrium 4,0
  • Maisstärkepaste (5%ige G/V-Paste) 0,75
  • Magnesiumstearat 1,0
  • (d) Kapsel mg/Kapsel
  • Verbindung X 10
  • Lactose Ph. Eur. 488,5
  • Magnesiumstearat 1,5
  • (e) Injektion I (50 mg/ml)
  • Verbindung X 5,0 % G/V
  • 1M Natriumhydroxid-Lösung 15,0 % V/V
  • 0,1 M Chlorwasserstoffsäure
  • (um den pH auf 7,6 einzustellen)
  • Polyethylenglycol 400 4,5 % G/V
  • Wasser zur Injektion auf 100 %
  • (f) Injection II (10 mg/ml)
  • Verbindung x 1,0 % G/V
  • Natriumphosphat BP 3,6 % G/V
  • 0,1 M Natriumhydroxid-Lösung 15,0 % V/V
  • Wasser zur Injektion auf 100 %
  • (g) Injection III (1mg/ml, auf pH 6 gepuffert)
  • Verbindung X 0,1 % G/V
  • Natriumphosphat BP 2,26 % G/V
  • Citronensäure 0,38 % G/V
  • Polyethylenglycol 400 3,5 % G/V
  • Wasser zur Injektion auf 100 %
  • Die obigen Formulierungen sind mit in der Pharmazeutik wohlbekannten üblichen Verfahren erhältlich. Die Tabletten (a) bis (c) können mit üblichen Mitteln enteral beschichtet werden, beispielsweise um eine Beschichtung aus Celluloseacetatphthalat vorzusehen. CHEMISCHE FORMELN CHEMISCHE FORMELN

Claims (11)

1. Chinazolin-Derivat mit der folgenden Formel I:
in der
R¹ für (1-4C)-Alkyl steht;
der Chinazolin-Ring gegebenenfalls (an einer oder zwei der 5-, 7- und 8-Stellungen) einen oder zwei weitere Substituenten tragen kann- die unter Halogen, (1-4C)-Alkyl und (1-4C)-Alkoxy ausgewählt sind;
R² für Wasserstoff oder (1-4C)-Alkyl steht;
R³ für Wasserstoff, (1-4C)-Alkyl, (3-4C)-Alkenyl,
(3-4C) Alkinyl, Hydroxy- (2-4C)alkyl' Halogen- (2-4C)alkyl
oder Cyano-(1-4C)alkyl steht und
Ar für Phenylen oder einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclen-Ring steht,
der unter Thiophendiyl, Pyridindiyl, Pyrimidindiyl und Thiazoldiyl ausgewählt ist, welcher gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unter Halogen, (1-4C)-Alkyl und (1-4C)-Alkoxy ausgewählt sind;
oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz oder Ester davon.
2. Chinazolin-Derivat mit der Formel I nach Anspruch 1, wobei
R¹ für Methyl steht;
der Chiriazolin-Ring gegebenenfalls einen 7-Fluor-, 7-Chlor-, 7-Brom- oder 7-Methyl-Substituenten tragen kann;
R² für Wasserstoff steht;
R³ für Methyl, Ethyl, Propyl, Prop-2-enyl oder Prop-2-inyl steht; und
Ar für 1,4-Phenylen steht, das gegebenenfalls einen Fluor- Substituenten tragen kann, oder Ar für Thiophen-2,5-diyl, Thiazol-2,5-diyl (mit der -CONH-Gruppe in der 2-Stellung) oder Pydridin-2,5-diyl (mit der -CONH-Gruppe in 2-Stellung) steht;
oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
3. Chinazolin-Derivat mit der Formel I nach Anspruch 1, wobei
R¹ für Methyl steht;
der Chinazolin-Ring gegebenenfalls einen 7-Fluor-, 7-Chlor-, 7-Brom- oder 7-Methyl-Substituenten tragen kann;
R² für Wasserstoff steht;
R³ für Methyl, Ethyl oder Prop-2-inyl steht; und
Ar für 1,4-Phenylen, 2-Fluor-1,4-phenylen (mit der -CONH- Gruppe in 1-Stellung) oder Pyridin-2,5-diyl (mit der -CONH- Gruppe in 2-Stellung) steht;
oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
4. Chinazolin-Derivat mit der Formel I nach Anspruch 1, wobei
R¹ für Methyl steht;
der Chinazolin-Ring einen 7-Methyl-Substituenten trägt;
R² für Wasserstoff steht;
R³ für Methyl, Ethyl oder Prop-2-inyl steht; und
Ar für 1,4-Phenylen oder 2-Fluor-1,4-phenylen (mit der CONH-Cruppe in 1-Stellung) steht;
oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
5. Chinazolin-Derivat mit der Formel I nach Anspruch 1, wobei
R¹ für Methyl steht;
der Chinazolin-Ring einen 7-Methyl-Substituenten trägt;
R² für Wasserstoff steht;
R³ für Methyl oder Prop-2-inyl steht; und
Ar für 1,4-Phenylen, 2-Fluor-1,4-phenylen (mit der -CONH- Gruppe in 1-Stellung oder Pyridin-2,5-diyl (mit der -CONH- Gruppe in 2-Stellung) steht;
oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
6. Chinazolin-Derivat mit der Formel I nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon, das unter folgenden ausgewählt ist:-
2-{p-[N-(2-Methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N- (prop-2-inyl)amino]benzamido}-4-(tetrazol-5-yl)buttersäure,
2-{o-Fluor-p-[N-(2-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-(prop-2-inyl)amino]benzamido}-4-(tetrazol-5-yl)buttersäure,
2-{p-[N-(2,7-Dimethyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-methylamino]benzamido}-4-(tetrazol-5-yl)buttersäure,
2-{o-Fluor-p-[N-(2,7-diinethyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6- ylmethyl)-N-methylamino]benzamido}-4-(tetrazol-5-yl)buttersäure,
2-{p-[N-(2,7-Dimethyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-(prop-2-inyl)amino]benzamido}-4-(tetrazol-5-yl)buttersäure,
2-{o-Fluor-p-[N-(2,7-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6 ylmethyl)-N-(prop-2-inyl)amino]benzamido}-4-(tetrazol-5-yl)buttersäure,
2-{p-[N-(7-Chlor-2-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-(prop-2-inyl)amino]benzamido}-4-(tetrazol-5-yl)buttersäure,
2-{o-Fluor-p-[N-(7-chlor-2-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-(prop-2-inyl)amino]benzamido}-4-(tetrazol5-yl)buttersäure und
2-{p-[N-(7-Brom-2-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-yl-
methyl)-N-(prop-2-inyl)amino]benzamido}-4-(tetrazol-5-yl)buttersäure
7. Chinazolin-Derivat mit der Formel I nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon, das unter folgenden ausgewählt ist:-
(25)-2-{p-[N-(2-Methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-(prop-2-inyl)amino]benzamido}-4-(tetrazol-5-yl)buttersäure,
(25)-2-fo-Fluor-p-[N-(2-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-(prop-2-inyl)amino]benzamido}-4-(tetrazol-5- yl)-buttersäure,
(25)-2-{p-[N-(2,7-Dimethyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6- ylmethyl)-N-methylamino]benzamido}-4-(tetrazol-5-yl)buttersäure,
(25)-2-{o-Fluor-p- [N-(2,7-diinethyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-methylamino]benzamido}-4-(tetrazol-5-yl)buttersäure,
(25)-2-{p-[N-(2,7-Dimethyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6- ylmethyl)-N-(prop-2-inyl)amino]benzamido}-4-(tetrazol-5-yl)buttersäure,
(25)-2-{o-Fluor-p-[N-(2,7-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-(prop-2-inyl)ainino]benzamido}-4-(tetrazol5-yl)-buttersäure,
(25)-2-{p-[N-(7-Chlor-2-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-(prop-2-inyl)amino]benzamido}-4-(tetrazol-5- yl)buttersäure,
(25)-2-{o-Fluor-p-[N-(7-chlor-2-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-(prop-2-inyl)amino]benzamido}-4- (tetrazol-5-yl)buttersäure und
(25)-2-{p-[N-(7-Brom-2-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6- ylmethyl)-N-(prop-2-inyl)amino]benzamido}-4-(tetrazol-5-yl)buttersäure.
8. Chinazolin-Derivat mit der Formel I nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon, das unter folgenden ausgewählt ist:-
(25)-2-{o-Fluor-p-[N-(2,7-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmethyl)-N-(prop-2-inyl)amino]benzamido}-4-(tetrazol5-yl)-buttersäure und
(25)-2-{5-[N-(2,7-Dimethyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6- ylmethyl)-N-(prop-2-inyl)amino]pyridin-2-carboxamido}-4- (tetrazol-5-yl)buttersäure.
9. Verfahren zur Herstellung eines Chinazolin-Derivats mit der Formel I oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes oder Esters davon, nach Anspruch 1, bei dem:-
(a) eine Säure mit der folgenden Formel II, oder ein reaktives Derivat davon:
in der R&sup4; für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe steht, mit einer Verbindung mit der folgenden Formel III:
in der R&sup5; für eine Schutzgruppe steht, umgesetzt wird, worauf hin die Schutzgruppen mit üblichen Mitteln entfernt werden;
(b) eine Verbindung mit der folgenden Formel IV:
in der R&sup4; für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe steht und Z für eine austauschbare Gruppe steht, mit einem Amin mit der folgenden Formel V:
in der R&sup5; für eine Schutzgruppe steht, umgesetzt wird, woraufhin die Schutzgruppen mit üblichen Mitteln entfernt werden;
wenn ein pharmazeutisch geeignetes Salz einer neuen Verbindung mit der Formel I benötigt wird, dieses durch Umsetzung der Verbindung mit einer geeigneten Säure oder Base unter Anwendung eines üblichen Verfahrens erhältlich ist;
wenn ein pharinazeutisch geeigneter Ester einer neuen Verbindung mit der Formel I benötigt wird, dieser durch Umsetzung der Verbindung mit einem geeigneten (1-6C)-Alkohol unter Anwendung eines üblichen Verfahrens erhältlich ist;
wenn eine optisch aktive Form einer Verbindung mit der Formel I benötigt wird, diese durch Durchführung eines der vorgenannten Verfahren unter Verwendung eines optisch aktiven Ausgangsmaterials oder durch Spaltung einer racemischen Form der Verbindung unter Anwendung eines üblichen Verfahrens erhältlich ist.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung, die ein Chinazolin-Derivat mit der Formel I, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz oder Ester davon, nach einem der Ansprüche 1 bis 8 in Verbindung mit einem pharmazeutisch geeigneten Streckmittel oder Trägermittel enthält.
11. Verwendung eines Chinazolin-Derivats mit der Formel I, oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes oder Esters davon, nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines neuen Arzneimittels zur Verwendung zur Erzeugung einer Antituinor-Wirkung in einem Warmblüter.
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