JPH06279438A - キナゾリン誘導体、その製造法および該化合物を含有する、温血動物中に抗腫瘍作用を生じさせるための医薬調剤 - Google Patents

キナゾリン誘導体、その製造法および該化合物を含有する、温血動物中に抗腫瘍作用を生じさせるための医薬調剤

Info

Publication number
JPH06279438A
JPH06279438A JP5050525A JP5052593A JPH06279438A JP H06279438 A JPH06279438 A JP H06279438A JP 5050525 A JP5050525 A JP 5050525A JP 5052593 A JP5052593 A JP 5052593A JP H06279438 A JPH06279438 A JP H06279438A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
formula
prop
methyl
oxo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP5050525A
Other languages
English (en)
Other versions
JP3160111B2 (ja
Inventor
Stephen John Pegg
ジョン ペッグ スティーヴン
James M Wardleworth
マイケル ウォードルワース ジェイムズ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BTG International Ltd
Syngenta Ltd
Original Assignee
Zeneca Ltd
British Technology Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zeneca Ltd, British Technology Group Ltd filed Critical Zeneca Ltd
Publication of JPH06279438A publication Critical patent/JPH06279438A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3160111B2 publication Critical patent/JP3160111B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)
  • Golf Clubs (AREA)

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 肝臓および腎臓に関連して毒性徴候を示さな
い抗腫瘍作用を有するキナゾリン誘導体の提供。 【構成】 式Ｉで示されるキナゾリン誘導体まははその
製薬学的に認容性の塩またはエステル，それらの製造方
法，ならびに式（Ｉ）のキナゾリン誘導体又はその製薬
学的に認容性の塩またはエステルを含有する，温血動物
に抗腫瘍作用を生じさせるための医薬調剤。 〔式中，Ｒ１は（１〜４Ｃ）アルキルであり；Ｒ２は水
素原子または（１〜４Ｃ）アルキルであり；Ｒ３は水素
原子，（１〜４Ｃ）アルキル，ヒドロキシ−（２〜４
Ｃ）アルキル，ハロゲン−（２〜４Ｃ）アルキル，シア
ノ−（１〜４Ｃ）アルキル等であり；Ａｒは置換されて
いてもよいフェニレンまたはヘテロシクレシである〕

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規の抗腫瘍化合物、
より詳述すれば、抗腫瘍作用を有するキナゾリン誘導体
またはその製薬学的に認容性の塩またはエステルに関す
る。また、本発明は、新規のキナゾリン誘導体およびそ
の製造法；該キナゾリン誘導体を含有する、温血動物、
例えばヒト中に抗腫瘍作用を生じさせるための新規の医
薬調剤に関する。
【０００２】抗腫瘍化合物の１群は、抗代謝物質、例え
ばアミノプテリンおよびメトトレキセートからなり、こ
れは、葉酸誘導体に対して作用するジヒドロ葉酸レダク
ターゼのような酵素の抑制因子である。臨床試験で著し
い保証を示した新規の化合物は、ＣＢ３７１７として公
知であり、英国特許第２０６５６５３Ｂ号明細書に記載
され、かつ特許の保護が請求されている。しかし、ＣＢ
３７１７は、ヒトの胸癌、卵巣癌および肝臓癌に対して
活量を保証するにも拘わらず、このＣＢ３７１７は、ヒ
トの場合、特に肝臓および腎臓に関連して毒性徴候を示
す［Calvert, Alison, Harland, Robinson, Jackman, J
ones, Newell, Siddik, Whiltshaw, McElwain, Smith a
nd Harrap, J. Clin. Oncol., 1986, 4, 1245; Cantwel
l, Earnshaw Harris, Cancer Treatment Reports, 198
6, 70, 1335; Bassendine, Curtin, Loose, Harris and
James, J. Hepatol., 1987, 4, 39; Vest, Bork and H
ansen, Eur. J. Cancer Clin. Oncol., 1988, 24, 201;
Cantwell, Macaulay, Harris, Kaye, Smith, Milsted
and Calvert, Eur. J. Cancer Clin. Oncol., 1988,24,
733; Sessa, Zucchetti, Ginier, Willems, D'Incalci
and Canvalli, Eur. J. Cancer Clin. Oncol., 1988,
24, 769］。このような不利な副作用は、それぞれ英国
特許第２１７５９０３号明細書および同第２１８８３１
９号明細書に開示されているように、ＣＢ３７１７の２
−アミノ置換基が欠如しているかまたは種々の選択的置
換基の１個によって代替されているような化合物の場合
には減少されている。
【０００３】ＣＢ３７１７型の化合物は、酵素のジヒド
ロ葉酸レダクターゼを抑制することによってではなく酵
素のチミジル酸シンターゼを抑制することによって抗癌
剤として作用するものと信じられている。チミジル酸シ
ンターゼは、デオキシウリジンモノホスフェートのメチ
ル化を促進し、ＤＮＡ合成に必要とされるチミジンモノ
ホスフェートを生じる。ＣＢ３７１７の抗癌作用は、試
験管内で前記酵素に対する抑制作用を測定することによ
って評価することができ、かつ細胞培養の場合には、癌
腫細胞系列、例えばマウスの白血病細胞系列Ｌ１２１
０、マウスのリンパ腫細胞系列Ｌ５１７８Ｙ ＴＫ−／
−およびＬ５１７８Ｙ ＴＫ＋／−ならびにヒトの胸癌
細胞系列ＭＣＦ−７に対する抑制作用によって評価する
ことができる。
【０００４】それ故、ＣＢ３７１７型の他の化合物は、
例えば同じ酵素および同じ癌腫細胞系列に対する活量に
よってＣＢ３７１７の化合物を用いて評価されかつ比較
される抗癌作用を有する。
【０００５】また、葉酸誘導体に対して作用するジヒド
ロ葉酸レダクターゼのような酵素の抑制因子である抗代
謝産物、例えばアミノプテリンおよびメトトレキセート
は、種々のアレルギー性疾患、例えばアレルギー性鼻
炎、過敏性皮膚炎および乾癬の治療の場合に保証を示し
た。従って、抗代謝産物である本発明によるキナゾリン
誘導体は、例えば乾癬のようなアレルギー性症状の治療
の際に治療薬として有用なものである。
【０００６】また、メトトレキセートのような代謝産物
は、種々の炎症性疾患、例えば関節の炎症（殊に、リウ
マトイド関節炎、骨関節炎および痛風）および胃腸の炎
症（殊に炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎および胃炎）の治
療に有効性を示した［Weinblatt 他, New England J. M
ed., 1985, 312, 818; Andersen 他, Ann. Internat.Me
d., 1985, 103, 489; Healey, Bull. Rheum. Dis., 198
6, 36, 1］。従って、本発明によるキナゾリン誘導体
は、例えばリウマトイド関節炎のような炎症性疾患の治
療の際に治療薬として有用なものである。
【０００７】欧州特許第０２３９３６２号明細書および
同第０２８４３３８号明細書には、チミジレートシンタ
ーゼに対する抑制活量による抗癌作用を有する２つの一
連のキナゾリン誘導体が開示されている。その中の例の
多くは、Ｎ−｛ｐ−［Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒ
ドロキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−アルキルアミ
ノ］ベンゾイル｝−Ｌ−グルタミン酸誘導体である。前
記化合物、例えば早期化合物ＣＢ３７１７がγ−ポリグ
ルタミル化の際に生産される代謝産物によって作用する
場合が確認されている。［Sikora 他; Biochem. Pharma
col., 1988, 34, 4047; Jackman 他, Cancer Research,
1991, 51, 5579］。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明によれば、前記
欠点を解決しようとする課題が課された。
【０００９】
【課題を解決するための手段】ところで、意外なこと
に、公知のＬ−グルタミン酸誘導体の構造は、γ−カル
ボキシ基を除去し、テトラゾール−５−イル基で代替す
ることによって変えることができ、チミジレートシンタ
ーゼに対して改善された抑制の有用性を有する化合物が
得られる。更に、本発明による化合物は、γ−グルタミ
ル化の方法により操作することができないように直接作
用することが確認されている。この本発明による化合物
の作用の選択的モードにより、抗癌作用をいっそう正確
に制御するためのポテンシャルが得られる。それという
のも、患者間の程度に応じて変動しうる代謝処理には依
存しないように、作用の開始がいっそう迅速になるから
である。更に、本発明による化合物は、癌腫の治療にい
っそう有用であることが期待されており、この場合γ−
ポリグルタミル化法は、抗癌作用を向上させるためにγ
−ポリグルタミル化法を必要とされることが確認されて
いる早期の化合物の場合には操作不可能である。更に、
ポリグルタミル化法は、一般に、細胞膜を通って直ちに
は拡散しない抗代謝産物のポリグルタミル化誘導体を製
造するために操作される。有用な抗癌作用が有害な毒性
効果によって重要になる場合には、抗代謝産物をポリグ
ルタミル化法により標準細胞内に留めることは不利であ
る。それによって、本発明による化合物の作用の選択的
モードにより、患者に提供される抗癌治療のいっそう正
確な制御のためのポテンシャルが得られる。
【００１０】本発明によれば、式Ｉ：
【００１１】
【化６】
【００１２】〔式中、Ｒ1は（１〜４Ｃ）アルキル基で
あり；キナゾリン環は、場合によってはハロゲン、（１
〜４Ｃ）アルキルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから選
択された１または２個の他の置換基を（５位、７位およ
び８位の１個所または２個所で）有することができ；Ｒ
2は水素原子または（１〜４Ｃ）アルキル基であり；Ｒ3
は水素原子、（１〜４Ｃ）アルキル基、（３〜４Ｃ）ア
ルケニル基、（３〜４Ｃ）アルキニル基、ヒドロキシ−
（２〜４Ｃ）アルキル基、ハロゲン−（２〜４Ｃ）アル
キル基またはシアノ−（１〜４Ｃ）アルキル基であり；
Ａｒはハロゲン、（１〜４Ｃ）アルキルおよび（１〜４
Ｃ）アルコキシから選択された１または２個の置換基を
それぞれ有しているかまたは有していないフェニレン基
またはヘテロシクレン基である〕で示されるキナゾリン
誘導体またはその製薬学的に認容性の塩またはエステル
が得られる。
【００１３】本明細書中で、一般的な用語“アルキル”
は、直鎖状アルキル基および分枝鎖状アルキル基の双方
を包含する。しかし、個々のアルキル基、例えば“プロ
ピル”に関係するものは、直鎖状の変形のみについて詳
説される。同様の規定は、他の一般的用語にも適用され
る。
【００１４】本発明によるキナゾリン誘導体は、１個ま
たはそれ以上の不斉炭素原子を有しかつそれ故光学活性
形で存在することが観察される。本発明は、抗腫瘍作用
を有する任意の光学活性形を包含し、この場合如何にし
て光学活性形を分離することができるかは、一般的知識
の問題である。有利には、本発明によるキナゾリン誘導
体は、カルボキシ基を有する炭素原子に（Ｓ）配置を有
する形で濃縮され、即ち（Ｓ）：（Ｒ）形の比は、１：
１よりも大きい。いっそう有利には、本発明によるキナ
ゾリン誘導体は、主として前記炭素原子に（Ｓ）配置を
有し、即ち（Ｓ）：（Ｒ）比は、３：２よりも大きい。
なおいっそう有利には、キナゾリン誘導体は、実質的に
前記炭素原子に（Ｒ）配置を有する形を含有しない。本
明細書中で、“実質的に含有しない”の用語は、このよ
うな任意の（Ｒ）形１０％以下、殊に５％以下、特に２
％以下の存在を示すことができる。
【００１５】本発明の範囲内で、式Ｉのキナゾリン誘導
体は、互変異性の現象を示すことができる。本明細書中
に存在する式は、予想される互変異形の１つのみを表わ
すことができる。殊に、テトラゾール−５−イル基が、
例えば１Ｈ−テトラゾール−５−イル基または３Ｈ−テ
トラゾール−５−イル基の形であることができること
は、評価される。本発明は、抗腫瘍作用を有する任意の
互変異形を包含し、かつ本明細書中に記載の任意の互変
異形の１つに限定されるものではない。
【００１６】また、式Ｉの一定のキナゾリン誘導体は、
溶媒和された形ならびに溶媒和されていない形、例えば
水和形で存在することができる。本発明は、抗腫瘍作用
を有するかかる全ての溶媒和形を包含する。
【００１７】上記に記載された一般的な基の適当なもの
は、以下に記載されたものを包含する。
【００１８】（１〜４Ｃ）アルキル基である場合の
Ｒ1、Ｒ2もしくはＲ3の適当なもの、またはキナゾリン
環上もしくはＡｒ上に存在することができる（１〜４
Ｃ）アルキル置換基の適当なものは、例えばメチル基、
エチル基、プロピル基、イソプロピル基またはブチル基
である。
【００１９】キナゾリン環上もしくはＡｒ上に存在する
ことができる（１〜４Ｃ）アルコキシ置換基の適当なも
のは、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、
イソプロポキシ基またはブトキシ基である。
【００２０】キナゾリン環上またはＡｒ上に存在するこ
とができるハロゲン置換基の適当なものは、例えば弗素
原子、塩素原子または臭素原子である。
【００２１】（３〜４Ｃ）アルケニル基である場合のＲ
3の適当なものは、例えばプロプ−２−エニル基、ブト
−２−エニル基、ブト−３−エニル基または２−メチル
プロプ−２−エニル基であり；（３〜４Ｃ）アルキニル
基の場合には、例えばプロプ−２−イニル基またはブト
−３−イニル基であり；ヒドロキシ−（２〜４Ｃ）アル
キル基である場合には、例えば２−ヒドロキシエチル基
または３−ヒドロキシプロピル基であり；ハロゲン−
（２〜４Ｃ）アルキル基である場合には、例えば２−フ
ルオロエチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチ
ル基、３−フルオロプロピル基、３−クロロプロピル基
または３−ブロモプロピル基であり；かつシアノ−（１
〜４Ｃ）アルキル基の場合には、例えばシアノメチル
基、２−シアノエチル基または３−シアノプロピル基で
ある。
【００２２】フェニレン基である場合のＡｒの適当なも
のは、例えば１，３−または１，４−フェニレン基であ
る。
【００２３】ヘテロシクレン基である場合のＡｒの適当
なものは、例えば窒素原子および硫黄原子から選択され
た３個までのヘテロ原子を有する５または６員の芳香族
（即ち、完全に飽和された）ヘテロシクレン環、例えば
チオフェンジイル、ピリジンジイル、ピリミジンジイル
またはチアゾールジイルである。有利には、ヘテロシク
レン環である場合のＡｒは、例えばチオフェン−２，４
−ジイル、チオフェン−２，５−ジイル、ピリジン−
２，５−ジイルまたはチアゾール−２，５−ジイルであ
る。
【００２４】十分に塩基性である本発明によるキナゾリ
ン誘導体の適当な製薬学的に認容性の塩は、例えば無機
または有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、
トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸との酸付
加塩である。更に、十分に酸性である本発明によるキナ
ゾリン誘導体の適当な製薬学的に認容性の塩は、アルカ
リ金属塩、例えばナトリウム塩またはカリウム塩、アル
カリ土類金属塩、例えばカルシウム塩またはマグネシウ
ム塩、アンモニウム塩またはテトラ−（２−ヒドロキシ
エチル）アンモニウム塩または生理的に認容性の陽イオ
ンを生じる有機塩基との塩、例えばメチルアミン、トリ
メチルアミンもしくはトリス−（２−ヒドロキシエチ
ル）アミンとの塩である。
【００２５】本発明によるキナゾリン誘導体の適当な製
薬学的に認容性のエステルは、例えば（１〜６Ｃ）アル
コールとのエステル、例えばメチルエステル、エチルエ
ステルまたは第３ブチルエステルである。
【００２６】本発明による新規化合物は、詳細には、例
えば （ａ）Ｒ1がメチル基またはエチル基であり；かつキナ
ゾリン環置換基，Ｒ2，Ｒ3およびＡｒがそれぞれ前記の
ものを表わすかまたは本発明による新規化合物を詳細に
定義する当該部分に記載されたものを表わし； （ｂ）キナゾリン環が７位で弗素、塩素、臭素およびメ
チルから選択された他の置換基の１つを有し；かつ
Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3およびＡｒがそれぞれ前記のものを表わ
すかまたは本発明による新規化合物を詳細に定義する当
該部分に記載されたものを表わし； （ｃ）Ｒ2が水素原子であり；かつＲ1，キナゾリン環置
換基，Ｒ3およびＡｒがそれぞれ前記のものを表わすか
または本発明による新規化合物を詳細に定義する当該部
分に記載されたものを表わし； （ｄ）Ｒ3がメチル基、エチル基、プロピル基、プロプ
−２−エニル基、プロプ−２−イニル基、２−ヒドロキ
シエチル基、２−フルオロエチル基、２−ブロモエチル
基またはシアノメチル基であり；かつＲ1，キナゾリン
環置換基，Ｒ2およびＡｒがそれぞれ前記のものを表わ
すかまたは本発明による新規化合物を詳細に定義する当
該部分に記載されたものを表わし； （ｅ）Ａｒが弗素、塩素、メチルおよびメトキシから選
択された１または２個の置換基を場合によっては有する
ことができる１，４−フェニレン基であるかまたはＡｒ
がチオフェン−２，５−ジイル基、チアゾール−２，５
−ジイル基またはピリジン−２，５−ジイル基であり；
かつＲ1，キナゾリン環置換基，Ｒ2およびＲ3がそれぞ
れ前記のものを表わすかまたは本発明による新規化合物
を詳細に定義する当該部分に記載されたものを表わすよ
うな式Ｉのキナゾリン誘導体またはその製薬学的に認容
性の塩またはエステルである。
【００２７】更に、本発明による詳細な化合物は、Ｒ1
がメチル基であり；キナゾリン環が場合によっては７−
フルオロ、７−クロロ、７−ブロモまたは７−メチル置
換基を有することができ；Ｒ2が水素原子であり；Ｒ3が
メチル基、エチル基、プロピル基、プロプ−２−エニル
基またはプロプ−２−イニル基であり；かつＡｒが場合
によっては１個の弗素置換基を有することができる１，
４−フェニレン基であるかまたはＡｒがチオフェン−
２，５−ジイル基、チアゾール−２，５−ジイル基（２
位に−ＣＯＮＨ−基を有する）またはピリジン−２，５
−ジイル基（２位に−ＣＯＮＨ−基を有する）であるよ
うな式Ｉのキナゾリン誘導体またはその製薬学的に認容
性の塩からなる。
【００２８】更に、本発明による好ましい化合物は、Ｒ
1がメチル基であり；キナゾリン環が場合によっては７
−フルオロ、７−クロロ、７−ブロモまたは７−メチル
置換基を有することができ；Ｒ2が水素原子であり；Ｒ3
がメチル基、エチル基またはプロプ−２−イニル基であ
り；かつＡｒが１，４−フェニレン基、２−フルオロ−
１，４−フェニレン基（１位に−ＣＯＮＨ−基を有す
る）またはピリジン−２，５−ジイル基（２位に−ＣＯ
ＮＨ−基を有する）であるような式Ｉのキナゾリン誘導
体またはその製薬学的に認容性の塩からなる。
【００２９】更に、本発明による詳細な化合物は、Ｒ1
がメチル基であり；キナゾリン環が場合によっては７−
フルオロ、７−クロロ、７−ブロモまたは７−メチル置
換基を有することができ；Ｒ2が水素原子であり；Ｒ3が
メチル基、エチル基、プロピル基、プロプ−２−エニル
基またはプロプ−２−イニル基であり；かつＡｒが場合
によっては１個の弗素置換基を有することができる１，
４−フェニレン基であるかまたはＡｒがチオフェン−
２，５−ジイル基もしくはチアゾール−２，５−ジイル
基（２位に−ＣＯＮＨ−基を有する）であるような式Ｉ
のキナゾリン誘導体またはその製薬学的に認容性の塩か
らなる。
【００３０】本発明による好ましい詳細なキナゾリン誘
導体は、例えば式Ｉの次のキナゾリン誘導体またはその
製薬学的に認容性の塩の中の１つである：２−｛ｐ−
［Ｎ−（２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキ
ナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニ
ル）アミノ］ベンズアミド｝−４−（テトラゾール−５
−イル）酪酸、２−｛ｏ−フルオロ−ｐ−［Ｎ−（２−
メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６
−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ］
ベンズアミド｝−４−（テトラゾール−５−イル）酪
酸、２−｛ｐ−［Ｎ−（２，７−ジメチル−４−オキソ
−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ
−メチルアミノ］ベンズアミド｝−４−（テトラゾール
−５−イル）酪酸、２−｛ｏ−フルオロ−ｐ−［Ｎ−
（２，７−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキ
ナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］ベン
ズアミド｝−４−（テトラゾール−５−イル）酪酸、２
−｛ｐ−［Ｎ−（２，７−ジメチル−４−オキソ−３，
４−ジヒドロキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プ
ロプ−２−イニル）アミノ］ベンズアミド｝−４−（テ
トラゾール−５−イル）酪酸、２−｛ｏ−フルオロ−ｐ
−［Ｎ−（２，７−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジ
ヒドロキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−
２−イニル）アミノ］ベンズアミド｝−４−（テトラゾ
ール−５−イル）酪酸、２−｛ｐ−［Ｎ−（７−クロロ
−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリ
ン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）ア
ミノ］ベンズアミド｝−４−（テトラゾール−５−イ
ル）酪酸、２−｛ｏ−フルオロ−ｐ−［Ｎ−（７−クロ
ロ−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾ
リン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）
アミノ］ベンズアミド｝−４−（テトラゾール−５−イ
ル）酪酸または２−｛ｐ−［Ｎ−（７−ブロモ−２−メ
チル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−
イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ］ベ
ンズアミド｝−４−（テトラゾール−５−イル）酪酸。
【００３１】更に、本発明による好ましい詳細なキナゾ
リン誘導体は、例えば式Ｉの次のキナゾリン誘導体また
はその製薬学的に認容性の塩の中の１つである：（２
Ｓ）−２−｛ｐ−［Ｎ−（２−メチル−４−オキソ−
３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−
（プロプ−２−イニル）アミノ］ベンズアミド｝−４−
（テトラゾール−５−イル）酪酸、（２Ｓ）−２−｛ｏ
−フルオロ−ｐ−［Ｎ−（２−メチル−４−オキソ−
３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−
（プロプ−２−イニル）アミノ］ベンズアミド｝−４−
（テトラゾール−５−イル）酪酸、（２Ｓ）−２−｛ｐ
−［Ｎ−（２，７−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジ
ヒドロキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミ
ノ］ベンズアミド｝−４−（テトラゾール−５−イル）
酪酸、（２Ｓ）−２−｛ｏ−フルオロ−ｐ−［Ｎ−
（２，７−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキ
ナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］ベン
ズアミド｝−４−（テトラゾール−５−イル）酪酸、
（２Ｓ）−２−｛ｐ−［Ｎ−（２，７−ジメチル−４−
オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルメチ
ル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ］ベンズアミ
ド｝−４−（テトラゾール−５−イル）酪酸、（２Ｓ）
−２−｛ｏ−フルオロ−ｐ−［Ｎ−（２，７−ジメチル
−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル
メチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ］ベンズ
アミド｝−４−（テトラゾール−５−イル）酪酸、（２
Ｓ）−２−｛ｐ−［Ｎ−（７−クロロ−２−メチル−４
−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルメチ
ル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ］ベンズアミ
ド｝−４−（テトラゾール−５−イル）酪酸、（２Ｓ）
−２−｛ｏ−フルオロ−ｐ−［Ｎ−（７−クロロ−２−
メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６
−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ］
ベンズアミド｝−４−（テトラゾール−５−イル）酪酸
または（２Ｓ）−２−｛ｐ−［Ｎ−（７−ブロモ−２−
メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６
−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ］
ベンズアミド｝−４−（テトラゾール−５−イル）酪
酸。
【００３２】このような（Ｓ）配置のキナゾリン誘導体
は、（Ｒ）配置の相応する誘導体との混合物で生じるこ
とができるのだけれども、大量の（Ｓ）配置の誘導体が
存在することの利点は、本明細書中で前記された。
【００３３】更に、本発明による好ましい詳細なキナゾ
リン誘導体は、例えば式Ｉの次のキナゾリン誘導体また
はその製薬学的に認容性の塩の中の１つである：（２
Ｓ）−２−｛ｏ−フルオロ−ｐ−［Ｎ−（２，７−ジメ
チル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−
イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ］ベ
ンズアミド｝−４−（テトラゾール−５−イル）酪酸ま
たは（２Ｓ）−２−｛５−［Ｎ−（２，７−ジメチル−
４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルメ
チル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ］ピリジン
−２−カルボキシアミド｝−４−（テトラゾール−５−
イル）酪酸。
【００３４】本発明のもう１つの実施態様によれば、改
善された抗腫瘍作用を有しかつさらに構造的に最も近い
ことが知られているＮ−｛ｐ−［Ｎ−（４−オキソ−
３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−
アルキルアミノ］ベンゾイル｝−Ｌ−グルタミン酸誘導
体によって与えられる活量および治療の割合と比較して
改善された治療の割合を有することができるキナゾリン
誘導体の１群が得られる。
【００３５】有利に、このキナゾリン誘導体の群は、Ｒ
1がメチル基であり；キナゾリン環が７−メチル置換基
を有し；Ｒ2が水素原子であり；Ｒ3がメチル基、エチル
基またはプロプ−２−イニル基であり；かつＡｒが１，
４−フェニレン基または２−フルオロ−１，４−フェニ
レン基（１位に−ＣＯＮＨ−基を有する）であるような
式Ｉのキナゾリン誘導体またはその製薬学的に認容性の
塩からなる。
【００３６】また、このキナゾリン誘導体の群は、Ｒ1
がメチル基であり；キナゾリン環が７−メチル置換基を
有し；Ｒ2が水素原子であり；Ｒ3がメチル基またはプロ
プ−２−イニル基であり；かつＡｒが１，４−フェニレ
ン基、２−フルオロ−１，４−フェニレン基（１位に−
ＣＯＮＨ−基を有する）またはピリジン−２，５−ジイ
ル基（２位に−ＣＯＮＨ−基を有する）であるような式
Ｉのキナゾリン誘導体またはその製薬学的に認容性の塩
からなる。
【００３７】有利には、このキナゾリン誘導体の群は、
次のものによって代表される：２−｛ｏ−フルオロ−ｐ
−［Ｎ−（２，７−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジ
ヒドロキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミ
ノ］ベンズアミド｝−４−（テトラゾール−５−イル）
酪酸；またはその製薬学的に認容性の塩。
【００３８】また、このキナゾリン誘導体の群は、次の
ものによって代表される：（２Ｓ）−２−｛ｏ−フルオ
ロ−ｐ−［Ｎ−（２，７−ジメチル−４−オキソ−３，
４−ジヒドロキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プ
ロプ−２−イニル）アミノ］ベンズアミド｝−４−（テ
トラゾール−５−イル）酪酸；またはその製薬学的に認
容性の塩。
【００３９】また、このキナゾリン誘導体の群は、次の
ものによって代表される：（２Ｓ）−２−｛５−［Ｎ−
（２，７−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキ
ナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニ
ル）アミノ］ピリジン−２−カルボキシアミド｝−４−
（テトラゾール−５−イル）酪酸；またはその製薬学的
に認容性の塩。
【００４０】本発明によるキナゾリン誘導体の治療の割
合は、適当な動物種、例えばマウスの場合に適当な生体
内モデル、例えばＬ５１７８Ｙ ＴＫ ＋／− 腫瘍
［Fischer他，Methods in Medical Research，1964，1
0，247］中で有効な抗腫瘍活量を生じる投与量を、試験
動物種中で重大な重量損失を生じる投与量と比較するこ
とによって定めることができる。
【００４１】式Ｉのキナゾリン誘導体またはその製薬学
的に認容性の塩もしくはエステルからなる本発明による
化合物は、構造的に関連した化合物の製造に使用可能で
あることが知られている任意の方法によって得ることが
できる。このような方法は、本発明のもう１つの特徴と
して得られ、かつ別記しない限りＲ1，Ｒ2，Ｒ3および
Ａｒが前記のものを表わすような次の代表例によって詳
説される。また、必要に応じて、常用の保護基は、官能
基に対して利用され、さもなければこの官能基は必要と
される方法を妨害する。このような常用の保護基の例
は、以下に記載されている。このような任意の保護基
は、必要に応じて常法で除去される。
【００４２】（ａ）式ＩＩ：
【００４３】
【化７】
【００４４】〔式中、Ｒ4は水素原子または保護基であ
る〕で示される酸またはその反応性の誘導体は、式ＩＩ
Ｉ：
【００４５】
【化８】
【００４６】〔式中、Ｒ5は（１〜４Ｃ）アルキル基の
ような保護基である〕で示される化合物と反応され、そ
の後に保護基は、常法によって除去される。
【００４７】式ＩＩの酸の適当な反応性誘導体は、例え
ばアシルハロゲン化物、例えば酸および無機酸塩化物、
例えば塩化チオニルの反応によって形成された塩化アシ
ル；混合無水物、例えば酸およびクロロホルメート、例
えばイソブチルクロロホルメートの反応によって形成さ
れた無水物；活性エステル、例えば酸およびペンタフル
オロフェノールのようなフェノールまたは１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾールのようなアルコールの反応によっ
て形成されたエステル；アシルアジド、例えば酸および
ジフェニルホスホリルアジドのようなアジドの反応によ
って形成されたアジド；シアン化アシル、例えば酸およ
びジエチルホスホリルシアニドのようなシアン化物の反
応によって形成されたシアン化物；または酸およびジシ
クロヘキシルカルボジイミドのようなカルボジイミドの
反応による生成物であることができる。
【００４８】反応は、有利に例えばアルカリ金属または
アルカリ土類金属の炭酸塩、アルコキシド、水酸化物ま
たは水素化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
ナトリウムエトキシド、カリウムブトキシド、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウムもしくは
水素化カリウムのような適当な塩基、または例えばピリ
ジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミ
ノピリジン、トリエチルアミン、モルホリンもしくはジ
アザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンのよう
な有機アミン塩基の存在下に実施される。また、反応
は、適当な不活性溶剤または希釈剤中、例えばテトラヒ
ドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ
−メチルピロリジン−２−オン、ジメチルスルホキシド
もしくはアセトン中で、例えば−７８℃〜１５０℃、有
利に環境温度でかまたはほぼ環境温度で有利に実施され
る。
【００４９】保護基である場合のＲ4の適当なものは、
例えばピバロイルオキシメチル基であり、これは、塩
基、例えば水酸化ナトリウムまたはアンモニアを用いて
適当な不活性溶剤または希釈剤、例えばメタノールまた
はエタノール中で加水分解することによって除去するこ
とができる。
【００５０】（１〜４Ｃ）アルキル基である場合の適当
なものは、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イ
ソプロピル基、ブチル基、イソブチル基または第三ブチ
ル基である。Ｒ5は、例えば有利に適当な塩基、例えば
アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、例え
ば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリ
ウムの存在下に加水分解することによって除去すること
ができる。また、Ｒ5が例えば第三ブチル基である場合
には、この基は、例えば適当な無機酸、例えば塩酸、硫
酸もしくは燐酸で処理するかまたは適当な有機酸、例え
ばトリフルオロ酢酸で処理することによって除去するこ
とができる。
【００５１】ヒドロキシ−（２〜４Ｃ）アルキル基に適
当な保護基は、例えばアシル基、例えばアルカノイル
基、例えばアセチル基、アロイル基、例えばベンゾイル
基またはアリールメチル基、例えばベンジル基である。
上記保護基のための脱保護条件は、必要に応じて、保護
基の選択により変更される。従って、例えばアシル基、
例えばアルカノイル基またはアロイル基は、例えば適当
な塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リ
チウムまたは水酸化ナトリウムを用いて加水分解するこ
とによって除去することができる。また、アリールメチ
ル基、例えばベンジル基は、例えば木炭上のパラジウム
のような触媒上で水素添加することによって除去するこ
とができる。
【００５２】式ＩＩおよび式ＩＩＩの出発物質は、有機
化学の標準法によって得ることができる。このような出
発物質例の製造は、説明の目的のためのみに提供される
下記した実施例中に記載されているが、この実施例に限
定されるものではない。他の必要とされる出発物質は、
有機化学の当業者によって記載されたものと同じ方法に
よって得ることができるかまたは有機化学の当業者によ
る変更によって得ることができる。従って、例えば式Ｉ
Ｉの出発物質は、式ＩＶ：
【００５３】
【化９】
【００５４】〔式中、Ｚは置換可能な基である〕で示さ
れる化合物を式： ＨＮＲ3−Ａｒ1−ＣＯ2Ｒ5 〔式中、Ｒ5は、除去することができる前記に定義した
ような保護基である〕で示されるアミンと反応させ、カ
ルボン酸を得ることによって製造することができる。更
に、例えばＲ5が水素原子でありかつアミノ基およびカ
ルボキシ基を有する炭素原子に主として（Ｓ）配置を有
する式ＩＩＩの出発物質は、公知である（Tetrahedro
n，1977,33，2299）。この出発物質は、常法によってエ
ステル化することができ、Ｒ5が（１〜４Ｃ）アルキル
基であるような式ＩＩＩの化合物を形成する。また、ア
ミノ基がベンジルオキシカルボニル基によって保護され
ていることを除いて、Ｒ5がメチル基であるような式Ｉ
ＩＩの化合物の構造を有するＭ本明細書中に開示された
化合物は、例えば水添分解によって脱保護されることが
できる。
【００５５】置換可能な基Ｚに適当なものは、例えばハ
ロゲン原子またはスルホニルオキシ基、例えば塩素原
子、臭素原子、メチルスルホニルオキシ基または４−ト
ルエンスルホニルオキシ基である。
【００５６】（ｂ）Ｒ4が水素原子または前記したよう
な保護基でありかつＺが前記したような置換可能な基で
あるような式ＩＶの化合物は、式Ｖ：
【００５７】
【化１０】
【００５８】〔式中、Ｒ5は前記したような保護基であ
る〕のアミンと反応され、その後に保護基は、常法によ
って除去される。
【００５９】この反応は、有利に前記したような適当な
塩基の存在下で前記したような適当な不活性溶剤または
希釈剤中で、例えば２５℃〜１５０℃の範囲内の温度、
有利に９０℃または約９０℃で実施される。
【００６０】式ＩＶおよび式Ｖの出発物質は、有機化学
の標準法によって得ることができる。式ＩＶの化合物例
の製造は、説明の目的のためのみに提供される下記した
実施例中に記載されているが、この実施例に限定される
ものではない。他の必要とされる出発物質は、有機化学
の当業者によって記載されたものと同じ方法によって得
ることができるかまたは有機化学の当業者による変更に
よって得ることができる。
【００６１】式Ｉの新規化合物の製薬学的に認容性の塩
が必要とされる場合には、この塩は、例えば該化合物を
適当な酸または塩基と、常法を使用して反応させること
によって得ることができる。式Ｉの新規化合物の製薬学
的に認容性のエステルが必要とされる場合には、このエ
ステルは、例えば該化合物を適当な（１〜６Ｃ）アルコ
ールと、常法を使用して反応させることによって得るこ
とができる。式Ｉの化合物の光学活性形が必要とされる
場合には、この光学活性形は、光学活性の出発物質を使
用して前記方法の１つを実施するかまたは常法を使用し
て該化合物のラセミ形を分割することによって得ること
ができる。
【００６２】上記したように、本発明によるキナゾリン
誘導体は、抗腫瘍作用を有する。この活量は、例えば下
記した方法の１つまたはそれ以上を使用して評価するこ
とができる。
【００６３】（ａ）酵素チミジレートシンターゼを阻害
するための試験化合物の能力を測定する試験管内アッセ
イ。チミジレートシンターゼは、マウスの白血病細胞系
列Ｌ１２１０から部分的に精製された形で得られ、かつ
Jackman他（Cancer Res.,1986，４６，2810およびSikor
a他，Biochem. Pharmacol.1988，37,4047）によって記
載された方法を使用して利用された。
【００６４】（ｂ）細胞培地中での白血病細胞系列Ｌ１
２１０の成長を阻害するための試験化合物の能力を測定
するアッセイ。この試験は、英国特許第２０６５６５３
Ｂ号明細書に記載されたものと同様でありかつJones
他，J.Med.Chem.,1985,28,1468によって記載された。
【００６５】（ｃ）細胞培地中でのヒトの胸癌細胞系列
ＭＣＦ−７の成長を阻害するための試験化合物の能力を
測定するアッセイ。この試験は、Lippman他（Cancer Re
s., 1976, 36, 4595）によって記載されたものと同様で
ある。
【００６６】本発明によるキナゾリンの薬理作用は構造
の変化とともに変動するけれども、一般に本発明による
キナゾリンは、次のように上記試験の１つまたはそれ以
上の場合に活量を有する： 試験（ａ） 例えば、１〜１００ｎＭの範囲内のＩ
Ｃ50； 試験（ｂ） 例えば、０．０１〜１０μＭの範囲内のＩ
Ｃ50； 試験（ｃ） 例えば、０．０１〜１０μＭの範囲内のＩ
Ｃ50。
【００６７】一般に、殊に有利である本発明によるキナ
ゾリンは、上記試験（ａ）〜（ｃ）の１つまたはそれ以
上の場合に活量を有する： 試験（ａ） 例えば、１〜２０ｎＭの範囲内のＩＣ50； 試験（ｂ） 例えば、０．０１〜１μＭの範囲内のＩＣ
50； 試験（ｃ） 例えば、０．０１〜１μＭの範囲内のＩＣ
50。
【００６８】従って、実施例によれば、次の化合物が記
載される：（２Ｓ）−２−｛ｐ−［Ｎ−（２−メチル−
４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルメ
チル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ］ベンズア
ミド｝−４−（テトラゾール−５−イル）酪酸は、試験
（ａ）で〜１３ｎＭのＩＣ50、試験（ｂ）で〜０．１２
μＭのＩＣ50および試験（ｃ）で〜０．０４μＭのＩＣ
50を有し；（２Ｓ）−２−｛ｏ−フルオロ−ｐ−［Ｎ−
（２，７−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキ
ナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］ベン
ズアミド｝−４−（テトラゾール−５−イル）酪酸は、
試験（ａ）で〜２ｎＭのＩＣ50、試験（ｂ）で〜０．０
７μＭのＩＣ50および試験（ｃ）で〜０．０４μＭのＩ
Ｃ50を有し；かつ（２Ｓ）−２−｛ｏ−フルオロ−ｐ−
［Ｎ−（２，７−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒ
ドロキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２
−イニル）アミノ］ベンズアミド｝−４−（テトラゾー
ル−５−イル）酪酸は、試験（ａ）で〜１ｎＭのＩ
Ｃ50、試験（ｂ）で〜０．０２μＭのＩＣ50および試験
（ｃ）で〜０．０１μＭのＩＣ50を有する。
【００６９】従って、本発明によるキナゾリン誘導体ま
たはその製薬学的に認容性の塩もしくはエステルは、キ
ナゾリン誘導体またはその製薬学的に認容性の塩もしく
はエステルを製薬学的に認容性の希釈剤または担持剤と
一緒に含有する医薬調剤の形で、ヒトを含む温血動物に
投与することができる。
【００７０】この医薬調剤は、経口的使用に適当な形、
例えば錠剤、カプセル剤、水溶液もしくは油性溶液、水
性懸濁液もしくは油性懸濁液または水性乳濁液もしくは
油性乳濁液；局所的使用に適当な形、例えばクリーム
剤、軟膏、ゲル剤、または水溶液もしくは油性溶液また
は水性懸濁液もしくは油性懸濁液；経鼻的使用に適当な
形、例えば嗅薬、経鼻噴霧剤または経鼻液滴剤；経膣的
または経直腸的使用に適当な形、例えば坐薬；吸入によ
る投与に適当な形、例えば微粒状粉末剤または液状エー
ロゾル；舌下的または口内的使用に適当な形、例えば錠
剤またはカプセル剤；または殊に非経口的使用（静脈
内、皮下、筋肉内、血管内または注入を含めて）に適当
な形、例えば滅菌された水溶液もしくは油性溶液、水性
乳濁液もしくは油性乳濁液または水性懸濁液もしくは油
性懸濁液であることができる。一般に、上記の医薬調剤
は、常法で常用の賦形剤を使用して得ることができる。
【００７１】この医薬調剤は、本発明によるキナゾリン
誘導体以外に、１つまたはそれ以上の抗腫瘍剤、例えば
分裂抑制剤、例えばビンブラスチン（vinblastine）；
アルキル化剤、例えばシス−プラチン、カルボプラチン
およびシクロホスファミド；他の抗代謝産物、例えば５
−フルオロウラシル、サイトシンアラビノシドおよびヒ
ドロキシ尿素；挿入抗生物質、例えばアドリアミシンお
よびブレオミシン；酵素、例えばアスパラギン酸塩；ト
ポイソメラーゼ抑制剤、例えばエトポシド；および生物
学的応答変性剤、例えばインターフェロンから選択され
たものを含有することができる。
【００７２】キナゾリンは、通常、動物の体表面積１ｍ
2当たり５０〜５０００ｍｇの範囲内の単位用量、即ち
１〜１００ｍｇ／ｋｇで温血動物に投与され、これによ
り、通常、治療に有効な投与量が得られる。１つの単位
用量形、例えば錠剤またはカプセル剤は、通常、例えば
作用成分１〜２５０ｍｇを含有する。有利には、１〜５
０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１〜１５ｍｇ／ｋｇの範囲内
の日用量が使用される。しかし、日用量は、必要によ
り、治療されるホスト、投与の特殊な経路および治療さ
れる疾病の重さに応じて変動される。従って、最適な投
与量は、任意の特別な患者を治療する実施者によって定
められる。
【００７３】本発明のもう１つの実施態様によれば、ヒ
トまたは動物の身体を治療によって処置する方法に使用
するために、式Ｉのキナゾリン誘導体またはその製薬学
的に認容性の塩もしくはエステルが得られる。
【００７４】本発明のもう１つの実施態様によれば、本
発明によるキナゾリン誘導体またはその製薬学的に認容
性の塩もしくはエステルの有効量を動物に投与する治療
が必要な場合に、温血動物、例えばヒト内に抗腫瘍作用
を生じさせる方法が得られる。
【００７５】また、本発明によれば、温血動物、例えば
ヒト内に抗腫瘍作用を生じさせる際に使用される新規医
薬の製造の場合に、本発明によるキナゾリン誘導体また
はその製薬学的に認容性の塩もしくはエステルが使用さ
れる。
【００７６】本発明によるキナゾリンは、抗腫瘍活量を
広範囲に有することが期待される。ＣＢ３７１７は、ヒ
トの胸癌、卵巣癌および肝臓癌に対して活量を保証する
ことが示され、その結果、本発明によるキナゾリンは、
前記癌腫に対して抗腫瘍活量を有することが期待され
る。その上、本発明によるキナゾリンは、白血病、リン
パ性悪性腫瘍および堅い腫瘍の範囲内、例えば癌腫およ
び肉腫に対して抗腫瘍活量を有することが期待される。
このような腫瘍は、細胞ＤＮＡの合成のために本質的な
ヌクレオチドの１つとしてチミジンモノホスフェートを
必要とする。チミジンシンターゼ抑制因子の有効量、例
えば本発明によるキナゾリン誘導体の有効量の存在下
に、腫瘍の成長は抑制されることが期待される。
【００７７】また、前記したように、本発明によるキナ
ゾリン誘導体またはその製薬学的に認容性の塩もしくは
エステルは、例えばアレルギー性の症状、例えば乾癬ま
たは炎症性疾患、例えばリューマチ様関節炎の治療に有
用である。この目的のために本発明によるキナゾリンを
使用した場合には、この化合物は、通常、動物の体表面
積１ｍ2当たり５００〜５００００ｍｇの範囲内の用量
で投与される。一般に、乾癬のようなアレルギー性疾患
の治療のためには、本発明によるキナゾリンの局所的投
与が好ましい。従って、例えば局所的投与のためには、
例えば１〜１５０ｍｇ／ｋｇ、有利に１〜８０ｍｇ／ｋ
ｇの範囲内の日用量が使用される。
【００７８】次に、本発明を実施例につき詳説するが、
本発明は、別記しない限り、これによって限定されるも
のではない。但し： （ｉ）蒸発は、真空中で回転蒸発によって実施され、か
つ後処理法は、濾過による残留固体の除去後に実施さ
れ； （ii）処理は、実験室温度、すなわち１８〜２０℃の温
度でアルゴンのような不活性ガスの雰囲気下で実施さ
れ； （iii)カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法によ
る）および中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）
は、メルク社（E. Merck, Darmstadt, West Germany）
から入手されたメルクシリカゲル（Merck Kieselgel)シ
リカ（商品番号９３８５）またはメルク リクロプレプ
（Merck Lichroprep）ＲＰ−１８逆相シリカ（商品番号
９３０３）上で実施され； （iv）収率は、説明のためにのみ記載され、かつ達成で
きる最大を記載することは不必要であり； （ｖ）式Ｉの最終製品は、十分に微量分析され、その構
造は、ＮＭＲおよび質量スペクトル法によって確認され
［プロトン磁気共鳴スペクトルは、２００ＭＨｚの強さ
の場でJeol ＦＸ９００またはBruker ＡＭ２００分光
計による処理を使用して測定され；化学シフトは、内部
標準としてのテトラメチレンシランからの下位の場がｐ
ｐｍで報告され（δ規準）、ピークの多様性は次のよう
に示され：ｓ，一重項；ｄ，二重項；ｄ’ｓのｄ，二重
項の二重；ｔ，三重項；ｍ，多重項；高速原子衝撃（Ｆ
ＡＢ）質量分析法のデータは、ＶＧ分析用ＭＳ９分光計
およびキセノンガスを使用して得られ、必要に応じて、
プラスのイオンデータかまたはマイナスのイオンデータ
が集められた］； （vi）中間体は、一般に十分な特性を示さず、純度は、
薄層クロマトグラフィー、赤外スペクトル（ＩＲ）また
はＮＭＲ分析によって評価され； （vii)融点は、不正確であり、かつメットラー（Mettle
r)ＳＰ６２自動融点測定装置、コッフラー（Koffler）
熱板装置または油浴装置を使用することにより測定さ
れ； （viii）式Ｉの最終製品または式ＩＩＩのもののような
中間体のキラール純度は、ＮＭＲ分析およびクロマトグ
ラフィー分析を使用して評価され； （iX）次の略符号が使用された： ＴＨＦ テトラヒドロフラン； ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド； ＤＭＡ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド； ＮＭＰ Ｎ−メチルピロリドン−２−オン； ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド。
【００７９】
【実施例】
例 １ ペンタフルオロフェニル ｏ−フルオロ−ｐ−［Ｎ−
（２，７−ジメチル−４−オキソ−３−（ピバロイルオ
キシメチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル
メチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ］ベンゾ
エート（２．５ｇ）、メチル （２Ｓ）−２−アミノ−
４−（テトラゾール−５−イル）ブチレート（０．３２
ｇ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０５
ｇ）及びＤＭＦ（１００ｍｌ）の混合物を周囲温度で２
４時間撹拌した。混合物を蒸発させ、かつ塩化メチレン
とメタノールの１９：１ｖ／ｖの混合物を溶離剤として
使用することによるカラムクロマトグラフィーによって
残留物を精製した。このようにして、ジエチルエーテル
下でほぐした際に固体（１．９２ｇ）が得られるガムと
して、メチル （２Ｓ）−２−｛ｏ−フルオロ−ｐ−
［Ｎ−（２，７−ジメチル−４−オキソ−３−（ピバロ
イルオキシメチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６
−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ］
ベンズアミド｝−４−（テトラゾール−５−イル）ブチ
レートが収率７９％で得られた。
【００８０】このようにして得られた生成物、２Ｎ水酸
化ナトリウム溶液（２０ｍｌ）及びメタノール（５ｍ
ｌ）の混合物を周囲温度で１時間撹拌した。混合物をメ
タノールの蒸発によって濃厚化し、かつ濃塩酸の添加に
よって水性残留物をｐＨ４に酸性化した。沈殿物を単離
し、水で洗浄しかつ乾燥させた。このようにして、（２
Ｓ）−２−｛ｏ−フルオロ−ｐ−［Ｎ−（２，７−ジメ
チル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−
イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ］ベ
ンズアミド｝−４−（テトラゾール−５−イル）酪酸
（１．２１ｇ、７９％）、融点２３２〜２４０℃、が得
られた。
【００８１】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）
２．１２−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３
Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｍ，２Ｈ），
３．２０（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），４．４
１（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），６．６２
（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｔ，
１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｔ，１
Ｈ），１２．０３（ｓ，１Ｈ）； 質量スペクトル： （陽イオンＦＡＢ）ｍ／ｅ（Ｐ＋
１）５３３； 元素分析：実測値Ｃ，５３．１；Ｈ，４．４；Ｎ，１
９．５； Ｃ26Ｈ25ＦＮ8Ｏ4 ０．９ＮａＣｌ 計算値Ｃ，５３．
４；Ｈ，４．３；Ｎ，１９．２％ この例の場合にはメチル （２Ｓ）−２−アミノ−４−
（テトラゾール−５−イル）ブチレートを、メトキシカ
ルボニル基を有する炭素原子での（Ｓ）配置を有する形
で、クロマトグラフィーによる分析によって測定された
（Ｓ）：（Ｒ）形の比が７：３となる程度まで濃縮し
た。この異性体比は、例１の生成物の場合に維持されて
いた。
【００８２】出発物質として使用されるペンタフルオロ
フェニル ｏ−フルオロ−ｐ−［Ｎ−（２，７−ジメチ
ル−４−オキソ−３−（ピバロイルオキシメチル）−
３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−
（プロプ−２−イニル）アミノ］ベンゾエートは、次の
とおりにして得た：ｔ−ブチル ｏ−フルオロ−ｐ−
（プロプ−２−イニル）アミノベンゾエート［０．８８
２ｇ；ｔ−ブチル ｐ−アミノ−ｏ−フルオロベンゾエ
ート（欧州特許第０３７３８９１号明細書、例３）と臭
化プロパルギルとの反応によって収率５６％で得られ
た］、６−ブロモメチル−２，７−ジメチル−３−（ピ
バロイルオキシメチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン
−４−オン［０．９ｇ；欧州特許第０４５９７３０号明
細書、例１３］、炭酸カリウム（０．６９１ｇ）、１８
−クラウン−６（０．００５ｇ）及びＮＭＰ（２０ｍ
ｌ）の混合物を９０℃に６時間加熱した。混合物を蒸発
させ、かつ残留物を酢酸エチルと水との間に分配した。
有機相を水で洗浄しかつブラインで洗浄し、乾燥させ
（ＭｇＳＯ4）かつ蒸発させた。塩化メチレンと酢酸エ
チルの、極性を増加させる混合物を溶離剤として使用す
るカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製し
た。このようにしてｔ−ブチル ｏ−フルオロ−ｐ−
［Ｎ−（２，７−ジメチル−４−オキソ−３−（ピバロ
イルオキシメチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６
−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ］
ベンゾエート（０．９ｇ）が得られた。
【００８３】このようにして得られた生成物とトリフル
オロ酢酸（２０ｍｌ）の混合物を周囲温度で１時間撹拌
した。混合物を蒸発させ、かつ残留物をジエチルエーテ
ル下でほぐした。このようにしてｏ−フルオロ−ｐ−
［Ｎ−（２，７−ジメチル−４−オキソ−３−（ピバロ
イルオキシメチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６
−イルメチル−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ］安
息香酸が固体（０．６４ｇ）として得られた。
【００８４】元素分析：実測値Ｃ，６４．７；Ｈ，５．
５；Ｎ，８．２； Ｃ27Ｈ28ＦＮ3Ｏ5 ０．１ＣＦ3ＣＯ2Ｈ 計算値Ｃ，６
４．７；Ｈ，５．６；Ｎ，８．３％ ジシクロヘキシルカルボジイミド（１４．９ｇ）をＤＭ
Ｆ（２００ｍｌ）中のｏ−フルオロ−ｐ−［Ｎ−（２，
７−ジメチル−４−オキソ−３−（ピバロイルオキシメ
チル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルメチ
ル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ］安息香酸
（２３．８ｇ）及びペンタフルオロフェノール（２６．
６ｇ）の懸濁液に添加し、かつこの混合物を周囲温度で
１８時間撹拌した。混合物を濾過し、かつ瀘液を蒸発さ
せた。ヘキサンと酢酸エチルの１：１ｖ／ｖの混合物を
溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーによっ
て残留物を精製した。このようにして所望の出発物質
（１１ｇ）、融点１６３〜１６５℃、が得られた。
【００８５】出発物質として使用されるメチル （２
Ｓ）−２−アミノ−４−（テトラゾール−５−イル）ブ
チレート（（Ｓ）：（Ｒ）形の比は７：３であった）を
次のとおりにして得た：塩化スルフリル（１ｇ）をＮ−
ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミン（１００
ｇ）とメタノール（１２００ｍｌ）の撹拌混合物に添加
し、かつ混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。混合物
を蒸発させて、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グ
ルタミンメチルエステル（１０５ｇ）が得られた。
【００８６】塩化ｐ−トシル（８５．８ｇ）を、上記の
とおりにして得られた生成物とピリジン（２００ｍｌ）
の撹拌混合物に、反応混合物の温度が３５℃を越えない
程度の割合で少量ずつ添加した。さらに混合物を６５℃
に９０分間加熱した。混合物をピリジンの蒸発によって
濃厚化し、残留物を酢酸エチルと水との間に分配した。
有機相を２Ｎ塩酸水溶液で洗浄しかつ水で洗浄し、かつ
乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発させた。ヘキサンと
酢酸エチルの１：１ｖ／ｖの混合物を溶離剤として使用
するカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製し
た。このようにしてメチル （２Ｓ）−２−ベンジルオ
キシカルボニルアミノ−４−シアノブチレート（８１
ｇ）が得られた。
【００８７】このようにして得られた生成物、アジ化ナ
トリウム（２２．２ｇ）、塩化アンモニウム（１８．３
ｇ）及びＤＭＦ（４００ｍｌ）の混合物を蒸気浴上で２
４時間加熱した。混合物を濃厚化し、かつ水（５５ｍ
ｌ）を残留物に添加した。混合物を濃塩酸の添加によっ
てｐＨ１に酸性化し、かつ酢酸エチルで抽出した。有機
抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発させた。残
留物をジエチルエーテル下でほぐして、メチル （２
Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−（テ
トラゾール−５−イル）ブチレート（３６ｇ；（Ｓ）：
（Ｒ）形の比は７：３であった）が得られた。
【００８８】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）
１．９５−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｔ，２
Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），
５．０４（ｓ，２Ｈ），７．３６（ｓ，５Ｈ），７．８
８（ｄ，１Ｈ），１３．０（ｓ，１Ｈ）。
【００８９】このようにして得られた生成物の一部（１
７．１ｇ）、１０％パラジウム−炭触媒（２．２ｇ）及
びエタノール（３００ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下で
周囲温度で２４時間撹拌した。混合物を濾過し、かつ瀘
液を蒸発させた。残留物をジエチルエーテル下でほぐし
た。このようにしてメチル （２Ｓ）−２−アミノ−４
−（テトラゾール−５−イル）ブチレート（１１．７５
ｇ；（Ｓ）：（Ｒ）形の比は７：３であった）、融点１
７７〜１８２℃、が得られた。
【００９０】例 ２ 適当なペンタフルオロフェニルベンゾエートを（２Ｓ）
−２−アミノ−４−（テトラゾール−５−イル）ブチレ
ートと反応させた以外は、例１に記載された方法を繰り
返した。このようにして次の表に記載された化合物が得
られ、これらの化合物の構造は、陽子磁気共鳴及び質量
分光分析法並びに元素分析によって確認した。他に記載
のない限り、（Ｓ）：（Ｒ）形の比が７：３である程度
に（Ｓ）配置を有する形で濃縮されたメチル （２Ｓ）
−２−アミノ−４−（テトラゾール−５−イル）ブチレ
ートのバッチを使用した。
【００９１】
【表１】
【００９２】注 ａ） 元素分析によって、当該生成物は１当量の水及び
０．５当量の塩化ナトリウムを含有していることが示さ
れた。
【００９３】出発物質として使用されるペンタフルオロ
フェニル ｐ−［Ｎ−（２−メチル−４−オキソ−３−
（ピバロイルオキシメチル）−３，４−ジヒドロキナゾ
リン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）
アミノ］ベンゾエートは、例１の出発物質の製法に関す
る部分に記載された方法と同様の方法を使用することに
よってｐ−［Ｎ−（２−メチル−４−オキソ−３−（ピ
バロイルオキシメチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン
−６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミ
ノ］安息香酸（欧州特許第０４５９７３０号明細書、例
１）とペンタフルオロフェノールとを反応させることに
よって得られた。
【００９４】上記生成物の製造に使用されたメチル
（２Ｓ）−２−アミノ−４−（テトラゾール−５−イ
ル）ブチレートは、Tran他、Tetrahedron、１９７７、
３３、２２９９の方法を使用することによって、（Ｒ）
形を実質上含まない形で得られた。
【００９５】ｂ） 元素分析によって、当該生成物は
０．５当量の水及び０．５当量の塩化ナトリウムを含有
していることが示された。
【００９６】出発物質として使用されるペンタフルオロ
フェニル ｏ−フルオロ−ｐ−［Ｎ−（２−メチル−４
−オキソ−３−（ピバロイルオキシメチル）−３，４−
ジヒドロキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ
−２−イニル）アミノ］ベンゾエートは、例１の出発物
質の製法に関する部分に記載された方法と同様の方法を
使用することによってｏ−フルオロ−ｐ−［Ｎ−（２−
メチル−４−オキソ−３−（ピバロイルオキシメチル）
−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ
−（プロプ−２−イニル）アミノ］安息香酸（欧州特許
第０４５９７３０号明細書、例１３）とペンタフルオロ
フェノールとを反応させることによって得られた。
【００９７】ｃ） 当該生成物によって次の特性的なＮ
ＭＲシグナルが得られた：（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）２．２１
（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｔ，
２Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），４．４（ｍ，１Ｈ），
４．７８（ｓ，２Ｈ），６．７８（ｄ，２Ｈ），７．５
−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｄ，２Ｈ），７．
８５（ｄ，１Ｈ），８．３（ｄ，１Ｈ）。
【００９８】出発物質として使用されるペンタフルオロ
フェニル ｐ−［Ｎ−（２−メチル−４−オキソ−３−
（ピバロイルオキシメチル）−３，４−ジヒドロキナゾ
リン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］ベンゾエ
ートは、例１の出発物質の製法に関する部分に記載され
た方法と同様の方法を使用することによって６−ブロモ
メチル−２−メチル−３−（ピバロイルオキシメチル）
−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン［欧州特許第
０２３９３６２号明細書、例１］及びｔ−ブチル ｐ−
メチルアミノベンゾエート［ｔ−ブチル ｐ−アミノベ
ンゾエートをヨウ化メチルと反応させることによって得
られた］から得られた。
【００９９】ｄ） 当該生成物によって次の特性的なＮ
ＭＲシグナルが得られた：（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）２．０−
２．２５（ｍ，２Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ），２．９−
３．０（ｔ，２Ｈ），３．１（ｓ，３Ｈ），４．３５−
４．５（ｍ，１Ｈ），４．８（ｓ，２Ｈ），６．７
（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｍ，３Ｈ），７．９（ｍ，２
Ｈ），１２．０８（ｓ，１Ｈ）。
【０１００】出発物質として使用されるペンタフルオロ
フェニル ｏ−フルオロ−ｐ−［Ｎ−（２−メチル−４
−オキソ−３−（ピバロイルオキシメチル）−３，４−
ジヒドロキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルア
ミノ］ベンゾエートは、例１の出発物質の製法に関する
部分に記載された方法と同様の方法を使用することによ
って６−ブロモメチル−２−メチル−３−（ピバロイル
オキシメチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オ
ン及びｔ−ブチル ｏ−フルオロ−ｐ−メチルアミノベ
ンゾエート［ｔ−ブチル ｐ−アミノ−ｏ−フルオロベ
ンゾエートをヨウ化メチルと反応させることによって得
られた］から得られた。
【０１０１】上記生成物の製造に使用されたメチル
（２Ｓ）−２−アミノ−４−（テトラゾール−５−イ
ル）ブチレートは、Tran他、Tetrahedron、１９７７、
３３、２２９９の方法を使用することによって、（Ｒ）
形を実質上含まない形で得られた。
【０１０２】ｅ） 元素分析によって、当該生成物は
１．２当量の水を含有していることが示された。
【０１０３】出発物質として使用されるペンタフルオロ
フェニル ｐ−［Ｎ−（２，７−ジメチル−４−オキソ
−３−（ピバロイルオキシメチル）−３，４−ジヒドロ
キナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］ベ
ンゾエートは、例１の出発物質の製法に関する部分に記
載された方法と同様の方法を使用することによって６−
ブロモメチル−２，７−ジメチル−３−（ピバロイルオ
キシメチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン
及びｔ−ブチル ｐ−メチルアミノベンゾエートから得
られた。
【０１０４】ｆ） 元素分析によって、当該生成物は
０．５当量の水及び０．４５当量の塩化ナトリウムを含
有していることが示された。
【０１０５】出発物質として使用されるペンタフルオロ
フェニル ｏ−フルオロ−ｐ−［Ｎ−（２，７−ジメチ
ル−４−オキソ−３−（ピバロイルオキシメチル）−
３，４−ジヒドロキナゾリン−６−メチル）−Ｎ−メチ
ルアミノ］ベンゾエートは、例１の出発物質の製法に関
する部分に記載された方法と同様の方法を使用すること
によって６−ブロモメチル−２，７−ジメチル−３−
（ピバロイルオキシメチル）−３，４−ジヒドロキナゾ
リン−４−オン及びｔ−ブチル ｏ−フルオロ−ｐ−メ
チルアミノベンゾエートから得られた。
【０１０６】ｇ） 元素分析によって、当該生成物は１
当量の水を含有していることが示された。
【０１０７】出発物質として使用されるペンタフルオロ
フェニル ｐ−［Ｎ−（２，７−ジメチル−４−オキソ
−３−（ピバロイルオキシメチル）−３，４−ジヒドロ
キナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イ
ニル）アミノ］ベンゾエートは、例１の出発物質の製法
に関する部分に記載された方法と同様の方法を使用する
ことによってｐ−［Ｎ−（２，７−ジメチル−４−オキ
ソ−３−（ピバロイルオキシメチル）−３，４−ジヒド
ロキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−
イニル）アミノ］安息香酸（欧州特許第０４５９７３０
号明細書、例１３）とペンタフルオロフェノールとを反
応させることによって得られた。
【０１０８】ｈ） 当該生成物によって次の特性的なＮ
ＭＲシグナルが得られた：（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）２．２
（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｔ，
２Ｈ），３．１５（ｓ，１Ｈ），４．２８−４．４５
（ｍ，３Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｄ，
２Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｄ，２
Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），８．４７（ｍ，１Ｈ）。
【０１０９】出発物質として使用されるペンタフルオロ
フェニル ｐ−［Ｎ−（７−フルオロ−２−メチル−４
−オキソ−３−（ピバロイルオキシメチル）−３，４−
ジヒドロキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ
−２−イニル）アミノ］ベンゾエートは、例１の出発物
質の製法に関する部分に記載された方法と同様の方法を
使用することによってｐ−［Ｎ−（７−フルオロ−２−
メチル−４−オキソ−３−（ピバロイルオキシメチル）
−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ
−（プロプ−２−イニル）アミノ］安息香酸（欧州特許
第０３７３８９１号明細書、例２６）とペンタフルオロ
フェノールとを反応させることによって得られた。
【０１１０】ｉ） 当該生成物によって次の特性的なＮ
ＭＲシグナルが得られた：（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）２．２
（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｔ，
２Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），４．４（ｍ，１Ｈ），
４．７６（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｄ，２Ｈ），７．７
２（ｑ，４Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ）。
【０１１１】出発物質として使用されるペンタフルオロ
フェニル ｐ−［Ｎ−（７−クロロ−２−メチル−４−
オキソ−３−（ピバロイルオキシメチル）−３，４−ジ
ヒドロキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミ
ノ］ベンゾエートは、例１の出発物質の製法に関する部
分に記載された方法と同様の方法を使用することによっ
て６−ブロモメチル−７−クロロ−２−メチル−３−
（ピバロイルオキシメチル）−３，４−ジヒドロキナゾ
リン−４−オン及びｔ−ブチル ｐ−メチルアミノベン
ゾエートから得られた。
【０１１２】上記で使用された６−ブロモメチル−７−
クロロ−２−メチル−３−（ピバロイルオキシメチル）
−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンは、７−クロ
ロ−２，６−ジメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−
４−オン（欧州特許第０２８４３８８号明細書、例２）
から次の方法を用いることによって得た：７−クロロ−
２，６−ジメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−
オン（１７ｇ）を、２０℃に冷却されているＤＭＳＯ
（２００ｍｌ）中の水素化ナトリウム（鉱油中の６０％
ｗ／ｗの分散液、２．９ｇ；鉱油を除去するためにヘキ
サンで洗浄された）の撹拌懸濁液に少量ずつ添加した。
混合物を周囲温度で１時間撹拌した。ピバル酸クロロメ
チル（２３．７ｍｌ）を少量ずつ添加し、かつ混合物を
周囲温度で１５時間撹拌した。混合物を水（１５０ｍ
ｌ）中に注入し、かつ酢酸エチル（７０ｍｌ×３）で抽
出した。一緒にされた抽出物を水で洗浄し、乾燥させ
（ＭｇＳＯ4）かつ蒸発させた。残留物をジエチルエー
テル下でほぐして、７−クロロ−２，６−ジメチル−３
−（ピバロイルオキシメチル）−３，４−ジヒドロキナ
ゾリン−４−オンが固体（１７ｇ）として得られた。
【０１１３】このようにして得られた生成物、Ｎ−ブロ
モスクシンイミド（９．８ｇ）、過酸化ベンゾイル
（０．１ｇ）及び四塩化炭素（４００ｍｌ）の混合物を
４時間加熱還流した。混合物を周囲温度に冷却し、濾過
し、かつ濾液を容量２００ｍｌに濃厚化した。混合物を
周囲温度で１６時間放置した。沈殿物を単離して、所望
の出発物質が固体（１５ｇ）、融点１６０〜１６４℃、
として得られた。
【０１１４】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）
１．２２（ｓ，９Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），４．６
８（ｓ，２Ｈ），６．０９（ｓ，２Ｈ），７．６８
（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ）。
【０１１５】ｊ） 元素分析によって、当該生成物は１
当量の水及び０．５当量の塩化ナトリウムを含有してい
ることが示された。
【０１１６】出発物質として使用されるペンタフルオロ
フェニル ｐ−［Ｎ−（７−クロロ−２−メチル−４−
オキソ−３−（ピバロイルオキシメチル）−３，４−ジ
ヒドロキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−
２−イニル）アミノ］ベンゾエートは、例１の出発物質
の製法に関する部分に記載された方法と同様の方法を使
用することによって６−ブロモメチル−７−クロロ−２
−メチル−３−（ピバロイルオキシメチル）−３，４−
ジヒドロキナゾリン−４−オン及びｔ−ブチルｐ−（プ
ロプ−２−イニル）アミノベンゾエート［ｔ−ブチル
ｐ−アミノベンゾエートを臭化プロパルギルと反応させ
ることによって得られた］から得られた。
【０１１７】ｋ） 元素分析によって、当該生成物は１
当量の水、０．２５当量のジエチルエーテル及び１．５
当量の塩化ナトリウムを含有していることが示された。
【０１１８】出発物質として使用されるペンタフルオロ
フェニル ｐ−［Ｎ−（７−クロロ−２−メチル−４−
オキソ−３−（ピバロイルオキシメチル）−３，４−ジ
ヒドロキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−
２−イニル）アミノ］−ｏ−フルオロベンゾエートは、
例１の出発物質の製法に関する部分に記載された方法と
同様の方法を使用することによって６−ブロモメチル−
７−クロロ−２−メチル−３−（ピバロイルオキシメチ
ル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン及びｔ−
ブチル ｏ−フルオロ−ｐ−（プロプ−２−イニル）ア
ミノベンゾエートから得られた。
【０１１９】ｌ） 元素分析によって、当該生成物は
１．５当量の水及び１当量の塩化ナトリウムを含有して
いることが示された。
【０１２０】出発物質として使用されるペンタフルオロ
フェニル ｐ−［Ｎ−（７−ブロモ−２−メチル−４−
オキソ−３−（ピバロイルオキシメチル）−３，４−ジ
ヒドロキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミ
ノ］−ｏ−フルオロベンゾエートは、例１の出発物質の
製法に関する部分に記載された方法と同様の方法を使用
することによって７−ブロモ−６−ブロモメチル−２−
メチル−３−（ピバロイルオキシメチル）−３，４−ジ
ヒドロキナゾリン−４−オン（欧州特許第０４５９７３
０号明細書、例２３）及びｔ−ブチル ｏ−フルオロ−
ｐ−メチルアミノベンゾエートから得られた。
【０１２１】ｍ） 元素分析によって、当該生成物は１
当量の水及び０．６当量の塩化ナトリウムを含有してい
ることが示された。
【０１２２】当該生成物によって次の特性的なＮＭＲシ
グナルが得られた：（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）２．２（ｍ，２
Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｔ，２Ｈ），
３．２（ｓ，１Ｈ），４．４（幅広ｓ，３Ｈ），４．７
（ｓ，２Ｈ），６．７９（ｄ，２Ｈ），７．７２−７．
８（ｑ，４Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ），１２．２８
（ｓ，１Ｈ）。
【０１２３】出発物質として使用されるペンタフルオロ
フェニル ｐ−［Ｎ−（７−ブロモ−２−メチル−４−
オキソ−３−（ピバロイルオキシメチル）−３，４−ジ
ヒドロキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミ
ノ］−ｏ−フルオロベンゾエートは、欧州特許第０４５
９７３０号明細書、例２３に記載された出発物質を使用
することによって得られた。
【０１２４】ｎ） 元素分析によって、当該生成物は２
当量の水及び３当量の塩化ナトリウムを含有しているこ
とが示された。
【０１２５】出発物質として使用されるペンタフルオロ
フェニル ｐ−［Ｎ−（７−ブロモ−２−メチル−４−
オキソ−３−（ピバロイルオキシメチル）−３，４−ジ
ヒドロキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−
２−イニル）アミノ］−ｏ−フルオロベンゾエートは、
例１の出発物質の製法に関する部分に記載された方法と
同様の方法を使用することによって７−ブロモ−６−ブ
ロモメチル−２−メチル−３−（ピバロイルオキシメチ
ル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン及びｔ−
ブチル ｏ−フルオロ−ｐ−（プロプ−２−イニル）ア
ミノベンゾエートから得られた。
【０１２６】例 ３ 例１に記載された方法と同様の方法を使用することによ
って、ペンタフルオロフェニル ｏ−フルオロ−ｐ−
［Ｎ−（２，７−ジメチル−４−オキソ−３−（ピバロ
イルオキシメチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６
−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ］
ベンゾエートをメチル （２Ｓ）−２−アミノ−４−
（テトラゾール−５−イル）ブチレートと反応させ、か
つこのようにして得られた酪酸メチルを加水分解して、
（２Ｓ）−２−｛ｏ−フルオロ−ｐ−［Ｎ−（２，７−
ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−
６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミ
ノ］ベンズアミド｝−４−（テトラゾール−５−イル）
酪酸（トルエン混合物から水を共沸蒸留することによっ
て乾燥させた）が収率７６％で得られた。
【０１２７】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）
２．０６−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３
Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ），
３．２１（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），４．４
２（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），６．６５
（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．５９(ｔ，
１Ｈ)，７．７１（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｔ，１
Ｈ），１２．０６(ｓ，１Ｈ)； 質量スペクトル： （陽イオンＦＡＢ）ｍ／ｅ（Ｐ＋
１）５３３； 元素分析：実測値Ｃ，５７．８；Ｈ，４．８；Ｎ，２
０．３； Ｃ26Ｈ25ＦＮ8Ｏ4 ０．３８Ｈ2Ｏ ０．１４Ｎａ+ ０．
０４５Ｃｌ- ０．０４ＣＨ3Ｃ6Ｈ5 計算値Ｃ，５７．
６；Ｈ，４．８；Ｎ，２０．４％ 上記例の場合には、メチル （２Ｓ）−２−アミノ−４
−（テトラゾール−５−イル）ブチレートを（Ｓ）配置
を有する形で、クロマトグラフィーによる分析によって
測定された（Ｓ）：（Ｒ）形の比が９９：１又はそれ以
上となる程度まで濃縮した。この異性体比は、例３の生
成物の場合に維持されていた。
【０１２８】出発物質として使用されるメチル （２
Ｓ）−２−アミノ−４−（テトラゾール−５−イル）ブ
チレート（（Ｓ）：（Ｒ）形の比は９９：１又はそれ以
上であった）は、次のとおりにして得た：ＴＨＦ（５０
０ｍｌ）中のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グル
タミンメチルエステル（２５ｇ）の溶液を四塩化炭素
（１ ｌ ）中のトリフェニルホスフィン（４４．５ｇ）
の撹拌溶液に滴加した。この混合物を５０℃に２時間加
熱した。混合物を蒸発させた。残留した油状物を酢酸エ
チル中でほぐした。混合物を濾過し、かつ濾液を蒸発さ
せた。ヘキサンと酢酸エチルの１：１の混合物を溶離剤
として使用することによるカラムクロマトグラフィーに
よって残留物を精製した。このようにしてメチル （２
Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−シア
ノブチレート（１９．３８ｇ、８３％）が得られた。
【０１２９】メチル （２Ｓ）−２−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−４−シアノブチレート（１０ｇ）、ア
ジ化トリ−ｎ−ブチルスズ［Rec. Trav. Chim. Pays-Ba
s、１９６３、８１、２８６に記載の方法によって得ら
れた；１２ｇ］及びＴＨＦ（６０ｍｌ）の混合物を撹拌
し、かつ４０時間加熱還流した。混合物を蒸発させた。
残留した褐色油状物を、塩化水素ガスで飽和させてあっ
たジエチルエーテル中でほぐした。沈殿物を単離し、か
つジエチルエーテルで洗浄した。このようにしてメチル
（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４
−（テトラゾール−５−イル）ブチレート（２．２３
ｇ、３２％）が得られた。
【０１３０】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）
１．９５−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｔ，２
Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），
５．０４（ｓ，２Ｈ），７．３６（ｓ，５Ｈ），７．８
８（ｄ，１Ｈ），１３．０（ｓ，１Ｈ）。
【０１３１】このようにして得られた生成物の混合物を
例１の最終段落に記載された方法と同様の方法を使用す
ることによって水素化した。このようにしてメチル
（２Ｓ）−２−アミノ−４−（テトラゾール−５−イ
ル）ブチレートが収率８８％で得られた。
【０１３２】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）
１．８２−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．９４
（ｔ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．７−３．８
５（ｍ，１Ｈ），５．２８（幅広ｓ，２Ｈ）。
【０１３３】例 ４ シアン化ジエチルホスホリル（０．１８ｇ）を５−［Ｎ
−（２，７−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ
キナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イ
ニル）アミノ］ピリジン−２−カルボン酸（０．１３５
ｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．１１３ｇ）及びＤＭ
Ｆ（１０ｍｌ）の混合物に添加した。混合物を周囲温度
で１時間撹拌した。ＤＭＦ（５ｍｌ）中のメチル （２
Ｓ）−２−アミノ−４−（テトラゾール−５−イル）ブ
チレート（０．１４ｇ）及びＮ−メチルモルホリン
（０．１１３ｇ）の混合物の溶液を添加した。得られた
混合物を周囲温度で６４時間撹拌した。混合物を蒸発さ
せ、かつ残留物を酢酸エチルと水との間に分配した。有
機相を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）かつ蒸発さ
せた。このようにしてメチル （２Ｓ）−２−｛５−
［Ｎ−（２，７−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒ
ドロキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２
−イニル）アミノ］ピリジン−２−カルボキシアミド｝
−４−（テトラゾール−５−イル）ブチレート（０．１
６ｇ）が得られた。
【０１３４】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）
２．３１（ｍ，５Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．９
２（ｔ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），４．３０
（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｓ，
２Ｈ），７．２０−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．４４
（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．
９０（ｄ，１Ｈ），８．１３−８．２０（ｄ，１Ｈ），
８．６５−８．７７（ｄ，１Ｈ），１２．１（幅広ｓ，
１Ｈ）。
【０１３５】このようにして得られた物質及び２Ｎ水酸
化ナトリウム溶液（３ｍｌ）の混合物を周囲温度で１時
間撹拌した。混合物を濃塩酸の添加によってｐＨ４に酸
性化した。沈殿物を単離し、水、アセトン及びジエチル
エーテルで順次洗浄し、かつ乾燥させた。このようにし
て（２Ｓ）−２−｛５−［Ｎ−（２，７−ジメチル−４
−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルメチ
ル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ］ピリジン−
２−カルボキシアミド｝−４−（テトラゾール−５−イ
ル）酪酸（０．１２４ｇ）が得られた。
【０１３６】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）
２．３０（ｍ，５Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．８
２−２．８９（ｔ，２Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），
４．４１−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２
Ｈ），７．２−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄ，
１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．８−７．９（ｄ，
１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），８．３２−８．６１
（ｄ，１Ｈ）； 質量スペクトル： （陽イオンＦＡＢ）ｍ／ｅ（Ｐ＋
１）５１５； 元素分析：実測値Ｃ，４８．０；Ｈ，４．３；Ｎ，１
９．８； Ｃ25Ｈ25Ｎ9Ｏ4 １．５ＮａＣｌ １．２５Ｈ2Ｏ 計算値
Ｃ，４８．０；Ｈ，４．４；Ｎ，２０．１５％ 上記例の場合には、メチル （２Ｓ）−２−アミノ−４
−（テトラゾール−５−イル）ブチレートを（Ｓ）配置
を有する形で、クロマトグラフィーによる分析によって
測定された（Ｓ）：（Ｒ）形の比が９９：１又はそれ以
上となる程度まで濃縮した。この異性体比は、例４の生
成物の場合に維持されていた。
【０１３７】出発物質として使用される５−［Ｎ−
（２，７−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキ
ナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニ
ル）アミノ］ピリジン−２−カルボン酸は、次のとおり
にして得た：６−ブロモメチル−２，７−ジメチル−３
−（ピバロイルオキシメチル）−３，４−ジヒドロキナ
ゾリン−４−オン（１．１１ｇ）、メチル ５−［Ｎ−
（プロプ−２−イニル）アミノ］ピリジン−２−カルボ
キシレート［０．６１ｇ；メチル ５−［Ｎ−ｔ−ブト
キシカルボニル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミ
ノ］ピリジン−２−カルボキシレート（J. Med. Che
m.、１９９１、１５９４）をトリフルオロ酢酸で０℃で
１時間処理することによって定量的収率で得られた］、
２，６−ルチジン（０．６２ｇ）、ヨウ化ナトリウム
（０．００５ｇ）及びＤＭＡ（２０ｍｌ）の混合物を撹
拌し、かつ９５℃に７時間加熱した。混合物を蒸発さ
せ、かつ残留物を酢酸エチルと２Ｎ塩酸溶液との間に分
配した。水性層の酸性度を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液の
添加によってｐＨ４に減少させ、この溶液を酢酸エチル
で抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）かつ蒸発
させた。酢酸エチルを溶離剤として使用することによる
カラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。
このようにしてメチル ５−［Ｎ−（２，７−ジメチル
−４−オキソ−３−（ピバロイルオキシメチル）−３，
４−ジヒドロキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プ
ロプ−２−イニル）アミノ］ピリジン−２−カルボキシ
レートがガム（０．２６２ｇ）として得られた。
【０１３８】このようにして得られたエステル、２Ｎ水
酸化ナトリウム溶液（２０ｍｌ）及びメタノール（１０
ｍｌ）の混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。メタノ
ールの大部分を蒸発させ、かつ残留した水溶液を濃塩酸
の添加によってｐＨ６に酸性化した。得られた沈殿物を
単離し、水及びジエチルエーテルで順次洗浄し、かつ乾
燥させた。このようにして５−［Ｎ−（２，７−ジメチ
ル−４−オキソ−３−（ピバロイルオキシメチル）−
３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−
（プロプ−２−イニル）アミノ］ピリジン−２−カルボ
ン酸（０．１４３ｇ）が得られた。
【０１３９】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）
２．３０（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），３．２
８（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．７５
(ｓ，３Ｈ)，７．１２−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．４
５（ｓ，１Ｈ），７．７１(ｓ，１Ｈ)，７．８２−７．
９１（ｄ，１Ｈ），８．１７−８．２２（ｄ，１Ｈ）。
【０１４０】例 ５ 例１に記載された方法と同様の方法を使用することによ
って、ペンタフルオロフェニル ｐ−｛Ｎ−［１−
（２，７−ジメチル−４−オキソ−３−（ピバロイルオ
キシメチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イ
ル）エチル］−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ｝ベ
ンゾエートをメチル （２Ｓ）−２−アミノ−４−（テ
トラゾール−５−イル）ブチレートと反応させ、かつ得
られた酪酸メチルを加水分解して、２−｛ｐ−｛Ｎ−
［１−（２，７−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒ
ドロキナゾリン−６−イル］エチル）−Ｎ−（プロプ−
２−イニル）アミノ｝ベンズアミド｝−４−（テトラゾ
ール−５−イル）酪酸が収率２５％、融点２０７℃で得
られた。
【０１４１】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）
１．５（ｄ，３Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），２．２７
（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．９（ｓ，１
Ｈ），３．０（ｔ，２Ｈ），３．７（ｄ，１Ｈ），３．
９５（ｄ，１Ｈ），４．４（ｍ，１Ｈ），５．５（ｍ，
１Ｈ），７．０（ｄ，２Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ），
７．８（ｄ，２Ｈ），８．１（ｓ，１Ｈ），８．４
（ｄ，１Ｈ）； 元素分析：実測値Ｃ，５７．９；Ｈ，５．２；Ｎ，１
９．５；Ｃ27Ｈ28Ｎ8Ｏ4 １Ｈ2Ｏ ０．２５ＮａＣｌ 計
算値Ｃ，５７．７；Ｈ，５．３；Ｎ，１９．９％ 上記例の場合には、メチル （２Ｓ）−２−アミノ−４
−（テトラゾール−５−イル）ブチレートを（Ｓ）配置
を有する形で、クロマトグラフィーによる分析によって
測定された（Ｓ）：（Ｒ）形の比が７：３となる程度ま
で濃縮した。この異性体比は、例５の生成物の場合に維
持されていた。
【０１４２】出発物質として使用されるペンタフルオロ
フェニル ｐ−｛Ｎ−［１−（２，７−ジメチル−４−
オキソ−３−（ピバロイルオキシメチル）−３，４−ジ
ヒドロキナゾリン−６−イル）エチル］−Ｎ−（プロプ
−２−イニル）アミノ｝ベンゾエートは、次のとおりに
して得た：臭素（９．４ｇ）を、４５℃に加熱しておい
た酢酸（１００ｍｌ）中の４′−エチル−３′−メチル
アセトアニリドの撹拌溶液に滴加した。混合物を４５℃
で３０分間撹拌した。混合物を蒸発させ、かつ残留物を
酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間に分配
した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）か
つ蒸発させた。ヘキサンと酢酸エチルの５：１ｖ／ｖの
混合物を溶離剤として使用することによるカラムクロマ
トグラフィーによって残留物を精製した。このようにし
て２′−ブロモ−４′−エチル−５′−メチルアセトア
ニリド（１３．２ｇ）、融点９２℃、が得られた。
【０１４３】このようにして得られた化合物、シアン化
銅（Ｉ）(６．８ｇ)及びＮＭＰ（１００ｍｌ）の混合物
を撹拌し、かつ１２０℃に１時間加熱した。混合物を周
囲温度に冷却し、水酸化アンモニウム水溶液(０.８８ｇ
／ｍｌ、３００ｍｌ）及び氷（６００ｍｌ）の混合物に
注入し、かつ１０分間撹拌した。沈殿物を単離し、水及
び酢酸エチルで順次洗浄した。有機洗液を水で洗浄しか
つブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）かつ蒸発
させた。このようにして２′−シアノ−４′−エチル−
５′−メチルアセトアニリド（８ｇ）、融点１２１℃、
が得られた。
【０１４４】このようにして得られた物質、過酸化水素
（３０％、１５０ｍｌ）、水酸化ナトリウム（２．３３
ｇ）及び水（２３ｍｌ）の混合物を撹拌し、かつ５５℃
に２時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、かつ混
合物を蒸発させた。水（２００ｍｌ）を残留物に添加
し、かつ溶液を希塩酸水溶液の添加によってｐＨ４に酸
性化した。沈殿物を単離し、水で洗浄し、かつ乾燥させ
た。このようにして６−エチル−２，７−ジメチル−
３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（６．７ｇ）、
融点２８８℃（分解）、が得られた。
【０１４５】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）
１．２（ｔ，３Ｈ），２．３(ｓ，３Ｈ)，２．３５
（ｓ，３Ｈ），２．７（ｑ，２Ｈ），７．３（ｓ，１
Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ），１１．９５（幅広ｓ，１
Ｈ）。
【０１４６】ＤＭＳＯ（５０ｍｌ）中のこのようにして
得られた物質の溶液を水素化ナトリウム（鉱油中の８０
％の分散液、１．５ｇ；該分散液から油をヘキサンで洗
浄しておいた）及びＤＭＳＯ（５０ｍｌ）の撹拌混合物
に添加した。混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。ピ
バル酸ククロメチル（９．７ｇ）を添加し、かつ混合物
を周囲温度で２０時間撹拌した。混合物を酢酸エチル
と、氷と水の混合物との間に分配した。有機相を水で洗
浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）かつ蒸発させた。ヘキサ
ンと酢酸エチルの、極性を増加させる混合物を溶離剤と
して使用するカラムクロマトグラフィーによって生成物
を精製した。このようにして６−エチル−２，７−ジメ
チル−３−（ピバロイルオキシメチル）−３，４−ジヒ
ドロキナゾリン−４−オン（４．２ｇ）、融点１０４
℃、が得られた。
【０１４７】このようにして得られた生成物の一部
（３．２ｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．９
ｇ）、過酸化ベンゾイル（０．０１ｇ）及び四塩化炭素
（３００ｍｌ）の混合物を撹拌し、かつ３時間加熱還流
した。混合物を周囲温度に冷却し、かつ濾過した。濾液
を蒸発させ、かつ、ヘキサンと酢酸エチルの、極性を増
加させる混合物を溶離剤として使用するカラムクロマト
グラフィーによって残留物を精製した。このようにして
６−（１−ブロモエチル）−２，７−ジメチル−３−
（ピバロイルオキシメチル）−３，４−ジヒドロキナゾ
リン−４−オン（３．３５ｇ）、融点１３２℃、が得ら
れた。
【０１４８】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ3）１．２
５（ｓ，９Ｈ），２．２（ｄ，３Ｈ)，２．５５（ｓ，
３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），３．４（ｑ，１Ｈ），
６．１（ｑ，２Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），８．４
（ｓ，１Ｈ）。
【０１４９】このようにして得られた生成物、ｔ−ブチ
ル ｐ−アミノベンゾエート（４．８ｇ）、炭酸カルシ
ウム（３．３ｇ）及びＤＭＡ（８０ｍｌ）の混合物を１
１０℃に３時間加熱した。混合物を蒸発させ、かつ残留
物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機相を乾燥さ
せ（ＭｇＳＯ4）かつ蒸発させた。ヘキサンと酢酸エチ
ルの、極性を増加させる混合物を溶離剤として使用する
カラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。
このようにしてｔ−ブチル ｐ−｛Ｎ−［１−（２，７
−ジメチル−４−オキソ−３−（ピバロイルオキシメチ
ル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）エチ
ル］アミノ｝ベンゾエート（２．７５ｇ）、融点２２０
℃、が得られた。
【０１５０】このようにして得られた物質の一部（１．
５ｇ）、臭化プロパルギル（トルエン中の８０％の溶
液、３．３ｍｌ）、炭酸カルシウム（１．５ｇ）及びＤ
ＭＡ（５０ｍｌ）の混合物を撹拌し、かつ１１０℃に８
時間加熱した。混合物を蒸発させ、かつ残留物を酢酸エ
チルと水との間に分配した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ4）かつ蒸発させた。ヘキサンと酢酸エチルの１：１
ｖ／ｖの混合物を溶離剤として使用することによるカラ
ムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。この
ようにしてｔ−ブチル ｐ−｛Ｎ−［１−（２，７−ジ
メチル−４−オキソ−３−（ピバロイルオキシメチル）
−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）エチル］−
Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ｝ベンゾエートがガ
ム（０．７８ｇ）として得られた。
【０１５１】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ3）１．２
３（ｓ，９Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ），１．７２
（ｄ，３Ｈ），２．０（ｔ，１Ｈ），２．３（ｓ，３
Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），３．７（ｍ，１Ｈ），
３．９（ｍ，１Ｈ），５．３（ｑ，１Ｈ），６．１
（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｄ，２Ｈ），７．４２（ｓ，
１Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ），８．３（ｓ，１Ｈ）。
【０１５２】このようにして得られた生成物とトリフル
オロ酢酸（２０ｍｌ）の混合物を周囲温度で１時間撹拌
した。混合物を蒸発させた。ジエチルエーテル（１００
ｍｌ）を添加し、かつ沈殿物を単離した。このようにし
てｐ−｛Ｎ−［１−（２，７−ジメチル−４−オキソ−
３−（ピバロイルオキシメチル）−３，４−ジヒドロキ
ナゾリン−６−イル）エチル］−Ｎ−（プロプ−２−イ
ニル）アミノ｝安息香酸トリフルオロ酢酸塩（０．７３
ｇ）、融点２１７℃、が得られた。
【０１５３】このようにして得られた生成物、ペンタフ
ルオロフェノール（０．６４ｇ）、ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド（０．７１７ｇ）及び酢酸エチル（１２０
ｍｌ）の混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。混合物
を濾過し、かつ濾液を蒸発させた。ヘキサンと酢酸エチ
ルの３：１ｖ／ｖの混合物を溶離剤として使用すること
によるカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製
した。このようにしてペンタフルオロフェニル ｐ−
｛Ｎ−［１−（２，７−ジメチル−４−オキソ−３−
（ピバロイルオキシメチル）−３，４−ジヒドロキナゾ
リン−６−イル）エチル］−Ｎ−（プロプ−２−イニ
ル）アミノ｝ベンゾエート（０．６８ｇ）、融点１１２
℃、が得られた。
【０１５４】例 ６ 次に、治療及び予防のために人間に使用される、式Ｉの
化合物又は医薬品として許容可能な該化合物の塩（以
降、化合物Ｘ）を含有する医薬品投与成形体を詳細に例
示する： （ａ）錠剤Ｉ ｍｇ／錠剤 化合物Ｘ 100 ラクトース Ph.Eur 182.75 クロスカルメロースナトリウム (Croscarmellose sodium) 12.0 コーンスターチペースト(５％ｗ／ｖペースト) 2.25 ステアリル酸マグネシウム 3.0 （ｂ）錠剤ＩＩ ｍｇ／錠剤 化合物Ｘ 50 ラクトース Ph.Eur 223.75 クロスカルメロースナトリウム 6.0 コーンスターチ 15.0 ポリビニルピロリドン(５％ｗ／ｖペースト) 2.25 ステアリル酸マグネシウム 3.0 （ｃ）錠剤ＩＩＩ ｍｇ／錠剤 化合物Ｘ 1.0 ラクトース Ph.Eur 93.25 クロスカルメロースナトリウム 4.0 コーンスターチペースト(５％ｗ／ｖペースト) 0.75 ステアリル酸マグネシウム 1.0 （ｄ）カプセル ｍｇ／カプセル 化合物Ｘ 10mg ラクトース Ph.Eur 488.5 ステアリル酸マグネシウム 1.5 （ｅ）注射薬Ｉ (50ｍｇ／ml ) 化合物Ｘ 5.0％w/v 水酸化ナトリウム溶液、１モル 15.0％v/v 塩酸、０．１モル (ｐＨ7.6に調整するため) ポリエチレングリコール400 4.5％w/v １００％までの注射用の水 （ｆ）注射薬ＩＩ (10ｍｇ／ml) 化合物Ｘ 1.0％w/v リン酸ナトリウムＢＰ 3.6％w/v 水酸化ナトリウム溶液、０．１モル 15.0％v/v １００％までの注射用の水 （ｇ）注射薬ＩＩＩ (1ｍｇ／ml、pH6に緩 衝液処理された） 化合物Ｘ
０．１％w/v リン酸ナトリウムＢＰ 2.26％w/v クエン酸 0.38％w/v ポリエチレングリコール400 3.5％w/v １００％までの注射用の水 上記の配合物は、医薬品分野で十分に公知である常法で
得ることができる。錠剤（ａ）〜（ｃ）は、例えばセル
ロースアセテートフタレートの被覆を得るための常法で
腸溶皮被覆することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 スティーヴン ジョン ペッグ イギリス国 チェシャー マクレスフィー ルド オールダリー パーク （番地な し) (72)発明者 ジェイムズ マイケル ウォードルワース イギリス国 チェシャー マクレスフィー ルド オールダリー パーク （番地な し)

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 〔式中、Ｒ1は（１〜４Ｃ）アルキル基であり；キナゾ
    リン環は、場合によってはハロゲン、（１〜４Ｃ）アル
    キルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから選択された１ま
    たは２個の他の置換基を（５位、７位および８位の１個
    所または２個所で）有することができ；Ｒ2は水素原子
    または（１〜４Ｃ）アルキル基であり；Ｒ3は水素原
    子、（１〜４Ｃ）アルキル基、（３〜４Ｃ）アルケニル
    基、（３〜４Ｃ）アルキニル基、ヒドロキシ−（２〜４
    Ｃ）アルキル基、ハロゲン−（２〜４Ｃ）アルキル基ま
    たはシアノ−（１〜４Ｃ）アルキル基であり；Ａｒはハ
    ロゲン、（１〜４Ｃ）アルキルおよび（１〜４Ｃ）アル
    コキシから選択された１または２個の置換基をそれぞれ
    有しているかまたは有していないフェニレン基またはヘ
    テロシクレン基である〕で示されるキナゾリン誘導体ま
    たはその製薬学的に認容性の塩またはエステル。
  2. 【請求項２】 Ｒ1がメチル基であり；キナゾリン環が
    場合によっては７−フルオロ、７−クロロ、７−ブロモ
    または７−メチル置換基を有することができ；Ｒ2が水
    素原子であり；Ｒ3がメチル基、エチル基、プロピル
    基、プロプ−２−エニル基またはプロプ−２−イニル基
    であり；かつＡｒが場合によっては１個のフルオロ置換
    基を有することができる１，４−フェニレン基であるか
    またはＡｒがチオフェン−２，５−ジイル基、チアゾー
    ル−２，５−ジイル基（２位に−ＣＯＮＨ−基を有す
    る）またはピリジン−２，５−ジイル基（２位に−ＣＯ
    ＮＨ−基を有する）である、請求項１記載の式Ｉのキナ
    ゾリン誘導体またはその製薬学的に認容性の塩。
  3. 【請求項３】 Ｒ1がメチル基であり；キナゾリン環が
    場合によっては７−フルオロ、７−クロロ、７−ブロモ
    または７−メチル置換基を有することができ；Ｒ2が水
    素原子であり；Ｒ3がメチル基、エチル基またはプロプ
    −２−イニル基であり；かつＡｒが１，４−フェニレン
    基、２−フルオロ−１，４−フェニレン基（１位に−Ｃ
    ＯＮＨ−基を有する）またはピリジン−２，５−ジイル
    基（２位に−ＣＯＮＨ−基を有する）である、請求項１
    記載の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその製薬学的に認
    容性の塩。
  4. 【請求項４】 Ｒ1がメチル基であり；キナゾリン環が
    ７−メチル置換基を有し；Ｒ2が水素原子であり；Ｒ3が
    メチル基、エチル基またはプロプ−２−イニル基であ
    り；かつＡｒが１，４−フェニレン基または２−フルオ
    ロ−１，４−フェニレン基（１位に−ＣＯＮＨ−基を有
    する）である、請求項１記載の式Ｉのキナゾリン誘導体
    またはその製薬学的に認容性の塩。
  5. 【請求項５】 Ｒ1がメチル基であり；キナゾリン環が
    ７−メチル置換基を有し；Ｒ2が水素原子であり；Ｒ3が
    メチル基またはプロプ−２−イニル基であり；かつＡｒ
    が１，４−フェニレン基、２−フルオロ−１，４−フェ
    ニレン基（１位に−ＣＯＮＨ−基を有する）またはピリ
    ジン−２，５−ジイル基（２位に−ＣＯＮＨ−基を有す
    る）である、請求項１記載の式Ｉのキナゾリン誘導体ま
    たはその製薬学的に認容性の塩。
  6. 【請求項６】 ２−｛ｐ−［Ｎ−（２−メチル−４−オ
    キソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルメチル）
    −Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ］ベンズアミド｝
    −４−（テトラゾール−５−イル）酪酸、２−｛ｏ−フ
    ルオロ−ｐ−［Ｎ−（２−メチル−４−オキソ−３，４
    −ジヒドロキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロ
    プ−２−イニル）アミノ］ベンズアミド｝−４−（テト
    ラゾール−５−イル）酪酸、２−｛ｐ−［Ｎ−（２，７
    −ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン
    −６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］ベンズアミ
    ド｝−４−（テトラゾール−５−イル）酪酸、２−｛ｏ
    −フルオロ−ｐ−［Ｎ−（２，７−ジメチル−４−オキ
    ソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルメチル）−
    Ｎ−メチルアミノ］ベンズアミド｝−４−（テトラゾー
    ル−５−イル）酪酸、２−｛ｐ−［Ｎ−（２，７−ジメ
    チル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−
    イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ］ベ
    ンズアミド｝−４−（テトラゾール−５−イル）酪酸、
    ２−｛ｏ−フルオロ−ｐ−［Ｎ−（２，７−ジメチル−
    ４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルメ
    チル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ］ベンズア
    ミド｝−４−（テトラゾール−５−イル）酪酸、２−
    ｛ｐ−［Ｎ−（７−クロロ−２−メチル−４−オキソ−
    ３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−
    （プロプ−２−イニル）アミノ］ベンズアミド｝−４−
    （テトラゾール−５−イル）酪酸、２−｛ｏ−フルオロ
    −ｐ−［Ｎ−（７−クロロ−２−メチル−４−オキソ−
    ３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−
    （プロプ−２−イニル）アミノ］ベンズアミド｝−４−
    （テトラゾール−５−イル）酪酸および２−｛ｐ−［Ｎ
    −（７−ブロモ−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジ
    ヒドロキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−(プロプ−
    ２−イニル)アミノ］ベンズアミド｝−４−(テトラゾー
    ル−５−イル)酪酸からなる群から選択されたものであ
    る、請求項１記載の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその
    製薬学的に認容性の塩。
  7. 【請求項７】 （２Ｓ）−２−｛ｐ−［Ｎ−（２−メチ
    ル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イ
    ルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ］ベン
    ズアミド｝−４−（テトラゾール−５−イル）酪酸、
    （２Ｓ）−２−｛ｏ−フルオロ−ｐ−［Ｎ−（２−メチ
    ル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イ
    ルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ］ベン
    ズアミド｝−４−（テトラゾール−５−イル）酪酸、
    （２Ｓ）−２−｛ｐ−［Ｎ−（２，７−ジメチル−４−
    オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルメチ
    ル）−Ｎ−メチルアミノ］ベンズアミド｝−４−（テト
    ラゾール−５−イル）酪酸、（２Ｓ）−２−｛ｏ−フル
    オロ−ｐ−［Ｎ−（２，７−ジメチル−４−オキソ−
    ３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−
    メチルアミノ］ベンズアミド｝−４−（テトラゾール−
    ５−イル）酪酸、（２Ｓ）−２−｛ｐ−［Ｎ−（２，７
    −ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン
    −６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミ
    ノ］ベンズアミド｝−４−（テトラゾール−５−イル）
    酪酸、（２Ｓ）−２−｛ｏ−フルオロ−ｐ−［Ｎ−
    （２，７−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキ
    ナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニ
    ル）アミノ］ベンズアミド｝−４−（テトラゾール−５
    −イル）酪酸、（２Ｓ）−２−｛ｐ−［Ｎ−（７−クロ
    ロ−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾ
    リン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）
    アミノ］ベンズアミド｝−４−（テトラゾール−５−イ
    ル）酪酸、（２Ｓ）−２−｛ｏ−フルオロ−ｐ−［Ｎ−
    （７−クロロ−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒ
    ドロキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２
    −イニル)アミノ］ベンズアミド｝−４−(テトラゾール
    −５−イル）酪酸および（２Ｓ）−２−｛ｐ−［Ｎ−
    （７−ブロモ−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒ
    ドロキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２
    −イニル）アミノ］ベンズアミド｝−４−（テトラゾー
    ル−５−イル）酪酸からなる群から選択されたものであ
    る、請求項１記載の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその
    製薬学的に認容性の塩。
  8. 【請求項８】 （２Ｓ）−２−｛ｏ−フルオロ−ｐ−
    ［Ｎ−（２，７−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒ
    ドロキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２
    −イニル）アミノ］ベンズアミド｝−４−（テトラゾー
    ル−５−イル）酪酸および（２Ｓ）−２−｛５−［Ｎ−
    （２，７−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキ
    ナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニ
    ル）アミノ］ピリジン−２−カルボキシアミド｝−４−
    （テトラゾール−５−イル）酪酸からなる群から選択さ
    れたものである、請求項１記載の式Ｉのキナゾリン誘導
    体またはその製薬学的に認容性の塩。
  9. 【請求項９】 請求項１記載の式Ｉのキナゾリン誘導体
    またはその製薬学的に認容性の塩またはエステルを製造
    する方法において、式ＩＩ： 【化２】 〔式中、Ｒ4は水素原子または保護基である〕で示され
    る酸またはその反応性誘導体を、式III： 【化３】 〔式中、Ｒ5は保護基である〕で示される化合物と反応
    させ、その後に保護基を常法によって除去し；式Ｉの新
    規化合物の製薬学的に認容性の塩が必要とされる場合に
    は、この塩を、該化合物と適当な酸または塩基とを常法
    を使用して反応させることによって得ることができ；式
    Ｉの新規化合物の製薬学的に認容性のエステルが必要と
    される場合には、このエステルを、該化合物と適当な
    （１〜６Ｃ）アルコールとを常法を使用して反応させる
    ことによって得ることができ；かつ式Ｉの化合物の光学
    活性形が必要とされる場合には、この光学活性形を、前
    記方法の１つを光学活性出発物質を使用して実施するか
    または該化合物のラセミ形を常法を使用して分解するこ
    とによって得ることができることを特徴とする、式Ｉの
    キナゾリン誘導体またはその製薬学的に認容性の塩また
    はエステルの製造法。
  10. 【請求項１０】 請求項１記載の式Ｉのキナゾリン誘導
    体またはその製薬学的に認容性の塩またはエステルを製
    造する方法において、式IV： 【化４】 〔式中、Ｒ4は水素原子または保護基であり、Ｚは置換
    可能な基である〕で示される化合物を、式Ｖ： 【化５】 〔式中、Ｒ5は保護基である〕で示されるアミンと反応
    させ、その後に保護基を常法によって除去し；式Ｉの新
    規化合物の製薬学的に認容性の塩が必要とされる場合に
    は、この塩を、該化合物と適当な酸または塩基とを常法
    を使用して反応させることによって得ることができ；式
    Ｉの新規化合物の製薬学的に認容性のエステルが必要と
    される場合には、このエステルを、該化合物と適当な
    （１〜６Ｃ）アルコールとを常法を使用して反応させる
    ことによって得ることができ；かつ式Ｉの化合物の光学
    活性形が必要とされる場合には、この光学活性形を、前
    記方法の１つを光学活性出発物質を使用して実施するか
    または該化合物のラセミ形を常法を使用して分解するこ
    とによって得ることができることを特徴とする、式Ｉの
    キナゾリン誘導体またはその製薬学的に認容性の塩また
    はエステルの製造法。
  11. 【請求項１１】 温血動物中に抗腫瘍作用を生じさせる
    ための医薬調剤において、請求項１から８までのいずれ
    か１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその製薬
    学的に認容性の塩またはエステルを、製薬学的に認容性
    の希釈剤または担持剤と一緒にして含有することを特徴
    とする、温血動物中に抗腫瘍作用を生じさせるための医
    薬調剤。
JP05052593A 1992-03-11 1993-03-11 キナゾリン誘導体、その製造法および該化合物を含有する、温血動物中に抗腫瘍作用を生じさせるための医薬調剤 Expired - Fee Related JP3160111B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9205320.6 1992-03-11
GB929205320A GB9205320D0 (en) 1992-03-11 1992-03-11 Anti-tumour compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH06279438A true JPH06279438A (ja) 1994-10-04
JP3160111B2 JP3160111B2 (ja) 2001-04-23

Family

ID=10711936

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP05052593A Expired - Fee Related JP3160111B2 (ja) 1992-03-11 1993-03-11 キナゾリン誘導体、その製造法および該化合物を含有する、温血動物中に抗腫瘍作用を生じさせるための医薬調剤

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5955463A (ja)
EP (1) EP0562734B1 (ja)
JP (1) JP3160111B2 (ja)
KR (1) KR100221011B1 (ja)
AT (1) ATE131823T1 (ja)
AU (1) AU659277B2 (ja)
CA (1) CA2090942C (ja)
CZ (1) CZ281811B6 (ja)
DE (1) DE69301048T2 (ja)
DK (1) DK0562734T3 (ja)
ES (1) ES2081178T3 (ja)
FI (1) FI108793B (ja)
GB (2) GB9205320D0 (ja)
GR (1) GR3018501T3 (ja)
HK (1) HK21297A (ja)
HU (1) HU211127A9 (ja)
IL (1) IL104984A (ja)
NO (1) NO301543B1 (ja)
NZ (1) NZ247122A (ja)
RU (1) RU2111209C1 (ja)
TW (1) TW223635B (ja)
ZA (1) ZA931447B (ja)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9223352D0 (en) * 1992-11-06 1992-12-23 Ici Plc Tricyclic compounds
GB9408936D0 (en) * 1994-05-05 1994-06-22 Cancer Res Inst Anti-cancer compounds
US5804396A (en) * 1994-10-12 1998-09-08 Sugen, Inc. Assay for agents active in proliferative disorders
US5837815A (en) * 1994-12-15 1998-11-17 Sugen, Inc. PYK2 related polypeptide products
US5837524A (en) * 1994-12-15 1998-11-17 Sugen, Inc. PYK2 related polynucleotide products
CA2222545A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 Sugen, Inc. Quinazolines and pharmaceutical compositions
US7119174B2 (en) 1995-12-18 2006-10-10 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of AUR1 and/or AUR2 related disorders
US6716575B2 (en) 1995-12-18 2004-04-06 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of AUR1 and/or AUR2 related disorders
US6818440B2 (en) 1997-04-28 2004-11-16 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of alk-7 related disorders
US6228641B1 (en) 1997-05-20 2001-05-08 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of PTP04 related disorders
US7115710B2 (en) 1997-06-11 2006-10-03 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of PTP related disorders
US6342593B1 (en) 1997-06-11 2002-01-29 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of ALP related disorders
US6388063B1 (en) 1997-06-18 2002-05-14 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of SAD related disorders
EP1049786A2 (en) 1998-01-21 2000-11-08 Sugen, Inc. Human orthologues of wart
JP2002522009A (ja) 1998-04-14 2002-07-23 スージェン・インコーポレーテッド Ｓｔｅ−２０関連蛋白質キナーゼ
US6235213B1 (en) * 1998-05-18 2001-05-22 Micron Technology, Inc. Etching methods, methods of removing portions of material, and methods of forming silicon nitride spacers
US6861442B1 (en) 1998-12-30 2005-03-01 Sugen, Inc. PYK2 and inflammation
GB9904275D0 (en) 1999-02-24 1999-04-21 Cancer Res Campaign Tech Anti-cancer compounds
AU783082B2 (en) 1999-10-22 2005-09-22 Pharmacia & Upjohn Company Drosophila G protein coupled receptors, nucleic acids, and methods related to the same
US6143776A (en) * 2000-02-02 2000-11-07 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Tosylproline analogs as thymidylate synthase inhibitors
EP1420809B1 (en) 2001-08-31 2011-09-28 BTG International Limited Use of cyclopenta[g]quinazoline derivatives for treating cancer
WO2003020748A1 (en) 2001-08-31 2003-03-13 Btg International Limited Anti-cancer cyclopenta[g]quinazoline compounds
GB0317631D0 (en) * 2003-07-28 2003-08-27 Btg Int Ltd Synthetic method
CA2633211A1 (en) 2005-12-15 2007-06-21 Astrazeneca Ab Combination of angiopoietin-2 antagonist and of vegf-a, kdr and/or flt1 antagonist for treating cancer

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5692876A (en) * 1979-12-19 1981-07-27 Nat Res Dev Anticancerous quinazoline derivative
JPS61282368A (ja) * 1985-05-31 1986-12-12 ブリティッシュ・テクノロジー・グループ・リミテッド 抗がん性キナゾリン誘導体
JPH02218668A (ja) * 1988-12-15 1990-08-31 Imperial Chem Ind Plc <Ici> キナゾリン、その製法及び該化合物を含有する抗腫瘍作用を有する医薬組成物
EP0459730A2 (en) * 1990-05-30 1991-12-04 Zeneca Limited Anti-tumour compounds

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3069468D1 (en) * 1979-12-19 1984-11-22 Nat Res Dev Quinazoline derivatives, processes for their preparation, compositions containing them and their use as anti-cancer agents
US5187167A (en) * 1986-03-27 1993-02-16 Imperial Chemical Industries Plc Pharmaceutical compositions comprising quinazolin-4-one derivatives
GB8607683D0 (en) * 1986-03-27 1986-04-30 Ici Plc Anti-tumor agents
US4725687A (en) * 1986-04-28 1988-02-16 Southern Research Institute 5-methyl-5-deaza analogues of methotrexate and N10 -ethylaminopterin
GB8707053D0 (en) * 1987-03-25 1987-04-29 Ici Plc Anti-tumour agents
US4857530A (en) * 1987-11-03 1989-08-15 Warner-Lambert Company Substituted quinazolinones as anticancer agents
US4999424A (en) * 1988-11-10 1991-03-12 The Pennsylvania State University GAR transformylase inhibitor
US5252573A (en) * 1988-12-15 1993-10-12 Imperial Chemical Industries Plc Anti-tumor agents
US5145854A (en) * 1991-11-27 1992-09-08 Nair Madhavan G 1-formyl-5,8,10-trideazafolates

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5692876A (en) * 1979-12-19 1981-07-27 Nat Res Dev Anticancerous quinazoline derivative
JPS61282368A (ja) * 1985-05-31 1986-12-12 ブリティッシュ・テクノロジー・グループ・リミテッド 抗がん性キナゾリン誘導体
JPH02218668A (ja) * 1988-12-15 1990-08-31 Imperial Chem Ind Plc <Ici> キナゾリン、その製法及び該化合物を含有する抗腫瘍作用を有する医薬組成物
EP0459730A2 (en) * 1990-05-30 1991-12-04 Zeneca Limited Anti-tumour compounds

Also Published As

Publication number Publication date
IL104984A (en) 1998-01-04
CA2090942C (en) 2000-02-08
KR930019667A (ko) 1993-10-18
DE69301048T2 (de) 1996-05-15
FI108793B (fi) 2002-03-28
DE69301048D1 (de) 1996-02-01
JP3160111B2 (ja) 2001-04-23
TW223635B (ja) 1994-05-11
ZA931447B (en) 1993-09-13
US5955463A (en) 1999-09-21
EP0562734A1 (en) 1993-09-29
NZ247122A (en) 1995-07-26
NO930881D0 (no) 1993-03-10
HK21297A (en) 1997-02-27
GB2264946B (en) 1995-05-17
NO930881L (no) 1993-09-13
GB2264946A (en) 1993-09-15
KR100221011B1 (ko) 1999-09-15
ES2081178T3 (es) 1996-02-16
AU659277B2 (en) 1995-05-11
DK0562734T3 (da) 1996-05-06
FI931067A0 (fi) 1993-03-10
GR3018501T3 (en) 1996-03-31
FI931067A (fi) 1993-09-12
HU211127A9 (en) 1995-10-30
EP0562734B1 (en) 1995-12-20
ATE131823T1 (de) 1996-01-15
IL104984A0 (en) 1993-07-08
CA2090942A1 (en) 1993-09-12
CZ36293A3 (en) 1994-01-19
RU2111209C1 (ru) 1998-05-20
CZ281811B6 (cs) 1997-02-12
NO301543B1 (no) 1997-11-10
GB9205320D0 (en) 1992-04-22
GB9304807D0 (en) 1993-04-28
AU3378293A (en) 1993-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3160111B2 (ja) キナゾリン誘導体、その製造法および該化合物を含有する、温血動物中に抗腫瘍作用を生じさせるための医薬調剤
DE69522717T2 (de) Chinazolinderivate
US5081124A (en) Method of producing antitumor effect using quinazolin-4-one derivatives
DE3886435T2 (de) Anti-Tumor-Mittel.
US4564616A (en) Anti-cancer quinazoline derivatives
US5187167A (en) Pharmaceutical compositions comprising quinazolin-4-one derivatives
CA2121816A1 (en) Substituted heterocycles as angiotensin ii antagonists
WO2007068552A1 (de) Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
JP3271667B2 (ja) 薬剤活性を有する三環式化合物
WO1994007869A1 (en) Quinazoline derivatives
JP4173911B2 (ja) シクロペンタキナゾリン環を含有する抗癌化合物
AU2002321576B2 (en) Anti-cancer cyclopenta[G]quinazoline compounds
JPH01313469A (ja) キナゾリン、その製法及びこれを含有する抗腫瘍作用を有する製薬学的組成物
JPH033669B2 (ja)
EP0365763A1 (en) Antiproliferative cyclic compounds
JPH0789957A (ja) ビフェニルメチルアミン誘導体
JPH05112559A (ja) ４−アミノ−５−ピリミジンカルボン酸誘導体
GB2272217A (en) Anti-cancer cyclopentaquinazolines

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080216

Year of fee payment: 7

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090216

Year of fee payment: 8

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100216

Year of fee payment: 9

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees