CN101652366A - 新型抗叶酸剂 - Google Patents

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CN101652366A CN200880002604A CN200880002604A CN101652366A CN 101652366 A CN101652366 A CN 101652366A CN 200880002604 A CN200880002604 A CN 200880002604A CN 200880002604 A CN200880002604 A CN 200880002604A CN 101652366 A CN101652366 A CN 101652366A
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Abstract

本发明涉及具有式(I)结构的抗叶酸剂化合物及其药学上可接受的酯类、酰胺类、盐、溶剂合物和前体药物，其中X为CHR9或NR9；Y1、Y2和Y3独立为O或S；V1和V2独立为O、S或NZ；Z为H、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、或烷芳基；R1和R2独立为H、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、或烷芳基；R3为H、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的烷氧基、羟基或卤素；且R4，R5，R6，R7，R8和R9独立为H、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、酰基、－C(O)－烷基、－C(O)－链烯基或－C(O)－炔基。所述的化合物用于治疗多种病症、包括异常细胞增殖、炎性疾病、哮喘和关节炎的药物组合物和方法。

Description

新型抗叶酸剂
发明领域
本申请涉及药物活性化合物，且更具体地说，涉及新型抗叶酸剂化合物。
背景
叶酸为水溶性B族维生素，其系统名称作N-[4(2-氨基-4-羟基-蝶啶-6-基甲氨基)-苯甲酰基]-L(+)-谷氨酸并且具有下式(1)中提供的结构。
Figure G2008800026042D00011
正如式(1)中观察到的，一般可以将叶酸结构描述为由蝶啶环，对-氨基苯甲酸部分和谷氨酸部分构成。叶酸及其衍生物为代谢和生长所必需的，特别是参与胸苷酸，氨基酸和嘌呤类的身体合成。已知叶酸衍生物，诸如天然存在的叶酸盐具有与叶酸相差无几的生化作用。已知叶酸通过氢化，诸如在1，4-二嗪环上被衍生，或被甲基化，甲醛化或桥连，其中取代一般在N5或N10位上。已经研究了叶酸盐在各种应用中的功效，包括出生缺陷，心脏病，中风，记忆缺失和与年龄相关的痴呆的严重性或发病率降低。
抗叶酸剂化合物，如叶酸盐在结构上与叶酸类似；然而，抗叶酸剂化合物起破坏叶酸代谢的作用。Takamoto(1996)The Oncologist，1：68-81提供了抗叶酸剂的综述，将该无需引入本文作为参考。一组特定的抗叶酸剂，即所谓的″传统抗叶酸剂″的特征在于存在叶酸对-氨基苯甲酰基谷氨酸侧链或该侧链的衍生物。另一组抗叶酸剂，即所谓的″非传统的抗叶酸剂″的特征在于具体不存在对-氨基苯甲酰基谷氨酸基。因为抗叶酸剂具有与叶酸作用相反的生理作用，所以已经证实抗叶酸剂表现出有用的生理功能，诸如通过导致细胞凋亡破坏癌细胞的的能力。
叶酸一谷氨酰化物和抗叶酸剂一谷氨酰化物通过细胞膜以还原形式或未还原形式被对那些相应形式具有特异性的载体转运。这些转运系统的表达根据细胞类型和细胞生长条件的不同而改变。在进入细胞后，大部分叶酸盐和许多抗叶酸剂通过聚谷氨酰化被修饰，其中一个谷氨酸盐残基与α羧基上的第二个谷氨酸残基通过肽键连接。这导致通常通过添加3-6个谷氨酸盐残基形成聚-L-γ-谷氨酰化物。对叶酸起作用的酶对聚谷氨酰化形式具有较高亲和力。因此，聚谷氨酰化叶酸一般在细胞内表现出较长的保留时间。
完整的叶酸酶途径对维持DNA结构单元和许多重要的氨基酸的重新合成而言是重要的。抗叶酸剂靶标包括涉及叶酸代谢的各种酶，包括(i)二氢叶酸还原酶(DHFR)；(ii)胸苷酸合酶(TS)；(iii)叶酰基聚谷氨酰合酶；和(iv)甘氨酰胺核苷酸转甲酰基酶(GARFT)和氨基咪唑甲酰胺核苷酸转甲酰酶(AICART)。
为跨膜糖蛋白的还原型叶酸载体(RFC)在通过该载体介导的机制将还原型叶酸转入哺乳动物的叶酸途径中起积极作用(与受体介导的机制相反)。RFC还转运抗叶酸剂，诸如甲氨蝶呤。因此，介导RFC起作用的能力可以影响细胞摄取还原型叶酸的能力。
聚谷氨酰化叶酸盐可以作为酶的辅因子起作用，而聚谷氨酰化抗叶酸剂一般作为酶抑制剂起作用。此外，干扰叶酸代谢防止了DNA和某些氨基酸重新合成，由此促成抗叶酸剂的选择性细胞毒性。式(2)中提供的结构甲氨蝶呤为一种具有经证实用于癌症治疗的抗叶酸剂，所述的癌症治疗特别是急性白血病，非何杰金淋巴瘤，乳腺癌，头颈癌，绒毛膜癌，骨源性肉瘤和膀胱癌的治疗。
Figure G2008800026042D00031
Nair等(J.Med.Chem.(1991)34：222-227)证实传统的抗叶酸剂的聚谷氨酰化并非抗肿瘤活性所必需的且甚至是不需要的，即聚谷氨酰化可以导致药物的药理学活性和靶向特异性缺失，将该文献引入本文作为参考。随后发现了大量不可聚谷氨酰化的传统抗叶酸剂。参见Nair等(1998)Proc.Amer.Assoc.Cancer Research 39：431，将该文献引入本文作为参考。一组具体的不可聚谷氨酰化抗叶酸剂的特征在于在谷氨酸部分的4-位上具有亚甲基(即＝CH2取代基)。已经证实该化学基团的存在影响抗叶酸剂化合物的生物活性。参见Nair等(1996)Cellular Pharmacology 3：29，将该文献引入本文作为参考。
还研究了其他的叶酸衍生物，以寻找具有增加的代谢稳定性的抗叶酸剂，从而能够对患者给予较小的剂量和较低的给药频率。例如，已经证实二去氮杂(即基于喹唑啉的)类似物可避免蝶啶环系上的生理羟基化。此外，已经证实用任选取代的碳原子取代仲胺氮原子可防止相邻的键发生生理裂解。
具有碳取代仲胺氮的抗叶酸剂的一个实例为4-氨基-4-脱氧-10-去氮杂蝶酰基-γ-亚甲基谷氨酸-更通常称作MDAM-为(3)中提供的结构。
已经证实MDAM的L-对映体表现出增加的生理活性，参见美国专利US 5,550,128，将该文献引入本文作为参考。为代谢稳定性设计的典型抗叶酸剂的另一个实例为ZD 1694，以式(4)表示。
Figure G2008800026042D00041
式(5)中所示结构的一组抗叶酸剂化合物合并了上述分子特征中的几个并且该组化合物被命名为MobileTrexate，Mobile Trex，Mobiltrex或M-Trex。
Figure G2008800026042D00042
正如式(5)中所示，M-Trex包括一组化合物，其中X可以为CH2，CHCH3，CH(CH2CH3)，NH或NCH3。正如美国专利US 5,912,251中所披露的，M-TREX种类已经表现出用于治疗异常细胞增殖，炎性病症和自身免疫疾病的活性，其中X＝CH2，将该文献引入本文作为参考。以式(6)表示的该化合物被命名为各种名称，包括如下：2-{4-[2-(2，4-二氨基-喹唑啉-6-基)-乙基]-苯甲酰氨基}-4-亚甲基-戊二酸；γ亚甲基谷氨酸5，8，10-三去氮杂氨基蝶啶；和5，8-二去氮杂MDAM。式(6)的化合物为不可聚谷氨酰化的非羟基化的并且能够破坏叶酸代谢。还证实该化合物在治疗相关浓度杀伤培养物中人白血病细胞和人实体瘤细胞中具有有效性，并且进一步作为抗炎药在哮喘动物模型中进一步表现出活性。
Figure G2008800026042D00051
抗叶酸剂作为药物化合物的有效性除如上所述的代谢惰性外还来源于其它因素。涉及体内叶酸代谢的多种酶提供了抑制抗叶酸剂的靶标的选择。换句话说，对抗叶酸剂而言能够改变它们抑制的酶。例如，某些抗叶酸剂主要抑制二氢叶酸还原酶(DHFR)，而其它抗叶酸剂主要抑制胸苷酸合酶(TS)，甘氨酰胺核苷酸转甲酰基酶(GARFT)或氨基咪唑甲酰胺核苷酸转甲酰酶，而其它抗叶酸剂抑制这些酶的组合。这种酶抑制的″选择″例证在图1中。
抗叶酸剂主要在其功效和特异性方面可以改变。此外，对抗叶酸剂的改进存在持续的需求，诸如降低的毒性水平，增加的贮存期限和易于递送至体内靶点。因为难以可靠地预计预先测试每种实际化合物的生理特性的完整范围，所以对抗叶酸剂设计的改进仍然存在需求。
发明概述
本发明提供了具有改善的特性的新型抗叶酸剂化合物。本发明还提供了包含这类化合物的药物组合物和合成这类化合物的方法。本发明进一步提供了治疗各种病症和疾病的方法，包括，但不限于异常细胞增殖，哮喘和其它炎性疾病和类风湿关节炎和其它自身免疫疾病。
本发明在一个实施方案中涉及具有式(7)中提供的结构的新型抗叶酸剂化合物及其药学上可接受的酯，酰胺，盐，溶剂合物，对映体和前体药物：
Figure G2008800026042D00061
其中：
X为CHR9或NR9；
Y1，Y2和Y3独立为O或S；
V1和V2独立为O，S或NZ；
Z为H，任选取代的烷基，任选取代的链烯基，任选取代的炔基，或烷芳基；
R1和R2独立为H，任选取代的烷基，任选取代的链烯基，任选取代的炔基，或烷芳基；
R3为H，任选取代的烷基，任选取代的链烯基，任选取代的炔基，任选取代的烷氧基，羟基或卤素；且
R4，R5，R6，R7，R8和R9独立为H，任选取代的烷基，任选取代的链烯基，任选取代的炔基，酰基，-C(O)-烷基，-C(O)-链烯基或-C(O)-炔基。
在某些实施方案中，本发明提供的化合物具有基本上为谷氨酸部分的末端。例如，该化合物可以为式(8)及其药学上可接受的酯，酰胺，盐，溶剂合物，对映体和前体药物：
其中：
X为CHR9或NR9；
R3为H，任选取代的烷基，任选取代的链烯基，任选取代的炔基，任选取代的烷氧基，羟基或卤素；且
R4，R5，R6，R7，R8和R9独立为H，任选取代的烷基，任选取代的链烯基，任选取代的炔基，酰基，-C(O)-烷基，-C(O)-链烯基或-C(O)-炔基。
在额外的实施方案中，本发明提供的化合物具有基本上为二氨基-吡咯并嘧啶部分的末端。例如，该化合物可以为式(10)及其药学上可接受的酯，酰胺，盐，溶剂合物，对映体或前体药物：
Figure G2008800026042D00071
其中：
X为CHR9或NR9；
Y1，Y2和Y3独立为O或S；
V1和V2独立为O，S或NZ；
Z为H，任选取代的烷基，任选取代的链烯基，任选取代的炔基或烷芳基；
R1和R2独立为H，任选取代的烷基，任选取代的链烯基，任选取代的炔基或烷芳基；
R3为H，任选取代的烷基，任选取代的链烯基，任选取代的炔基，任选取代的烷氧基，羟基或卤素；且
R9为H，任选取代的烷基，任选取代的链烯基，任选取代的炔基，酰基，-C(O)-烷基，-C(O)-链烯基或-C(O)-炔基。
本发明在一个实施方案中提供了式(11)的化合物
或其药学上可接受的酯类，酰胺类，盐类，溶剂合物，对映体或前体药物。
在具体的实施方案中，新的抗叶酸剂化合物为药学上可接受的盐形式。特别地，这些化合物可以为碱金属盐形式。在一个具体的实施方案中，本发明涉及式(12)的抗叶酸剂化合物或其对映体，其为二钠盐形式。
Figure G2008800026042D00082
本发明的其它实施方案涉及包含本文披露的一种或多种化合物的药物组合物。例如，本发明提供了包含式(7)的化合物的药物组合物。在一个具体的实施方案中，本发明提供了包含式(7)的化合物的药物组合物，其中X为CH2，Y1，Y2和Y3为O，V1和V2为O，R1和R2为H，R3为H，R4为H，R5为H，R6为H，R7为H和R8为H。在其它实施方案中，本发明的药物组合物包含如本文所述的化合物，其为药学上可接受的盐形式，诸如碱金属盐，特别是二钠盐。在其它实施方案中，本发明提供了包含如本文所述的一种或多种化合物与一种或多种额外的活性组分的药物组合物。
本发明进一步提供了各种治疗方法，包括给予单独的本发明一种或多种化合物或与一种或多种额外的活性组分的组合。在某些实施方案中，本发明提供了治疗诸如异常细胞增殖，炎症，关节炎和哮喘这类病症的方法。因此，本发明提供了治疗选自常细胞增殖，炎症，哮喘和关节炎的病症的方法，其中该方法包括对有治疗需要的受试者给予治疗上有效治疗异常细胞增殖，炎症，哮喘或关节炎的用量的本发明化合物。
附图简述
由于以一般术语描述了本发明，所以参照附图，其不一定按比例绘制并且其中：
图1为叶酸化合物代谢途径和与可聚谷氨酰化的经典抗叶酸剂相互作用的示意图。
详细描述
现在通过参照各种实施方案在下文中更完整地描述本发明。提供这些实施方案是为了使得本说明书更充分和完整并且对本领域技术人员完整地传达本发明的范围。实际上，本发明可以以许多不同形式实施且不应视为限于如本文所述的实施方案，而提供这些化合物是为了本说明书满足适用法律的要求。除非在上下文中另有描述，否则本说明书和待批权利要求中的单数形式″一种(a)″，″一种(an)″，″该(the)″包括复数对应物。
本发明提供了新型抗叶酸剂及其制备方法。这些新的化合物可以直接或以药学上的活性酯类，酰胺类，盐，溶剂合物或前体药物的形式用于药物组合物。这些新的化合物用于治疗许多病症和疾病，特别是治疗异常细胞增殖，炎症，关节炎或哮喘。
I.定义
本文所用的术语″代谢惰性抗叶酸剂″意指为(i)能够破坏叶酸代谢的叶酸类似物和(ii)不可聚谷氨酰化的化合物。在某些实施方案中，该术语可以意指也为(iii)非-羟基化的化合物。
本文所用的术语″碱金属″意指IA族元素并且特别包括钠，锂和钾；本文所用的术语″碱金属盐″意指离子化合物，其中化合物的阳离子部分包含碱金属，特别是钠，锂或钾。
本文所用的术语″烷基″意指饱和直链，支链或环状烃基。在具体的实施方案中，烷基意指包含1-10个碳原子的基团(″C1-10烷基″)。在其它实施方案中，烷基意指包含1-8个碳原子(″C1-8烷基″)，1-6个碳原子(″C1-6烷基″)或1-4个碳原子(″C1-4烷基″)的基团。在具体的实施方案中，烷基意指甲基，三氟甲基，乙基，丙基，异丙基，环丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，环戊基，异戊基，新戊基，己基，异己基，环己基，环己基甲基，3-甲基戊基，2，2-二甲基丁基和2，3-二甲基丁基。取代的烷基意指被一个或多个部分取代的烷基，所述的部分选自卤素(例如Cl，F，Br和I)；卤代烷基(例如CF3，2-Br-乙基，CH2F，CH2Cl，CH2CF3或CF2CF3；羟基；氨基；羧酸酯；甲酰氨基；烷氨基；芳氨基；烷氧基；芳氧基；硝基；叠氮基；氰基；硫代；磺酸；硫酸酯；膦酸；磷酸酯；和膦酸酯。
本文所用的术语″链烯基″意指烷基部分，其中至少一个饱和C-C键被双键取代。在具体的实施方案中，链烯基意指包含1-10个碳原子的基团(″C1-10链烯基″)。在其它实施方案中，烷基包含1-8个碳原子(″C1-8链烯基″)，1-6个碳原子(″C1-6链烯基″)或1-4个碳原子(″C1-4链烯基″)的基团。在具体的实施方案中，链烯基可以为乙烯基，烯丙基，1-丙烯基，2-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，1-己烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基或5-己烯基。
本文所用的术语″炔基″意指烷基部分，其中至少一个饱和C-C键被三键取代。在具体的实施方案中，炔基意指包含1-10个碳原子的基团(″C1-10炔基″)。在其它实施方案中，炔基意指包含1-8个碳原子(″C1-8炔基″)，1-6个碳原子(″C1-6炔基″)或1-4个碳原子(″C1-4炔基″)的基团。在具体的实施方案中，炔基可以为乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，3-戊炔基，4-戊炔基，1-己炔基，2-己炔基，3-己炔基，4-己炔基或5-己炔基.
本文所用的术语″烷氧基″意指连接氧原子的直链或支链烷基(即-O-烷基)，其中烷基如上所述。在具体的实施方案中，烷氧基意指包含1-10个碳原子的氧-连接的基团(″C1-10烷氧基″)。在其它实施方案中，烷氧基意指包含1-8个碳原子(″C1-8烷氧基″)，1-6个碳原子(″C1-6烷氧基″)或1-4个碳原子(″C1-4烷氧基″)的氧-连接的基团。
本文所用的术语″卤素(halo)″或″卤素(halogen)″意指氟，氯，溴或碘。
本文所用的术语″芳基″意指在每个环上由至多8个成员组成的稳定的单环，双环或三环碳环，其中至少一个环为通过Hückel 4n+2规则定义的芳族的。本发明的典型芳基包括苯基，萘基，四氢萘基和联苯基。芳基可以被一个或多个部分取代，所述的部分选自羟基，氨基，烷氨基，芳氨基，烷氧基，芳氧基，硝基，氰基，磺酸，硫酸酯，膦酸，磷酸酯或膦酸酯。
本文所用的术语″芳烷基″和″芳基烷基″意指通过如上述定义的烷基与如上述定义的芳基连接的分子。
本文所用的术语″烷芳基″和″烷基芳基″意指通过如上述定义的芳基与如上述定义的烷基连接的分子。
本文所用的术语″酰基″意指羧酸酯，其中酯基的非羰基部分选自直链，支链或环状烷基或低级烷基；烷氧基烷基，包括甲氧基甲基；芳烷基，包括苄基；芳氧基烷基，诸如苯氧基甲基；芳基，包括任选被卤素，C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的苯基；磺酸酯类，诸如烷基或芳烷基磺酰基，包括甲磺酰基；一-，二-或三磷酸酯；三苯甲基或一甲氧基三苯甲基；取代的苄基；三烷基甲硅烷基，诸如二甲基-叔丁基甲硅烷基或二苯基甲基甲硅烷基。酯类中的芳基最佳地包含苯基。
本文所用的术语″氨基″意指由结构NR2表示的部分并且包括被烷基取代的伯胺类和仲和叔胺类(即烷氨基)。因此，R2可以表示两个氢原子，两个烷基部分或一个氢原子和一个烷基部分。
本文所用的术语″烷氨基″和″芳氨基″意指分别具有一个或两个烷基或芳基取代基的氨基。
本文所用的术语″类似物″意指化合物，其中一个或多个各原子或官能基被不同原子或不同官能基所取代，一般产生具有类似特性的化合物。
本文所用的术语″衍生物″意指通过使另一个分子或原子与起始化合物连接由类似的起始化合物形成的化合物。此外，本发明的衍生物包括通过添加一个或多个原子或分子或通过合并两种或多种前体化合物由前体化合物形成的一种或多种化合物。
本文所用的术语″前体药物″意指在对哺乳动物给药时完全或部分转化成本发明化合物的任意化合物。
本文所用的术语″活性代谢物″意指由本发明化合物或其前体药物在对哺乳动物给予这类化合物或前体药物时代谢产生的生理活性化合物。
本文所用的术语″治疗有效量″或″治疗有效剂量″可互换使用并且意指足以按照本文所述的治疗方法引起期望的治疗作用的本发明化合物或其生物活性变体的浓度。
本文所用的术语″药学上可接受的载体″意指在本领域中常用于有利于生物活性剂储存，给药/或治愈作用的载体。
本文所用的术语″间歇性给药″意指给予治疗有效剂量的本发明组合物，随后有一定时间期限的中断期，然后再给予治疗有效剂量等。
本文所用的术语″抗增殖剂″意指减少细胞增殖过度的化合物。
本文所用的术语″异常细胞增殖″意指特征在于与未患该疾病或病症的个体中细胞类型或多种细胞类型相比一种或多种细胞类型不适当生长或倍增的疾病或病症。
本文所用的术语″癌症″意指特征在于可以通过局部或通过血流和淋巴系统扩散至身体的其它部分所不受控制的异常细胞生长的疾病或病症。该术语包括形成肿瘤或未形成肿瘤的癌症并且包括各种类型的癌症，诸如原发性肿瘤和瘤转移。
本文所用的术语″肿瘤″意指因不受控制和进行性的过度细胞分裂导致的多细胞生物体内的异常细胞块，也称作新生物。肿瘤可以为良性的或恶性的。
本文所用的术语″纤维变性病症″意指完全或部分因成纤维细胞增殖导致的纤维化和纤维化的其它医学并发症。
本文所用的术语″关节炎″意指可以来源于感染，自身免疫或创伤的侵害关节的炎性病症。
II.化合物
本发明的化合物包括代谢惰性的抗叶酸剂。正如本领域公认的，抗叶酸剂为干扰叶酸代谢的不同阶段的化合物。因此，本发明的化合物特别可以用于药物制剂，这些药物制剂用于治疗或能够通过破坏叶酸代谢或与叶酸代谢相关的其它生物学机制治疗的疾病和病症。
在一个实施方案中，本发明的新化合物包括具有式(7)中提供的结构的化合物及其药学上可接受的酯，酰胺，盐，溶剂合物，对映体和前体药物：
Figure G2008800026042D00131
其中：
X为CHR9或NR9；
Y1，Y2和Y3独立为O或S；
V1和V2独立为O，S或NZ；
Z为H，任选取代的烷基，任选取代的链烯基，任选取代的炔基，或烷芳基；
R1和R2独立为H，任选取代的烷基，任选取代的链烯基，任选取代的炔基，或烷芳基；
R3为H，任选取代的烷基，任选取代的链烯基，任选取代的炔基，任选取代的烷氧基，羟基或卤素；且
R4，R5，R6，R7，R8和R9独立为H，任选取代的烷基，任选取代的链烯基，任选取代的炔基，酰基，-C(O)-烷基，-C(O)-链烯基或-C(O)-炔基。
在另一个实施方案中，本发明的新化合物包括具有式(8)中提供的结构的化合物及其药学上可接受的酯，酰胺，盐，溶剂合物，和前体药物：
Figure G2008800026042D00141
其中：
X为CHR9或NR9；
R3为H，任选取代的烷基，任选取代的链烯基，任选取代的炔基，任选取代的烷氧基，羟基或卤素；且
R4，R5，R6，R7，R8和R9独立为H，任选取代的烷基，任选取代的链烯基，任选取代的炔基，酰基，-C(O)-烷基，-C(O)-链烯基或-C(O)-炔基。
在另一个实施方案中，本发明的新化合物包括具有式(9)中提供的结构的化合物及其药学上可接受的酯，酰胺，盐，溶剂合物，和前体药物：
其中：
Y1，Y2和Y3独立为O或S；
V1和V2独立为O，S或NZ；
Z为H，任选取代的烷基，任选取代的链烯基，任选取代的炔基，或烷芳基；
R1和R2独立为H，任选取代的烷基，任选取代的链烯基，任选取代的炔基，或烷芳基；且
R4，R5，R6，R7和R8独立为H，任选取代的烷基，任选取代的链烯基，任选取代的炔基，酰基，-C(O)-烷基，-C(O)-链烯基或-C(O)-炔基。
在另一个实施方案中，本发明的新化合物包括具有式(10)中提供的结构的化合物及其药学上可接受的酯，酰胺，盐，溶剂合物，和前体药物：
Figure G2008800026042D00151
其中：
X为CHR9或NR9；
Y1，Y2和Y3独立为O或S；
V1和V2独立为O，S或NZ；
Z为H，任选取代的烷基，任选取代的链烯基，任选取代的炔基，或烷芳基；
R1和R2独立为H，任选取代的烷基，任选取代的链烯基，任选取代的炔基，或烷芳基；
R3为H，任选取代的烷基，任选取代的链烯基，任选取代的炔基，任选取代的烷氧基，羟基或卤素；且
R9为H，任选取代的烷基，任选取代的链烯基，任选取代的炔基，酰基，-C(O)-烷基，-C(O)-链烯基或-C(O)-炔基。
就式(7)-(10)而言，X优选的实例包括-CH2-，-NH-，-CH(C1-6烷基)-，-N(C1-6烷基)-，-CH(C(O)-C1-6烷基)-和-N(C(O)-C1-6烷基)-；Z的优选实例包括H和C1-6烷基；R1和R2的优选实例独立地包括H和C1-6烷基；R3的优选实例包括H，C1-6烷基，羟基和卤素；且R4，R5，R6，R7，R8和R9的优选实例独立地包括H，C1-6烷基和-C(O)-C1-6烷基，其中C1-6烷基各自可以任选被一个或多个卤素(例如Cl，F，Br和I)；卤代烷基(例如CF3，2-Br-乙基，CH2F，CH2Cl，CH2CF3或CF2CF3；羟基；氨基；羧酸酯；甲酰氨基；烷氨基；芳氨基；烷氧基；芳氧基；硝基；叠氮基；氰基；硫代；磺酸；硫酸酯；膦酸；磷酸酯；和膦酸酯取代。
在一个具体的实施方案中，本发明提供了具有式(11)中提供的结构的新型抗叶酸剂化合物，在本文中可以称作CHL-003。式(11)中的星号表示手性原子。正如下文中更完整地描述的，这一手性点可以制备对映体纯形式的化合物的焦点。在没有具体鉴定对映体纯形式的情况下，可以预计该化合物为外消旋形式。
Figure G2008800026042D00161
合成抗叶酸剂化合物的各种方法披露在美国专利US4,996,207，美国专利US5,550,128，美国专利US5,593,999，Abraham等(1991)J.Med.Chem.34：222-227和Rosowsky等(1991)J.Med.Chem.34：203-208中，将所有这些文献引入本文作为参考。作为合成方法的一个实例可以按照如下所示的反应方案I制备式(11)的化合物，其中X为卤素。
反应方案I
Figure G2008800026042D00171
III.生物活性变体
上述化合物的生物活性变体也特别包括在本发明中。这类变体应保持原始化合物的一般生物活性；然而，存在额外的活性不一定限制其在本发明中的应用。可以使用本领域技术人员公认一般用于鉴定这类活性的标准测试方法和生物测定法评价这类活性。
按照本发明的一个实施方案，合适的生物活性变体包括一种或多种上述化合物的类似物或衍生物。实际上，单一化合物，诸如上述那些可以产生完整家族的具有类似活性的类似物或衍生物，且由此在本发明具有有用性。同样，单一化合物，诸如上述那些可以表示根据本发明可用的更大类的单一家族成员。因此，本发明不仅完全包括上述化合物，而且包括这类化合物的类似物和衍生物，特别是可通过本领域通常公知的方法鉴定并且本领域技术人员可公认的那些。
本文披露的化合物可以包含手性中心，其可以为(R)或(S)构象中的任一种或可以包含其混合物。因此，本发明还包括本文所述化合物的立体异构体，如果合适，可以为单个的或任意比例的混合物。立体异构体可以包括，但不限于对映体，非对映体，外消旋混合物及其组合。可以使用常规技术，通过使对映体原料物质反应或通过分离本发明化合物的异构体制备和分离这类立体异构体。异构体可以包括几何异构体。几何异构体的实例包括，但不限于通过双键的顺式异构体或反式异构体。关注本发明化合物中的其它异构体。这些异构体可以以纯的形式或与本文所述化合物的其它异构体的混合物形式使用。
本领域中已知各种有用制备旋光活性形式和测定活性的方法。这类方法包括本文所述的标准试验和本领域众所周知的其它类似试验。可以用于获得本发明化合物光学异构体的方法的实例包括如下：
i)晶体的物理分离，其中手工分离各对映体的肉眼可见的晶体。这项技术在单独的对映体存在(即物质为聚集物)且晶体特别在视觉上不同时使用；
ii)同时结晶，其中使各对映体从外消旋物溶液中分别结晶，唯一可能的条件是后者为固态聚集物；
iii)酶法拆分，其中通过对映体与酶的不同反应速率部分或完全分离外消旋物；
iv)酶法不对称合成，即一种合成技术，其中合成中的至少一步使用酶促反应以便获得对映体纯或富含合成前体的所需对映体；
v)化学不对称合成，其中在产生可以使用手性催化剂或手性助剂获得的产物中的不对称性(即手性)的条件下由非手性前体合成期望的对映体；
vi)非对映体分离，其中使外消旋化合物与将各对映体转化成非对映体的对映体纯的试剂(手性助剂)反应。然后通过色谱法或根据其目前更多的不同结构差异结晶分离所得非对映体且随后除去手性助剂而得到期望的对映体；
vii)一级-和二级不对称转化，其中来自外消旋物的非对映体平衡至产生在来自期望的对映体的非对映体溶液中占优势，或其中来自期望的对映体的非对映体的优先结晶干扰了平衡，使得最终基本上所有的物质均由期望的对映体被转化成结晶的非对映体。期望的对映体随后从非对映体中释放；
viii)动力学拆分，包括通过对映体与手性，非外消旋试剂或催化剂在动力学条件下的不等反应速率部分或完全拆分外消旋物(或部分拆分的化合物进一步拆分)；
ix)由非外消旋前体的对映体特异性合成，其中期望的对映体获自非手性原料物质，并且其中立体化学完整性在合成过程中未受损或仅受到最小的损害；
x)手性液相色谱法，其中在液体流动相中根据其与固定相的差别相互作用分离外消旋物的对映体。固定相可以由手性物质构成或固定相可以包含额外的手性物质以便引起差别相互作用；
xi)手性气相色谱法，其中外消旋物为挥发性的并且根据其在气态固定相中与含固定非外消旋手性吸收剂相的柱的差别相互作用分离对映体；
xii)用手性溶剂提取，其中通过一种对映体优先溶于特定的手性溶剂分离对映体；和
xiii)通过手性膜转运，其中将外消旋物以接触薄膜屏障的方式放置。该屏障一般可分离两种可溶混的流体，一种包含所述的外消旋物，并且诸如浓度或压力差这类驱动力导致优先通过所述的膜屏障转运。分离作为仅允许外消旋物的一种对映体通过的膜的非外消旋手性性质的结果发生。
可以以富含对映体的形式提供本发明的抗叶酸剂化合物，诸如对映体混合物，其中一种对映体以过量存在(作为摩尔分数或重量分数给出)。将对映体过量理解为存在化学物质包含同一化合物的两种对映体且一种对映体以大于另一种对映体的量存在的情况。与外消旋混合物不同，这些混合物将显示净旋光度。由于具有混合物的比旋光和纯对映体的比旋光的知识，所以可以通过公知方法测定对映体过量(缩写为″ee″)。使用NMR光谱法和手性柱色谱法能够直接测定存在于混合物中的各对映体的量。
就式(11)的化合物而言，可以以外消旋形式或对(R)或(S)异构体而言对映体纯的形式提供本发明的化合物。下文的实施例2描述了式(12)化合物的对映体纯化的(S)异构体的合成。实施例3描述了式(11)的化合物的外消旋形式的合成。
在具体的实施方案中，本发明的化合物可以包括具有对于单一对映体而言至少约75％的对映体纯度的抗叶酸剂化合物。在其它实施方案中，本发明的抗叶酸剂化合物具有至少约80％，至少约85％，至少约90％，至少约95％，至少约96％，至少约97％，至少约98％，至少约99％或至少约99.5％的对映体纯度。在一个实施方案中，本发明的化合物包括对(S)异构体而言具有这类对映体纯度的抗叶酸剂化合物。在另一个实施方案中，本发明的化合物包括对(R)异构体而言具有这类对映体纯度的抗叶酸剂化合物。在一个具体的实施方案中，本发明包括化合物(S)-N-{4-[2-(2，4-二氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基}-4-亚甲基-L-谷氨酸二钠盐。
本文所述的化合物还可以为酯，酰胺，盐，溶剂合物，前体药物或代谢物的形式，只要它们维持本发明的药理学活性。可以按照一般本领域公知的方法，诸如，例如J.March，Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms and Structure，4th Ed.(New York：Wiley-Interscience，1992)中所述的那些方法制备本发明化合物的酯类，酰胺类，盐，溶剂合物，前体药物和其它衍生物，将该文献引入本文作为参考。
本发明中有用的化合物的药学上可接受的盐的实例包括酸加成的盐。不过，非药学上可接受的酸的盐可以用于制备和纯化所述的化合物。本发明合适的酸加成的盐包括有机酸和无机酸。优选的盐包括由盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，柠檬酸，酒石酸，乳酸，丙酮酸，乙酸，琥珀酸，富马酸，马来酸，草酰乙酸，甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸，苯磺酸和羟乙磺酸形成的那些盐。其它有用的酸加成的盐包括丙酸，乙醇酸，草酸，苹果酸，丙二酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，水杨酸等。药学上可接受的盐的具体实例包括，但不限于硫酸盐，焦硫酸盐，硫酸氢盐，亚硫酸盐，亚硫酸氢盐，磷酸盐，磷酸一氢盐，磷酸二氢盐，偏磷酸盐，焦磷酸盐，氯化物，溴化物，碘化物，乙酸盐，丙酸盐，癸酸盐，辛酸盐，丙烯酸盐，甲酸盐，异丁酸盐，己酸盐，庚酸盐，丙炔酸盐，草酸盐，丙二酸盐，琥珀酸盐，辛二酸盐，癸二酸盐，富马酸盐，马来酸盐，丁炔-1，4-二酸盐，己炔-1，6-二酸酸，苯甲酸盐，氯苯酸盐，甲基苯甲酸盐，二硝基苯甲酸盐，羟基苯甲酸盐，甲氧基苯甲酸盐，邻苯二甲酸盐，磺酸盐，二甲苯磺酸盐，苯乙酸盐，苯丙酸盐，苯丁酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐，γ-羟丁酸盐，乙醇酸盐，酒石酸盐，甲磺酸盐，丙磺酸盐，萘-1-磺酸盐，萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。
可以通过用合适的碱处理将酸加成的盐再转化成游离碱。可以按照类似方式，使用药学上可接受的碱，诸如氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化铵，氢氧化钙，三乙胺等制备可以存在于本发明有用化合物上的酸部分的碱式盐。
可以通过可以存在于化合物分子结构内的羟基和/或羧基的官能化制备本发明化合物的酯类。还可以使用本领域技术人员公知的技术制备酰胺类和前体药物。例如，可以使用合适的胺反应剂由酯类制备酰胺类，或可以通过与氨或低级烷基烷反应由酸酐或酰基氯制备它们。此外，可以通过与羰基化试剂(例如乙酸乙酯，乙酐，甲氧基乙酰氯，苯甲酰氯，异氰酸甲酯，氯甲酸乙酯，甲磺酰氯)和合适的碱(例如4-二甲氨基吡啶，吡啶，三乙胺，碳酸钾)在合适的有机溶剂(例如四氢呋喃，丙酮，甲醇，吡啶，N，N-二甲基甲酰胺)在0℃-60℃的温度下反应制备本发明化合物的酯类和酰胺和酰胺类。一般通过共价连接产生治疗上无活性，直到被个体代谢系统改变为止的化合物的部分制备前体药物。药学上可接受的溶剂合物的实例包括，但不限于本发明化合物与水，异丙醇，乙醇，甲醇，DMSO，乙酸乙酯，乙酸或乙醇胺的组合。
就固体组合物而言，可以理解用于本发明组合物的化合物可以以不同形式存在。例如，这些化合物可以以稳定和相对稳定的晶型和各向同性和非晶形的形式存在，所有这些均指定属于本发明的范围。
如果本发明的化合物为碱，那么可以通过本领域公知的任意合适的方法，包括用无机酸或用有机酸处理制备所需的盐，所述的无机酸诸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，所述的有机酸，诸如乙酸，马来酸，琥珀酸，扁桃酸，富马酸，丙二酸，丙酮酸，草酸，乙醇酸，水杨酸，吡喃糖基酸，诸如葡糖醛酸和半乳糖醛酸，α羟酸，诸如柠檬酸和酒石酸，氨基酸，天冬氨酸和谷氨酸，芳香酸，诸如苯甲酸和肉桂酸，磺酸，诸如对甲苯磺酸或乙磺酸等。
如果本发明的化合物为酸，那么可以通过本领域公知的任意合适的方法，包括用无机或有机碱，诸如胺(伯，仲或叔)，碱金属或碱土金属氢氧化物等处理制备所需的盐。合适的盐的例证性实例包括衍生自氨基酸，诸如甘氨酸和精氨酸，氨、伯、仲和叔胺类和环胺类，诸如哌啶，吗啉和哌嗪的有机盐；和衍生自钠，钙，钾，镁，锰，铁，铜，锌，铝和锂的无机盐。
在一个具体的实施方案中，本发明的抗叶酸剂化合物为盐的形式。例如，该化合物可以为式(7)，式(9)或式(10)的化合物，其中R1，R2和Z之一或全部被合适的成盐阳离子取代。优选所述的盐为碱金属盐，特别是钠或钾。在具体的实施方案中，所述的盐为二钠盐。在下面的式(12)中提供了用于本发明药物组合物的特别优选的二钠盐。当然，应理解其他阳离子部分，特别是其它碱金属可以用于盐化合物。例如，在一个具体的实施方案中，本发明包括式(11)的化合物的钾盐。下文的实施例2中描述了一种合成式(12)的化合物的方法。
Figure G2008800026042D00231
在一个具体的实施方案中，提供了对映体纯化的(S)形式的式(12)的化合物。特别地，本发明包括(S)-N-{4-[2-(2，4-二氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基}-4-亚甲基-L-谷氨酸二钠盐(在本文中可以称作CHL1007)。
本发明进一步包括本发明化合物的前体药物和活性代谢物。可以将本文所述的化合物中的任意种作为前体药物给药以便增加该化合物的活性，生物利用度或稳定性，或者另外改变该化合物的特性。前体药物的典型实例包括具有对活性化合物上的官能部分生物学不稳定性的保护基的化合物。前体药物包括可以被氧化，还原，氨基化，脱氨基化，羟基化，脱羟基化，水解，脱水，烷基化，脱烷基化，酰化，脱酰化，磷酸化和/或去磷酸化而产生活性化合物的化合物。在优选的实施方案中，本发明的化合物具有针对异常增殖细胞的抗增殖活性或被代谢成表现出这类活性的化合物。
已知许多前体药物配体。一般而言，化合物，诸如游离胺或羧酸残基的一个或多个杂原子的烷基化，酰化或其他亲脂性修饰减小了极性并且能够具有进入细胞的通道。可以取代游离胺和/或羧酸部分上的一个或多个氢原子的取代基的实例包括，但不限于如下：芳基；类固醇；碳水化合物(包括糖类)；1，2-二酰基甘油；醇类；酰基(包括低级酰基)；烷基(包括低级烷基)；磺酸酯类(包括烷基或芳基烷基磺酰基，诸如甲磺酰基和苄基，其中苯基任选被如本文指定的芳基定义中提供的一个或多个取代基取代)；任选取代的芳基磺酰基；脂质(包括磷脂类)；磷脂酰胆碱；磷酸胆碱；氨基酸残基或衍生物；氨基酸酰基残基或衍生物；肽类；胆固醇；或其它药学上可接受的离去基，在体内给药时，它们提供游离胺和/或羧酸部分。它们中的任意种可以与披露的化合物联用以便获得期望的作用。
IV.药物组合物
尽管能够以原料化学物质形式给予本发明组合物中使用的各化合物，但是优选将化合物作为药物组合物递送。因此，本发明提供了包含一种或多种如本文所述的化合物的药物组合物。照此，本发明的组合物包含如上所述的药物活性化合物或其药学上可接受的酯类，酰胺类，盐，溶剂合物，类似物，衍生物或前体药物。此外，可以制备本发明的组合物并且以各种组合形式递送。例如，该组合物可以包含含有所有活性组分的单一组合物，可选择地，该组合物可以包含含有单独的活性组分，但指定同时，连续，或者另外在接近的时间给予的活性组分的多种组成。
可以制备本发明的化合物并且将其与一种或多种药学上可接受的载体和任选的其它治疗组分一起递送。载体应为可接受的，即它们与组合物中的任意其它组分相容并且对其接受者而言无害。载体还可以减少所述活性剂的任何不需要的副作用。这类载体为本领域公知的。参见Wang等(1980)J.Paren t.Drug Assn.34(6)：452-462，将该文献完整地引入作为参考。
本发明的组合物可以包括短效，快速起作用，快速补充，控释，延缓释放和脉冲释放组合物，只要这些组合物能够实现如本文所述的化合物的给药。参见Remington′s Pharmaceutical Sciences(18thed.；Mack Publishing Company，Eaton，Pennsylvania，1990)，将该文献完整地引入作为参考。
本发明的药物组合物适合于各种递送模式，包括口服，非肠道(包括静脉内，肌内，皮下，真皮内，关节内，滑膜内，鞘内，动脉内，心内，皮下，眶内，囊内，脊柱内，胸骨内(intrastemal)和透皮)，局部(包括皮肤，口含和舌下)，阴道，尿道和直肠给药。还可以提供鼻部喷雾，手术植入物，体内手术涂料，输注泵或提供导管，支架，气囊或其它递送装置给药。最有用和/或有益的给药模式可以改变，尤其是取决于接受者的情况和所治疗的病症。
可以便利地以单位剂型的形式得到药物组合物，其中这类组合物可以通过制药领域中一般公知的方法中的任意种制备。一般而言，这类制备方法包括合并(通过各种方法)本发明的活性化合物与可以由一种或多种组成组成的合适的载体或其它佐剂。然后用物理方式处理活性组分与一种或多种佐剂的组合以便提供适合于递送形式的组合物(例如成形为片剂或形成含水混悬液)。
适合于口服剂量的本发明药物组合物可以采取各种形式，诸如片剂，胶囊，胶囊形片剂和糯米纸囊剂(包括速溶或泡腾)，它们各自包含预定量的活性剂。这些组合物还可以为粉末或颗粒，在水或非水液体中的溶液或混悬液形式和液体乳剂(水包油型和油包水型)。还可以将活性剂作为大丸剂药糖剂或糊剂递送。一般可以理解制备上述剂型的方法为本领域一般公知的并且任意这类方法均可以适合于制备用于递送本发明组合物的相应剂型。
在一个实施方案中，通过口服给予化合物与药学上可接受的媒介物，诸如惰性稀释剂或可食用载体的组合。可以将口服组合物包封在硬或软胶囊中，可以压制称片剂或可以直接掺入患者膳食的食物中。可以改变组合物和制剂的百分比；然而，在这类治疗有用的组合物中的物质的量优选使得可以获得有效剂量水平。
可以使用生理可降解的组成，诸如明胶制备包含所述化合物的硬胶囊。这类硬胶囊包含所述的化合物并且可以进一步包含额外的组分，包括，例如，惰性固体稀释剂，诸如碳酸钙，磷酸钙或高岭土。可以使用生理学可降解的组成，诸如明胶制备包含所述的化合物的软胶囊。这类软胶囊包含所述的化合物，可以混合水或油介质，诸如花生油，液体石蜡或橄榄油。
设计极快溶解的舌下片。这类组合物的实例包括麦角胺酒石酸盐，硝酸异山梨酯和异丙肾上腺素HCL。这些片剂的组成除所述的药物外还包含各种可溶性赋形剂，诸如乳糖，蔗糖粉，葡萄糖和甘露糖醇。本发明的固体剂型可以任选被包衣并且合适的包衣材料的实例包括，但不限于纤维素聚合物(诸如乙酸邻苯二甲酸纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素)，聚乙烯乙酸酯邻苯二甲酸酯，丙烯酸聚合物和共聚物和甲基丙烯酸树脂(诸如在商品名下商购的那些)，玉米醇溶蛋白，虫胶和多糖类。
可以使用公知方法制备本发明药物制剂的粉末和颗粒组合物。可以将这类组合物直接对患者给药或用于制备进一步的剂型，诸如制成片剂，填充胶囊或通过向其中添加水或油媒介物制备水或油混悬液或溶液。这些组合物各自可以进一步包含一种或多种添加剂，诸如分散或湿润剂，悬浮剂和防腐剂。在这些组合物中还可以包括额外的赋形剂(例如填充剂，甜味剂，矫味剂或着色剂)。
可以以液体形式或指定在使用前用水或另一种合适的媒介物再溶解的干品形式制备，包装并且销售适合于口服给药的药物组合物的液体组合物。
可以通过本领域技术人员易于了解的任意标准方法，诸如，例如通过任选与一种或多种佐剂或辅助组分一起压制或模制制备包含本发明一种或多种化合物的片剂。这些片剂可以任选被包衣或刻痕并且可以配制成可提供活性剂的缓释或控释。
用于本发明组合物的佐剂或辅助组分可以包括在本领域中通常认为可接受的任意制药组分，诸如粘合剂，填充剂，润滑剂，崩解剂，稀释剂，表面活性剂，稳定剂，防腐剂，矫味剂和着色剂等。粘合剂一般用于有利于片剂的粘着性并且确保片剂在压制后保持完整。合适的粘合剂包括，但不限于：淀粉，多糖类，明胶，聚乙二醇，丙二醇，蜡和天然和合成树胶。可接受的填充剂包括二氧化硅，二氧化钛，氧化铝，滑石粉，高岭土，粉状纤维素和微晶纤维素，乙基可溶性物质，诸如甘露糖醇，脲，蔗糖，乳糖，葡萄糖，氯化钠和山梨醇。润滑剂用于有利于片剂制备并且包括植物油，甘油，硬脂酸镁，硬脂酸钙和硬脂酸。用于有利于片剂崩解的崩解剂一般包括淀粉，粘土，纤维素，藻胶，树胶和交联聚合物。一般包括以便给片剂提供容积的稀释剂可以包括磷酸二钙，硫酸钙，乳糖，纤维素，高岭土，甘露糖醇，氯化钠，干淀粉和糖粉。适用于本发明组合物的表面活性剂可以为阴离子型，阳离子型，两性或非离子型表面活性剂。组合物中可以包括稳定剂以便抑制或减少导致活性剂分解的反应，诸如氧化反应。
可以将固体剂型配制称提供活性剂的延缓释放，诸如通过涂布包衣层。延缓释放包衣层为本领域公知的并且可以通过任意公知的合适的方法制备包含这类包衣层的剂型。这类方法一般包括，在制备固体剂型(例如片剂或胶囊形片剂)后，涂布包含延缓释放包衣层的组合物。涂布可以通过诸如真空喷雾，流化床包衣，使用包衣锅等这类方法进行。用作延缓释放包衣层的材料可以具有聚合物性质，诸如纤维素质材料(例如丁酸邻苯二甲酸纤维素，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和羧甲基乙基纤维素)和丙烯酸，甲基丙烯酸及其酯类的聚合物和共聚物。
本发明的固体剂型还可以为缓释的(即在延长时间期限内释放活性剂)并且可以为，也可以不为延缓释放的。缓释组合物为本领域中公知的并且一般通过将药物分散于可逐步降解的或可水解的材料，诸如不溶性塑料，亲水性聚合物或脂肪化合物基质内制备。可选择地，可以用这类材料给固体剂型包衣。
用于非肠道给药的组合物包括水和非水的无菌注射溶液，其可以进一步包含额外的试剂，诸如抗氧化剂，缓冲剂，制菌剂和溶质，它们可以赋予组合物与指定接受者的血液等渗。这些组合物可以包括水和非水无菌混悬液，其包含悬浮剂和增稠剂。可以将用于非肠道给药的这类组合物提供在单位剂量或多剂量容器中，诸如，例如，密封安瓿和小瓶并且可以储存在冷冻干燥(冻干)条件下，仅需要在使用前即刻添加无菌液体载体，例如水(注射用)。可以由上述类型的无菌粉末，颗粒和片剂制备临时注射用溶液和混悬液。
还可以提供透皮方式给药本发明的组合物，其中将活性剂掺入层状结构(一般称作″贴剂″)，它适合于保持与接受者表皮接触延长的时间期限。一般而言，这类贴剂作为单层″粘合剂包药物型″贴剂或作为多层贴剂获得，在所述的多层中，活性剂包含在与粘合剂层隔离的层中。例证类型的贴剂一般还包含裱背层和在附着于接受者皮肤前可除去的衬层。透皮递药贴剂还可以由位于裱背层下面的通过半透膜和粘合层与接受者皮肤隔离的储器构成。透皮递药可以通过被动扩散进行或可以使用电转运或离子透入法促进。
用于直肠递送本发明组合物的组合物包括直肠栓剂，霜剂，软膏剂和液体。可以将栓剂制成活性剂与本领域一般公知的载体，诸如聚乙二醇的组合。可以将这类剂型设计称快速或在延长时间期限内崩解，并且完全崩解所需的时间可以从短时间，诸如约10分钟到延长时间期限，诸如约6小时。
典型组合物可以为本领域中适合于和易于将活性剂递送至身体表面的任意形式，包括表皮，口含和舌下。局部组合物典型实例包括软膏剂，霜剂，凝胶，糊剂和溶液。用于口腔内局部递送的组合物还包括锭剂。
在某些实施方案中，可以通过医疗装置递送本文披露的化合物和组合物。这类递送一般可以通过任意可插入或可植入的医疗装置进行，包括，但不限于支架，导管，气囊型导管，分流器或线圈。在一个实施方案中，本发明提供了医疗装置，诸如支架，其表面上涂敷了如本文所述的化合物或组合物。本发明的医疗装置可以用于，例如治疗，预防，或者其他影响疾病或病症过程，诸如本文披露的那些的任意应用。
在本发明的另一个实施方案中，可以以间歇方式给予包含本文所述的一种或多种化合物的药物组合物。可以以连续方式，例如使用缓释组合物给予治疗有效剂量，或可以按照期望的每日剂量方案，例如作为每天一次，两次，三次或三次以上进行。所谓″中断的时间期限″指定为中断连续的组合物缓释或每日给药。中断的时间期限可以长于或短于连续缓释或每日给药的期限。在中断的时间期限过程中，相关组织中组合物中成分的水平基本上低于治疗过程中获得的最高水平。中断期限的优选长度取决于有效剂量的浓度和所用的组合物形式。中断的期限可以至少为2天，至少4天或至少1周。在其它实施方案中，中断的期限至少为1个月，2个月，3个月，4个月或4个月以上。当使用缓释制组合物时，必须延长中断的期限以补偿组合物在体内的较长阻滞时间。可选择地，由此可以降低缓释组合物有效剂量的给药频率。本发明组合物的间歇给药方案可以持续至实现期望的治疗作用和最终治疗所述疾病或病症。
本发明组合物的给药包括给予如本文所述的单一药物活性化合物；给予如本文所述的药物活性化合物与一种或多种本文所述的额外的药物活性化合物；或给予一种或多种本文所述的药物活性化合物与一种或多种额外的药物活性化合物的联合用药(即共同给药)。因此，认为可以以固定的组合给予本发明组合物中的药物活性化合物(即包含两种活性物质的单一药物组合物)。可选择地，可以同时给予所述的药物活性化合物(即同时给予单独的组合物)。在另一个实施方案中，依次给予所述的药物活性化合物(即在给予一种或多种药物活性化合物后单独给予一种或多种药物活性化合物)。本领域技术人员认为最优选的给药方法能够实现期望的治疗作用。
可以通过给予治疗有效剂量的组合物获得本发明治疗有效量的组合物的递送。因此，在一个实施方案中，治疗有效量为有效治疗异常细胞增殖的用量。在另一个实施方案中，治疗有效量为有效治疗炎症的用量。在另一个实施方案中，治疗有效量为有效治疗关节炎的用量。在另一个实施方案中，治疗有效量为有效治疗哮喘的用量。
活性化合物以足以在没有严重毒性作用的情况下在患者体内递送本发明化合物的治疗用量的用量包括在药物组合物中。药物组合物中活性化合物的浓度取决于该药物的吸收，失活和排泄速率以及本领域技术人员公知的其它因素。应注意剂量值也随所缓解的病症的严重性的不同而改变。进一步应理解对任何具体受试者而言，应按照个体需要和给予或监督组合物给药的专业判断调整具体的剂量方案，并且本文所述的剂量范围仅为典型的并且并不指定用于限制请求保护的组合物的范围或实施。可以即刻给予活性组分或将其分成许多较小剂量在不同时间间隔给予。
可以基于接受者体重确定本发明的治疗有效量。例如，在一个实施方案中，本发明的一种或多种化合物的治疗有效量在约0.1ug/kg体重-约5mg/kg体重/天的范围。可选择地，可以以固定剂量的方式描述治疗有效量。因此，在另一个实施方案中，本发明的一种或多种化合物的治疗有效量在约0.01mg-约500mg/天。当然，应理解可以将这类用量分成许多较小剂量在全天内给予。可以基于所递送的母体核苷的重量计算药学上可接受的盐和前体药物的有效剂量范围。如果盐或前体药物自身表现出活性，那么可以如上述使用盐或前体药物的重量或通过本领域技术人员公知的其它方式估计有效剂量。
关注可以以治疗有效量将包含本文所述的本发明一种或多种化合物的组合物给予哺乳动物，优选人。用于治疗本文所述的任意病症或疾病的化合物或组合物的有效剂量易于通过使用常规技术并且根据在类似情况下获得的观察结果确定。可以预计组合物的有效量根据受试者的体重，性别，年龄和医疗史的不同而改变。当然，其它因素也可以影响递送的组合物的有效量，包括，但不限于涉及的具体疾病，涉及的程度或疾病的严重性，个体患者的反应，给予的具体化合物，给药方式，给予制剂的生物利用度特征，选择的剂量方案和伴随使用的药物。优选将化合物给予足够的时间期限以便缓解与所治疗病症相关的不需要的症状和临床体征。测定功效和剂量的方法为本领域技术人员公知的。例如，参见Isselbacher等(1996)Harrison′s Principlesof Internal Medicine 13ed.，1814-1882，将该文献引入作为参考。
V.活性剂组合
在治疗本发明的各种疾病或病症的过程中，可以以不同组合的形式给予本文披露的化合物。例如，在一个实施方案中，本发明的组合物可以包含本文所述的单一化合物。在另一个实施方案中，本发明的组合物可以包含本发明的两种或多种化合物。在其它实施方案中，本发明的组合物可以包含本文所述的一种或多种化合物与已知具有治疗特性的一种或多种额外的化合物。例如，可以将本文所述的化合物与一种或多种降低毒性的化合物一起给药(例如叶酸或亚叶酸)。在其它实施方案中，可以将本文所述的化合物与已知为抗炎药，抗关节炎药，抗生素，抗真菌药或抗病毒药的一种或多种化合物一起给予。可以以与本发明的化合物组合或可替代的形式提供这类额外的化合物。在具体的实施方案中，可以将本发明的化合物与一种或多种选自下述组的化合物联合提供。
在上述描述中，用于与本发明化合物联用的某些化合物可以参照通常使用所关注的化合物治疗的具体疾病或病症描述。对这类疾病或病症的披露内容并非指定用于限制本发明的范围并且并非特别地限制可以使用本文披露的联合用药治疗的疾病或病症。而提供这类举例的疾病或病症仅是为了例证一般可以使用额外化合物治疗疾病和病症的类型。
在某些实施方案中，本发明的化合物可以组合或可替代地与抗增殖药联用。目前使用各种类型的化合物治疗增殖性病症，包括烷化剂，抗代谢药，天然产物，酶，生物应答调节剂，各种药剂，放射性药物(例如，标记激素或抗体的Y-90)，激素和拮抗剂。如例如在DeVita，V.T.，Jr.，Hellmann，S.，Rosenberg，S.A.；Cancer：Principles & Practiceof Oncology，5th ed.，Lippincott-Raven Publishers(1997)中所述的任意下列抗增殖药或任意其它这类治疗剂和成分可以与本发明的化合物联用。
适用于与本发明化合物联用的血管生成抑制剂的有代表性的非限制性实例包括，但不限于视黄酸及其衍生物，2-视黄酸，ANGIOSTATINTM蛋白，ENDOSTATITM蛋白，舒拉明，角鲨胺，金属蛋白酶-I组织抑制剂，金属蛋白酶-2组织抑制剂，纤溶酶原激活物抑制剂-1，纤溶酶原激活物抑制剂-2，软骨-衍生的抑制剂，紫杉醇，血小板因子4，硫酸鱼精蛋白(鲱精蛋白)，硫酸化壳多糖衍生物(由母蟹壳(queen crabshells)制备)，硫酸化多糖肽多糖复合物(sp-pg)，星状孢子素，基质代谢调节剂，包括，例如，脯氨酸类似物(1-氮杂环丁烷-2-甲酸(LACA)，顺式-羟脯氨酸)，d，1-3，4-脱氢脯氨酸，硫杂脯氨酸，(，(-联吡啶，β-氨基丙腈富马酸盐，4-丙基-5-(4-吡啶基)-2(3h)-噁唑酮，甲氨蝶呤，米托蒽醌，肝素，干扰素，2巨球蛋白-血清，chimp-3，抑糜酶素，β环糊精十四硫酸盐，eponemycin，夫马洁林，硫代苹果酸金钠，d-青霉胺(CDPT)，β-1-抗胶原酶-血清，α-2-抗纤维蛋白溶酶，比生群，氯苯扎利二钠，n-(2-羧基苯基-4-氯邻氨基苯甲酸(anthronilic acid)二钠或″CCA″，沙利度胺，血管稳定类固醇(angostatic steroid)，羧氨基咪唑(cargboxynaminolmidazole)，金属蛋白酶抑制剂，诸如BB94。其它血管生成抑制剂包括抗体，优选针对这些血管生长因子的单克隆抗体：bFGF，aFGF，FGF-5，VEGF同种型，VEGF-C，HGF/SF和Ang-1/Ang-2。Ferrara N.和Alitalo，K.″Clinical application of angiogenic growth factors and theirinhibitors″(1999)Nature Medicine 5：1359-1364。
适用于与本发明化合物联用的烷化剂的有代表性的非限制性实例包括，但不限于氮芥，诸如氮芥(何杰金病，非何杰金淋巴瘤)，环磷酰胺，异环磷酰胺(急性和慢性淋巴细胞白血病，何杰金病，非何杰金淋巴瘤，多发性骨髓瘤，神经母细胞瘤，乳腺，卵巢，肺，维尔姆斯瘤，宫颈，睾丸，软组织肉瘤)，美法仑(L-沙可来新)(多发性骨髓瘤，乳腺，卵巢)，苯丁酸氮芥(慢性淋巴细胞白血病，原发性巨球蛋白血症，何杰金病，非何杰金淋巴瘤)，乙烯亚胺类和甲基蜜胺类，诸如六甲蜜胺(卵巢)，塞替派(膀胱，乳腺，卵巢)，磺酸烷基酯，诸如白消安(慢性粒细胞白血病)，亚硝基脲类，诸如卡莫司汀(BCNU)(何杰金病，非何杰金淋巴瘤，原发性脑瘤，多发性骨髓瘤，恶性黑素瘤)，洛莫司汀(CCNU)(何杰金病，非何杰金淋巴瘤，原发性脑瘤，小细胞肺)，司莫司汀(甲基-CCNU)(原发性脑瘤，胃，结肠)，链佐星(STR)(恶性胰腺胰岛素瘤，恶性类癌(carcinoin)，三氮烯类，诸如达卡巴嗪(DTIC-二甲基三氮烯咪唑-甲酰胺)(恶性黑素瘤，何杰金病，软组织肉瘤)。
适用于与本发明化合物联用的抗代谢药的有代表性的非限制性实例包括，但不限于叶酸类似物，诸如甲氨蝶呤(氨甲蝶呤)(急性淋巴细胞白血病，绒毛膜癌，蕈样真菌病，乳腺，头颈，肺，成骨性肉瘤)，嘧啶类似物，诸如氟尿嘧啶(5-氟尿嘧啶-5-FU)氟尿苷(氟脱氧尿苷-FUdR)(乳腺，结肠，胃，胰腺，卵巢，头颈，膀胱，恶变前皮肤病损)(局部)，阿糖胞苷(胞嘧啶阿糖核苷)(急性粒细胞性白血病和急性淋巴细胞白血病)，嘌呤类似物和相关抑制剂，诸如巯嘌呤(6-巯嘌呤-6-MP)(急性淋巴细胞白血病，急性粒细胞性白血病和慢性粒细胞白血病)，硫鸟嘌呤(6-硫鸟嘌呤-TG)(急性淋巴细胞白血病，急性淋巴细胞白血病和慢性粒细胞白血病)，喷司他丁(2′-脱氧助间型霉素(deoxycyoformycin))(多毛细胞白血病，蕈样真菌病，慢性淋巴细胞白血病)，长春花生物碱类，诸如长春碱(VLB)(何杰金病，非何杰金淋巴瘤，乳腺，睾丸)，长春新碱(急性淋巴细胞白血病，神经母细胞瘤，肾母细胞瘤，横纹肌肉瘤，何杰金病，非何杰金淋巴瘤，小细胞肺)，表鬼臼毒素，诸如依托泊苷(睾丸，小细胞肺和其它肺，乳腺，何杰金病，非何杰金淋巴瘤，急性粒细胞性白血病，卡波西肉瘤)，替尼泊苷(睾丸，小细胞肺和其它肺，乳腺，何杰金病，非何杰金淋巴瘤，急性粒细胞性白血病，卡波西肉瘤)。
适用于与本发明化合物联用的细胞毒性剂的有代表性的非限制性实例包括，但不限于：多柔比星，卡莫司汀(BCNU)，洛莫司汀(CCNU)，阿糖胞苷USP，环磷酰胺，磷雌氮芥(estramucine phosphate sodium)，六甲蜜胺，羟基脲，异环磷酰胺，丙卡巴肼，丝裂霉素，白消安，环磷酰胺，米托蒽醌，卡铂，顺铂，干扰素α-2a重组体，紫杉醇，替尼泊苷和链佐星(streptozoci)。
适用于与本发明化合物联用的天然产物的有代表性的非限制性实例包括，但不限于：抗生素，诸如更生霉素(放线菌素D)(绒毛膜癌，肾母细胞瘤，横纹肌肉瘤，睾丸，卡波西肉瘤)，柔红霉素(道诺霉素-红比霉素)(急性粒细胞性白血病和急性淋巴细胞白血病)，多柔比星(软组织，成骨性肉瘤和其它肉瘤，何杰金病，非何杰金淋巴瘤，急性白血病，乳腺，泌尿生殖器，甲状腺，肺，胃，神经母细胞瘤)，博来霉素(睾丸，头颈，皮肤和食道，肺和生殖泌尿道，何杰金病，非何杰金淋巴瘤)，普卡霉素(光辉霉素)(睾丸，恶性血钙过多)，丝裂霉素(丝裂霉素C)(胃，宫颈，结肠，乳腺，胰腺，膀胱，头颈)，酶，诸如L-天冬酰胺酶(急性淋巴细胞白血病)，生物应答调节剂，诸如干扰素α(多毛细胞白血病，卡波西肉瘤，黑素瘤，类癌，肾细胞，卵巢，膀胱，非何杰金淋巴瘤，蕈样真菌病，多发性骨髓瘤，慢性粒细胞白血病)。
可以用于与本文披露的化合物联用或替代应用的额外的活性剂包括，但不限于：铂配位络合物，诸如顺铂(顺式-DDP)，卡铂(睾丸，卵巢，膀胱，头颈，肺，甲状腺，宫颈，子宫内膜，神经母细胞瘤，成骨性肉瘤)；蒽二酮，诸如米托蒽醌(Mixtozantrone)(急性粒细胞性白血病，如乳腺)；取代的脲，诸如羟基脲(慢性粒细胞白血病，真性红细胞增多症，特发性血小板增多，恶性黑素瘤)；丙卡巴肼衍生物，诸如丙卡巴肼(N-丙卡巴肼，MIH)(何杰金病)；肾上腺皮质抑制剂，诸如米托坦(o，p′-DDD)(肾上腺皮质)，氨鲁米特(乳腺)；肾上腺皮质类固醇(Adrenorticosteriods)，诸如泼尼松(急性和慢性淋巴细胞白血病，非何杰金淋巴瘤，何杰金病，乳腺)；黄体酮，诸如己酸羟孕酮，醋酸甲羟孕酮，醋酸甲地孕酮(子宫内膜，乳腺)；类固醇，诸如，包括倍他米松磷酸钠和醋酸倍他米松。
可以用于与本文披露的化合物联用的激素和拮抗剂的有代表性的非限制性实例包括，但不限于：雌激素：己烯雌酚，炔雌醇(乳腺，前列腺)；抗雌激素：他莫昔芬(乳腺)；雄激素：丙酸睾酮，Fluxomyesterone(乳腺)；丙酸睾酮：氟他胺(前列腺)；促性腺素释放素类似物：亮丙瑞林(前列腺)。其它激素包括醋酸甲羟孕酮，雌二醇，醋酸甲地孕酮，醋酸奥曲肽，二磷酸己烯雌酚，睾内酯和醋酸戈舍瑞林。
本发明的化合物可以与用于治疗关节炎的治疗剂联用或替代使用。这类活性剂的实例包括，但不限于如下：
非类固醇消炎药(NSAIDs)，诸如环氧化酶-2(COX-2)抑制剂，阿司匹林(乙酰水杨酸)，布洛芬，酮洛芬和萘普生；
止痛药，诸如对乙酰氨基酚，阿片类止痛剂和透皮芬太尼；
生物应答调节剂，诸如依那西普，英夫利西单抗，阿达木单抗，阿那白滞素，阿巴他塞，tiruximab，certolizumab pegol和tocilizumab；
皮质类固醇或类固醇，诸如糖皮质激素(GC)，氟替卡松，布地奈德，泼尼松龙，氢化可的松，肾上腺素，醛甾酮，醋酸可的松，脱氧米塞松，地塞米松，氟可龙，氢化可的松，甲泼尼松，甲泼尼龙，泼尼松龙，泼尼松，泼尼立定，普西奈德，利美索龙和肾上腺皮质；
缓解疾病的抗风湿性药物(DMARDs)，诸如羟氯喹，环磷酰胺(cyclosphosphamide)，苯丁酸氮芥，金化合物金诺芬(auranofin)，柳氮磺胺吡啶，米诺环素，环孢菌素，toll-类受体激动剂和拮抗剂，激酶抑制剂(例如p38 MAPK)，免疫抑制剂和肿瘤坏死因子(TNF)阻滞剂(例如依那西普，英夫利西单抗和阿达木单抗)；
纤维肌痛用药，诸如阿米替林，氟西汀，度洛西汀，米那普仑，环苯扎林(cylobenzaprine)，曲马多，加巴喷丁，普瑞巴林和双重再摄取抑制剂；
骨质疏松症用药，诸如雌激素，甲状旁腺激素，二膦酸盐，选择性受体分子和骨形成剂；
痛风用药，诸如别嘌醇，丙磺舒，氯沙坦和非诺贝特；
银屑病用药，诸如阿维酸；和
局部治疗，诸如局部NSAIDs和辣椒辣素。
本发明的化合物还可以与用于治疗哮喘的治疗剂联用或替代使用。这类活性剂的实例包括，但不限于如下：
抗变态反应药，诸如色甘酸钠和富马酸酮替芬；
抗炎药，诸如NSAIDs和类固醇抗炎药(例如二丙酸倍氯米松，布地奈德，地塞米松磷酸钠，氟尼缩松，丙酸氟替卡松和曲安奈德)；
抗胆碱能药，诸如异丙托铵，颠茄碱，阿托品和氧托溴铵；
抗组胺药，诸如氯苯那敏，溴苯那敏，苯海拉明，氯马斯汀，茶苯海明，西替利嗪，羟嗪，美克洛嗪，非索非那定，氯雷他定和埃美丁(enadine)；
β2-肾上腺素能激动剂(β激动剂)，诸如沙丁胺醇(albutamol)，特布他林，肾上腺素，奥西那林，异丙托铵，麻黄(生物碱来源)，麻黄碱和伪麻黄碱；
白三烯受体拮抗剂，诸如扎鲁司特和齐留通孟鲁司特；
黄嘌呤类(支气管扩张药)，诸如茶碱，二羟丙茶碱和胆茶碱；
各种平喘药，诸如黄嘌呤类，甲基黄嘌呤类，胆茶碱，氨茶碱，磷酸二酯酶抑制剂，诸如扎达维林，钙拮抗剂，诸如硝苯地平和钾活化剂，诸如色满卡林；和
预防药，诸如色甘酸钠(sodium cromoglycate)，色甘酸钠(cromolyn sodium)，奈多罗米和酮替芬。
此外，可以与本发明化合物联用或替代使用的活性剂的非限制性实例包括抗银屑病药，抗炎性肠病(抗-IBD)药，抗慢性阻塞性肺疾病(抗-COPD)药，抗多发性硬化药。
VI.制品
本发明还包括提供包含本文所述的一种或多种化合物的组合物的制品。该制品可以包含本文所述的化合物中的一种或多种与一种或多种额外的治疗剂的组合。该制品可以包括小瓶或其它容器，其包含适用于本发明与任意载体的干燥或液体形式的组合物。特别地，该制品可以包括试剂盒，其包括具有本发明组合物的容器。在这类试剂盒中，可以以各种组合形式递送组合物。例如，组合物可以包含单一剂量，其包含所有活性组分。可选择地，如果提供一种以上活性组分，那么组合物可以包含多剂量，它们各自包含一种或多种活性组分，指定该剂量用于以组合，依次或在其它接近的时间中给药。例如，该剂量可以为固体形式(例如片剂，胶囊形片剂，胶囊等)或液体形式(例如小瓶)，它们各自包含单一活性组分，而以泡罩包，袋等形式提供以便以联用方式给药。
所述的制品进一步包括用于实施本发明方法的说明书。这类说明书可以为不同形式，诸如在容器上的标签，包装容器的盒子中包括的插页或各种计算机可读格式。还可以将这些说明书印刷在包装有小瓶的盒子上。这些说明书包含诸如足够剂量和给药信息这类信息，以便能够使得受试者和本领域技术人员给予药物组合物。预期本领域技术人员包括任何医生，护士，技师，配偶或可以给予组合物的其他照护者。药物组合物还可以由受试者自我给予。
VII.治疗方法
如上所述，抗叶酸剂可以因叶酸依赖性代谢过程由此抑制而改变并且许多抗叶酸剂可以对各种酶起作用。培美曲塞(也称作
Figure G2008800026042D00371
或L-谷氨酸，N-[4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基-，二钠，七水合物)为已知对多种酶起作用的抗叶酸剂的一个实例并且具有式(13)中提供的结构。已知培美曲塞通过抑制TS，DHFR和GARFT表现出抗肿瘤活性。
Figure G2008800026042D00372
胸苷酸合酶(TS)为嘧啶脱氧核苷酸重新生物合成中的限速酶且由此通常为化疗策略的靶标。在DNA合成中，TS在脱氧尿苷-5′-一磷酸(dUMP)还原甲基化成脱氧胸苷-5′-一磷酸(dTMP)中起关键作用。因此，TS抑制直接导致dTMP和随后的2′-脱氧胸苷-5′-三磷酸(dTTP)，即DNA合成的主要前体耗尽。这间接导致2′-脱氧尿苷-5′-三磷酸(dUTP)蓄积，且由此因dUTP错误掺入DNA和随后尿嘧啶-DNA转葡糖基酶催化的切割导致所谓的″缺胸腺嘧啶死亡″，从而造成DNA损伤。这种DNA损伤和注意到的dTTP/dUTP中的失衡可以诱导下游事件，从而导致细胞凋亡(细胞死亡)。
二氢叶酸还原酶(DHFR)催化7，8-二氢叶酸(DHF或H2F)的NADPH-依赖性还原成5，6，7，8-四氢叶酸(THF或H4F)。因此，DHFR为维持嘌呤类，胸苷酸和几种氨基酸的合成途径中的主要辅因子THF胞内水平所必不可少的。
甘氨酰胺核苷酸转甲酰酶(GARFT)为对细胞分裂和增殖而言关键的嘌呤重新生物合成中的叶酸-依赖性酶。特别地，GARFT催化10-甲酰四氢叶酸(10-FTHF)与THF反应形成嘌呤类。抑制GARFT导致胞内嘌呤水平耗尽，由此抑制DNA和RNA合成。最终GARFT抑制破坏DNA和RNA合成导致细胞死亡。与GARFT抑制相关的抗增殖作用使得它成为抗肿瘤药的特别理想的靶标。
抗叶酸剂，诸如培美曲塞可以通过诸如还原的叶酸载体系统和膜叶酸结合蛋白转运系统这类机制被转运入细胞。一旦进入细胞，培美曲塞就被叶酰基聚谷氨酸合酶转化成聚谷氨酸形式。聚谷氨酸形式被保留在细胞中并且为TS和GARFT的抑制剂。聚谷氨酸化为发生在肿瘤细胞中的时间-和浓度-依赖性过程并且在正常组织中达到较低程度。聚谷氨酸化代谢物具有增加的胞内半衰期，从而导致药物在恶性细胞中的作用延长。
在许多情况中，针对多种酶的宽泛作用不一定理想。例如，培美曲塞抑制DHFR，TS和GARFT。如上所述，抑制TS和GARFT与细胞死亡强烈相关，由此使用TS和GARFT抑制剂作为抗肿瘤药具有理想性。然而，药物，诸如培美曲塞诱导细胞凋亡的能力增加了药物的毒性(即健康细胞和肿瘤细胞死亡)。
化合物，诸如培美曲塞作为TS和GARFT抑制剂的功能因化合物在细胞内部的聚谷氨酸化而产生。根据本发明，已经确定不可聚谷氨酸化的化合物不一定作为TS抑制剂或GARFT抑制剂起作用。然而，抑制聚谷氨酸化一般不影响化合物作为DHFR抑制剂起作用的能力。例如，已经证实培美曲塞与培美曲塞的聚谷氨酸化形式相比具有等效的DHFR抑制作用。
正如式(7)-(11)中所观察到的，本发明的化合物在化合物的谷氨酸部分上包含4-亚甲基。这类也称作γ亚甲基谷氨酸部分。亚甲基的存在使得本发明的化合物不能够聚谷氨酸化。因此，本发明的化合物对DHFR抑制具有特异性(即因细胞内部不存在聚谷氨酸化而不抑制TS或GARFT)。这类特异性对提供更具有特异性的治疗而言是理想的，同时避免或降低了毒性并且将更通常与对额外的酶，诸如TS和GARFT起作用的化合物，诸如培美曲塞相关的副作用减少到最低限度。
本发明的化合物特别用于治疗各种病症，其中破坏叶酸代谢对治疗病症症状或一般对治疗病症症状而言是有益的。因此，在其它实施方案中，本发明涉及治疗各种疾病或病症的方法。在具体的实施方案中，本发明提供了已知或发现可通过破坏叶酸代谢治疗的疾病或病症的方法。在其它实施方案中，本发明提供了通过抑制DHFR治疗各种疾病或病症的方法。在具体的实施方案中，这类DHFR的抑制为选择性的。特别地，DHFR的特异性抑制包括在不抑制TS或GARFT的情况下抑制DHFR。在具体的实施方案中，本发明提供了治疗病症，诸如异常细胞增殖，炎症(包括炎性肠病)，关节炎(特别是类风湿关节炎)，银屑病和哮喘的方法。
A.异常细胞增殖
已经证实异常细胞增殖为许多疾病和病症的根源，包括呈现严重健康威胁的癌和非-癌病症。一般而言，异常细胞，诸如在肿瘤中的生长过度并且与正常细胞生长共济失调。此外，肿瘤细胞异常生长在一般导致细胞生长异常的刺激停止后一般以异常(即过度)方式持续。良性肿瘤的特征在于保持其分化特征并且无法以完全不受控制的方式分裂的细胞。良性肿瘤通常局限并不转移。恶性肿瘤(即癌)的特征在于未分化的，对身体生长控制信号无应答并且以不受控制的方式繁殖的细胞。恶性肿瘤为侵袭性的并且能够转移。
治疗异常细胞增殖疾病或病症包括杀伤，抑制或减慢异常增殖细胞体或群的大小的生长或增加(包括肿瘤或癌生长)，减少异常增殖细胞群中的细胞数量或预防异常增殖细胞扩散至其它解剖部位，以及减小异常增殖细胞大小。本文所用的术语″治疗″不一定意指治愈或完全根除异常细胞增殖病症。预防异常细胞增殖包括与不进行治疗相比减慢，延缓，控制或减小异常细胞增殖病症发病率或发作可能性的方法。
异常细胞增殖，特别是增殖过度可以作为各种因素的结果发生，包括遗传突变，感染，接触毒素，自体免疫疾病和良性或恶性肿瘤诱导。过度增殖细胞病症包括，但不限于皮肤病，血管病变，心血管病症，纤维变性病症，肾小球系膜病变，自体免疫疾病，移植物-宿主排斥，肿瘤和癌。
可以使用本发明治疗的非肿瘤性异常细胞增殖病症的有代表性的非限制性实例包括：皮肤病，诸如银屑病，湿疹(eczerma)，角化病，基底细胞癌和鳞状细胞癌；心血管系统病症，诸如高血压和血管-闭塞性病症(例如动脉粥样硬化，血栓形成和再狭窄)；血管增殖性病症，诸如血管源性(形成)和生成血管(扩展性)病症，其导致血管异常增生，诸如血管发生；和与内分泌系统相关的病症，诸如胰岛素抵抗状态，包括肥胖和糖尿病(1&2型)。
本发明的组合物和方法也用于治疗与非肿瘤性异常细胞增殖相关的炎性疾病。它们包括，但不限于炎性肠病(IBD)，类风湿关节炎(RA)，多发性硬化(MS)，增生性肾小球肾炎，红斑狼疮，硬皮病，暂时性动脉炎，闭塞性血栓性脉管炎，皮肤粘膜淋巴结综合征，哮喘，宿主抗移植物，甲状腺炎，格雷夫斯病，抗原诱导的气道活动过度，肺嗜酸性细胞增多症，格-巴综合征，过敏性鼻炎，重症肌无力，人T-亲淋巴性1型病毒-相关脊髓病，单纯疱疹脑炎，炎症性肌病，动脉粥样硬化和古德帕斯彻氏综合征。
在一个具体的实施方案中，本发明的化合物用于治疗银屑病。银屑病为免疫介导的皮肤病，其特征在于出现在皮肤中的抗原呈递细胞(APC)的慢性T-细胞刺激。银屑病的各种类型包括，例如，斑块状银屑病(即寻常性银屑病)，脓疱性银屑病，滴点状牛皮癣，皮褶牛皮癣，红皮性牛皮癣，牛皮癣性关节炎，头皮性牛皮癣和指甲牛皮癣。用于银屑病的常用系统性治疗包括甲氨蝶呤，环孢素和口服维生素a酸类，但其应用因毒性而受限。至多40％的具有银屑病的患者也发生牛皮癣性关节炎(Kormeili T等Br J Dermatol.(2004)151(1)：3-15)。
在其它实施方案中，本发明的化合物用于治疗血管增生性病症，包括导致血管异常增生的血管源性(形成)和生成血管(扩展性)病症。其它血管增生性病症包括关节炎和眼病，诸如糖尿病视网膜病变。异常新生血管形成还涉及实体瘤。在一个具体的实施方案中，本发明的化合物用于治疗与不受控制的血管发生相关的疾病。异常血管发生的有代表性的非限制性疾病包括类风湿关节炎，局部缺血-再灌注相关的脑水肿和损伤，皮质局部缺血，卵巢增生和血管过度分布(多囊卵巢综合征)，子宫内膜异位症，银屑病，糖尿病视网膜病变和其它眼部生成血管疾病，诸如早产儿视网膜病(retrolental fibroplastic)，黄斑变性，角膜移植排斥，新生血管性青光眼(neuroscular glaucoma)和Oster Webber综合征。与异常血细胞增殖相关的癌症包括血管内皮瘤，血管瘤和卡波西肉瘤。
在其它实施方案中，本发明的化合物用于治疗涉及异常细胞增殖的心血管系统病症。这类病症包括，例如高血压，血管-闭塞性病症(例如动脉粥样硬化，血栓形成和血管成形术后再狭窄)，急性冠脉综合征(诸如不稳定的心绞痛，心肌梗死，缺血和非-缺血性心肌病，MI后心肌病和心肌纤维化)和物质-诱导的心肌病。
血管损伤还可以导致内皮和血管平滑肌细胞增殖。这种损伤可以由创伤性情况或干预(例如血管成形术，血管移植物，吻合术，器官移植)导致(Clowes A等A.J.Vase.Surg(1991)13：885)。再狭窄(例如冠状动脉，颈动脉和脑损害)为成功的冠状动脉气囊血管成形术的主要并发症。认为它因作为对冠状动脉内层内皮细胞的机械损伤结果的生长因子释放导致。
可以通过本发明治疗或预防的其它动脉粥样硬化性病症包括涉及内皮和/或血管平滑肌细胞增殖的动脉壁疾病，包括糖尿病并发症，糖尿病性肾小球硬化症和糖尿病视网膜病变。
在其它实施方案中，本发明的化合物用于治疗涉及内分泌系统的异常细胞增殖病症。这类病症包括，例如，胰岛素抵抗状态，包括肥胖，糖尿病(1&2型)，糖尿病视网膜病变，与糖尿病相关的黄斑变性，妊娠糖尿病，葡萄糖耐量异常，多囊性卵巢综合征，骨质疏松症，骨质减少和组织和器官老化加速，包括韦耳纳综合征。
在其它实施方案中，本发明的化合物用于治疗泌尿生殖系统的异常细胞增殖病症。它们包括，例如，子宫内膜异位症(edometriosis)，良性前列腺增生，平滑肌瘤(eiomyoma)，多囊性肾病和糖尿病肾病。
在其它实施方案中，本发明的化合物用于治疗纤维变性病症。涉及纤维化的医学情况包括因手术或损伤造成的不需要的组织粘连。纤维变性病症的非限制性实例包括肝硬化和肾小球系膜增殖细胞病症。
在其它实施方案中可以按照本发明治疗组织和关节的异常细胞增殖病症。这类病症包括，例如，雷诺现象/疾病，斯耶格仑综合征系统性硬化，系统性红斑狼疮，血管炎病，强直性脊柱炎，骨关节炎，反应性关节炎，牛皮癣性关节炎和纤维肌痛。
在某些实施方案中，也可以按照本发明治疗肺系统的异常细胞增殖病症。这些病症包括，例如，哮喘，慢性阻塞性肺疾病(COPD)，反应性气道病，肺纤维化和肺动脉高压。
可以按照本发明治疗的包括异常细胞增殖成分的其它病症包括贝切特综合征，乳腺纤维囊性病，纤维腺瘤，慢性疲劳综合征，急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，缺血性心脏病，透析后综合征，白血病，获得性免疫缺陷综合征，脉管炎，类脂组织细胞增多病，脓毒性休克和家族性肠息肉病，诸如加德纳综合征。在可以用本发明组合物和方法治疗的病症范围内还包括病毒诱导的过度增生性疾病，包括，例如，人乳头状瘤病毒-诱导的疾病(例如因人乳头状瘤病毒感染造成的损害)，EB病毒-诱导的疾病，瘢痕形成，生殖器疣，皮肤疣等。
本发明的化合物进一步用于治疗异常细胞增殖病症和疾病，包括各种类型的癌症，诸如原发性肿瘤和瘤转移。可以按照本发明治疗的具体的非限制性良性肿瘤实例包括血管瘤，肝细胞性腺瘤，海绵状血管瘤，局灶性结节性增生，听神经瘤，神经纤维瘤，胆管腺瘤，胆管囊腺瘤(bile duct cystanoma)，纤维瘤，脂肪瘤，平滑肌瘤，间皮瘤，畸胎瘤，粘液瘤，结节性再生性增生，沙眼和脓性肉芽肿。
可按照本发明治疗的有代表性的非限制性癌症包括乳腺癌，皮肤癌，骨癌，前列腺癌，肝癌，肺癌，脑癌，喉，胆囊，胰脏，直肠，甲状旁腺，甲状腺，肾上腺，神经组织，头颈，结肠，胃，支气管，肾癌，基底细胞癌，溃疡和乳头状类型的鳞状细胞癌，转移性皮肤癌，骨肉瘤，尤因肉瘤，网状细胞肉瘤，骨髓瘤，巨细胞瘤，小细胞肺肿瘤，胆石，胰岛细胞瘤，原发性脑瘤，急性和慢性淋巴细胞和粒细胞瘤，毛细胞瘤，腺瘤，增生，髓样癌，嗜铬细胞瘤，粘膜神经瘤，肠神经节瘤，增生性角膜神经瘤，胆脂瘤样肿瘤(marfanoid habitustumor)，肾母细胞瘤，精原细胞瘤，卵巢肿瘤，平滑肌瘤(leiomyomatertumor)，宫颈发育不良和原位癌，神经母细胞瘤，视网膜母细胞瘤，软组织肉瘤，恶性类癌，局部皮肤损害，蕈样真菌病，横纹肌肉瘤，卡波西肉瘤，成骨性和其它肉瘤，恶性血钙过多，肾细胞瘤，红细胞增多症，腺癌，胶质母细胞瘤，白血病，淋巴瘤，恶性黑素瘤，表皮样癌和其它癌和肉瘤。
本发明的化合物还用于预防或治疗与促成排斥或其它并发症的器官移植相关的增殖反应。例如，增殖反应可以在心脏，肺，肝，肾和其它体器官或器官系统移植过程中发生。
B.炎症
本发明的化合物还用于治疗特征在于炎症的疾病。具有显著炎症成分的疾病和病症普遍存在并且包括，例如，皮肤病，肠病，某些变性神经病症，关节炎，自身免疫疾病和各种其它疾病。这些疾病中的某些如上所述具有炎症和增殖成分。在具体的实施方案中，所述的化合物用于治疗炎性肠病(IBD)，克罗恩病(CD)，溃疡性结肠炎(UC)，慢性阻塞性肺疾病(COPD)，结节病或银屑病。披露的化合物还用于治疗其它炎性疾病，例如过敏性疾病，皮肤病，移植排斥，链球菌感染后和自身免疫肾衰竭，脓毒性休克，全身性炎性反应综合征(SIRS)，成人呼吸窘迫综合征(ARDS)，表面变质，红斑狼疮，桥本甲状腺炎，自身免疫性溶血性贫血，胰岛素依赖性糖尿病和风湿热，盆腔炎性疾病(PID)，结膜炎，皮炎和支气管炎。
炎性肠病(IBD)包括几种慢性炎性病症，包括克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)。CD和UC被视为″特发性的″，因为它们的病因不明。尽管克罗恩病和溃疡性结肠炎共有许多症状(例如腹泻，腹痛，发热，疲劳)，但是溃疡性结肠炎限于结肠，而克罗恩病可以涉及许多胃肠道节段。两种疾病均可能涉及肠外表现，包括关节炎，眼病(例如巩膜外层炎和虹膜炎)，皮肤病(例如结节性红斑和坏疽性脓皮病)，泌尿系并发症，胆石和贫血。中风，视网膜血栓和肺栓子不常见，因为许多患者处于高凝状态。
在一个具体的实施方案中，本发明的化合物，包括其药学上可接受的盐，前体药物和酯类用于治疗炎性肠病。在一个优选的实施方案中，所述的炎性肠病为克罗恩病。
慢性阻塞性肺疾病或COPD的特征在于不完全可逆的气流通气受限，其为进行性的并且与肺异常炎症反应相关。其为最常见的成年人的常见呼吸系统病症之一，即主要的慢性病原因并且代表了全世界大部分经济和社会负担(Pauwels R A.Lancet.(2004)364(9434)：613-20)。该病的其它名称包括，例如，慢性阻塞性气道病(COAD)；慢性阻塞性肺疾病(COLD)，慢性气流通气受限(CAL或CAFL)和性气道阻塞(COA)。
COPD的特征在于整个气道，实质和肺血管系统内的慢性炎症。该炎症涉及大批细胞，介体和炎症效应。介体包括，例如，介体包括蛋白酶，氧化剂和毒性肽类。随时间的推移，炎症损害肺并且导致COPD的病理变化特征。疾病的表现包括慢性支气管炎和肺气肿。慢性支气管炎为产生大量粘液的气道长期炎症，导致喘鸣和感染。如果受试者存在定期咳嗽和粘液依次至少三个月和两年，那么认为是慢性的。肺气肿为破坏肺泡和/或支气管(bronchae)的疾病，导致气囊变大，由此使得呼吸困难。最常见的COPD患者为中央小叶形式的肺气肿。在一个具体的实施方案中，本发明的化合物用于治疗慢性阻塞性肺疾病。
结节病为与异常细胞增殖相关的另一种慢性炎性疾病。结节病为多系统肉芽肿病症，其中肉芽肿由提供炎症细胞恒定供给的生成血管的毛细管芽生成。
如上所述，炎症还在心血管疾病，包括再狭窄，因斑块破裂导致的动脉粥样硬化并发症，严重组织缺血和心力衰竭的发病机制中起重要作用。例如，认为在动脉壁上的炎性改变在发生再狭窄和动脉粥样硬化中起主要作用(Ross R.N Engl J Med.(1999)340：115-126)。局部炎症在也促成斑块发展的纤维帽衰减的斑块形成中发生，最终导致斑块破裂和急性冠脉综合征(Lind L.Atherosclerosis.(2003)169(2)：203-14)。
多发性硬化(MS)为慢性的，通常为虚弱性的影响中枢神经系统的自身免疫疾病。MS的特征在于当身体指挥针对在脑和脊髓中隔绝神经的髓磷脂鞘脂肪物质中的蛋白质的抗体和白细胞时产生的炎症。这一结果可以为瘢痕形成的多个区域(硬化)，从而减慢或阻断肌肉协调，视觉和其它神经信号。在一个具体的实施方案中，本发明的化合物用于治疗多发性硬化。
已经证实炎症与神经病症发病机制相关，包括帕金森病和阿尔茨海默病(Mirza B.等Neuroscience(2000)95(2)：425-32；Gupta A.IntJ Clin Pract.(2003)57(1)：36-9；Ghatan E.等Neurosci BiobehavRev.(1999)23(5)：615-33)。
本发明还用于治疗，例如过敏性病症，过敏性鼻炎，皮肤病，移植排斥，链球菌感染后和自身免疫性肾衰竭，脓毒性休克，全身性炎性反应综合征(SIRS)，成人呼吸窘迫综合征(ARDS)，表面变质，红斑狼疮，重症肌无力，格雷夫斯病，桥本甲状腺炎，自身免疫性溶血性贫血，胰岛素依赖性糖尿病，肾小球肾炎，和风湿热，盆腔炎性疾病(PID)，结膜炎，皮炎，支气管炎和鼻炎。
C.哮喘
本文披露的化合物可以用于治疗哮喘。近年来，已经显而易见的是基于哮喘的主要病理学情况为气道组织炎症(Lemanke(2002)Pediatrics 109(2)：368-372；Nagayama等(1995)Pediatr AllergyImmunol.6：204-208)。哮喘涉及广泛症状和体征，包括喘鸣，咳嗽，胸部发紧，短促呼吸和产生痰。气道炎症为哮喘发病机制及其临床表现的关键特征。炎症细胞，包括肥大细胞，嗜酸性粒细胞和淋巴细胞甚至存在于具有轻度哮喘的年轻患者的气道中。
炎症还在具有或不具有哮喘的喘鸣病症中起作用。哮喘有时被分类为导致哮喘发作的触发器(或哮喘攻击)或使哮喘在慢性个体中恶化的情况，诸如职业性哮喘，运动诱发哮喘，夜间哮喘或类固醇抵抗型哮喘。因此，本发明的化合物还一般可以用于治疗喘鸣病症。
D.关节炎和骨关节炎
超过4000万美国人患有各种形式的关节炎，包括超过100种类的风湿性疾病(即侵害构成或支持身体各种结构，包括腱，软骨，血管和内脏器官的关节，肌肉和结缔组织的疾病)。有代表性的关节炎类型包括类风湿性(诸如软组织风湿病和非关节性风湿病)，纤维肌痛，纤维组织炎，肌风湿病，肌盘膜痛，肱骨上髁炎，冻结肩，提策综合征，筋膜炎，肌腱炎，腱鞘炎，滑囊炎)，青少年慢性脊椎关节病(juvenilechronic spondyloarthropaties)(强直性脊柱炎)，骨关节炎，高尿酸血症和与急性痛风相关的关节炎，慢性痛风和系统性红斑狼疮。
肥大性关节炎或骨关节炎为关节炎的最常见形式并且特征在于关节软骨受到破坏。骨关节炎在超过65岁人中常见，但可能在前数十年已经出现。软骨受到破坏导致骨彼此之间发生摩擦，造成疼痛和运动丧失。近年来，炎症在骨关节炎中起重要作用的证据已经逐步增加。近来因骨关节炎(OA)准备进行关节置换术的患者中的三分之一在围绕和保护关节的滑液中存在严重炎症。在一个实施方案中，本发明的化合物用于治疗骨关节炎。
关节炎的第二种最常见形式为类风湿关节炎。其为可以影响整个身体的自身免疫病，导致虚弱，疲劳，食欲缺失和肌痛。一般而言，发作年龄远低于骨关节炎，在20-50岁。炎症在滑膜衬层中开始并且可以扩散至整个关节。在另一个实施方案中，本发明的化合物用于治疗类风湿关节炎。
实验
现在特别参照各实施例来描述本发明。下列实施例不应视为限制本发明，而是作为典型实施方案提供。
实施例1
抗叶酸剂化合物的酶抑制活性
制备用于各种酶活性测定的本文命名为CHL-003和CHL 1007的本发明新型抗叶酸剂化合物。在上述式(11)和(12)中提供了CHL-003和CHL1007的通式并且在下面的实施例中提供了其合成方法。CHL1007为二钠盐的(S)对映体且CHL-003为外消旋形式。使用酶活性测定法评价CHL-003和CHL1007相对于已知抗叶酸剂化合物甲氨蝶呤，氨基蝶呤和Mobiltrex而言对各种酶的活性。
在37℃下通过在NADPH存在下将DHFR与5种级别浓度的类似物一起预孵育3分钟，通过添加DHFR启动反应并且对残留的DHFR活性定量来评价CCRF-CEM人白血病细胞中对DHFR的抑制功效。下表1中提供了所述化合物的以nM计的相当于50％相对活性(IC50)的抑制剂浓度。
表1
通过将至多5种级别浓度的化合物导入反应混合物，通过添加TS启动反应并且对残留的TS活性定量来评价CCRF-CEM人T-成淋巴细胞性白血病细胞中对TS的抑制功效。下表2中提供了所述化合物的以uM计的IC50。
表2
Figure G2008800026042D00472
两种转运系统导致减少的叶酸和抗叶酸剂在人细胞中摄入：减少的叶酸载体(RFC)和叶酸结合蛋白(FBP)家族。RFC分布最为广泛并且一般性认为是减少的叶酸和抗叶酸剂的主要转运机制。由于CCRF-CEM细胞仅表达RFC，所以可以根据其作为[3H]MTX流入抑制剂的功效确定这种载体与各种化合物的相互作用。
根据抑制完整细胞摄取2uM[3H]MTX评价氨基蝶呤，Mobiltrex和CHL-003对CCRF-CEM人白血病细胞RFC的抑制功效(由此评价氨基蝶呤而不是甲氨蝶呤)。下表3中提供了以nM-1计的化合物的IC50。
表3
Figure G2008800026042D00481
上述数据例证了新型抗叶酸剂在酶抑制中的选择性。正如表1-表3中所观察到的，CHL-003表现出良好的对DHFR的活性(经测定IC50值在nM范围)，而表现出对TS的较低活性(经测定IC50值在uM范围)。类似实验表明CHL-003几乎不提供对AICART或GARFT的活性(IC50值＞50uM)。如上所述，这类活性中的选择可以用于改善对具体病症的活性，同时避免不需要的副作用。本发明的抗叶酸剂化合物CHL-003还表现出对RFC摄取的极为良好的活性，明显和令人意外地超出了氨基蝶呤和Mobiltrex的作用。
实施例2
CHL1007的合成
在8个步骤中以商购的乙基-4-碘苯甲酸酯和(S)-二乙基-2-氨基-4-亚甲基戊二酸酯盐酸盐为原料合成化合物(S)-N-{4-[2-(2，4-二氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基}-4-亚甲基-L-谷氨酸二钠盐(CHL1007)，通过HPLC测定纯度＞99％。
步骤1
将乙基-4-碘苯甲酸酯(180g，0.65mol)，烯丙醇(67mL，0.98mol)，NaHCO3(137g，1.63mol)，Pd(OAc)2(4.39g，0.02mol)和n-Bu4NBr(210g，0.652mol)在甲苯(1.5L)中的混合物在回流状态下搅拌5小时。将该反应混合物通过
Figure G2008800026042D00482
过滤材料过滤，用EtOAc冲洗并且用水洗涤滤液(两次洗涤每次均使用500mL水)和盐水盐溶液(500mL)。浓缩有机相并且通过使用1∶6之比的EtOAc和石油醚的二氧化硅快速色谱法纯化残余物。回收无色油状物用于下一步。将步骤1的总体反应方案提供在下面。
Figure G2008800026042D00491
步骤2
将来自步骤1的产物(193.4g，0.94mol)与低聚甲醛(28g，0.94mol)，N-乙基苯并噻唑鎓溴化物(46g，0.19mol)，Et3N(26mL，0.19mol)和4埃分子筛在EtOH(1.7L)中合并并且在回流状态下搅拌24小时。浓缩该反应混合物并且通过使用1∶2之比的EtOAc和石油醚的二氧化硅快速色谱法纯化残余物而得到反应产物。将步骤2的总体反应方案提供在下面。
Figure G2008800026042D00492
步骤3
将来自步骤2的反应产物(46g，0.19mol)在MeOH(560mL)中的溶液与丙二腈(malonitrile)(12.6g，0.19mol)和Et3N(26mL，0.19mol)在MeOH(190mL)中的混合物合并并且将所得溶液在环境温度下搅拌24小时。通过过滤收集固体产物，用MeOH洗涤并且干燥而得到固体反应产物。将步骤3的总体反应方案提供在下面。
Figure G2008800026042D00501
步骤4
将步骤3的氨基腈反应产物(20g，70mmol)加入到胍游离碱(109mmol，来自10.4g的胍盐酸盐和7.7g(109mmol)NaOEt)在无水EtOH(600mL)中的溶液中并且将该混合物在回流状态下搅拌48小时。浓缩该反应混合物并且通过二氧化硅快速色谱法纯化残余物，使用6％在丙酮中的水作为洗脱剂而形成反应产物。将步骤4的总体反应方案提供在下面。
Figure G2008800026042D00502
步骤5
将0.7g NaOH在35mL水中的溶液加入到来自步骤4的反应产物(5.55g，17.1mmol)在MeOH(73mL)中的混合物中并且将该混合物在回流状态下加热2小时。然后将该反应混合物冷却至环境温度，用AcOH(1.2mL)酸化以便形成沉淀，向其中加入水(100mL)。然后过滤沉淀，用水(150mL)洗涤并且干燥。将步骤5的总体反应方案提供在下面。
Figure G2008800026042D00503
步骤6
将HOBt x H2O(1.52g，11.2mmol)和二氯化乙烯(EDC)(2.15g，11.2mmol)加入到来自步骤5的反应产物(3.34g，11.2mmol)在DMF(70mL)中的溶液中并且保持搅拌10分钟。加入(5)-二乙基-2-氨基-4-亚甲基戊二酸酯x HCl(2.85g，11.2mmol)(对映体纯度99.8％)和Et3N(3.12mL，22.5mmol)并且将该反应混合物搅拌2小时。在冷却至环境温度后，用水(350mL)稀释该反应混合物并且用二氯甲烷萃取。合并有机萃取物，用盐水盐溶液洗涤，用Na2SO4干燥并且浓缩。使粗产物从甲苯中重结晶，过滤出来，用Et2O洗涤并且在真空中干燥而得到白色固体的反应产物。将步骤6的总体反应方案提供在下面。
Figure G2008800026042D00511
步骤7
向来自步骤6的反应产物(3.6g，7.28mmol)在乙腈(85mL)中的混悬液中加入0.25N NaOH(水溶液)(85mL)并且将该混合物搅拌16小时。接下来加入2N HCl以便达到pH5-6。过滤出形成的白色沉淀，用水和乙腈洗涤并且在真空中干燥而得到淡黄色固体产物。将步骤7的总体反应方案提供在下面。
Figure G2008800026042D00512
步骤8
将NaOH(0.42g，10.5mmol)在水(20mL)中的溶液加入到来自步骤7的反应产物(2.29g，5.23mmol)在乙醇(40mL)中的混悬液中并且将该混合物搅拌1小时。浓缩该反应混合物，加入乙腈(20mL)并且将所得淤浆搅拌过夜。过滤出沉淀并且在真空中干燥而得到2.45g(97％产率)的灰白色固体反应产物，通过在254nm下的HPLC评估其具有＞99％纯度。将步骤8的总体反应方案提供在下面。
Figure G2008800026042D00521
步骤6中
应用的对映体纯的(S)-二乙基-2-氨基-4-亚甲基戊二酸酯特别用于制备也为对映体纯的终产物。在本合成中，形成的产物对(S)异构体而言为对映体纯的。
实施例3
CHL-003的合成
在8个步骤中以商购的乙基-4-碘苯甲酸酯和二乙基-2-氨基-4-亚甲基戊二酸酯盐酸盐为原料合成化合物N-{4-[2-(2，4-二氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基}-4-亚甲基-谷氨酸(CHL-003)，通过HPLC测定纯度＞99％。步骤1-5，7和8后如上述实施例2中所述进行。步骤6，如下所述使用外消旋形式的二乙基-2-氨基-4-亚甲基戊二酸酯x HCl而不是(S)异构体。
在步骤6中，将HOBt x H2O(1.52g，11.2mmol)和EDC(2.15g，11.2mmol)加入到来自步骤5的反应产物(3.34g，11.2mmol)在DMF(70mL)中的溶液中并且保持搅拌10分钟。加入二乙基-2-氨基-4-亚甲基戊二酸酯x HCl(2.85g，11.2mmol)和Et3N(3.12mL，22.5mmol)并且将该反应混合物搅拌2小时。在冷却至环境温度后，用水(350mL)稀释该反应混合物并且用二氯甲烷萃取。合并有机萃取物，用盐水盐溶液洗涤，用Na2SO4干燥并且浓缩。使粗产物从甲苯中重结晶，过滤出来，用Et2O洗涤并且在真空中干燥而得到白色固体的反应产物。
本文所述的本发明的许多变型和其它实施方案对本发明所属领域普通技术人员而言在得益于上述描述中提供的教导的情况下预期到。因此，可以理解本发明并不限于披露的具体实施方案，并且指定变型和其它实施方案包括在待批权利要求范围内。尽管本文使用了具体的术语，但是它们仅以一般和描述性的含义使用，而并非限制目的。

Claims (39)

1.下式的化合物或其药学上可接受的酯，酰胺，盐，溶剂合物，对映体或前体药物：
Figure A2008800026040002C1
其中：
X为CHR9或NR9；
Y1，Y2和Y3独立为O或S；
V1和V2独立为O，S或NZ；
Z为H，任选取代的烷基，任选取代的链烯基，任选取代的炔基，或烷芳基；
R1和R2独立为H，任选取代的烷基，任选取代的链烯基，任选取代的炔
Figure A2008800026040002C2
烷芳基；
R3为H，任选取代的烷基，任选取代的链烯基，任选取代的炔基，任选取代的烷氧基，羟基或卤素；且
R4，R5，R6，R7，R8和R9独立为H，任选取代的烷基，任选取代的链烯基，任选取代的炔基，酰基，-C(O)-烷基，-C(O)-链烯基或-C(O)-炔基。
2.权利要求1的化合物，其中所述化合物为药学上可接受的盐形式。
3.权利要求2的化合物，其中所述化合物为碱金属盐形式。
4.权利要求3的化合物，其中所述化合物为二钠盐形式。
5.权利要求2的化合物，其中R1，R2和Z中的一个或多个被成盐阳离子取代。
6.权利要求5的化合物，其中所述的成盐阳离子包括碱金属阳离子。
7.权利要求2的化合物，其中V1和V2为O且R1和R2均独立地被成盐阳离子取代。
8.权利要求7的化合物，其中所述的成盐阳离子包括碱金属阳离子。
9.具有下式的权利要求1的化合物或其药学上可接受的酯，酰胺，盐，溶剂合物，对映体或前体药物：
Figure A2008800026040003C1
其中：
X为CHR9或NR9；
R3为H，任选取代的烷基，任选取代的链烯基，任选取代的炔基，任选取代的烷氧基，羟基或卤素；且
R4，R5，R6，R7，R8和R9独立为H，任选取代的烷基，任选取代的链烯基，任选取代的炔基，酰基，-C(O)-烷基，-C(O)-链烯基或-C(O)-炔基。
10.权利要求9的化合物，其中所述化合物为药学上可接受的盐形式。
11.权利要求10的化合物，其中所述化合物为碱金属盐形式。
12.权利要求11的化合物，其中所述化合物为二钠盐形式。
13.具有下式的权利要求1的化合物或其药学上可接受的酯，酰胺，盐，溶剂合物，对映体或前体药物：
Figure A2008800026040004C1
其中：
X为CHR9或NR9；
Y1，Y2和Y3独立为O或S；
V1和V2独立为O，S或NZ；
Z为H，任选取代的烷基，任选取代的链烯基，任选取代的炔基，或烷芳基；
R1和R2独立为H，任选取代的烷基，任选取代的链烯基，任选取代的炔基，或烷芳基；
R3为H，任选取代的烷基，任选取代的链烯基，任选取代的炔基，任选取代的烷氧基，羟基或卤素；且
R9为H，任选取代的烷基，任选取代的链烯基，任选取代的炔基，酰基，-C(O)-烷基，-C(O)-链烯基或-C(O)-炔基。
14.权利要求13的化合物，其中所述化合物为药学上可接受的盐形式。
15.权利要求14的化合物，其中所述化合物为碱金属盐形式。
16.权利要求15的化合物，其中所述化合物为二钠盐形式。
17.权利要求14的化合物，其中R1，R2和Z中的一个或多个被成盐阳离子取代。
18.权利要求17的化合物，其中所述的成盐阳离子包括碱金属阳离子。
19.权利要求14的化合物，其中V1和V2为O且R1和R2均独立地被成盐阳离子取代。
20.权利要求19的化合物，其中所述的成盐阳离子包括碱金属阳离子。
21.具有下式的权利要求1的化合物：
Figure A2008800026040005C1
或其药学上可接受的酯，酰胺，盐，溶剂合物，对映体或前体药物。
22.权利要求21的化合物，其中所述化合物为药学上可接受的盐形式。
23.权利要求22的化合物，其中所述化合物为碱金属盐形式。
24.权利要求22的化合物，其中所述化合物为二钠盐形式。
25.具有下式的权利要求24的化合物：
或其对映体。
26.权利要求21的化合物，其中所述化合物就(S)对映体而言为对映体纯的。
27.权利要求26的化合物，其中所述化合物具有至少约80％的对映体纯度。
28.权利要求26的化合物，其中所述化合物具有至少约95％的对映体纯度。
29.权利要求21的化合物，其中所述化合物就(R)对映体而言为对映体纯的。
30.权利要求29的化合物，其中所述化合物具有至少约80％的对映体纯度。
31.权利要求29的化合物，其中所述化合物具有至少约95％的对映体纯度。
32.权利要求25的化合物，其中所述化合物就(S)对映体而言为对映体纯的。
33.权利要求32的化合物，其中所述化合物具有至少约80％的对映体纯度。
34.权利要求32的化合物，其中所述化合物具有至少约95％的对映体纯度。
35.权利要求25的化合物，其中所述化合物就(R)对映体而言为对映体纯的。
36.权利要求35的化合物，其中所述化合物具有至少约80％的对映体纯度。
37.权利要求35的化合物，其中所述化合物具有至少约95％的对映体纯度。
38.药物组合物，包含权利要求1-37中任意项的化合物和药学上可接受的载体。
39.治疗选自异常细胞增殖，炎症，哮喘和关节炎的病症的方法，该方法包括对有此需要的受试者给予治疗有效量的权利要求1-37中任意项的化合物。
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PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

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