ES2313319T3 - 3-((hetero)arilsulfonil)-8-((aminoalkil)oxi)quinolinas como antagonistas del receptor 5-ht6 para el tratamiento del snc. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: (Ver fórmula) en la que: R 1 representa un grupo de fórmula -NR a R b o un grupo heterociclilo que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo de 1 a 4) grupos alquilo C1 - 6; X representa un enlace, -(CR c R d )-, -(CR c R d )-(CR e R f )-, -(CR c R d )-(CR e R f )-(CR g R h )-, o -heterociclil-, en el que dicho grupo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo de 1 a 4) grupos alquilo C1 - 6; tal que cuando R 1 representa -NR a R b , X no representa ni un enlace ni -(CR c R d )-; R a , R b , R c , R d , R e , R f , R g y R h representan independientemente hidrógeno o alquilo C1 - 6; R 2 representa halógeno, ciano, -CF3, -CF3O, alquilo C1 - 6, alcoxi C1 - 6, alcanoilo C1 - 6 o un grupo -CONR 5 R 6 ; n representa de 0 a 3; R 3 y R 4 representan independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, -CF3, -CF3O, alquiloC1 - 6, alcoxiC1 - 6, alcanoiloC1 - 6 o un grupo -CONR 5 R 6 ; R 5 y R 6 representan independientemente hidrógeno o alquilo C1 - 6 o pueden estar condensados junto con el átomo de N al que están unidos para formar un anillo heterocíclico aromático o no aromático de 5 a 7 miembros que contiene N, opcionalmente interrumpido por un átomo de O o S; A representa un grupo -arilo, -heteroarilo, -aril-arilo, -aril-heteroarilo, -heteroaril-arilo o -heteroaril-heteroarilo; en el que dichos grupos arilo y heteroarilo de A pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, y que se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquiloC1 - 6, trifluorometanosulfoniloxi, pentafluoroetilo, alcoxi C1 - 6, arilalcoxi C1 - 6, alquil C1 - 6-tio, alcoxi C1 - 6alquilo C1 - 6, cicloalquil C3 - 7alcoxi C1 - 6, alcanoilo C1 - 6, alcoxi C1 - 6carbonilo, alquil C1 - 6sulfonilo, alquil C1 - 6sulfinilo, alquil C1 - 6sulfoniloxi, alquil C1 - 6sulfonilalquilo C1 - 6, arilsulfonilo, arilsulfoniloxi, arilsulfonilalquilo C1 - 6, alquil C1 - 6sulfonamido, alquil C1 - 6amido, alquil C1 - 6sulfonamidoalquilo C1 - 5, alquil C1 - 6amidoalquilo C1 - 6, arilsulfonamido, arilcarboxamido, arilsulfonamidoalquilo C1 - 6, arilcarboxamidoalquilo C1 - 6, aroilo, aroilalquilo C1 - 6, arilalcanoilo C1 - 6, o un grupo CONR 7 R 8 o SO2NR 7 R 8 , en los que R 7 y R 8 representan independientemente hidrógeno o alquilo C1 - 6 o R 7 y R 8 pueden formar junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un grupo heterociclilo o heteroarilo que contiene nitrógeno.
Description
3-((Hetero)arilsulfonil)-8'-[(aminoalquil]oxi]quinolinas
como antagonistas del receptor 5-HT_{6} para el
tratamiento de trastornos del SNC.
Esta invención se refiere a nuevos compuestos de
quinolina que tienen actividad farmacológica, a procedimientos para
su preparación, a composiciones que los contienen y a su uso en el
tratamiento de trastornos del SNC y otros trastornos.
El documento JP 02262627 (Japan Synthetic Rubber
Co) describe una serie de derivados de quinolina sustituidos útiles
como elementos conversores de la longitud de onda. El documento WO
00/42026 (Novo Nordisk) describe una serie de compuestos de
quinolina y quinoxalina para usar como agonistas del
GLP-1. El documento WO 04/000828 (Biovitrum AB)
describe una serie de compuestos bicíclicos de sulfona o sulfonamida
que se reivindican como útiles en el tratamiento o profilaxis de un
trastorno relacionado con el receptor 5-HT_{6}. El
documento WO 00/71517 describe una serie de compuestos de
fenoxipropilamina como antagonistas del receptor
5-HT_{1A} que se reivindican como útiles como
antidepresivos. Los documentos WO 03/080608 y WO 03/080580 describen
una serie de compuestos de quinolina que tienen afinidad por el
receptor 5-HT_{6}.
Se ha encontrado ahora una clase de compuestos
estructuralmente novedosa que posee también potencia antagonista
para el receptor 5-HT_{6}. La presente invención
proporciona, por lo tanto, en un primer aspecto, un compuesto de
fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
en la
que:
R^{1} representa un grupo de fórmula
-NR^{a}R^{b} o un grupo heterociclilo que contiene nitrógeno
opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo de 1 a 4)
grupos alquiloC_{1-6};
X representa un enlace, -(CR^{c}R^{d})-,
-(CR^{c}R^{d})-(CR^{e}R^{f})-,
-(CR^{c}R^{d})-(CR^{e}R^{f})-(CR^{g}R^{h})- o
-heterociclil-, en el que dicho grupo heterociclilo puede estar
opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo de 1 a 4)
grupos alquilo C_{1-6}; tal que cuando R^{1}
representa -NR^{a}R^{b}, X no representa ni un enlace ni
-(CR^{c}R^{d})-;
R^{a}, R^{b}, R^{c}, R^{d}, R^{e},
R^{f}, R^{g} y R^{h} representan independientemente hidrógeno
o alquiloC_{1-6};
R^{2} representa halógeno, ciano, -CF_{3},
-CF_{3}O, alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6} o un
grupo -CONR^{5}R^{6};
n representa de 0 a 3;
R^{3} y R^{4} representan independientemente
hidrógeno, halógeno, ciano, -CF_{3}, -CF_{3}O, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
alcanoilo C_{1-6} o un grupo
-CONR^{5}R^{6};
R^{5} y R^{6} representan independientemente
hidrógeno o alquiloC_{1-6} o pueden estar
condensados junto con el átomo de N al que están unidos para formar
un anillo heterocíclico aromático o no aromático de 5 a 7 miembros
que contiene nitrógeno, opcionalmente interrumpido por un átomo de O
o S;
A representa un grupo -arilo, -heteroarilo,
-aril-arilo, -aril-heteroarilo,
-heteroaril-arilo o
-heteroaril-heteroarilo;
en el que dichos grupos arilo y heteroarilo de A
pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo
1, 2 ó 3) sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, y que
se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano,
nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi,
alquiloC_{1-8}, trifluorometanosulfoniloxi,
pentafluoroetilo, alcoxi C_{1-6}, arilalcoxi
C_{1-6}, alquil
C_{1-6}-tio, alcoxi
C_{1-6}alquilo C_{1-6},
cicloalquil C_{3-7}alcoxi
C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6},
alcoxi C_{1-6}carbonilo, alquil
C_{1-6}sulfonilo, alquil
C_{1-6}sulfinilo, alquil
C_{1-8}sulfoniloxi, alquil
C_{1-6}sulfonilalquilo C_{1-6},
arilsulfonilo, arilsulfoniloxi,
arilsulfonil-alquilo C_{1-6},
alquil C_{1-6}sulfonamido, alquil
C_{1-6}amido, alquil
C_{1-6}sulfonamidoalquilo
C_{1-6}, alquil
C_{1-6}amidoalquilo C_{1-6},
arilsulfonamido, arilcarboxamido, arilsulfonamidoalquilo
C_{1-6}, arilcarboxamidoalquilo
C_{1-6}, aroilo, aroilalquilo
C_{1-6}, arilalcanoilo C_{1-6},
o un grupo CONR^{7}R^{8} o SO_{2}NR^{7}R^{8}, en los que
R^{7} y R^{8} representan independientemente hidrógeno o
alquilo C_{1-6} o R^{7} y R^{8} pueden formar
junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un grupo
heterociclilo o heteroarilo que contiene nitrógeno;
o sus solvatos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los grupos alquilo, tanto solos o como parte de
otro grupo, pueden ser de cadena lineal o ramificada y los grupos
alcoxi y alcanoilo se interpretarán de manera similar. En una
realización los restos alquilo son alquilo
C_{1-4}, por ejemplo metilo o etilo.
El término "cicloalquilo" significa un
anillo no aromático cerrado de 4 a 8 miembros, por ejemplo
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, o
ciclooctilo.
El término "halógeno" se utiliza en la
presente memoria para describir, salvo que se indique lo contrario,
un grupo seleccionado de flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "arilo" incluye anillos
sencillos y condensados por ejemplo, fenilo o naftilo.
El término "heteroarilo" pretende
significar un anillo aromático monocíclico de 5-7
miembros o uno aromático bicíclico condensado de
8-10 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos
seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre. Ejemplos adecuados de
dichos anillos aromáticos monocíclicos incluyen tienilo, furilo,
pirrolilo, triazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo,
oxadiazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo,
pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo y piridilo. Ejemplos adecuados
de dichos anillos aromáticos bicíclicos condensados incluyen
quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo,
cinolinilo, naftiridinilo, indolilo, indazolilo, pirrolopiridinilo,
benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo,
bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo,
benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo y similares. Los grupos
heteroarilo, como se describe anteriormente, pueden unirse al resto
de la molécula por medio de un átomo de carbono o, cuando esté
presente, a un átomo de nitrógeno adecuado excepto que se indique
anteriormente otra cosa.
Se apreciará que donde los grupos arilo o
heteroarilo mencionados anteriormente tengan más de un sustituyente,
dichos sustituyentes pueden unirse para formar un anillo, por
ejemplo, un grupo carboxilo y amina pueden unirse para formar un
grupo amida.
El término "heterociclilo" pretende
significar un anillo alifático monocíclico de 4-7
miembros, saturado o parcialmente insaturado, que contiene de 1 a 3
heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; un
anillo alifático monocíclico de 4-7 miembros,
saturado o parcialmente insaturado, que contiene de 1 a 3
heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre condensado
a un anillo de benceno o de heteroarilo monocíclico (denominados
anillos condensados); o un anillo alifático bicíclico saturado de 8
miembros que contiene nitrógeno. Los ejemplos adecuados de tales
anillos monocíclicos incluyen pirrolidinilo, piperidinilo,
piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, diazepanilo, azepanilo,
dihidroimidazolilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiapiranilo y
tetrahidrofuranilo. Los ejemplos adecuados de anillos condensados
incluyen dihidroindolilo, dihidroisoindolilo,
tetrahidroquinolinilo, tetrahidrobenzazepinilo y
tetrahidroisoquinolinilo. Un ejemplo adecuado de un anillo
alifático bicíclico saturado de 8 miembros que contiene nitrógeno es
el azabiciclo[2.2.2]octilo.
La expresión "heterociclilo que contiene
nitrógeno" pretende representar cualquier grupo heterociclilo,
según se definió anteriormente, que contiene un átomo de
nitrógeno.
La expresión "heteroarilo que contiene
nitrógeno" pretende representar cualquier grupo heteroarilo,
según se definió anteriormente, que contiene un átomo de
nitrógeno.
La expresión "anillo heterocíclico no
aromático que contiene nitrógeno" pretende significar un anillo
monocíclico alifático de 5 a 7 miembros, saturado o parcialmente
insaturado, que contiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno y además
opcionalmente interrumpido por un átomo de oxígeno o azufre.
Ejemplos adecuados de tales anillos incluyen pirrolidinilo,
piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo,
diazepanilo, azepanilo y dihidroimidazolilo.
La expresión "anillo heterocíclico aromático
que contiene nitrógeno" pretende significar cualquier anillo
monocíclico aromático de 5 a 7 miembros que contiene de 1 a 3 átomos
de nitrógeno y además opcionalmente interrumpido por un átomo de
oxígeno o azufre. Ejemplos adecuados de tales anillos incluyen
oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo,
tiadiazolilo, pirazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo,
pirazinilo y triazinilo.
En una realización, R^{1} representa un grupo
de fórmula NR^{a}R^{b}, en la que R^{a} y R^{b} representan
independientemente hidrógeno o un grupo metilo.
En una realización, R^{1} representa un grupo
heterociclilo de 5 a 8 miembros que contiene nitrógeno opcionalmente
sustituido con uno o más grupos alquilo
C_{1-3}.
En una realización, R^{1} representa
NR^{a}R^{b}, en el que R^{a} y R^{b} son independientemente
hidrógeno o metilo; o un grupo heterociclilo que contiene nitrógeno
seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo,
azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilo
o azepinilo cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente
sustituido con metilo o isopropilo.
En una realización, X representa un enlace,
-(CR^{c}R^{d})-, -(CR^{c}R^{d})-(CR^{e}R^{f})-,
-(CR^{c}R^{d})-(CR^{e}R^{f})-(CR^{g}R^{h})- o un anillo
de tetrahidrofuranilo; tal que cuando R^{1} representa
-NR^{a}R^{b}, X no representa ni un enlace ni
-(CR^{c}R^{d})-.
En una realización, X representa un enlace,
-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}- o
-C(H)(Me)-C(H)(Me)-.
En una realización, R^{1}-X-
representa
-(CH_{2})_{2}-N(Me)_{2},
-CH_{2}-(1-metil-2-pirrolidinilo),
-CH_{2}-(2-pirrolidinilo),
-(CH_{2})_{2}-(1-pirrolidinilo),
-3-pirrolidinilo,
-C(H)(Me)-C(H)(Me)-N(Me)_{2},
-(CH_{2})_{2}-(1-piperidinilo),
-(CH_{2})_{2}-(4-morfolinilo),
-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilo,
-(CH_{2})_{3}-(1-piperidinilo),
-(CH_{2})_{2}-(hexahidro-1H-azepin-1-ilo),
-4-amino-tetrahidro-3-furanilo),
-4-dimetilamino-tetrahidro-3-furanilo,
-3-piperidinilo, -4-piperidinilo,
-1-metil-3-pirrolidinilo,
-1-metil-4-piperidinilo,
-CH_{2}-(azabiciclo[2.2.2]oct-2-ilo),
-1-metil-3-piperidinilo,
-CH_{2}-(3-morfolinilo),
-CH_{2}-(1-metiletil-2-pirrolidinilo)
o
-C(H)(Me)-CH_{2}-N(Me)_{2}.
En una realización, R^{1}-X-
representa
-(CH_{2})_{2}-N(Me)_{2},
-CH_{2}-(1-metil-2-pirrolidinilo),
-CH_{2}-(2-pirrolidinilo),
-(CH_{2})_{2}-(1-pirrolidinilo),
-3-pirrolidinilo o
-C(H)(Me)-C(H)(Me)-N(Me)_{2}.
En una realización R^{a}, R^{b}, R^{c},
R^{d}, R^{e}, R^{f}, R^{g} y R^{h} representan
independientemente hidrógeno o un grupo metilo.
En una realización, R^{a} y R^{b}
representan ambos alquilo C_{1-6} (por ejemplo
metilo).
En una realización, R^{c} y R^{d} o ambos
representan hidrógeno o uno representa hidrógeno y el otro
representa alquilo C_{1-6} (por ejemplo
metilo).
En una realización, R^{e} y R^{f} o ambos
representan hidrógeno o uno representa hidrógeno y el otro
representa alquilo C_{1-6} (por ejemplo
metilo).
En una realización, n representa cero.
En una realización, n representa 1 y R^{2}
representa halógeno.
En una realización, n representa 1 y R^{2}
representa cloro.
En una realización, R^{3} y R^{4}
representan ambos hidrógeno.
En una realización, A representa -arilo (por
ejemplo fenilo) opcionalmente sustituido con uno o más átomos de
halógeno (por ejemplo cloro) o -heteroarilo (por ejemplo
piridilo).
En una realización adicional, A representa
-arilo (por ejemplo fenilo) opcionalmente sustituido con un halógeno
(por ejemplo cloro).
En una realización adicional, A representa
fenilo no sustituido.
En aún una realización adicional se proporciona
un compuesto de fórmula (Ia) o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R^{1} representa un grupo de fórmula
NR^{a}R^{b}, o un grupo heterociclilo que contiene nitrógeno
seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo,
azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilo
o azepinilo cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente
sustituido con metilo o isopropilo;
X representa un enlace, -(CR^{c}R^{d}),
-(CR^{c}R^{d})-(CR^{e}R^{f})-,
-(CR^{c}R^{d})-(CR^{e}R^{f})-(CR^{g}R^{h})- o un anillo
tetrahidrofuranilo; tal que cuando R^{1} representa
-NR^{a}R^{b}, X no representa ni un enlace ni
-(CR^{c}R^{d})-;
R^{a}, R^{b}, R^{c}, R^{d}, R^{e},
R^{f}, R^{g} y R^{h} representan independientemente hidrógeno
o un grupo metilo;
R^{2} representa hidrógeno o halógeno; y
A representa fenilo opcionalmente sustituido con
uno o más átomos de halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos conforme a la invención incluyen
los Ejemplos E1-E27 según se muestra a continuación,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los compuestos de fórmula (I) pueden formar
sales de adición de ácido de ellos mismos. Se apreciará que para su
uso en medicina, las sales de los compuestos de la fórmula (I) deben
ser farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente
aceptables adecuadas serán evidentes para los expertos en la técnica
e incluyen las descritas en J. Pharm. Sci., 1977, 66,
1-19, tales como las sales de adición de ácidos
formadas con ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, nítrico o fosfórico; y con ácidos orgánicos,
por ejemplo ácido succínico, maleico, acético, fumárico, cítrico,
tartárico, benzoico, p-toluensulfónico,
metanosulfónico o naftalensulfónico. La presente invención incluye
dentro de su alcance todas las formas estequiométricas y no
estequiométricas
posibles.
posibles.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse
en forma cristalina o no cristalina, y si es en forma cristalina,
pueden estar opcionalmente solvatados, por ejemplo, como el hidrato.
Esta invención incluye dentro de su alcance los solvatos
estequiométricos (por ejemplo hidratos) así como los compuestos que
contienen cantidades variables de disolvente (por ejemplo,
agua).
Ciertos compuestos de fórmula (I) pueden existir
en formas estereoisómeras (p. ej., diastereómeros y enantiómeros) y
la invención se extiende a cada una de estas formas estereoisómeras
y a sus mezclas, incluidos los racematos. Las diferentes formas
estereoisoméricas pueden separarse unas de otras por los métodos
habituales, o cualquier isómero dado puede obtenerse por síntesis
estereoespecífica o asimétrica. La invención también se extiende a
cualquier forma tautomérica y mezclas de las mismas.
La presente invención también proporciona un
proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I), o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, proceso que
comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(II)
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\vskip1.000000\baselineskip
o un derivado del mismo
opcionalmente protegido, en el que R^{2}, R^{3}, R^{4}, n y A
son como se definió anteriormente y L^{1} representa un grupo
saliente tal como un átomo de halógeno o un grupo
trifluorometilsulfoniloxi;
con un compuesto de fórmula
R^{1}-X-OH o un derivado del mismo
opcionalmente protegido,
en el que R^{1} y X son como se definió
anteriormente, y a continuación eliminar opcionalmente cualquier
grupo protector; o
\newpage
(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(III)
o un derivado del mismo
opcionalmente protegido; en el que R^{2}, R^{3}, R^{4}, n y A
son como se definió
anteriormente;
con un compuesto de fórmula
R^{1}-X-L^{2} o un derivado del
mismo opcionalmente protegido,
en el que R^{1} y X son como se definió
anteriormente y L^{2} representa un grupo saliente tal como un
átomo de halógeno o un grupo metilsulfoniloxi, y a continuación
eliminar opcionalmente cualquier grupo protector; o
(c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(III) como se definió anteriormente o un derivado del mismo
opcionalmente protegido, con un compuesto de fórmula
R^{1}-X-OH como se definió
anteriormente o un derivado del mismo opcionalmente protegido, y a
continuación eliminar opcionalmente cualquier grupo protector;
(d) desproteger un compuesto de fórmula (I) que
está protegido;
(e) interconversión a otros compuestos de
fórmula (I) y/o formación de una sal y/o solvato farmacéuticamente
aceptables.
El procedimiento (a) comprende, por regla
general, el uso de condiciones básicas y se puede realizar
convenientemente usando un compuesto de fórmula (II), en la que
L^{1} representa un átomo de flúor, y una sal de un metal
alcalino de un compuesto de fórmula
R^{1}-X-OH en un disolvente
adecuado tal como N,N-dimetilformamida o dimetilsulfóxido.
La sal de metal alcalino de un compuesto de fórmula
R^{1}-X-OH se puede generar usando
un hidruro de metal alcalino adecuado tal como hidruro de sodio.
Alternativamente, el procedimiento (a) se puede realizar
convenientemente usando un compuesto de fórmula (II) en el que
L^{1} representa un átomo de yodo, en presencia de una base tal
como carbonato de cesio y una sal de cobre adecuada tal como yoduro
de cobre (I) en un disolvente apropiado tal como tolueno. El
procedimiento (a) se puede realizar opcionalmente a temperatura
elevada, por ejemplo a 90-110ºC.
El procedimiento (b) comprende, por regla
general, el uso de condiciones básicas y se puede realizar
convenientemente o (i) usando una sal de metal alcalino de un
compuesto de fórmula (III), generada usando un hidruro de metal
alcalino adecuado tal como hidruro de sodio, en un disolvente
adecuado tal como N,N-dimetilformamida o tetrahidrofurano o
(ii) usando una base tal como carbonato de potasio en un disolvente
adecuado tal como N,N-dimetilformamida, acetona o
2-butanona. El procedimiento (b) se puede realizar
opcionalmente a temperatura elevada, por ejemplo a temperatura de
reflujo o a 90-110ºC.
El procedimiento (c) comprende por regla general
el uso de las condiciones de Mitsonobu, usando una fosfina
sustituida adecuada tal como trifenilfosfina y un reactivo
azodicarbonilo apropiado tal como diazodicarboxilato de dietilo en
un disolvente adecuado tal como diclorometano o
tetrahidrofurano.
En T. W. Greene "Protective Groups in Organic
Synthesis" (J. Wiley and Sons, 1991) se pueden encontrar ejemplos
de grupos protectores y los medios para su eliminación en los
procedimientos (a), (b), (c) y (d). Grupos protectores de amina
adecuados incluyen sulfonilo (por ejemplo, tosilo), acilo (por
ejemplo, acetilo, 2',2',2'-tricloroetoxicarbonilo,
benciloxicarbonilo o t-butoxicarbonilo) y
arilalquilo (por ejemplo bencilo), que se pueden eliminar por
hidrólisis (por ejemplo, usando un ácido tal como ácido
clorhídrico) o de forma reductora (por ejemplo, hidrogenolisis de
un grupo bencilo o eliminación reductora de un grupo
2',2',2'-tricloroetoxicarbonilo usando zinc en ácido
acético) según sea apropiado. Otros grupos protectores de amino
adecuados incluyen el trifluoroacetilo (-COCF_{3}), que se puede
eliminar por hidrólisis catalizada por una base, o un grupo bencilo
unido a una resina en fase sólida, tal como un grupo
2,6-dimetoxibencilo unido a una resina de Merrifield
(enlazador de Ellman), que se puede eliminar por hidrólisis
catalizada por un ácido, por ejemplo con ácido trifluoroacético.
Otro grupo protector de amina incluye metilo, que se puede eliminar
usando métodos convencionales para la
N-desalquilación (por ejemplo, cloroformiato de
1-cloroetilo en condiciones básicas, seguido de
tratamiento con metanol).
El procedimiento (e) puede llevarse a cabo
usando procedimientos convencionales de interconversión tales como
epimerización, oxidación, reducción, alquilación reductora,
alquilación, sustitución aromática nucleófila o electrófila,
hidrólisis de éster o formación de enlace amida. Por ejemplo, la
N-desalquilación de un compuesto de fórmula (I) en
la que R^{a} representa un grupo alquilo para dar un compuesto de
fórmula (I) en la que R^{a} representa hidrógeno. Se apreciará
que dicha interconversión puede ser la interconversión de derivados
protegidos de fórmula (I) que pueden desprotegerse posteriormente
tras la interconversión.
Los compuestos de fórmula (II) se pueden
preparar según se describe en el documento WO 03/080580.
Los compuestos de fórmula (II) en la que L^{1}
representa un átomo de flúor o cloro se pueden preparar haciendo
reaccionar un compuesto de fórmula (IV)
en la que L^{1a} es un átomo de
flúor o cloro, L^{3} es un grupo saliente adecuado tal como un
átomo de yodo, y R^{2}, R^{3}, R^{4}, y n son como se definió
anteriormente; con un compuesto de fórmula
A-SO_{2}-M en la que A es como se
definió anteriormente y M es un resto metálico tal como sodio o
potasio, en presencia de una sal de cobre (I), por ejemplo triflato
de cobre (I) o yoduro de cobre (I), en un disolvente adecuado tal
como dimetilsulfóxido, N,N-dimetilformamida anhidra o
1,4-dioxano, que incluye opcionalmente un ligando
tal como
N,N'-dimetiletilen-1,2-diamina
y opcionalmente en presencia de una base tal como carbonato de
potasio.
Los compuestos de fórmula (III) se pueden
preparar por reacción de un compuesto de fórmula (V)
en la que L^{3}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, y n son como se definió anteriormente y P^{1}
representa un grupo protector apropiado tal como un grupo
trialquilsililetilo (por ejemplo trimetilsililetilo) o un grupo
trifluorometilsulfoniloxi, con un compuesto de fórmula
A-SO_{2}-M como se definió
anteriormente de una forma similar a la usada para preparar los
compuestos de fórmula (II); y eliminar a continuación el grupo
protector, por ejemplo cuando P^{1} representa un grupo
trialquilsililetilo, dicha desprotección se puede realizar, por
regla general, usando una sal fluoruro de un metal alcalino o una
sal fluoruro de tetraalquilamonio (por ejemplo fluoruro de
tetrabutilamonio).
Los compuestos de fórmula (IV) en la que L^{3}
representa un átomo de yodo se pueden preparar haciendo reaccionar
un compuesto de fórmula (VI)
en la que L^{1a}, R^{2},
R^{3}, R^{4} y n son como se definió anteriormente; con un
agente yodante tal como N-yodosuccinimida en un disolvente
adecuado tal como ácido
acético.
Los compuestos de fórmula (V) en la que L^{3}
representa un átomo de yodo se pueden preparar haciendo reaccionar
compuestos de fórmula (VII)
en la que R^{2}, R^{3},
R^{4}, n y P^{1} son como se definió anteriormente; con un
agente yodante tal como N-yodosuccinimida en un disolvente
adecuado tal como ácido
acético.
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Los compuestos de fórmula (V) se pueden preparar
también a partir de compuestos de fórmula (IV) como se definió
anteriormente por reacción con un compuesto de fórmula
P^{1}-OH, en la que P^{1} es como se definió
anteriormente, en presencia de una base tal como hidruro de sodio
en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano.
Los compuestos de fórmula (VI) y (VII) o se
conocen en la bibliografía o se pueden preparar por métodos
análogos.
Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden
preparar convencionalmente mediante reacción con el ácido o
derivado de ácido apropiado.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales
farmacéuticamente aceptables tienen afinidad por el receptor
5-HT_{6} y se cree que son de posible uso en el
tratamiento de ciertos trastornos del SNC tal como ansiedad,
depresión, epilepsia, trastornos
obsesivo-compulsivos, migraña, trastornos
memorísticos y cognitivos (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer,
disminución cognitiva relacionada con la edad, deterioro cognitivo
leve y demencia vascular), enfermedad de Parkinson, TDAH (trastorno
por déficit de atención/síndrome de hiperactividad), trastornos del
sueño (que incluyen alteraciones del ritmo circadiano), trastornos
alimentarios tal como anorexia y bulimia, ataques de pánico,
retirada del abuso de drogas tales como cocaína, etanol, nicotina y
benzodiazepinas, esquizofrenia (en concreto los déficits cognitivos
de la esquizofrenia), apoplejía y también trastornos asociados con
el traumatismo medular y/o el traumatismo craneal tal como la
hidrocefalia. También se espera que los compuestos de la invención
sean útiles en el tratamiento de ciertos trastornos GI
(gastrointestinales) tales como SII (síndrome del intestino
irritable). Se espera también que los compuestos de la invención se
usen en el tratamiento de la obesidad.
Así, la invención también proporciona un
compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, para uso como sustancia terapéutica, en particular en el
tratamiento o la profilaxis de los trastornos anteriores. En
concreto la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el
tratamiento de depresión, ansiedad, enfermedad de Alzheimer,
disminución cognitiva relacionada con la edad, TDAH, obesidad,
deterioro cognitivo leve, esquizofrenia, déficits cognitivos en
esquizofrenia y apoplejía.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso
de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para uso en
el tratamiento o la profilaxis de los trastornos anteriores.
Los antagonistas del 5-HT_{6}
tienen el potencial de poder aumentar la frecuencia neuronal
polisialilada basal e inducida por aprendizaje en regiones
cerebrales tales como el lóbulo temporal medial de la rata y el
hipocampo asociado, como se describe en el documento WO 03/066056.
Así, según un aspecto adicional de la presente invención, se
proporciona un método de promover el crecimiento neuronal dentro del
sistema nervioso central de un mamífero, que comprende la etapa de
administrar un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables.
Para utilizar los compuestos de la fórmula (I)
en terapia, normalmente se formularán en una composición
farmacéutica de acuerdo con las prácticas farmacéuticas clásicas.
La presente invención proporciona además una composición
farmacéutica, que comprende un compuesto de fórmula (I) o una de sus
sales farmacéuticamente aceptable, y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
Una composición farmacéutica de la invención,
que se puede preparar por mezcla, de forma adecuada a temperatura
ambiente y a presión atmosférica, normalmente se adapta para
administración oral, parenteral o rectal y, para ello, pueden estar
en forma de comprimidos, cápsulas, preparaciones líquidas orales,
polvos, gránulos, pastillas para chupar, polvos reconstituibles,
disoluciones o suspensiones inyectables o infundibles o
supositorios. Se prefieren generalmente las composiciones
administrables por vía oral.
Los comprimidos y cápsulas para administración
oral pueden estar en una forma de dosificación individual, y pueden
contener excipientes convencionales, tales como agentes
aglutinantes, materiales de carga, lubricantes para la formación de
comprimidos, disgregantes y agentes humectantes aceptables. Los
comprimidos se pueden recubrir de acuerdo con métodos bien
conocidos en la práctica farmacéutica clásica.
Las preparaciones líquidas orales pueden estar,
por ejemplo, en forma de suspensiones, disoluciones, emulsiones,
jarabes o elixires acuosos u oleosos, o pueden estar en forma de un
producto seco que se reconstituirá con agua u otro vehículo
adecuado antes de su uso. Dichos preparados líquidos pueden contener
aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, agentes
emulsionantes, vehículos no acuosos (que pueden ser incluso aceites
comestibles), conservantes, y, si se desea, aromatizantes y
colorantes convencionales.
Para administración parenteral se preparan
formas de dosificación unitaria líquidas utilizando un compuesto de
la invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un
vehículo estéril. El compuesto, dependiendo del vehículo y la
concentración usados, puede estar suspendido o disuelto en el
vehículo. En la preparación de soluciones, el compuesto se puede
disolver para inyección y esterilizar por filtración antes de
cargarlo en un vial o ampolla adecuado y sellarlo. De manera
ventajosa, se disuelven en el vehículo coadyuvantes tales como
anestésicos locales, conservantes o agentes tamponantes. Para
mejorar la estabilidad, la composición puede congelarse después de
cargarse en el vial y el agua puede retirarse a vacío. Las
suspensiones parenterales se preparan básicamente de la misma
manera, excepto que el compuesto se suspende en el vehículo en ver
de disolverse, y la esterilización no se puede conseguir por
filtración. El compuesto puede esterilizarse por exposición a óxido
de etileno antes de suspenderse en un vehículo estéril.
Ventajosamente, se incluye un tensioactivo o agente humectante en
la composición para facilitar la distribución uniforme del
compuesto.
La composición puede contener de 0,1% a 99% en
peso, preferiblemente de 10% a 60% en peso, del producto activo,
dependiendo del método de administración.
La dosis del compuesto usada en el tratamiento
de los trastornos mencionados anteriormente variará de manera usual
con la gravedad de los trastornos, el peso del paciente, y otros
factores similares. Sin embargo, como regla general, las dosis
unitarias adecuadas pueden ser de 0,05 a 1.000 mg, más adecuadamente
de 0,05 a 200 mg, por ejemplo de 20 a 40 mg; y dichas dosis
unitarias se administrarán preferiblemente, una vez al día, aunque
pueda necesitarse la administración más de una vez al día; y dicho
tratamiento puede prolongarse durante varias semanas o varios
meses.
Las siguientes Descripciones y Ejemplos ilustran
la preparación de compuestos de la invención.
Descripción
1
Se añadió N-yodosuccinimida (8,1 g, 36,0
mmoles, 2 eq.) a una disolución de 8-fluoroquinolina
(2,65 g, 18,0 mmoles) en AcOH (13,25 mL, 5 vol). Se agitó la mezcla
y se colocó en un baño de aceite que se calentó entonces a 80ºC.
Después de 20 h 25 min se retiró el matraz del baño de aceite y se
dejó enfriar a temperatura ambiente. Se añadió CH_{2}Cl_{2}
(13,5 mL), se lavó la disolución con Na_{2}SO_{3 (ac)} al 10%
p/v (23,5 mL), después con H_{2}O (13,5 mL) antes de concentrar a
presión reducida. El producto crudo se preabsorbió en sílice y se
purificó por cromatografía en columna, eluyendo con 19:1
isohexano/EtOAc 1% Et_{3}N para dar
8-fluoro-3-iodoquinolina
(D1) como un sólido blanco (3,46 g, 12,7 mmoles, 70%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta
7,40-7,45 (1H, m, ArH).
7,50-7,52 (2H, m, ArH), 8,58 (1H, t, J
1,7 Hz, ArH), 9,09 (1H, d, J 2,0 Hz, ArH).
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Descripción
2
Se cargó un matraz con yoduro de cobre (I) (70
mg, 0,366 mmoles, 0,1 eq.),
8-fluoro-3-yodoquinolina
(D1) (1,00 g, 3,66 mmoles), sal sódica del ácido fenilsulfínico
(1,56 g, 10,98 mmoles, 3 eq.) y carbonato de potasio (1,01 g, 7,32
mmoles, 2 eq). Se añadió DMSO (5 mL) después
N,N'-dimetiletilen-1,4-diamina
(0,078 mL, 0,2 eq.), se agitó la mezcla y se colocó en un baño de
aceite que se calentó a 90ºC.
Después de calentar durante 3 ½ h se retiró el
matraz del baño de aceite y se dejó enfriar a temperatura ambiente.
Se filtró la mezcla y se lavó la torta con DMSO (2 x 2 mL), se hizo
una suspensión espesa con la torta y agua (4 mL) y se filtró,
después se lavó con agua (2 x 2 mL), se aspiró en seco y se secó
adicionalmente a 50ºC a presión reducida para dar
8-fluoro-3-(fenilsulfonil)quinolina
(D2) como un sólido color hueso (0,485 g, 46%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta
7,54-7,67 (5H, m, ArH). 7,78 (1 H, d,
J 8,3 Hz, ArH), 8,04 (2H, m, ArH), 8,85 (1H, m,
ArH), 9,31 (1H, d, J 2,0 Hz, ArH).
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Se cargó un matraz de fondo redondo con yoduro
de cobre (I) (10 mg, 0,05 mmoles), carbonato de cesio (500 mg, 1,53
mmoles), 2-dimetilaminoetanol (68 mg, 0,76 mmoles) y
3-fenilsulfonil-8-iodoquinolina
(300 mg, 0,76 mmoles) (documento WO 03/080580). Se purgó el matraz
con argón y se introdujo tolueno (5 mL). Se calentó la mezcla de
reacción agitada a reflujo durante 18 h. Se enfrió y se filtró la
mezcla de reacción. Se repartió el filtrado entre diclorometano (50
mL) y agua (50 mL), se separó la capa orgánica, se secó sobre
sulfato de magnesio y se concentró hasta una pasta marrón. Esta se
purificó en sílice, eluyendo con gradiente (de 0 a 15%) de
diclorometano/metanol. Se obtuvo
[2-(3-fenilsulfonilquinolin-8-iloxi)etil]dimetilamina
(E1a) como un sólido marrón claro (130 mg, 48%). ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 2,40 (6H, s), 2,96 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,34
(2H, t, J = 6,2 Hz), 7,21-7,25 (2H, m),
7,51-7,56 (4H, m), 8,03 (2H, d, J = 7,1 Hz), 8,77
(1H, d, J = 2,0 Hz), 8,26 (1 H, s ancho).
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Se disolvió la base libre en metanol y se
transformó en la sal hidrocloruro (E1b) tratando con HCl en
Et_{2}O y agitando durante 5 minutes seguido de evaporación del
disolvente. MS: m/z (M+H)^{+} 357,
C_{19}H_{20}N_{2}O_{3}S requiere 356.
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A una suspensión de hidruro de sodio (dispersión
al 60% en aceite mineral) (50,4 mg, 1,26 mmoles) en DMF seco (1,5
mL) se le añadió en un matraz de fondo redondo presecado
[(2S)-1-metil-2-pirrolidinil]metanol
(0,15 mL, 1,26 mmoles) en atmósfera de argón. Se agitó la mezcla
resultante a 40ºC durante cinco minutos. Se añadió en una porción
una disolución de
8-fluoro-3-(fenilsulfonil)quinolina
(D2) (200 mg, 0,7 mmoles) en DMF seco (2 mL) y se agitó la mezcla
resultante a 60ºC en argón durante 15 horas. Se aplicó la mezcla a
una columna Isolute Flash SCX (5 g de sorbente), lavada con
metanol, después se eluyó el compuesto con amoniaco al 10% en
metanol. Se purificó el residuo por cromatografía instantánea
("flash") (20 g de gel de sílice) con un gradiente de amoniaco
metanólico al 10% en diclorometano para dar
8-({[(2S)-1-metil-2-pirrolidinil]metil}oxi)-3-(fenilsulfonil)quinolina
(E2a) como un sólido amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
9,27 (1H, d), 8,78 (1H, d), 8,00 (2H, dd), 7,55 (5H, m), 7,21 (1 H,
dd), 4,23 (1H, dd), 4,08 (1H, dd), 3,14 (1H, dt), 2,93 (1H, m), 2,54
(3H, s), 2,33 (1H, m), 2,15 (2H, m), 1,85 (2H, m).
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Se disolvió la base libre en metanol y se
transformó en la sal hidrocloruro (E2b) tratando con HCl en
Et_{2}O y agitando durante 5 minutes seguido de evaporación del
disolvente. Espectro de masas: C_{21}H_{22}N_{2}O_{3}S
requiere 382; encontrado 383 (MH^{+}).
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A una suspensión de hidruro de sodio (dispersión
al 60% en aceite mineral) (36,4 mg, 0,91 mmoles) en DMF seco (1,5
mL) se le añadió en un matraz de fondo redondo secado en horno
(2S)-2-pirrolidinilmetanol
(0,09 ml, 0,91 mmoles) en atmósfera de argón y se agitó la mezcla
resultante a 40ºC durante cinco minutos. Se añadió en una porción
una disolución de
8-fluoro-3-(fenilsulfonil)quinolina
(D2) (200 mg, 0,7 mmoles) en DMF seco (2 mL) y se agitó la mezcla
resultante a 60ºC en argón más de 15 horas. Se aplicó la mezcla a
una columna Isolute Flash SCX (5 g de sorbente), lavada con
metanol, después se eluyó con amoniaco al 10% en metanol. Se
purificó el producto crudo por cromatografía instantánea (20 g de
gel de sílice) con un gradiente de amoniaco metanólico al 10% en
diclorometano para dar
3-(fenilsulfonil)-8-{[(2S-2-pirrolidinilmetil]-oxi}quinolina.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 9,26 (1H, d),
8,77 (1H, d), 8,02 (2H, dd), 7,54 (5H, m), 7,22 (1H, dd), 4,17 (1H,
dd), 4,08 (1H, dd), 3,74 (1H, m), 3,01 (2H, m), 2,01 (1H, m), 1,86
(2H, m), 1,61 (1H, m).
Se disolvió este producto en metanol y se
transformó en la sal hidrocloruro (E3) como un sólido amarillo,
tratando con HCl (1 M en Et_{2}O, 0,7 mL) y agitando durante 5
minutes seguido de evaporación del disolvente.
Espectro de masas:
C_{20}H_{20}N_{2}O_{3}S requiere 368; encontrado 369
(MH^{+}).
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Este compuesto se preparó de una forma similar a
los métodos del Ejemplo E1a y del Ejemplo E1b pero usando
2-(1-pirrolidinil)etanol en lugar de
2-dimetilaminoetanol, que proporcionó el
hidrocloruro de
3-(fenilsulfonil)-8-{[2-(1-pirrolidinil)etil]oxi}quinolina
(E4).
Espectro de masas:
C_{21}H_{22}N_{2}O_{3}S requiere 382; Encontrado 383
(MH^{+}).
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Se trató, gota a gota, una suspensión de hidruro
de sodio (dispersión al 60% en aceite, 43 mg) en DMF (2 mL), con
una disolución de
(3R)-3-hidroxi-1-pirrolidincarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (1,81 mmoles, 338 mg) en DMF (3
mL) y se agitó la mezcla durante 10 minutos. Se trató la disolución
resultante con
8-fluoro-3-(fenilsulfonil)quinolina
(D2) (400 mg, 1,39 mmoles) en DMF (5 mL). Se calentó la mezcla a
60ºC durante 16 h, después se enfrió, se vertió en diclorometano
(70 mL), se lavó con agua (50 mL) después con salmuera (50 mL), se
secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar un aceite marrón (764 mg).
Este se purificó por cromatografía en gel de sílice (cartucho de 50
g) eluyendo con un gradiente lineal de acetato de etilo en aumento
en pentano para dar
(3R)-3-{[3-(fenilsulfonil)-8-quinolinil]oxi}-1-pirrolidincarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (426 mg). Este se trató con
cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4 M, 5 mL)
durante dos horas, después se eliminó el disolvente a vacío. Se
purificó adicionalmente el residuo por cromatografía preparativa en
fase reversa, y el producto resultante por cromatografía en fase
normal en gel de sílice eluyendo con diclorometano y un gradiente
en aumento de amoniaco acuoso al 10% en metanol. Se trató el sólido
resultante con metanol (2 mL) y cloruro de hidrógeno en éter
dietílico (1 M, 1 mL) seguido de evaporación para dar el
hidrocloruro de
3-(fenilsulfonil)-8-[(3R)-3-pirrolidiniloxi]quinolina
(E5).
Espectro de masas:
C_{19}H_{18}N_{2}O_{3}S requiere 354; encontrado 355
(MH^{+}).
\newpage
Ejemplos 6-13
(E6-E13)
Los Ejemplos 6-13 se prepararon
de una forma similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, o el
Ejemplo 3, a partir de la hidroxialquilamina correspondiente
indicada en la Tabla siguiente:
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Se trató la forma de base libre de la
((3S,4R)-4-{[3-(fenilsulfonil)-8-quinolinil]oxi}tetrahidro-3-furanil)amina
del Ejemplo E13 (60 mg) con formalina (formaldehído al 37% en agua,
0,2 mL), en 1,2-dicloroetano (3 mL) y se añadió
triacetoxiborohidruro de sodio (137 mg). Se agitó la mezcla durante
18 horas, después se filtró a través de un cartucho SCX (10 g),
eluyendo con metanol, después con amoniaco acuoso al 10% en metanol
para dar una pasta amarilla. Ésta se trató con cloruro de hidrógeno
en metanol (1 M), para dar, después de evaporar, el hidrocloruro de
(3S,4R)-N,N-dimetil-4-{[3-(fenilsulfonil)-8-quinolinil]oxi}tetrahidro-3-furanamina
(E14).
Espectro de masas:
C_{21}H_{22}N_{2}O_{4}S requiere 398; encontrado 399
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 15-26
(E15-E26)
Los Ejemplos 15-26 se prepararon
o de una forma similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a
partir de las hidroxialquilaminas correspondientes de la Tabla
siguiente, o de una forma similar al procedimiento descrito en el
Ejemplo 14 usando los compuestos de carbonilo y las aminas
originales de los números de los Ejemplos indicados en la Tabla
siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución agitada de
3-(fenilsulfonil)-8-{[2-(1-pirrolidinil)etil]oxi}quinolina
(0,1 g, 0,26 mmoles) en ácido acético (2 mL) se le añadió en una
única porción N-clorosuccinimida (38 mg, 0,29
mmoles) y se calentó la mezcla resultante a 100ºC durante 18 h.
Después de dejar enfriar a temperatura ambiente, se concentró la
mezcla de reacción a vacío seguida de purificación por HPLC
preparativo. Se trató el producto resultante con HCl 1M/E_{2}O
para dar el compuesto del título como un sólido beige (35 mg).
Espectro de masas: C_{21}H_{21}N_{2}O_{3}SCl requiere
416/418; encontrado 417/419 (MH*).
Se puede analizar la actividad biológica in
vitro de los compuestos de la invención conforme al siguiente
ensayo de la ciclasa:
Se añadieron 0,5 \muL de compuesto de prueba
en dimetilsulfóxido (DMSO) al 100% en una placa de ensayo blanca,
sólida de 384 pocillos (para medidas dosis-respuesta
el máximo del intervalo de concentración es 7,5 \muM final). Se
añadieron a todos los pocillos 10 \muL de membranas lavadas de
células HeLa 5HT_{8} (para su preparación véase el documento WO
98/27081) en tampón básico ( HEPES 50 mM, pH 7,4 (KOH), MgCl_{2}
10 mM, NaCl 100 mM, 1 \muL/mL de
3-isobutil-1-metilxantina
(IBMX) (Sigma-Aldrich)) seguidos de 10 \muL de 2 x
tampón ATP (100 \muL/mL de ATP y 1 \muL/mL
3-isobutil-1-metilxantina
(IBMX) (Sigma-Aldrich)) con 5-HT (a
una concentración equivalente a una dosis-respuesta
de 4 x EC_{50}). La mezcla resultante se incubó a temperatura
ambiente durante 30-45 minutos para permitir la
producción de AMPc.
Se midió entonces la producción de AMPc usando
el kit de análisis de quimioluminiscencia de AMPc DiscoveRx®
HitHunter® (DiscoveRx Corporation, 42501 Albrae Street, Fremont, CA 94538; código de producto: 90-0004L) o cualquier otro ensayo de medida de AMPc adecuado.
HitHunter® (DiscoveRx Corporation, 42501 Albrae Street, Fremont, CA 94538; código de producto: 90-0004L) o cualquier otro ensayo de medida de AMPc adecuado.
Los valores de IC_{50} se estimaron a partir
de medidas de una unidad diseñada arbitrariamente (ADU) en un
instrumento Perkin Elmer Viewlux usando un ajuste logístico de curva
de cuatro parámetros de EXCEL (Bowen, W.P. y Jerman, J.C. (1995),
regresión no lineal usando hojas de cálculo. Trends in Pharmacol.
Sci., 16, 413-417). Los valores de K_{i}
funcionales se calcularon usando el método de Cheng, Y.C. y Prussof,
W.H. (Biochemical Pharmacol (1973) 22, 3099-3108).
plC_{50} y fpK_{i} son los log10 negativos de la IC_{50} molar
y la K_{i} funcional respectivamente.
Los compuestos de los Ejemplos E1b, E2b y
E3-E27 se analizaron en el ensayo de ciclasa
anterior. Los compuestos de los Ejemplos E1b, E2b,
E3-E7, E15, E17 y E22-E24 mostraron
potencia antagonista para el receptor 5-HT_{6},
que tenía valores de fpKi > 8,0 en los receptores
5-HT_{6} humanos clonados. Los compuestos de todos
los demás Ejemplos mostraron también potencia antagonista para el
receptor 5-HT_{6}, que tenía valores de fpKi
\geq 7,0 y < 8,0 en receptores 5-HT_{6}
humanos clonados.
Claims (12)
1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo:
en la
que:
R^{1} representa un grupo de fórmula
-NR^{a}R^{b} o un grupo heterociclilo que contiene nitrógeno
opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo de 1 a 4)
grupos alquilo C_{1-6};
X representa un enlace, -(CR^{c}R^{d})-,
-(CR^{c}R^{d})-(CR^{e}R^{f})-,
-(CR^{c}R^{d})-(CR^{e}R^{f})-(CR^{g}R^{h})-, o
-heterociclil-, en el que dicho grupo heterociclilo puede estar
opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo de 1 a 4)
grupos alquilo C_{1-6}; tal que cuando R^{1}
representa -NR^{a}R^{b}, X no representa ni un enlace ni
-(CR^{c}R^{d})-;
R^{a}, R^{b}, R^{c}, R^{d}, R^{e},
R^{f}, R^{g} y R^{h} representan independientemente hidrógeno
o alquilo C_{1-6};
R^{2} representa halógeno, ciano, -CF_{3},
-CF_{3}O, alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6} o un
grupo -CONR^{5}R^{6};
n representa de 0 a 3;
R^{3} y R^{4} representan independientemente
hidrógeno, halógeno, ciano, -CF_{3}, -CF_{3}O,
alquiloC_{1-6},
alcoxiC_{1-6},
alcanoiloC_{1-6} o un grupo -CONR^{5}R^{6};
alcanoiloC_{1-6} o un grupo -CONR^{5}R^{6};
R^{5} y R^{6} representan independientemente
hidrógeno o alquilo C_{1-6} o pueden estar
condensados junto con el átomo de N al que están unidos para formar
un anillo heterocíclico aromático o no aromático de 5 a 7 miembros
que contiene N, opcionalmente interrumpido por un átomo de O o
S;
A representa un grupo -arilo, -heteroarilo,
-aril-arilo, -aril-heteroarilo,
-heteroaril-arilo o
-heteroaril-heteroarilo;
en el que dichos grupos arilo y heteroarilo de A
pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo
1, 2 ó 3) sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, y que
se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano,
nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi,
alquiloC_{1-6}, trifluorometanosulfoniloxi,
pentafluoroetilo, alcoxi C_{1-6}, arilalcoxi
C_{1-6}, alquil
C_{1-6}-tio, alcoxi
C_{1-6}alquilo C_{1-6},
cicloalquil C_{3-7}alcoxi
C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6},
alcoxi C_{1-6}carbonilo, alquil
C_{1-6}sulfonilo, alquil
C_{1-6}sulfinilo, alquil
C_{1-6}sulfoniloxi, alquil
C_{1-6}sulfonilalquilo C_{1-6},
arilsulfonilo, arilsulfoniloxi, arilsulfonilalquilo
C_{1-6}, alquil
C_{1-6}sulfonamido, alquil
C_{1-6}amido, alquil
C_{1-6}sulfonamidoalquilo
C_{1-5}, alquil
C_{1-6}amidoalquilo C_{1-6},
arilsulfonamido, arilcarboxamido, arilsulfonamidoalquilo
C_{1-6}, arilcarboxamidoalquilo
C_{1-6}, aroilo, aroilalquilo
C_{1-6}, arilalcanoilo C_{1-6},
o un grupo CONR^{7}R^{8} o SO_{2}NR^{7}R^{8}, en los que
R^{7} y R^{8} representan independientemente hidrógeno o
alquilo C_{1-6} o R^{7} y R^{8} pueden formar
junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un grupo
heterociclilo o heteroarilo que contiene nitrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de fórmula (I) según se define
en la reivindicación 1, en el que A representa arilo opcionalmente
sustituido con uno o más átomos de halógeno o con heteroarilo.
3. Un compuesto de fórmula (I) según se define
en la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R^{1}
representa NR^{a}R^{b}, en el que R^{a} y R^{b} son
independientemente hidrógeno o metilo; o un grupo heterociclilo que
contiene nitrógeno seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo,
azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilo
o azepinilo opcionalmente sustituidos con metilo o isopropilo.
4. Un compuesto de fórmula (I) según se define
en la reivindicación 1, seleccionado de:
[2-(3-Fenilsulfonilquinolin-8-iloxi)etil]dimetilamina;
8-({[(2S)-1-Metil-2-pirrolidinil]metil}oxi)-3-(fenilsulfonil)quinolina;
3-(Fenilsulfonil)-8-{[(2S)-2-pirrolidinilmetil]oxi}quinolina;
3-(Fenilsulfonil)-8-{[2-(1-pirrolidinil)etil]oxi}quinolina;
3-(Fenilsulfonil)-8-[(3R)-3-pirrolidiniloxi]quinolina;
Dimetil(1-metil-2-{[3-(fenilsulfonil)-8-quinolinil]oxi}propil)amina;
3-(Fenilsulfonil)-8-{[(2R)-2-pirrolidinilmetil]oxi}quinolina;
3-(Fenilsulfonil)-8-{[2-(1-piperidinil)etil]oxi}quinolina;
8-{[2-(4-Morfolinil)etil]oxi}-3-(fenilsulfonil)quinolina;
8-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-iloxi)-3-(fenilsulfonil)quinolina;
3-(Fenilsulfonil)-8-{[3-(1-piperidinil)propil]oxi}quinolina;
8-{[2-(Hexahidro-1H-azepin-1-il)etil]oxi}-3-(fenilsulfonil)quinolina;
((3S,4R)-4-{[3-(Fenilsulfonil)-8-quinolinil]oxi}tetrahidro-3-furanil)amina;
(3S,4R)-N,N-Dimetil-4-{[3-(fenilsulfonil)-8-quinolinil]oxi}tetrahidro-3-furanamina;
3-(Fenilsulfonil)-8-(3-piperidiniloxi)quinolina;
3-(Fenilsulfonil)-8-(4-piperidiniloxi)quinolina;
8-{[(3R)-1-Metil-3-pirrolidinil]oxi}-3-(fenilsulfonil)quinolina;
8-{[(3S)-1-Metil-3-pirrolidinil]oxi}-3-(fenilsulfonil)quinolina;
8-[(3R)-1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-iloxi]-3-(fenilsulfonil)quinolina;
3-(Fenilsulfonil)-8-[(3S)-3-pirrolidiniloxi]quinolina;
8-[(1-Metil-4-piperidinil)oxi]-3-(fenilsulfonil)quinolina;
8-[(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-2-ilmetil)oxi]-3-(fenilsulfonil)quinolina;
8-[(1-Metil-3-piperidinil)oxi]-3-(fenilsulfonil)quinolina;
8-[(3-Morfolinilmetil)oxi]-3-(fenilsulfonil)quinolina;
8-({[(2S)-1-(1-Metiletil)-2-pirrolidinil]metil}oxi)-3-(fenilsulfonil)quinolina;
N,N-Dimetil-2-{[3-(fenilsulfonil)-8-quinolinil]oxi}-1-propanamina;
o
5-Cloro-3-(fenilsulfonil)-8-{[2-(1-pirrolidinil)etil]oxi}quinolina;
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un compuesto de la reivindicación 4, en el
que la sal es la sal hidrocloruro.
6. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable según se define en
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, y un vehículo o
excipiente farmacéuticamente aceptable.
7. Un compuesto o sal farmacéuticamente
aceptable según se define en una cualquiera de las reivindicaciones
1 a 5, para uso en el tratamiento de ansiedad, depresión, epilepsia,
trastornos obsesivos-compulsivos, migraña,
trastornos memorísticos y cognitivos, enfermedad de Parkinson, TDAH
(trastorno por déficit de atención/síndrome de hiperactividad),
trastornos del sueño, trastornos alimentarios, ataques de pánico,
retirada del abuso de drogas, esquizofrenia, apoplejía y también
trastornos asociados con el traumatismo medular y/o el traumatismo
craneal, síndrome del intestino irritable y obesidad.
\newpage
8. Un compuesto o sal farmacéuticamente
aceptable según se define en una cualquiera de las reivindicaciones
1 a 5, para uso en el tratamiento de depresión, ansiedad, enfermedad
de Alzheimer, disminución cognitiva relacionada con la edad, TDAH,
obesidad, deterioro cognitivo leve, esquizofrenia, déficits
cognitivos en esquizofrenia y apoplejía.
9. El uso de un compuesto de fórmula (I) o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo según se define en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento o la profilaxis de ansiedad,
depresión, epilepsia, trastornos
obsesivos-compulsivos, migraña, trastornos
memorísticos y cognitivos, enfermedad de Parkinson, TDAH (trastorno
por déficit de atención/síndrome de hiperactividad), trastornos del
sueño, trastornos alimentarios, ataques de pánico, retirada del
abuso de drogas, esquizofrenia, apoplejía y también trastornos
asociados con el traumatismo medular y/o el traumatismo craneal,
síndrome del intestino irritable y obesidad.
10. El uso de un compuesto de fórmula (I) o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo según se define en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento o la profilaxis de depresión,
ansiedad, enfermedad de Alzheimer, disminución cognitiva relacionada
con la edad, TDAH, obesidad, deterioro cognitivo leve,
esquizofrenia, déficits cognitivos en esquizofrenia y apoplejía.
11. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo según se define en una cualquiera de las reivindicaciones
1 a 5, para uso en el tratamiento de ansiedad, depresión,
epilepsia, trastornos obsesivos-compulsivos,
migraña, trastornos memorísticos y cognitivos, enfermedad de
Parkinson, TDAH (trastorno por déficit de atención/síndrome de
hiperactividad), trastornos del sueño, trastornos alimentarios,
ataques de pánico, retirada del abuso de drogas, esquizofrenia,
apoplejía y también trastornos asociados con el traumatismo medular
y/o el traumatismo craneal, síndrome del intestino irritable y
obesidad.
12. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo según se define en una cualquiera de las reivindicaciones
1 a 5, para uso en el tratamiento de depresión, ansiedad,
enfermedad de Alzheimer, disminución cognitiva relacionada con la
edad, TDAH, obesidad, deterioro cognitivo leve, esquizofrenia,
déficits cognitivos en esquizofrenia y apoplejía.
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