HU187768B - Process for producing new piperidine derivatives - Google Patents

Process for producing new piperidine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU187768B
HU187768B HU81469A HU46981A HU187768B HU 187768 B HU187768 B HU 187768B HU 81469 A HU81469 A HU 81469A HU 46981 A HU46981 A HU 46981A HU 187768 B HU187768 B HU 187768B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
priority
urea
Prior art date
Application number
HU81469A
Other languages
English (en)
Inventor
John L Archibald
Terence J Ward
Original Assignee
John Wyeth And Brother Ltd,Gb
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by John Wyeth And Brother Ltd,Gb filed Critical John Wyeth And Brother Ltd,Gb
Publication of HU187768B publication Critical patent/HU187768B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms

Description

A találmány új piperidinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik.
Közelebbről a lalálmány olyan, piperidin-csoportot tartalmazó karbamidok, és tiokarbamidok előállítására vonatkozik, melyek gyógyászati, elsősorban pszichotróp hatékonysággal rendelkeznek a standard farmakológiai vizsgáló módszerek szerint, s így potenciálisan depresszióellenes gyógyszerként alkalmazhatók. A találmány szerint előállítható vegyületek általában specifikusan gátolják az 5-bidroxitiiptamín újrafclvétclét in vitro és in vivő, tehát bármely olyan gyógyászati felhasználásra is alkalmasak, amelynek szempontjából e hatástani sajátság kedvező.
A találmány az (I) általános képletű vegyületek és savaddiciós sóik előállítására vonatkozik, ahol a szaggatott vonal adott esetben jelenlévő kötést jelent,
Ar jelentése 6—10 szénatomos mono- vagy biciklusos karbociklusos aril-csoport, melyek közül a biciklusos csoportok adott esetben részben telítettek; 6—10 szénatomos, I N-t tartalmazó mono- vagy biciklusos heteroaril-csoport, ahol a N nem az anelláció helyén található; benzodioxanil-, vagy bcnzofuranil-csoport, mely csoportok adott esetben egy vagy két I - 6 szénatomszámú aikil-, 1 - 6 szénatomszámú alkoxi-, nitro-, amino-, trihalogén-(l -4 szénatomszámú aikil)-, (1-4 szénatomszámú alkil)-karbonil-amino-, (1-4 szénatomszámű alkilj-szulfonil-amino, (1-4 szénatomszámú alkil)-karbonil, ciano- és/ vagy hidroxil-csoporííal vagy halogénatomma! lehetnek szubsztituálva,
R jelentése fenil-, tienil-, piridil- vagy furil-csoport, mely csoportok adott esetben egy vagy kei 1-4 szénatomszámú aikil-, 1-4 szénatomszámú alkoxi-, trihaiogén-(l-4 szénatomszámú aikil)-, nitro- vagy di-(I -4 szénatomszámű alkil)-amino csoporttal vagy halogénatommal lehetnek szubsztituálva,
R', R3, R9 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, n jelentése 0 vagy í,
X jelentése = O vagy = S,
Y jelentése -O- vagy kémiai kötés,
Z jelentése - CO- vagy]CH2avval a feltétellel, hogy ha Ar szubsztituálatlan fenil-csoportot és R’ hidrogénatomot jelent, akkor Y jelentése - Ο —, ha Z jelentése — CI1X— és Ar szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenil- vagy piridil-csoportot képvisel, akkor R1 jelentése hidrogénatom,
Az 1-6 szénatomszámú alkil-csoportra példa a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, tere. butil-, naopentil- és n-hexil-csoportok. Az 1-6 szénatomszámú alkoxi-csoportra példa a metoxi-, etoxi-, izopropoxi-, butoxi- és hexiloxi-csoport.
Az 1 — 4 szénatomszámú alkilamino- és di-( I — 4 szénatomszámú alkil)-amino-csoportra példa a metilamino-, etilamino-, dimetilamino- és butilamino-csoport.
Az 1-4 szénatomszámú alkoxikarbonil-csoportra példa a metoxikarbonil- vagy ctoxikarbonil-csoport.
Előnyös halogén-helyettesítők a klóratom és brómatom.
Ha az Ar jelentése egyszeresen helyettesített fenilvagy piridil-csoport, akkor lehet például 4-tcrc-bulilfenil-, 4-kumcnil-, 4-n-butoxifenil-, 4-nitrofenil-, 4-dimetilaminofenil-, 3-mctil-2-piridil-, 4-mctil-2-piridil-, l-metil-3-piridil-, 4-klór-2-piridil-, 2-mctil-4-piridilvagy 2-bróm-4-piridil-csoport. Ha az Ar jelentése ‘öbbszörösen helyettesített fenil- vagy piridil-csoport, akkor lehet például 3,4-diklórfenil-, 3,4,5-trimetilfenil-, 3,4,5-trimetoxifenil-, 3,4-diklór-2-metilfcnil-, 2,3dictilfcnil-, 2,4-diklór-6-piridil-, és 2,4-diiuctil-6-piridil-csoport. Ha az Ar bcnzolgyürüvel kondenzált ötvagy hattagú homociklusos vagy heterociklusos gyűrűt jelent, akkor lehet például I-naftil-, 2-naftil-, benzo[I,4]dioxán-6-il-, 3,4-metiléndioxifenÍI-, 1,2,3,4-tetrahidro-6-riafti!-, l,4-dihidro-6-naftil-, 6-indolil-, benzo(b]furán-6-il-, 6-kinolil- és 5-kinoIil-csoport. Ha az Ar piridingyűruvel kondenzált öt- vagy hattagú hornociklusos vagy heterociklusos gyűrűt jelent, akkor lehet például 4-kinolil-, 2-kinolil-csoport. Olyan csoportokra, melyek a kondenzált gyűrűben helyettesítve vannak, példák a 6-metox.i-2-naftil-, 7-metoxi-2naftil- és 4-metii-2-naftil-csoport. Előnyösek azok a heterociklusos Ar csoportok, melyekben a hclcroaloiu(ok) oxigén-, nitrogén- vagy kénalom.
R jelenthet például aril-, így például fenil-gyököt, mely helyettesítve lehet például a fentiekben R4 esetére meghatározott szubsztituerisekkel, amilyen például a metil-, (például 4-metil-), etil-, propil-, nitro-, (így például 3- vagy 4-nitro-,), hidroxi!-, (igy például 4Jrdroxi-,) metoxi-, etoxi-csoport, továbbá fluor-, b; óin- vagy klóratom (így például 3,4-diklór-csoport). Ha R heteroaril-gyök, akkor jelentése lehet tienil-, (például 2-tienil-), furil-, (például 2-furil-) és piridil-, (például 2-piridi!-)-gyök. Ezek a heteroaril-gyökök ugyanazon helyettesítőket viselhetik, mint amelyeket fentebb az Ar fenil-gyök esetére meghatároztunk.
Általában előnyösen azok az (I) általános képletű vegyületek, melyek képetében
A' jelentése olyan fenil-gyök, amely helyettesítve van egy vagy két, 1 - 6 szénatornos aikil- vagy alkoxí-csoporttal, például 4-etilfenil-, 3,4-dimetilfenil-, 3,4-dimetilfenil-csoporttal; vagy benzolgyűrűvel kondenzált öt- vagy hattagú homociklusos gyűrű, például Ι-naftil-, 2-naftil-gyök, mely adott esetben helyettesítve lehet 1 - 6 szénatomos aikil-, 1-6 szénatomszámú alkoxi-, halogén-, nitro-, trifluormetil-, amino-, 1 -4 szénatomszámú alkilamino-, (például mctilaniino-), di- (1—4 szcnaloniszámú alkil)-iimitio-, (például diinclilnmiiio-) vagy ciano-csoporttal;
n jelentése 0;
R9 jelentése hidrogénatom vagy metil-csoport;
R1 jelentése hidrogénatom;
X jelentése oxigénatom;
Z jelentése — CO-csoport;
R jelentése fenil- vagy 4-helyzetben 1 — 6 szénatomos alkoxi-, például metoxi-csoporttal helyettesített fenil-gyök;
Y jelentése közvetlen kémiai kötés.
Ha Z - CH2-csoportot jelent, akkor R előnyös jelentése Icnil-gyök.
A találmány szerinti vegyületek közül előnyösek a következők:
187 758
- benzoil - 3 - [I -(2- naftilmetil) - 4 - piperidil]
- karbamid;
I - benzoil - 3 - [1 - (I - naflilmetil) - 4 - piperidil]
- karbamid;
I - benzoil -3-(1-(4- izopropilbenzil) - 4 piperidil] - karbamid;
- benzoil - 3 - [1 - (5,6,7,8 - tetrahidro - 2 naftilmetil) - 4 - piperidil] - karbamid;
I - benzoil - 3 - [1 - (3,4 - dimctilbenzil) - 4 piperidil] - karbamid;
- benzoil - 3 - (I - (5 - indanilmctil) - 4 - piperidil]
- karbamid;
I - benzoil - 3 - [I -(1-(2- naftil) - etil) - 4 - piperidil]
- karbamid; és
I - benzoil - 3 - [1 - (4 - etilbenzil) - 4 - piperidil] karbamid.
A savaddíciós sók képezhetők például szervetlen vagy szerves savakkal, elsősorban gyógyászatilag felhasználható savakkal. Ilyenek például a hidroklorid, hidrobromid, hidrojodid, szulfát, nitrát, foszfát, szulfonát (így például a metánszulfonát vagy a p-toluolszulfonát), acetát, maleát, citrát, fumarát, tartarát, malomit cs fonniát sók.
Az (I) általános képletű vegyületek pszichotróp hatékonyságát úgy állapítottuk meg, hogy vizsgáltuk a p-klóramfetamin által kiváltott hiperaktivitást gátló és/vagy az 5-hidroxilriptamin agyszelclckbe való felvételét gátló képessegüket.
A p-klóramfctamin által kiváltott hiperaktivitás gátlását a következő teszt segítségével vizsgáltuk.
Három, egyenként négy (20-24 g testsúlyú) nőstény egérből álló csoportnak 50 mg/kg p.o. mennyiségben adtuk a vizsgálandó anyagokat. A negyedik állatcsoport a megfelelő mennyiségű vivőanyagot (vcbikulumot) kapta. 30 perccel ezután valamennyi állatnak p-klóramlélamint adtunk 20 mg/kg i.p. mennyi* ségben, azonnal elhelyeztük őket csoportonként négyzetes alapterületű ketrecekbe, az állatok tevékenységét figyelő berendezésekben (aktivitás-monitorokban), cs a p-klóramfetamin beadása után 10-30 percen át feljegyeztük mozgáslevékenységiiket. Ezt az. eljárást még háromszor megismételtük úgy, hogy kezelésenként négy egércsoportot használtunk, és mindegyik aktivitás -monitort felhasználtuk mindegyik kezelés értékelésére. A p-klóramfetamin által kiváltott hiperakti vitás gátlását a következőként számítottuk:
C-T
--100 %, ahol
C
2C C jelenti a kontroli-csoportok átlagos mozgástevékenységét a p-klóramfetamin beadása után 10 — 330 perccel; és
T jelenti a kezelt csoportok átlagos mozgástevékenységét a p-klóiamf'elaniin beadagolása után
10—30 perccel.
E tesztet in vivő módszerként is felhasználtuk az
5-hidroxitriptamin felvétel gátlásának megállapítására.
Különösen érdekesnek tekintettük azokat a vegyii• leteket, melyek gátló hatása 50 %-nál nagyobbnak adódott. A fenti teszt alkalmazása során a következő vegyületek bizonyultak különösen hatásosnak:
A p-klóramfetaminnal
Vegyület kiváltott hiperaktivitás gátlása százalékban
I - Benzoil -3-(1-(2- naftilmetil) - 4 - piperidil] - karbam d 67,5
- Benzoil - 3- (1-(1-(1- naftilmetil) - 4 - piperidil - karbamid 56,4
I - Benzoil - 3 - [1 - (1 - (4 - izopropilbenzil) - 4 - piperidil] - karbamid 49
I - BenzoiI -3-(1-(1- (5,6,7,8 - tetrahidro - 2 - naflilmetil) - 4 - piperidil! - karbamid 69,4 73,5
I - Benzoil -3-(1-(1- (3,4 - dimetilbenzil) - 4 - piperidil] - karbamid 68,9
- Benzoil - 3- [l - (I -(5- indanilmetil) - 4 - piperidil] - karbamid 59,3
I - Benzoil -3-(1-(1-(1-(2- naftil) - etil) - 4 - piperidil/ - karbamid 71,7
I - Benzoil - 3-(1 - (1-(4- etilbenzil) - 4 - piperidil] - karbamid 72,9
-3187 765
Az (I) általános képletű vegyületeknek az 5-bidroxitriptamin agyszeletekbe való felvételét gátló képességét Snyder és mts. módszerével vizsgáltuk [J. Pharm. Exp. Ther. 164, 90 (1968)]. Megfigyeltük a vizsgálandó vegyületek hatását az 5-hidroxitripaminnak neuronokba való felvételére, palkányagyból készített agykcregszcletekbcn. Megszerkesztettük a koncentráció-válasz görbéket a vizsgálandó vegyületek és a referensként használt impramin esetére. A vizsgálandó vegyület hatásosságát az imipraminhoz viszonyítva fejeztük ki, s ezért a vizsgálandó vegyidet hatásossági arányát a következő képlet adja meg:
Az imipramin azon moláris koncentrációja, mely az
5-hidroxitriptamin felvételét 50 %-ban gátolja
A vizsgálandó vegyület azon moláris koncentrációja, mely az 5-hidroxitrÍptamÍn felvételét 50 %-ban gátolja
Hatástalannak tekintettük azon vegyületeket, melyek gátló hatása nem érte el az 50 %-ot.
E vizsgáló eljárás szerint különösen hatásosnak bizonyult az 1 - benzoil - 3 - [1 - (2 - naftilmetil) - 4 - piperídil] - karbamid, melynek hatásossági viszonya
8,8 (imipramin = 1,0).
A találmány szerinti vegyületeknek az 5-hidroxitriptumin felvételét in vivő gátló hatását az 5-hidroxiL-triplofánnal kiváltott viselkedési tünetcsoport segítségével mutattuk ki. Egereken a nagy dózisban adagolt 5-hidroxi-L-triptofán olyan viselkedési tünetcsoportot idéz elő, melyre jellemző az állatok reszketőse, a hátsó végtag rángása, a fej oldalirányú rázása cs a mellső végtag taposó mozgása. Patkányokon c tüneteken kívül még a fej rángatózása és körbenforgó mozgás is megfigyelhető. A következő kísérletekben a tünetcsoportot akkor tekintettük fennállónak, ha a fenti tünetek közül egereken legalább három, patkányokon pedig legalább négy megmutatkozott. Ha az állatoknak olyan csekély dózisban adtunk 5-hidroxiL-triptofáat, mely önmagában még nem idézte elő a tünetcsoportot, akkor ez kiváltható volt az 5-hidroxitriptamin felvételét gátló anyagokkal való előkezelés útján. így tehát ezt a tesztet alkalmazni lehet az
5-hídroxitriptamin felvétele in vivő gátlásának megállapítására.
a) A dózis/válasz összefüggés vizsgálata egereken
Dózisonként 12 nőstény egérből (testsúlyuk 18 — 22 g) álló csoportokat alkalmaztunk. Mindegyik csoportot két, egyenként hat állatból álló alcsoportra osztottunk, és a kísérlet időtartamára minden egyes csoportot külön-külön ketrecben helyeztünk el. Az egereknek szájon keresztül adtuk vagy a vizsgálandó vegyületet vagy a vivőanyagot (0,5 % hidroxi-propil-metilcellulóz majd 30 perccel később adagoltuk az 5-hidroxi-L-triptofán kűszöbdózisát (80 mg/kg i.p.), és az állatokat perspex hengerekben (átmérőjük 30,5 cm) helyeztük el. További 20 perc elteltével 5 percen át megfigyeltük, jelentkezik-e a tünetcsoport az állatokon.
Azt a dózist, mely az egerek 50 %-án előidézte a tünetcsoportot, Litchficld és Wilcoxon módszerével számítottuk ki {J. Pharm. Exp. Ther. 96, 99 (1949)].
b) A itózisjvaíasz összefüggés vizsgálata patkányokon
Hat hím patkányból (testsúlyuk 150 g) álló csoportoknak adagoltuk a hidroxi-propil-metil-cellulózban szuszpendál! vizsgálandó vegyületet. Ezután 30 perccel az állatoknak 70 mg/kg i.p. 5-hidroxi-L-triptofánt adtunk, és e kezelést követően a 20. és 35. perc között feljegyeztük a patkányonként jelentkező tünetek számát. Elvégeztük az eredmények lineáris regressziós elemzését, és ennek alapján számítoltuk az EDJ0 értéket.
Az alábbi táblázatban bemutatjuk az I - benzoil 3 - [I - (2 - naftilmetil) - 4 - piperidii] - karbamiddal (A) és a clomipramine depresszióellenes hatóanyaggal kapott eredményeket.
EDh, értékek az 5 - hidroxi - E - tripláján tünetcsoport potenelrozósában
Vegyület Egereken mg/kg p.o. Patkányokon mg/kg i.p.
A 7,2 5,3
CLomiprainine 10 39,2
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, melyeknek képletéből az adott esetben jelenlévő kettős kötés hiányzik, úgy állíthatjuk elő, hogy a molekulát a megfelelő kiindulási anyagokból ismert reakciók segítségével építjük fel. Ennek megfelelően az olyan (I) általános képletű vegyületek — melyek képletéből az adott esetben jelenlévő kettős kötés hiányzik egyik módja abban áll, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, amelyben R, R1, R3, Z és X jelentése a fenti, reagáltatunk egy (111) általános képletű vegyülettel,amelyben Ar, Y, n, R2 és R9 jelentése a fenti, W pedig kilépő csoportot, igy például halogént (amilyen például a klóratom, brómatom, jódatom), szerves szulfoniloxi-csoportot (amilyen például a toziloxivagy mezilox.i-csoport) vagy egy -OSO2O(CHR2)n-CHRQ-Y-Ar általános képletű csoportot jelent, melyben R jelentése W - A -, azaz szulfát.
A reakciót előnyösen valamely bázis, például káliumkarbonát vagy trietilamin jelenlétében hajtjuk végre. Elvégezhető azonban c reakció ügy is, hogy a reagáló anyagokat közömbös oldószerben, például toluolban hevítjük.
Azon (1) általános képletű vegyületeknek, melyek képletéből az adott esetben jelenlévő kötés hiányzik, X jelentése oxigénatom vagy kénatom és R3 jelentése hidrogénatom, egy másik, általános előállítási módja abban áll, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet, melyben Ar, Y, R1, R2, R° és n jelentése a lenti, reagáltatunk egy olyan (V) általános képletű vegyülcitel, melyben R és Z jelentése a fenti, X jelentése pedig oxigénatom vagy kénatom. Ez a reakció szobahőmérsékleten végezhető. Azon (IV) általános kcpletű k.iindulóanyagoknak az előállítása, melyekben R'jelentése hidrogénatom, történhet az 1 345 872 számú angol
187 768 szabadalmi leírásunkban közölt módszerekkel. Azon (IV) általános képletű kiinduló anyagoknak az előállítása, amelyekben R' jelentése rövid szénláncú alkilgvök, úgy végezhető, hogy azon (IV) általános képletű, megfelelő vegyüieteket, amelyekben R' jelentése hidrogénatom, alkilezzük, elérhető azonban az az I 345 872 számú angol szabadalmi leírásban megadott módszerekhez hasonlóan is.
Az olyan (1) általános képletű vegyületek - melyeknek képletéből az adott esetben jelenlévő kettős kötés hiányzik — előállításának egy további módja abban áll, hogy egy, a fentiekben meghatározott (IV) általános képletű vegyületet egy (X)R3
H2N III -ZR CN képletű vegyülettel, amelyben R, R\ Z cs X jelentése a fenti, reagáltatunk, és kívánt esetben az így kapott terméket savaddíciós sójává alakítjuk.
Ezt a reakciót végrehajthatjuk oldószer nélkül, általában azonban úgy végezzük, hogy a reakció megfelelő, közömbös szerves oldószerben, például toluolban, piridinben, xiioiban, klórbenzolban, dimetilformamidban vagy dioxánban hevítjük. Előnyös oldószer a piridin. Gyakran célszerű úgy eljárni, hogy a reakcióban résztvevő anyagokat az oldószer forráspontján hevítjük, amíg a reakció befejeződik. Ilyen módon magas, például 80-90 %-os hozamot érhetünk el. A reakció szempontjából előnyös, ha az oldószer forráspontja 100 °C-nál magasabb. Továbbá célszerű a komponensek ekvimoláris mennyiségeinek alkalmazása.
Azon (I) általános képletű vegyűleteknek, amelyekben 1 Z jelentése -CO-csoport, egy további előállítási módja abban áll, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet, melyben a szaggatott vonal, Ar, X, Y, R2, R3, R’, n és R' jelentése a fenti, egy - COR csoportot tartalmazó acilcző szerrel rcagállatunk. Acilezö szerekként alkalmazhatjuk az RCO2H képletű savak reakcióképes származékait, például a savhalogenideket (például a savkloridot, savbromidot), továbbá a savanhidrideket és aktivált észtereket, ugyanúgy, amint ezeket a peptidkémiában alkalmazzuk. Az acilczés egyéb módszerei önmagukban közismertek, így például az olyan kapcsoló reagensek alkalmazása, amilyenek a karbodiimidek, például diciklohexikarbodiimid.
Az (I) általános képletű vegyületek egy további előállítási módja abban ált, hogy egy (VII) vagy egy (VIII) általános képletű vegyületet, melyben Z, X, Ar, Y, n, R, R', R2, R3 és RQ jelentése a fenti, B° pedig aniont, például halogéniont jelent, redukálunk.
így például, ha katalitikus hidrogénezést végzünk abban az esetben, amikor X jelentése oxigénatom, például Raney-nikkel vagy platina katalizátor jelenlétében, akkor az (I) általános képletű piperidin vegyületekhez jutunk. Elvégezhető a redukció az I 542 137 számú angol szabadalmi leírásunkban megadott módszerekkel is. Ez utóbbi módszer alkalmazásakor alkálifém-bórhidridet használunk szekunder, 3-5 szénatomos alkanolban, például izopropanolban. A (Vili) általános képletű vegyületek redukciójának egy másik változata szerint alkálifém-bórhidrulet alkalmazunk metanolban, s ekkor az (I) általános képletű dehidropiperidin-származékokhoz jutunk.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek — melyek képletéből az adott esetben jelenlévő kettős kötés hiányzik — egy további előállítási módja abban áll, hogy egy (IX) általános képletű vegyületet, amelyben Ar, Y, n, R2 cs R’ jelentése a fenti, egy (11) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, melyben X jelentése oxigénatom, valamilyen katalizátor, így például nikkel katalizátor - amilyen a Raney-nikkel - jelenlétében.
Kívánt esetben az (I) általános képletű vegyüieteket más (I) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk át. Például az alábbi reakciók közül egyet vagy többet hajthatunk végre:
- az Ar helyén nitro-csoporttal szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet hidrogénezhetjük előnyösen palládium-csonlszén katalizátor jelenlétében,
- az Ar helyén ainino-csoportlal szubsztituált fenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet alkilszulfonilezhetjuk,
- egy R helyén fenil- Z helyén — CO— csoportot tartalmazó (1) általános kcplcrii vegyületet egy bázikus reagens segítségéve! elhidrolizálhatunk, majd a kapott vegyületet előnyösen egy alkoxi-benzoilkloriddal acilczhctjük.
A fentebb leírt előállítási módszerek tartalmazhatnak olyan lépést is, amelynek során egy savaddíciós sót szabad bázissá alakítunk, vagy viszont. Adott esetben további lépést jelenthet a piridingyürű tercier nitrogénntomjának kvaternerezése, például alkilvagy rövid szcnláncú árilalkil-halogcnidek, így például metil-jodid, benzil-klorid segítségével.
A fentebb leírt előállítási módszerek során felhasznált kiinduló anyagok vagy ismert vegyületek, vagy analóg eljárások segítségével állíthatók elő. így például egy olyan (II) általános képletű vegyületet, amelyben (X) jelentése oxigénatom, úgy állíthatunk elő, hogy egy (XIV) általános képletű vegyületet redukálunk, például katalitikus hidrogénezéssel. Azon (XIV) általános képletű vegyüieteket, amelyekben R3 jelentése hidrogénatom, X jelentése pedig oxigénatom vagy kénatom, létrehozhatjuk úgy, hogy egy 4 - alkil - amino - vagy ainino-piridint R-Z-N=C=X általános képletű vegyülettel reagáltatunk. Azon (I) vagy (XIV) általános képletéi vegyüieteket, amelyekben Z jelentése - CO — csoport, R3 jelentése pedig rövid szénláncú alkil-gyök, azoknak a megfelelő, (I), illetve (XIV) általános képletű vegyűleteknek az alkilezésével készíthetjük, amelyekben R3 jelentése hidrogénatom. Az alkilezést végezhetjük például alkálifémhidrid és alkilhalogenid alkalmazásával.
A (Vili) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy (III) általános képletű vegyületet, amelyben W jelentése halogénatom, főként brómatom, egy (XIV) általános vegyülettel reagáltatunk.
A (II) általános képletű kiinduló anyagok előállítására szolgáló két általános reakciót tüntet fel az „A és „B reakcióvázlat.
Szükség esetén a fentebb leírt reakciók bármelyike során a rekcióképes helyettesítő csoportok védőcsoporttal láthatók el az egyik lépésben, majd a védőcsoporí eltávolítható egy későbbi lépésben. így például egy amino-csoport védhető egy benziloxikarbo5
187 768 nil-csoporltal, amely a későbbiek során palládiumcsonts7.cn jelenlétében végzett hidrogcnczcsscl eltávolítható. Az (I) általános képletű dehidropiperidin vegyületek (amelyekben a szaggatott vonal kémiai kötést jelent) alkalmas köztitermékek az (I) általános kcpletű piperidinek előállítására redukció útján. Az (!) állalános kcpletű acilkarbamid vegyületek alkalmas köztitermékek további, (I) általános képletű acilkarbatnid-származékok előállítására, úgy, hogy előbb hidrolízissel elkészítjük a (VI) általános képletű karbamidot, majd ismételten acilezzük.
A találmány szerinti eljárás vonatkozik továbbá olyan gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek aktív hatóanyagként egy, a fentiekben meghatározott (1) általános képletű aktív vegyületet tartalmaznak. Kívánt esetben az aktív vegyület finoman megporítható. Az aktív hatóanyagon kívül a készítmények gyógyászatilag felhasználható vivőanyagot is tartalmazhatnak. A gyógyszerkészítmények előállításához bármely alkalmas, önmagában ismert vivőanyag felhasználható. Egy ilyen készítményben a vivőanyag lehet szilárd, cseppfolyós, vagy szilárd és cseppfolyós anyag keveréke. Szilárd vivőanyag lehet egy vagy több anyag, melyek egyszersmind szerepelhetnek ízesítőszerek, kenő-, szolubilizáló, szuszpendáló, kötőanyagok vagy a tabletta szétesését elősegítő anyagok minőségében. A szilárd vivőanyag a kapszulát alkotó anyag is lehet. Porokban a vivőanyag finoman elosztott szilárd anyag, amely össze van keverve a finom eloszlású aktív hatóanyaggal. Tablettákban az aktív hatóanyagot olyan vivőanyaggal keverjük, amelynek megvannak a szükséges kötési sajátságai az alkalmas arányokban, cs a kívánt nagyságúra és formába préselhetök. A porok és a tabletták előnyösen 5-99 %, legelőnyösebben 10—80 % aktív hatóanyagot tartalmaznak.
Alkalmas szilárd vivőanyagok a magnéziumkarbonát, magnéziumsztearát, talkum, cukor, laktóz, pekíin, dextrin, keményítő, zselatin, tragakanta, metilcellulóz, karboximetilcellulóz-nátrium, alacsonyan olvadó viasz cs kakaóvaj. A „készítmény megfogalmazás magában foglalja egy aktív hatóanyagnak kapszulázó anyaggal, mint vivőanyaggal való formulázását is, kapszula készítése céljából, amelyben az aktív hatóanyagot (más vivőanyagokkal vagy ezek nélkül) a vivőanyag körülveszi, cs így egymással kapcsolatban vannak.
A steril, cseppfolyós formájú készítmények lehetnek steril oldatok, szuszpenziók, emulziók, szirupok és elixírek. Az aktív hatóanyagot feloldhatjuk vagy szuszpcndálhatjuk a gyógyászatilag alkalmas, steril, cseppfolyós vivőanyagban, így például steril vízben, steril szerves oldószerben, vagy e kettő keverékében. A cseppfolyós vivőanyag előnyösen a parenterális injekciós oldat készítésére alkalmas. Ha az aktív hatóanyag kielégítően oldódik, akkor feloldható fiziológiás sóoldatban, mint vivőanyagban. Ha oldékonysága erre a célra nem elegendő, akkor gyakran feloldható alkalmas szerves oldószerben, így például víztartalmú propilénglikolban vagy polietilénglikol-oklatokban. Általában használható például a 10-75 % propilénglikolt tartalmazó vizes oldat (a koncentráció súlyszázalékban értendő), Más esetekben a készítményt előállíthatjuk úgy, hogy a finom eloszlású aktív hatóanyagot vizes keményítő- vagy karboximetil-cellulóz6 nátrium-oldatban, vagy megfelelő olajban, például aachisolajban diszpcrgáljuk. Azokat a gyógyszerkészítményeket, amelyek steril oldatok vagy szuszpenzíók, intramuszkuláris, intraperitoneális vagy szubkután befecskendezéssel alkalmazhatjuk. Számos esetben a találmány szerinti vegyület orálisan is hatásos, ér ezért orálisan adagolható cseppfolyós vagy szilárd készítmény formájában.
A gyógyszerkészítmény előnyös formája a dózisegység-forma. Ebben a formában a készítmény olyan dózisegységekre van osztva, amelyek az aktív hatóanyagok megfelelő mennyiségét tartalmazzák. A dózi tegység-forma csomagolt készítmény is lehet, amelynek során a csomagolás a készítmény specifikus mennyiségeit tartalmazza, ilyenek például a fiolák vrgy ampullák. A dózisegység alakja lehet kapszula vrgy tabletta, de egy csomagba több fajta különböző kikészítési formában lévő, megfelelő számú gyógyszer is tehető. Egy dózisegységben az aktív hatóanyag mennyisége változhat, illetve beállítható 5 mg vagy ennél alacsonyabb mennyiségtől 500 mg vagy ennél nrgyobb mennyiségig, a különleges igénynek és a fűtőanyag hatáserősségének megfelelően. A találmány vonatkozik a vegyületekre vivőanyag nélkül is, araidon a vegyületek dózisegység formájában vannak jelen.
A találmány szerint előállított gyógyszerkészítmények a depresszió enyhítésére használhatók.
Az alkalmazásra kerülő vegyület mennyisége az alkalmazott vegyülettől, a depresszió jellegétől és súlyosságától, tovább a kezelendő állattól függ. Nagy ál atok (testsúly körülbelül 70 l<g) és orális alkalmazás esetében a dózis előnyösen körülbelül 5. mg-tól körülbelül 75 mg-ig terjed, legelőnyösebb dózis körülbelül 10 mg-tól körülbelül 25 mg-ig minden négy órában, vagy szükség szerint. Parenterális alkalmazás esetén a dózis előnyösen körülbelül 2 mg-tól körülbelül 35 mg-ig terjed, szükség szerint. A terápiás eljárást előnyösen csekély dózisokkal kezdjük, majd a dózist nr véljük addig, amíg a kívánt dcpressziócllencs hatást ckrjük.
A találmány szerinti eljárási az alábbi kiviteli példákban részletesen ismertetjük.
/. példa.
í - Benzoil -3-/1-(2- nqftilmetil) - 4 - piperidd] - karbamid - előállítása
1,28 g (0,005 mól) 4-benzoi!ureidopiperidin, 1,1 g {0,005 mól) 2-brominclilnaftaiin. 0,6 g (0,006 mól) trietilamin és 25 ml dimetilformamid elegyét szobahőmérsékleten 23 órán át keverjük, majd vizet adunk hozzá, és a szilárd csapadékot leszűrjük, vízzel alaposan kimossuk. A kiszűrt csapadékot forró etanolban szuszpendáljuk, etanolos sósavval megsavanyitjuk, majd addig melegítjük, amíg a csapadék feloldódik. A kikristályosodó anyag a címbeli vegyület sósavas sójának hemihidrátja.
Hozam: 1,6 g.
Op.: 232-234’C.
-611
187 768
Ι2
Elemzés: C24K25N3O2 · HCI l/2H2O számított: C 66,58; H 6,29; N 9,70 %.
talált: C 66,57; H 6,43; N 9,45 %.
2. példa
- Benzoii - 3 - [ 1 - (1 - naftilmetil) - 4 - piperidil] - karbamid előállítására
0,88 g (0,005 mól) I-klórmctilnaflalin, 1,28 g (0,005 mól)4-benzilureidopiperidin, 0,6 g (0,006 mól) trietilamin és 25 m! dimetilformamid elegyét szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd vizet adunk hozzá, és a szilárd csapadékot leszűrjük. A kiszűrt anyagot izopropanolban szuszpendáljuk, és etanolos sósavval savanyítjuk. A csapadekot szűrjük, szárítjuk. így a címbeli vegyület sósavas sójának hemihidrátját kapjuk.
Hozam: 1,2 g.
Op.: 185- 186’C.
Elemzés: C24H25N3O2 · Hcl · l/2H2O számítolt: C 66,58; H 6,29; N 9,70 %.
talált: C 66,19; H 6,52; N 9,72 %
J. példa
I - Benzoii - 3 - [ I - (4 - izopropilbenzil)
- 4 - piperidil] - karbamid
0,84 g (0,005 mól) 4-ízopropilbenzilklorid, 1,28 g (0,005 mól) 4-benzoilureidopiperidin, 0,6 g (0,006 mól) trietilamin és 25 ml dimetilformamid elegyét szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd vizet adunk hozzá, és a szilárd csapadékot kiszűrjük. A kiszűrt termékei izopropanolban szuszpendáljuk, és sósavas etanollal megsavanyítjuk. A csapadékot szűrjük, szárítjuk. így a címbeli vegyület sósavas sójának hemihidrátját kapjuk.
Hozam: 1,2 g.
Op.: 240-242’C.
Elemzés: C23H29N3O3 · HCI · 1/2H2O számított: C 65,01; H 7,35; N 9,89 %.
talált: C 65,24; H 7,66; N 9,67 %.
ban oldjuk, a kloroformos oldatot vízzel mossuk, és magnéziumszulfáton megszáritjuk. Bepárlás után szilárd maradékot kapunk, amelyet etanolban szuszpendálunk, sósavas etanollal megsavanyíljuk, majd addig melegítjük, amíg a csapadék feloldódik. A kikristályosodó anyagot szűrjük, szárítjuk. így a címbeli vegyület sósavas sójának hemihidrátját-kapjuk.
Hozam: 1,3 g.
Op.: 243 - 244 ’C.
Elemzés: C25H22N3O3 · 1/2H2O számított: C 64,85; H6,31; N 9,07 %.
talált: C 64,59; H 6,40; N 8,90 %.
5. példa
- Benzoii - 3 - [l - (114 - benzodioxán - 6 - il - metil) - 4 - piperidil] - karbamid
1,55 g (9,34 mmól) 1,4-bcnzodioxán-6-ilmctanol cs
1,7 g (14,29 mmól) tionilklorid elegyét nátriumon szárított 30 ml éterben tikivá 3 órán át visszalolyós hűtővel forraljuk, majd az oldószert és a tionilklorid feleslegét ledesztilláljuk. A maradékot 20 ml toluoiban oldjuk, 1,7 g (14,29 mól) tionilkloridot adunk hozzá, és az oldatot 80’C hőmérsékleten 3 órán át keverjük. Az oldószer lepárlása után kapott maradékhoz 2,0 g (8,1 mmól) 4-benzoilureidopiperidint, 1,09 g (10 mmól) trietilamint. és izopropanolt adunk, és éjszakán át visszafolyós hűtővel forraljuk. Az izopropanol ledesztillálása után kapott maradékot vízzel eldolgozzuk, majd a vizet dekantáljuk, és a maradékot izopropanolból átkristályositjuk. így 1,64 g bázistermeket kapunk, melyet forró izopropanolban oldunk, sósavas etanolt adunk hozzá, és szűrjük. A szűrletet éjszakán át 5 ’C hőmérsékleten hütjük. A kikristályosodott anyagot szűrjük, szárítjuk. így a címbeli vegyület sósavas sójának kvarterhidrátjához jutunk.
Hozam: 1,46 g.
Op.: 231—235 ’C.
Elemzés: C22H25N,O4 · 1/4H2O számított: C 60,55; H 6,12; N 9,63 %.
talált: C 60,74; II 6,27; N 9,38 %.
4. példa / - Benzoii - 3 - [ I - (6 - metoxi - 2 - naftilmetil)
- 4 - piperidil] - karbamid
0,94 g (0,005 mól) 6 - metoxi - 2 - naftilmetanol, 10 ml száraz benzol és 3 ml tionilklorid elegyét 3 órán át visszafolyós hűtővel forraljuk, majd az oldószert lepáröljuk, és ezt a műveletet még kétszer megismételjük. A lepárlási maradékhoz 1,28 g (0,005 mól) 4-benzoilureidopiperidint, 1,5 g (0,015 mól) trietilamint cs 25 ml dimetilformamidot adunk, és az így kapott reakcióelegyet 50 °C-on két órán át keverjük. Az oldatot szűrjük, és a szűrletet vízzel higitjuk. Az így nyert csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, kloroform6. példa
- Benzoii - 3 - [ I - (3,4 - dimetilbenzil)
- 4 - piperidil] - karbamid
0,68 g (0,005 mól) 3,4-cimetilbenzilalkohol és 10 ml száraz benzol elegyéhez 3 ml tionilkloridot adunk, majd 3 órán át visszafolyós hűtővel forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékhoz benzolt adunk, bepároljuk, és ezt a műveletet még kétszer megismételjük. Az így nyert maradékhoz 1.28 g (0,005 mól) 4-bcnzoilurcidopipcridint, 1,5 g (0,015 mól) trietilamint és 25 ml dimetilformamidot adunk, és az így kapott reakcióelegyet 2 órán át 50 ’C hőmérsékle7
-713 ten keverjük. Az oldatot szűrjük, a szűrlethez vizet adunk, a kicsapódott szikiid anyagot szüljük, kloroformban oldjuk, a kloroformos oldatot alaposan mossuk vízzel, magnéziumszulfáton megszárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A visszamaradó szilárd anyagot etanolban szuszpendáljuk, sósavas etanollal savanyítjuk, és az így nyert terméket etanolból átkristályosítjuk. így a címbeli vegyület sósavs sójának kvarterhidrátjához jutunk.
Op.: 239-240 ’C.
Elemzés: C22H27N3O2 · 1/4H2O számított: C 65,01; H 7,07; N 10,34 %.
talált: C 64,52; 117,05; N 10,15 %.
7. példa
- Benzoil - 3 - [ 1 - (3 - aminobenzil)
- 4 - piperidil] - karbamid
4,47 g (13. példa szerint előállított) 1 - benzoil - 3 - [I - (3 - nilrobenz.il) - 4 - piperidil] - karbamidot 0,5 g 5 %-os palládiumszén jelenlétében szobahőmérsékleten, atmoszféranyomáson addig hidrogénezünk, amíg a gázfelvétel megszűnik. A katalizátor kiszürődése után kapott szűrletet bepároljuk, a maradékot vízben oldjuk, és 0,880 fajsúlyú ammóniával meglúgosítjuk. A kicsapódott szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel alaposan mossuk, szárítjuk, majd csontszénnel kezeljük, és bepároljuk. így 1,9 g termékhez jutunk, amelyet sósavas etanolból átkristályositva a címbeli vegyület dihidrokloridjának monohidrátját kapjuk. Op.: 194— 195 ’C.
8. példa l - Benzoil - 3 - [ I - (3 - dimetánszulfonil - aminobenzil) - 4 - piperidil] - karbamid
0,55 g metánszulfonilkoridot adunk a 7. példa szerint készített 1,69 g termék, 0,5 g trietilamin és 10 ml kloroform oldatához szobahőmérsékleten keverés közben. A hozzáadagolás befejezése után az oldatot 3 órán át keverjük, majd vízzel mossuk, szárítjuk, bepároljuk. A bepáriási maradékot etanollal forralva átdolgozzuk, az így kapott csapadékot etanolban szuszpendáljuk, sósavas etanollal megsavanyítjuk, 5 percen át hevítjük, és lehűtjük. A kapott csapadékot szűrjük, szárítjuk. így a címbeli vegyület sósavas sójához jutunk.
Hozam: 0,5 g.
Op.: 189- 191 ’C.
Elemzés: C22H28N4O6S2 · 1/2H2O számított: C 47,69; H 5,46; N 10,11%.
talált: C 47,56; H 5,25; N 9,74 %.
9-35. példák
Á7. 1. példában leírt eljárás szerint, a kővetkező 1 Képlelű vegyületeket kaptuk úgy, hogy a megfelelő 111 képletű vegyületet, melyben W jelentése klóratom vagy brómatom, 4-benzoilureidopiperidinnel reagáltatunk:
Λ l?élda vegyüld
1 - Benzoil -11-(2-(1- naftiloxi) - etil)
- 4 - piperidil] - karbamid (a sósavas só kvarterhidrátja, op : 226 — 229 °C).
1 - Benzoil - 3 - (I - (3,4 - diklórbenzil) - 4
- piperidil] - karbamid (a sósavas só hemihidrátja, op.: 244- 245 ’C).
1 - Benzoil - 3 - [1 - (4 - tere - butilbenzil)
- 4 - piperidil) - karbamid (a sósavas só kvarterhidrátja, op.: 202—204 ’C).
1 - Benzoil - 3 - [1 - (4 - n - butoxibenzil)
- 4 - piperidil] - karbamid (a sósavas só hemihidrátja, op.: 214-217’C).
1 - Benzoil -3-(1-(3- nitrobcnzil) - 4 piperidil] - karbamid (a sósavas só kvarterhidrátja, op.: 255-257’C).
I - Benzoil - 3 - [1 - (5,6,7,8 - tetrahidro 2 - naftilmetil) - 4 - piperidil] - karbamid (sósavas só, op.: 233-235 °C).
1 - Benzoil - 3 - [I - (4 - ctilbcnzil) - 4 piperidil] - karbamid (sósavas só, op.: 234-236’C).
1 - Benzoil - 3 - [1 - (3,4 - dibrómbenzil) 4 - piperidil] - karbamid (sósavas só, op.: 228-230 ’C).
1 - Benzoil - 3 - [1 - (2,5 - dimetilbenzil) 4 - piperidil] - karbamid (sósavas só, op.:
231- 232 ’C).
1 - Benzoil - 3 - [1 - (4 - n - propoxibenzil)
- 4 - piperidil] - karbamid (sósavas só, op.:
232- 234 ’C).
1 - Benzoil -3-(1-(2-(2- naftiloxi) - etil)
- 4 - piperidil] - karbamid (sósavas só, op.: 215-218’Q.
1 - Benzoil - 3 - [ I - (5 - indanilmctil) - 4
- piperidil] - karbamid (sósavas só, op.:
253-256’C).
1 - Benzoil - 3 - [I -(1-(2- naftil) - etil)
- 4 - piperidil] - karbamid (sósavas só. op.: 172- 174’C).
-815
187 768
I - Benzoil - 3 - fl -(3- nilro - 4 - mctil benzil) - 4 - pipcridil] - karbamid (sósavas só, op.: 232-234’C).
1 - Benzoil - 3 - [1 - (4 - kinolilmetil) - 4 piperidil] - karbamid (szcszkvihidroklorid só, op.: 211-213’C).
1 - Benzoil - 3 - [1 - (2 - kinolilmetil) - 4 piperidil] - karbamid (dihidroklorid op.: 213-215’C).
1 - Benzoil - 3 - [1 - (3,5 - dimetilbenzil) 4-piperidil] - karbamid (a sósavas só kvarterhidrátja, op.: 248 — 252 ’C).
I - Benzoil - 3 - [1 - (2,4 - dimetilbenzil) 4 - piperidil] - karbamid (a sósavas só kvarterhidrátja, op.: 230-232’C).
1 - Benzoil - 3 - [l - (3 - brómbenzil) - 4 piperidil] - karbamid (a sósavas só kvarterhidrátja, op.: 222-224’C).
1 - Benzoil - 3 - [1 - (3 - jódbenzil) - 4 piperidil] - karbamid (sósavs só, op.: 217-2I9’C).
1 - Benzoil - 3 - fl - (4 - piridilmeti 1) - 4 piperidil] - karbamid (dihidroklorid, op.: 236-238’C).
1 - Benzoil - 3 - [I - (3 - trifluormetilbcnzil)
- 4 - piperidil] - karbamid (sósavas só, op.: 241-243 ’C).
1 - Benzoil - 3 - [1 - (4 - metoxikarbonilbenzil] - 4 - piperidil] - karbamid (sósavas só, op.: 247-249’C).
I - Benzoil - 3 - f I - (6 - metil - 2 - naftilmctil) - 4 - piperidil] - karbamid (a sósavas só hemihidrátja, op.: 250 — 253 ’C).
1 - Benzoil -3-(1-(1- (benzofurán - 2 il) - etil) - 4 - piperidil] - karbamid (sósavas só, op.: 148-149’C).
1-(1-(2- hidroxi - 5 - acetomidobenzil)
- 4 - piperidil] - 3 - benzoilkarbamid (a sósavas só 3/4 hidrátja, op.: 230 - 232 ’C).
35. példa
- Benzoil - 3 - [ 1 - (2 - naftilmetil) - 4 - piperidil] - tiokarbamid
1,0 g (0,0042 mól) I - (2 - naftilmetil) - 4- aminopiperidin, 0,60 g (0,0042 mól) bcnzoilÍzoliocianát cs 120 ml toluol elegyét 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert ledcsztilláljuk, a guiniszcrü maradékot izopropanolban feloldjuk, és sósavas ctanollal megsavanyítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot etilacetátban feloldjuk. A kikristályosodott anyagot szűrés után szárítjuk. így a címbeli vegyüld sósavas sójának kvartcrlüdrátjához jutunk. Op.: 212 —214’C.
36. példa
- [ 1 - (2 - Naftilmetil) - 4 - piperidil] - 3 - (2 - tenoil) - karbamid
1,0 g (0,0042 mól) 1 - (2 - naftilmetil) - 4 - aminopiperidin, 0,65 g (0,0042 mól) 1 - (2 - tenoil) - karbamid és 5 ml piridin keverékét 9,5 órán át visszafolyós hűtővel forraljuk, majd az oldószert ledesztilláljuk, a maradékhoz vizel adunk, és az így kapott csapadékot szűrjük, vízzel alaposan átmossuk. A terméket etanolból átkristályositjuk, majd etanolban, etanolos sósav segítségével sósavas sójává alakítjuk, és ez utóbbit etanolból átkristályositjuk. így a címbeli vegyület sósavas sójához jutunk.
Hozam: 0,5 g.
Op.: 217-219’C.
37—40. példák
A 36. példában leírt eljárás szerint az 1 - (2 - naftilmetil) - 4 - aminopiperidint az alábbi karbamidok egyikével reagáltatva:
I - (3,4 - dimetilbenzoil) - karbamid,
I - (3 - trifluormetilbenzoil) - karbamid,
- (4 - nitrobenzoil) - karbamid;
illetve 1 - (4 - piridoilmetil) - karbamiddal reagáltatva, a következő vegyületcke'! kapjuk:
1 - (3,4 - dimetilbenzoil) - 3 - fl - (2 naftilmetil) - 4 - piperidil] - karbamid (sósavas só kvarterhidrát, op.: 223-226 ’C)
1 - [1 - (2 - Naftilmetil) - 4 - piperidil] - 3 - (3 - trifluormetilbenzoil) - karbamid (op.: 251 -253 ’C)
1-(1-(2- naftilmetil) - 4 - piperidil] - 3 (4 - nitrobenzoil) - karbamid (sósavas só, op.: 264-265’C)
1 - (4 - piridoil) -3-(1-(2- naftilmetil) 4 - piperidil] - karbamid (op.:
254-255’C)
-917
187 768
41. példa l-(4- Metoxibenzoil) -3-//-(2- nafiilnietil)
- 4 - piperidil] - karbamid
Az I. példa szerint előállított I - benzoil - 3 - |l (2 - naftilmetil) - 4 - piperidil] - karbamidot 2N nátroniügga! visszafolyós hűtővel forralva hirolizáljuk. Az így kapott 1 - [2 - naftilmetil - 4 - piperidil] karbamidot (op.: 183— 185 °C) 4 - metoxibenzoilkloriddal acilezve a címbeli vegyüld sósavas sójának kvarterhidrátjához jutunk.
Op.: 193- 193,5 ’C.
— 43. példák
Λζ I. példában leírt eljáráshoz hasonlóan a 2 brómmclilnaftalint az alábbi (11) képletű vegyületek egyikével reagáltatva:
- Benzilureidopiperidin,
- (4 - íluorbcnzoil) - tircidopipcridin; a következő, I képletíí vegyületeket kapjuk:
τ-----44 I - Benzoil -3-(1-(2-(- naftil) - etil) 4 - piperidil] - karbamid (sósavas só, op.: 230-232’C).
I - Benzoil - 3 - {1 - (6 - ciano - 2 - naftilmetil) - 4 - piperidil] - karbamid (a sósavas só hemihidrálja, op.: 264 —266’C).
1 - Benzoil - 3 - ] 1 - (6 - fluor - 2 - naftilmetil) - 4 - piperidil] - karbamid (kettős olvadáspont: 220-225 és 250 - 253 ’C).
I - Benzoil - 3 - [ I - (6 - bróm - 2 - naftilmetil) - 4 - piperidil] - karbamid (op.: 247 - 249’C).
l - Benzoil -3-(1-(1-(2- naftil - propil) - 4 - piperidil] - karbamid (op.: 224 - 225 ’C).
1 - Benzoil - 3 - [I - (2 - naftilmetil) - 4 piperidil] - karbamid (a sósavas só hemihídrátja, op.: 232 - 234 ’C).
50. példa i - Benzil - 3 - [í - (2 - naft - 2 - il - metil) - 4 - piperidil] - karbamid (a sósavas só kvaterhidrátja, op.: 243 - 247 ’C, bomlással).
!-('·.- Fluorbcnzoil) - 3 - (I - (2 - naftil meti’) - 4 - piperidil] - karbamid (a sósavas só kvaterhidrátja, op.: 242-245 ’C, bomlássá;).
— 49. példák
Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan a 4 benzoiíureidopiperitíint az alábbi vegyületek egyikével reagáltatva:
- (2 - naftil) - etil -tozilát,
- ciano - 2 - naftilmctilbromid,
- fluor - 2 - naftilmetilbrornid,
- bróm - 2 - naftilmetilbrornid,
- (2 - naftil) - propilklorid di - (2 - naftilmetil) - szulfát,
- klórmetilkinoxalin,
- klórmetilcínnolin,
- klórmetilizokinolin; a következő vegyületeket kapjuk:
l - Benzoil -3-(1-(2- naftilmetil) - 4 - piperidil] - karbamid
- Brómmetilnaftalint acetonitriles oldatban 4 benzoilureidopiridinnel hevítve 1 - benzoil - 3 - [1 - (2 - naftilmetil) - 4 - piridinium] - karbamid bromidhoz jutunk (op.: 247 - 248 ’C). Ezt a vegyületet nátriumbrómhídriddel izopropanolos oldatban visszafolyós hűtővel forralva redukáljuk. így a címbeli vegyület sósavas sójának hemihidrátjához jutunk.
Op.: 232-234 ’C.
Egy másik módszer szerint úgy járunk el, hogy az 1 - benzoil - 3 - [1 - (2 - naftilmetil) - 4 - piridinium) - karbamid bromidot metanolos oldatban redukáljuk nátriumbórhidriddel, így 1 - benzoil - 3 - (1 - (2 naftilmetil) - 3,4 - dehidro - 4 - piperidil] - karbamid kvaterner hidrátját (op.: 391-193 ’C) kapjuk, amely izopropanolos oldatban nátriumbórhidriddel visszafolyós hütö alatt forralva a címbeli vegyületet szolgáltatja.
-1019
187 768
51. példa
I - Benzoil - 1 - metil -3-(1-(2- naftilmetil)
- 4 - piperidil] - karbamid ! - (2 - naftilmetil) - 4 - aminopipcrídin cs mctilizocianát reakciójával l - metil - 3 - [1 - (2 - naftilmetil) - 4 - piperidil] - karbamidot készítünk (op.: 157- 160 °C). Ez utóbbi anyag 1,4 g-ját 30 ml toluolban 0,92 g benzoilkloriddal acilezzük 0,6 g piridin jelenlétében. így a címbeli vegyület sósavas sójának hemihidrátjához jutunk.
Op.: 164—166 °C.
Elemzés: C25H27N3O2 · 1/2H2O számított: C 67,18; H 6,54; N 9,40 %.
talált: C 67,37; H 6,58; N 9,45 %.
52. példa
- Benzoil - 3 - metil -3-(1-(2- naftilmetil)
- 4 - piperidil] - karbamid
Λ 36. példában leírt eljárás szerint, az 1 - (2 naftilmetil - 4 - mctilaminopiperidint bcnzoilkarbamiddal reagáltatva jutunk a címbeli vegyülethez.
Op.: 207-209°C (a cím szerinti vegyület sósavas sójának kvarterner hidrátja).
54. példa
- (piridin - 3 - oil) - 3 - [ 1 - (naft - 2 - il - metil)
- piperid - 4 - il] - karbamid
1,65 g (5,97 millimól) 4 - amino - I - (naft - 2 - il - il - metil, - piperidin hidroklorid és 12 cin2 piridinben oldott 0,82 g (5 millimól) nikotinod - karbamid szuszpenzióját keverés közben 5 órán keresztül refluxáltattuk, majd trietil-amint adtunk hozzá addig, amíg homogén oldat nem képződött. A melegítést további 1 órán keresztül folytattuk, majd az oldatot egy éjszakán át szobahőmérsékleten hűlni hagytuk. A következő napon a keveréket addig melegítettük, amíg homogén nem lett, majd vízzel hígítottuk, jéggel kiütöttük és a kivált csapadékot megszárítottuk.
A szilárd anyagot forró etanolban szuszpendáltuk, és etanolos sósavoldatot adtunk hozzá, hogy megsavanyítsuk. Az oldatot lehűlve egy gumiszerű anyag vált ki, amelyet dekantálással távolítottunk el és félre tettünk. A maradék oldatot tovább hütöttük, a kiváló kristályos csapadékot leszűrtük és kis mennyiségű metanolt tartalmazó etanolból átkristályosítottuk, így a cím szerinti terméket kaptuk.
A fentiekben kapott gumiszerű anyagot meleg etanollal eldörzsöltük, amíg kristályossá nem vált, majd a szilárd anyagot kis mennyiségű metanolt tartalmazó etanolból álkristályosítotluk. Λ mintát metanolban oldottuk, a szokásos módon aktív szénnel derítettük, majd lehajtottuk róla az oldószert. Az üveges maradékot etanolból átkristályosítottuk, és az előzőekben kapott termékkel cgycsítctlük. így a cím szerinti termék hidroklorid sóját kaptuk.
53. példa
N - ((1 - (2 - naftil - metil) - 4 - piperidinil] - amino - karbonil] - 2 - furán - karboxamid
Op.: 201-207 °C.
Analízis a C,3H24N4O2 - 2 HCl képlet alapján: számított: C 59,87; H 5,68; N 12,14 %.
talált: C 60,23; H 5,87; N 12,09 %
1,2 g (5 millimól) 4 - amino - 1 - (naft - 2 - il - metil)
- piperidint és 5 ml piridinben oldott 0,7 g 2 - furoil
- karbamidot 6 órán keresztül refluxáltattunk, majd lehíítőttük az elegyet. Vizet adtunk hozzá, és a kivált csapadékot szűrtük. A szilárd anyagot kis mennyiségű metanolt tartalmazó kloroformban oldottuk, majd szűrtük. Az oldószert vákuum alatt lehajtottuk, és a maradékot közepes nyomáson folyadékkromatográfiát alkalmazva szétválasztottuk. Eluensként kloroform/metanol 9 : 1 térfogatarányú elegyét, oszlopként szilikagélt alkalmaztunk. A kapott terméket (az elsőnek eluálódó komponenst) etil-acetátban oldottuk, és etanolos sósav oldattal savanyítottuk meg. Az így kivált csapadékot szűrtük, szárítottuk, és a cím szerinti termék sósavas, 3/4 kristályvizet tartalmazó sóját nyertük.
Op.: 157- 159 °C.
Analízis a C22H23N3O3 · 3/3H2O képlet alapján: számított: C 61,82; H 6,01; N 9,83 %.
talált: C 661,95; H 6,02; N 9,00 %.
55. példa
N - [((1 - (6 - kinolil - metil) - 4 - piperidinil]
- amino) - karbonil] - benzamid
1,4 g (4,59 millimól) 6 - bróm - metil - kinolin hidrobromid és 1,14 g (11,88 millimól) 4 - benzoil ureido - piperidin és 1,2 g (11,88 millimól) trietil-amin és 15 ml dimetil-formamid 0 °C-os keverékét készítet-, tiik el. Az elegyet fél órán keresztül kevertük 0 °C-on, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül. 0,3 g (0,98 millimól) 6 - brónt - metil - kinolint adtunk hozzá, és a keverést 5,5 órán keresztül folytattuk. Az elegyet 20 ml vízzel hígítottuk és jéggel hihettük, az így kapott szilárd anyagot vízzel mostuk és szárítottuk. A szilárd anyagot 15 ml forró etanolban szuszpendálluk és etanolos sósavat adtunk hozzá, hogy savas oldatot kapjunk, amely gyorsan kristályosodott. Ezt jéggel hűtöttük, a szilárd anyagot összegyűjtöttük, így a cim szerinti vegyület dihidroklorid etanolát kvaternerhidrát sóját (1,22 g) kaptuk.
-1121
2ί
Op.: 242-244’C, fázisváltozás kb. 204 ’C-on. Analízis a C23H24N4O2 · HCl · EtOH l/4H2O képlet alapján:
számított: C 71,11; H 6,23; N 14,42 %.
talált: C 71,37; H 6,33; N 14,07 %.
56. példa
- dimetil - amino - N - [[[ I - (2 - naftil - metil)
- 4 - piperidinilj - amino] - karbonil] - benzantid
- amino - I - fnaft - 2 - il - metil] - piperidin szabad bázis 1,2 g-ját (0,005 mól) és 0,9 g 20 %-os tisztaságú 4 - dimetil - amino - benzoil - karbamidot refluxáltattunk 6 órán keresztül, majd lehűtöttük. Vizet adtunk hozzá, és a csapadékot leszűrtük. A szilárd anyagot izopropil-alkoholból kristályosítottuk át, cs középnyomású folyadékkromatográflával kloroform és metanol 93 : 7 arányú elegyét eluensként és szilikagél oszlopot használva tisztítottuk. Az elsőként eluálódó komponens a cím szerinti vegyület hemihidrátja volt (0,2 g).
Op.: 225-227 ’C).
Analízis a C26H30N4O2 · l/2H2O alapján: számított: C 71,04; H 7,10; N 12,74 %.
talált: C 71,52; H 7,23; N 12,32 %.

Claims (34)

  1. Eljárás az (1) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik - mely képletben a szaggatott vonal adott esetben jelenlévő kötést jelent,
    Ar jelentése 6-10 szénatomos mono- vagy biciklusos karbociklusos aril-csoport, melyek közül a biciklusos csoportok adott esetben részben telítettek; 6-10 szénatomos, 1 N-t tartalmazó mono- vagy biciklusos heteroaril-csoport, ahol a N nem az anelláció helyén található; benzodioxanil-, vagy bcnzofuranil-csoport, mely csoportok adott cselben egy vagy kél I -6 szcnatomszámú alkil-, I -6 szénatomszámú alkoxi-, nitro-, amino-, trihalogén-(l — 4 szénatomszámú alkil)-, (1-4 szénatomszámú alkil)-karbonil-amino-, (1 —4 szénatomszámú alkil)-szulfonil-amino, (1-4 szénatomszámú a!kil)-karbonil- ciano- és/ vagy hidroxil-csoporttal vagy halogénatommal lehetnek szubsztituálva,
    R jelentése fenil-, tienil-, piridil- vagy furil-csoport, mely csoportok adott esetben egy vagy két 1—4 szénatomszámú alkoxi-, trihalogén-(l — 4 szénatomszámú alkil)-, nitro- vagy di-(l - 4 szénatomszámú alkil)-ainino-csoporttal vagy halogcnalommal lehelnek szubsztituálva,
    R1, R3, R9 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport,
    R2 jelentése hidrogénatom, n jelentése 0 vagy 1,
    X jelentése =Ovagy =S,
    Y jelentése -O- vagy kémiai kötés,
    Z jelentése -CO- vagy ~CH2avval a feltétellel, hogy ha Ar szubsztituálatlan fenil-csoport és R9 hidrogénatomot jelent, akkor Y jelentése -O-, ha Z jelentése — CH2— és Ár szubsztituálatlan v így szubsztituált fenil- vagy piridil-csoportot képvisel, akkor
    R1 jelentése hidrogénatom, előállítására azzal jellemezve, hogy
    a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében az adott esetben jelenlévő kötés hiányzik, egy (II) általános képietü vegyületet é; egy (III) általános képletű vegyületet, mely képletben n, Ar, X, Y, Z, R, R1, R2. R\ R° jelentése a tárgyi körben megadott, és W kilépő csoportot jelenti reagáltatunk, vagy
    b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállításira, melyek képletében az adott esetben jelenlévő köles hiányzik cs R’jelentése hidrogénatom, egy (IV) általános képletű vegyületet egy (V) általános képletű vegyülettel, melyek képletében n, Ar, Z, Y, R, R1, R2, R” jelentése a tárgyi körben megadott, X jelentése = O vagy = S, reagáltatunk, vagy
    c) olyan (I) általános képietü vegyületek előállítására, melyek képletében az adott esetben jelenlévő kötés hiányzik, egy (IV) általános képletű vegyületet egy H2NC(X)-NR’ általán os képletű vegyülettel, mely képletekben Ar, Z, X, Y, R, R1, n, R2, R3, R’ jelentése a tárgyi körben megadott, reagáltatunk, vagy
    d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében Z jelentése —CO —csoport egy (VI) általános képletű vegyületet egy —COR csoportot tartalmazó acilezőszerrel, mely képletekben n, Ar, X, Y, R, R', R2, R3, R9 jelentése a tárgyi körben megadott, acilezünk, vagy e,) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletéből az adott esetben jelenlévő kettős kötés hiányzik, egy (VII) általános képietü vegyületet - mely képletben Ar, Y, R9, R2, n, R', X, R\ Z, R jelentése a tárgyi körben megadott - redukálunk, vagy e2) egy (VIII) általános képietü vegyületet - mely képletben Ar, Y, R3, R2, n, R', X, R3, Z, R jelentése a tárgyi körben megadott, B° egy aniont jelent rc lukálunk, vagy
    f) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, mely képletben az adott esetben jelenlévő kötés hiányzik, X jelentése =0, egy (IX) általános képletű vegyületet, mely képletben n, Ar, Y, R2 és R9 jelentése a tárgyi körben megadott, egy (II) általános képietü vegyülettel, mely képletben X jelentése =O csoport, nickel katalizátor jelenlétében reagáltatunk, ás kívánt esetben az alábbi reakciók közül egyet vagy többet hajtunk végre:
    egy Ar helyén aminofenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítására egy Ar helyén nirocsoporttal szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó (1) általános képietü vegyületet hidrogénezünk;
    egy Ar helyén (1-4 szénatomos alkil) - szulfonil aminofenil - csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítására egy Ar helyén aminocsoporttal szubsztituált fenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet alkilszulfonilezünk egy (1-4 szénatomos alkil)-szulfonil-kloriddal;
    -1223
    187 768 egy R helyén (I -4 szénatomos alkoxi)-fcnil-, Z helyén -CO - csoportot tartalmazó (I)általános képletű vegyület előállítására egy R helyén fenil-, Z helyén -CO— csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet egy bázikus reagens segítségével elhidrolizálunk, majd a kapott vegyületet egy (l -4 szénatomos alkoxi)-benzoii-kloriddai acilezzük, továbbá kívánt esetben az (I) általános képletű bázikus vegyületet savaddiciós sójává alakítjuk, vagy az (I) általános képletű vegyületet savaddiciós sójából felszabadítjuk.
    (Elsőbbsége: 1981. 02. 26.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és savaddiciós sóik előállítására, mely képletben az adott esetben jelenlévő kettős kötés hiányzik,
    R·’ jelentése hidrogénatom,
    R’ jelentése az 1. igénypontban megadottal megegyezik, azzal a feltétellel, hogy R’ hidrogénatomot jelent, ha n= I,
    Ar jelentése 1 - 6 szénatomszámú alkil-, 1 - 6 szénatomszámú alkoxi-, nitro-, trihalogén(l -4 szénatomszámú alkil)-, (1-4 szénatomszámú alkil)karbonil-amino, (1—4 szénatomszámú alkil)szulfonil-amino vagy amino-csoporttal szubsztituáit fenil-csoport, vagy két szubsztituenssel rendelkező fenil-csoport, mely szubsztituensek lehetnek 1 -6 szénatomszámú alkil-, 1 -6 szénatomszámú alkoxi-, lrihalogcn-(l-4 szénatomszámú alkil)-, amino-, (1 — 4 szénatomszámú alkil)-karbonil-amino-, (1-4 szénatomszámú alkil)-szulfonil-amino-csoport, halogénatom vagy hidroxil-csoport, vagy a fenti szubsztituensek közül eggyel vagy kettővel szubsztituáit naftil-, benzodioxanil-, tetrahidronafti!-, benzofuranil- vagy kinolilcsoport, mely az Y csoporthoz a benzolgyürűn keresztül kapcsolódik, a többi szubsztituens jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy alkalmas kiindulási anyagokat használunk.
    (Elsőbbsége: 1981. 02. 26.)
  3. 3. Az I. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek és savaddiciós sóik előállítására, melyek képletében az adott esetben jelenlévő kettős kötés hiányzik,
    R’ jelentése I. igénypontban megadottal megegyezik azzal a feltétellel, hogy R9 hidrogénatomot jelent, ha n= 1,
    Ar jelentése 1-6 szénatomszámú alkil-, 1-6 szénatomszámú alkoxi-, nitro-, amino-, trihalogcn(1-4 szénatomszámú alkil), ciano-, hidroxil-, (1-4 szénatomszámú alkil)-karbonil-aminovagy (1-4 szénatomszámú alkil)-szulfonilamino-csöporttal monoszubsztítuált piridilcsoport, vagy két, I —6 szénatomszámú alkil-, ! — 6 szénatomszámú alkoxi-, nitro-, amino-, hidroxil-, trihalogén-(l-4 szénatomszámú alkil)-,(1-4 szénatomszámú alkil)-karbonil-amino-, (1-4 szénatomszámú alkilj-karbonil-, ciano-, vagy (1-4 szénatomszámú aikil)-szulfoníl-amino-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituáit piridilcsoport, vagy a fenti csoportok közül eggyel vágy keltővel szubsztituáit 2-, 3- vagy 4-kinolil-csoporí, a többi szubsztituens jelentése az I. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy alkalmas kiindulási anyagokat használunk.
    (Elsőbbsége: 1981. 02. 26.)
  4. 4. Az I. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és savaddiciós sóik előállítására, mely képletben
    Ar jelentése egy vagy két 1 — 6 szénatomszámú alkil-,
    I -6 szénatomszámú alkoxi-csoporttal szubsztituáit fenil-, egy vagy két halogénatommal, 1 -6 szénatomszámú alkil- vagy 1 - 6 szénatomszámú alkoxi-csoporttal szubsztituáit naftil-, benzofuranil-, tetrahidronaftil-, indanil-, benzodioxanilvagy kínolil-csoport, a többi szubsztituens jelentése az I. igénypontban megadottal megegyezik, azzal jellemezve, hogy alkalmas kiindulási anyagokat használunk.
    (Elsőbbsége: 1981. 02. 26.)
  5. 5. Az I. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és savaddiciós sóik előállítására, mely képeiben
    Y jelentése kémiai kötés, n jelentése 0, az adott esetben jelenlévő kötés hiányzik, a többi szubsztituens jelentése az 1. igénypontban megadottal megegyezik, azzaljellemezve, hogy alkalmas kiindulási anyagokat használunk.
    (Elsőbbsége: 1981. 02. 26.)
  6. 6. Az I. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és savaddiciós sóik előállítására, mely képletben Y jelentése kémiai kötés, n jelentése 0, a többi szubsztituens jelentése az I. igénypontban megadottal megegyezik, azzal jellemezve, hogy alkalmas kiindulási anyagokat használunk.
    (Elsőbbsége: 1981. 02. 26.)
  7. 7. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy az i. igénypont szerinti bármelyik eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet — mely képletben n, Ar, X, Y, Z, R, R1, R2, R3, R9 jelentése az I. igénypontban megadott — vagy gyógyászatilag alkalmas sóját inért, szilárd vagy folyékony, gyógyászatilag alkalmas hordozóanyagokkal és adott esetben segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
    (Elsőbbsége: 1981. 02. 26.)
  8. 8. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és savaddiciós sóik - mely képletben a szaggatott vonal hiányzik,
    Ar jelentése fenil-, piridil-, naftil-, tetrahidronaftil-, indanil-, kinolil-, benzodioxanil- vagy benzofuranil-csoport, mely csoportok adott esetben egy vagy két 1 — 6 szénatomszámú alkil-, 1 — 6 szénatomszámú alkoxi, nitro-, amino-, trihalogén(1 — 4 szénatomszámú alkil)-, (I — 4szcnatomszámú alkil)-karbonil-:»iniiio-, (1-4 széna lomszámú alkil)-szulfonil-amino, (1—4 szénatomszámú alkil)-karbonil-, ciano- és hidroxil-csoporttal vagy halogénatommal lehetnek szubsztituálva,
    R jelentése fenil-, tienil-, piridil- vagy furil-csoport, mely csoportok adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomszámú alkil-, 1—4 szénatomszámú alkoxi-, trihalogén-(l - 4 szénatomszámú alkil)-, nitro- vagy di-(í — 4 szénatomszámú alkil)amino-csoporttal vagy halogénatommal lehetnek szubsztituálva,
    -1325
    187 768
    2 &
    R2 és R’ jelentése hidrogénatom vagy 1 — 4 szénatomszámú alkil-csoport,
    R* és R3 jelentése hidrogénatom, n jeletnése 0 vagy 1,
    X jelentése = O vagy = S,
    Y jelentése — O— vagy kémiai kötés,
    Z jelentése -CO- vagy -CH2- csoport, avval a feltétellel, hogy ha Ar szubsztituálatlan fenil-csoportot jelent, akkor Y jelentése -O-, előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű vegyületet és egy (III) általános képletű vegyületet, mely képletekben n, Ar, X, Y, Z, R, R', R2, R3, R9 jelentése a tárgyi körben megadott, W jelentése kilépő cspport, reagáltatunk, vagy
    b) egy (IV) általános képletű vegyületet egy (V) általános képletű vegyülettel, melyek képletében n, Ar, Ζ, Y, R, R’, R2, R9 jelentése a tárgyi körben megadott, X jelentése =O vagy =S, reagáltatunk, vagy
    c) egy (IV) általános képletű vegyiddel egy H2NC(X)-NR3 —ZR általános képletű vegyülettel, mely képletekben Ar, Ζ, X, Y, n, R, R', R2, R3, R9 jelentése a tárgyi körben megadott, reagáltatunk, vagy
    d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében Z jelentése - CO- csoport egy (VI) általános képletű vegyületet egy — COR csoportot tartalmazó acilczőszcrrel, mely képletekben, n, Ar, X, Y, R, R', R2, R3, R9 jelentése a tárgyi körben megadott, acilezünk, vagy
    e) egy (VII) vagy (VIII) általános képletű vegyületet, mely képletében n, Ar, X, Y, Z, R, R', Rz, R3, R9 jelentése a tárgyi körben megadott, B“ egy aniont jelent, redukálunk, vagy
    1) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, mely képletben X jelentése =0 egy (IX) általános képletű vegyületet, mely képletben n, Ar, Y, R2 és R9 jelentése a tárgyi körben megadott, egy (II) általános képletű vegyülettel, mely képletben X jelentése = O csoport, nikkel katalizátor jelenlétében reagáltatunk, és kívánt esetben az alábbi reakciók közül egyet vagy mindkettőt végrehajtjuk:
    egy Ar helyén aminofenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy Ar helyén nitro-csoporttai szubsztituált fenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet hidrogénezünk:
    egy Ar helyén (1—4 szénatomszámú alkil) - szulfonil - aminofenil - csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy Ar helyén aminocsoporttal szubsztituált fenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet egy (1-4 szénatomszámú alkil) - szulfonil - kloriddal alkilszulfonilczitiik, továbbá kívánt esetben az (I) általános képletű bázikus vegyületet savaddíciós sójává alakítjuk, vagy az (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sójából felszabadítjuk.
    (Elsőbbsége: 1981. 08. 22.)
  9. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás I - benzoil - 3 - [I - (6 - ciano - nafl - 2 - il - metil) - piperid - 4 - il] karbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy alkalmas kiindulási anyagokat használunk.
    (Elsőbbsége: 1980. 08. 22.)
  10. 10. A 8. igénypont szerinti eljárás I - benzoil - 3 jl - (I - |iiaft - 2 - il| - propil) - piperid - 4 - il| k; rbamid (1—4 szénatomszámú alkil), azzal jellemezve, hogy alkalmas kiindulási anyagokat használunk.
    (Elsőbbsége: 1980. 08. 22.)
  11. 11. A 8. igénypont szerinti eljárás 1 - (pirid - 4 - oil) - 3 - [I - (naft - 2 - il - metil) - piperid - -4 - il] karbamid (1—4 szénatomszámú alkil), azzal jellemezve. hogy alkalmas kiindulási anyagokat használunk.
    (Elsőbbsége: 1980. 08. 22.)
  12. 12. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy a 8. igénypont szerinti bármelyik eljárással előállított (1) általános képletű vegyületet mely képeiben n, Ar, X, Y, Z, R, R!, R2, R3, R9 jelentése a 8. igénypontban megadott - vagy gyógyászatilag alkalmas sóját inért, szilárd vagy folyékony gyógyászatilag alkalmas hordozóanyagokkal és adott esetben segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
    (Elsőbbsége: 1981. 08. 22.)
  13. 13. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik — mely képletben a szaggatott vonal hiányzik,
    Ar jelentése fenil-, naftil-, telrahidronaftil-, indanil-, kinolil-, benzodioxanil- vagy benzofuranilcsoport, mely csoportok adott esetben egy vagy két 1—6 szénatomszámú alkil-, I —6 szénatomszámú alkoxi, nitro-, amino-, trihalogén-(l — 4 szénatomszámú alkil)-, (I —4 szénatomszámú alkil)-karbonil-amino-, és hidroxil-csoporttal vagy halogénatommal (ehetnek szubsztituálva,
    R jelentése fenil-, tienil-, piridil- vagy furil-csoport, mely csoportok adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomszámú alkil-, 1 —4 szénatomszámú alkoxi, trihalogén-(l — 4 szénatomszámú alkil)-, nitro-vagy di-(1 — 4 szénatomszámú a!kil)-aminocsoporttal vagy halogénatommal lehetnek szubsztituálva,
    R1 jelentése hidrogénatom vagy 1 — 4 szénatomszámú alkil-csoport,
    R2, R3, R9 jelentése hidrogénatom, n jelentése 0 vagy I,
    X jelentése =0 vagy =S,
    Y jelentése — O— vagy kémiai kötés,
    Z jelentése -CO- vagy -CHJ avval a feltétellel, hogy ha Ar szubsztituálatlan fenil-csoportot jelent, akkor Y jelentése -O-, ha Z jelentése -CH2- és Ar szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenil-csoportot képvisel, akkor R1 jelentése hidrogénatom, előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű vegyületet és egy (III) á (alános képletű vegyületet, mely képletekben n, Ar, X, Y, Z, R, R', R2, R3, R9 jelentése a tárgyi körben megadott, W jelentése kilépő csoport, reagáltatunk, vigy
    b) egy (IV) általános képletű vegyületet egy (V) á'talános képletű vegyülettel, melyek képletében n, Ar, Ζ, Y, R, R‘, R2, R9, jelentése a tárgyi körben megadott, X jelentése = O vagy =S rcgállatunk, vagy
    c) egy (IV) általános képletű vegyületet egy H2NC(.X)-NR3 —ZR általános kcplctü vegyülettel, mely képletekben Ar, Ζ, X, Y, R, R', R2, R3, R9, n,
    -1427
    187 768 jelentése a tárgyi körben megadott, reagáltatunk, vagy
    d) olyan (5) általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében Z jelentése — CO- csoport egy (V!) általános képletű vegyületet egy - COR csoportot tartalmazó acilezőszerrel, mely képletekben n, Ar, X, Y, R, R', R2, R3, R® jelentése a tárgyi körben megadott, acilezünk, vagy
    e) egy (Vll) vagy (Vili) általános képletű vegyületet, melyek képletében n, Ar, X, Y, Z, R, R', R2, R3, R° jelentése a tárgyi körben megadott, Ü~ egy aniont jelent, redukálunk vagy
    f) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, mely képletben X jelentése = 0 egy (IX) áltaiános képletű vegyületet, mely képletben n, Ar, Y, R2 és R” jelentése a tárgyi körben megadott, egy (II) általános képletű vegyülettel, mely képletben X jelentése =0 csoport, nikkel katalizátor jelenlétében reagáltatunk, és kívánt esetben az alábbi reakciók közül egyet vagy mindkettőt végrehajtuuk:
    egy Ar helyén aminofcnil-csoportot tartalmazó (1) általános kcplctű vegyületek előállítására egy Ar helyén nitro-esoporttal szubsztituált lenil-csoportol tartalmazó (I) általános képletű vegyületet hidrogénezünk;
    egy Ar helyén (1-4 szénatomszámú alkil)-szuifonilaminofenil-csoportot tartalmazó (I) általános képle-, tű vegyület előállítására egy Ar helyén aminocsoporttal szubsztituált fenil-csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületet egy (1-4 szénatomszámú alkilj-szulfonil-kloriddal alkilszulfonilezünk, továbbá kívánt esetben az (I) általános képletű bázikus vegyületet savaddíciós sójává alakítjuk, vagy az (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sójából felszabadítjuk.
    (Elsőbbsége: 1981. 03. 01.)
  14. 14. A 13. igénypont szerinti eljárás 1 - benzoil - 3
    - [1 - (naft - 2 - il - metil) - piperid - 4 - il] - karbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy alkalmas kiindulási anyagokat használunk.
    (Elsőbbsége: 1980. 03. 01.)
  15. 15. A 13. igénypont szerinti eljárás 1 - benzoil - 3
    - [1 - (naft - I - il - metil) - piperid - 4 - il] - karbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy alkalmas kiindulási anyagokat használunk.
    (Elsőbbsége: 1980. 03. 01.)
  16. 16. A 13. igénypont szerinti eljárás 1 - benzoil - 3
    - [1 - (4 - izopropil - benzil) - piperid - 4 - il] - karbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy alkalmas kiindulási anyagokat használunk.
    (Elsőbbsége: 1980. 03. 01.)
  17. 17. A 13. igénypont szerinti eljárás 1 - benzoil - 3
    - [1 - (5,6,7,8 - tetrahidronaft - 2 - il - metil) - piperid
    - 4 - il] - karbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy alkalmas kiindulási anyagokat használunk.
    (Elsőbbsége: 1980. 03. 01.)
  18. 18. A 13. igénypont szerinti eljárás 1 - benzoil - 3
    - [1 - (3,4 - dimetil - benzil) - piperid 4 - il] - karbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy alkalmas kiindulási anyagokat használunk.
    (Elsőbbsége: 1980. 03. 01.)
  19. 19. A 13. igénypont szerinti eljárás I - benzoil - 3
    - [I - (indán - 5 - il - metil) - piperid * 4 - il] - karbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy alkalmas kiindulási anyagokat használunk.
    (Elsőbbsége: 1980. 03. 01.)
  20. 20. A 13. igénypont szerinti eljárás 1 - benzoil - 3 -(1-(1- naft - 2 - il) - etil] - piperid - 4 - il] - piperid
    - 4 - ilj - karbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy alkalmas kiindulási anyagokat használunk.
    (Elsőbbsége: 1980. 03. 01.)
  21. 21. A 13. igénypont szerinti eljárás 1 - benzoil - 3
    - (I - (4 - etil - bcfizil) - piperid - 4 - il] - karbaid előállítására, azzal jellemezve, hogy alkalmas kiindulási anyagokat használunk.
    (Elsőbbsége: 1980. 03. 01.)
  22. 22. A 13. igénypont szerinti eljárás I - benzoil - 3
    - [I - (1,4 - benzodioxán - 6 - il - metil) - piperid - 4
    - il] - karbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy alkalmas kiindulási anyagokat használunk.
    (Elsőbbsége: 1980. 03. 01.)
  23. 23. A 13. igénypont szerinti eljárás 1 - benzoil - 3
    - [1 - (6 - metoxi - naft - 2 - ii - metil) - piperid - 4 il] - karbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy alkalmas kiindulási anyagokat használunk.
    (Elsőbbsége: 1980. 03. 01.)
  24. 24. Λ 13. igénypont szerinti eljárás I - benzoil - 3 -(1-(2- [naft - I - ii - exi] - etil) - piperid - 4 - il] karbamid előállítására, azzai jellemezve, hogy alkalmas kiindulási anyagokat használunk.
    (Elsőbbsége: 1980. 03. 01.)
  25. 25. A 13. igénypont szerinti eljárás 1 - benzoil - 3
    - [i - (3.4 - dibróm - benzil) - piperid - 4 - il] - karbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy alkalmas kiindulási anyagokat, használunk.
    (Elsőbbsége: 1980. 03. Ok)
  26. 26. A 13. igénypont szerinti eljárás 1 - benzoil - 3
    - [1 - (4 - n · propoxi - benzil) - piperid - 4 - il] karbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy alkalmas kiindulási anyagokat használunk.
    (Elsőbbsége: 1980. 03. 01.)
  27. 27. A 13. igénypont szerinti eljárás I - (4 - nitro benzoil) - 3 - [1 - (naft - 2 - il - metil) - piperid - 4 il] - karbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy alkalmas kiindulási anyagokat használunk.
    (Elsőbbsége: 1980. 03. 01.)
  28. 28. A 13. igénypont szerinti eljárás I - [I - (naft 2 - il - metil) - piperid - 4 - il] - 3 - (ten - 2 - oil) karbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy alkalmas kiindulási anyagokat használunk.
    (Elsőbbsége: 1980, 03. 01.)
  29. 29. A 13. igénypont szerinti eljárás I - (3,4 - dimetil
    - benzoil) - 3 - jl - (naft - 2 - il - metil) - piperid - 4
    - ilj - karbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy alkalmas kiindulási anyagokat használunk.
    (Elsőbbsége: 1980. 03. 01.)
  30. 30. A 13. igénypont szerinti eljárás 1 - (4 - metoxi
    - benzoil) - 3 - (1 - (naft - 2 - il -metil) - pipcridil - 4
    - il] - karbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy alkalmas kiindulási anyagokat használunk.
    (Elsőbbsége: 1980. 03. 01.)
  31. 31. A 13. igénypont szerinti eljárás I - benzoil - 3
    - [1 - (2 - [naft - 2 - il] -etil) - piperid - 4 - il] - karbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy alkalmas kiindulási anyagokat használunk.
    (Elsőbbsége: 1980. 03. 01.)
  32. 32. A 13. igénypont szerinti eljárás I - (4 - fluor benzoil) - 3 - [1 - (naft - 2 - il - metil) - piperid - 4 15
    -1529
    187 768 il] - karbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy alkalmas kiindulási anyagokat használunk.
    (Elsőbbsége: 1980. 03. 01.)
  33. 33. A 13. igénypont szerinti eljárás 1 - benzoil - 3
    - [1 - (6 - fluor - naft - 2 - il) - metil] - pipcrid - 4 - il]
    - karbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy alkalmas kiindulási anyagokat használunk, (Elsőbbsége: 1980. 03. 01.)
  34. 34. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, a 13. igénypont szerinti bármely eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet mely képletben, n, Ar, X, Y, Z, R, Rl, R2, R’, R° jelentése a 13. igénypontban megadott - vagy gyógyászatilag alkalmas sóját inért, sziláid vagy folyékony, gyógyászatilag alkalmas hordozóanyagokkal és adott esetben segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
HU81469A 1980-03-01 1981-02-26 Process for producing new piperidine derivatives HU187768B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8007048 1980-03-01
GB8027435 1980-08-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU187768B true HU187768B (en) 1986-02-28

Family

ID=26274662

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU81469A HU187768B (en) 1980-03-01 1981-02-26 Process for producing new piperidine derivatives

Country Status (20)

Country Link
US (2) US4426387A (hu)
EP (1) EP0035374B1 (hu)
KR (4) KR850000630B1 (hu)
AU (1) AU542950B2 (hu)
CA (1) CA1173037A (hu)
DE (1) DE3168564D1 (hu)
DK (1) DK164546C (hu)
EG (1) EG16004A (hu)
ES (4) ES499716A0 (hu)
FI (1) FI77231C (hu)
GR (1) GR73576B (hu)
HU (1) HU187768B (hu)
IE (1) IE52014B1 (hu)
IL (1) IL62200A (hu)
NO (1) NO156864C (hu)
NZ (1) NZ196324A (hu)
PH (1) PH17019A (hu)
PL (4) PL128409B1 (hu)
PT (1) PT72562B (hu)
YU (4) YU47381A (hu)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8528235D0 (en) * 1985-11-15 1985-12-18 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic compounds
US4508722A (en) * 1981-05-18 1985-04-02 Eli Lilly And Company 1-Benzoyl-3-(arylpyridyl)urea compounds
ATE27152T1 (de) * 1982-04-07 1987-05-15 Ici Plc Chinolin-derivate.
EP0093521B1 (en) * 1982-05-04 1988-08-24 Imperial Chemical Industries Plc Quinoline derivatives
FR2527205A1 (fr) * 1982-05-18 1983-11-25 Bouchara Emile Nouvelles phenyloxoalcoyl piperidines, leurs procedes d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant
EP0157762B1 (fr) * 1983-09-19 1990-08-08 Bouchara S.A. Nouvelles piperidinoguanidines substituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant
US4569933A (en) * 1984-04-13 1986-02-11 Cornu Pierre Jean Antihypertensive substituted derivatives of 2,5-diamino 1,4-diazole
GB8528234D0 (en) * 1985-11-15 1985-12-18 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic compounds
US4709094A (en) * 1986-07-10 1987-11-24 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon Sigma brain receptor ligands and their use
US5312840A (en) * 1986-07-10 1994-05-17 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education Substituted guanidines having high binding to the sigma receptor and the use thereof
US5385946A (en) * 1986-07-10 1995-01-31 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon Method for treating hypertension with disubstituted granidine compounds
EP0343307A1 (en) * 1988-05-26 1989-11-29 Fabrica Espanola De Productos Quimicos Y Farmaceuticos, S.A. 4-Piperidinealkanamine derivatives
GR1000662B (el) * 1988-07-01 1992-09-25 Janssen Pharmaceutica Nv Μεθοδος παρασκευης cis-ν-(3-μεθοξυ-4-πιπεριδινυλο)βενζαμιδιων.
US5262568A (en) * 1990-03-02 1993-11-16 State Of Oregon Tri- and tetra-substituted guanidines and their use as excitatory amino acid antagonists
DE69133065T2 (de) 1990-03-02 2003-02-27 Oregon State Tri- und tetra-substituierte guanidine und deren verwendung als antagonisten von exzitatorischen aminosäuren
FR2662162B1 (fr) * 1990-05-18 1995-01-20 Adir Nouveaux derives de l'amino piperidine, de l'amino pyrrolidine et de l'amino perhydroazepine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
AU653729B2 (en) * 1990-05-25 1994-10-13 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon Substituted guanidines having high binding to the sigma receptor and the use thereof
US5741661A (en) * 1991-02-08 1998-04-21 Cambridge Neuroscience, Inc. Substituted guanidines and derivatives thereof as modulators of neurotransmitter release and novel methodology for identifying neurotransmitter release blockers
US5847006A (en) * 1991-02-08 1998-12-08 Cambridge Neuroscience, Inc. Therapeutic guanidines
DE69233479T2 (de) * 1991-02-08 2006-03-16 Scion Pharmaceuticals, Inc., Medford Substituierte Guanidine und Derivate hiervon als Modulatoren der Freisetzung von Neurotransmittern und neue Methode zur Identifizierung von Inhibitoren der Neurotransmitter-Freisetzung
FR2690158B1 (fr) * 1992-04-17 1994-07-22 Sanofi Elf Nouveau derive arylpiperidinique, procede pour sa preparation et compositions pharmaceutiques le contenant.
CA2163361C (en) * 1993-05-27 2008-06-17 Graham J. Durant Therapeutic substituted guanidines
US5739135A (en) * 1993-09-03 1998-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
CA2177081A1 (en) * 1993-11-23 1995-06-01 Graham J. Durant Therapeutic substituted guanidines
US7351743B1 (en) 1994-02-03 2008-04-01 Wyeth Therapeutic guanidines
US6143791A (en) * 1994-02-03 2000-11-07 Cambridge Neuroscience, Inc. Therapeutic guanidines
EP0751767A4 (en) 1994-02-03 1997-12-10 Cambridge Neuroscience Inc GUANIDINE FOR THERAPEUTIC USE
US6787569B1 (en) 1994-02-03 2004-09-07 Cambridge Neuroscience, Inc. Therapeutic guanidines
US6025355A (en) 1997-05-19 2000-02-15 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
US6242198B1 (en) 1996-07-25 2001-06-05 Cambridge Neuroscience, Inc. Methods of treatment of eye trauma and disorders
US6756389B2 (en) 1996-08-09 2004-06-29 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
DE19824470A1 (de) * 1998-05-30 1999-12-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Neurokininantagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3072663A (en) * 1961-09-25 1963-01-08 Warner Lambert Pharmaceutical Polyalkyl substituted-4-guanidopiperidines
US3171838A (en) * 1961-10-10 1965-03-02 Res Lab Dr C Janssen N V Aroylalkyl and hydroxyaralkyl derivatives of 4-(n-arylalkanamido)-piperidines and related compounds
US3161637A (en) * 1961-10-10 1964-12-15 Res Lab Dr C Janssen N V 1-(gamma-aroyl-propyl)-4-(nu-arylcarbonyl amino) piperidines and related compounds
GB1411782A (en) * 1972-02-24 1975-10-29 Wyeth John & Brother Ltd Piperidine derivatives
GB1411783A (en) * 1972-02-24 1975-10-29 Wyeth John & Brother Ltd Piperidine derivatives
US3910930A (en) * 1973-01-04 1975-10-07 Janssen Pharmaceutica Nv 1-{55 1-{8 2-(1,4-Benzodioxan-2-yl)-2-hydroxyethyl{9 -4-piperidyl{56 -2-benzimidazolinones
US4177279A (en) * 1973-10-10 1979-12-04 John Wyeth & Brother Ltd. 1-[(3-Indolyl)-alkyl]-piperidyl ureas and hypotensive compositions
GB1459506A (en) * 1974-02-18 1976-12-22 Wyeth John & Brother Ltd Piperidine derivatives
JPS5152176A (hu) * 1974-10-12 1976-05-08 Yoshitomi Pharmaceutical
AU500990B2 (en) * 1975-07-25 1979-06-07 John Wyeth & Brother Limited Piperidine derivatives
JPS6039680B2 (ja) * 1975-12-22 1985-09-06 日本化薬株式会社 ３‐（メチルメルカプト）プロピルアミノブレオマイシンの製造法
JPS5285174A (en) * 1976-01-05 1977-07-15 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Novel urea or thiourea derivatives
GB1582239A (en) * 1976-12-11 1981-01-07 Wyeth John & Brother Ltd Piperidin-4-yl ureas and thioureas
GB1561023A (en) * 1977-04-22 1980-02-13 Beecham Group Ltd 2-methoxy - 5 - chloro aniline derivatives
IN148482B (hu) * 1977-06-03 1981-03-07 Pfizer
EP0000485A1 (de) * 1977-07-08 1979-02-07 Ciba-Geigy Ag Piperidino-propanole, ihre Herstellung und pharmazeutische Präparate die diese enthalten
US4281132A (en) * 1977-10-29 1981-07-28 John Wyeth & Brother Limited Piperidino ureas and thioureas
GB1586817A (en) * 1977-12-01 1981-03-25 Wyeth John & Brother Ltd Indole derivatives
US4169202A (en) * 1978-06-05 1979-09-25 American Home Products Corporation Process for preparing 4,5-dihydro-4-oxofuran-2-carboxylic acid derivatives
GB2034305B (en) * 1978-10-24 1982-12-22 Wyeth John & Brother Ltd Preparation of piperidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ES509164A0 (es) 1983-02-01
EP0035374A3 (en) 1981-11-11
YU47381A (en) 1983-10-31
PL234317A1 (hu) 1982-08-16
YU97483A (en) 1983-10-31
IL62200A (en) 1984-09-30
PL128510B1 (en) 1984-02-29
DK164546C (da) 1992-11-30
PT72562B (en) 1982-06-20
DK164546B (da) 1992-07-13
KR850002007A (ko) 1985-05-06
PT72562A (en) 1981-03-01
IE52014B1 (en) 1987-05-27
KR850000630B1 (ko) 1985-05-06
DK87881A (da) 1981-09-02
US4426387A (en) 1984-01-17
ES8302657A1 (es) 1983-02-01
YU97383A (en) 1983-10-31
KR850001035B1 (ko) 1985-07-19
PL129174B1 (en) 1984-04-30
NZ196324A (en) 1983-09-02
IE810392L (en) 1981-09-01
AU6761481A (en) 1981-09-10
PL128409B1 (en) 1984-01-31
PL234318A1 (hu) 1982-08-16
GR73576B (hu) 1984-03-20
KR830005140A (ko) 1983-08-03
PH17019A (en) 1984-05-11
ES8302658A1 (es) 1983-02-01
KR850000631B1 (ko) 1985-05-06
KR850001063B1 (ko) 1985-07-25
ES509163A0 (es) 1983-02-01
FI77231C (fi) 1989-02-10
ES8203840A1 (es) 1982-05-01
IL62200A0 (en) 1981-03-31
ES8302656A1 (es) 1983-02-01
PL229830A1 (hu) 1982-11-22
NO156864B (no) 1987-08-31
KR850002008A (ko) 1985-04-10
EP0035374B1 (en) 1985-01-30
EG16004A (en) 1986-12-30
FI77231B (fi) 1988-10-31
FI810587L (fi) 1981-09-02
YU97583A (en) 1983-10-31
US4563466A (en) 1986-01-07
AU542950B2 (en) 1985-03-28
KR850002009A (ko) 1985-04-10
EP0035374A2 (en) 1981-09-09
DE3168564D1 (en) 1985-03-14
ES509165A0 (es) 1983-02-01
ES499716A0 (es) 1982-05-01
PL135545B1 (en) 1985-11-30
PL234316A1 (en) 1983-11-07
CA1173037A (en) 1984-08-21
NO810610L (no) 1981-09-02
NO156864C (no) 1987-12-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU187768B (en) Process for producing new piperidine derivatives
RU2165933C2 (ru) Производные пиперазина, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения синдрома 8-oh-dpat
AU777760B2 (en) Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
CA2576112A1 (en) Piperidine derivatives as histamine h3 receptor ligands
JPH0739387B2 (ja) 新規１−ベンジル−アミノアルキル−ピロリジノン化合物及びその製造方法
JP2008526895A (ja) ヒスタミンｈ３アンタゴニストとして有用なイミダゾールおよびベンゾイミダゾール誘導体
WO2001092226A1 (en) Heterocyclic analgesic compounds and method of use thereof
NZ199822A (en) N-(4-(indolyl)-piperidinoalkyl)-benzimidazolone derivatives and pharmaceutical compositions
US20020016337A1 (en) Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
NZ523141A (en) 3-azabicyclo (3.1.0) hexane derivatives having opioid receptor affinity
FI66611C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fenyl-kinolizidiner
CZ280569B6 (cs) 4-Substituované dihydropyrido/4,3-d/pyrimidiny, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice, které je obsahují
HUT51245A (en) Process for production of derivatives of amidin and medical compositions containing such active substances
EP0234098B1 (en) N-[piperidylaminocarbonyl]quinolinecarboxamide derivatives having psychotropic activity
US4985438A (en) Pyridyl-and/or pyridoyl-(piperid-4-yl) ureas and analogues thereof
US4722930A (en) 3-benzoyl-1-[(oxo or thioheteroaryl-ylalkyl)-piperid-4-yl]ureas and derivatives
NZ214573A (en) Octahydroindolizine derivatives and pharmaceutical compositions
CZ282665B6 (cs) Aminopyridinylmethanoly, aminomethylpyridinaminy a jejich deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny a použití
CS234043B2 (cs) Způsob Výroby derivátů piperidinu
EP0228795B1 (en) Piperidine derivatives having a psychotropic activity
GB2108489A (en) Pharmaceutical composition comprising piperidene derivatives
CS234048B2 (cs) Způsob výroby derivátů piperidinu
GB2073176A (en) Piperidine Derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628