DK164546B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-substituerede piperid-4-yl-urinstof- og -thiourinstof-derivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-substituerede piperid-4-yl-urinstof- og -thiourinstof-derivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK164546B DK164546B DK087881A DK87881A DK164546B DK 164546 B DK164546 B DK 164546B DK 087881 A DK087881 A DK 087881A DK 87881 A DK87881 A DK 87881A DK 164546 B DK164546 B DK 164546B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- piperid
- urea
- formula
- benzoyl
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
- C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
i
DK 164546 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 1-substituerede piperid-4-yl-urinstof- og -thiourinstof-derivater med den i krav 1 angivne almene formel (I) og fremgangsmåden er ejen-5 dommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne.
Nærmere betegnet angår opfindelsen en fremgangsmåde til fremstilling af piperidinourinstoffer og thiourinstoffer, som udviser farmaceutisk aktivitet, især psykotropisk aktivitet ved farmakologiske standard-testmetoder, og er polo tentielt anvendelige som antidepressive midler. Almindeligvis er forbindelserne specifikke inhibitorer for 5-hydroxytryp-tamin-genoptagelse in vitro og in vivo og kan derfor også være anvendelige til hvilke som helst andre terapeutiske formål, hvor en sådan farmakologisk specifitet kan være 15 fordelagtig.
I DK-ansøgning nr. 5136/78 er der beskrevet en lille gruppe af l-[l-(indol-3-ylmethyl) -piperid-4-yl]-3-benzoyl-(og thenoyl)urinstoffer og -thiourinstoffer, som har psykotropisk virkning og er af værdi som antidepressive midler.
20 Denne gruppe af forbindelser udgør en del af en større gruppe af antihypertensive og hypotensive midler.
De omhandlede forbindelser har formlen 25 /-\ f
Ar-Y-(CHR2) -N \-NR^CXN-ZR ^ n v_/ 30 i hvilken formel den stiplede linie repræsenterer en eventuel binding, Ar er et ringsystem med formlen 35
DK 164546 B
2 'T~\ 5 hvor Q betyder O, S, -CR7=CR8- eller -N=CR8-, R4, R5 og R6 samt R7 og R8, når disse forefindes, hver især betyder hydrogen eller en substituent valgt blandt halogen, C]__g-alkyl, C2_6-alkenyl, C^.g-alkoxy, N02, NH2, halogen-C1_6-alkyl, 10 hydroxy-C^g-alkyl, amino-C^g-alkyl, mono- og di-CiL-g-al-kylamino, C^g-alkyl carbonyl amino, ureido, C1_6-alkylsul-fonamido, di-C^-g-alkylsulfonylamino, C^.g-alkoxycarbonyl, cyano, CONH2 og hydroxy, og hvor yderligere R4 og R5, når de er nabostillede, eller R6 og R8, når de er nabostillede, 15 sammen med de carbonatomer, hvortil de er knyttet, også kan betyde en kondenseret 5- eller 6-leddet, carbocyclisk eller heterocyclisk ring indeholdende 1 eller 2 heteroatomer valgt blandt oxygen, nitrogen og svovl, hvilken ring eventuelt bærer én eller flere af de ovenfor definerede substituenter, 20 idet dog den ene ring i Ar, når betydningen er et kondenseret ringsystem, altid er en benzenring, R betyder en phenyl-, pyridyl-, furyl- eller thienylgruppe, som eventuelt er substitueret med én eller flere substituenter som defineret ovenfor for R4, R1, R2 og R3 hver især betyder hydrogen 25 eller C^-g-alkyl, n er 1 eller 2, X betyder =0 eller =S, Y betyder -O- eller en direkte binding, og Z betyder -CO-eller -CH2-, idet dog (i) Y betyder -o-, når Ar betyder usubstitueret phenyl, og (ii) R1 betyder hydrogen, når Z betyder -CH2-, og Ar betyder phenyl eller pyridyl, som begge 30 kan være substitueret.
Alkyl- og alkoxygrupperne indeholder fortrinsvis 1-4 carbonatomer.
Som eksempler på alkylgrupper skal nævnes methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, t-butyl, neo-pentyl og n-35 -hexyl. Som eksempler på alkoxygrupper skal nævnes methoxy, ethoxy, isopropoxy, butoxy og hexoxy. Som eksempler på cycloalkylgrupper skal nævnes cyclohexyl og cyclopentyl.
DK 164546B
O
3 "Hydroxy-alkyl" indebefatter grupper såsom H0(CH2)m_, hvor m er 1-4, f.eks. hydroxymethyl eller hydroxyethyl.
Som eksempler på alkylamino- og di-alkylamino-5 grupper skal nævnes MeNH-, EtNH-, dimethylamino, isopro-pylamino og butylamino.
Som eksempler på alkenylgrupper skal nævnes vinyl, propenyl, but-l-enyl og but-2-enyl.
Som eksempler på halogen-alkylgrupper skal nævnes 10 chlorethyl og trifluormethyl.
"Aminoalkyl" indbefatter grupper såsom hvor m er 1-4, f.eks. aminomethyl eller aminoethyl.
Som eksempler på alkoxycarbonylgrupper skal nævnes methoxy- og ethoxycarbonyl.
15 Foretrukne halogensubstituenter er chlor og brom.
Som eksempler på gruppen Ar, når Q betyder 0 eller S, skal nævnes » r4Å r6 r4-År6 ' \s>< n6 25 R ‘ R6 00 “ 30 især furan-2-yl, thiophen-2-yl, benzo[b]furan-3-yl, benzo- tb]thiophen-3-yl. Som eksempler på Ar, når Q betyder 7 fi -CR = CR -, skal nævnes 35
O
DK 164546 B
4 RL^r6 r6 „.K^L fYH.
\Λ8 og vA^r8 ' R7 T7 „ 4 5 (dvs. R og R er ),
10 nA
^Ar-’ ^ Arv ’ /VX"6
20 ! X X [ I ~r B
i R ^Y7 25 CXS e rY^6 v ’ ΦΑ>· r' R6 R8
/vX i—AA
35 II — og
VvAb8 AAr6 R7 r7
O
DK 164546 B
5 o 8
Eksempler på gruppen Ar, når Q er -N=CR°-, er d6 R6
c S R H
R i ^ rfl 09 α R6—1- A 8' 'v.N^'R8 15 Når gruppen Ar betyder monosubstitueret phenyl eller pyridyl, kan den f.eks. være 4-tert.-butylphenyl, 4-cumenyl, 4-n-butoxyphenyl, 4-nitrophenyl, 4-dimethyl-aminophenyl, 3-vinylphenyl, 3-methvlpyrid-2-yl, 4-methyl-20 pyrid-2-yl, 4-methylpyrid~3-yl, 4-chlorpyrid-2-yl, 2-methyl-pyrid-4-yl eller 2-brompyrid-4-yl. Når gruppen Ar er multi-substitueret phenyl eller pyridyl, kan den f.eks. betyde 3,4-dichlorphenyl, 3,4,5-trimethylphenvl, 3,4,5-trimethoxy-phenyl, 3,4-dichlor-2-methylphenyl, 2,3-diethvlphenyl, 3-25 -methyl-4-vinylphenyl, 2,4-dichlorpyrid-6-yl, 2,4-dimethyl-pyrid-6-yl. Som eksempler på gruppen Ar, når phenyl har en kondenseret 5- eller 6-leddet, carbocyclisk eller hetero-cyclisk ring, skal nævnes naphth-l-yl, naphth-2-yl, benzo-[l,4]dioxan-6-yl, 3,4-methylen-dioxyphenyl, 1,2,3,4-tetra-30 hydronaphth-6-yl, 1,4-dihydronaphth-6-yl, benzo[b]thiophen--6-yl, indol-6-yl, benzo[b]furan-6-yl, quinol-6-yl og quinol-5-yl. Som eksempler på gruppen Ar, når pyridyl har en kondenseret 5- eller 6-leddet, carbocyclisk ring, skal nævnes quinol-4-yl, quinol-2-yl, 5,6,7,8-tetra-35 hydro-quinol-4-yl eller 5,6,7,8-tetrahydro-quinol-2-yl.
Som eksempler på sådanne grupper, når de er substitueret i 0
DK 164546 B
6 den kondenserede ring, skal nævnes 6-methoxy-naphth-2-vl, 7-methoxy-naphth-2-yl og 4-methvlnaphth-2-yl. Foretrukne kondenserede heterocycliske "Ar"-ringe har oxygen, nitrogen eller svovl som heteroatom(er).
Gruppen R er eksemplificeret ved arylradikaler, O ** 4 såsom phenyl, der kan være substitueret med de under R anførte substituenter, f.eks. methyl (såsom 4-methyl), ethyl, propyl, nitro (såsom 3- eller 4-nitro), hydroxy (såsom 4-hydroxy), methoxy, ethoxy, fluor, brom eller 10 chlor (såsom 3,4-dichlor). Heteroarylradikaler for R indbefatter thienyl (f.eks. thien-2-yl), furyl (f.eks. fur--2-yl) og pyridyl (f.eks. pyrid-2-yl), hvilke radikaler kan være substitueret som beskrevet ovenfor for phenyl-radikalet Ar.
15 Foretrukne værdier for Ar er phenyl substitueret med én eller flere alkyl- eller alkoxygrupper med 2 eller flere carbonatomer, f.eks. 4-ethylphenyl, 3,4-dimethyl-phenyl, 3,4-dimethoxyphenyl, phenyl med en kondenseret 5- eller 6-leddet carbocyclisk ring, f.eks. naphth-l-yl, 20 naphth-2-yl, hvilke grupper eventuelt kan være substitueret med C1_g-alkyl, C^g-alkoxy, halogen, nitro, tri-fluormethyl, amino, C^_g-alkylamino (f.eks. methylamino), di-C^_g-alkylamino (f.eks. dimethylamino) og cyano.
n betyder fortrinsvis 1, R^ hydrogen eller methyl, 25 og R^ hydrogen. X betyder fortrinsvis oxygen.
2 er fortrinsvis -CO-, og R phenyl eller phenyl substitueret i 4-stillingen med C^_g-alkoxy, f.eks. methoxy.
Y er fortrinsvis en direkte binding.
30 Når 2 er -CH2~, er R fortrinsvis phenyl.
Foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er l-benzoyl-3-[1-(naphth-2-ylmethyl)piperid-4-yl]urinstof,.
l-benzoyl-3-[1-(naphth-l-ylmethyl)piperid-4-yl]urinstof, l-benzoyl-3-[4-isopropylbenzyl)piperid-4-yl]urinstof, 35 l-benzoyl-3-[1-(5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-ylmethyl)-pi-perid-4-yl]urinstof,
O
DK 164546 B
7 l-benzoyl-3-[1-(3,4-dimethylbenzvl)piperid-4-yl]urinstof, l-benzoyl-3- [1-(indan-5-ylmethyl)piperid-4-yl]urinstof, l-benzoyl-3- [1-(1-(naphth-2-yl)ethyl)piperid-4-yl]urinstof og l-benzoyl-3-[1-(4-ethylbenzvl)piperid-4-yl]urinstof.
5 Eksempler på farmaceutisk acceptable syreadditions salte er sådanne dannet ud fra uorganiske og organiske syrer og specielt farmaceutisk acceptable syreadditionssalte, såsom hydrochloridet, hydrobromidet, hydroiodidet, sulfatet, nitratet, phosphatet, sulfonatet (såsom methan-10 sulfonatet og p-toluensulfonatet), acetatet, maleatet, citratet, fumaratet, tartratet, malonatet og formiatet.
Forbindelser med formlen (I) testes for psyko-tropisk aktivitet ved deres evne til at inhibere p-chlor-amphetamin (pCA)-induceret hyperaktivitet og/eller deres 15 evne til at inhibere 5-hydroxytryptamin (5-HT)-optagelse i hjerneskiver.
Følgende test-procedure anvendes til undersøgelse for evne til at inhibere p-chloramphétamin-induceret hyperaktivitet.
20 Tre grupper på hver 4 hun-mus (vægt: 20-24 g) mod tager testforbindelserne (50 mg/kg po) og en fjerde gruppe det fornødne rumfang bærestof. 30 Minutter senere gives alle dyrene 20 mg/kg p-chloramphetamin (pCA) ip. Musene i de fire grupper anbringes straks i firkantede plastbure 25 i aktivitetskontrolanordninger, og deres motoriske aktivitet registreres i perioden 10-30 minutter post pCA.
Denne fremgangsmåde gentages endnu tre gange, således at der anvendes fire grupper mus pr. behandling, og hver aktivitetskontrolanordning anvendes ved alle behandlinger 30 på skift. Inhiberingen af pCA-induceret hyperaktivitet beregnes således: C - T 100% c hvor C = gennemsnitsaktiviteten for kontrolgrupper 10-30 mi-35 nutter post pCA.
O
DK 164546 B
8 T = gennemsnitsaktiviteten for behandlede grupper 10-30 minutter post pCA.
Denne test anvendes som en in vivo bedømmelse til påvisning af 5-hydroxytryptaminoptagelses-inhibitorer.
Forbindelser, som giver>50% inhibering betragtes 5 som værende af speciel interesse. Ved en sådan test er følgende forbindelser specielt aktive: % Inhibering af pCA-induceret
Forbindelse hyperaktivitet 10 l-Benzoyl-3-[1-(naphth-2-ylmethyl)- -piperid-4-yl]urinstof 67,5% l-Benzoyl-3-[1-(naphth-l-ylmethyl)--piperid-4-yl]urinstof 56,4% l-Benzoyl-3-[1-(4-isopropylbenzvl)-15 -piperid-4-yl]urinstof 49% 1-Benzoy1-3-[1-(5,6,7,8-tetrahydro- naphth-2-ylmethyl)piperid-4-yl]urinstof 69,4%, 73,5% l-Benzoyl-3-[1-(3,4-dimethylbenzyl)--piperid-4-yl]urinstof 68,9% 20 l-Benzoyl-3-[1-(indan-5-ylmethyl)- -piperid-4-yl]urinstof 59,3% l-3enzoyl-3- [1-. (l-naphth-2-ylethyl) -piperid-4-yl]urinstof 71,7% l-Benzoyl-3-[1-(4-ethylbenzyl)-pipe- rid-4-yl]urinstof 72,9% 25 Forbindelser med formlen (I) testes for evne til at inhibere 5-hydroxytryptamin (5-HT)-optagelse i hjerneskiver ved den i det følgende beskrevne metode:
Forsøgsforbindelsens virkninger på den neuronale optagelse af 5-hydroxytryptamin i hjernebarkskiver frem-30 stillet ud fra rottehjerne påvises i overensstemmelse med fremgangsmåden ifølge Snyder, Green og Hendley, Kinetics of H -norepinephrine accumulation into slices from different regions of the rat brain (J. Pharm. exp. Therap. 164: 90-102) (1968). Koncentrations-responskurver fås for både forsøgs-35 forbindelsen og for standardreagenset imipramin. Forsøgs-
O
DK 164546 B
9 forbindelsens styrke udtrykkes i forhold til imipraminets styrke. Således er styrkeforholdet for forsøgsforbindelsen =
Molkoncentration af imipramin tilvejebringende 50% inhibering af 5HT-optagelse_
Molkoncentration af forsøgsforbindelse tilveje- bringende 50% inhibering af 5HT-optagelse 5
Forbindelser, med hvilke der ikke opnås 50%'s inhibering, betragtes som værende inaktive.
I en sådan test er forbindelsen l-benzoyl-3--[1-(naphth-2-ylmethyl)piperid-4-yl]urinstof specielt 10 aktiv med et styrkeforhold på 8,8 (imipramin = 1,0).
In vivo inhibering af 5HT-optagelse påvises ligeledes for forbindelser ifølge opfindelsen ved en fremgangsmåde indbefattende 5-hydroxy-L-tryptophan (5-HTP)-induceret adfærdssyndrom. Mus, som har fået en høj dosis af 15 5-HTP, udviser et adfærdssyndrom bestående af rysten, abduktion af baglemmerne, lateral hovedvirren samt træden med forpoterne. Foruden disse tegn udviser rotter også trækninger i hovedet og cirkulerende adfærd. I de følgende forsøg siges syndromet at være til stede, hvis mus udvi-20 ser mindst 3 og rotter mindst 4 af disse tegn. Når dyrene gives en lav dosis 5-HTP, som ikke i sig selv fremkalder syndromet, kan det fremkaldes ved forbehandling med 5HT-optagelses-inhibitorer. Denne test kan således anvendes som indikation for in vivo-inhibering af 5HT- 25 optagelse.
a) Dosis/respons-forsøg med mus Grupper på 12 (2 undergrupper på hver 6) hunmus (18-22 g) anvendes pr. dosis, idet hver gruppe holdes i et separat bur under forsøget. Mus doseres p.o. med 30 enten testforbindelse eller bærestof (0,5% HPMC), og 30 minutter senere modtager de en tærskeldosis af 5-HTP (80 mg/kg i.p.) og anbringes i perspex-cylin-dere (diameter: 30,5 cm). Efter yderligere 20 minutter iagttages musene i 5 minutter for tilstedeværelse eller 35 fraværelse af syndromet.
o
DK 164546 B
10
Den dosis, der fremkalder syndromet hos 50% af musene, beregnes ved anvendelse af metoden ifølge Litchfield og Wilcoxon, J. Pharm. Exp. Ther. 96, 99-113 (1949).
5 b) Dosis/respons-forsøg med rotter
Grupper på hver 6 han-rotter (150 g) doseres med testforbindelse suspenderet i HPMC. 30 Minutter senere gives rotterne 5-HTP (70 mg/kg i.p.), og antallet af tegn/rotte registreres 20-35 minutter post 5-HTP.
10 Der foretages lineær regressionsanalyse af resultaterne, og ED^Q-værdien beregnes ud fra denne.
De for l-benzoyl-3-[1-(naphth-2-ylmethyl)-pipe- rid-4-yl] urinstof (A) og for det antidepressive stof clomipramin fundne resultater er vist i det følgende: 15 ED[-0-værdier for forstærkning ar5-HTP-syndrom i:
Forbindelse Mus (mg/kg po) Rotter (mg/kg ip) A 7,2 5,3
Clomipramin 18 39,2 20 De her omhandlede forbindelser med formlen (I) fremstilles ved opbygning af molekylet fra de egnede udgangsmaterialer ved kendte reaktioner. Ved en første fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formlen (I) omsættes således en forbindelse med formlen 25 /—\ f
Ulf \ -NR1CXN-Z-R (II)
\_/Z
hvor den stiplede linie, R, R1, R3, Z og X har de i forbindelse med formel (I) anførte betydninger, med en forbin-30 delse med formlen
Ar-Y-(CHR2) -W (III) 2 n hvor Ar, Y, n og R har de ovenfor anførte betydninger, og W betegner en udskiftelig gruppe, såsom halogen (f.eks.
chlor, brom eller iod), et organisk sulfonyloxyradikal 35 (f.eks. tosyloxy eller mesyloxy) eller et radikal med 4 4 2 formlen -OSO^OR , hvor R er Ar-Y-(CHR )n_, dvs. et sulfat.
o
DK 164546 B
11
Omsætningen gennemføres fortrinsvis i nærværelse af en base, f.eks. kaliumcarbonat eller triethylamin, eller også kan reaktionen gennemføres ved opvarmning i nærværelse af et indifferent opløsningsmiddel, f.eks. toluen.
5
Ved en anden almindelig fremgangsmåde til frem- 3 stilling af forbindelser med formlen (I), hvor R er hydrogen, omsættes en forbindelse med formlen 1 / \ i
Ar-Y-(CHIT) -N \-NHR^ (XV) '0 n 1 2 hvor Ar, Y, R , R og n har de ovenfor anførte betydninger, med en forbindelse med formlen R-Z-N=C=X (V) 15 hvor R, Z og X har de ovenfor anførte betydninger. En sådan reaktion kan gennemføres ved stuetemperatur. Udgangsmaterialerne med formlen (IV), hvor R^ er hydrogen, kan fremstilles ved de i GB-patentskrift nr. 1.345.872 beskrevne metoder. Udgangsmaterialerne med formlen (IV), 20 hvor R1 er alkyl, kan fremstilles ved alkylering af tilsvarende forbindelser med formlen (IV), hvor R1 er hydrogen, eller ved metoder, der er analoge med de i GB-patentskrift nr. 1.345.872 beskrevne.
Ved en yderligere fremgangsmåde til fremstilling 25 af forbindelser med formlen (I) omsættes en forbindelse med den ovenfor anførte formel (IV) med en forbindelse med formlen· 3
XR
H.NCN-ZR 3 1 30 hvor R, R , Z og X har de ovenfor anførte betydninger, hvorpå produktet eventuelt omdannes til et syreadditionssalt.
Denne fremgangsmåde kan gennemføres i fraværelse af opløsningsmiddel, men gennemføres sædvanligvis ved 35 opvarmning af reaktanterne i nærværelse af et egnet indifferent organisk opløsningsmiddel, f.eks. toluen, pyri- o
DK 164546 B
12 din, xylen, chlorbenzen, dimethylformamid eller dioxan. Pyridin er det foretrukne opløsningsmiddel. Det er ofte hensigtsmæssigt at tilbagesvale reaktanterne i opløsningsmidlet, indtil reaktionen er fuldstændig. Der kan opnås høje udbytter, f.eks. 80-90%. Opløsningsmidlet S _ har fortrinsvis et kogepunkt på over 100°C.
Det foretrækkes at anvende ækvimolære mængder af reaktanterne.
Ved endnu en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med den ovenfor anførte formel (I), hvor Z er -CO-, acyleres en forbindelse med formlen
Ar-Y-(CHR2) -N \-NR^CXNHR3 (VI) \_y 2 3 1 hvor den stiplede linie, Ar, X, Y, R , R , n og R 15 har de ovenfor anførte betydninger, med et acyleringsmiddel indeholdende gruppen -COR. Eksempler på acyleringsmidler er reaktive derivater af syrer med formlen RCOOH, såsom syrehalogeniderne (f.eks. chlorid eller bromid) samt anhydridet eller aktiverede estere som anvendt i peptidkemien. Andre acyleringsmetoder er velkendte inden for teknikken, såsom de, ved hvilke der anvendes koblingsmidler, såsom carbodiimider, f.eks. dicyclohexyl-carbodiimid.
Forbindelser med formlen (VI) kan fremstilles ved 25 hydrolyse af forbindelser med formlen (I), hvor Z er -C0-.
Forbindelser med formlen (I) kan også fremstilles ved reduktion af en forbindelse med formlen /-- R3
Ar-Y-(CHR ) -N \-NRoXN-ZR (VII) 30 n \_^ eller
Ar-Y-(CHR2) - \-NR1CXN-ZR (VIII)
DK 164546B
13 O 12 3 i hvilke formler Z, X, Ar, Y, n, R, R , R , og R har
(CS
de ovenfor anførte betydninger, og B-'* er en anion, f.eks. en halogenidion. F.eks. fås der ved katalytisk hydrogenering, når X = 0, f.eks. i nærværelse af en Raney-nikkel-eller en platinkatalysator, piperidinforbindelser med formlen (I) . Reduktionen kan også gennemføres ved en fremgangsmåde beskrevet i GB-patentskrift nr. 1.542.137. Ved en sådan reduktionsproces anvendes et alkalimetalborhydrid i en sekundær alkanol med 3-5 carbonatomer, f.eks. iso-propanol. Alternativt, fås der ved reduktion af forbindelser med formlen (VIII) under anvendelse af et alkalimetalborhydrid i methanol, dehydropiperidinforbindelser med formlen (I).
Ved en yderligere fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formlen (I) omsættes en forbindelse 15 med formlen
Ar-Y-(CHR2) -OH (IX) 2 n hvor Ar, Y, n og R har de ovenfor anførte betydninger, med en forbindelse med formlen (II) , når X = 0, i nærvæ-20 relse af en katalysator, f.eks. en nikkelkatalysator, såsom Raney-nikkel.
Når der én gang er fremstillet en forbindelse med formlen (I) med en reaktiv substituentgruppe, kan denne forbindelse omdannes på kendt måde til andre for-25 bindeiser med formlen (I). F.eks. når Ar er en gruppe med en alkoxy- eller aryl-alkoxy-substituent på en aromatisk ring, kan der ved dealkylering fremstilles en tilsvarende forbindelse med formlen (I) , hvor Ar bærer en hydroxy-substituent. Når Ar er en gruppe med nitro på en aroma-30 tisk ring, kan nitrogruppen ved reduktion (f.eks. katalytisk hydrogenering) omdannes til en aminogruppe. Sådanne aminogrupper kan være acylerede.
De ovenfor beskrevne fremgangsmåder kan også indbefatte omdannelse af et syreadditionssalt til den fri 35 baseform eller vice versa.
DK 164546 B
14 0 De ved de ovenfor beskrevne fremgangsmåder an vendte udgangsmaterialer er kendte forbindelser eller kan fremstilles ved analoge fremgangsmåder. F.eks. kan en forbindelse med formlen (II) , hvor X=0, fremstilles ved reduktion af den tilsvarende forbindelse med formlen 5 3
- R
N^ -NR1CXNK Z R (XIV) f.eks. under anvendelse af katalytisk hydrogenering.
3
Forbindelser med formlen (XIV), hvor R er H, og X er 10 0 eller S, kan fremstilles ved omsætning af et 4-amino-pyridin med en forbindelse med formlen RZNCX. Forbindelser med formlen (I) eller (XIV) , hvor Z er -CO-, og R3 er alkyl, kan fremstilles ved alkylering af en tilsvarende forbindelse med formlen (I) eller (XIV), 15 3 hvor R er hydrogen (f.eks. under anvendelse af et alka-limetalhydrid og et alkylhalogenid).
Forbindelser med formlen (VIII) kan fremstilles ved omsætning af en forbindelse med formlen (III), hvor W er halogen, specielt brom, med en forbindelse med form- 20 len (XIV).
To almindelige reaktioner til fremstilling af udgangsmaterialer med formlen (II) er illustreret i nedenstående reaktionsskema: _ R3 3 25 ,/ \ RZH-CXNH-, /-\ , ?
phCHjN ,-NHR - -PhCH,N X-NR^XNZE
\__' A 2 \_/ RZNCX katalytisk N/ (X=0 eller S) ^hydrogenering 30 __ r3 / \ i / \ i »'
PhCH~N VNR-XXNHZR HN \-NRiCXNZR
\_/ \_/ 35 ψ (II)
O
DK 164546 B
15 / \ x
HN \-NRxCXNHZR
\_y 5
(II) X=0 eller S
Om nødvendigt, kan de reaktive substituentgrupper i enhver af de ovenfor beskrevne reaktioner være blokeret under reaktionen og frigøres på et senere trin. For eksempel kan en aminosubstituent være beskyttet af en benzyloxy--carbonylgruppe, som kan fjernes under anvendelse af I^/Pd ved reaktionens afslutning. Dehydropiperidinforbindel-ser med formlen (I) (hvor den eventuelle binding er til stede), er ligeledes anvendelige som intermediater til fremstilling af piperidiner med formlen (I), som omdannes ved reduktion. Acvlurinstofforbindelser med formlen (I) er ligeledes anvendelige som intermediater til fremstilling af andre acylurinstofforbindelser med form-20 len (I) ved hydrolyse til dannelse af urinstoffet med formlen (VI) og re-acvlering.
De her omhandlede forbindelser med formlen (I) anvendes som aktiv bestanddel i farmaceutiske præparater.
Den aktive forbindelse kan eventuelt være findelt. Foruden 25 den aktive bestanddel indeholder præparaterne også et farmaceutisk acceptabelt bærestof. Der kan anvendes et vilkårligt egnet kendt bærestof til fremstilling af de farmaceutiske præparater. I sådanne præparater kan bærestoffet være fast, flydende eller en blanding af et fast 30 og flydende bærestof. Faste præparater indbefatter pulvere, tabletter og kapsler. Et fast bærestof kan være ét eller flere stoffer, som også kan virke som smagsstof, smøremiddel, opløseliggørende middel, suspenderingsmiddel, bindemiddel eller tabletdisintegreringsmiddel. Det faste 35 bærestof kan også være et indkapslingsmateriale. I pulvere er bærestoffet et findelt fast stof, som foreligger i blanding med den findelte aktive bestanddel. I tablet- o
DK 164546 B
16 ter er den aktive bestanddel blandet med et bærestof, som har de nødvendige bindingsegenskaber, i passende mængder og komprimeret i den ønskede form og størrelse. Pulverne og tabletterne indeholder 5-99, fortrinsvis 10-80% aktiv 5 bestanddel.
Egnede faste bærestoffer er magnesiumcarbonat, mag-nesiumstearat, talkum, sukker, lactose, pectin, dextrin, stivelse, gelatine, tragant, methvlcellulose, natrium-carboxymethylcellulose, lavt—smeltende voks samt kakaosmør.
10 Ved udtrykket "præparat" skal også forstås præparater af en aktiv bestanddel med et indkapslingsmateriale som bærestof til dannelse af en kapsel, hvori den aktive bestanddel (med eller uden andre bærestoffer) er omgivet af bærestoffet, som således er i forbindelse med det.
15 På tilsvarende måde er oblatkapsler indbefattet.
Sterile præparater i flydende form indbefatter sterile opløsninger, suspensioner, emulsioner, siruper og eliksirer. Den aktive bestanddel kan være opløst eller suspenderet i et farmaceutisk acceptabelt, sterilt fly-20 dende bærestof, såsom sterilt vand, et sterilt organisk opløsningsmiddel eller en blanding af disse. Fortrinsvis er et flydende bærestof et sådant, der er egnet til parenteral injektion. Hvor den aktive bestanddel er tilstrækkelig opløselig, kan den være opløst i normal salt-25 opløsning som bærestof. Hvis den er for uopløselig til dette, kan den ofte være opløst i et egnet organisk opløsningsmiddel, f.eks. vandig propvlenglycol eller poly-ethylenglycolopløsninger. Vandig propvlenglycol indeholdende 10-75 vægtprocent af glycolen er sædvanligvis vel-30 egnet. I andre tilfælde kan der fremstilles præparater ved at dispergere den findelte aktive bestanddel i vandig stivelse eller natriumcarboxymethylcelluloseopløsning eller i en passende olie, f.eks. arachisolie. Flydende farmaceutiske præparater, som er sterile opløsninger 35 eller suspensioner, kan anvendes ved intramuskulær, intraperitoneal eller subcutan injektion. I mange tilfæl-
O
17
DK 164546 B
de er en forbindelse oralt aktiv og kan indgives oralt enten i form af et flydende eller fast præparat.
Det farmaceutiske præparat har fortrinsvis enhedsdosisform. I en sådan form er præparatet underind-delt i enhedsdoser indeholdende passende mængder af de aktive bestanddele. Enhedsdosis kan have form af et emballeret præparat, hvor emballagen indeholder specifikke mængder af præparatet, f.eks. pulverpakker eller små glas eller ampuller. Enhedsdosisformen kan være 1Q en kapsel, en oblatkapsel eller en tablet, eller den kan være et passende antal af en vilkårlig af disse i emballeret form. Mængden af aktiv bestanddel i en enhedsdosis af præparatet kan varieres eller reguleres fra 5 (mg eller mindre til 500 mg eller mere i overensstemmelse med det 5 pågældende behov og den aktive bestanddels virkning. Opfindelsen omfatter også forbindelserne uden tilstedeværelse af bærestof, hvor forbindelserne er i enhedsdosisform.
De her omhandlede forbindelser kan anvendes til lettelse af depression hos et varmblodet dyr, som lider 2o af depression, hvorved dyret indgives en effektiv mængde af en forbindelse med den ovenfor anførte formel (I).
Mængden af den anvendte forbindelse afhænger af den valgte forbindelse, depressionens styrke og art samt det dyr, der behandles. I tilfælde af store dyr (ca.
25 70 kg legemsvægt) ved oral indgift er dosis fortrinsvis fra ca. 5 til ca. 75 mg, især fra ca. 10 til ca. 25 mg hver fjerde time eller efter behov. Ved parenteral indgift er dosis fortrinsvis fra ca. 2 til ca. 35 mg efter behov.
Den ideelle behandling bør indledes med lavere doser, som 30 efterhånden forøges, indtil den ønskede antidepressive virkning er opnået.
Opfindelsen belyses nærmere i de efterfølgende eksempler.
35
O
18
DK 164546 B
Eksempel 1 l-Benzoyl-3-[1-(naphth-2-ylmethyl)piperid- _-4-yl]urinstof_ 1,28 g (0,005 mol) 4-Benzoylureidopiperidin, 1,1 g (0,005 mol) 2-(brommethyl)naphthalen og 0,6 g ^ 3 (0,006 mol) triethylamin i 25 cm dimethylformamid omrøres ved stuetemperatur i 23 timer. Der tilsættes vand, og det udfældede faste stof frafiltreres og vaskes godt med vand. Det faste stof suspenderes i varm ethanol, syrnes med ethanolisk saltsyre og opvarmes derpå, indtil alt det faste stof er opløst. Den ovennævnte forbindelse krystalliserer og isoleres som hydrochloridsalt, hemi-hydrat (1,6 g), smp. 232-234°C.
Analyse for C24H25N3°2*HC'*'*'*'/^ H20: 15 C_% H_% N_%
Beregnet: 66,58 6,29 9,70
Fundet: 66,57 6,43 9,45
Eksempel 2 l-Benzoyl-3-[1-(naphth-l-ylmethyl)piperid- _-4-yl]urinstof_ ^ 0,88 g (0,005 mol) 1-Chlormethylnaphthalen, 1,28 g (0,005 mol) 4-benzoylureidopiperidin og 0,6 g tri-ethylamin i 25 cm dimethylformamid omrøres ved stuetemperatur i 24 timer. Der tilsættes vand, og det udfældede faste stof frafiltreres. Det faste stof suspenderes i isopropylalkohol og syrnes med ethanolisk saltsyre. Den ovennævnte forbindelse frafiltreres og tørres som hydro-chloridsalt, hemihvdrat (1,2 g), smp. 185-186°C.
Analyse for C24H25N3°2'HCl*1//2 H20: C % H_% N_% 50 Beregnet: 66,58 6,29 9,70
Fundet: 66,19 6,52 9,72 35
DK 164546B
O
19
Eksempel 3 l-Benzoyl-3- [1- (4-isopropylbenzyl) piperid-_-4-yl]urinstof_ 0,84 g (0,005 mol) 4-Isopropylbenzylchlorid, 1,28 g (0,005 mol) 4-benzoylureidopiperidin og 0,6 g triethylamin 5 3 i 25 cm dimethylformamid omrøres ved stuetemperatur i 24 timer. Der tilsættes vand, og det udfældede faste stof frafiltreres. Det faste stof suspenderes i isopropylalko-hol og syrnes med ethanolisk saltsyre. Den ovennævnte for-bindelse frafiltreres og tørres som hydrochloridsalt, hemi-hydrat (1,2 g), smp. 240-242°C.
Analyse for c23H29N302*HC1‘1/2 H20: C % Η % N %
Beregnet: 65,01 7,35 9,89
Fundet 65,24 7,66 9,67 15
Eksempel 4 l-Benzoyl-3- [1- (6-methoxynaphth-2-ylmethyl) -_piperid-4-yl]urinstof_ 0,94 g (0,005 mol) 6-Methoxynaphth-2-ylmethanol i 3 3 10 cm tør benzen tilbagesvales med 3 cm thionylchlorid i 3 timer. Opløsningsmidlet afdampes, og remanensen behandles 3 gange med benzen og afdampes. Remanensen tilsættes 1,28 g (0,005 mol) 4-benzoylureidopiperidin, 1,5 g (0,015 mol) triethylamin og 25 cm dimethylformamid, og reaktionsblandingen omrøres ved 50°C i 2 timer. Opløsningen filtre-25 res 0g fortyndes derpå med vand. Det udfældede faste stof vaskes med vand, opløses i chloroform, og chloroformeks-trakten vaskes med vand og tørres (MgSO^) . Ved inddampning fås et fast stof, som suspenderes i ethanol, syrnes med ethanolisk saltsyre og opvarmes, indtil alt det faste stof 30 er opløst. Efter afkøling krystalliserer den ovennævnte forbindelse og filtreres og tørres som hvdrochlorid, hemi-hydrat (1,3 g), smp. 243-244°C.
Analyse for c2sB21N3°3 *HC1'1//2 H20; C % H % N % 35 Beregnet: 64,85 6,31 9,07
Fundet: 64,59 6,40 8,90 0
Eksempel 5
DK 164546 B
20 3-Benzovl-l-[1-(1,4-benzodioxan-6-ylmethyl)-piperid-4-yl]urinstof_ 1/55 g (9,34 mmol) 1,4-Benzodioxan-6-vlmethanol og 3 5 1,7 g (14,29 mmol) thionylchlorid tilbagesvales i 30 cm natriumtørret diethylether i 3 timer, hvorefter opløsningsmidlet og overskud af thionylchlorid afdampes, Remanensen 3 opløses i 20 cm toluen, der tilsættes 1,7 g (14,29 mmol) thionylchlorid, og opløsningen opvarmes og omrøres ved 10 80°C i 3 timer. Ved afdampning af opløsningsmidlet fås en remanens. Remanensen tilsættes 2,0 g (8,1 mmol) 4-benzoyl-ureidopiperidin og 1,09 g (10 mmol) triethylamin og tilbagesvales i isopropylalkohol natten over. Isopropylalko-holen afdampes, og remanensen tritureres med vand. Vandet 15 dekanteres, og remanensen krystalliseres fra 1/64 g iso-propylalkohol.
Basen suspenderes i tilbagesvalende isopropylalkohol, der tilsættes ethanolisk saltsyre, og blandingen filtreres. Filtratet afkøles ved 5°C natten over, og den oven-r 20 nævnte forbindelse isoleres og tørres som hydrochlorid, kvaterhydrat (1,46 g), smp. 231-235°C.
Analyse for *^22Η25Ν304'HCl*l/4 H20: C % Η % N %
Beregnet: 60,55 6,12 9,63 25 Fundet: 60,74 6,27 9,38
Eksempel 6 l-Benzoyl-3-[1-(3,4-dimethylbenzyl)piperid-_-4-yl]urinstof_ 0,68 g (0,005 mol) 3,4-Dimethylbenzylalkohol i 3 3 10 cm tør benzen behandles med 3 cm thionvlchlorid og 30 tilbagesvales i 3 timer. Opløsningsmidlet fordampes, og remanensen behandles 3 gange med benzen og inddampes.
Remanensen tilsættes 1,28 g (0,05 mol) 4-benzoylureido-piperidin, 1,5 g (0,015 mol) triethylamin og 25 cm di-^ methylformamid, hvorefter reaktionsblandingen omrøres
DK 164546B
O
21 ved 50°C i 2 timer. Opløsningen filtreres, og filtratet fortyndes med vand. Det udfældede faste stof filtreres, opløses i chloroform og vaskes godt med vand, tørres (MgSO^) og inddampes, hvorved der fås et fast stof. Det 5 faste stof suspenderes i ethanol og syrnes med ethano-lisk saltsyre, hvorved fås den ønskede forbindelse, som omkrystalliseres fra ethanol som hydrochlorid, kvater-hydrat, smp. 239-240°C.
Analyse for ^22Ή2ΊΒ3°2*HCl*l/4 H20: 10 C_% H_% N %
Beregnet: 65,01 7,07 10,34
Fundet: 64,62 7,05 10,15
Eksempel 7 l-Benzoyl-3-[1-(3-aminobenzyl)piperid-4-yl]-urinstof 15 4,47 g af det ifølge eksempel 13 fremstillede l-benzoyl-3-[1- (3-nitrobenzyl)piperid-4-yl]urinstof hvdro-generes med 0,5 g 5%'s Pd/C ved atmosfæretryk og stuetemperatur, indtil der ikke optages mere hydrogen. Katalysa-20 toren frafiltreres, og filtratet inddampes. Remanensen opløses i vand og gøres basisk med 0,880 airmoniak.: Det udfældede faste stof fraf iltreres, vaskes godt med vand, tørres, behandles med trækul og inddampes, hvorved der fås 1,9 g af den ønskede forbindelse. Denne omkrystalliseres fra ethanolisk salt-25 syre, hvorved fås dihydrochloridsalt, monohydrat, smp.
194-195°C.
Eksempel 8 l-Benzovl-3-[1-(3-dimethansulfonylaminobenzyl)-_piperid-4-yl]urinstof_ 0,55 g Kethansulfonvlchlorid sættes ved stuetempe-30 ratur til en omrørt opløsning af 1,69 g af det ifølge eksempel 7 fremstillede produkt og 0,5 g triethvlamin i 10 cm^ chloroform. Efter endt tilsætning omrøres opløsningen i 3 timer, vaskes derpå med vand, tørres og inddampes. Remanensen renses ved triturering med ethanol
O
22
DK 164546 B
under tilbagesvaling. Produktet suspenderes i ethanol, syr-nes med ethanolisk saltsyre, opvarmes i 5 minutter, afkøles, hvorefter det ønskede hydrochlorid isoleres ved filtrering, (o,5 g), smp. 189-191°C.
5 Analyse for C22H28N4°6S2*HCl,1^2H20: C % Η % N_%
Beregnet: 47,69 5,46 10,11
Fundet: 47,56 5,25 9,74
Eksempel 9-35 10 Under anvendelse af den i eksempel 1 beskrevne frem gangsmåde fremstilles nedenstående forbindelser med formlen (I) ved omsætning af den passende forbindelse med formlen (III) , hvor W er chlor eller brom, med 4-benzoylurei-dopiperidin: 15 Eksempel nr. Forbindelse 9 l-Benzoyl-3-[1-(2-[naphth-l-yloxy]~ ethyl)piperid-4-yl]urinstof (smp. for HC1, kvaterhydratsalt = 226-229°C).
10 l-Benzoyl-3-[1-(3,4-dichlorbenzyl)- piperid-4-yl]urinstof (smp. for HC1, 2Q hemihydratsalt = 244-245°C).
11 l-Benzoyl-3-[1-(4-tert.-butylbenzyl)- piperid-4-yl]urinstof, (smp. for HC1, kvaterhydratsalt = 202-204°C).
12 l-Benzoyl-3-[1-(4-n-butoxvbenzyl)- piperid-4-yl]urinstof, (smp. for HC1, hemihydratsalt = 214-217°C).
^ 13 l-Benzoyl-3-[1-(3-nitrobenzyl)piperid- -4-vl]urinstof, (smp. for HC1, kvaterhydratsalt = 225-257°C).
14 1-Benzov1-3-(1-(5,6,7,8-tetrahydro- -naphth-2-ylmethyl)piperid-4-yl]urinstof, (smp". for HCl-salt = 233-235°C) .
30 15 l-Benzoyl-3-[1-(4-ethylbenzyl)piperid- -4-yl]urinstof, (smp. for HCl-salt = 234-236°C) .
16 l-Benzoyl-3-[1-(3,4-dibrombenzyl)-pi- perid-4-vl]urinstof, (smp. for HCl-salt = 228-230°C).
17 l-Benzoyl-3-[1-(2,5-dimethylbenzyl)- ” piperid-4-yl]urinstof, (smp. for HCl- salt = 231-232°C).
Eksempel nr. Forbindelse 23
DK 164546 B
O
18 l-Benzoyl-3-[1-(4-n-propoxybenzyl)- piperid-4-vl]urinstof, (smo. for HCl-salt = 232-234°C).
19 1-Benzoyl- [1- [2- (naphth-2-yloxy) ethyl]- 5 piperid-4-yl]urinstof (smp. for HCl- salt = 215-218°C.
20 l-Benzoyl-3-[1-(indan-5-ylmethyl)- piperid-4-yl]urinstof, (smp. for HCl-salt = 253-256°C).
21 l-Benzoyl-3-[1-(1-(naphth-2-yl)ethyl)- 1n piperid-4-yl]urinstof, (smp. for HC1- iU salt = 172-174°C).
22 l-Benzoyl-3-[1-(4-methyl-3-nitrobenz- yl)piperid-4-yl]urinstof, (smp. for HCl-salt = 232-234°C) .
23 l-Benzoyl-3-[1-(3-brom-4-methvlbenzyl)- piperid-4-yl]urinstof.
^ 24 l-Benzoyl-3-[1-(quinol-4-ylmethyl) pi- perid-4-vl]urinstof, (smt>. for sesqui-hydrochloridsalt = 211-213°C).
25 l-Benzoyl-3-[1-(quinol-2-ylmethyl)pi- perid-4-yl]urinstof, (smp. for di-HCl-salt = 213-215°C).
20 26 l-Benzoyl-3-[1-(3,5-dimethylbenzyl)- piperid-4-yl]urinstof, (smp. for HCl, kvaterhydratsalt = 248-252bC).
27 l-Benzoyl-3-[1-(2,4-dimethylbenzyl)- piperid-4-yl]urinstof, (smp. for HCl, kvaterhydratsalt = 230-232°C).
28 l-Benzoyl-3-[1-(3-brombenzyl)piperid- 25 -4-yl]urinstof (smp. for HCl, kvater hydratsalt = 222-224°C).
29 l-Benzoyl-3-[1-(3-iodbenzyl)piperid- -4-yl]urinstof (smp. for HCl-salt = 217-219°C.
30 l-Benzoyl-3-[1-(pyrid-4-ylmethyl)- 30 piperid-4-yl]urinstof, (smp. for di-HCl-salt = 236-238*0.
31 l-Benzoyl-3-[1-(3-trifluormethylbenzyl)- piperid-4-yl]urinstof (smo. for HCl-salt = 241-243°C).
32 l-Benzoyl-3-(1-(4-methoxycarbonylbenz- vl)piperid-4-vl]urinstof (smp. for HCl- 35 salt = 247-249°C).
DK 164546 B
O
Eksempel nr. Forbindelse 24 33 l-Benzoyl-3-[1-(6-methylnaphth-2- -ylmethyl)piperid-4-yl]urinstof, (smp. for HC1, hemihydratsalt = 250-253°C).
5 34 l-Benzoyl-3-[1-(1-[benzofuran-2- -yl]ethyl)piperid-4-yl]urinstof, (smp. for HCl-salt = 148-149°C).
35 1-[1-(5-Acetamido-2-hydroxybenzyl)- piperid-4-yl]-3-benzoylurinstof (smp. for HC1, 3/4-hydratsalt = 230-232°C).
Eksempel 36 l-Benzoyl-3-[1-(naphth-2-ylmethyl)piperid--4-yl]thiourinstof_ 1.0 g (0,0042 mol) 4-amino-l-(naphth-2-ylmethyl)-piperidin og 0,69 g (0,0042 mol) benzoylisothiocyanat i 3 15 120 cm toluen omrøres ved stuetemperatur i 6 timer.
Opløsningsmidlet afdampes, og det gummiagtige stof opløses i isopropylalkohol og syrnes med ethanolisk saltsyre. Opløsningsmidlet afdampes, og remanensen opløses i ethyl-acetat. Den ovennævnte forbindelse krystalliserer, filtre-20 res og tørres som monohydrochlorid-Rvaterhydratsalt, smp. 212-214°C.
Eksempel 37 1-[1-(Naphth-2-ylmethyl)piperid-4-yl]-3-(then--2-ovl)urinstof_ 1.0 g (0,0047 mol) 4-Amino-l-(naphth-2-vlmethyl)-25 piperidin og 0,65 g (0,0042 mol) 1-(then-2-oyl)urinstof 3 i 5 cm pyridin tilbagesvales i 9,5 timer. Opløsningsmidlet afdampes, der tilsættes vand, og den udfældede ønskede forbindelse filtreres og vaskes godt med vand. Der omkrystalliseres fra ethanol, omdannes til hvdrochloridsaltet i 30 ethanol med ethanolisk saltsyre, og der omkrystalliseres fra 0,5 g ethanol ved hydrochloridet, smp. 217-219°C.
35
Eksempel 38-41
O
25
DK 164546 B
Under anvendelse af den i eksempel 37 beskrevne fremgangsmåde omsættes 4-amino-l-(naphth-2-ylmethyl)piperi-din med hvert af følgende urinstoffer: 5 3,4-dimethvlbenzoylurinstof, 3- trifluormethylbenzoylurinstof, 4- nitrobenzoylurinstof og 1-(pyrid-3-oylmethyl)urinstof, hvorved fås følgende forbindelser: 10 Eksempel nr. Forbindelse 38 1-(3,4-Dimethylbenzoyl)-3-[1- -(naphth-2-ylmethyl)piperid-4--4-yl]urinstof (smp. for HC1, 1/4 H20 salt: 223-226°C) 39 1-(1-(Naphth-2-ylmethyl)piperid- 15 -4-yl]-3-(3-trifluormethyl- benzoyl) urinstof (smp. 251-253°C) 40 1-[1-(Naphth-2-ylmethyl)piperid- -4-yl]-3-(4-nitrobenzoyl)urinstof, (smp. for HCl-salt = 264-265°C) 20 41 1-(Pyrid-3-oyl)-3-[1-(naphth-2- -ylmethyl)piperid-4-yl]urinstof (smp. for di-HCl-salt: 205-207°C)
Eksempel 42 1-(4-Methoxybenzoyl)-3-[1-(naphth-2-ylmethyl)- piperid-4-yl3 urinstof_ 25 l-Benzoyl-3-[1-(naphth-2-ylmethyl)piperid-4-yl]-urinstof (fremstillet i overensstemmelse med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde) hydrolyseres ved tilbagesvaling i 2 N natriumhydroxid, hvorved fås [1-(naphth-2-30 -ylmethyl)piperid-4-yl]urinstof. Produktet acyleres ved omsætning med 4-methoxybenzoylchlorid, hvorved fås den ønskede forbindelse, smp. for HC1, kvaterhydrat = 193-193,5°C).
Eksempel 43-44 35 Analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangs måde omsættes 2-brommethylnaphthalen med nedenstående for-bindeiser med formlen (II): 26
O
DK 164546 B
4-benzylureidopiperidin, 4-(p-fluorbenzoyl)ureidopiperidin, hvorved fås følgende forbindelser med formlen (I):
Eksempel nr. Forbindelse 5 43 l-Benzyl-3-[1-(naphth-2-ylmethyl)- piperid-4-yl]urinstof (smp. for HC1, 1/4 hydratsalt * 243-247°C (sønderdeling)).
44 1-(p-Fluorbenzoyl)-3-[1-(naphth- -2-ylmethyl)piperid-4-yl]urinstof, (smp. for HCl, 1/4 hydratsalt = 10 242-245°C (sønderdeling)).
Eksempel 45-53
Analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde omsættes 4-benzoyl-ureidopiperidin med nedenstående forbindelser: 15 2-(naphth-2-yl)ethyltosylat/ 6-cyanonaphth-2-ylmethylbromid, 6-fluornaphth-2-ylmethylbromid, 1-bromnaphth-2-ylmethylbromid, 1-(naphth-2-yl)propylchlorid, 20 di-(naphth-2-ylmethyl)sulfat, hvorved fås følgende forbindelser:
Eksempel nr. Forbindelse 45 l-Benzoyl-3-[1-(2-[naphth-2-yl]ethyl)- -piperid-4-yl]urinstof, (smp. for 25 HCl-salt = 230-232°C).
46 l-Benzoyl-3-[1-(6-cyanonaphth-2-yl- -methyl)piperid-4-yl]urinstof, (smp. for HCl, hemihydrat-salt = 264-266°C).
30 47 l-Benzoyl-3-[1-(6-fluornaphth-2-yl- -methyl)piperid-4-yl]urinstof (smp. for HCl, 1/2 H„0 salt: 215-220 og 246-249°C) 48 l-Benzoyl-3-[1-(1-bromnaphth-2-y1- -methyl)piperid-4-yl]urinstof (smp. for HCl, H20 salt: 235-237°C) 35 27
O
DK 164546 B
Eksempel nr. Forbindelse 49 l-Benzoyl-3-[1-[1-(naphth-2-yl)pro pyl] -piperid-4-yl]urinstof (smp. for HC1, 3/4 H20 salt: 222-224°C) 5 50 l-Benzoyl-3-[1-(naphth-2-ylmethyl)- piperid-4-yl]urinstof, (smp. for HC1, hemihydrat-salt = 232-234°C).
Eksempel 51 l-Benzoyl-3-[1-(naphth-2-ylmethyl)piperid-4--yl] urinstof__ 10 A. 2-Brommethylnaphthalen opvarmes med 4-benzoyl-ureido- pyridin i acetonitril-opløsningsmiddel, hvorved fås 1-benz-oyl-3-[1-(naphth-2-ylmethyl) -4-pyridinium-urinstof-bromid. Denne forbindelse reduceres ved tilbagesvaling med natrium-borhydrid i isopropvlalkohol-opløsningsmiddel, hvorved fås 15 den ønskede forbindelse. Smp. for HCl-hemihvdrat-salt = 232-234°C.
B. Alternativt reduceres l-benzoyl-3-[l-(naphth-2-yl-methyl)^4-pyridinium]urinstof-bromid med natriumborhydrid i methanolopløsningsmiddel, hvorved fås l-benzovl-3-[1--(naphth-2-ylmethyl)-3,4-dehydropiperid-4-yl]urinstof, smp. for 1/4 hydrat: 191-193°C.
C. Denne forbindelse kan derpå reduceres ved tilbagesvaling med natrium-borhydrid i isopropylalkohol til dannelse af den ønskede forbindelse.
25
Eksempel 52 l-Benzoyl-l-methyl-3-[1-(naphth-2-ylmethyl)-pjperid-4-yl]urinstof_ 1,4 g l-Methvl-3-[1-(naphth-2-ylmethyl)piperid-4- -yl]urinstof (fremstillet ved omsætning af 4-amino-l- 30 -(naphth-2-ylmethyl)piperidin med methylisocyanat) i 3 30 cm toluen acvleres ved anvendelse af 0,92 g benzoyl-chlorid i nærværelse af 0,6 g pvridin, hvorved fås den ønskede forbindelse. Smp. for HC1, hemihydrat-salt = 164-166°C.
35 28
O
DK 164546 B
Analyse for C25H27N3°2‘HCl*l/2 ^0: C_% H_% N %
Beregnet: 67f18 6,54 9,40
Fundet: 67,37 6,58 9,45
Eksempel 53 l-Benzoyl-3-methyl-3-[1-(naphth-2-ylmethyl)-piperid-4-yl]urinstof_
Analogt med den i eksempel 37 beskrevne fremgangsmåde omsættes 4-methylamino-1-(naphth-2-ylmethyl)piperidin med benzoylurinstof, hvorved fås den ønskede forbindelse (smp. for HCl, 1/2 H2O salt: 207-209°C).
15 20 25 30 35
Claims (6)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af piperi-dinderivater med formlen
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Ar betyder phenyl substitueret med én eller flere grupper valgt blandt C^_g-alkyl, halogen eller 35 C^_g-alkoxy eller en naphthyl-, benzofuranyl-, benzothio-phenyl-, tetrahydronaphthyl-, indanyl-, benzodioxanyl-, O 32 DK 164546 B quinolinyl-, isoquinolinyl-, cinnolyl- eller 4-, 5-, 6-eller 7-indolylgruppef som hver især eventuelt er substitueret med én eller flere grupper valgt blandt halogen, C1_6~alkyl, C-^g-alkoxy og cyano. 5
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at Y er en direkte binding, n er 1, og den stiplede linie er udeladt.
4. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, kendetegnet ved, at R er phenyl, phenyl substitueret med én eller flere grupper valgt blandt halogen, C^g-alkyl, C^g-alkoxy, hydroxy eller nitro eller en thienyl- eller pvridylgruppe.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den fremstillede forbindelse er 1-benzoyl- 15 -3-[1-(naphth-2-ylmethyl)piperid-4-yl)urinstof.
5 R3 Ar-Y-(CHR2) -N '/)-NR1CXN-ZR (I) \_/ eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, i 10 hvilken formel den stiplede linie repræsenterer en eventuel binding, Ar er et ringsystem med formlen <*- x/ <la> 15 6 R4 R hvor Q betyder O, S, -CR7=CR8- eller -N=CR8-, R4, R5 og R6 samt R7 og R8, når disse forefindes, hver især betyder hydrogen eller en substituent valgt blandt halogen, C^.g-alkyl,
20 C2_6-alkenyl, C^g-alkoxy, N02, NH2, halogen-C^g-alkyl, hydroxy-Ci„g-alkyl, amino-Ci_g-alkyl, mono- og di-C-j^g-al-kylamino, C1_6-alkylcarbonylamino, ureido, C^.g-alkylsul-fonamido, di-C^g-alkylsulfonylamino, C^g-alkoxycarbonyl, cyano, CONH2 og hydroxy, og hvor yderligere R4 og R5, når 25 de er nabostillede, eller R6 og R8, når de er nabostillede, sammen med de carbonatomer, hvortil de er knyttet, også kan betyde en kondenseret 5- eller 6-leddet, carbocyclisk eller heterocyclisk ring indeholdende 1 eller 2 heteroatomer valgt blandt oxygen, nitrogen og svovl, hvilken ring eventuelt 30 bærer én eller flere af de ovenfor definerede substituenter, idet dog den ene ring i Ar, når betydningen er et kondenseret ringsystem, altid er en benzenring, R betyder en phenyl-, pyridyl-, furyl- eller thienylgruppe, som eventuelt er substitueret med én eller flere substituenter som defineret 35 ovenfor for R4, R1, R2 og R3 hver især betyder hydrogen eller C^-g-alkyl, n er 1 eller 2, X betyder =0 eller =S, Y DK 164546 B 30 betyder -O- eller en direkte binding, og Z betyder -C0-eller -CH2-, idet dog (i) Y betyder -0-, når Ar betyder usubstitueret phenyl, og (ii) R1 betyder hydrogen, når Z betyder -CH2“, og Ar betyder phenyl eller pyridyl, som begge 5 kan være substitueret, kendetegnet ved, at a) en forbindelse med formlen -- R3 / \ 1 ' HN \-NR CXN-ZR (II) 10 vV omsættes med en forbindelse med formlen Ar-Y-(CHR2)n~W (III) i hvilke formler den stiplede linie, n, Ar, X, Y, Z, R, r1, Έγ og R har de ovenfor anførte betydninger, og 15 W repræsenterer en udskiftelig gruppe, eller b) en forbindelse med formlen Ar-Y- (CHR2) n-N^ ^-NHR1 (IV) 20 omsættes med en forbindelse med formlen R-Z-N=C=X (V) 1 2 i hvilke formler n, Ar, Y, Z, X, R, R og R , har de ovenfor anførte betydninger, til fremstilling af en tilsvarende 3 forbindelse med formlen (I), hvor R er hydrogen, eller 25 c) en forbindelse med formlen (IV) omsættes med en forbindelse med formlen X R3 h9nc-n-zr 3 hvor X , r, R og Z har de ovenfor anførte betydninger, eller 30 d) en forbindelse med formlen Ar-Y-(CHR2) -N \-Np!cXNHR3 (VI) \_y Λ 0 3 hvor n, Ar, X, Y, R , R og R har de ovenfor anførte 35 O 31 DK 164546 B betydninger, acyleres med et acyleringsmiddel indeholdende gruppen -COR til fremstilling af en tilsvarende forbindelse med formlen (I), hvor Z er -CO-, eller e). en forbindelse med formlen 5 R3 /—\ , Ar-Y - (CHR2) n-l/ ^.-NR1CXN-ZR (VII) eller Ar-Y-(CHR2) -NR1CXN-ZR (VIII) n W 3 15 hvor n, Ar, X, Y, Z, R, R , R og R har de ovenfor anførte betydninger, og B® er en anion, reduceres, eller f) en forbindelse med formlen Ar-Y-(CHR2) -OH (IX) 2 hvor n, Ar, Y og R har de ovenfor anførte betydninger, 20 omsættes med en forbindelse med formlen (II) i nærværelse af en nikkelkatalysator, og, om ønsket (a) en forbindelse med formlen (I), som har en nitro-substituentgruppe, omdannes til en forbindelse med formlen (I), som har en amino-substituentgruppe, eller (b) 25 en forbindelse med formlen (I), som har en amino-substituentgruppe, omdannes til en forbindelse med formlen (I), som har en di-C^_g-alkylsulfonamido-substituentgruppe, og yderligere, om ønsket, en basisk forbindelse med formlen (I) omdannes til et farmaceutisk acceptabelt syreadditions-30 salt, eller et syreadditionssalt af en forbindelse med formlen (I) omdannes til den fri baseform.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at slutproduktet er en forbindelse valgt blandt l-benzoyl-3-[1-(naphth-l-ylmethyl)piperid-4-yl]urin- 2Q stof, l-benzoyl-3-[1-(4-isopropylbenzyl)piperid-4-yl]- urinstof, 1-benzoyl-3-[1-(5,6,7,8-tetrahydronaphth--2-ylmethyl)piperid-4-yl]urinstof, l-benzoyl-3-[1-(3,4— -dimethylbenzyl)piperid-4-yl]urinstof, l-benzoyl-3--[1-(indan-5-ylmethyl)piperid-4-yl]urinstof, 1-benzoyl- 25 -3-(1-[1-(naphth-2-yl)ethyl]piperid-4-yl)urinstof, l-benzoyl-3-[1- (4-ethylbenzyl)piperid-4-yl]urinstof, 3-benzoyl-l-[1- (1,4-benzodioxan-6-ylmethyl)piperid-4--yl]urinstof, l-benzoyl-3-[1-(6-methoxynaphth-2-ylmethyl)-piperid-4-yl]urinstof, l-benzoyl-3-[1-(2-naphth-l-yloxy]-ethyl)piperid-4-yl]urinstof, l-benzoyl-3-[1-(3,4-dibrom- wv benzyl)piperid-4-yl]urinstof, l-benzoyl-3-[1-(4-n-propoxy-benzyl)piperid-4-yl)urinstof, l-benzoyl-3-[1-(quinol-2--ylmethyl)piperid-4-yl]urinstof, l-benzoyl-3-[1-(pyrid--4-ylmethyl)piperid-4-yl]urinstof, 1-[1-(naphth-2-ylme- __ thyl)piperid-4-yl]-3-(then-2-oyl)urinstof, 1-(4-fluorben- 35 zoyl-3-[1-(naphth-2-ylmethyl)piperid-4-yl]urinstof, 1--benzyl-3-[1-(naphth-2-ylmethyl)piperid-4-yl]urinstof, 1- 33 O DK 164546 B -ben2oyl“3“[1-(2-naphth-2-ylethyl)piperid-4-yl]urinstof eller l-benzoyl-3-[1-(6-cyanonaphth-2-ylmethyl)piperid--4-yl]urinstof. 5 10 15 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8007048 | 1980-03-01 | ||
| GB8007048 | 1980-03-01 | ||
| GB8027435 | 1980-08-22 | ||
| GB8027435 | 1980-08-22 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK87881A DK87881A (da) | 1981-09-02 |
| DK164546B true DK164546B (da) | 1992-07-13 |
| DK164546C DK164546C (da) | 1992-11-30 |
Family
ID=26274662
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK087881A DK164546C (da) | 1980-03-01 | 1981-02-26 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-substituerede piperid-4-yl-urinstof- og -thiourinstof-derivater |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4426387A (da) |
| EP (1) | EP0035374B1 (da) |
| KR (4) | KR850000630B1 (da) |
| AU (1) | AU542950B2 (da) |
| CA (1) | CA1173037A (da) |
| DE (1) | DE3168564D1 (da) |
| DK (1) | DK164546C (da) |
| EG (1) | EG16004A (da) |
| ES (4) | ES8203840A1 (da) |
| FI (1) | FI77231C (da) |
| GR (1) | GR73576B (da) |
| HU (1) | HU187768B (da) |
| IE (1) | IE52014B1 (da) |
| IL (1) | IL62200A (da) |
| NO (1) | NO156864C (da) |
| NZ (1) | NZ196324A (da) |
| PH (1) | PH17019A (da) |
| PL (4) | PL128409B1 (da) |
| PT (1) | PT72562B (da) |
| YU (4) | YU47381A (da) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8528235D0 (en) * | 1985-11-15 | 1985-12-18 | Wyeth John & Brother Ltd | Heterocyclic compounds |
| US4508722A (en) * | 1981-05-18 | 1985-04-02 | Eli Lilly And Company | 1-Benzoyl-3-(arylpyridyl)urea compounds |
| ATE27152T1 (de) * | 1982-04-07 | 1987-05-15 | Ici Plc | Chinolin-derivate. |
| DE3377796D1 (en) * | 1982-05-04 | 1988-09-29 | Ici Plc | Quinoline derivatives |
| FR2527205A1 (fr) * | 1982-05-18 | 1983-11-25 | Bouchara Emile | Nouvelles phenyloxoalcoyl piperidines, leurs procedes d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant |
| EP0157762B1 (fr) * | 1983-09-19 | 1990-08-08 | Bouchara S.A. | Nouvelles piperidinoguanidines substituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant |
| US4569933A (en) * | 1984-04-13 | 1986-02-11 | Cornu Pierre Jean | Antihypertensive substituted derivatives of 2,5-diamino 1,4-diazole |
| GB8528234D0 (en) * | 1985-11-15 | 1985-12-18 | Wyeth John & Brother Ltd | Heterocyclic compounds |
| US4709094A (en) * | 1986-07-10 | 1987-11-24 | State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon | Sigma brain receptor ligands and their use |
| US5502255A (en) * | 1986-07-10 | 1996-03-26 | State Of Oregon Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon | Substituted guanidines having high binding to the sigma receptor and the use thereof |
| US5312840A (en) * | 1986-07-10 | 1994-05-17 | State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education | Substituted guanidines having high binding to the sigma receptor and the use thereof |
| EP0343307A1 (en) * | 1988-05-26 | 1989-11-29 | Fabrica Espanola De Productos Quimicos Y Farmaceuticos, S.A. | 4-Piperidinealkanamine derivatives |
| GR1000662B (el) * | 1988-07-01 | 1992-09-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | Μεθοδος παρασκευης cis-ν-(3-μεθοξυ-4-πιπεριδινυλο)βενζαμιδιων. |
| DK0517852T3 (da) | 1990-03-02 | 2002-10-07 | Oregon State | Tri- og tetrasubstituerede guanidinerog disses anvendelse som excitatoriske aminosyre-antagonister |
| US5262568A (en) * | 1990-03-02 | 1993-11-16 | State Of Oregon | Tri- and tetra-substituted guanidines and their use as excitatory amino acid antagonists |
| FR2662162B1 (fr) * | 1990-05-18 | 1995-01-20 | Adir | Nouveaux derives de l'amino piperidine, de l'amino pyrrolidine et de l'amino perhydroazepine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| EP0532642A1 (en) * | 1990-05-25 | 1993-03-24 | STATE OF OREGON, acting through OREGON STATE BOARD OF HIGHER EDUCATION, acting for OREGON HEALTH SC. UNIV. AND UNIV. OF OREGON | Substituted guanidines having high binding to the sigma receptor and the use thereof |
| US5403861A (en) * | 1991-02-08 | 1995-04-04 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Substituted guanidines and derivatives thereof as modulators of neurotransmitter release and novel methodology for identifying neurotransmitter release blockers |
| US5847006A (en) * | 1991-02-08 | 1998-12-08 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Therapeutic guanidines |
| US5741661A (en) * | 1991-02-08 | 1998-04-21 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Substituted guanidines and derivatives thereof as modulators of neurotransmitter release and novel methodology for identifying neurotransmitter release blockers |
| FR2690158B1 (fr) * | 1992-04-17 | 1994-07-22 | Sanofi Elf | Nouveau derive arylpiperidinique, procede pour sa preparation et compositions pharmaceutiques le contenant. |
| KR20030097618A (ko) * | 1993-05-27 | 2003-12-31 | 캠브리지 뉴로사이언스, 인코포레이티드 | 치료용 치환 구아니딘류 |
| US5739135A (en) * | 1993-09-03 | 1998-04-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method |
| WO1995014461A1 (en) * | 1993-11-23 | 1995-06-01 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Therapeutic substituted guanidines |
| CA2182302A1 (en) | 1994-02-03 | 1995-08-10 | Stanley M. Goldin | Therapeutic guanidines |
| US6143791A (en) * | 1994-02-03 | 2000-11-07 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Therapeutic guanidines |
| US7351743B1 (en) | 1994-02-03 | 2008-04-01 | Wyeth | Therapeutic guanidines |
| US6787569B1 (en) | 1994-02-03 | 2004-09-07 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Therapeutic guanidines |
| US6025355A (en) | 1997-05-19 | 2000-02-15 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Pharmaceutically active compounds and methods of use |
| US6242198B1 (en) | 1996-07-25 | 2001-06-05 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Methods of treatment of eye trauma and disorders |
| US6756389B2 (en) | 1996-08-09 | 2004-06-29 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Pharmaceutically active compounds and methods of use |
| DE19824470A1 (de) | 1998-05-30 | 1999-12-02 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Neurokininantagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3072663A (en) * | 1961-09-25 | 1963-01-08 | Warner Lambert Pharmaceutical | Polyalkyl substituted-4-guanidopiperidines |
| US3171838A (en) * | 1961-10-10 | 1965-03-02 | Res Lab Dr C Janssen N V | Aroylalkyl and hydroxyaralkyl derivatives of 4-(n-arylalkanamido)-piperidines and related compounds |
| US3161637A (en) * | 1961-10-10 | 1964-12-15 | Res Lab Dr C Janssen N V | 1-(gamma-aroyl-propyl)-4-(nu-arylcarbonyl amino) piperidines and related compounds |
| GB1411782A (en) * | 1972-02-24 | 1975-10-29 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperidine derivatives |
| GB1411783A (en) * | 1972-02-24 | 1975-10-29 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperidine derivatives |
| US3910930A (en) * | 1973-01-04 | 1975-10-07 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1-{55 1-{8 2-(1,4-Benzodioxan-2-yl)-2-hydroxyethyl{9 -4-piperidyl{56 -2-benzimidazolinones |
| US4177279A (en) * | 1973-10-10 | 1979-12-04 | John Wyeth & Brother Ltd. | 1-[(3-Indolyl)-alkyl]-piperidyl ureas and hypotensive compositions |
| GB1459506A (en) * | 1974-02-18 | 1976-12-22 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperidine derivatives |
| JPS5152176A (da) * | 1974-10-12 | 1976-05-08 | Yoshitomi Pharmaceutical | |
| AU500990B2 (en) * | 1975-07-25 | 1979-06-07 | John Wyeth & Brother Limited | Piperidine derivatives |
| JPS6039680B2 (ja) * | 1975-12-22 | 1985-09-06 | 日本化薬株式会社 | ３‐（メチルメルカプト）プロピルアミノブレオマイシンの製造法 |
| JPS5285174A (en) * | 1976-01-05 | 1977-07-15 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | Novel urea or thiourea derivatives |
| GB1582239A (en) * | 1976-12-11 | 1981-01-07 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperidin-4-yl ureas and thioureas |
| GB1561023A (en) * | 1977-04-22 | 1980-02-13 | Beecham Group Ltd | 2-methoxy - 5 - chloro aniline derivatives |
| IN148482B (da) * | 1977-06-03 | 1981-03-07 | Pfizer | |
| EP0000485A1 (de) * | 1977-07-08 | 1979-02-07 | Ciba-Geigy Ag | Piperidino-propanole, ihre Herstellung und pharmazeutische Präparate die diese enthalten |
| US4281132A (en) * | 1977-10-29 | 1981-07-28 | John Wyeth & Brother Limited | Piperidino ureas and thioureas |
| GB1586817A (en) * | 1977-12-01 | 1981-03-25 | Wyeth John & Brother Ltd | Indole derivatives |
| US4169202A (en) * | 1978-06-05 | 1979-09-25 | American Home Products Corporation | Process for preparing 4,5-dihydro-4-oxofuran-2-carboxylic acid derivatives |
| GB2034305B (en) * | 1978-10-24 | 1982-12-22 | Wyeth John & Brother Ltd | Preparation of piperidine derivatives |
-
1981
- 1981-02-23 PL PL1981234318A patent/PL128409B1/pl unknown
- 1981-02-23 CA CA000371466A patent/CA1173037A/en not_active Expired
- 1981-02-23 PL PL1981234317A patent/PL128510B1/pl unknown
- 1981-02-23 NZ NZ196324A patent/NZ196324A/xx unknown
- 1981-02-23 PL PL1981229830A patent/PL129174B1/pl unknown
- 1981-02-23 PL PL1981234316A patent/PL135545B1/pl unknown
- 1981-02-23 PH PH25247A patent/PH17019A/en unknown
- 1981-02-23 ES ES499716A patent/ES8203840A1/es not_active Expired
- 1981-02-23 IL IL62200A patent/IL62200A/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-02-23 GR GR64215A patent/GR73576B/el unknown
- 1981-02-23 NO NO810610A patent/NO156864C/no unknown
- 1981-02-24 YU YU00473/81A patent/YU47381A/xx unknown
- 1981-02-24 AU AU67614/81A patent/AU542950B2/en not_active Expired
- 1981-02-24 PT PT72562A patent/PT72562B/pt unknown
- 1981-02-25 EG EG69/81D patent/EG16004A/xx active
- 1981-02-25 FI FI810587A patent/FI77231C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-02-25 IE IE392/81A patent/IE52014B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-02-26 HU HU81469A patent/HU187768B/hu unknown
- 1981-02-26 KR KR1019810000637A patent/KR850000630B1/ko active
- 1981-02-26 EP EP81300801A patent/EP0035374B1/en not_active Expired
- 1981-02-26 DK DK087881A patent/DK164546C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-02-26 DE DE8181300801T patent/DE3168564D1/de not_active Expired
-
1982
- 1982-01-29 ES ES509165A patent/ES509165A0/es active Granted
- 1982-01-29 ES ES509164A patent/ES509164A0/es active Granted
- 1982-01-29 ES ES509163A patent/ES8302656A1/es not_active Expired
- 1982-04-07 US US06/366,266 patent/US4426387A/en not_active Expired - Lifetime
-
1983
- 1983-05-04 YU YU00973/83A patent/YU97383A/xx unknown
- 1983-05-04 YU YU00974/83A patent/YU97483A/xx unknown
- 1983-05-04 YU YU00975/83A patent/YU97583A/xx unknown
- 1983-10-26 US US06/545,802 patent/US4563466A/en not_active Expired - Lifetime
-
1984
- 1984-08-24 KR KR1019840005137A patent/KR850001035B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-08-24 KR KR1019840005135A patent/KR850000631B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-08-24 KR KR1019840005136A patent/KR850001063B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK164546B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-substituerede piperid-4-yl-urinstof- og -thiourinstof-derivater | |
| DK174153B1 (da) | N-Aralkyl-piperidenmethanolderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutisk præparat indeholdende sådanne derivater | |
| US7126010B2 (en) | Benzylcycloalkyl amines as modulators of chemokine receptor activity | |
| CZ362092A3 (en) | Piperazinyl cyclohexanol and piperidinyl cyclohexanol derivative, process of its preparation and a pharmaceutical preparation containing thereof | |
| ITMI981902A1 (it) | Derivati ammine cicliche che sono antagonisti di recettori ccr-3 composizioni farmaceutiche che li contengono metodi per il loro | |
| CZ287381B6 (en) | Piperazine derivatives, processes and intermediates for their preparation, their use and pharmaceutical compositions based thereon | |
| US7550486B2 (en) | N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity | |
| US3133061A (en) | Piperidine carboxamides and derivatives thereof | |
| EA010051B1 (ru) | Соединения инданилпиперазина, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции | |
| JPH0794417B2 (ja) | Ｎ−アミノブチル−ｎ−フェニルアリールアミド誘導体 | |
| US20040010147A1 (en) | Cyclic amine compounds and pharmaceutical composition containing the same | |
| DK170643B1 (da) | N-(((1-(Naphthyl- eller quinolyl-methyl)-4-piperidinyl)-amino)-carbonyl)-quinolincarboxamider samt salte heraf og farmaceutisk præparat indeholdende dem | |
| US4806552A (en) | Pyridyl- and/or pyridoyl-(piperid-4-yl) ureas and analogues thereof | |
| US4722930A (en) | 3-benzoyl-1-[(oxo or thioheteroaryl-ylalkyl)-piperid-4-yl]ureas and derivatives | |
| GB2108489A (en) | Pharmaceutical composition comprising piperidene derivatives | |
| GB2073176A (en) | Piperidine Derivatives | |
| CS234048B2 (cs) | Způsob výroby derivátů piperidinu | |
| DK170776B1 (da) | N-[[[1-(Naphth-2-ylmethyl)-4-piperidinyl]-amino]-carbonyl]-pyridincarboxamid, og salte deraf samt farmaceutisk præparat indeholdende dem. | |
| JPH0257544B2 (da) | ||
| FI59401C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara piperidylurea- eller -tioureaderivat | |
| JP2001172260A (ja) | ウレア化合物、その製造法および用途 | |
| MXPA98006690A (es) | Antagonistas del receptor ccr-3 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |