FI77231B - Analogifoerfarande foer framstaellning av piperidinderivat som aer anvaendbara som antidepsessiva medel. - Google Patents
Analogifoerfarande foer framstaellning av piperidinderivat som aer anvaendbara som antidepsessiva medel. Download PDFInfo
- Publication number
- FI77231B FI77231B FI810587A FI810587A FI77231B FI 77231 B FI77231 B FI 77231B FI 810587 A FI810587 A FI 810587A FI 810587 A FI810587 A FI 810587A FI 77231 B FI77231 B FI 77231B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- urea
- benzoyl
- naphth
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
- C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
1 77231
Analogiamenetelmä masentuneisuutta ehkäisevinä aineina käyttökelpoisten piperidiinijohdannaisten valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on analogiamenetelmä masentunei-5 suutta ehkäisevinä aineina käyttökelpoisten piperidiini-johdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava (I) r3
Ar-Y-CHR9- (CH2) n~l^ ^-NRXCXN-ZR (I) jossa pisteviiva merkitsee mahdollista sidosta;
Ar on fenyyli-, naftyyli-, pyridyyli-, bentsofuranyyli-, kinolyyli-, indanyyli-, tetrahydronaftyyli- tai bentsodi-15 oksanyylirengas, joka mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai useammalla substituenteista halogeeni, alempi alkyy-li, alkenyyli, jossa on 2-6 hiiliatomia, alempialkoksi, NO2/ NH2, halogeenialempialkyyli, hydroksialempialkyyli, amino-alempialkyyli, mono- tai dialempialkyyliamino, alempialkyy-20 likarbonyyliamino, ureido, alempialkyylisulfonamido, di-alempialkyylisulfonyyliamino, alempialkoksikarbonyyli, syaani, C0NH2 ja hydroksi, jolloin Ar-ryhmä on sitoutunut Yrhyn aromaattisesta renkaasta; R on fenyyli-, pyridyyli-, furanyyli- tai tienyyli-25 ryhmä, jossa mahdollisesti on yksi tai useampia edellä määritettyjä substituentteja; RX, R^ ja R^ merkitsevät kukin vetyä tai alempaa alkyyliä; n on O tai 1; X on =0 tai =S; 30 Y on -O- tai suora sidos; ja Z on -CO- tai -CH2-; sillä edellytyksellä, että (i) kun Ar on substituoimaton fenyyli ja R^ on vety, silloin Y on -O-, ja (ii) kun Z on —CH2- ja Ar on mahdollisesti substituoitu fenyyli- tai py-35 ridyyliryhmä, silloin RX on vety, ja niiden happoadditio-suolojen ja kvaternääristen ammoniumsuolojen valmistamiseksi .
2 77231
Kaavan I mukaiset yhdisteet muodostavat uuden piperi-dinyylitioureoiden ja -ureoiden luokan, johon kuuluvilla yhdisteillä on farmaseuttinen vaikutus, erityisesti psykotrooppinen vaikutus standardin mukaisissa farmakologisissa 5 testimenetelmissä, ja ne ovat potentiaalisesti käyttökelpoisia masentuneisuutta ehkäisevinä lääkeaineina. Yleisesti yhdisteet ovat spesifisiä 5-hydroksitryptamiinin uudelleen yhteytystä in vitro ja in vivo inhiboivia aineita, ja sen vuoksi ne voivat olla käyttökelpoisia myös kaikissa muissa 10 terapeuttisissa sovellutuksissa, joissa sellainen farmakologinen spesifisyys voi olla höydyllistä.
Piperidyyliureoille on kirjallisuudessa esitetty joukko erilaisia farmakologisia aktiivisuuksia. FR-patentti-julkaisussa 2 387 955 on kuvattu 1-substitoituja fenyyli-3-15 (piperid-4-yyli)ureajohdannaisia, jotka ovat suuresti rauhoittavia aineita. FR-patenttijulkaisussa 2 261 008 ja FI-patenttijulkaisussa 59 401 on kuvattu verenpainetta alentavia aineita, jotka ovat 3-aroyyli-l-£"( 4-fenyyli-4-oksobu-tyyli)piperid-4-yyli7ureajohdannaisia ja -tioureajohdannai-20 siä. FR-patenttijulkaisussa 2 287 228 on kuvattu ei-huumaa-via kivuntuntoa turruttavia aineita, joihin sisältyy mm.
3-aralkyyli-l-alkyyli-l-(piperid-4-yyli)ureajohdannaisia. GB-patenttihakemuksessa 2 034 305 kuvataan yleinen menetelmä piperidyyliureoiden valmistamiseksi.
25 Esillä olevassa keksinnössä termi "alempi" alkyyli- ja alkoksiryhmien yhteydessä käytettynä tarkoittaa, että sellaisissa ryhmissä on 1-6 hiiliatomia, erityisesti 1-4 hiiliatomia.
Esimerkkejä alempialkyyliryhmistä ovat metyyli, etyy-30 li, n-propyyli, isopropyyli, t-butyyli, neo-pentyyli ja n-heksyyli. Esimerkkejä alempialkoksiryhmistä ovat metoksi, etoksi, isopropoksi, butoksi ja heksoksi. Esimerkkejä syk-loalkyyliryhmistä ovat sykloheksyyli ja syklopentyyli.
"Hydroksialempialkyyli" käsittää mm. ryhmät HO(CH2)m-, 35 joissa m on 1-4, esim. hydroksimetyyli ja hydroksietyyli.
3 77231
Esimerkkejä alempialkyyliamino- ja dialempialkyyli-aminoryhmistä ovat MeOH-, EtNH-, dimetyyliamino, isopropyy-liamino ja butyyliamino.
Esimerkkejä alkenyyliryhmistä ovat vinyyli, propenyy-5 li, but-l-enyyli ja but-2-enyyli.
Esimerkkejä halogeenialempialkyyliryhmistä ovat kloo-rietyyli ja trifluorimetyyli.
"Aminoalkyyli" käsittää mm. ryhmät joissa m on 1-4, esim. aminometyyli, aminoetyyli.
10 Esimerkkejä alempialkoksikarbonyyliryhmistä ovat metoksi- ja etoksikarbonyyli.
Ensisijaisia halogeeni-substituentteja ovat kloori ja bromi.
Kun kyseessä on monosubstituoitu fenyyli tai pyridyy-15 li, ryhmä Ar voi olla esimerkiksi 4-t-butyylifenyyli, 4- kumenyyli, 4-n-butoksifenyyli, 4-nitrofenyyli, 4-dimetyyli-aminofenyyli, 3-vinyylifenyyli, 3-metyylipyrid-2-yyli, 4-metyylipyrid-2-yyli, 4-metyylipyrid-3-yyli, 4-klooripyrid- 2-yyli, 2-metyylipyrid-4-yyli tai 2-bromipyrid-4-yyli. Kun 20 kyseessä on monisubstitutenttinen fenyyli tai pyridyyli, ryhmä Ar voi olla esimerkiksi 3,4-dikloorifenyyli, 3,4,5-trimetyylifenyyli, 3,4,5-trimetoksifenyyli, 3,4-dikloori-2-metyylifenyyli, 2,3-dietyylifenyyli, 3-metyyli-4-vinyyli-fenyyli, 2,4-diklooripyrid-6-yyli, 2,4-dimetyylipyrid-6-25 yyli. Esimerkkejä Ar-ryhmästä ovat myös naft-l-yyli, naft- 2-yyli, bentso£l,£7dioksan-6-yyli, 1,2,3,4-tetrahydronaft- 6-yyli, bentso^b7furan-6-yyli, kinol-6-yyli, kinol-5-yyli, kinol-4-yyli, kinol-2-yyli, 6-metoksinaft-2-yyli, 7-metok-sinaft-2-yyli ja 4-metyylinaft-2-yyli.
30 Esimerkkeinä R-ryhmästä on fenyyli, jossa voi olla substituentteina esimerkiksi seuraavat substituentit: metyyli (kuten 4-metyyli), etyyli, propyyli, nitro (kuten 3- tai 4-nitro), hydroksi (kuten 4-hydroksi), metoksi, etoksi, fluori, bromi tai kloori (kuten 3,4-dikloori); sekä tienyy-35 li (esim. tien-2-yyli), furyyli (esim. fur-2-yyli) ja pyridyyli (esim. pyrid-2-yyli), jotka ryhmät voivat olla subs- 4 77231 tituoituja samalla tavalla kuin fenyyliryhmä edellä Ar:n merkityksenä.
Ensisijaisia Ar:n merkityksiä ovat fenyyli, jossa on substituentteina yksi tai useampia alkyyli- tai alkoksiryh-5 miä, joissa on 2 tai useampia hiiliatomeja, esim. 4-etyyli-fenyyli, 3,4-dimetyylifenyyli, 3,4-dimetoksifenyyli; fenyyli, jossa on kondensoitunut 5- tai 6-jäseninen karbosykli-nen rengas, esim. naft-l-yyli, naft-2-yyli, jolloin sellaisissa ryhmissä on valinnaisesti substituenttina alempialk-10 yyli, alempialkoksi, halogeeni, nitro, trifluorimetyyli, amino, alempialkyyliamino (esim. metyyliamino), dialempi-alkyyliamino (esim.dimetyyliamino) ja syaani.
Q I
Edullisesti n on 0, R on vety tai metyyli ja R on vety. X on edullisesti happi.
15 Edullisesti Z on -CO- ja R on fenyyli tai fenyyli, jonka 4-asemassa on substituenttina alempialkoksi, esim. metoksi.
Y on edullisesti suora sidos.
Kun Z on -CH2~, R on edullisesti fenyyli.
20 Ensisijaisia keksinnön yhdisteitä ovat: l-bentsoyyli-3-Z.l- (naft-2-yylimetyyli) piperid-4-yyli7urea; l-bentsoyyli-3-Z.l- (naft-l-yylimetyyli) piperid-4-yyli7urea; l-bentsoyyli-3-,Π.- (4-isopropyylibentsyyli) piperid-4-yyli7-urea; 25 l-bentsoyyli-3-£l-(5,6,7,8-tetrahydronaft-2-yylimetyyli)-piperid-4-yyli7urea; l-bentsoyyli-3- £L-(3,4-dimetyylibentsyyli)piperid-4-yyli7~ urea; l-bentsoyyli-3-£l-(indan-5-yylimetyyli)piperid-4-yyli7urea; 30 l-bentsoyyli-3-/JL~ (l-naft-2-yyli) etyyli) piperid-4-yyli7urea; ja l-bentsoyyli-3-£l-(4-etyylibentsyyli)piperid-4-yyli7urea.
Esimerkkejä happoadditiosuoloista ovat suolat, jotka on muodostettu epäorgaanisista ja orgaanisista hapoista ja 35 erityisesti farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuo-lat kuten hydrokloridi, hydrobromidi, hydrojodidi, sulfaat- 5 77231 ti, nitraatti, fosfaatti, sulfonaatti (kuten metaanisulfo-naatti ja p-tolueenisulfonaatti), asetaatti, maleaatti, sitraatti, fumaraatti, tartraatti, malonaatti ja formiaat-ti.
5 Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien kaavan I mu kaisten piperidiinijohdannaisten valmistamiseksi on tunnusomaista, että a) yhdiste, jolla on kaava (II) / 1 *3
10 HN NR1CXN-ZR
N-V (II) saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (III) 15 Ar-Y-CHR9-(CH2)n-W (III) joissa kaavoissa pisteviiva, n, Ar, X, Y, Z, R, R , R ja
Q
R merkitsevät samaa kuin edellä ja W on poistuva ryhmä; tai b) yhdiste, jolla on kaava (IV) 20
Ar-Y-CHR9-(CH2) n- O NHR1 (IV) 25 saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (V) R-Z-N=C=X (V)
1 Q
joissa kaavoissa n, Ar, Y, Z, R, R ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä ja X on O tai S, jolloin saadaan vastaava kaa-
O
30 van (I) mukainen yhdiste, jossa R on vety, tai c) edellä määritelty kaavan (IV) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava X R3 35 h2nc-n-zr 6 77231 jossa X on 0 tai S ja R, R3 ja Z merkitsevät samaa kuin edellä tai d) yhdiste, jolla on kaava (VI)
Ar-Y-CHR9-(CH2)n-l/ ^—NR1CXNHR3 (VI) jossa n, Ar, X, Y, R^, R3 ja R9 merkitsevät samaa kuin 10 edellä, asyloidaan asylointiaineella, jossa on ryhmä -COR, jolloin saadaan vastaava kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Z on -CO-, tai e) yhdiste, jolla on kaava (VII) tai (VIII) 15 /-\ ?3
Ar-Y-CHR9-(CH2)n-N β-NR1CXN-ZR (VII) 20 R3
Ar-Y-CHR9-(CH2)n-%^ y—NR1CXN-ZR (VIII) 25 joissa n, Ar, X, Y, Z, R, R^, R3 ja R9 merkitsevät samaa
Ci kuin edellä ja B*7 on anioni, pelkistetään, tai f) yhdiste, jolla on kaava (IX)
Ar-Y-CHR9-(CH2)n-OH (IX) 30 jossa n, Ar, Y ja R9 merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan edellä määritellyn kaavan (II) mukaisen yhdisteen kanssa nikkelikatalysaattorin läsnäollessa, ja haluttaessa kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa on reaktio-kykyinen substituenttiryhmä, muutetaan kaavan (I) mukaisek-35 si yhdisteeksi, jossa on erilainen substituenttiryhmä, ja edelleen, haluttaessa, kaavan (I) mukainen emäksinen yhdis- 7 77231 te muutetaan happoadditiosuolaksi tai kvaternääriseksi am-moniumsuolaksi, tai kaavan (I) mukaisen yhdisteen happoad-ditiosuola muutetaan vapaaksi emäsmuodoksi.
Menetelmässä a) kaavan III mukaiseen yhdisteeseen si-5 sältyvä poistuva ryhmä W on tavanomainen poistuva ryhmä, kuten halogeeni (esim. kloori, bromi tai jodi), orgaaninen sulfonyylioksiryhmä (esim. tosyylioksi tai mesyylioksi), tai ryhmä, jolla on kaava -OSC^OR4, jossa R4 on Ar-Y-CHR^-(CH2)n~ so. sulfaatti.
Menetelmä a) suoritetaan edullisesti emäksen, esim. kaliumkarbonaatin tai trietyyliamiinin läsnäollessa; muuten reaktio voidaan suorittaa lämmittämällä inertin liuottimen, esim. tolueenin läsnäollessa.
Menetelmä b) voidaan suorittaa huoneen lämpötilassa. 15 Kaavan (IV) mukaisia lähtöaineita, joissa R* on vety, voidaan valmistaa menetelmin, joita on selostettu GB-patentti-julkaisussa 1 345 872. Kaavan IV mukaisia lähtöaineita, joissa R^· on alempialkyyli, voidaan valmistaa alkyloimalla vastaavia kaavan IV mukaisia yhdisteitä, joissa R^· on vety, 20 tai menetelmien mukaisesti, joita on selostettu GB-patent-ti julkaisussa 1 345 872.
Menetelmä c) voidaan suorittaa liuottimetta, mutta tavallisesti se suoritetaan lämmittämällä reagoivia aineita sopivan inertin orgaanisen liuottimen, esimerkiksi toluee-25 nin, pyridiinin, ksyleenin, klooribentseenin, dimetyyli-formamidin tai dioksaanin läsnäollessa. Pyridiini on ensi-jainen liuotin. Usein on mukavinta kiehuttaa reagoivia aineita liuottimessa kunnes reaktio on päättynyt. Saatavat saannot voivat olla suuria, esim. 80-90 %. Edullisesti 30 liuottimen kiehumispiste on korkeampi kuin 100°C.
Reagoivia aineita suositellaan käytettäväksi ekvi-moolimäärin.
Menetelmässä d) käyttökelpoisia asylointiaineita ovat esimerkiksi kaavan RCOOH mukaisten happojen reaktiokykyiset 35 johdannaiset, kuten happohalogenidit (esim. kloridi ja bro-midi) ja anhydridit ja aktivoidut esterit, joita käytetään 8 77231 peptidikemian yhteydessä. Muut asylointimenetelmät ovat alalla hyvin tunnettuja, kuten menetelmät, joissa käytetään kytkentäaineita, kuten karbodi-imidejä, esim. disyklohek-syylikarbodi-imidiä.
5 Kaavan VI mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa hyd rolysoimalla kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa Z on -C0-.
Menetelmässä e) kaavaan VIII sisältyvä anioni B® voi olla esimerkiksi halogenidi-ionia. Esimerkiksi hydrattaes-sa katalyyttisesti kun X = 0 esimerkiksi Raney-nikkeli-10 tai platinakatalyytin läsnäollessa, saadaan kaavan I mukaisia piperidiini-yhdisteitä. Pelkistys voidaan suorittaa myös menetelmällä, jota on selostettu GB-patenttijulkaisussa 1 542 137. Tässä pelkistysmenetelmässä käytetään al-kalimetalliboorihydridiä sekundäärisessä alkanolissa, jos-15 sa on 3-5 hiiliatomia, esim. isopropanolissa. Vaihtoehtoisessa kaavan VIII mukaisten yhdisteiden pelkistyksessä, jossa käytetään alkalimetalliboorihydridiä metanolissa, saadaan kaavan I mukaisia dehydropiperidiini-yhdisteitä.
Menetelmässä f) käytettävä nikkelikatalysaattori on 20 esimerkiksi Raney-nikkelikatalysaattori.
Kun ensin valmistettu kaavan I mukainen yhdiste, jossa on reaktiokykyinen substituenttiryhmä, silloin tuo yhdiste voidaan muuttaa tunnetulla tavalla muiksi kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi. Esimerkiksi kun Ar on ryhmä, jossa 25 on alempialkoksi- tai aryylialempialkoksi-substituentti aromaattisessa renkaassa, dealkylointi tuottaa vastaavaa kaavan I mukaista yhdistettä, jonka Ar:ssä on hydroksisubs-tituentti. Kun Ar on ryhmä, jossa on nitro aromaattisessa renkaassa, silloin pelkistys (esim. katalyyttinen hydraus) 30 voi muuttaa nitroryhmän aminoryhmäksi. Sellaiset aminoryh-mät voidaan asyloida.
Edellä mainittuihin menetelmiin voi sisältyä myös vaihe, jossa happoadditiosuola muutetaan vapaaksi emäsmuo-doksi tai päin vastoin. Menetelmään voidaan sisällyttää va-35 linnaisena lisävaiheena piperidiinirenkaan tertiäärisen typen kvaternointi, esim. käyttämällä alkyyli- tai aryyli- 9 77231 alempialkyylihalogenideja, esim. metyylijodidia tai bents-yylikloridia.
Edellä mainituissa menetelmissä käytetyt lähtöaineet ovat tunnettuja yhdisteitä tai niitä voidaan valmistaa sa-5 manlaisin menetelmin. Esimerkiksi kaavan II mukaista yhdistettä, jossa X = 0, voidaan valmistaa pelkistämällä vastaavaa yhdistettä, joka on kaavan (XIV) mukainen 10 /ΓΛ j f N —NRxCXNHZR (XIV) käyttämällä esimerkiksi katalyyttistä hydrausta. Kaavan
, O
15 XIV mukaisia yhdisteitä, joissa RJ on H ja X on 0 tai S, voidaan valmistaa antamalla 4-aminopyridiinin reagoida kaavan RZNCX mukaisen yhdisteen kanssa. Kaavan I tai XIV mu- « , *3 kaisia yhdisteitä, joissa Z on -CO- ja R on alempi alkyy-li, voidaan valmistaa alkyloimalla vastaavaa kaavan I tai
O
20 XIV mukaista yhdistettä, jossa RJ on vety (esim. käyttämällä alkalimetallihydridiä ja alkyylihalogenidia).
Kaavan VIII mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa antamalla kaavan III mukaisen yhdisteen, jossa W on halogeeni, erityisesti bromi, reagoida kaavan XIV mukaisen yh- 25 disteen kanssa.
Kaksi yleistä reaktiota, joita käytetään valmistetaan kaavan II mukaisia lähtöaineita, on kuvattu alla olevassa kaaviossa: 30 R3 R3
PhC^/^-NHR1 RZN-CXNH2 ^ PhCH2lT^- NR^XNZR
j, I katalyyttinen 35 RZNCX * hydraus (X=0 tai S) 10 77231
PhCH2l/ \—NR1CXNHZR / V ?
\_/ HN )-NRiCXNZR
I II
5
»ry NR^CXNHZR II X=0 tai S
10
Tarvittaessa kaikissa edellä selostetuissa reaktioissa reaktiokykyiset substituenttiryhmät voivat olla suojattuja reaktion ajan, ja voidaan vapauttaa myöhemmässä vaiheessa. Esimerkiksi amino-substituentti voidaan suojata 15 bentsyylioksi-karbonyyliryhmällä, joka on poistettavissa käyttämällä reaktion päätyttyä i^/Pdtia. Myös kaavan I mukaiset dehydropiperidiini-yhdisteet (joissa on valinnainen sidos) ovat käyttökelpoisia väliyhdisteitä valmistettaessa kaavan I mukaisia piperidiineja, joiden muuntaminen tapah-20 tuu pelkistämällä. Myös kaavan I mukaiset asyyliurea-yhdis-teet ovat käyttökelpoisia väliyhdisteinä valmistettaessa muita kaavan I mukaisia asyyliurea-yhdisteitä hydrolysoimalla, jolloin saadaan kaavan VI mukaista urea-yhdistettä, ja asyloimalla uudelleen.
25 Kaavan I mukaisten yhdisteiden rauhoittavaa vaikutus ta testattiin niiden kykynä ehkäistä p-klooriamfetaminilla (pCA) indusoitua liikatoimeliaisuutta ja/tai niiden kykynä ehkäistä 5-hydroksitryptamiinin (5-HT) yhteytymistä aivo-osiin.
30 Seuraavaa testimenetelmää käytettiin testattaessa yhdisteen kykyä ehkäistä p-klooriamfetamiinin indusoimaa liikatoimeliaisuutta.
Kolme neljän naarashiiren (20-24 g) muodostamaa ryhmää saavat koeyhdisteitä (50 mg/kg p.o.) ja neljäs ryhmä 35 vastaavan tilavuusmäärän väliainetta. Kolmenkymmenen minuutin kuluttua kaikille eläimille annetaan 20 mg/kg p-kloori- 11 77231 amfetamiinia (pCA) i.p. Hiiriryhmät pannaan heti neliömäisissä muovihäkeissä aktiivisuus-monitoreihin ja niiden mo-toorinen aktiivisuus tallennetaan 10-30 minuutin aikana pCA:n annon jälkeen. Tämä menettely uusitaan vielä kolme 5 kertaa siten, että käsittelyä kohden käytetään neljää hii-riryhmää ja kutakin aktiivisuusmonitoria käytetään vuorollaan kaikkien käsittelyjen yhteydessä. pCA:n indusoiman liikatoimeliaisuuden ehkäisy lasketaan seuraavasti: 10
C - T
—-— 100 % jossa C on kontrolliryhmien keskimääräinen aktiivisuus 10-30 minuuttia pCA:n annon jälkeen ja T on käsiteltyjen ryh-15 mien keskimääräinen aktiivisuus 10-30 minuuttia pCA:n annon jälkeen.
Tätä koetta käytetään in vivo-seulontana 5-hydroksi-tryptamiinin yhteytymisen inhibiittorien löytämiseksi.
Yhdisteitä, joilla inhibioituminen saadaan suuremmak-20 si kuin 50 %, pidetään erityisen mielenkiintoisina. Sellaisessa kokeessa seuraavat yhdisteet olivat erityisen aktii-: visia:
Taulukko I: pCArlla indusoidun liikatoimeliaisuuden estyminen 25 Yhdiste Estyminen l-bentsoyyli-3-/l-naft-2-yyli- metyyli)piperid-4-yyli7urea 67,5 % l-bentsoyyli-3-/l-(naft-l-yyli- metyyli)piperid-4-yyli7urea 56,4 % l-bentsoyyli-3-/l-(4-isopropyy-30 libentsyyli)piperid-4-yyli7urea 49 % l-bentsoyyli-3-/l-(5,6,7,8-tetra-hydronaft-2-yylimetyyli)piperid- 4-yyli7urea 69,4 %, 73,5 % 1-bentsoyyli-3-/1-(3,4-dimetyylibentsyyli) piperid-4-yyli7 urea 68,9 % 35 l-bentsoyyli-3-Zl-(indan-5-yyli- metyyli)piperid-4-yyli7urea 59,3 % I2 77231
Taulukko i (jatkoa)
Yhdiste Estyminen l-bentsoyyli-3-£.- (l-naft-2-yyli) -etyyli7piperid-4-yyliJurea 71,7 % l-bentsoyyli-3-£i-(4-etyylibentsyy-5 li)piperid-4-yyli7urea 72,9 %
Kaavan I mukaisten yhdisteiden kykyä ehkäistä 5-hydr-oksitryptamiinin (5-HT) uudelleenyhteytymistä rotan aivokuoren synaptosomeihin testattiin käyttämällä menetelmää, 10 jonka E.G. Gray ja V.P. Whittaker ovat elättäneet; ks. J. Anat 96 (1962) 79-88, "The isolation of nerve endings from brain; An electron microscopia Study of cell fragments derived by homogenisation and centrifugation". Kokeessa tutkittiin koeyhdisteiden vaikutusta puhdistettuihin rotan 15 aivokuoren synaptosomeihin (P2B)/ jotka saatiin urospuolisilta albinorotilta (8-10 kpl; 190-250 g). Saatujen tulosten perusteella prosenttuaalinen esto esitettiin graafisesti 5-HT-pitoisuuden logaritmin funktiona ja sen jälkeen määritettiin koeyhdisteen pitoisuus, joka estää 5-hydroksi-20 tryptamiinin yhteytymisen 50-prosenttisesti, ts. IC^Q-arvo.
Taulukko II; Pitoisuudet, jotka estävät 5-HT;n yhteytymisen ; : 50 %
Yhdiste IC50
Esim, no_ 1 11 21 50 33 560 56 11,5 30 45 660 46 26 52 250 41 21 51 97 13 77231
Kaavan I mukaisten yhdisteiden kykyä ehkäistä 5-hydr-oksitryptamiinin (5-HT) yhteytymistä aivo-osiin testattiin käyttämällä seuraavaa menetelmää:
Koeyhdisteen vaikutukset 5-hydroksitryptamiinin neu-5 Tonaaliseen yhteytymiseen rotan aivoista preparoituihin aivokuoren osiin on määritetty menetelmän mukaisesti, jota o ovat selostaneet Snyder, Green ja Hendley, Kinetics of H -norepinephrine accumulation into slices from different regions of the brain (β. Pharm. exp. Therap. 164 (1968) 90-10 102. Näin saadaan konsentraatiovaste-käyrät koeyhdisteen ja standardin mukaisen aineen, imipramiinin, osalta. Seuraa-vassa taulukossa on esitetty eräitä koeyhdisteille näin saatuja IC^Q-arvoja:
Taulukko III: Pitoisuudet, jotka estä-. R vät 5-HT:n yhteytymisen 50 %
Yhdiste IC50
Esim, no._ 3 3400 20 6 110 10 410 11 1800 ··' 14 42 20_360_ 25 Koeyhdisteen teho voidaan ilmaista suhteessa imipra miinin tehoon. Tällöin koeyhdisteen tehosuhde on
Imipramiinin moolikonsentraatio, jolla 5HT:n yhteytyminen saadaan ehkäistyksi 50 % 30 Γ 1 ! "
Koerohdoksen moolikonsentraatio, jolla 5HT:n _yhteytyminen saadaan ehkäistyksi 50 %
Yhdisteitä, joilla ehkäisyarvoksi ei saada 50 %, pidetään inaktiivisina.
14 77231
Sellaisessa kokeessa edellä mainittu yhdiste 1-bents-oyyli-3-£l-(naft-2-yylimetyyli)piperid-4-yyli7urea oli erityisen aktiivinen sen tehosuhteen ollessa 8,8 (imipraami = 1,0) .
5 Keksinnön yhdisteiden 5-HT:n yhteytyminen ehkäisykyky osoitettiin myös in vivo-kokein menetelmällä, johon liittyi 5-hydroksi-L-tryptofaanilla (5-HTP) indusoitu käyttäy-tymisoireisto-testi. Hiirillä, joille oli annettu suuri annos 5-HPT:tä, ilmeni käyttäytymisoireisto, johon sisältyi 10 vapinaa, takaraajan abduktiota, sivuttaista pään kankuri-liikettä ja etukäpälän polkemisliike. Näiden oireiden lisäksi rotilla esiintyi myös pään nykimistä ja pyörimiskäyt-täytymistä. Seuraavissa kokeissa oireiston sanottiin esiintyvän jos hiirillä ilmeni ainakin 3 ja rotilla ainakin 4 15 näistä oireista. Kun eläimille annetaan pieni annos 5-HPT:tä, joka sellaisenaan ei aiheuta oireistoa, tämä voidaan aiheuttaa esikäsittelemällä 5-HT:n yhteytymisen inhibiittoreilla. Täten tätä koetta voidaan käyttää osoituksena 5-HT:n yhteytymisen estymisestä in vivo.
20 a) Annos/vaste-tutkimus hiirillä
Annosta kohden käytettiin 12 (2 kuukauden alaryhmää) naarashiiren 18-22 g) muodostamia ryhmiä, joita kutakin ryhmää pidettiin eri häkeissä kokeen ajan. Hiirille annettiin po. joko koeyhdistettä tai väliainetta (0,5 % HPMC) 25 ja 30 minuutin kuluttua ne saivat kynnysannoksen 5-THP:tä (80 mg/kg i.p.) ja sijoitettiin perspex-sylintereihin (läpimitta 30,5 cm). Edelleen 20 minuutin kuluttua tarkkailtiin 5 minuutin ajan oireiston esiintymisen tai puuttumisen toteamiseksi .
30 Annos, joka aiheutti oireiston 50 %:lla hiiristä, laskettiin käyttämällä Litchfield'in ja Wilcoxon'in menetelmää, J. Pharm. Exp. Ther. 96, 99-113 (1949). b) Annos/vaste-tutkimus rotilla 6urosrotan (150 g) ryhmille annettiin koeyhdistettä 35 suspendoituna HPMC:hen. Kolmenkymmenen minuutin kuluttua annettiin 5-HTP:tä (70 mg/kg i.p.) ja oireiden lukumäärä/ rotta tallennettiin kuin 5-THP:n annosta oli kulunut 20-35 15 77231 minuuttia. Suoritettiin tulosten lineaarinen regressio-analyysi ja tästä laskettiin ED50-arvo.
Tulokset, jotka saatiin l-bentsoyyli-3-£l-(naft-2-yylimetyyli)piperid-4-yyli7urean (A) ja masennusta lievit-5 tävän lääkkeen klomipramiinin osalta on esitetty alla:
Yhdiste EDcjg-arvot 5-HTP-oireiston tehostumisen osalta:
Hiirillä Rotilla _(mq/kq p.o.)_(mq/kq i.p.) 10 A 7,2 5,3
Klomipramiini 18 39,2
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan annostella farmaseuttisina seoksina, jotka sisältävät aktiivisena aineosana edellä määriteltyä kaavan I mukaista aktiivista yhdis-15 tettä. Aktiivinen yhdiste voi olla haluttaessa hienojakoisessa muodossa. Aktiivisen aineosan lisäksi seokset voivat sisältää myös farmaseuttisesti hyväksyttävää kantajaa. Farmaseuttisten seosten valmistamiseen voidaan käyttää mitä tahansa sopivaa alalla tunnettua kantajaa. Sellaisessa 20 seoksessa kantaja voi olla kiinteätä ainetta, nestettä tai kiinteän aineen ja nesteen seosta. Kiinteitä seosmuotoja ovat jauheet, tabletit ja kapselit. Kiinteänä kantajana voi olla yksi aine tai useampia aineita, jotka voivat toimia myös aromiaineina, luistoaineina, liuottavina aineina, sus-25 pendointiaineina, sideaineina, tai tabletteja hajottavina aineina; se voi olla myös kotelointiin käytettyä ainetta. Jauheissa kantaja on hienojakoista kiinteätä ainetta, joka on seoksena hienojakoisen aktiivisen aineosan kanssa. Tableteissa aktiivinen aineosa on sekoitettuna kantajan kans-30 sa, joka omaa välttämättömät sitomisominaisuudet, sopivissa suhteissa ja puristettuna halutun muotoiseksi ja kokoiseksi. Jauheet ja tabletit sisältävät aktiivista aineosaa lähinnä 5-99, ensisijaisesti 10-80 %.
Sopivia kiinteitä kantajia ovat magnesiumkarbonaatti, 35 magnesiumstearaatti, talkki, sokeri, laktoosi, pektiini, dekstriini, tärkkelys, gelatiini, tragantti, metyylisellu- 1« 77231 loosa, natriumkarboksimetyyliselluloosa, alhaisessa lämpötilassa sulava vaha, ja kaakaovoi. Termin "seos" puitteisiin on tarkoitus sisällyttää aktiivisen aineosan yhdistelmä kantajana toimivan kotelointiaineen kanssa, jolloin saa-5 daan kapseli-valmiste, jossa aktiivinen aineosa (muiden kantajien kanssa tai ilman niitä) on kantajan ympäröimä, joka on täten sen yhteydessä. Samalla tavalla termin puitteisiin sisällytetään kapselit.
Steriilejä nestemäisiä seosmuotoja ovat steriilit 10 liuokset, suspensiot, emulsiot, siirapit ja eliksiirit. Aktiivinen aineosa voi olla liuotettuna tai suspendoituna farmaseuttisesti hyväksyttävään steriiliin nestemäiseen kantajaan, kuten steriiliin veteen, steriiliin orgaaniseen liuottimeen tai kummankin seokseen. Lähinnä nestemäinen 15 kantaja on parenteraaliseen ruiskekäyttöön soveltuva kantaja. Aktiivisen aineosan ollessa riittävän liukoinen se voidaan liuottaa normaaliin kantajana käytettävään suolaliuokseen; jos se on liian huonosti liukeneva tähän tarkoitukseen, se voidaan usein liuottaa sopivaan orgaaniseen liuot-20 timeen, esimerkiksi vesipitoisiin propyleeniglykoli- tai : - polyetyleeniglykoliliuoksiin. Sopiva on yleensä propyleeni glykolin vesiliuos, joka sisältää 10-75 paino-% glykolia. Toisissa tapauksissa seos voidaan valmistaa dispergoimalla hienojakoinen aktiivinen aineosa tärkkelys- tai natriumkar-25 boksimetyyliselluloosan, vesiliukoisen, tai sopivaan öljyyn, esimerkiksi maapähkinäöljyyn. Nestemäisiä farmaseuttisia seoksia, jotka ovat steriilejä liuoksia tai suspensioita, voidaan käyttää lihaksensisäisenä, vatsaontelonsisäisenä tai ihonalaisena ruiskeena. Monissa tapauksissa yhdiste on 30 aktiivinen suun kautta annettuna ja sitä voidaan antaa suun kautta joko nestemäisen tai kiinteän seoksen muodossa.
Farmaseuttinen seos on ensisijaisesti annosyksikön muodossa. Sellaisessa muodossa seos on jaettuna annosyksi-köiksi, jotka sisältävät sopivin määrin aktiivisia aineosia; 35 annosyksikkömuoto voi olla pakkausseoksena, joka pakkaus sisältää spesifisin määrin seosta, esimerkiksi jauhepak- 17 77231 kauksina, pikkupulloina tai ampulleina. Annosyksikkömuoto voi olla kapseli, kasetti tai tabletti sellaisenaan, tai se voi sisältää sopivan lukumäärän mitä tahansa näistä pakkausmuodoista. Aktiivisen aineosan määrää seos-annosyksi-5 kössä voidaan vaihdella tai säätää se välille 5 mg tai vähemmän - 500 mg tai enemmän, erikoistarpeen ja aktiivisen aineosan aktiivisuuden mukaisesti.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää masennustilojen lievittämiseen lämminverisillä eläimillä, jotka 10 ovat masennuksen vaivaamia. Käytettävän yhdisteen määrä riippuu käytettävästä yhdisteestä, masennustilan vakavuudesta ja luonteesta ja hoidettavasta eläimestä. Kun kyseessä ovat suuret eläimet (kehon paino noin 70 kg). Suun kautta annettaessa annos on lähinnä noin 5 - noin 75 mg 15 ja ensisijaisimmin noin 10 - noin 25 mg joka neljäs tunti tai tarpeen mukaisesti. Parenteraalisesti annettaessa annos on lähinnä noin 2 - noin 35 mg tarpeen mukaan. Ihannetapauksena hoito olisi aloitettava pienin annoksin, lisäämällä annosta sen jälkeen kunnes haluttu masennusta ehkäisevä 20 vaikutus on saavutettu.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki 1 1-bentsoyyli-3-/1-(naft-2-yylimetyyli)piperid-4-yyljjurea 25 Seosta, jossa oli 4-bentsoyyliureidopiperidiiniä (1,28 g, 0,005 moolia), 2-(bromimetyyli)naftaleenia (1,1 g, 0,005 moolia) ja trietyyliamiinia (0,6 g, 0,006 moolia)
O
dimetyyliformamidissa (25 cm ), sekoitettiin huoneen lämpötilassa 23 tuntia. Lisättiin vettä ja saostunut kiinteä 30 aine suodatettiin erilleen ja pestiin hyvin vedellä. Kiinteä aine suspendoitiin lämpimään etanoliin, tehtiin hap-pameksi HCl:n etanoliliuoksella ja sen jälkeen lämmitettiin kunnes kiinteä aine oli liuennut kokonaisuudessaan.
18 77231
Otsikon yhdiste kiteytettiin ja koottiin talteen hydrokloridi-suolana, hemihydraattina (1,6 g), sp. 232-234°C.
Analyysi: 5 C24H25N3°2-HC1*1/2 H2° edellyttää: C, 66,58; H, 6,29; N, 9,70 %; saatu: C, 66,57; H, 6,43; N, 9,45 %.
Esimerkki 2 l-bentsoyyli-3-/l-(naft-l-yylimetyyli)piperid-4-10 yyli7urea
Seosta, jossa oli 1-kloorimetyylinaftaleenia (0,88 g, 0,005 moolia), 4-bentsoyyliureidopiperidiiniä (1,28 g, 0,005 moolia) ja trietyyliamiinia (0,6 g) dime- 3 tyyliformamidissa (25 cm ), sekoitettiin huoneen lämpö-15 tilassa 24 tuntia. Lisättiin vettä ja saostunut kiinteä aine suodatettiin erilleen. Kiinteä aine suspendoitiin isopropyylialkoholiin ja tehtiin happameksi HCl:n etanoli-liuoksella. Otsikon yhdiste suodatettiin erilleen ja kuivattiin hydrokloridi-suolana, hemihydraattina (1,2 g), 20 SP· 185-186°C.
Analyysi; C24H25N3°2-HC1-1/2 H2° edellyttää: C, 66,58; H, 6,29; N, 9,70 %; saatu: C, 66,19; H, 6,52; N, 9,72 %.
25 Esimerkki 3 l-bentsoyyli-3-/l-(4-isopropyylibentsyyli)piperid- 4-yyli7urea
Seosta, jossa oli 4-isopropyylibentsyylikloridia (0,84 g, 0,005 moolia), 4-bentsoyyliureidopiperidiiniä 30 (1,28 g, 0,005 moolia) ja trietyyliamiinia (0,6 g) dime- 3 tyyliformamidissa (25 cm ), sekoitettiin huoneen lämpötilassa 24 tuntia. Lisättiin vettä ja saostunut kiinteä aine suodatettiin erilleen. Kiinteä aine suspendoitiin isopropyylialkoholiin ja tehtiin happameksi HCl:n etanoli-35 liuoksella. Otsikon yhdiste suodatettiin erilleen ja kui- 19 77231 vattiin (1,2 g), sp. 240-242°C hydrokloridi-suolana, hemihydraattina.
Analyysi: C23H29N3°2-HC1-1/2 H2° 5 edellyttää: C, 65,01; H, 7,35; N, 8,89 %; saatu: C, 65,24; H, 7,66; N, 9,67 %.
Esimerkki 4 l-bentsoyyli-3-/l-(6-metoksinaft-2-yylimetyyli)piper id-4-yyli7urea 10 6-metoksinaft-2-yylimetanolia (0,94 g, 0,005 moo- 3 lia) kiehutettiin kuivassa bentseenissä (10 cm ) tionyyli-3 kloridin (3 cm ) kanssa 3 tuntia. Liuotin haihdutettiin pois ja jäännöstä käsiteltiin bentseenin kanssa (3 x ) ja haihdutettiin kuiviin. Jäännökseen lisättiin 4-bentsoyyli-15 ureidopiperidiiniä (1,28 g, 0,005 moolia), trietyyliamii- 3 nia (1,5 g, 0,015 moolia) ja dimetyyliformamidia (25 cm ) ja reaktioseosta sekoitettiin 50°C:ssa 2 tuntia. Liuos suodatettiin ja laimennettiin sitten vedellä. Saostunut kiinteä aine pestiin vedellä, liuotettiin kloroformiin 20 ja kloroformiuute pestiin vedellä ja kuivattiin (MgSO^). Haihduttamalla kuiviin saatiin kiinteätä ainetta, joka suspendoitiin etanoliin, tehtiin happameksi HCl:n etanoli-liuoksella ja lämmitettiin kunnes kaikki kiinteä aine oli liuennut. Jäähdytettäessä otsikon yhdiste kiteytyi ja 25 suodatettiin erilleen ja kuivattiin hydrokloridina, hemihydraattina (1,3 g), sp. 243-244°C.
Analyysi: C25H27N3°3-HC1-l/2 «2° edellyttää: C, 64,85; H, 6,31; N, 9,07 %; 30 saatu: C, 64,59; H, 6,40; N, 8,90 %.
Esimerkki 5 3-bentsoyyli-l-/l-(1,4-bentsodioksan-6-yylimetyyli)-piperid-4-yyli7urea 1,4-bentsodioksan-6-yylimetanolia (1,55 g, 9,34 35 mmoolia) ja tionyylikloridia (1,7 g, 14,29 mmoolia) kiehu- 20 77231 tettiin natriumilla kuivatussa dietyylieetterissä 3 (30 cm ) 3 tuntia, minkä jälkeen liuotin ja ylimääräinen tionyylikloridi haihdutettiin pois. Jäännös liuotettiin tolueeniin (20 cm^), lisättiin tionyylikloridia (1,7 g, 5 14,29 mmoolia) ja liuosta lämmitettiin ja sekoitettiin 80°C:ssa 3 tuntia. Haihduttamalla liuotin pois saatiin jäännöstä. Jäännökseen lisättiin 4-bentsoyyliureidopipe-ridiiniä (2,0 g, 8,1 mmoolia) ja trietyyliamiinia (1,09 g, 10 mmoolia) ja kiehutettiin isopropyylialkoholissa yön 10 ajan. Isopropyylialkoholi haihdutettiin pois ja jäännös trituroitiin veden kanssa. Vesi dekantoitiin pois ja jäännös kiteytettiin isopropyylialkoholista (1,64 g).
Emäs suspendoitiin kiehuvaan isopropyylialkoholiin, lisättiin HCl:n etanoliliuosta ja seos suodatettiin.
15 Suodosta jäähdytettiin 5°C:ssa yön ajan ja otsikon yhdiste koottiin talteen ja kuivattiin hydrokloridina, neljän-neshydraattina (1,46 g), sp. 231-235°C.
Analyysi: C22H25N3°4-HC1*1/4 H2° 20 edellyttää: C, 60,55; H, 6,12; N, 9,63 %; saatu: C, 60,74; H, 6,27; N, 9,38 %.
Esimerkki 6 l-bentsoyyli-3-/l-(3,4-dimetyylibentsyyli)piperid- 4-yyll7urea 25 3,4-dimetyylibentsyylialkoholia (0,68 g, 0,005 3 moolia) käsiteltiin kuivassa bentseenissä (10 cm ) tionyy- 3 likloridin (3 cm ) kanssa ja kiehutettiin 3 tuntia. Liuotin haihdutettiin pois ja jäännöstä käsiteltiin bentseenin kanssa (3 kertaa) ja haihdutettiin kuiviin. Jäännökseen 30 lisättiin 4-bentsoyyliureidopiperidiiniä (1,28 g, 0,05 moolia), trietyyliamiinia (1,5 g, 0,015 moolia) ja dime- 3 tyyliformamidia (25 cm ) ja reaktioseosta sekoitettiin 50°C:ssa 2 tuntia. Liuos suodatettiin ja suodos laimennettiin vedellä. Saostunut kiinteä aine suodatettiin eril-35 leen, liuotettiin kloroformiin ja pestiin hyvin vedellä, 21 77231 kuivattiin (MgSC>4) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin kiinteätä ainetta. Kiinteä aine suspendoitiin etanoliin ja tehtiin happameksi HCl:n etanoliliuoksella, jolloin saatiin otsikon yhdistettä, joka kiteytettiin 5 uudelleen etanolista hydrokloridina, neljänneshydraatti-na, sp. 239-240°C.
Analyysi; C22H27N3°2'HC1*1/4 H20 edellyttää: C, 65,01; H, 7,07; N, 10,34 %; 10 saatu: C, 64,62; H, 7,05; N, 10,15 %.
Esimerkki 7 l-bentsoyyli-3-/l-(3-aminobentsyyli)piperid-4-yy- li7urea l-bentsoyyli-3-/l-(3-nitrobentsyyli)piperid-4-yyli7~ 15 ureaa, 4,47 g, (saatu esimerkissä 13) hydrattiin käyttämällä 5 % Pd/C:tä (0,5 g) ilmakehän paineessa ja huoneen lämpötilassa kunnes vetyä ei enää sitoutunut. Katalyytti suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin veteen ja tehtiin emäksiseksi ammoniakilla 20 (.880). Saostunut kiinteä aine suodatettiin erilleen, pes tiin hyvin vedellä, kuivattiin, käsiteltiin puuhiilen kanssa, ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (1,9 g). Tämä kiteytettiin uudelleen HCl:n eta-noliliuoksesta, jolloin saatiin dihydrokloridisuolaa, 25 monohydraattia, sp. 194-195°C.
Esimerkki 8 l-bentsoyyli-3-/l-(3-dimetaanisulfonyyliamino-bentsyyli)piperid-4-yyli7urea
Metaanisulfonyylikloridia (0,55 g) lisättiin huoneen 30 lämpötilassa sekoitettuun liuokseen, jossa oli esimerkin 7 tuotetta (1,69 g) ja trietyyliamiinia (0,5 g) klorofor- 3 missä (10 cm ). Lisäyksen päätyttyä liuosta sekoitettiin 3 tuntia, pestiin sitten vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin trituroimalla etanolin 35 kanssa kiehuttaen. Tuote suspendoitiin etanoliin, tehtiin 22 77231 happameksi HCl:n etanoliliuoksella, lämmitettiin 5 minuuttia, jäähdytettiin, ja otsikon hydrokloridi koottiin talteen suodattamalla (0,5 g), sp. 189-191°C.
Analyysi:
5 C22H28N406S2.HCl.l/2 HO
edellyttää: C, 47,69; H, 5,46; N, 10,11 %; saatu: C, 47,56; H, 5,25; N, 9,74 %.
Esimerkit 9-35 Käyttämällä esimerkin 1 menetelmää saadaan seuraa-10 via kaavan I mukaisia yhdisteitä antamalla sopivan kaavan III mukaisen yhdisteen, jossa W on kloori tai bromi, reagoida 4-bentsoyyliureidopiperidiinin kanssa:
Esimerkin nro. Yhdiste 9 . 1-bentsoyyli-3-,/1- (2-naft-l-yylioksi7- etyyli)-piperid-4-yyli7urea (HCl-nel-^ jänneshydraattisuolan sp. 226-229°C).
10. l-bentsoyyli-3-/l-(3,4-diklooribentsyy-li)-piperid-4-yyli/urea (HCl-hemihyd-raattisuolan sp. 244-245°C).
11. l-bentsoyyli-3-/l-(4-t-butyylibentsyyli)-piperid-4-yyli/urea· (HCl-neljänneshyd- 20 raattisuolan sp. 202-204°C).
12. l-bentsoyyli-3-/l-(4-n-butoksibentsyyli)-piperid-4-yyli/urea, (HCl-hemihydraatti-suolan sp. 214-217°C).
13. l-bentsoyyli-3-/l-(3-nitrobentsyyli)pipe-rid-4-yyli/urea, (HCl-neljänneshydraattisuolan sp. 255-257°C).
25 14. 1-bentsoyyli-3-/l-(5,6,7,8-tetrahydro-naft-2-yylimetyyli)piperid-4-yyli/urea, (HCl-suolan sp. 233-5°C).
15. 1-bentsoyyli-3-/1-(4-etyylibentsyyli)-piperid-4-yyli7urea, (HCl-suolan sp. 234-236°C).
16. 1-bentsoyyli-3-/1-(3,4-dibromibentsyyli)-piperid-4-yyliyurea, (HCl-suolan sp. 228-230°C).
17. l-bentsoyyli-3-/l-(2,5-dimetyylibentsyy-li)-piperid-4-yyli/urea, (HCl-suolan sp. 231-232°C).
Esimerkki nro Yhdiste 23 772 31 18. l-bentsoyyli-3-/i-(4-n-propoksibentsyy- li)-piperid-4-yyli7urea, (HC1-suolan sp. 232-234°C).
5 19. l-bentsoyyli-/l-/2-(naft-2-oksi)etyyli/- piperid-4-yyli/urea, (HCl-suolan sp. 215-218°C).
20. l-bentsoyyli-3-/l-(indan-5-yylimetyyli)- piperid-4-yyli/urea, (HCl-suolan sp. 253-6°C).
10 21. l-bentsoyyli-3-/l-(1-(naft-2-yyli)etyyli)- piperid-4-yyli/urea, (HCl-suolan sp. 172-4°C).
22. l-bentsoyyli-3-/l-(4-metyyli-3-nitro- bentsyyli)-piperid-4-yyli/urea, (HCl-suolan sp. 232-234°C).
23 . l-bentsoyyli-3-/l-(3-bromi-4-metyyli- bentsyyli)-piperid-4-yyli/urea.
24. l-bentsoyyli-3-/l-(kinol-4-yylimetyyli)-piperid-4-yyli/urea, (seskvihydrokloridi-suolan sp. 211-213°C).
25. l-bentsoyyli-3-/l-(kinol-2-yylimetyyli)-piperid-4-yyli/urea, si-HCl-suolan sp.
20 213-215°C).
26. l-bentsoyyli-3-/l-(3,5-dimetyylibentsyyli)-piperid-4-yyliJrurea, (HCl-nel jänneshyd-raattisuolan sp. 248-252°C).
27. l-bentsoyyli-3-/i-(2,4-dimetyylibentsyyli-piperid-4-yyli/urea, (HCl-neljänneshyd-raattisuolan sp. 230-232°C).
25 28 . l-bentsoyyli-3-/l-(3-bromibentsyyli)pipe- rid-4-yyli/urea, (HCl-neljänneshydraatti-suolan sp. 222-224°C).
29. l-bentsoyyli-3-/l-(3-jodibentsyyli)pi- perid-4-yyli7urea, (HCl-suolan sp. 217-219°C).
50 30. l-bentsoyyli-3-/l-(pyrid-4-yylimetyyli)- piperid-4-yyli/urea, (di-HCl-suolan sp. 236-238°C).
31. l-bentsoyyli-3-/i-(3-trifluorimetyyli- bentsyyli)-piperid-4-yyli/urea, (HCl-suolan sp. 241-243°C).
Esimerkki nro Yhdiste 24 7 7 2 31 32. l-bentsoyyli-3-/l-(4-metoksikarbonyyli- bentsyyli)-piperid-4-yyli7urea, (HCl-suo-lan sp. 247-249 C).
5 33. l-bentsoyyli-3-/l-(6-metyylinaft-2-yy- limetyyli)-piperidi-4-yyli7urea, (HC1-hemihydraattisuolan sp. 250-253°C).
34 . l-bentsoyyli-3-/i-(l-/Bentsofuran-2-yy- li7-etyyli)piperid-4-yyli7urea, (HC1-suolan sp. 148-149°C).
10 35. l-/l-(5-asetamido-2-hydroksibentsyyli)- piperid-4-yyli7-3-bentsoyyliurea, (HC1- 3/4-hydraatti-suolan sp. 230-232°C).
Esimerkki 36 l-bentsoyyli-3-/l-(naft-2-yylimetyyli)piperid-4-yyli7- tiourea 4-amino-l-(naft-2-yylimetyyli)piperidiiniä (1,0 g, 0,0042 moolia) ja bentsoyyli-isotiosyanaattia (0,69 g, 3 0,0042 moolia) sekoitettiin tolueenissa (120 cm ) huoneen lämpötilassa 6 tuntia. Liuotin haihdutettiin pois ja hart-20 si liuotettiin isopropyylialkoholiin ja tehtiin happameksi HClrn etanoliliuoksella. Liuotin haihdutettiin pois ja jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin. Otsikon yhdiste kiteytettiin ja suodatettiin ja kuivattiin monohydroklo-ridi-neljänneshydraattisuolana, sp. 212-214°C.
25 Esimerkki 37 1-/1-(naft-2-yylimetyyli)piperid-4-yyli7-3-(ten- 2-oyyli)urea 4-amino-l-(naft-2-yylimetyyli)piperidiiniä (1,0 g, 0,0047 moolia) ja 1-(ten-2-oyyli)ureaa (0,65 g, 0,0042 3 : 30 moolia) kiehutettiin pyridiinissä (5 cm ) 9,5 tuntia.
Liuotin haihdutettiin pois, lisättiin vettä, ja saostunut otsikon yhdiste suodatettiin erilleen ja pestiin hyvin vedellä. Tämä kiteytettiin uudelleen etanolista, muutettiin hydrokloridisuolaksi etanolissa HCl:n etanoliliuoksen 35 kanssa, ja kiteytettiin uudelleen etanolista, 0,5 g , 25 77231 hydrokloridina, sp. 217 - 219°C.
Esimerkit 38-41 Käyttämällä esimerkin 36 mukaista menetelmää 4-amino-1-^ (naft-2-yylimetyyli)piperidiinin annetaan reagoida kunkin seu-raavan urean kanssa: 3,4-dimetyylibentsoyyliurea, 3- trifluorimetyylibentsoyyliurea, 10 4- nitrobentsoyyliureaa ja 1-(pyrid-3-oyylimetyyli)urea, jolloin saatiin seuraavia yhdisteitä: ^ ^ Esimerkki nro Yhdiste 38. 1-(3,4-dimetyylibentsoyyli)-3-/Ί-(naft-2-yylimetyyli)piperid-4-yyliJurea (HCl · 1/4 H20-suolan sp. 223-226°C) 39. 1-/1-(naft-2-yylimetyyli)piperid-4-yyli7- 20 3-(3-trifluorimetyylibentsoyyli)urea (sp. 251-253°C) 40. 1-/1-(naft-2-yylimetyyli)piperid-4-yyli7-3-(4-nitrobentsoyyli)urea (HCl-suolan sp. 264-265°C).
~5 41. 1-(pyrid-3-oyyli)-3-/1 -(naft-2-yylimetyyli)- piperid-4-yyli/urea (diHCl-suolan sp.
205-207°c).
26 77231
Esimerkki 42 1-(4-metoksibentsoyyli)-3-/I-(naft-2-yylimetyyli)-piperid-4-yyli/urea 1- bentsoyyli-3-/i-(naft-2-yylimetyyli)piperid-4-5 yyli/ureaa (valmistettu esimerkin 1 mukaisesti) hydrolysoidaan kiehuttamalla 2-norm. natriumhydroksidin kanssa, jolloin saadaan /1-(naft-2-yylimetyyli)piperid-4-yyli7-ureaa. Tuote asyloidaan antamalla sen reagoida 4-metoksi-bentsoyylikloridin kanssa, jolloin saadaan otsikon yhdis- 10 tettä, (HCl-neljänneshydraattisuolan sp. 193-193,5°C).
Esimerkit 43-44
Esimerkin 1 mukaisella tavalla 2-bromimetyyli-naftaleenin annettiin reagoida seuraavien kaavan II mukaisten yhdisteiden kanssa: 15 4-bentsyyliureidopiperidiini, 4-(p-fluoribentsoyyli)ureidopiperidiini, jolloin saatiin seuraavia kaavan I mukaisia yhdisteitä: Esimerkki nro Yhdiste 43. l-bentsyyli-3-/l-(naft-2-yylimetyyli)-piperid-4-yyli7urea /HCl-l/4-hydraatti-suolan sp. 243-247°C (hajoten)_7· 44. 1-(p-fluoribentsoyyli)-3-/l-(naft-2-yylimetyyli)-piperid-4-yyli7urea (HCl-1/4-hydraattisuolan sp. 242-245°C (hajoten) ) .
Esimerkit 45-50 9 c: J Käyttämällä esimerkin 1 mukaista menetelmää 4-bent- soyyliureidopiperidiinin annetaan reagoida seuraavien yhdisteiden kanssa: 2- (naft-2-yyli)etyyli-tosylaatti, 6-syaanonaft-2-yylimetyyli-bromidi, 30 6-fluorinaft-2-yylimetyyli-bromidi, 6-brominaft-2-yylimetyyli-bromidi, 1-(naft-2-yyli)propyyli-kloridi, di-(naft-2-yylimetyyli)sulfaatti, 27 7 7 2 31 jolloin saadaan seuraavia yhdisteitä:
Esimerkki nro Yhdiste 45 . 1-bentsoyyli-3-£l- (2-£aft-2-yyl£7etyyli) - piperid-4-yyliJurea (HCl-suolan sp. 230- _ 232°C) 5 46. l-bentsoyyli-3-ΖΪ-(6-syaaninaft-2-yyli)-metyyli)piperid-4-yyli7urea (HCl-hemihyd-raattisuolan sp. 264-266°C) 47. l-bentsoyyli-3-^1-(6-fluorinat-2-yyli- 1n metyyli) piperid-4-yyliJurea (1101-½ H20- 1U suolan sp. 215-220ÖC ja 246-249°C) 48. l-bentsoyyli-3-£l-(6-brominaft-2-yyli-metyyli)piperid-4-yylifarea (HC1-H20-suolan sp. 235-237°C) 15 49. l-bentsoyyli-3-£l-/T.-(naft-2-yyli) propyy- li7piperid-4-yyli7urea (HC1-3/4 H20-suo-lan sp. 222-224°C) 50. l-bentsoyyli-3-.£l-(naft-2-yylimetyyli)- piperid-4-yyli7urea, (HCl-hemihydraatti-suolan sp. 232-234°C) 20
Esimerkki 51 1- bentsoyyli-3-Ζϋ-(naft-2-yylimetyyli)piperid-4-yylj7- urea 2- bromimetyylinaftaleenia lämmitetään 4-bentsoyyli-25 ureidopyridiinin kanssa asetonitriili-liuottimessa, jolloin saadaan l-bentsoyyli-3-/T.- (naft-2-yylimetyyli) -4-pyridi-nium7ureabromidia. Tämä yhdiste pelkistetään kiehuttamalla natriumboorihydridin kanssa isopropyylialkoholiliuotti-messa, jolloin saadaan otsikon yhdistettä, HCl-hemihydraat-30 tisuolan sp. 232-234°C.
Vaihtoehtoisesti l-bentsoyyli-3-£l-(naft-2-yyli-metyyli)-4-pyridiniu®7ureabromidi pelkistetään natriumboo-rihydridillä metanoli-liuottimessa, jolloin saadaan 1-bent-soyyli-3-/l-(naft-2-yylimetyyli)-3,4-dehydropiperid-4-yyli7-35 urea, 1/4 hydraatin sp. 191-193°C. Tämä yhdiste voidaan 77231 sitten pelkistää kiehuttamalla natriumboorihydridin kanssa isopropyylialkoholissa, jolloin saadaan otsikon yhdistettä.
5 Esimerkki 52 1-bentsoyyli-1-metyyli-3-/1-(naft-2-yylimetyyli)-piperid- 4-yyli7urea 1-metyyli-3-/l -(naft-2-yylimetyyli)piperid-4-yyli7~ureaa 1Q (1,4 g) (valmistettu antamalla 4-amino-1-(naft-2-yylimetyyli)-piperidiinin reagoida metyyli-isosyanaatin kanssa) asyloitiin 3 tolueenissa (30 cm ) käyttämällä bentsoyylikloridia (0,92 g) pyridiinin (0,6 g) läsnäollessa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä; HCl-hemihydraatti-suolan sp. 164-166°C.
15
Analyysi: saatu: C 67,37; H 6,58; N 9,45%; C25H27N3°2-HC1-J H2° 20 edellyttää: C 67,18; H 6,54; N 9,40*.
Esimerkki 53 1-bentsoyyli-3-metyyli-3-/l-(naft-2-yylimetyyli)-piperid-4-yyli7urea Käyttämällä esimerkin 37 mukaista menetelmää 4-metyyli-amino-1-(naft-2-yylimetyyli)piperidiinin annettiin reagoida bentsoyyliurean kanssa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä.
30 Esimerkki 54 1-bentsoyyli-3-Zl-(naft-2-yylimetyyli)-piperid-4-yylj7urea
Seosta, jossa oli naft-2-yylimetanolia (0,01 mol), 4-bent-soyyliureidopiperidiiniä (0,01 mol), Raney-nikkeliä (W2, 2 g) ja ksyleeniä, kuumennettiin 5 tuntia palautusjäähdyttäen ja 35 samalla poistaen vettä atseotrooppisesti, jolloin saatiin 1-bentsoyyli-3-/1-(naft-2-yylimetyyli)piperid-4-yyli7ureaa, muutettiin hydrokloridiksi; tuote on identtistä esimerkissä 1 saadun tuoteen kanssa.
Esimerkki 55 77231 29 Ν-/ΤΓΙ -(2-naftalenyylimetyyli)-4-piperidinyyli7amino7~ karbönyyli7-2-furaanikarboksamidi ^ 2-bromimetyylinaftaleeni saatettiin reagoimaan 4-(2-furo- yyli)ureidopiperidiinin kanssa analogisesti esimerkissä 1 kuvatulla tavalla. Saatiin otsikon tuotetta, HCl* 3/4 I^O-suolan sp. 157-159°C.
Analyysi: 10 saatu: C 61,95; H 6,02; N 9,00% C11H23N3°3-HC1· 3/4 H2° edellyttää: c 61,82; H 6,01; N 9,83*
Esimerkki 56 15 1- (pyrid-4-oyyli)-3-/Ϊ-(naft-2-yylimetyyli)piperid-4-yyli7~ urea 2- bromimetyylinaftaleeni saatettiin reagoimaan 4-(pyrid- 4-oyyli)ureidopiperidiinin kanssa analogisesti esimerkissä 1 2o kuvatulla tavalla. Saatiin otsikon tuotetta, dihydrokloridi-suolan sp. 254-255°C.
Esimerkki 57 N-///1-(6-kinolinyylimetyyli)-4-piperidinyyli7amino7karbo-25 nyyli/bentsamidi
Seos, jossa oli 1,4 g 6-bromimetyylikinoliini-HBr:ää (4,59 mmol), 1,14 g 4-bentsoyyliureidopiperidiiniä(4,62 mmol), 1,2 g trietyyliamiinia (11,88 mmol) ja 15 ml kuivaa DMF:ää, valmistettiin 0°C:ssa. Seosta sekoitettiin 0,5 tuntia 0°C:ssa 30 ja sen jälkeen huoneen lämpötilassa yön yli. Lisättiin 0,3 g 6-bromimetyylikinoliinia (0,98 mmol), minkä jälkeen sekoittamista jatkettiin 5,5 tuntia. Seos laimennettiin 20 ml:11a vettä ja jäähdytettiin jäissä, jolloin saatiin kiinteää ainetta, joka otetiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin.
Saatu kiinteä aine suspendoitiin 15 ml:aan kiehuvaa etanolia ja suspensioon lisättiin HCl-pitoista etanolia, jolloin 35 30 7 7 2 31 saatiin hapan liuos, joka kiteytyi nopeasti. Tämä jäähdytettiin jäissä, kiinteä aine otettiin talteen ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,22 g otsikon tuotetta dihydrokloridietano-laatti · 1/4 U^O - suolana, sp. 242-244°C, faasia muutos noin 5 204°C:ssa.
Analyysi: saatu: C 58,60; H 6,34; N 11,28% C_,Ho.N.0„·2HC1·EtOH·1/4H„0 23 24 4 2 2 10 edellyttäen: C 58,65; H 6,4; N 10,94%
Esimerkki 58 1- (pyrid-2-oyyli)-3-/1-(naft-2-yylimetyyli)piperid-4- 15 yylijurea 2- bromimetyylinaftaleeni saatettiin reagoimaan 4-(pyrid- 2-oyyli)ureidopiperidiinin kanssa analogisesti esimerkissä 1 kuvatulla tavalla. Saatiin otsikon tuotetta, sp. 94-96°C.
Analyysi: 20 saatu: C 71,37; H 6,33; N 14,07% C23H24N4°2 edellyttää: C 71,11; H 6,23; N 14,42% 2^ Esimerkki 59 4-dimetyyliamlno-N-///1-(2-naftalenyylimetyyli)-4-piperi-dinyy 1 iJ amino7karbonyy 1 j/bent saniidi 2-brominaftaleeni saatettiin reagoimaan 4-(4-dimetyyli-aminobentsoyyli)ureidopiperidiinin kanssa analogisesti esi-merkissä 1 kuvatulla tavalla. Saatiin otsikon tuotetta, hemi-hydraatin sp. 225-227°C.
Analyysi: saatu: C 71,52; H 7,23; N 12,32% 35 C26H30N4°2-iH2° edellyttää: C 71,04; H 7,10; N 12,74%
Claims (5)
1 Q joissa kaavoissa n, Ar, Y, Z, R, R ja R merkitsevät samaa kuin edellä ja X on 0 tai S, jolloin saadaan vastaava kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R3 on vety, tai 25 c) edellä määritelty kaavan (IV) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava X R3 h2nc-n-zr 30 jossa X on O tai S ja R, R3 ja Z merkitsevät samaa kuin edellä tai d) yhdiste, jolla on kaava (VI) 33 77231 Ar-Y-CHR9- (CH2)n-Q—NR1CXNHR3 (VI) 5 jossa n, Ar, X, Y, R1, R3 ja R9 merkitsevät samaa kuin edellä, asyloidaan asylointiaineella, jossa on ryhmä -COR, jolloin saadaan vastaava kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Z on -CO-, tai e) yhdiste, jolla on kaava (VII) tai (VIII) 10 R3 Ar-Y-CHR9- (CH2)n-/ NR3CXN-ZR (VII) 15 if-\ Ar-Y-CHR9-(CH2)n-®N ^—NR^CXN-ZR (VIII) Re
20 B joissa n, Ar, X, Y, Z, R, R3, R3 ja R9 merkitsevät samaa £ kuin edellä ja B° on anioni, pelkistetään, tai f) yhdiste, jolla on kaava (IX)
25 Ar-Y-CHR9-(CH2)n-0H (IX) • . Q jossa n, Ar, Y ja R merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan edellä määritellyn kaavan (II) mukaisen yhdisteen kanssa nikkelikatalysaattorin läsnäollessa, ja haluttaessa kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa on 30 reaktiokykyinen substituenttiryhmä, muutetaan kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa on erilainen substituenttiryhmä, ja edelleen, haluttaessa, kaavan (I) mukainen emäksinen yhdiste muutetaan happoadditiosuolaksi tai kvaternää-riseksi ammoniumsuoläksi, tai kaavan (I) mukaisen yhdisteen 35 happoadditiosuola muutetaan vapaaksi emäsmuodoksi. 77231 34
1. Analogiamenetelmä masentuneisuutta ehkäisevinä aineina käyttökelpoisten piperidiinijohdannaisten valmis-5 tamiseksi, joilla on kaava (I) R3 Ar-Y-CHR9- (CH2) n-/ ^—NR^-CXN-ZR (I) 10 jossa pisteviiva merkitsee mahdollista sidosta; Ar on fenyyli-, naftyyli-, pyridyyli-, bentsofura-nyyli-, kinolyyli-, indanyyli-, tetrahydronaftyyli- tai bentsodioksanyylirengas, joka mahdollisesti on substituoi-15 tu yhdellä tai useammalla substituenteista halogeeni, alempi alkyyli, alkenyyli, jossa on 2-6 hiiliatomia, alempi-alkoksi, N02, NH2, halogeenialempialkyyli, hydroksialempi-alkyyli, aminoalempialkyyli, mono- tai dialempialkyyliamino, alempialkyylikarbonyyliamino, ureido, alempialkyylisulfon-20 amido, dialempialkyylisulfonyyliamino, alempialkoksikarbo-nyyli, syaani, CONH2 ja hydroksi, jolloin Ar-ryhmä on sitoutunut Y:hyn aromaattisesta renkaasta; R on fenyyli-, pyridyyli-, furanyyli- tai tienyyli-ryhmä, jossa mahdollisesti on yksi tai useampia edellä 25 määritettyjä substituentteja;
10 Q R , R ja R merkitsevät kukin vetyä tai alempaa alkyyliä; n on 0 tai 1; X on =0 tai =S; Y on -0- tai suora sidos; ja 30 Z on -CO- tai -CH2-; sillä edellytyksellä, että (i) kun Ar on substituoimaton Q fenyyli ja R on vety, silloin Y on -0-, ja (ii) kun Z on -CH2~ ja Ar on mahdollisesti substituoitu fenyyli- tai py- - 1 ndyyliryhmä, silloin R on vety, ja niiden happoadditio- 35 suolojen ja kvaternääristen ammoniumsuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 32 7 7231 a) yhdiste, jolla on kaava (II) r3 Hl/ NR1CXN-ZR (II) 5 saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (III) Ar-Y-CHR9-(CH2)n-W (III) • 1 3 joissa kaavoissa pisteviiva, n, Ar, X, Y, Z, R, R , RJ ja
10 R9 merkitsevät samaa kuin edellä ja W on poistuva ryhmä; tai b) yhdiste, jolla on kaava (IV)
15 Ar-Y-CHR9- (CH2) n~/ ^ NHR1 (IV) saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (V)
20 R-Z-N=C=X (V)
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan l-bentsoyyli-3-£l-(naft-2-yylimetyyli)piperid-4-yyli7ureaa. 35 772 31
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8007048 | 1980-03-01 | ||
| GB8007048 | 1980-03-01 | ||
| GB8027435 | 1980-08-22 | ||
| GB8027435 | 1980-08-22 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI810587L FI810587L (fi) | 1981-09-02 |
| FI77231B true FI77231B (fi) | 1988-10-31 |
| FI77231C FI77231C (fi) | 1989-02-10 |
Family
ID=26274662
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI810587A FI77231C (fi) | 1980-03-01 | 1981-02-25 | Analogifoerfarande foer framstaellning av piperidinderivat som aer anvaendbara som antidepsessiva medel. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4426387A (fi) |
| EP (1) | EP0035374B1 (fi) |
| KR (4) | KR850000630B1 (fi) |
| AU (1) | AU542950B2 (fi) |
| CA (1) | CA1173037A (fi) |
| DE (1) | DE3168564D1 (fi) |
| DK (1) | DK164546C (fi) |
| EG (1) | EG16004A (fi) |
| ES (4) | ES8203840A1 (fi) |
| FI (1) | FI77231C (fi) |
| GR (1) | GR73576B (fi) |
| HU (1) | HU187768B (fi) |
| IE (1) | IE52014B1 (fi) |
| IL (1) | IL62200A (fi) |
| NO (1) | NO156864C (fi) |
| NZ (1) | NZ196324A (fi) |
| PH (1) | PH17019A (fi) |
| PL (4) | PL128409B1 (fi) |
| PT (1) | PT72562B (fi) |
| YU (4) | YU47381A (fi) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8528235D0 (en) * | 1985-11-15 | 1985-12-18 | Wyeth John & Brother Ltd | Heterocyclic compounds |
| US4508722A (en) * | 1981-05-18 | 1985-04-02 | Eli Lilly And Company | 1-Benzoyl-3-(arylpyridyl)urea compounds |
| ATE27152T1 (de) * | 1982-04-07 | 1987-05-15 | Ici Plc | Chinolin-derivate. |
| DE3377796D1 (en) * | 1982-05-04 | 1988-09-29 | Ici Plc | Quinoline derivatives |
| FR2527205A1 (fr) * | 1982-05-18 | 1983-11-25 | Bouchara Emile | Nouvelles phenyloxoalcoyl piperidines, leurs procedes d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant |
| EP0157762B1 (fr) * | 1983-09-19 | 1990-08-08 | Bouchara S.A. | Nouvelles piperidinoguanidines substituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant |
| US4569933A (en) * | 1984-04-13 | 1986-02-11 | Cornu Pierre Jean | Antihypertensive substituted derivatives of 2,5-diamino 1,4-diazole |
| GB8528234D0 (en) * | 1985-11-15 | 1985-12-18 | Wyeth John & Brother Ltd | Heterocyclic compounds |
| US4709094A (en) * | 1986-07-10 | 1987-11-24 | State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon | Sigma brain receptor ligands and their use |
| US5502255A (en) * | 1986-07-10 | 1996-03-26 | State Of Oregon Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon | Substituted guanidines having high binding to the sigma receptor and the use thereof |
| US5312840A (en) * | 1986-07-10 | 1994-05-17 | State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education | Substituted guanidines having high binding to the sigma receptor and the use thereof |
| EP0343307A1 (en) * | 1988-05-26 | 1989-11-29 | Fabrica Espanola De Productos Quimicos Y Farmaceuticos, S.A. | 4-Piperidinealkanamine derivatives |
| GR1000662B (el) * | 1988-07-01 | 1992-09-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | Μεθοδος παρασκευης cis-ν-(3-μεθοξυ-4-πιπεριδινυλο)βενζαμιδιων. |
| DK0517852T3 (da) | 1990-03-02 | 2002-10-07 | Oregon State | Tri- og tetrasubstituerede guanidinerog disses anvendelse som excitatoriske aminosyre-antagonister |
| US5262568A (en) * | 1990-03-02 | 1993-11-16 | State Of Oregon | Tri- and tetra-substituted guanidines and their use as excitatory amino acid antagonists |
| FR2662162B1 (fr) * | 1990-05-18 | 1995-01-20 | Adir | Nouveaux derives de l'amino piperidine, de l'amino pyrrolidine et de l'amino perhydroazepine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| EP0532642A1 (en) * | 1990-05-25 | 1993-03-24 | STATE OF OREGON, acting through OREGON STATE BOARD OF HIGHER EDUCATION, acting for OREGON HEALTH SC. UNIV. AND UNIV. OF OREGON | Substituted guanidines having high binding to the sigma receptor and the use thereof |
| US5403861A (en) * | 1991-02-08 | 1995-04-04 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Substituted guanidines and derivatives thereof as modulators of neurotransmitter release and novel methodology for identifying neurotransmitter release blockers |
| US5847006A (en) * | 1991-02-08 | 1998-12-08 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Therapeutic guanidines |
| US5741661A (en) * | 1991-02-08 | 1998-04-21 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Substituted guanidines and derivatives thereof as modulators of neurotransmitter release and novel methodology for identifying neurotransmitter release blockers |
| FR2690158B1 (fr) * | 1992-04-17 | 1994-07-22 | Sanofi Elf | Nouveau derive arylpiperidinique, procede pour sa preparation et compositions pharmaceutiques le contenant. |
| KR20030097618A (ko) * | 1993-05-27 | 2003-12-31 | 캠브리지 뉴로사이언스, 인코포레이티드 | 치료용 치환 구아니딘류 |
| US5739135A (en) * | 1993-09-03 | 1998-04-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method |
| WO1995014461A1 (en) * | 1993-11-23 | 1995-06-01 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Therapeutic substituted guanidines |
| CA2182302A1 (en) | 1994-02-03 | 1995-08-10 | Stanley M. Goldin | Therapeutic guanidines |
| US6143791A (en) * | 1994-02-03 | 2000-11-07 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Therapeutic guanidines |
| US7351743B1 (en) | 1994-02-03 | 2008-04-01 | Wyeth | Therapeutic guanidines |
| US6787569B1 (en) | 1994-02-03 | 2004-09-07 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Therapeutic guanidines |
| US6025355A (en) | 1997-05-19 | 2000-02-15 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Pharmaceutically active compounds and methods of use |
| US6242198B1 (en) | 1996-07-25 | 2001-06-05 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Methods of treatment of eye trauma and disorders |
| US6756389B2 (en) | 1996-08-09 | 2004-06-29 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Pharmaceutically active compounds and methods of use |
| DE19824470A1 (de) | 1998-05-30 | 1999-12-02 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Neurokininantagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3072663A (en) * | 1961-09-25 | 1963-01-08 | Warner Lambert Pharmaceutical | Polyalkyl substituted-4-guanidopiperidines |
| US3171838A (en) * | 1961-10-10 | 1965-03-02 | Res Lab Dr C Janssen N V | Aroylalkyl and hydroxyaralkyl derivatives of 4-(n-arylalkanamido)-piperidines and related compounds |
| US3161637A (en) * | 1961-10-10 | 1964-12-15 | Res Lab Dr C Janssen N V | 1-(gamma-aroyl-propyl)-4-(nu-arylcarbonyl amino) piperidines and related compounds |
| GB1411782A (en) * | 1972-02-24 | 1975-10-29 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperidine derivatives |
| GB1411783A (en) * | 1972-02-24 | 1975-10-29 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperidine derivatives |
| US3910930A (en) * | 1973-01-04 | 1975-10-07 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1-{55 1-{8 2-(1,4-Benzodioxan-2-yl)-2-hydroxyethyl{9 -4-piperidyl{56 -2-benzimidazolinones |
| US4177279A (en) * | 1973-10-10 | 1979-12-04 | John Wyeth & Brother Ltd. | 1-[(3-Indolyl)-alkyl]-piperidyl ureas and hypotensive compositions |
| GB1459506A (en) * | 1974-02-18 | 1976-12-22 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperidine derivatives |
| JPS5152176A (fi) * | 1974-10-12 | 1976-05-08 | Yoshitomi Pharmaceutical | |
| AU500990B2 (en) * | 1975-07-25 | 1979-06-07 | John Wyeth & Brother Limited | Piperidine derivatives |
| JPS6039680B2 (ja) * | 1975-12-22 | 1985-09-06 | 日本化薬株式会社 | ３‐（メチルメルカプト）プロピルアミノブレオマイシンの製造法 |
| JPS5285174A (en) * | 1976-01-05 | 1977-07-15 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | Novel urea or thiourea derivatives |
| GB1582239A (en) * | 1976-12-11 | 1981-01-07 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperidin-4-yl ureas and thioureas |
| GB1561023A (en) * | 1977-04-22 | 1980-02-13 | Beecham Group Ltd | 2-methoxy - 5 - chloro aniline derivatives |
| IN148482B (fi) * | 1977-06-03 | 1981-03-07 | Pfizer | |
| EP0000485A1 (de) * | 1977-07-08 | 1979-02-07 | Ciba-Geigy Ag | Piperidino-propanole, ihre Herstellung und pharmazeutische Präparate die diese enthalten |
| US4281132A (en) * | 1977-10-29 | 1981-07-28 | John Wyeth & Brother Limited | Piperidino ureas and thioureas |
| GB1586817A (en) * | 1977-12-01 | 1981-03-25 | Wyeth John & Brother Ltd | Indole derivatives |
| US4169202A (en) * | 1978-06-05 | 1979-09-25 | American Home Products Corporation | Process for preparing 4,5-dihydro-4-oxofuran-2-carboxylic acid derivatives |
| GB2034305B (en) * | 1978-10-24 | 1982-12-22 | Wyeth John & Brother Ltd | Preparation of piperidine derivatives |
-
1981
- 1981-02-23 PL PL1981234318A patent/PL128409B1/pl unknown
- 1981-02-23 CA CA000371466A patent/CA1173037A/en not_active Expired
- 1981-02-23 PL PL1981234317A patent/PL128510B1/pl unknown
- 1981-02-23 NZ NZ196324A patent/NZ196324A/xx unknown
- 1981-02-23 PL PL1981229830A patent/PL129174B1/pl unknown
- 1981-02-23 PL PL1981234316A patent/PL135545B1/pl unknown
- 1981-02-23 PH PH25247A patent/PH17019A/en unknown
- 1981-02-23 ES ES499716A patent/ES8203840A1/es not_active Expired
- 1981-02-23 IL IL62200A patent/IL62200A/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-02-23 GR GR64215A patent/GR73576B/el unknown
- 1981-02-23 NO NO810610A patent/NO156864C/no unknown
- 1981-02-24 YU YU00473/81A patent/YU47381A/xx unknown
- 1981-02-24 AU AU67614/81A patent/AU542950B2/en not_active Expired
- 1981-02-24 PT PT72562A patent/PT72562B/pt unknown
- 1981-02-25 EG EG69/81D patent/EG16004A/xx active
- 1981-02-25 FI FI810587A patent/FI77231C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-02-25 IE IE392/81A patent/IE52014B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-02-26 HU HU81469A patent/HU187768B/hu unknown
- 1981-02-26 KR KR1019810000637A patent/KR850000630B1/ko active
- 1981-02-26 EP EP81300801A patent/EP0035374B1/en not_active Expired
- 1981-02-26 DK DK087881A patent/DK164546C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-02-26 DE DE8181300801T patent/DE3168564D1/de not_active Expired
-
1982
- 1982-01-29 ES ES509165A patent/ES509165A0/es active Granted
- 1982-01-29 ES ES509164A patent/ES509164A0/es active Granted
- 1982-01-29 ES ES509163A patent/ES8302656A1/es not_active Expired
- 1982-04-07 US US06/366,266 patent/US4426387A/en not_active Expired - Lifetime
-
1983
- 1983-05-04 YU YU00973/83A patent/YU97383A/xx unknown
- 1983-05-04 YU YU00974/83A patent/YU97483A/xx unknown
- 1983-05-04 YU YU00975/83A patent/YU97583A/xx unknown
- 1983-10-26 US US06/545,802 patent/US4563466A/en not_active Expired - Lifetime
-
1984
- 1984-08-24 KR KR1019840005137A patent/KR850001035B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-08-24 KR KR1019840005135A patent/KR850000631B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-08-24 KR KR1019840005136A patent/KR850001063B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI77231B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av piperidinderivat som aer anvaendbara som antidepsessiva medel. | |
| KR830000677B1 (ko) | 신규 n-헤테로 싸이클-4-피페리딘아민의 제조 방법 | |
| AU621461B2 (en) | 4,5,6-Substituted-N-(substituted-phenyl)-2-pyrimidinamines | |
| CZ287381B6 (en) | Piperazine derivatives, processes and intermediates for their preparation, their use and pharmaceutical compositions based thereon | |
| CA2576112A1 (en) | Piperidine derivatives as histamine h3 receptor ligands | |
| JPH0240666B2 (fi) | ||
| CZ260295A3 (en) | Indole derivatives as 5-ht1a and/or 5-ht2 ligands | |
| EA010051B1 (ru) | Соединения инданилпиперазина, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции | |
| JPH0794417B2 (ja) | Ｎ−アミノブチル−ｎ−フェニルアリールアミド誘導体 | |
| EP0029707A1 (en) | Novel piperidine derivatives, method for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI57933C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva olefina arylketoner | |
| CA1214467A (en) | 1-(3-halo-2-pyridinyl)piperazine | |
| EP0690845B1 (en) | Piperazine derivatives as 5-ht1a ligands | |
| BG60557B1 (bg) | Метод за получаване на амиди и гуанидини с хипогликемично действие | |
| US4722930A (en) | 3-benzoyl-1-[(oxo or thioheteroaryl-ylalkyl)-piperid-4-yl]ureas and derivatives | |
| US3252982A (en) | Benzhydryl compounds | |
| US4985438A (en) | Pyridyl-and/or pyridoyl-(piperid-4-yl) ureas and analogues thereof | |
| WO2001070684A2 (en) | Peptidomimetic ligands for cellular receptors and ion channels | |
| EP0481742B1 (en) | Piperazine derivatives | |
| CS234043B2 (cs) | Způsob Výroby derivátů piperidinu | |
| GB2108489A (en) | Pharmaceutical composition comprising piperidene derivatives | |
| GB2073176A (en) | Piperidine Derivatives | |
| CS234048B2 (cs) | Způsob výroby derivátů piperidinu | |
| FI59401B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara piperidylurea- eller -tioureaderivat |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |
Owner name: JOHN WYETH & BROTHER LIMITED |