PL135545B1 - Process for preparing novel derivatives of piperidine - Google Patents
Process for preparing novel derivatives of piperidine Download PDFInfo
- Publication number
- PL135545B1 PL135545B1 PL1981234316A PL23431681A PL135545B1 PL 135545 B1 PL135545 B1 PL 135545B1 PL 1981234316 A PL1981234316 A PL 1981234316A PL 23431681 A PL23431681 A PL 23431681A PL 135545 B1 PL135545 B1 PL 135545B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- pattern
- formula
- amino
- benzoyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
- C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych piperydyny.Bardziej szczególowo wynalazek dotyczy pipery- dynomoczników oraz tiomoczników, które wykazuja aktywnosc farmakologiczna, zwlaszcza aktywnosc psychotropowa w standartowych testach farmako¬ logicznych, a zwlaszcza uzyteczna potencje prze- ciwdepresyjna. Ogólnie zwiazki te sa specyficzny¬ mi inhibitorami 5-hydroksytryptaminy in vitro oraz in vivo i dlatego tez moga byc równiez uzyteczne do innych zastosowan terapeutycznych, przy czym takie dzialanie farrnokologiczne jest szczególnie ko¬ rzystne.Wynalazek dotyczy zwiazków o wzorze 1, w któ¬ rym Ar oznacza uklad pierscieniowy o wzorze 2, w którym Q oznacza atom O, S, grupe -CR7, -CR6-, -N = CR8- oraz -N =N-; kazdy R*, R* i R« oraz R7 i R8 oznacza atom wodoru lub podstawnik, taki jak nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alkenylo- wa, nizsza grupa alkoksylowa, grupa N02, NH2; nizsza chlorowcoalkilowa, nizsza hydroksyalkilowa, aminonizszaalkilowa, podstawiona aminowa, nizsza alkoksykarbonylowa, cyjanowa, CONH2 oraz hyd¬ roksylowa, a ponadto R4 i R5 lacznie albo R6 i R7 razem z atomem wegla, do którego sa przylaczone oznaczaja piecio lub szescioczlonowy pierscien kar- bocykliczny lub heterocykliczny zawierajacy jeden lub wiecej z wyzej wymienionych podstawników, R oznacza ewentualnie podstawiony rodnik arylo- wy lub heteroarylowy albo rodnik cykloalkilowy 10 20 30 o 5—7 atomach wegla, kazdy R1, R2 i Rfl oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, n oznacza liczbe 0 lub 1, X oznacza atom =0 lub =Z, Y ozna¬ cza atom -O- lub stanowi bezposrednie wiazanie, a Z oznacza grupe -CO-, lub -CH2-, przy czym jezeli (l)Ar oznacza niepodstawiona grupe fenylowa, a Rfl oznacza atom wodoru wówczas Y oznacza atom -O-, i (2) jezeli Z oznacza grupe -CH2-, a Ar ozna¬ cza grupe fenylowa lub pirydylowa, z których kaz¬ da jest ewentualnie podstawiona wówczas R1 ozna¬ cza atom wodoru oraz ich soli addycyjnych z kwa¬ sami i czwartorzedowych soli amoniowych.Okreslenie „nizsza" stosowane w nawiazaniu do grup alkilowych i alkoksylowych oznacza, ze grupa ta zawiera 1—6 atomów wegla, zwlaszcza 1—4 ato¬ mów wegla. „Podstawiona grupa aminowa'' obej¬ muje grupy, takie jak alkilo- lub dwualkiloamino- wa, acyloaminowa, np, grupa nizsza alkilokarbony- loaminowa, uraidowa albo sulfonyloaminowa, np. nizsza alkilosulfonamidowa lub dwu-nizsza-alkilo- sulfonyloaminowa.Przykladami nizszych grup alkilowych sa grupy: metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, Ill-rzed.-butylowa, neopentylowa oraz n-heksylo- wa. Przykladami nizszych grup alkoksylowych sa grupy: metoksylowa, etoksylowa, izopropoksylowa, butoksylowa i heksoksylowa. Przykladami grup cykloalkilowych sa grupy: cykloheksylowa i cyklo- pentylowa. 135 545135 545 3 4 Okreslenie „nizsza grupa hydroksyalkilowa" obej¬ muje grupy o wzorze NO(CH2)m -, w którym m ozmoza^liczbe ^r*4?-4r«jjip. grupe hydroksymetylowa lub hydroRsyetylowa) \ Przykladami grup nizszych alkiloaminowych oraz d^u-nizszyjch-alkiloaminowych sa grupy o wzorze M£NH-, EtNH-, . dwumetyloaminowa, izopropylo- aminowa*lHbutytTJamkiowa.Przykladami nizszych grup alkenylowych sa gru¬ py winylowe, propenylowe, butenylowa-1 oraz bu- tenylowa-2.Przykladami grup nizszych chlorowcoalkilowych sa grupy chloroetylowa oraz trójfluorometylowa.Okreslenie „grupa aminoalkilowa" obejmuje gru¬ py o wzorze NH2(CH2)m -, w którym m oznacza liczbe 1—4, np. aminometylowa, aminoetylowa.Przykladem nizszych grup alkoksykarbonylowych sa grupy metoksy- i etoksykarbonylowa.Korzystnymi podstawnikami chlorowcowymi sa chlor i brom.Przykladami grup Ar w przypadku gdy Q ozna¬ cza atom tlenu lub siarki sa grupy o wzorach 3—6, zwlaszcza furanylowa-2, tiofenylowa-2, benzo[b]fu- ranylowa-3, benzo[b]tiofenylowa-3. Przykladami grup Ar w przypadku gdy Q oznacza grupe o wzo¬ rze -CR7=CR8-, sa grupy o wzorach 7 i 8 (tj. R4 i R5 tworza uklad o wzorze 9), oraz grupy o wzo¬ rach 10-17. Przykladami grup Ar w przypadku gdy Q oznacza grupe o wzorze -N=CR8 sa grupy o wzo¬ rach 18—21, a w przypadku gdy Q oznacza -N=N- grupy o wzorach 22 i 23.Jednopodstawiona grupa fenylowa lub pirydylo- wa oznaczona symbolem Ar stanowi np. grupe 4-ilI-rzed.butylofenylowa, 4-kumenylowa, 4-n-bu- toksyfenylowa, 4-nitrofenylowa, 4-dwumetyloami- nofenylowa, 3-winylofenylowa, 3-metylopirydylo- wa-2, 4-metylopirydylowa-2, 4-metylopirydylowa-3, 4-chloropirydylowa-2, 2-metylopirydylowa-4, 2-bro- mopirydylowa-4.W przypadku wielopodstawionej grupy fenylo- wej lub pirydylowej oznaczonej symbolem Ar od- podwiednim przykladem jest grupa 3,4-dwuchloro- fenylowa, 3,4,5-trójmetylofenylowa, 3,4,5-trójmeto- ksyfenylowa, 3,4-dwuchloro-2-metylofenylowa, 2,3- -dwuetylofenylowa, 3-metylo-4-winylofenylowa, 2,4-dwuchloropirydylowa-6, 2,4-dwumetylopirydylo- wa-6. Przykladami grup Ar gdy grupa fenylowa jest dolaczona z pierscieniem 5- lub 6-czlonowym karbocyklicznym lub heterocyklicznym sa grupy takie jak naftylowa-1, naftylowa-2, benzo[l,4]dio- ksanylowa-1, 3,4-metylenodioksyfenyIowa, 1,2,3,4- -czterowodoronaftylowa-6, 1,4-dwuwodoronaftyIo¬ wa-6, benzo[b]tiofenylowa-6, indolilowa-6, benzo- [bjfuranylowa-6, chinolilowa-6 oraz chinolilowa-5.Przykladami grup Ar gdy grupa pirydylowa jest wlaczona z 5- lub 6-czlonowym pierscieniem kar¬ bocyklicznym lub heterocyklicznym sa grupy, takie jak chinolilowa-4, chinolilowa-2, 5,6,7,8-czterowodo- rochinolilowa-4 lub 5,6,7,8-czterowodorochinolilo- wa-2.Przykladami tych grup gdy podstawniki sa zla¬ czone z pierscieniem sa grupy, takie jak 6-meto- ksynaftylowa-2, 7-metoksynaftylowa-2 i 4-metylo- naftylowa-2. Polaczone pierscienie heterocykliczne Ar zawieraja korzystnie heteroatom lub hetero¬ atomy tlenu i azotu lub siarki. Przykladami grup R sa rodniki arylowe, takie jak fenylowy, który moze byc podstawiony przez R4, np. metyl, taki jak 4-metyl, etyl, propyl, nitro, taki jak 3- lub 4-nitro, ! hydroksy, taki jak 4-hydroksy, metoksy, etoksy, fluor, brom lub chlor, taki jak 3,4-dwuchlor. Rod¬ niki heteroarylowe dla R obejmuja grupe tienylo- wa, np. tienylowa-2, furylowa, np. furylowa-2 oraz pirydylowa np. pirydylowa-2, które moga byc pod- M stawione podstawnikami wymienionymi powyzej dla grup oznaczonych symbolem Ar.Korzystnymi grupami Ar sa grupy fenylowe pod¬ stawione jedna lub wiecej grupa alkilowa lub al- koksylowa o 2 lub wiecej atomach wegla, np. 4- 15 -etylofenylowa, 3,4-dwumetylofenylowa, 3,4-dwu- metoksyfenylowa, albo fenylowa zlaczona z 5- lub 6-czlonowym pierscieniem karbocyklicznym, np. naftylowa-1, naftylowa-2, grupy te sa ewentualnie podstawione przez nizszy alkil, nizszy alkoksyl, 20 chlorowiec, nitro, trójfluorometyl, amino, nizsza dwualkiloamino, np. metyloamino, dwunizszoalkilo- amino, np. dwumetyloamino i cyjano.Symbol n oznacza korzystnie liczbe 0, R9 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, a R1 oznacza 25 atom wodoru. X oznacza korzystnie atom tlenu.Z oznacza korzystnie grupe -CO-, a R oznacza gru¬ pe fenylowa ewentualnie podstawiona w poloze¬ niu 4 grupa nizsza alkoksylowa, np. metoksylowa.Y oznacza korzystnie bezposrednie wiazanie. 30 Jezeli Z oznacza grupe -CH2- wówczas R oznacza korzystnie grupe fenylowa.Korzystnymi zwiazkami wytwarzanymi sposobem wedlug wynalazku sa l-benzoilo-3-[l-(naftylo-2- metylo)piperydylo-4]mocznik, 1-benzoilo-3- [1 -(naf- 35 tylo-l-metylo)-piperydylo-4] mocznik, l-benzoilo-3- - [1 -(4-izopropylobenzylo)piperydylo-4] mocznik, 1 - -benzoilo-3-[l-(5,6,7,8-czterowodoronaftylo - 2 - mety- lo)-piperydylo-4] mocznik, 1-benzoilo-3-[l-(3,4-dwu- metylobenzylo)-piperydylo-41mocznik, 1-benzoilo-3- 40 -[l-(indanylo-5-metylo)piperydylo]mocznik, 1-ben- zoilo-3-[l -(1-naftylo - 2 - /etylo)piperydylo-4]mocznik oraz 1-benzoilo-3-[l-(4-etylobenzylo)piperydylo-4]- mocznik.Przykladami soli addycyjnych z kwasami sa sole 45 wytworzone zarówno z kwasów nieorganicznych jak i organicznych, w szczególnosci sole addycyjne z farmokologicznie dopuszczalnymi kwasami, takie jak chlorowodorki, bromowodorki, jodowodorki, siarczany, azotany, fosforany, sulfoniany, takie jak 50 metanosulfoniany oraz p-toluenosulfoniany, octany, maleiniany, cytryniany, fumarany, winiany, malo- niany i mrówczany.Zwiazki o wzorze 1 badano pod wzgledem ak¬ tywnosci psychotropowej za pomoca ich zdolnosci K do inhibitowania p-chloroamfetaminy (pCA) indu¬ kujacej nadczynnosc i/lub ich zdolnosc do inhibito¬ wania 5-hydroksytryptaminy (5-HT) wplywajacej * na platy mózgowe.Ponizej opisano metode uzyta do badania zdol- 60 nosci inhibitowania p-chloroamfetaminy induku¬ jacej nadczynnosc.Trzy grupy po 4 myszy plci zenskiej o wadze 20—24 g otrzymywaly badane zwiazki doustne w dawkach 50 mg/kg a czwarta grupa odpowiadajaca 01 ilosc nosnika. Trzydziesci minut po podaniu wszyst-135 545 5 * kie zwierzeta otrzymaly p-chloroamfetamine (pCA) w dawkach 20 mg/kg dozylnie. Uporzadkowane myszy umieszczano bezposrednio w plastycznych klatkach czworobocznych wyposazonych w moni¬ tory aktywnosci i ich aktywnosc rejestrowano w czasie 10—30 minut po podaniu pCA. Procedure powtarzano trzykrotnie tak, ze zbadano kazda z trzech grup myszy i dla kazdej okreslono aktyw¬ nosc na monitorze. Inhibitowanie dzialania pCA indukujacej nadczynnosc obliczano za pomoca C —T —P 100%, w którym C oznacza aktywnosc grupy kontrolnej uzyskana 10—30 minut po poda¬ niu pCA, a T oznacza aktywnosc grupy poddanej dzialaniu badanego zwiazku 10—30 minut po poda¬ niu pCA.Badanie stosowano do okreslenia dzialania in vivo dla wykrycia inhibitorów po podaniu 5-hydroksy- pryptaminy. Zwiazki dajace 50°/o inhibitowania okreslano jako szczególnie interesujace. W tabeli 1 przedstawiono szczególnie aktywne zwiazki w tym tescie.Tabela 1 Badany zwiazek l-benzoilo--3-[l-(naftylo-2- -metylo)-piperydylo-4] - mocznik l-benzoilo-3-[l-(naftylo-l- -metylo)piperydylo-4]- mocznik l-benzoilo-3-[l-(4-izopropy- lobenzylo)-piperydylo-4 mocznik l-benzoilo-3-[l-(5,6,7,8-czte- rowodoronaftylo-2-mety- lo)piperydylo-4]mocznik l-benzoilo-3-[l-(3,4-dwume- tylobenzylo)-piperydylo-4J- mocznik 1-benzoilo-3-[l-(indanylo-5- -metylo)-piperydylo-4] - mocznik 1 l-benzoilo-3-[l-(l-nafty- lo-2-)etylo] piperydylo-4] - mocznik 1 -benzoilo-3-[l-(4-etyloben¬ zylo-piperydylo-4]- mocznik % inhibitowania pCA wywolu¬ jacej nad¬ czynnosc 67,5 56,4 49 69,4 73,5 68,9 59,3 71,7 72,9 Zwiazki o wzorze 1 poddano badaniu zdolnosci inhibitowania 5-hydroksytryptaminy (5-HT) wply¬ wajacej na platy mózgowe, stosujac nizej opisana metode.Wplyw badanych zwiazków na komórki nerwo¬ we po pobraniu 5-hydrok$yptryptaminy oddzialu¬ jacej na platy kory mózgowej spreparowanej z mózgu szczurów okreslano wedlug metody Sny- der'a, Green'a i Handley'a „Kinetics of H8-norepi- nephrine accumulation into slices from different regions of the rat brain" zamieszczonej w J. Pharm. exp. Therap. 164, 90—102 (1968). Otrzymano krzywa natezenia reakcji dla badanego zwiazku oraz srod¬ ka standartowego stanowiacego impiramine. Po¬ tencje badanego zwiazku wyrazano w stosunku do impiraminy i okreslano wedlug nastepujacego wzoru: stezenie molowe impiraminy dajace Wartosc potencji = 50%_zahamowania dzialania 5 HT badanego zwiazku stezenie molowe badanego leku daja¬ ce 50% zahamowania dzialania 5 HT Grupom 6 szczurów plci meskiej podawano okres¬ lone dawki badanych zwiazków w postaci zawie¬ siny w HPMC. Trzydziesci minut pózniej podawa¬ no dozylnie 5-HTP w ilosci 70 .mg/kg i notowano reakcje u szczura pomiedzy 20—35 minuta po po¬ daniu 5-HTP. Wykreslano liniowa analize, regresji wyników, i z niej obliczano ED50.Wyniki otrzymane dla 1-benzoilo-3-[l- -me-tylo)piperydylo-4]mocznjka (oznaczonego lite- la 15 20 25 30 35 40 46 50 15 60 15 Zwiazki nie dajace 50% inhibitowania okreslano jako nieaktywne.Szczególnie aktywnym zwiazkiem okazal sie sie l-benzoilo-3-[l-(naftylo-2-metylo)piperydylo-4]- mocznik majacy wartosc potencji 8,8, a imipramina 20 tylko 1,0.Inhibitowanie vivo podawanej 5-HT okreslano dla zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wy¬ nalazku metoda obejmujaca 5-hydroksy-L-trypto- fan (5-HTP) wywolujacy zespól zahowan u zwie- 25 rzecia. Myszom podawano wysokie dawki 5-HTP wywolujace zespól zachowan obejmujacy drzenie, odwodzenia konczyn tylnych, odrzucanie glowy na boki, grzebanie nogami przednimi. Ponadto szczury wykazuja równiez krecenie glowa i krecenie sie Jo wokól. W ponizszych doswiadczeniach z wyzej wy¬ mienionych zachowan brano pod .uwage te które wystepowaly u co najmniej 3 szczurów i co naj¬ mniej cztery z tych reakcji wystepowalo u zwie¬ rzecia. Po podaniu zwierzetom malej dawki 4-HTP 35 nie wystepowaly róznice w zachowaniu, co moglo wystapic przez wstepne poddanie zwierzat dziala¬ niu 5-HT. Badanie to sluzy wiec do okreslenia in¬ hibitowania in vivo 5-HT. a) Badanie reakcji myszy po podaniu dawki leku. 40 Grupom 12 myszy pici zenskiej (2 podgrupy po 6) o wadze 18—22 g podawano dawki leku i kazda z grup przetrzymywano podczas prowadzenia ba¬ dania w oddzielnych klatkach. Kazdej jnyszy po¬ dawano doustnie dawke badanego zwiazku albo 45 nosnik (0,5% NPMC), 30 minut pózniej podawano dawke progowa 5-HTP w ilosci 80 mg/kg dozylnie i umieszczano w przezroczystych cylindrach o sred¬ nicy okolo 29,5 cm (12 cali). Po 20 minutach obser¬ wowano myszy przez 5 minut dla okreslenia wy- 50 stepowania lub nieobecnosci zespolu zachowan.Dawke wytwarzajaca reakcje u 50% myszy obli¬ czano metoda Litchfield'a i Wilcoxon'a opisana w J. Pharm. Exp. Ther. 96, 99—113 (1949). mK b) Badanie reakcji szczurów po podaniu dawki •6 leku.135 545 7 8 powiadajacy zwiazek o wzorze 1, w którym Ar obejmuje podstawnik hydroksylowy. Jezeli Ar oznacza grupe zawierajaca podsawnik nitro w pierscieniu aromatycznym, wówczas na drodze re- 5 dukcji mozna przeprowadzac grupe nitrowa w gru¬ pe aminowa, która nastepnie mozna poddac acy- lowaniu.Wyzej wymieniony proces obejmuje równiez kon¬ wersje soli addycyjnej z kwasem w wolna zasada 1# lub odwrotnie. Czwartorzedowanie trzeciorzedowe¬ go azotu pierscienia piperydynowego moze sta¬ nowic nastepny etap, np. z zastosowaniem halo¬ genków alkilu lub nizszego aryloalkilu, takich jak jodek metylu lub chlorek benzylu. 1S W razie potrzeby, w kazdej z wyzej przedsta¬ wionych reakcji reaktywne podstawniki moga byc poddane ochronie i usuwaniu grup ochronnych w nastepnym etapie. Na przyklad podstawnik amino¬ wy moze byc ochroniony grupa benzyloksykarbo- 20 nyiowa, która usuwa sie pod koniec reakcji za pomoca H2/Pd. Pochodne dehydropiperydyny o wzo¬ rze 1, w którym ewentualnie wiazanie jest obecne, stosuje sie jako zwiazki wyjsciowe do wytwarzania piperydyny o wzorze 1, która poddaje sie kon- 25 wersji na drodze redukcji.Pochodne acylomocznika o wzorze 1 sa równiez uzyteczne jako zwiazki wyjsciowe do wytwarzania innych pochodnych acylomocznika o wzorze 1 na drodze hydrolizy z uzyskaniem mocznika i reacy- 30 lowania.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku moga wchodzic w sklad srodków farmaceu¬ tycznych stanowiac ich skladnik aktywny. Zwiazki aktywne mozna dokladnie rozdrabniac na proszek. 35 Obok zwiazków aktywnych srodki farmaceutyczne zawieraja równiez farmakologicznie dopuszczalny nosnik. Do wytwarzania srodków farmaceutycz¬ nych mozna stosowac kazdy znany w tej dziedzi¬ nie nosnik, zarówno staly, jak i ciekly oraz ich 40 mieszaniny. Srodki w postaci stalej stanowia prosz¬ ki, tabletki i kapsulki. Jako staly" nosnik stosuje sie jedna lub wiecej substancji, które moga rów¬ niez spelniac role czynników smakowych, smaro¬ wych, lozpuszczajacych, zawieszajacych, wiazacych 45 albo czynników dezintegrujacych tabletke. Moga to byc substancje stanowiace kapsulke. W przy¬ padku proszku subtelnie rozdrobniony nosnik mie¬ sza sie z subtelnie rozdrobnionym skladnikiem aktywnym. W tabletkach skladnik aktywny miesza 10 sie z nosnikiem posiadajacym wlasciwosci wiazace w odpowiednich proporcjach i sprasowuje na okres¬ lony ksztalt i wymiar. Proszki i tabletki zawieraja korzystnie 5—99, zwlaszcza 10—80°/o skladnika ak¬ tywnego. 55 Jako odpowiednie nosniki stale stosuje sie we¬ glan magnezu, stearynian magnezu, talk, cukier, laktoze, pektyny, dekstryny, skrobie, zelatyne, ta- rakant, metyloceluloze, karboksymetyloceluloze sodu, woski o niskiej temperaturze topnienia oraz 89 maslo kakaowe. ra A) i antydepresyjnej elomipraminy przedsta¬ wiono w tabeli 2.Tabela 2 Badany zwiazek A olompiramina Wartosc ED50 myszy, dawka doustna w ilosci mg/kg 7,2 18 szczury, dawka do¬ zylna w ilosci mg/kg 5,3 39,2 Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1 lub ich soli addycyjnych z kwasami albo czwartorzedowych soli amonio¬ wych polegajacy na tym, ze zwiazek o wzorze 24, w którym Ar, Y, n, R1, R2 i R9 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzo¬ rze R-Z-M, w którym M oznacza grupe o wzorze -NCO lub -NCS z otrzymaniem zwiazku o wzorze 1, w którym X oznacza atom O lub S. Reakcje mozna prowadzic w temperaturze pokojowej. Ewentualnie zwiazek o wzorze 1, zawierajacy grupe reaktywna przeprowadza sie w zwiazek o wzorze 1 zawiera¬ jacy inna grupe i ewentualnie przeprowadza zwia¬ zek o wzorze 1 w postaci zasady w sól addycyjna z kwasem albo trzeciorzedowa sól amoniowa albo sól addycyjna zwiazku o wzorze 1 przeprowadza sie w wolna zasade.Zwiazek wyjsciowy o wzorze 24, w którym R1 oznacza atom wodoru, wytwarza sie sposobami opi¬ sanymi w brytyjskim opisie patentowym nr 1345872.Zwiazek wyjsciowy o wzorze 24, w którym R1 oznacza nizsza grupe alkilowa wytwarza sie przez alkilowanie odpowiadajacego zwiazku o wzorze 24, w którym R1 oznacza atom wodoru albo sposoba¬ mi analogicznymi do opisanych w brytyjskim opi¬ sie patentowym nr 1345872.Zwiazek o w^zorze 1 mozna równiez otrzymac sposobem obejmujacym reakcje zwiazku o wzo¬ rze 24, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, ze zwiazkiem o wzorze R-C-M, w którym M oznacza grupe o wzorze -NR3-CX-NH2.Reakcje ta mozna prowadzic pod nieobecnosc roz¬ puszczalnika lecz zwykle prowadzi sie go w od¬ powiednim, organicznym rozpuszczalniku obojet¬ nym, np. toluenie, pirydynie, ksylenie, chloroben- zenie, dwumetyloformamidzie lub dioksanie. Ko¬ rzystnie jako rozpuszczalnik stosuje sie pirydyne.Czesto prowadzi sie ja latwo, utrzymujac reagenty w rozpuszczalniku, w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna az do zakonczenia reakcji. Spo¬ sobem tym mozna otrzymac wysoka wydajnosc, np. 80—90'%*. Korzystnie stosuje sie rozpuszczalnik w temperaturze wrzenia powyzej 100°C oraz rów- nomolowe ilosci reagentów.Mozna wytwarzac zwiazek o wzorze 1, zawiera¬ jacy reaktywne grupy i nastepnie przeprowadzac je w inne zwiazki o wzorze 1 znanymi metodami.Na przyklad, jezeli Ar oznacza grupe zawierajaca nizszy podstawnik alkoksylowy lub nizszy pod¬ stawnik aryloalkoksyiowy w pierscieniu aromatycz¬ nym w procesie dealkilowania wytwarza sie od- Okreslenie „srodek" obejmuje preparat skladnika aktywnego z materialem przekladkowym jako nos¬ nikiem z wytworzeniem kapsulki, w której sklad¬ nik aktywny (z lub bez innych nosników) jest oto- ii 11 20 25 30 35 40 45 10 55 69 91135 545 lii czony nosnikiem, który mu towarzyszy. Dotyczy to równiez kapsulki z oplatka.Sterylne postacie ciekle srodków obejmuja roz¬ twory, zawiesiny, emulsje, syropy i eliksiry. Sklad¬ nik aktywny moze byc rozpuszczony lub zawie¬ szony w farmakologicznie dopuszczalnym, steryl¬ nym nosniku cieklym, takim jak wyjalowiona woda, wyjalowiony rozpuszczalnik organiczny albo ich mieszaniny.Korzystnie stosuje sie ciekly nosnik odpowiedni do stosowania pozajelitowego1. Jezeli skladnik aktywny jest odpowiednio rozpuszczalny to mozna go rozpuscic w zwyklej solance jako nosniku, a w przypadku trudnego rozpuszczenia czesto rozpuszcza sie go w odpowiednim rozpusz¬ czalniku organicznym, np. wodnym roztworze gli¬ kolu propylenowego lub glikolu polietylenowego.Wodne roztwory glikolu propylenowego zawieraja 10—75% wagowych glikolu sa szczególnie uzytecz¬ ne. W innych przypadkach srodek wytwarza sie przez zdyspergowanie subtelnie rozdrobnionego skladnika aktywnego w wodnym roztworze skrobij lub karboksymetylocelulozy sodu albo w odpowied¬ nim oleju,, np. oleju araehidowym. Ciekle srodki farmaceutyczne, stanowiace sterylne roztwory lub zawiesiny mozna stosowac; do kijekcjii domiesnio¬ wej, dozylnej lub podskórnej. W szeregu przypad¬ kach zwiazek jest aktywny doustnie i moze byc podawany zarówno w postaci cieklej jak i stalej.Korzystnymi srodkami farmaceutycznymi sa pre¬ paraty w postaci dawek jednostkowych. W takiej postaci srodek jest rozdzielony na dawki jednost¬ kowe zawierajace odpowiednia ilosc skladnika ak¬ tywnego. Dawka jednostkowa moze byc ulozona w wieksze jednostki na przyklad opakowanie proszku, fiolki lub ampulki.. Dawka jednostkowa moze stanowic kapsulke, kapsulke z oplatka lub \,abletke albo szereg innych form. Ilosc skladnika aktywnego w dawce jednostkowej jest rózna i wy¬ nosi od 5 mg lub mniej do 500 mg lub wiecej zgodnie z przeznaczeniem i aktywnoscia skladnika aktywnego. Srodek farmakologiczny moze zawie¬ rac tylko skladnik aktywny, to jest nosnik moze byc nieobecny w dawce jednostkowej.Srodki farmakologiczne zawierajace nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku stosuje sie do leczenia depresji u zwierzat cieplokrwistych przez podawanie chorym zwierzetom skutecznej ilosci zwiazku o wzorze 1.Ilosc uzytego zwiazku zalezy od konkretnego zwiazku, przeznaczenia i charakteru depresji oraz pacjenta. Dla duzych zwierzat o ciezarze ciala okolo 70 kg dawka doustna wynosi korzystnie okolo" 5—75 mg, zwlaszcza okolo 10—25 mg na cztery godziny w zaleznosci od potrzeby. Dawka pozajelitowa wynosi okolo 2—3i» mg. Idealne le¬ czenie jest zapoczatkowane wyzszymi dawkami nastepnie wielkosc dawki obniza sie az do uzyska¬ nia dzialania przeciwdepreayjnego.Ponizsze przyklady ilustruja przedmiot wyna¬ lazku.P r z y k la d; I: I-Benzoilo-^-fl-^iaftyIo-2-mety- lo)-pi|eryoVlo-4}niocznifc.W 120 cm* toluenu miesza sie 1,0 g (0,0042 m) 4-amino-l-(na€tylo^2-rtóetyl<^)piper^dyny oraz 0,69 g (0,0042 m) benzoiloizotiocyjanianu w temperaturze im 15 2* p©kJQ$e«rej w czasie 6 godzin. Rozpuszczalnik od¬ parowuje sie, a gumowa substancje rozpuszcza sie,v w alkoholu izopropylowym i zakwasza etanolowym roztworem HC1% Rozpuszczalnik odparowuje sie i pozostalosc rozpuszcza sie w octanie etylu1. Zwia¬ zek tytulowy kr^staEfcltje, saczy i osusza. Produkt w postaci cwiercwddziamr chlorowodorku ma tem¬ perature topnienia 232'—2l4**C.Przyklad II. l-[l-(na^tylo-2-metylo)piperydy- \o-4] -3-/tenoilo^2)mocznik.W 5 cm3 pirydyny utrzymuje* sie 1,0 g (0,0547 m) 4-amino-l-/naftylo-2-metylo/piperydyny i 0,65 g (0,0042 m) l^tenoilo-2/mocznika w stanie wrzenia: pod chlodnica zwrotna w czasie 9$ godziny. Roz¬ puszczalnik odparowuje sie;, dodaje wode;-i wytra¬ cony zwiazek tytulowy odsacza sie i przemywa do¬ kladnie woda. Pg rekrystalizacji z etanolu, kon¬ wersji w chlorowodorek w etanolowym roztworze HC1 i rekrystalizacji z etanolu otrzymuje sie 0,5 g chlorowodorku o temperaturze topnienia 217—219°C.; Przyklad III—V. Postepujac W sposób ana¬ logiczny do opisanego w przykladzie II 4-amino-l- -(naftylo-2^metylo-prperydy\ie poddaje sie reakcji z odpowiednio 3*trójiluoroflftetyiobenzoilomoczni- kiem, 4-mtrobenzoilomoeznikiem oraz l-fptrydotlo- -4-metylo)mocznikiem otrzymujac zwiazki przed¬ stawione w tabeli 3. -c Tabela 3 as 40 45 50 Przyklad nr III IV V Nazwa zwiazku 1- [1-(naftylo-2-rrietylo)piperydy- lo-4]-3-(3-tr6jflutróme1lylobenzo- ilo)moeznik, temperatura topnienia 251—253°C 1-[l-(natftyk-2^metylo)piperydy- lo-4]-3-(4--nitrobe*nzoilo/mocznik)- chlorowodorek rtfa4 temperature topnienia 264r- 265°C l-(pirydoito-4^)-3-[l-Snaftylo-2- metylo)piperydylo-4]mocznik, temperatura topnienia 254—255°C Przyklad VI—XLIV. Posiejpjujae w aposólb analogiczny do przykladu I na drodze reakcji od-*- powiedniego zwiazku o wzorze 24 z benzoilocyja* nianem otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1 przedstaw wione w tabeli 4. ¦ ¦- Tabela 4 Przykiad nr 1 VI VII Nazwa zwiazku 2 l-3enzoilo-3-[l-(2-Enaftyaoks3r*l]- etylo-piperydylo-41mocznik (cw-iercwodzian chlorowodorku ma temperature; topnienia 226—22^€ 1-Benzoilo-3-[l-(3,4-dwuchloroben- zylo)piperydylo-4Jmocznik (pól- wodzia» chlorowodorku ma tern- ' perature topnienia 224—225°C)135 545 11 IZ c.d. tabeli4 c.d. tabeli 4 1 VIII IX X XI XII XIII - XIV XV XVI XVII XVIII XIX 2 l-Benzoilo-3-[l-(4-III.rzed.-buty- lobenzylo)piperydylo-4)mocznik (cwiercwodzian chlorowodorku ma temperature topnienia 202—204°C) 1-Benzoilo-3-[1-(4-n-butoksyben- zylo)piperydylo-4]mocznik (pól- wodzian chlorowodorku ma tem¬ perature topnienia 214—217°C) l-Benzoilo-3-[i-(3-nitrobenzoilo)pi- perydylo-4]mocznik (cwierc wo- dzian chloijwodorku ma tempe¬ rature topnienia 255—257°C) l-Benzoilo-3-[l-(5,6,7,8-czterovo- doronaftylo-2-metylo)piperydy- lo-4]mocznik (chlorowodorek ma temperature topnienia 233—235°C) l-Benzoilo-3-[l-(4-etylobenzylo)- piperydylo-4]mocznik (chlorowo¬ dorek ma temperature topnie¬ nia 234^236°C) l-Benzoilo-3-[l-(3,4-dwubromoben- zylo)piperydylo-4]mocznik (chlo¬ rowodorek ma temperature top¬ nienia 228—230°C) l-Bei:zoilo-3-[l-(2,5-dwumetylo- benzylo)piperydylo-4]mocznik (chlorowodorek ma temperature topnienia 231—232°C) l-Benzoilo-3-[l-(4-n-propoksyben- zylo)piperydylo-4]mocznik (eh Jo- rowodorek ma temperature top¬ nienia 232—234°C, 1-BenzoiJo [1 -i"2-(naftyloksy-2-)ety- lo]piperydylo-4]mocznik (chlo¬ rowodorek ma temperature top¬ nienia 215—218°C) l-Benzoilo-3-[l-(indanylo-5-mety- lo)piperydylo-4]mocznik (chloro¬ wodorek ma temperature top¬ nienia 253—256°C) l-Benzoilo-3-[l-(l-/naftylo-2-/tylo)- piperydylo-4]mocznik (chlorowo¬ dorek ma temperature topnienia 172—174°C) l-Benzoilo-3-[l-(4-metylo-3-nitro- benzylo)piperydylo-4]mocznik (chlorowodorek ma temperature topnienia 232—234°C) 1 XX XXI XXII XXIII XXIV XXV XXVI XXVII XXVIII XXIX xxx 2 l-Benzoilo-3-[l-(chinolilo-4-mety- lo)piperydylo-4]mocznik (pólto- rawodzian chlorowodorku ma temperature topnienia 211—213°Q l-Benzoilo-3-[l-(chinolilo-2-me- tylo)piperydylo-4] rocznik (dww chlorowodorek ma temperatui \t topnienia 213—215°C) l-Benzoilo-3-[l-(3,5-dwumetylo- benzylo)piperydylo-4] m ocznik (cwiercwodzian chlorowodorku ma temperature topnienia 248—252°C) 1-Benzoilo-3-[1 - '2,4-dwumetylo- benzylo)piperydylo-4]mocznik (cwiercwodzian chlorowodorku ma temperaure topnienia 230—232°C) l-Benzoilo-3-[l-(3-bromobenzylo)- piperydylo-4]mocznik (cwierc wodzian chlorowodorku ma tem¬ perature topnienia 222—224°C) l-Benzoilo-3-[l-(3-jodobenzylo)pi- perydylo-4]mocznik (chlorowo¬ dorek ma temperature topnienia 2x7—219°C) 1-benzoilo-3-[l-(pirydylo-4-mety- lo)piperydylo-4] mocznik (dwu- chlorowodorek ma temperature topnienia 236—238°C) l-Benzoilo-3-[l-(3-trójfiuoromety- lobenzylo)piperydylo-4]mocznik (chlorowodorek ma temperature topnienia 241—243°C) l-Benzoilo-3-[l-(4-metoksykarbo- nylobenzylo)piperydylo-4] mocz¬ nik (chlorowodorek ma tempera¬ ture topnienia 247—249°C) l-Benzoilo-3-[l-(6-metylonaftylo- -2-metylo)piperydylo-4]mocznik (pólwodzian chlorowodorku ma temperature topnienia 250— —253°C) l-Benzoilo-3-[l-(l-benzofuranylo- -2-/etylo)piperydylo-4]mocznik (chlorowodorek ma temperature topnienia 148—149°C)13 135 545 c.d. tabeli 4 14 c.d. tabeli 4 1 2 XXXI XXXII XXXIII XXXIV xxxv XXXVI XXXVII XXXVIII XXXIX XL l-[l-(5-acetamido-2-hydroksyben- zylo)-piperydylo-4]-3-benzoilo- mocznik (3/4 wodzian chlorowo¬ dorku ma temperature topnienia 230—232°C) l-Benzoilo-3-[l-(naftylo-l-metylo)- piperydylo-4]mocznik (pólwo- dzian chlorowodorku ma tem¬ perature topnienia 185—186°C) l-Eenzoilo-3-[l-(4-izopropyloben- zylo)-piperydylo-4]mocznik (pól- wodzian chlorowodorku ma tem¬ perature topnienia 240—242°C) l-Benzoilo-3-[l-(6-metoksynaftylo- 2-metylo)piperydylo-41 mocznik (pólwodzian chlorowodorku ma temperature topnienia 243— —244°C) 3-Benzoilo-l-[l-(l,4-benzodioksa- nylo-6-metylo)piperydylo-4]- mocznik (1/4 wodzian chlorowo¬ dorku ma temperature topnienia 231—235°C) l-Benzoilo-3-[l-(3,4-dwumetylo- benzylo)piperydylo-41mocznik ' (1/4 wodzian ma temperature topnienia 239—240°C) l-Benzoilo-l-metylo-3-[l-(naftylo- -2-metylo) piperydylo-4]mocznik (pólwodzian chlorowodorku ma temperature topnienia 164— —166°C) 1 -Benzoilo-3- [1-(2-naftylo-2)etylo- -piperydylo-4]mocznik (chloro¬ wodorek ma temperature top¬ nienia 230—232°C) l-Benzoilo-3-[l-(6-cyjanonaftylo- -2-metylo)piperydylo-4] mocznik (pólwodzian chlorowodorku ma temperature topnienia 264— —266°C) 1-Benzoilo-3-[1-(6-fluoronaftylo- -2-metylo)piperydylo-41 mocznik (pólwodzian chlorowodorku ma temperature topnienia 215— —220°C, a dwuwodzian ma tem¬ perature topnienia 246—249°C) 15 20 35 45 1 1 XLI XLII XLIII XLIV 2 l-Benzoilo-3-[l-(6-bromonaftylo- -2-metylo)piperydylo-41 mocznik (wodzian chlorowodorku ma temperature topnienia 235— —237°C) l-Benzoilo-3-[l-(l-naftylo-2/propy- lo)piperydylo-4]mocznik (3/4 wo¬ dzian chlorowodorku ma tem¬ perature topnienia 222—224°C) l-Benzoilo-l-metylo-3-[l-(naftylo- -2-metylo)piperydylo-4] mocznik (pólwodzian chlorowodorku ma temperature topnienia 164— —166°C). 1 -Benzoilo-3-metylo-3- [1 -(naftylo- -2-metylo)piperydylo-4] mocznik (pólwodzian chlorowodorku ma temperature topnienia 207— —209°C). 1 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pi- perydyny o wzorze 1, w którym Ar oznacza uklad pierscieniowy o wzorze 2, w którym Q oznacza atom O lub S, grupe -CR7=CR8-, -N=CR8- i -N=N-, a kazdy R4; R5 i R6 oraz R7 i R8 oznacza atom wodoru lub podstawnik taki jak nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alkenylowa, nizsza grupa alkoksylowa, grupa N02, NH2, nizsza chlorowcoal- kilowa, nizsza hydroksyalkilowa, aminonizszaalki- lowa ,podstawiona aminowa, nizsza alkoksykarbo- nylowa, cyjanowa, CONH2 oraz hydroksylowa, a po¬ nadto R4 i R5 lacznie albo R6 i R8 razem z atomem wegla, do którego sa przylaczone oznaczaja piecio- lub szescioczlonowy pierscien karbocykliczny lub heterocykliczny zawierajacy jeden lub wiecej z wy¬ zej wymienionych podstawników, R oznacza ewen¬ tualnie podstawiony rodnik aryIowy lub heteroary- lowy albo rodnik cykloalkilowy o 5—7 atomach wegla kazdy, R1, R2 i R9 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, n oznacza liczbe 0 lub 1, X oznacza atom =0 lub =S, Y oznacza atom -Q- lub stanowi bezposrednie wiazanie, a Z oznacza grupe -CO- lub -CH2, przy czym jezeli Ar oznacza niepodstawiona grupe fenylowa, a R9 oznacza atom wodoru, wówczas Y oznacza atom -O-, a jezeli Z oznacza grupe -CH2- a Ar oznacza grupe fenylowa lub pirydylowa, z których kazda jest ewentualnie podstawiona, wówczas R1 oznacza atom wodoru, oraz ich soli addycyjnych z kwasami i czwartorze¬ dowych soli omoniowych, znamienny tym, ze zwia¬ zek o wzorze 24 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze R-Z-M, w których to wzorach n, Ar, X, Y, Z, R1, R2 i R9 maja wyzej podane znaczenie, M oznacza grupe -NCO-, NCS lub NH-CXNH2, w której X ma wyzej podane znaczenie i ewentualnie135 545 U 16 zwiazek o wzorze 1, zawierajacy grupe reaktywna przeprowadza sie w zwiazek o wzorze 1 zawiera¬ jacy inna grupe i ewentualnie przeprowadza zwia¬ zek o wzorze 1 w postaci zasady w sól addycyjna z kwasem albo trzeciorzedowa sól amoniowa albo sól addycyjna zwiazku o wzorze 1 przeprowadza sie w wolna zasade. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 24, w którym Ar oznacza grupe fenyIowa podstawiona jedna lub wiecej grupa, taka jak nizsza alkilowa, atom chlo¬ rowca, lub nizsza grupa alkoksylowa, albo grupe naftylowa, benzofuranylowa ,benzotiofenylowa, czterowodoronaftylowa, indanylowa, benzodioksa- nylowa, chinolinowa, izochinolinowa, cynoilowa lub 4-, 5-, 6- lub 7-indolilowa, z których kazda jest ewentualnie podstawiona jedna lub wiecej grupa, taka jak atom chlorowca, nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alkoksylowa lub grupa cyjanylowa, a pozostale symbole maja znaczenie podane w zastrz. 1. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny ityna ,ze stosuje sie zwiazek o wzorze 24, w którym Y ozna¬ cza bezposrednie wiazanie, a n oznacza liczbe 0. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze R-Z-M, w którym R oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona jedna lub wiecej grupa, taka jak atom chlorowca, nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alkoksylowa, grupa hydroksylowa lub nitrowa, albo grupe tie- nyiowa lub pirydylowa, a pozostale symbole maja znaczenie podane w zastrz. 1. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-benzoilo-3-[l-(naftylo- -2-metylo)piperydylo-4] mocznika poddaje sie re¬ akcji 4-amino-l-(naftylo-2-metylo)piperydyne z ben- zoilomocznikiem. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze wr przypadku wytwarzania l-benzoilo-3-[l-(naftylo- -l-iaetylo)piperydylo-4]mocznika poddaje sie re¬ akcji 4-amino^l-(naftylo-l-metylc)piperydyne z ben- zoiloizacyjaruanem. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze wytwarzanie l-benzoilo-3-Il-(4-izoprqpylobenzylo)- piperydylo-4]mocznika poddaje sie reakcji 4-ami- no-l-(4-izopropylobenzylopiperydyny z benzoiloizo¬ cyjanianem. 8. Sposób wedlug zastrz. I, anamienny tym, ze "w przypadku wytwarzania l-benz©ilo-3-[l-(5,6,7,8- -ezterowodoronaftylQ-2 - metylo)piperydylo - 4]mocz¬ nika poddaje ^ie reakcji 4-iamino~M5,6,7,8-cztero- wodoFodonaftylo-2-metylo-2-metylo)pipery dyne z bena^iloizocyjaaiandm. 9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania I-toenzoilo-3-[l-(3,4-dwu- metylobenzylo)piperydylo^4]rriocznika poddaje sie reakcji 4-amino-l-(3,4-dwurtietylobenzoilo)piperydy¬ ne z benzoiloizocyjanianem. 10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-benzoilo-3-[l-(inda- nylo^6*metylo)pirperydylo-41mocznika poddaje sie reakcji 4-ami»o-l-(indanylo-5-me;tylo)piperydyny z benzoiloizocyjanianem. 11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-benzoilo-3-[l-(nafty- lo-2)etylolpiperydylo-4] mocznika poddaje sie re¬ akcji 4-amino-l-(naftylo-2-etylo)piperydyne z ben- 5 zoiloizocyjanianem. 12. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-benzoilo-3-[(l-/4-ety- lobenzylG)-piperydylolmocznika poddaje sie reakcji chlorek 4-amino-l-(4-etylobenzylo)piperdyny z 10 benzoiloizocyjanianem. 13. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 24, w którym Ar oznacza jedno- podstawiona grupe fenylowa, której podstawnikiem jest nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alkenylo- 15 wa, nizsza grupa alkoksylowa, grupa nitrowa, niz¬ sza grupa chlorowcoalkilowa, grupa aminowa lub podstawiona grupa aminowa albo Ar oznacza wie- lopodstawiona grupe alkilowa, w której podstaw¬ niki takie same lub rózne oznaczaja nizsza grupe 20 alkilowa, nizsza grupe alkoksylowa, nizsza grupe, alkenylowa, atom chlorowca, grupe nitrowa, nizsza grupe chlorowcoalkilowa, grupe aminowa, podsta¬ wiona grupe aminowa lub grupe hydroksylowa albo Ar oznacza grupe fenylowa zawierajaca skon- densowany piecio- lub szescioczlonowy pierscien karbocykliczny lub heterocykliczny, które sa ewen¬ tualnie podstawione jednym lub wiecej podstawni¬ kiem okreslonym powyzej, R1 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, n oznacza liczbe 0, R9 30 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, Y oznacza -O- lub bezposrednie wiazanie poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze R-Z-M, w któ¬ rym R oznacza ewentualnie podstawiony rodnik arylowy lub heteroarylowy lub rodnik cykloalki- 35 Iowy o 5—7 atomach wegla, Z oznacza grupe CO, a M oznacza grupe -NCO lub -NCS. 14. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 24, w którym Ar oznacza jedno- podstawiona grupe pirydylowa, w której podstaw¬ nikiem jest nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alkenylowa, nizsza grupa alkoksylowa, N02, NH2, nizsza grupa chlorowcoalkilowa, nizsza grupa hyd- roksyalkilowa, grupa aminonizszaalkilowa, podsta¬ wiona grupa aminowa, nizsza grupa alkoksykarbo- nylowa, grupa CN, CONH2, lub hydroksy]owa, albo Ar oznacza wielopodstawiona grupe pirydylowa, których podstawnikami, takimi samymi lub róz¬ nymi sa grupy, takie jak nizsza alkilowa, nizsza alkoksylowa, nizsza alkenylowa, atom chlorowca, N02, NH2, chlorowconizsza-alkilowa, hydroksyniz- szaalkilowa, aminonizszaalkilowa, podstawiona ami¬ nowa, nizsza alkoksykarbonylowa, CN, CONH2 lub hydroksy, albo Ar oznacza grupe fenylowa lub pi¬ rydylowa zawierajaca skondensowany piecio- lub szescioczlonowy pierscien karbocykliczny lub hete¬ rocykliczny, z których dwa sa ewentualnie podsta¬ wione jednym lub wiecej podstawnikiem, R1 ozna¬ cza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, n oz¬ nacza O, a R9 oz^cza atom wodoru lub nizsza grupe.-alkilowa, a Y oznacza bezposrednie wiazanie, poddaje sLe reakcji ze zwiazkiem o wzorze R-Z-M, w którym R oznacza ewentualnie podstawiony rod¬ nik arylowy lub heteroarylowy lub rodnik cyklo- alkilowy o 5—7 atomach wegla, Z oznacza grupe C5 CO, a M oznacza grupe -NCO lub -NCS. 40 45 50 55 60135 545 WZÓR R4^\R6 ,3 A; 'Y-CHR"-(CHR")n-N ^NR'CXN-ZR r* R5 r6 WZÓR 4 R6 R5 ^ R' WZÓR ^**. s ^K R6 K» 7 R6 i .R8 WZÓR RA R5 R6 WZÓR 5 D6 o WZÓR 8 C wzc WZÓR 6 WZÓR 9 N^^^<" N^A^pS WZÓR 10 WZÓR 13 WZÓR 16 Cl R7 WZÓR 11 fi Ii WZÓR 12 IT sXl R' WZÓR 14 R" N^f^R6 H i? a WZÓR 15 WZÓR 17 6 35 R R^-^N WZÓR 18135 545 ^N^RP R5 R6 N" WZÓR 19 WZÓR 22 WZÓR 23 N ^Rc Ar-Y-CHR9-(CHR2)n-N^\- NHR1 WZÓR 20 N N ^R" WZÓR 24 R3 I R- Z-NCN WZÓR 21 WZÓR 25 OZGraf. Z.P. Dz-wo, z. 941 (85+15) 8.86 Cena 10; zl PL PL PL PL PL PL
Claims (8)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pi- perydyny o wzorze 1, w którym Ar oznacza uklad pierscieniowy o wzorze 2, w którym Q oznacza atom O lub S, grupe -CR7=CR8-, -N=CR8- i -N=N-, a kazdy R4; R5 i R6 oraz R7 i R8 oznacza atom wodoru lub podstawnik taki jak nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alkenylowa, nizsza grupa alkoksylowa, grupa N02, NH2, nizsza chlorowcoal- kilowa, nizsza hydroksyalkilowa, aminonizszaalki- lowa ,podstawiona aminowa, nizsza alkoksykarbo- nylowa, cyjanowa, CONH2 oraz hydroksylowa, a po¬ nadto R4 i R5 lacznie albo R6 i R8 razem z atomem wegla, do którego sa przylaczone oznaczaja piecio- lub szescioczlonowy pierscien karbocykliczny lub heterocykliczny zawierajacy jeden lub wiecej z wy¬ zej wymienionych podstawników, R oznacza ewen¬ tualnie podstawiony rodnik aryIowy lub heteroary- lowy albo rodnik cykloalkilowy o 5—7 atomach wegla kazdy, R1, R2 i R9 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, n oznacza liczbe 0 lub 1, X oznacza atom =0 lub =S, Y oznacza atom -Q- lub stanowi bezposrednie wiazanie, a Z oznacza grupe -CO- lub -CH2, przy czym jezeli Ar oznacza niepodstawiona grupe fenylowa, a R9 oznacza atom wodoru, wówczas Y oznacza atom -O-, a jezeli Z oznacza grupe -CH2- a Ar oznacza grupe fenylowa lub pirydylowa, z których kazda jest ewentualnie podstawiona, wówczas R1 oznacza atom wodoru, oraz ich soli addycyjnych z kwasami i czwartorze¬ dowych soli omoniowych, znamienny tym, ze zwia¬ zek o wzorze 24 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze R-Z-M, w których to wzorach n, Ar, X, Y, Z, R1, R2 i R9 maja wyzej podane znaczenie, M oznacza grupe -NCO-, NCS lub NH-CXNH2, w której X ma wyzej podane znaczenie i ewentualnie135 545 U 16 zwiazek o wzorze 1, zawierajacy grupe reaktywna przeprowadza sie w zwiazek o wzorze 1 zawiera¬ jacy inna grupe i ewentualnie przeprowadza zwia¬ zek o wzorze 1 w postaci zasady w sól addycyjna z kwasem albo trzeciorzedowa sól amoniowa albo sól addycyjna zwiazku o wzorze 1 przeprowadza sie w wolna zasade.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 24, w którym Ar oznacza grupe fenyIowa podstawiona jedna lub wiecej grupa, taka jak nizsza alkilowa, atom chlo¬ rowca, lub nizsza grupa alkoksylowa, albo grupe naftylowa, benzofuranylowa ,benzotiofenylowa, czterowodoronaftylowa, indanylowa, benzodioksa- nylowa, chinolinowa, izochinolinowa, cynoilowa lub 4-, 5-, 6- lub 7-indolilowa, z których kazda jest ewentualnie podstawiona jedna lub wiecej grupa, taka jak atom chlorowca, nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alkoksylowa lub grupa cyjanylowa, a pozostale symbole maja znaczenie podane w zastrz. 1.
3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny ityna ,ze stosuje sie zwiazek o wzorze 24, w którym Y ozna¬ cza bezposrednie wiazanie, a n oznacza liczbe 0.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze R-Z-M, w którym R oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona jedna lub wiecej grupa, taka jak atom chlorowca, nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alkoksylowa, grupa hydroksylowa lub nitrowa, albo grupe tie- nyiowa lub pirydylowa, a pozostale symbole maja znaczenie podane w zastrz. 1.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-benzoilo-3-[l-(naftylo- -2-metylo)piperydylo-4] mocznika poddaje sie re¬ akcji 4-amino-l-(naftylo-2-metylo)piperydyne z ben- zoilomocznikiem.
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze wr przypadku wytwarzania l-benzoilo-3-[l-(naftylo- -l-iaetylo)piperydylo-4]mocznika poddaje sie re¬ akcji 4-amino^l-(naftylo-l-metylc)piperydyne z ben- zoiloizacyjaruanem.
7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze wytwarzanie l-benzoilo-3-Il-(4-izoprqpylobenzylo)- piperydylo-4]mocznika poddaje sie reakcji 4-ami- no-l-(4-izopropylobenzylopiperydyny z benzoiloizo¬ cyjanianem. 8. Sposób wedlug zastrz. I, anamienny tym, ze "w przypadku wytwarzania l-benz©ilo-3-[l-(5,6,7,8- -ezterowodoronaftylQ-2 - metylo)piperydylo - 4]mocz¬ nika poddaje ^ie reakcji 4-iamino~M5,6,7,8-cztero- wodoFodonaftylo-2-metylo-2-metylo)pipery dyne z bena^iloizocyjaaiandm. 9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania I-toenzoilo-3-[l-(3,4-dwu- metylobenzylo)piperydylo^4]rriocznika poddaje sie reakcji 4-amino-l-(3,4-dwurtietylobenzoilo)piperydy¬ ne z benzoiloizocyjanianem. 10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-benzoilo-3-[l-(inda- nylo^6*metylo)pirperydylo-41mocznika poddaje sie reakcji 4-ami»o-l-(indanylo-5-me;tylo)piperydyny z benzoiloizocyjanianem. 11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-benzoilo-3-[l-(nafty- lo-2)etylolpiperydylo-4] mocznika poddaje sie re¬ akcji 4-amino-l-(naftylo-2-etylo)piperydyne z ben- 5 zoiloizocyjanianem. 12. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-benzoilo-3-[(l-/4-ety- lobenzylG)-piperydylolmocznika poddaje sie reakcji chlorek 4-amino-l-(4-etylobenzylo)piperdyny z 10 benzoiloizocyjanianem. 13. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 24, w którym Ar oznacza jedno- podstawiona grupe fenylowa, której podstawnikiem jest nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alkenylo- 15 wa, nizsza grupa alkoksylowa, grupa nitrowa, niz¬ sza grupa chlorowcoalkilowa, grupa aminowa lub podstawiona grupa aminowa albo Ar oznacza wie- lopodstawiona grupe alkilowa, w której podstaw¬ niki takie same lub rózne oznaczaja nizsza grupe 20 alkilowa, nizsza grupe alkoksylowa, nizsza grupe, alkenylowa, atom chlorowca, grupe nitrowa, nizsza grupe chlorowcoalkilowa, grupe aminowa, podsta¬ wiona grupe aminowa lub grupe hydroksylowa albo Ar oznacza grupe fenylowa zawierajaca skon- densowany piecio- lub szescioczlonowy pierscien karbocykliczny lub heterocykliczny, które sa ewen¬ tualnie podstawione jednym lub wiecej podstawni¬ kiem okreslonym powyzej, R1 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, n oznacza liczbe 0, R9 30 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, Y oznacza -O- lub bezposrednie wiazanie poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze R-Z-M, w któ¬ rym R oznacza ewentualnie podstawiony rodnik arylowy lub heteroarylowy lub rodnik cykloalki- 35 Iowy o 5—7 atomach wegla, Z oznacza grupe CO, a M oznacza grupe -NCO lub -NCS. 14. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 24, w którym Ar oznacza jedno- podstawiona grupe pirydylowa, w której podstaw¬ nikiem jest nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alkenylowa, nizsza grupa alkoksylowa, N02, NH2, nizsza grupa chlorowcoalkilowa, nizsza grupa hyd- roksyalkilowa, grupa aminonizszaalkilowa, podsta¬ wiona grupa aminowa, nizsza grupa alkoksykarbo- nylowa, grupa CN, CONH2, lub hydroksy]owa, albo Ar oznacza wielopodstawiona grupe pirydylowa, których podstawnikami, takimi samymi lub róz¬ nymi sa grupy, takie jak nizsza alkilowa, nizsza alkoksylowa, nizsza alkenylowa, atom chlorowca, N02, NH2, chlorowconizsza-alkilowa, hydroksyniz- szaalkilowa, aminonizszaalkilowa, podstawiona ami¬ nowa, nizsza alkoksykarbonylowa, CN, CONH2 lub hydroksy, albo Ar oznacza grupe fenylowa lub pi¬ rydylowa zawierajaca skondensowany piecio- lub szescioczlonowy pierscien karbocykliczny lub hete¬ rocykliczny, z których dwa sa ewentualnie podsta¬ wione jednym lub wiecej podstawnikiem, R1 ozna¬ cza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, n oz¬ nacza O, a R9 oz^cza atom wodoru lub nizsza grupe.-alkilowa, a Y oznacza bezposrednie wiazanie, poddaje sLe reakcji ze zwiazkiem o wzorze R-Z-M, w którym R oznacza ewentualnie podstawiony rod¬ nik arylowy lub heteroarylowy lub rodnik cyklo- alkilowy o 5—7 atomach wegla, Z oznacza grupe C5 CO, a M oznacza grupe -NCO lub -NCS. 40 45 50 55 60135 545 WZÓR R4^\R6 ,3 A; 'Y-CHR"-(CHR")n-N ^NR'CXN-ZR r* R5 r6 WZÓR 4 R6 R5 ^ R' WZÓR ^**. s ^K R6 K» 7 R6 i .R8 WZÓR RA R5 R6 WZÓR 5 D6 o WZÓR 8 C wzc WZÓR 6 WZÓR 9 N^^^<" N^A^pS WZÓR 10 WZÓR 13 WZÓR 16 Cl R7 WZÓR 11 fi Ii WZÓR 12 IT sXl R' WZÓR 14 R" N^f^R6 H i? a WZÓR 15 WZÓR 17 6 35 R R^-^N WZÓR 18135 545 ^N^RP R5 R6 N" WZÓR 19 WZÓR 22 WZÓR 23 N ^Rc Ar-Y-CHR9-(CHR2)n-N^\- NHR1 WZÓR 20 N N ^R" WZÓR 24 R3 I R- Z-NCN WZÓR 21 WZÓR 25 OZGraf. Z.P. Dz-wo, z. 941 (85+15)
8.86 Cena 10; zl PL PL PL PL PL PL
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8007048 | 1980-03-01 | ||
| GB8027435 | 1980-08-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL234316A1 PL234316A1 (en) | 1983-11-07 |
| PL135545B1 true PL135545B1 (en) | 1985-11-30 |
Family
ID=26274662
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1981234318A PL128409B1 (en) | 1980-03-01 | 1981-02-23 | Process for preparing novel derivatives of piperidine |
| PL1981234317A PL128510B1 (en) | 1980-03-01 | 1981-02-23 | Method of obtaining new piperidine derivatives |
| PL1981229830A PL129174B1 (en) | 1980-03-01 | 1981-02-23 | Process for preparing novel derivatives of piperidine |
| PL1981234316A PL135545B1 (en) | 1980-03-01 | 1981-02-23 | Process for preparing novel derivatives of piperidine |
Family Applications Before (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1981234318A PL128409B1 (en) | 1980-03-01 | 1981-02-23 | Process for preparing novel derivatives of piperidine |
| PL1981234317A PL128510B1 (en) | 1980-03-01 | 1981-02-23 | Method of obtaining new piperidine derivatives |
| PL1981229830A PL129174B1 (en) | 1980-03-01 | 1981-02-23 | Process for preparing novel derivatives of piperidine |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4426387A (pl) |
| EP (1) | EP0035374B1 (pl) |
| KR (4) | KR850000630B1 (pl) |
| AU (1) | AU542950B2 (pl) |
| CA (1) | CA1173037A (pl) |
| DE (1) | DE3168564D1 (pl) |
| DK (1) | DK164546C (pl) |
| EG (1) | EG16004A (pl) |
| ES (4) | ES8203840A1 (pl) |
| FI (1) | FI77231C (pl) |
| GR (1) | GR73576B (pl) |
| HU (1) | HU187768B (pl) |
| IE (1) | IE52014B1 (pl) |
| IL (1) | IL62200A (pl) |
| NO (1) | NO156864C (pl) |
| NZ (1) | NZ196324A (pl) |
| PH (1) | PH17019A (pl) |
| PL (4) | PL128409B1 (pl) |
| PT (1) | PT72562B (pl) |
| YU (4) | YU47381A (pl) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8528235D0 (en) * | 1985-11-15 | 1985-12-18 | Wyeth John & Brother Ltd | Heterocyclic compounds |
| US4508722A (en) * | 1981-05-18 | 1985-04-02 | Eli Lilly And Company | 1-Benzoyl-3-(arylpyridyl)urea compounds |
| ATE27152T1 (de) * | 1982-04-07 | 1987-05-15 | Ici Plc | Chinolin-derivate. |
| DE3377796D1 (en) * | 1982-05-04 | 1988-09-29 | Ici Plc | Quinoline derivatives |
| FR2527205A1 (fr) * | 1982-05-18 | 1983-11-25 | Bouchara Emile | Nouvelles phenyloxoalcoyl piperidines, leurs procedes d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant |
| EP0157762B1 (fr) * | 1983-09-19 | 1990-08-08 | Bouchara S.A. | Nouvelles piperidinoguanidines substituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant |
| US4569933A (en) * | 1984-04-13 | 1986-02-11 | Cornu Pierre Jean | Antihypertensive substituted derivatives of 2,5-diamino 1,4-diazole |
| GB8528234D0 (en) * | 1985-11-15 | 1985-12-18 | Wyeth John & Brother Ltd | Heterocyclic compounds |
| US4709094A (en) * | 1986-07-10 | 1987-11-24 | State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon | Sigma brain receptor ligands and their use |
| US5502255A (en) * | 1986-07-10 | 1996-03-26 | State Of Oregon Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon | Substituted guanidines having high binding to the sigma receptor and the use thereof |
| US5312840A (en) * | 1986-07-10 | 1994-05-17 | State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education | Substituted guanidines having high binding to the sigma receptor and the use thereof |
| EP0343307A1 (en) * | 1988-05-26 | 1989-11-29 | Fabrica Espanola De Productos Quimicos Y Farmaceuticos, S.A. | 4-Piperidinealkanamine derivatives |
| GR1000662B (el) * | 1988-07-01 | 1992-09-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | Μεθοδος παρασκευης cis-ν-(3-μεθοξυ-4-πιπεριδινυλο)βενζαμιδιων. |
| DK0517852T3 (da) | 1990-03-02 | 2002-10-07 | Oregon State | Tri- og tetrasubstituerede guanidinerog disses anvendelse som excitatoriske aminosyre-antagonister |
| US5262568A (en) * | 1990-03-02 | 1993-11-16 | State Of Oregon | Tri- and tetra-substituted guanidines and their use as excitatory amino acid antagonists |
| FR2662162B1 (fr) * | 1990-05-18 | 1995-01-20 | Adir | Nouveaux derives de l'amino piperidine, de l'amino pyrrolidine et de l'amino perhydroazepine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| EP0532642A1 (en) * | 1990-05-25 | 1993-03-24 | STATE OF OREGON, acting through OREGON STATE BOARD OF HIGHER EDUCATION, acting for OREGON HEALTH SC. UNIV. AND UNIV. OF OREGON | Substituted guanidines having high binding to the sigma receptor and the use thereof |
| US5403861A (en) * | 1991-02-08 | 1995-04-04 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Substituted guanidines and derivatives thereof as modulators of neurotransmitter release and novel methodology for identifying neurotransmitter release blockers |
| US5847006A (en) * | 1991-02-08 | 1998-12-08 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Therapeutic guanidines |
| US5741661A (en) * | 1991-02-08 | 1998-04-21 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Substituted guanidines and derivatives thereof as modulators of neurotransmitter release and novel methodology for identifying neurotransmitter release blockers |
| FR2690158B1 (fr) * | 1992-04-17 | 1994-07-22 | Sanofi Elf | Nouveau derive arylpiperidinique, procede pour sa preparation et compositions pharmaceutiques le contenant. |
| KR20030097618A (ko) * | 1993-05-27 | 2003-12-31 | 캠브리지 뉴로사이언스, 인코포레이티드 | 치료용 치환 구아니딘류 |
| US5739135A (en) * | 1993-09-03 | 1998-04-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method |
| WO1995014461A1 (en) * | 1993-11-23 | 1995-06-01 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Therapeutic substituted guanidines |
| CA2182302A1 (en) | 1994-02-03 | 1995-08-10 | Stanley M. Goldin | Therapeutic guanidines |
| US6143791A (en) * | 1994-02-03 | 2000-11-07 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Therapeutic guanidines |
| US7351743B1 (en) | 1994-02-03 | 2008-04-01 | Wyeth | Therapeutic guanidines |
| US6787569B1 (en) | 1994-02-03 | 2004-09-07 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Therapeutic guanidines |
| US6025355A (en) | 1997-05-19 | 2000-02-15 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Pharmaceutically active compounds and methods of use |
| US6242198B1 (en) | 1996-07-25 | 2001-06-05 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Methods of treatment of eye trauma and disorders |
| US6756389B2 (en) | 1996-08-09 | 2004-06-29 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Pharmaceutically active compounds and methods of use |
| DE19824470A1 (de) | 1998-05-30 | 1999-12-02 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Neurokininantagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3072663A (en) * | 1961-09-25 | 1963-01-08 | Warner Lambert Pharmaceutical | Polyalkyl substituted-4-guanidopiperidines |
| US3171838A (en) * | 1961-10-10 | 1965-03-02 | Res Lab Dr C Janssen N V | Aroylalkyl and hydroxyaralkyl derivatives of 4-(n-arylalkanamido)-piperidines and related compounds |
| US3161637A (en) * | 1961-10-10 | 1964-12-15 | Res Lab Dr C Janssen N V | 1-(gamma-aroyl-propyl)-4-(nu-arylcarbonyl amino) piperidines and related compounds |
| GB1411782A (en) * | 1972-02-24 | 1975-10-29 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperidine derivatives |
| GB1411783A (en) * | 1972-02-24 | 1975-10-29 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperidine derivatives |
| US3910930A (en) * | 1973-01-04 | 1975-10-07 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1-{55 1-{8 2-(1,4-Benzodioxan-2-yl)-2-hydroxyethyl{9 -4-piperidyl{56 -2-benzimidazolinones |
| US4177279A (en) * | 1973-10-10 | 1979-12-04 | John Wyeth & Brother Ltd. | 1-[(3-Indolyl)-alkyl]-piperidyl ureas and hypotensive compositions |
| GB1459506A (en) * | 1974-02-18 | 1976-12-22 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperidine derivatives |
| JPS5152176A (pl) * | 1974-10-12 | 1976-05-08 | Yoshitomi Pharmaceutical | |
| AU500990B2 (en) * | 1975-07-25 | 1979-06-07 | John Wyeth & Brother Limited | Piperidine derivatives |
| JPS6039680B2 (ja) * | 1975-12-22 | 1985-09-06 | 日本化薬株式会社 | ３‐（メチルメルカプト）プロピルアミノブレオマイシンの製造法 |
| JPS5285174A (en) * | 1976-01-05 | 1977-07-15 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | Novel urea or thiourea derivatives |
| GB1582239A (en) * | 1976-12-11 | 1981-01-07 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperidin-4-yl ureas and thioureas |
| GB1561023A (en) * | 1977-04-22 | 1980-02-13 | Beecham Group Ltd | 2-methoxy - 5 - chloro aniline derivatives |
| IN148482B (pl) * | 1977-06-03 | 1981-03-07 | Pfizer | |
| EP0000485A1 (de) * | 1977-07-08 | 1979-02-07 | Ciba-Geigy Ag | Piperidino-propanole, ihre Herstellung und pharmazeutische Präparate die diese enthalten |
| US4281132A (en) * | 1977-10-29 | 1981-07-28 | John Wyeth & Brother Limited | Piperidino ureas and thioureas |
| GB1586817A (en) * | 1977-12-01 | 1981-03-25 | Wyeth John & Brother Ltd | Indole derivatives |
| US4169202A (en) * | 1978-06-05 | 1979-09-25 | American Home Products Corporation | Process for preparing 4,5-dihydro-4-oxofuran-2-carboxylic acid derivatives |
| GB2034305B (en) * | 1978-10-24 | 1982-12-22 | Wyeth John & Brother Ltd | Preparation of piperidine derivatives |
-
1981
- 1981-02-23 PL PL1981234318A patent/PL128409B1/pl unknown
- 1981-02-23 CA CA000371466A patent/CA1173037A/en not_active Expired
- 1981-02-23 PL PL1981234317A patent/PL128510B1/pl unknown
- 1981-02-23 NZ NZ196324A patent/NZ196324A/xx unknown
- 1981-02-23 PL PL1981229830A patent/PL129174B1/pl unknown
- 1981-02-23 PL PL1981234316A patent/PL135545B1/pl unknown
- 1981-02-23 PH PH25247A patent/PH17019A/en unknown
- 1981-02-23 ES ES499716A patent/ES8203840A1/es not_active Expired
- 1981-02-23 IL IL62200A patent/IL62200A/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-02-23 GR GR64215A patent/GR73576B/el unknown
- 1981-02-23 NO NO810610A patent/NO156864C/no unknown
- 1981-02-24 YU YU00473/81A patent/YU47381A/xx unknown
- 1981-02-24 AU AU67614/81A patent/AU542950B2/en not_active Expired
- 1981-02-24 PT PT72562A patent/PT72562B/pt unknown
- 1981-02-25 EG EG69/81D patent/EG16004A/xx active
- 1981-02-25 FI FI810587A patent/FI77231C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-02-25 IE IE392/81A patent/IE52014B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-02-26 HU HU81469A patent/HU187768B/hu unknown
- 1981-02-26 KR KR1019810000637A patent/KR850000630B1/ko active
- 1981-02-26 EP EP81300801A patent/EP0035374B1/en not_active Expired
- 1981-02-26 DK DK087881A patent/DK164546C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-02-26 DE DE8181300801T patent/DE3168564D1/de not_active Expired
-
1982
- 1982-01-29 ES ES509165A patent/ES509165A0/es active Granted
- 1982-01-29 ES ES509164A patent/ES509164A0/es active Granted
- 1982-01-29 ES ES509163A patent/ES8302656A1/es not_active Expired
- 1982-04-07 US US06/366,266 patent/US4426387A/en not_active Expired - Lifetime
-
1983
- 1983-05-04 YU YU00973/83A patent/YU97383A/xx unknown
- 1983-05-04 YU YU00974/83A patent/YU97483A/xx unknown
- 1983-05-04 YU YU00975/83A patent/YU97583A/xx unknown
- 1983-10-26 US US06/545,802 patent/US4563466A/en not_active Expired - Lifetime
-
1984
- 1984-08-24 KR KR1019840005137A patent/KR850001035B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-08-24 KR KR1019840005135A patent/KR850000631B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-08-24 KR KR1019840005136A patent/KR850001063B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL135545B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of piperidine | |
| SU1056902A3 (ru) | Способ получени производных @ -гетероциклил-4-пиперидинаминов или их солей | |
| AU623981B2 (en) | 2-(1-piperazinyl)-4-phenylcycloalkano-pyridine derivatives, processes for the production thereof, and pharmaceutical composition containing the same | |
| US4337257A (en) | Gastric acid secretion inhibiting substituted 2-(2-benzimidazolyl)-pyridines, their preparation, pharmaceutical preparations containing same, and method for inhibiting gastric acid secretion | |
| NZ521069A (en) | Salts of bicyclic, N-acylated imidazo-3-amines and imidazo-5-amines | |
| LV10716B (en) | Novel derivatives of triazolopyridine and triazoloquinoline aminoalkylthio compounds, methods for preparation thereof, medicinal preparations containing same, their use as analgetics | |
| US4358456A (en) | Antipsychotic piperidinomethyl-indole derivatives | |
| JP2004509873A (ja) | セロトニン受容体及びドーパミン受容体にアフィニティーを示す新規ｎ，ｎ’−二置換ベンゾイミダゾロン誘導体 | |
| DE3615180C2 (de) | Disubstituierte 1,4-Piperazinylderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel | |
| US4677104A (en) | Antipsychotic fused-ring pyridinylpiperazine derivatives | |
| HUT51245A (en) | Process for production of derivatives of amidin and medical compositions containing such active substances | |
| US4588725A (en) | 2-piperazinyl-quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI84604B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antipsykotiskt 8-/4-/4-(1-oxo-1,2-bensisotiazol-3-yl)-1-piperazinyl/butyl/ -8-azaspiro/4,5/dekan-7,9-dion eller salt daerav. | |
| CA2525580A1 (en) | Asymmetric benzimidazoles and related compounds as potassium channel modulators | |
| DK166882B1 (da) | 12-amino-pyridazino(4', 5':3,4)pyrrolo(2,1-a)isoquinoliner, fremgangsmaade til deres fremstilling, farmaceutiske praeparater indeholdende dem, fremgangsmaade til fremstilling af de farmaceutiske praeparater samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af farmaceutiske praeparater | |
| US4985438A (en) | Pyridyl-and/or pyridoyl-(piperid-4-yl) ureas and analogues thereof | |
| KR20010101440A (ko) | 대뇌 허혈의 예방 및 치료를 위한 2-치환된1,2-벤즈이소티아졸 유도체 및 3-치환된테트라히드로피리도피리미디논 유도체의 용도 | |
| GB2108489A (en) | Pharmaceutical composition comprising piperidene derivatives | |
| US4328223A (en) | 2-Amino-3a,4,5,6-tetrahydro-perimidine derivatives and their medicinal use in combatting circulatory diseases | |
| CS234043B2 (cs) | Způsob Výroby derivátů piperidinu | |
| CS234046B2 (cs) | Způsob výroby derivátů piperidinu | |
| IE44696B1 (en) | Pyrodoxine derivatives | |
| Sheradsky et al. | 2-Aminoarylation of heterocycles via a benzidine-like rearrangement | |
| US4874771A (en) | Ethanesulfonamide derivatives | |
| PL92124B1 (pl) |