DK169325B1 - Analogifremgangsmåde til fremstilling af N-heterocyclyl-4-piperidinaminer - Google Patents

Analogifremgangsmåde til fremstilling af N-heterocyclyl-4-piperidinaminer Download PDF

Info

Publication number
DK169325B1
DK169325B1 DK129879A DK129879A DK169325B1 DK 169325 B1 DK169325 B1 DK 169325B1 DK 129879 A DK129879 A DK 129879A DK 129879 A DK129879 A DK 129879A DK 169325 B1 DK169325 B1 DK 169325B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
parts
group
methyl
piperidinyl
benzimidazol
Prior art date
Application number
DK129879A
Other languages
English (en)
Other versions
DK129879A (da
Inventor
Frans Janssens
Raymond Stokbroekx
Joseph Torremans
Marcel Luyckx
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26670178&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DK169325(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US06/002,276 external-priority patent/US4219559A/en
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of DK129879A publication Critical patent/DK129879A/da
Priority to DK083183A priority Critical patent/DK171841B1/da
Application granted granted Critical
Publication of DK169325B1 publication Critical patent/DK169325B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/54—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

i DK 169325 B1
Den foreliggende opfindelse angår en anal ogi fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte N-heterocyclyl-4-piperidinaminer.
I U.S.A. patentskrift nr. 2.971.005 beskrives 2-(phenyl-methylamino)benzimidazoler med lokalanæstetisk og antifibrillatorisk 5 virkning, og i U.S.A. patentskrift nr. 2.857.391 beskrives et antal 2-(aminomethyl)benzimidazoler. Forbindelserne fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse afviger væsentligt herfra ved arten af den 4-piperi-dinylgruppe, som er bundet til aminonitrogenatomet og ved, at de besidder uventede antihistaminegenskaber. Kendt er også forbindelsen 1-me-10 thyl-N-phenyl-N-phenylmethyl-4-piperidinamin, som er en antihistaminforbindelse med trivialnavnet Bamipin (se Merck index, 8. udgave (1968), side 118). Forbindelserne fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse afviger strukturelt væsentligt herfra ved, at de skal indeholde en 1H-benzimidazol-2-yl- eller 3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ylgruppe bundet til 15 aminonitrogenatomet.
Den foreliggende opfindelse angår således en anal ogi fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte heterocyclyl-4-piperidinaminer, som kan gengives ved den almene formel:
R
20 I
i* 25 og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, hvori R er hydrogen eller methyl, R1 er hydrogen eller lavere al kyl med 1 til 6 carbonatomer, R2 er hydrogen, al kyl med 1 til 10 carbonatomer, cycloalkyl med 3 30 til 6 carbonatomer, aryl, mono- eller diaryl-Cj_g-lavere al kyl, hvori arylgruppen er phenyl, som valgfrit kan være substitueret med 1 til 2 substituenter, som er halogenatomer eller methyl- eller nitrogrupper, R3 er hydrogen, halogen, methyl eller trifluormethyl, L er en lavere al kylgruppe, som indeholder 1 til 6 carbonatomer og 35 eventuelt er substitueret med en cyano- eller hydroxygruppe eller en Cj ^lavere alkoxygruppe, ^lavere al kyl carbonyloxygruppe eller en aryl-, aryloxy-, arylthio- eller aminogruppe, diphenyl-Cj_g-lavere alkyl, di-(halogenphenyl)C16lavere alkyl, 3-cyano-3,3-diphenyl propyl, 2- DK 169325 B1 2 propenyl, 3-aryl-2-propenyl, 3-aryloxy-2-hydroxypropyl eller en gruppe med formlen: Z-CJ-L , hvor m Zm m et et helt tal fra 1 til 4, og Q er CH og N, og 5 Z er 4-aryl-4,5-dihydro-5-oxo-lH-tetrazol-1-yl, 4-(C^^lavere al- kyl)-4,5-dihydro-5-oxo-lH-tetrazol-l-yl-2,3-dihydro-l,4-benzodioxy-2-yl, 2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl, 2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-yl, 2,3-dihydro-3-oxo-4H-benzoxazin-4-yl, (10,ll-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]cyclohepten-5-yliden)methyl, 4-morpholinyl, aryl carbonyl, aryl ami -10 nocarbonyl, Cj^lavere al kyl ami nocarbonyl ami no, aryl carbonyl ami no, aryl-ami nocarbonyl ami no, Cj^lavere alkyl carbonyl ami no, ami nocarbonyl amino eller arylamino, hvor, når L er en med en arylgruppe substitueret lavere alkylgruppe med 1 til 6 carbonatomer, arylgruppen betegner phenyl, substitueret phenyl, naphthalenyl, thienyl eller pyrridinyl, hvor nævnte 15 substituerede phenyl indeholder 1 til 3 substituenter, som uafhængigt af hinanden er halogenatomer eller methyl-, C^^lavere alkyloxy-, trifluor-methyl-, hydroxy-, nitro- eller aminogrupper, og hvor en af substituenterne desuden kan være methylthio, Cj ^lavere alkyloxy, carbonylmethoxy, phenyl acetyloxy, benzoyloxy, methoxybenzoyloxy, phenylmethoxy, Cj^lave-20 re alkyloxycarbonyloxy, phenylmethoxycarbonyloxy, methyl sulfony1 eller cyanomethoxy, og hvor aryl i alle andre definitioner af L betyder en phenyl gruppe, der eventuelt er mono- eller di substitueret, hvor hver substituent uafhængigt af hinanden er et halogenatom eller en methyl-eller methoxygruppe, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i 25 krav l's kendetegnende del angivne.
I de foregående definitioner betyder udtrykket "lavere al kyl" en ligekædet eller forgrenet carbonhydridgruppe med fra 1 til 6 carbonatomer som f.eks. methyl, ethyl, 1-methyl ethyl, 1,1-dimethyl ethyl, propyl, 2-methyl propyl, butyl, pentyl, hexyl og lignende, udtrykket "alkyl" som 30 anvendt i definitionen af R2 omfatter ligekædede og forgrenede carbon-hydridgrupper med fra 1 til 10 carbonatomer som f.eks. de foran anførte lavere al kyl grupper og højere homologe så som heptyl, octyl, nonyl og decyl, udtrykket "lavere alkenyl" refererer til ligekædede alkenylgrup-per med fra 3 til 5 carbonatomer, hvori umættetheden fortrinsvis er i β-35 stillingen, men også kan være i γ-, <5-, eller e-stillingen som f.eks. 2-propenyl, 2-butenyl, 3-pentenyl, 2-hexenyl og lignende, udtrykket "cyc-loalkyl" refererer til cycliske carbonhydridgrupper med fra 3 til 6 carbonatomer såsom cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl og cyclohexyl, og 3 DK 169325 B1 udtrykket "halogen" er generisk for fluor, chlor, brom og i od.
Forbindelserne med den almene formel (I) kan i almindelighed afledes af en udgangsforbindelse med formlen: s1 i, 10 hvori R, R1, R2, R3 og Q har de ovenfor anførte betydninger, ved at indføre den ønskede L-substituent på piperidin-nitrogenatomet ved hjælp af i og for sig kendte fremgangsmåder.
I almindelighed kan indføringen af L i mellemproduktet (II) hensigtsmæssigt udføres ved omsætning af (II) med en passende reaktionsdyg-15 tig ester med formlen LY (III), hvori L har den ovenfor anførte betydning, og Y betyder en reaktionsdygtig esterrest som f.eks. halogen, fortrinsvis chlor eller brom, eller en sulfonyloxyrest som f.eks. methyl-sulfonyloxy eller 4-methyl phenyl sulfonyloxy og lignende.
Kondensationsreaktionen mellem (II) og (III) udføres hensigtsmæs-20 sigt i et inert organisk opløsningsmiddel som f.eks. et aromatisk car-bonhydrid, f.eks. benzen, methylbenzen, dimethyl benzen og lignende, en lavere alkanol, f.eks. methanol, ethanol, 1-butanol og lignende, en keton, f.eks. 4-methyl-2-pentanon og lignende, en ether, f.eks. 1,4-di-oxan, 1,Γ-oxybisethan og lignende, Ν,Ν-dimethylformamid (DMF), nitro-25 benzen og lignende.
Tilsætning af en passende base som f.eks. et al kalimetalcarbonat eller -hydrogencarbonat eller en organisk base som f.eks. N,N-diethyl-ethanamin eller N-(l-methylethyl)-2-propanamin kan anvendes for at opsamle den syre, som frigøres under reaktionsforløbet. Under visse om-30 stændigheder er tilsætning af et iodidsalt, fortrinsvis et alkalimetal-iodid, passende.
Noget forhøjede temperaturer kan anvendes for at forøge reaktionshastigheden.
Når L i formel (I) betegner en (2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidanol-35 l-yl)lavere alkylgruppe, er det hensigtsmæssigt at anvende en reaktionsdygtig ester (III), hvori nitrogenatomet i 3-stillingen af 2,3-di-hydro-2-oxo-lH-benzimidazol-1-ylgruppen er substitueret med en passende beskyttende gruppe, fortrinsvis en 1-methylethenylgruppe og fjerne denne DK 169325 B1 4 beskyttende gruppe efter afslutning af kondensationsreaktionen. Fjernelsen af den beskyttende gruppe kan ske på i og for sig kendt måde såsom ved sur hydrolyse, når en 1-methylethenylgruppe er involveret.
Når L betegner en 2-aryl-2-hydroxyethyl- eller en 3-aryloxy-2-hy-5 droxypropylgruppe, udføres indføringen af substituenten i mellemproduk tet (II) hensigtsmæssigt ved, at man omsætter (II) ved en forhøjet temperatur med en passende oxiran med formlen: aryi-(OCH-) (iv) 10 2'nx hvori m er 0 eller 1.
Omsætningen af forbindelse (II) med (IV) kan udføres i et passende organisk opløsningsmiddel eller eventuelt i fravær af noget opløsningsmiddel. Egnede opløsningsmidler, som kan anvendes, omfatter f.eks. aro-15 mati ske carbonhydrider såsom benzen, methyl benzen, dimethyl benzen og lignende, halogenerede carbonhydrider som f.eks. trichlormethan, dichlormethan og lignende, lavere alkanoler såsom methanol, ethanol, 2-propanol og lignende alkoholer, og blandinger af sådanne opløsningsmidler. Når piperidinderivatet (II) er i form af et syreadditionssalt, er 20 det hensigtsmæssigt til reaktionsblandingen at sætte en passende base som f.eks. natriumcarbonat for at frigøre den frie syre fra saltet.
Forbindelserne med formel (I), hvori L betegner en 2-hydroxyethyl-gruppe, kan fremstilles ved, at man omsætter en passende piperidin med formel (II) med oxiran under anvendelse af samme procedure som beskrevet 25 for omsætningen af (IV) med (II).
Når L ved fastgørelsespunktet til piperidin-nitrogenatomet er en primær eller sekundær alkylgruppe, kan forbindelserne (I) også fremstilles ved reduktiv aminering af et aldehyd eller en keton svarende til alkoholen L-OH med et piperidinderivat med formel (II) på i og for sig 30 kendt måde. En hensigtsmæssig fremgangsmåde består i, at man hydrogenerer en blanding af aldehydet eller ketonen og (II) i et passende organisk opløsningsmiddel i nærværelse af en passende katalysator som f.eks. palladium-på-trækul.
Passende organiske opløsningsmidler omfatter lavere alkanoler såsom 35 methanol, ethanol, propanol og lignende. Hastigheden for hydrogeneringsreaktionen kan øges ved, at den udføres i nærværelse af en passende svag syre som f.eks. eddikesyre. Når piperidinderivatet (II) er i form af et additionssalt med en stærk syre, f.eks. saltsyre eller hydrogenbromidsy- 5 DK 169325 B1 re, er det hensigtsmæssigt dertil at sætte et salt af en stærk base med en svag syre, f.eks. natriumacetat, for at binde den stærke syre. Når (II) indeholder grupper, der i sig selv er påvirkelige ved katalytisk hydrogenering, f.eks. når R2 betyder en aryl methyl gruppe, kan det være 5 hensigtsmæssigt til reaktionsblandingen at sætte en passende katalysatorgift som f.eks. thiophen.
Når L betegner en gruppe med formlen z'cmH2m”’ I™0™ m er et helt tal fra og med 2 til og med 4, og Z har den ovenfor anførte betydning, kan forbindelserne med formel (I) også fremstilles ved, at man omsætter 10 (II) med et passende alkenyl deri vat, på i og for sig kendt måde for udførelse af lignende additionsreaktioner, f.eks. ved omrøring og opvarmning af reaktanterne med hinanden i et passende for reaktionen inert organisk opløsningsmiddel som f.eks. en lavere alkanol såsom 2-propanol, butanol og lignende.
15 Når L betegner en 2-(aroylamino)ethylgruppe eller en 2-arylethyl-gruppe kan forbindelserne (I) også opnås ved, at man omsætter (II) med henholdsvis en passende 1-aroylaziridin eller en passende ethenylaren.
Disse omsætninger udføres fortrinsvis i et passende for reaktionen inert opløsningsmiddel som f.eks. en lavere alkanol, f.eks. methanol, ethanol, 20 propanol, butanol og lignende alkoholer, et aromatisk carbonhydrid, f.eks. benzen, methylbenzen, dimethyl benzen og lignende, en keton, f.eks. 4-methyl-2-pentanon, en ether, f.eks. 1,4-dioxan, Ι,Γ-oxybis-ethan og lignende, Ν,Ν-dimethylformamid, nitrobenzen og lignende eller en blanding af sådanne opløsningsmidler. Forhøjede temperaturer er hen-25 sigtsmæssige for at forøge reaktionshastigheden, og fortrinsvis udføres omsætningen ved tilbagesvalingstemperaturen for reaktionsblandingen.
Forbindelserne med formel (I) kan også fremstilles ved cyclodesul -furisering af et passende thiourinstofderivat med formlen 30 f
Η NH
35 H
Denne cyclodesulfuriseringsreaktion kan udføres ved, at man omsætter (V) med et passende al kyl hal ogen i d, fortrinsvis iodmethan, i et pas- 6 DK 169325 B1 sende for reaktionen inert organisk opløsningsmiddel, f.eks. en lavere alkanol såsom methanol, ethanol, 2-propanol og lignende. Herudover kan cyclodesulfuri seringsreaktionen udføres ved, at man omsætter (V) med et passende metaloxid eller -salt i et passende opløsningsmiddel i henhold 5 til den fremgangsmåde, som f.eks. er beskrevet i Pharmazie, 31, 348 (1976). For eksempel kan forbindelserne med formel (I) let fremstilles ved, at man omsætter (V) med et passende Hg(II)- eller Pb(II)oxid eller -salt som f.eks. HgO, HgCl2, Hg(0Ac)2, PbO eller Pb(0Ac)2. I visse tilfælde kan det være hensigtsmæssigt at supplere reaktionsblandingen med 10 en lille smule svovl. Endog methandiiminer, specielt Ν,Ν'-methantetrayl-bis[cyclohexanamin] kan anvendes som cyclodesulfuriseringsmidl er. Egnede for reaktionen inerte organiske opløsningsmidler, som med fordel kan anvendes, omfatter lavere alkanoler, f.eks. methanol, ethanol, 2-propanol og lignende, halogenerede carbonhydrider, f.eks. dichlormethan og 15 trichlormethan, ethere, f.eks. tetrahydrofuran, 2,2'-oxybispropan og lignende, og blandinger af sådanne opløsningsmidler.
Amino-substituerede forbindelser kan for eksempel afledes af de tilsvarende nitro- og cyano-substituerede forbindelser ved, at man reducerer sidstnævnte, f.eks. ved katalytisk hydrogenering i nærværelse af 20 en passende katalysator som f.eks. Raney-nikkel og lignende.
De amino-substituerede forbindelser kan igen N-alkyleres eller acy-leres ved omsætning med et passende alkyleringsmiddel eller acylerings-middel, f.eks. et halogenid, et alkanoylhalogenid, et alkoxycarbonylhalogenid, et isocyanat og lignende.
25 Sekundært og tertiært amino-substituerede forbindelser med formel (I) kan fremstilles ved, at man f.eks. substituerer en passende halogensubstitueret forbindelse med den ønskede primære eller sekundære amin.
Aminocarbonyl-substituerede forbindelser kan hensigtsmæssigt afledes af de tilsvarende estere ved omsætning af sidstnævnte med ammoniak 30 eller en passende primær eller sekundær amin i et egnet opløsningsmiddel .
Forbindelser med formel (I), som i strukturen indeholder en sulfo-nylgruppe, kan let afledes af de tilsvarende thi oforbindelser ved, at man oxiderer sidstnævnte med et passende oxidationsmiddel, f.eks. hydro-35 genperoxid eller lignende.
Ved alle de foregående og efterfølgende fremstillinger kan reaktionsprodukterne isoleres fra reaktionsblandingen og - om nødvendigt -yderligere renses på i og for sig kendt måde.
7 DK 169325 B1
Forbindelserne med formel (I) kan omdannes til den therapeutisk aktive ikke-toxiske syreadditionssal tform ved behandling med en passende syre som f.eks. en uorganisk syre såsom hydrohalogenidsyre, f.eks. hy~ drogenchlorid, hydrogenbromid og lignende, og svovlsyre, salpetersyre, 5 phosphorsyre og lignende, eller en organisk syre som f.eks. eddike-, propan-, 2-hydroxyeddike-, 2-hydroxypropan-, 2-oxopropan-, propandi-, butandi-, (Z)-2-butendi-, (E)-2-butendi-, 2hydroxybutandi-, 2,3-dihydro-xybutandi-, 2-hydroxy-l,2,3-propantricarboxyl-, benzoe-, 3-phenyl-2-pro-pan-, α-hydroxybenzeneddike-, methansulfon-, ethansul fon-, benzensul-10 fon-, 4-methylbenzensul fon-, cyclohexansulfam-, 2-hydroxybenzoe-, 4-amino-2-hydroxybenzoesyre og lignende syrer.
Omvendt kan saltformen omdannes ved behandling med base til den frie baseform.
Udgangsmaterialerne med formel (II) kan i almindelighed fremstilles 15 ud fra et thiourinstofderivat med formel (X), hvori R, R1, R2 og R3 har de ovenfor anførte betydninger, og P betyder en passende beskyttende gruppe som f.eks. lavere alkyloxycarbonyl eller phenylmethoxycarbonyl vedj at man underkaster (X) en cyclodesulfuriseringsreaktion til opnåelse af et mellemprodukt med formlen (XI) og derefter eliminerer den be-20 skyttende gruppe på sædvanlig måde.
• H2 '
R NH H
25 Cyclodesulfu^ p,^\ s3 R1 ^3 risering R R^
Cx> (XI.) 30
Fjernelse af be-skyttende gruppe
Cyclodesulfuriseringen af (X) til opnåelse af (XI) udføres på samme 35 måde som her beskrevet for fremstilling af forbindelserne (I) ud fra (V). Til fjernelse af den beskyttende gruppe P kan anvendes i og for sig kendte metoder. For eksempel kan denne gruppe, når det er en lavere alkyloxycarbonyl gruppe, fjernes ved basisk eller fortrinsvis sur hydrolyse 8 DK 169325 B1 under anvendelse af f.eks. hydrogenbromidsyre i iseddikesyre, og når den beskyttende gruppe er en phenylmethoxycarbonylgruppe, fjernes ved basisk eller sur hydrolyse eller ved katalytisk hydrogenering ved anvendelse af en passende katalysator såsom pal 1 adium-på-trækul.
5 Mellemprodukter med formel (XI), hvori R2 er forskellig fra hydro gen, kan også afledes af den tilsvarende forbindelse (XI), hvori R2 er hydrogen, ved indføring af den ønskede R2-substituent på i og for sig kendt måde.
Thiourinstofderivaterne med formel (X), hvori R1 betyder hydrogen, 10 (Xa), kan fremstilles ved, at man omsætter en passende 4-isothiocyanato-piperidin med formel (XII) med en passende benzendiamin eller pyridindi-amin med formel (XIII), f.eks. ved simpel omrøring af reaktanterne med hinanden i et passende organisk opløsningsmiddel som f.eks. en lavere al kano!, f.eks. methanol, ethanol, 2-propanol og lignende.
15 P.^w===s, -> 20 2
(XH) (XIII) RZ
/
R NH
25 r3 C X-a · )
Thiourinstofderivaterne med formel (X), hvori R1 har den ovenfor 30 anførte betydning, og R2 betyder hydrogen, (Xb), kan fremstilles ved, at man omsætter en passende 4-piperidinamin med formel (XIV) med en passende l-isothiocyanat-2-nitrobenzen med formel (XV) efterfulgt af reduktion af nitrogruppen i den således opnåede forbindelse (XVI) ved hjælp af velkendte nitro-til-aminreduktionsmetoder som f.eks. ved omsætning af 35 (XVI) med nascerende hydrogen eller ved katalytisk hydrogenering under anvendelse af en passende katalysator som f.eks. palladium-på-trækul, platin-på-trækul og lignende eller i nærværelse af mere end én sådan katalysator.
9 DK 169325 B1 -0r ' ——» s * \ (m (xv i 10 H °zN^ P-N~>If-C-NH^~-V- R3 nitro-til-arnin ^ \ / [ \_/ reduktion ~ R1 15 (XVI ) R HZN- r3 (Xb) 20 R1
Prækursor-materialerne med formel (XIV) kan fremstilles ved hjælp af i og for sig kendte fremgangsmåder, f.eks. ved reduktiv aminering af den tilsvarende 4-piperidinon. 4-isothiocyanatopiperidinerne med formel 25 (XII) kan igen fremstilles ud fra den tilsvarende forbindelse (XIV), hvori R1 betyder hydrogen, i henhold til standardmetoder til fremstilling af isothiocyanater ud fra primære aminer, f.eks. ved omsætning af aminen med carbondisulfid i basisk medium og efterfølgende tilsætning til reaktionsblandingen af et passende lavere alkylcarbonochloridat.
30 Udgangsmaterialerne med formel (XII), hvori P betegner en lavere al kyloxycarbonyl- eller phenylmethoxycarbonylgruppe, kan også fremstilles ved, at man omsætter et tilsvarende udgangsmateriale (XII), hvori P betegner phenylmethyl, med et passende carbonochloridat.
Udgangsmaterialerne med formel (V) kan fremstilles ved anvendelse 35 af lignende fremgangsmåder som beskrevet ovenfor til fremstilling af thiourinstofderivaterne med formel (X), idet man dog går ud fra en passende 4-piperidinon eller 4-piperidinamin, hvori L-substituenten allerede er til stede på piperidinnitrogenatomet.
10 DK 169325 B1
De oprindelige udgangsmaterialer for hver af de foregående fremgangsmåder er kendte forbindelser, eller de kan fremstilles ved anvendelse af i og for sig kendte fremgangsmåder til fremstilling af lignende kendte forbindelser.
5 F.eks. er fremstillingen af 4-(halogenalkyl)-2H-l,4-benzoxazin- 3(4H)-oner ved N-substitueringsreaktion af 2H-l,4-benzoxazin-3(4H)-on med en dihalogen-lavere alkylgruppe beskrevet i belgisk patentskrift nr. 859.415. l,3-dihydro-l-(3-oxobutyl)-2H-benzimidazol-2-on (XIX) kan fremstilles ved, at man underkaster l,3-dihydro-l-(l-methylethenyl)-2H-benz- 10 imidazol-2-on (XVII) og 3-buten-2-on en Michael-addition i nærværelse af en base såsom Ν,Ν-diethylethanamin og lignende og efterfølgende hydrolyserer l,3-dihydro-l-(l-methylethenyl)-3-(3-oxobutyl)-2H-benzimidazol-2-on (XVIII).
15 H.C O O
2|| . η II
H,C-C-N"^*NH + CH_, =CH-C-CH Michael-addition tt ’ ' 20 (xvn) H2C o o hydrolyse _^
25 M
(ΧΥΠΙ) o o -CH--CH--C-CH-\_/ 2 2 3 w (XIX)
Mellemprodukterne med formlerne (II) og (XI) antages at være hidtil ukendte forbindelser og udgør som følge af deres anvendelighed som udgangsmaterialer ved fremstilling af de farmaceutisk aktive forbindelser 35 (I) et yderligere aspekt ved den foreliggende opfindelse.
Forbindelserne med formel (I) og de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf er kraftige antihistaminmidler, og de kan som sådanne anvendes til fremstilling af værdifulde lægemidler til human og animalsk 11 DK 169325 B1 terapi.
De værdifulde antihistaminegenskaber af forbindelserne med formel (I) blev påvist ved følgende test-metode.
5 BESKYTTELSE AF ROTTER MOD FORBINDELSE 48/80-INDUCERET DØDELIGHED.
Forbindelse 48/80, som er en blanding af oligomere opnået ved kondensation af p-methoxy-N-methyl-phenethylamin og formaldehyd, er beskrevet som et kraftigt histamin-frigørende middel (Int. Arch. Allergy, 13, 10 336 (1958). Beskyttelse mod forbindelse 48/80-induceret dødeligt kredsløbs-kollaps synes at være en simpel metode til kvantitativ vurdering af testforbindelsers antihistaminaktivitet. Hanrotter af en indavlet Wi-star-stamme, der vejede 240-260 g, anvendtes i forsøget. Efter sultning en nat overførtes rotterne til konditionerede laboratorier (temp. = 21 + 15 1°C relativ fugtighed = 65 ± 5 %).
Rotterne behandledes subkutant eller oralt med en testforbindelse eller med opløsningsmidlet (NaCl-opløsning, 0,9%). En time efter behandlingen injiceredes intravenøst forbindelse 48/80, frisk opløst i vand i en dosis på 0,5 mg/kg (0,2 ml/100 g legemsvægt).
20 I kontrolforsøg, hvor 250 med opløsningsmiddel behandlede dyr inji ceredes med standarddosen af forbindelse 48/80, overlevede ikke mere end 2,8 % af dyrene efter 4 timer. Overlevelse efter 4 timer betragtes derfor som et sikkert kriterium for en beskyttende virkning af det indgivne lægemiddel.
25 Forbindelserne med formel (I) og de farmaceutisk acceptable syread ditionssalte deraf viste sig at være meget aktive i ovennævnte test, idet de beskyttede dyrene mod forbindelse 48/80-induceret dødelighed ved orale og subkutane doser på ikke mere end 2,5 mg/kg. Et antal af de omhandlede forbindelser viste sig endog at være effektive ved doser så la- 30 ve som 0,16 mg/kg.
EDgg-værdi er for de omhandlede forbindelser og referenceforbindelser ved testen "Beskyttelse af rotter mod forbindelse 48/80-induceret dødelighed" er anført i den efterfølgende tabel.
35 * „ l-0 R2 DK 169325 Bl 12 -:-j--'-:-i-- L j R R1 R2 Q R1 2 EDj-gi mg/kg J C6H5-CH2-CH2 Η H c6H5-CH2 CH h °'25 5 C6H5-CH2-CH2 Η H 4-F-C6H4-CH2 CH H 0,31 ' CgH5-0-(CH2)3 Η H 4-F-C6H4-CH2 CH H 0,31 4-CH30-CgH4-CH2-CH2 Η H 4-F-CgH4-CH2 CH H 0,07 3- CH,0-C,H.-CH_-CH Η H 4-F-C-H -CH, CH H 0,31 J O Η Δ Δ 6 4^1 C,Hj.-0- (CH_) Η H 4-F-CcH -CH_ N H 0,31 6 5 2 3 6 4 2 j 10 3-CH30-C6H4-CH2-CH2 Η H CgH5-CH2 i CH H 0,08 4- CH,0-CcH.-CH_-CH„ Η H 4F-C..H.-CH., | N H 0,16 36422 6 4 2 · 4-C»HcO-Cc.H -CH_-CH_ Η H 4-F-C/.H,-CH0 ί CH H 0,16 256422 6 4 2 ; 3,4-(CH30)2-CgH3-CH2-CH2 Η H 4-F-CgH4-CH2j CH H 0,16 4-CH30-CgH4-0-(CH2)3 Η H 4-F-CgH4-CH2j CH H 0,31 15 2,4-(CH_0)--C^H.-CH^-CH« Η H 4-F-C^H.-CH. CH H 0,31 4 2 6 5 2 2 642 4-CH-O-C-H* -CH_-CH„ Η H CcH -CH0 N H 0,31 36422 652 (2-pyridinyl)-CH2“CH2 | Η H 4-F-CgH4-CH2 CH H 0,16 4-H0-CcH -CH -CH_ j Η H 4-F-CirHiI-CHn CH H 0,08 6 4 2 2 ! 6 4 2 4-(C,Hc-CH_—CO-O)-CcHj Η H 4-F-C,.H .-CH J CH H 0,08 r„ _£u5 2 64 642 20 CH2 CH2 j 4-(4-CH30-C6H4-C0-0)- I Η H 4-F-C H -CH CH H 0,16 C/-H -CÅ_-CA 6 4 2 6 4 2 2 4- (CH30-C0-0)-C6H4- Ih H 4-F-C H.-CH, CH H 0,16
- CH2-CH2 I
4- (CgH5-CH -O.CO.O)- |η H 4-F-C,H -CH CH H 0,16 25 c,h ,-ch_-ch!t :6 4 2 2 ; 3-CH_-4-HO-C,H_-CH_-CH_ Η H 4-F-C^H.-CH_ CH H 0,16 3 6 3 2 2* 642 HO-CH--CH- Η H 4-F-C.-H.-CH_ CH H 0,04 6 ^ o 4 A \ HO-CcH.-CH_-CH_ Η H 4-F-C_H.-CH_l CH H 0,31 6 4 2 2 6 4 2 i 3Q 4-(NC-CH20)-CgH4-CH2-CH2 Η H 4-F-CgH4-CH2i CH H 0,08 2-Br-4-CH30-CgH3-CH2-CH2 Η H 4-F-CgH4-CH2| CH H 0,31 HO-(CH-), Η H 4-F-C.-H.-CH_! CH H 0,31 2. O O 4 Δ \ 2-naftalenyl-CH2-CH2 Η H 4-F-CgH4-CH2: CH H 0,31 CH3-CO-NH-CH2-CH2 Η H 4-F-CgH4-CH2: CH H 0,31 2 CH-,0-C.-H.-NH-CH_-CH_ Η H 4-F-C_H.-CH_ CH H j 0,31 CH3-C0-0-CH2-CH2 Η H 4-F-CgH4-CH2 CH H ’ 0,31 |NC-(CH2)3 Η H 4-F-CgH4-CH2 CH H 0,31 13 DK 169325 B1
Referenceforbi ndel ser .rs . .+ .
5 /—v pizi tophen 0,25 ch3-n V- j CH,4TV"] aZatad1" 0'26
ίο V—/ W
n y ,ΓΛ CH3 ^ cyproheptadin 1'13 15 ' r\ iCH3'[Xio ketotiphen 1/15
G
20
Som følge af de omhandlede forbindelsers værdifulde antihistaminaktivitet kan de formuleres til forskellige farmaceutiske præparatformer til administreringsformål. Til fremstilling af de farmaceutiske præparater kombineres en effektiv antihistaminmængde af den ønskede forbindelse 25 på base- eller syreadditionssal tform, som aktiv bestanddel i intim blanding med en farmaceutisk acceptabel bærer, der kan antage en lang række forskellige former i afhængighed af den ønskede præparationsform til administrering. Disse farmaceutiske præparater er hensigtsmæssigt på enhedsdosisform, der fortrinsvis er egnet til administrering oralt, rek- 30 talt eller ved parenteral injektion. Til fremstilling af præparater på oral dosisform kan f.eks. anvendes et vilkårligt af de sædvanlige farmaceutiske medier som f.eks. vand, glycoler, olier, alkoholer o.lign. i tilfælde af orale flydende præparater såsom suspensioner, siruper, eliksirer og opløsninger, eller faste bærere såsom stivelser, sukkerarter, 35 kaolin, smøremidler, bindemidler, disintegreringsmidler og lignende i tilfælde af pulvere, piller, kapsler og tabletter.
Som følge af administreringsletheden repræsenterer tabletter og kapsler de mest fordelagtige orale enhedsdesisformer, i hvilket tilfælde DK 169325 Bl 14 der naturligvis anvendes faste farmaceutiske bærere. Til parenterale præparater vil bæreren sædvanligvis omfatte sterilt vand, i det mindste for en stor dels vedkommende, selv om der også kan tilsættes andre bestanddele, f.eks. for at lette opløseligheden. Injicerbare opløsninger 5 kan f.eks. fremstilles, hvori bæreren omfatter saltopløsning, glucose-opløsning eller en blanding af salt- og glucoseopløsning. Injicerbare suspensioner kan også fremstilles, i hvilket tilfælde der kan anvendes passende flydende bærere, suspensionsmidler og lignende. Syreadditionssalte af (I) er på grund af deres forøgede vandopløselighed i forhold 10 til den tilsvarende baseform selvsagt mere egnede til fremstilling af vandige præparater.
Det er især fordelagtigt at formulere de ovennævnte farmaceutiske præparater på enhedsdosisform for at lette administreringen og doseringens ensartethed. Enhedsdosisformer refererer her til fysisk adskilte en-15 heder, der er egnede som enhedsdoser, idet hver enhed indeholder en forudbestemt mængde aktiv bestanddel beregnet til at frembringe den ønskede terapeutiske virkning, sammen med den nødvendige farmaceutiske bærer. Eksempler på sådanne enhedsdosisformer er tabletter (herunder kærvdelte eller overtrukne tabletter), kapsler, piller, pulverpakninger, oblat-20 kapsler, injicerbare opløsninger eller suspensioner, teske-portioner, spiseske-portioner o.lign. samt særskilte multipla deraf.
Opfindelsen belyses nærmere i de følgende eksempler, hvor alle dele er vægtdele, med mindre andet er anført.
25 A. FREMSTILLING AF UDGANGSMATERIALER OG MELLEMPRODUKTER.
Eksempel 1
En blanding af 102 dele ethyl-4-oxo-l-piperidincarboxylat, 50 dele 30 methanamin og 400 dele methanol hydrogeneres ved normalt tryk og stuetemperatur med 5 dele pal1 adium-på-trækul katalysator 10%. Efter optagning af den beregnede mængde hydrogen, filtreres katalysatoren fra over "Hyflo", og filtratet inddampes, hvilket giver 111 dele ethyl-4-(methyl -amino)-1-piperidincarboxylat som remanens.
35 Til en omrørt og afkølet blanding af 4 dele natriumhydroxid i 60 dele vand sættes successivt 7,9 dele carbondisulfid og 17,2 dele ethyl- 4-amino-l-piperidincarboxylat ved en temperatur under 10°C. Omrøringen fortsætter i 30 minutter ved denne temperatur. Så tilsættes dråbevis 15 DK 169325 B1 10,9 dele ethylcarbonchloridat (exoterm reaktion: Temperaturen stiger til ca. 35°C). Når dette er bragt til ende, fortsættes omrøringen i 2 timer ved 60°C. Reaktionsblandingen afkøles, og produktet ekstraheres med methyl benzen. Ekstrakten tørres, filtreres og inddampes, hvilket gi-5 ver 22 dele (100%) ethyl-4-isothiocyanat-l-piperidincarboxylat som remanens.
Ved at gentage fremgangsmåden fra andet trin kan der også ud fra en passende amin fremstilles: 4-i sothiocyanat-1-(phenylmethyl)piperidin, og 10 l-[4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl]-4-isothiocyanatpiperidin, smp.
92°C.
Eksempel 2
Til en omrørt opløsning af 28,4 dele 4-isothiocyanat-l-(phenylme-15 thyl)piperidin i 315 dele methylbenzen sættes dråbevis 41 dele (phenyl-methyl )carbonchl or i dat ved stuetemperatur. Når dette er sket, opvarmes det hele til tilbagesvaling, og omrøring fortsættes natten over ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen afkøles, og opløsningsmidlet inddampes. Remanensen renses ved søjlechromatografi over silica gel ved 20 anvendelse af trichlormethan som eluent. De rene fraktioner samles, og eluenten afdampes, hvilket giver 32 dele (97%) (phenylmethyl)-4-iso-thiocyanat-l-piperincarboxylat som remanens.
Eksempel 3 25 En blanding af 9,7 dele 4-fluorbenzenmethamin-hydrochlorid, 9,4 dele 2-chlor-3-nitropyridin, 10,6 dele natriumcarbonat, 0,1 dele kalium-iodid og 90 dele Ν,Ν-dimethylformamid omrøres 1 time ved 90°C. Reaktionsblandingen afkøles og hældes i vand. Det udfældede produkt frafil-treres og krystalliseres fra 2-propanol, hvilket giver 10,5 dele (71%) 30 N-(4-fluorphenylmethyl)-3-nitro-2-pyridinamin, smeltepunkt 76°C.
En blanding af 10,5 dele N-(4-fluorphenylmethyl)-3-nitro-2-pyridin-amin og 200 dele methanol hydrogeneres ved normalt tryk og stuetemperatur med 2 dele Raney-nikkel katalysator. Efter optagning af den beregnede mængde hydrogen, frafiltreres katalysatoren, og filtratet inddampes, 35 hvilket giver 9,3 dele (100%) N2-(4-fluorphenylmethyl)-2,3-pyridindiamin som remanens.
Ved at følge den samme fremgangsmåde under anvendelse af ækvivalente mængder af de passende udgangsmaterialer kan der også fremstilles: DK 169325 Bl 16 N1-(phenylmethyl)-4-(trifluormethyl)-1, 2-benzendi amin, og 4-chlor-N1-(4-fl uorphenylmethyl)-1,2-benzendi ami n.
Eksempel 4 5 En blanding af 34,8 dele l,3-dihydro-l-(l-methylethenyl)-2H-benz- imidazol-2-on, 28 dele 3-buten-2-on, 20,2 dele N,N-diethylethanamin og 270 dele tetrahydrofuran omrøres og tilbagesvales over en week-end. Reaktionsblandingen inddampes, hvilket giver 48,8 dele (100%) 1,3-dihydro- 1-(1-methylethenyl)-3-(3-oxobutyl)-2H-benzimidazol-2-on som remanens.
10 En blanding af 48,8 dele l,3-dihydro-l-(l-methylethenyl)-3-(3-oxo- butyl)-2H-benzimidazol-2-on, 12 dele 2-propanol mættet med gasformig hydrogenchlorid og 240 dele 2-propanol omrøres i 3 timer ved stuetemperatur. Det udfældede produkt frafiltreres, vaskes med 2,2'-oxybispropan og tørres, hvilket giver 30 dele (73,4%) l,3-dihydro-l-(3-oxobutyl)-2H-15 benzimidazol-2-on.
Eksempel 5
Til en omrørt blanding af 9 dele 2H-l,4-benzoxazin-3-(4H)-on, 0,9 dele Ν,Ν,Ν-triethylbenzenmethanaminiumchlorid, 9 dele 50% natriumhydro-20 xidopløsning og 24 dele vand sættes 10,4 dele l-brom-3-chlorpropan ved 30°C. Det hele opvarmes til 90°C, og omrøringen fortsættes i 3 timer ved denne temperatur. Reaktionsblandingen afkøles til ca. 70°C, methylbenzen tilsættes, og det hele røres natten over ved stuetemperatur. Den organiske fase fraskil!es, tørres, filtreres og inddampes, hvilket giver 10 25 dele 4-(3-chlorpropyl)-2H-l,4-benzoxazin-3-(4H)-on som remanens.
Eksempel 6
En blanding af 10,6 dele ethyl-4-isothiocyanat-l-piperidincarboxyl-at, 11,6 dele 4-chlor-N1-(phenylmethyl)-l,2-benzendiamin og 90 dele te-30 trahydrofuran omrøres natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen inddampes, hvilket giver 21 dele (100%) ethyl-4-[{[{5-chlor-2-[(phenyl methyl) ami no]-phenyl}ami no]thi oxomethyl }ami no]-1-pi peri di ncarbo-xylat, smp. 162°C.
Eksempel 7
Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 6 under anvendelse af ækvivalente mængder af de passende udgangsmaterialer kan der fremstilles: 35 17 DK 169325 B1 ethyl-4-{[(2-amino-5-chlorphenyl) aminothioxomethyl ]amino}-1-pi peri -dincarboxylat; smp. 162,2°C, ethyl-4-{[(2-aminophenyl) ami nothioxomethyl]amino}-l-piperidincarbo-5 xylat som remanens, ethyl-4-{[(2-amino-5-methylphenyl) aminothioxomethyl ]ami no}-1-pipe-rid incarboxyl at som remanens, ethyl-4-[{[{2-(phenylmethyl) ami no]-3-pyridi nyl}amino]thioxomethyl}-amino]-l-piperidincarboxylat; smp. 146,7°C, 10 ethyl-4-{[(2-[(phenyl methyl) ami no]-5-(tri fluormethyl) phenyl}amino]- thioxomethylamino}-l-piperidincarboxylat som remanens, ethyl-4-[{[(2-amino-4-fluorphenyl) ami no]thioxomethyl}amino]-1-pipe-ridincarboxylat som remanens, ethyl -4-[{[{5-chlor-2-[(4-fluorphenylmethyl)amino]phenyl}-15 amino]thioxomethyl}amino]-l-piperidincarboxylat som remanens, (phenyl methyl )-4-[{2-[4-fluorphenylmethyl) amino]-3-pyridinylamino}-thi oxomethylamino]-1-pi peri di ncarboxylat, N-(2-nitrophenyl)-N'-[l-(2-phenyl ethyl)-4-piperidinyl]-N'-(phenyl -methyl)thiourinstof; smp. 151,1°C, 20 N-{1-[4,4-bis(4-fl uorphenyl)butyl]-4-piperidinyl}-N'-phenylthio- urinstof; smp. 90°C; ethyl-4-[([(2-amino-3-pyridinyl)amino]thioxomethyl}amino]-l-piperi-dincarboxylat; smp. 176,9°C, 4-[{[(2-phenyl ami no)phenyl ]aminothioxomethyl}amino]-1-piperidin-25 carboxylat; smp. 154,2°C, og ethyl -4-{[{[2-(4-fluorphenylamino)phenyl]amino}thioxomethyl]amino}- 1-piperidincarboxylat som remanens.
Eksempel 8 30 En blanding af 21,6 dele l-isothiocyanat-2-nitrobenzen og 45 dele tetrahydrofuran omrøres, indtil alle faste stoffer er opløst. Derefter tilsættes 29,5 dele N-(l-methylethyl)-l-(2-phenylethyl)-4-piperidinamin og 160 dele ethanol, og det hele omrøres natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen inddampes, og remanensen krystalliseres fra 2-propa-35 nol. Produktet frafiltreres og tørres, hvilket giver 43 dele (84%) N-(l-methylethyl)-N'-(2-nitrophenyl)-N-[l-(2-phenyl ethyl)-4-piperidinyl]thio-urinstof; smp. 100,6°C.
18 DK 169325 B1
Eksempel 9
Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 8 kan der fremstilles følgende thiourinstofferivater ved omsætning af en passende 4-piperidinamin med en passende l-isothiocyanato-2-nitrobenzen.
5 ethyl-4-[methyl-{[(2-nitrophenyl) amino]thioxomethyl}amino]-l-piperi dincarboxylat, ethyl-4-{butyl[(2-nitrophenyl)aminothioxomethyl]amino}-l-piperidin-carboxylat som remanens, 10 N-ethyl-Ν'-(2-nitrophenyl)-N-[l-(2-phenylethyl)-4-piperidinyl]thio- urinstof, N-(2-ni trophenyl)-Ν' -[l-(2-phenyl ethyl)-4-pi p.eridi nyl ]-Ν'-propyl -thiourinstof; smp. 90,3°C, N-cyclopropyl-N'-(2-nitrophenyl)-N-[1-(2-phenyl ethyl)-4-pi peri di - 15 nylJthiourinstof; smp. 150,1°C, og cis + trans-methyl-3-methyl-4-[{[(2-nitrophenyl)amino]thioxome-thyl}amino]-l-piperidincarboxylat; smp. 157,5°C.
Eksempel 10 20 En blanding af 43 dele N-(l-methylethyl)-N'-(2-nitrophenyl)-N-[l- (2-phenylethyl)-4-piperidinylJthiourinstof og 800 dele methanol mættet med ammoniak hydrogeneres ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 6 dele 10% palladium-på-trækul katalysator og 6 dele 5% platin-på-trækul katalysator. Efter optagelse af den beregnede mængde hydrogen, frafil- 25 treres katalysatorerne over "Hyflo", og filtratet inddampes, hvilket giver 39 dele (100 %) N-(2-aminophenyl)-N,-(l-methylethyl)-N'[l-(2-phenyl-ethyl)-4-piperidinylJthiourinstof som remanens.
Eksempel 11 30 Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 10 under anvendelse af en ækvivalent mængde af en passende nitroforbindelse som udgangsmateriale kan der fremstilles: ethyl-4-[{[(2-ami nophenyl) ami noJ th i oxomethylJmethylami noJ-1-pi peri- 35 dincarboxylat, ethyl-4-{[(2-aminophenyl)aminothioxomethyl]butylamino}-l-piperidin-carboxylat, N-(2-aminophenyl)-N/-[l-(2-phenylethyl)-4-piperidinylJthiourinstof, 19 DK 169325 B1 N-(2-aminophenyl)-N'-[l-(2-phenylethyl)-4-piperidinyl]-Ν'propyl-thiourinstof, N-(2-aminophenyl)-Ν'-cyclopropyl-Ν' -[1-(2-phenyl ethyl)-4-pi peridi-nyl]thiourinstof, 5 methyl-4-{[(2-aminophenyl)amino]thioxomethylamino}-3-methyl-l-pipe- ri dincarboxylat, N-(2-aminophenyl)-N'-[l-(2-phenylethyl)-4-piperidinyl]-Ν'(phenylmethyl )thiourinstof som remanens.
10 Eksempel 12
En blanding af 23 dele (phenylmethyl)-4-[{2-[(4-fluorphenylmethyl)-ami no]-3-pyri d i nylami no}th i oxomethylami no]-1-pi peri di ncarboxylat, 17 dele mercurioxid, 0,1 dele svovl og 450 dele tetrahydrofuran omrøres og tilbagesvales i 1 time. Reaktionsblandingen filtreres over "Hyflo", og 15 filtratet inddampes. Remanensen krystalliseres fra en blanding af 4-me-thyl-2-pentanon og 2,2,-oxybispropan. Produktet frafiltreres og tørres, hvilket giver 20 dele (93 %) (phenylmethyl)-4-[3-(4-fluorphenylmethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ylamino]-1-piperidincarboxylat; smp. 130°C.
20 Eksempel 13
Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 12 under anvendelse af ækvivalente mængder af de passende udgangsmaterialer kan der fremstilles: ethyl-4-[(lH-benzimidazol-2-yl)methyl amino]-l-piperidincarboxylat, 25 ethyl-4-[(lH-benzimidazol-2-yl) butylamino]-1-piperidincarboxylat, smp. 225,9°C, ethyl-4-[1-(phenyl methyl)-5-(trifl uormethyl)-lH-benzimidazol -2-yl-amino]-l-piperidinylcarboxylat, smp. 200°C, ethyl-4-(5-fluor-lH-benzimidazol-2-yl ami no)-1-piperidincarboxylat; 30 smp. 227,5°C, ethyl-4-[5-chlor-l-(phenyl methyl)-lH-benzimidazol-2-ylamino]-l-piperidincarboxyl at; smp. 211,9°C, ethyl-4-[3-(phenyl methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyri di n-2-ylami no]-1-pi -peridincarboxylat; smp. 148,6°C, 35 ethyl-4-[5-chlor-l-(4-fluorphenylmethyl)-lH-benzimidazol-2- ylamino]-l-piperidincarboxyl; smp. 215,8°C, methyl-4-(lH-benzimidazol-2-ylami no)-3-methyl-1-piperidincarboxy-lat; smp. 155°C, 20 DK 169325 B1 ethyl-4-[2-(4-fluorphenylmethyl)-3H-i mi dazo[4,5-b]pyri di n-2-ylami-no]-l-piperidincarboxylat; smp. 134,4°C, ethyl-4-[(3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)amino]-1-piperincarboxy-lat;smp. 216,1°C, 5 ethyl-4-(l-phenol-lH-benzimidazol-2-ylamino)-l-piperidincarboxylat; smp. 137°C, og ethyl-4-[1-(4-fluorphenyl)-lH-benzimidazol-2-ylamino]-1-piperidin-carboxylat; smp. 153°C.
10 Eksempel 14
En blanding af 28 dele ethyl-4-{[(2-aminophenyl)aminothioxomethyl]-amino}-l-piperidincarboxylat, 112 dele iodmethan og 240 dele ethanol omrøres og tilbagesvales i 8 timer. Reaktionsblandingen inddampes, og remanensen optages i vand. Det hele al kali seres med ammoniumhydroxid, og 15 produktet ekstraheres med dichlormethan. Ekstrakten tørres, filtreres og inddampes. Remanensen krystalliseres fra en blanding af 2-propanol og 2,2'-oxobispropan. Produktet filtreres fra og tørres, hvilket giver 7 dele (28%) ethyl-4-(lH-benzimidazol-2-ylamino)-1-piperidincarboxylat.
Ved at følge den samme fremgangsmåde under anvendelse af ækvivalen-20 te mængder af de passende udgangsmaterialer kan der fremstilles: ethyl-4-(5-chlor-lH-benzimidazol-2-ylamino)-1-piperidincarboxylat; smp. 234,1°C, og ethyl-4-(5-methyl-lH-benzimidazol-2-ylami no)-1-piperidincarboxylat.
25
Eksempel 15
En blanding af 19 dele methyl-4-(ΙΗ-benzimidazol-2-ylamino)-3-me-thyl-1-piperidincarboxylat, 11 dele l-(chlormethyl)-4-fluorbenzen, 6 dele natriumcarbonat og 135 dele Ν,Ν-dimethylformamid omrøres og opvarmes 30 natten over ved 70°C. Reaktionsblandingen afkøles og hældes på vand. Produktet ekstraheres tre gange med methyl benzen. De kombinerede ekstrakter tørres, filtreres og inddampes. Remanensen renses ved søjlechro-matografi over silica gel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (96:4 efter volumen) som eluent. De rene fraktioner 35 samles, og eluenten afdampes. Remanensen krystalliseres fra en blanding af 2-propanon og 2,2'-oxybispropan. Produktet frafiltreres og tørres, hvilket giver 8 dele (38%) methyl-4-[l-(4-fluorphenylmethyl)-lH-benzi-mi dazol-2-ylami no]-3-methyl-1-pi peridi ncarboxylat; smp. 172,5°C.
21 DK 169325 B1
Eksempel 16
Under anvendelse af fremgangsmåden i eksempel 13 kan de følgende 4-(l-R2-lH-benzimidazol-2-ylamino)-l-piperidincarboxylater fremstilles ved 5 at alkylere det tilsvarende 4-(lH-benzimidazol-2-ylamino)-l-piperidin-carboxylat med et passende chlorid, bromid eller iodid med formlen R2X:
O
10 (lavere R
al i2 22 DK 169325 B1 i 2 · 3
Lavere alkyl B R E (R ) smeltepunkt C2H5 Η H CH3 · H 166,7‘C .
•C2H5 nH H CH3 5(6)-CH3 142,0*C
c2h5 η h c2h5 H
C2H5 Η H nC3H? H
C2H5 Η H i.C3H7 , H
C2H5· Η H n.C4H9 H
C2H5 H H n‘C5Hll H
c2h5 η h *.c6h13 h
CzH5 B H H
C2H5 .HH <] . H
C2H5 Η H 4-Br-C6H4-CH2 H - ‘
C2H5 Η H 5(6)-CH3 179,3eC
C2H5 H H C6H5-CH2 H" -
d2H5 ff H 2-Cl-C6H4-CH2 ff 213,4eC
Qff Η H 4-a-C6H4-CH2 H 202,6eC
C^ffg Η H 4-CH3-C6H4-CH2 H 177r7*C
C2H5 ' Η H 4-F-C6H4-CH2 E ’
C^E5 η η 2-F-C6H4-CH2 H 176,0·C
C Η -Η H 4-F-C6H4-CH2 5(6)-CH3 173,3*C
C2Hg' Η H 4-F-C6H4-CH2 5(6}-F 132,5eC
C2H5 H H C6H5“^ 5(6)-F 134,0-C
ch3 ch3 h c6h5-gh2 H 191,0*C
( cis ttrans - is omer c2h5 h h '4-no2-c6h4-ch2 h C,H_ H CH, C,H.-CH, H 25?,0"C(HC1- 2 5 3 b 5 Z aalt)
C2H5 Η H 4-F-2-CH3-C6H3- H
CH2 23 DK 169325 B1
Eksempel 17
En blanding af 7 dele ethyl-4-{[5(6)-fluor-l-(4-fluorphenylmethyl)-lH-benzimidazol-Z-ylJamino}-l-piperidincarboxylat og 300 dele 48% brom-brintesyreopløsning i iseddikesyre omrøres og tilbagesvales i 1 time.
5 Reaktionsblandingen inddampes, og remanensen koges i 2-propanol, 2,2'-oxybispropan tilsættes, og efter afkøling lader man produktet krystallisere. Det frafiltreres og tørres, hvilket giver 7,2 dele (88,2%) 5(6)-fluor-l~(4-fluorphenylmethyl)-N-(4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin dihydrobromid; smp.285,6°C.
10
Eksempel 18
Analogt med foregående eksempler kan de følgende l-R2-N-(4-piperi-dinyl)-lH-benzimidazol-2-aminer fremstilles ved hydrolyse af de tilsvarende methyl- eller ethyl-l-piperidincarboxylater.
24 DK 169325 B1 -p - r C U i P · i & ca i 0) cn i •P cn i u .... i ^, . i i i · i « i 6 en i ω cn i .....i. il i ...........-.-.1.1-1.. .1..1..-.--1..1..11 i ..-,1..11.. , 1 O ' CM 1 £ g < · 5 ' H £ 03030303-03 -: 0303 ¾¾¾¾ ¾ ' ® o) -p StS|[|i[|ShXIdiiicid <ii ! ®Hd NNNNMANMiOpfliiO & * H (0 =
03 0) to K
CM 1
" I I
CMMMfcpta-ltalMWal-l-lt-rll-r'Hr· Τ» I
υυυυυυυυυυυυ u ; J ' cn i os. [ i cn > /"Hr o « ! ^ CT ^4 i 5* i \-/ « * o ; / \ CM e mK'S'uiE'KESKXSX X * 2: 2—Λ }
2r—«__I
«-Λ f i ‘n.S^ U —< ιλ cn i m f- i -i cjs _4 i s · Λ « S J« K K S E ,__ i .
** „J*1 S3 cn m i<i r· ί* ό i i i «* _ _ £ _ S- , ** O * Ό Ό U U L J 1 05 KEUSTUUeUecce γ j
' ..... ............ " 1 .......... " -'»—I
"”o5 'XXESSSDSSSSSiSSSS' S j 1 ------1
_ I
pym *r* *ψ· *y+ Hn* >y+ N* | £4 ^μ^ΝΝΗ-ίΜ^ΗΜΜ^Η^Η^Η*»·*- *** H* , 25 , DK 169325 B1 ? 4.^“ β c
+> r -+ C
-¾ o O ~S
g u · ut*u α o; ir · · - · · . # ' M -O * O 03 O 0{M® 5 ' ' S 1 ' 3 ' 1 s S S ' ' s e-| _|___Λ * A Λ AS- ffl O O 0 0 o 0, Η E PJ f'j cM £ Φ O ^ ^ * »« *« * .
i Ή ® u S * m fl fl ^,ΧΧΧ-ΓΧΧΧΧΙΠ* S χ “(ίβϊΙΐίΙΪΙΪΟΪΙΙΪΪ® PQ W (S tM {vi M θ'»
XXXXXXEEXXX X X X E -E E
O UUUUUUUUUUOZUU.UUUU.
po p*i X s .
« U U fa fa f«H r* · ' ' oi U U U to" G* xo •es a S S S X r r S S «η* ά X w «η' "S ^ X 5
““““““ <M
s” X1 s' u aT1 E1 e" s* ‘ g" S V S,af»O O b-b'-s-« « s? s" ^ sT*
J* æ 1 n* q y y t Jio u U
_ X S r, ^ x I I I 5 X I i £ I
P- vo Ό- 0 ~ μ* νοιηΐΛ'ίΛνΟνοΐΛ in :° un M * U U ^ ^ UEEXaUXE^s ec ,, 1 « Λ rr , i vo ό o i i o. ό >α ^-OUflS'faS^^UOfafaUU^U i i · · 1 ‘ _i J, ri* m σ'
Xy'XXXXX^XXXEEXXXEE
_________c____ m m P*m tjm k xxEEXXXXXxxxxxxxau I I oi m 26 DK 169325 B1
-P
§ U ϋ
Qj e · 0) ° ° , , +j O O 1 1 r—{ CO ΓΠ I a Λ ω _ i +1 g t—i S-i ni o _
cnm O
' i •t·'^ ppm cu ^ <3 fl ffl
-J DS DS DS
V, i., cm cm cm 0) ”
CQ
i DS
Φ CM
03 cd 03 _______
n DS ffi X DS
u U ϋ U ϋ
^ K S S S
CM
as u
Al ‘cn
S DS
U vo * ϋ DC Vn CM ^ Ό Du « as u o vO I i
O A! N
« I O I
® li» 2 Ep
'Λ I I I
O ^ ^ »·* »r* *τ* ** *v
pH )-U H-4 HM HM
oi DS a< S DS
27 DK 169325 B1
Eksempel 19
En blanding af 20 dele (phenylmethyl)-4-[3-(4-fluorphenylmethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ylamino]-l-piperidincarboxylat og 160 dele methanol hydrogeneres ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 2 dele 5 10% palladium-på-trækul katalysator. Efter optagning af den beregnede mængde hydrogen frafiltreres katalysatoren, og filtratet inddampes. Remanensen koges i 2,2'-oxobispropan. Det uopløste produkt frafiltreres og omdannes til hydrochloridsalt i 2-propanol. Saltet frafiltreres og tørres, hvilket giver 12 dele 3-(4-fluorphenylmethyl)-N-(4-piperidinyl)-3H- 10 imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin,dihydrochlorid,monohydrat; smp. 269,7°C.
B. FREMSTILLING AF SLUTPRODUKTER:
Eksempel 20 15 En blanding af 2 dele 2-(bromethoxy)benzen, 3 dele l-(phenylme- thyl)-N-(4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin, 2 dele natriumcarbonat, 0,1 dele kaliumiodid og 90 dele Ν,Ν-dimethylformamid omrøres natten over ved 70°C. Reaktionsblandingen afkøles og hældes i vand. Produktet eks-traheres med methyl benzen. Ekstrakten tørres, filtreres og inddampes.
20 Remanensen omdannes til hydrochloridsalt i 2-propanon. Saltet frafiltreres og tørres, hvilket giver 3,5 dele (70%) N-[l-(2-phenoxyethyl)-4-pi-peridinyl]-l-(phenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-amin,dihydrochlorid,monohydrat; smp. 197,6°C.
25 Eksempel 21
Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 20 og ved anvendelse af ækvivalente mængder af de passende udgangsmaterialer kan de følgende forbindelser fremstilles på fri baseform eller i form af et syreadditionssalt efter omsætning af den frie base med en passende syre.
28 DK 169325 B1 --r
+j I
λ; i c i 2 g g g g g g g g u αυϋ! " ··· a a a a a · a·»1 jj ci 05 a o in co ^ (Μ Ό af ό | ^ co cm co -« m cm M« M* in ιλ σ' ^
pi o σ» r- ^ λ > (\j co C'C'tjiJ
W ' Λ} — CM - .Μ N N N CM (Ί N N J
Q I
u Λα 0 0^0 °<m ni φ x - χ* χ1 ^ x* ^ ! η -«O ft ft _« ft ίΠ
f~l 6 ·ζ^ „ — _ ηΧ — Η-Γ ι—I . hH .Λ4 I
^ ; S u® £ g g g g - g g ^ « i £ ' a X . a X X X X . X X ~ \ ai +> ,a cm ,α cm cm cm cm — n pj h
CO h g · G G
S S X » X i na__n ; rt XXX S S S S S X X X X \ u G G G G G G G G G * G G G ! i 1 ( i en i β \
tn - J
/=j=\ * K K S E SC £ E S S S X £ i K :__:-—!
' V nr fvj. I
Pi 15 J
i - J* G i
E*”PS H-r I I
>«. G - w cn * \
r>- i _ _ o _ ^ E
C? 1 m 2* w jr 5 X X i "" i t* ,
l** rflS C! s o [ 1 Ecn G
1 K ri G * G G U G V u *»· J, '
Jj G G c G c es c c Ύ X X y i
1 I
N . i I
cn t t *T* ( e‘ x x x x x x x x s ege! t n* *V *Tr T* — ft ft ft »r» ft ft ft ft [ ft ftftft — ft H·» ft ft ft HM ft ft - — ..... - III l.l II ..........————— 1 Ύ CM CM <M CM CM CM CM CM CM CM CM CM | CM CM CM CM CM CM Λ1 CM CM CM CM CM ‘
ft ft *γι Hp« ft — hh *rm ft ft ft ft I
ft M Hk« ft H« — ft ft HU H« ft ft i x u a u u u u u u u .£££'
Ill I I I I I i I I I I
m m m mmminin m in in* in i H·* Fy* N« F*p* Fy* Fy* Py* >r* hm W* »i* »1* >1# >1* μ* >-U pM pi* pi*· 1
Ό Ό 'Λ nO Ό \0 νθ Ό nO I
I G G G G G G G G G G G G ! 29 DK 169325 B1 i .........— ‘ i
1 7 I
c· I
S ηϋυουϋυο?ϋυυ'0*1Γ ί
Qj «*. *» ·* *s k ·. «1 w *“* · λ * (D . jJN(naM^a!| 1
4-1 ί* ^ t »1 I
H (^H f4MilrtN>"Q ^ wfSjgj I
S * H ! ---—- o :
M I
.u o o -5 0 1 HEEWUaeeuSeS'"«^· 1 (ϋ -P »1* K * nS * cn !—i c^l c4 i td cd -i
CQ 01 I
a ϊχϊϊϊϊΐϊϊϊ!5 |5 ! UU-UUOUOUUUU.ZU i
_I
^__———————““m““11—1“ " 1
ίΟ <0 I
»1* DD * , ^ ^ ϋ u i ; co g u λ K KPIEBSS · i t n -lev m i _ "'"*
, <M I
gi ^ sT s" Bf* ί* I
r J* U U ' ϋ ϋ ηΓ1^? εΝ * χ ό ^ τί· *£* * U U U i ϋ Ϊ Du ►*- K DD t i ** i 1
π i ^43 U3 U Ό 43 Hl U1 ^ in I
. «ϋ ϋ «UDKELE J
k b ϋ h s h s s> fe u ϋ fy o I
ill i f « 1 i
·<*<<*·***· CM {jTfTf· ~ I
-----1
— — I
gv I
X ; K S .5 O^S S Ϊ S X X X X X *
O I
___. _—-----1 o*> !
Μ I
« ΚΧΪΚΙΕΪΪΪΪΕΪΙΟ j-
cMcMfM CMiMcMcMCMCMiMCMCM JM J
(MfMfMfMi'JlMfMCMCMrMcMfMcM '
mm >T* ►jo ►·** ►t* P^m W«» >"Γ* *++ I
ι*«μΐ»»μ»μι>Η»Λ*>Μ(Χ»ι**>μι-Μ>μ**· .
'Τ'ΤΤ'Τ.ΙΙΙΙ.ΙΙΙ ! ininintntntninininintnmm xkskk-eddekxddk.d: !
vO vO %0 sO nO‘ Ό O \0 >0 nO Ό I
lauuuuuuaouuuu_i 30 DK 169325 B1 <a a ; O - x o *2 u u u ' ουυυϋϋουυυυΐ,υ c · ' · · · ····*<»····« « 3 cn ~ . p—* c^com'vocnooco^r^oo/vi''^
Pj * ζ - - - -----------(*.
QJ o £ cm r» co -*caM4t'»M*cncnincnM<C'*.1* m j- N ^ M ^ w soa^tri'^r-r-cnoinio , in " CM -t- <-*»-« cM (vJNhhhh(Mh(Mmhq —i go r- *5 .** ...·.·.·.·..·· «Μ
U3 CJ
O . °(M O O
<u o o o o gf* K<M o af1 ^ £ H g K X „ S S 5 g B M ^
i <w o 2uz-«uu£2HSuxH2zeZ
m-jj m ® i! S . Z Z ® ® U ® ϋ £3 ® o Z ”ϊ Z
[Ar-! X til E X X X cd al >»* id a I ni d ΐ ^ X
CM ΐ CM CM <MCM^3,acM^lcMCM^jacMÆcM
m in *
rr X SEX EXE EEEEEEEEE
u u υ o υ υυυζυ-ϋυυυυυυυ
*οί E EEE EEEEEEEEEEEEE
Λ, CM* CM CM CM. CM
J* EEE E E
ϊτ n cm. cmUUO cmcmcMcmcmcmU O
CM v I E E > > « E E E E E E » ' ·
as * * u U J* »r^ ϋ U U U U ϋ T
w >7 X E i i K I i i i i i E E
***_ Eo U 10 in m ,T m in m m tn m .^3
n 0i. E XX^^^XXXXXXUU
,. i m<M -o-a,1 i,1 Ό-ανΟΜΟ-ονο' 1 i fe S ϋ ϋϋ^ί?ϋϋϋϋϋϋ^ fe'
E EEE EEEEEEEEEEEEE
en cn
X E
OS U EEE XXXEUXXXXXXX E
—C1 CM (M
CM CM E “E
g 'ϊί O o U cn m en cn £ ^ ± _ J_ Λ1 ^ n-Γ4 cm 'Em Em Em U HrT4 jn En cn cn
-Γ* ~ E E E -E 'T Π E E E E
CM E cm U ^UOOU^ V « U U U ϋ
X mj z « t -E -X. -X E. »** * X
n U η X X » « < U OOXXXX
J w -ι w o o O O O O ^ ϋ ϋ ϋ U O
i cm * t t π i i i i m σ' i m 1 1 ‘ * m O m lt II in in ίο m m ϊ in m m tn in
E Z E ^ ^ E E E X μ»E *, E E - X E
Ό I Om* mi Ό Ό Ό -O f Λ O M3 r η \Q \Q xj3 vO-
__O μ» U U OUUU-UX,fiOE,UQUU
31 DK 169325 B1 I . } i t! υυυυυυυυυυυυ.υυυ ; η* α·······α >·«··· *
" Η· Ifl ·ψ O CO C—·-*—« O PI H f* li) (Ί J
2 **** ···“·* ^ *·** "'''"''i 7 cn'inriiNOMO.c'on^r-rvir^mrao ^ •“'i—i-*»-I'-«—«PJPJPJ>—'i—'PJCM'-*'—« ! (U i
G · I
W I
o o o o o ί . pj Pi Λ PJ Pi PI ' °«S»“ t s** << i . is S-S 3 S ! Ϊ S G δ § S s d S S i cth «igKEdaiEEXl'ErtEBien*;
(d rt ^»“pjpi.a.apipa »*- n ί μ n i i J
•mm . _ , i i cn i & * I h* H* >τ* ** 1 /T\ a u u u υ s cxxi. uoouauuu i W ί 7 \ m ' ' : i Z Z—Λ m . · ; .X & XXXXXXXXX XXX XXX· A--«-i l ,_ J (M J* . J* »S1 S W,N ! Z^ hr 53 ΪΓ a- fj 33 • & u . u u , u !
Ne s* s* g" s* s* g" g" g" € ** g" gN i — no U s0 %o U U U ·ό O O i n U 1 U U i « « V U 1 1 * , t mm. i mm m tn , m .m ·' 77 m<M,7 m n S m va 7 i «*· * u υ -«· *. auouu^Ti*uu !
CO I
OJ co co i n . . pi pi —C* ! U (Μ ιΜ N Pi. »t* »τ' ' cm ’ T ϊ X ϊ E η n pi pi χ ! 0 U Ό Ό Ό ii ^~pi o ! i i t i i _ _7 ii (ni *0 T* ·—· i 32 DK 169325 B1 ~j “ ' \ i 7 t *· i -P i M "i
Sououuuuu o U !
Qj «······ o · · i .
J) m o 0s .i
-P *·*-·>»·.*»» - _ I
rH σ' m4 o m æ r~ r» - cm i φ O'· c- cn r- m* a cn cm 0s i e M -* « N N N Μ M CM -* i
UJ I
— ............... — I .1 I ! .............. ,,,,— „,! — 4 s aT * ! £ S i iS O s ; 3 J* o oi 0 ! ^ 5 ® s o o cm o ;
tB S. U * M. NS CM I
cn K K cm S , " · · I O * * * * t (U P* Γί \J lH øm+' pm4 1 ^υοϋχυυυ.£ £ u ;
^XX-^XX'XX rt a - X I
NMhIMN(MN ^ xi CM I
i : * « · Q) -* < CQ U « cd >r i « 5 ί
_ _ I
►T* M Hr* tr* ty* yp* yp* yp* yp* I
H·* yp*· y* >1* yt* ti* y-t ti* y* ~ t*· " αυυυυουυυ υ u ! —......— - * cn * « X { cn O U « β S w li S S J s X x -x ί tn - ! =? i <? :
CM CM -pft I
XX X ! U O M3
«» ϋ I
in un tn m t · S X X k i
N Ό X N >0 i I
csxxxuouuu ϋ * ;
T
'" ' "" ' ' ........ " "-—- 1 i
I ( - U I I I I
m cn cn cn cn cn cn i CM CM CM- CM CM CM CM ,
XXXXXXX CM I
£££££££ ^ ί
I I I I t I I X I
1 XXXXXXX ^ ^ U ' o u u υ u u υ 'r \
CM CM CM CM CM CM CM i— X 2* I
^ U /X i XXXXXXX Ύ T o=< II ! MJ M3 Ml M3 Ό M3 M3 ✓Tv \ !> i °> Ί y u o o υ }x- 1 t i i » i i 2T rr
f Ί* i* ^ i* f X X Jj I
33 DK 169325 B1 u o o o I · « · α) σ'» tn ^ -P -P - “ .
η ,ϋ o Ό σ* n -- CL) d ^4* Γ~ M*
«Η >-» CM
cn Pi e s-i o m
H 'O
(3 (M
w O S
n ,N
ω S
i—I · ^4 1-1 Γϊ o · Γλ e CD U ta w et X fli X dl
gj ίΜ · Λ C4 JZ
U)
nJ
CQ
X 5J X
σ u u u £ x χ χ ar
Μ CM
5 Κ
ϋ U
r · Μ* «· CM j?* X .
β U Χ3 „'β
w ' . U U
«V I I
** ' «ί κ «Γ Ο μ» ϋ ·* (Μ CM CM _<Μ CM CM CM «'ί
EXE X
CJ υ, 2^sX /^S2 *2>νΧ
J 0^i00°1-" ”U
III I
in m in m
X -· X X X
CM CM Ό CM
u u . u o 34 DK 169325 B1 t i 4-1 £ υ u u. u uuuuouuuou 3 « o o O 0000000000
a —i tn ra 04 f-iflgMrtCQ-ainN
*! s ^ *·. S ***.
ό o vq vocooi-iint'-cnin-'tfco d)t^ Ό —i o4tncncoo4T}*-<o^in
É 04 04 r*4 ^ »H Η *H Η H
cn i ϋ s o s
0 04 O u=0 <U«®<0<D<U<U<U<0<U
to m £ 10 'X tnoaitntntneitntna} , μ d n · dddddddddd >jj ja · Λ qq ,ο,α,ο,α,α.η,ο.η.Α.Ω 3 rP 00
ω g X O
1 Z m 0) S «
tn S
§ N M
a x X X x sxxxxxxxx w u u u u υυυυυυυυυχ
fH H
*r* ^ hr1 m h·* hr* h* hr^ ►n »r* ha ia P~4 M* HM >1« H4 m m ni
X
_o M ni.
QS A
U ** 04 1 X χ
^ o U
τΓ1* ^ 04 04 ,4, 1 04
Kn X X X X X X
n° U U Ό * I ' ' 1 ϋ n U n ' ' tn m m mt m in tn tn V , V in
fa X X X SrSlXKXSfeG,faX
' ' 04 vO vO \fl I nOOvOvOV,, vO
3 U ϋ U
ϊ-Ρ «ο
Q 04 04 X
£ X X 04 £ i Η ϋ . JT CO x « X \_ \ 04 04 ^~Xj to 04 U 04 to I 04
T /-V /-\ X Ϊ t ^,1 ' X rp X
^100 O O 2. UuæUmSosSU
j J* W W Ύ ^ «Τ u V 'nU o'0
S /^A /“λ CtT-Z'-fi^X, KETEeBSV ' S
u i/ w i L* ° *? ^" °· ° °«v ' '-' '-' m in m m » in m m T in
fa XXEX ^XXXuX
OvQvQvOKvQnOvOi - νβ 3 ϋϋϋθϋϋϋυ^_ϋ 35 DK 169325 B1
- V
+j u u u υυυϋυυυυ uuu rM o. O O oooooooo o o o S vO o oo C'iomTPt'-irio·' vo oo co 9· V *«. S *· * *· ·. ^ »· “*· S ^ gj4 t- som i—i t'- ej ·-< oo ·—< μ4 cm co +j i>- r~ co co^-tfM’C-vocMoo n t* w
H <M pH pH M pH pH pH Μ Η H pH pH
. ui _ __
’ CO
il
u o O
(U * _ CM
h aj <dXX<oo4><u<u<u®<u <u ω £ H ca « M_Q a aj cq o <n oa cn <n <a m 0) £ ctf etf i rtccJrtrtnicanl cd d ccl ^ ja Si^jijajaxijijiji ja ja ja ^ i o *
Jr i · Η-» a) -t-i U - in h cd cd — -C; m tn ^ .
η X XXX X
a U ϋϋ ΌΖΖΖΌΖΖΖ Z Z Z
CO
« X XX xxxxxxxx XXX
CM CM CM CM CM CM
X xxx XX
O U U O U ϋ ‘'L y '* ‘ kT1 '* S* af1 S* ^ >£*
q< Je tCtn ►LphUi-U
0 o vd o U ϋ ϋ m3 vo ϋ ϋ U U U
n OU (J 1 1 1 U U 1 1 iii , ,, i m in ict i i ίο m inmm fa fa fa fa £ E K fa fa ® X -S ® ^ 1 II 1 vO nO vQ i i Ό vO sO nO >-0 ri4 d4 d4 ^UOU^rJcUO ϋϋϋ
CM CM
(_Γ^ '~co _ *5
S CM X ^ U
U —'Π CM CM rrt ‘ sfT g S ~ r, 8
S “ϊ* “ <0 “ K 7* M
j i 'mo X ^ ηΓ1 ^ π x cm
X *T? O o · £ U mdX
ϋ V 'cm^ O ' \ NU ϋ _ il n <m ^C4 co w t U O )—y χ i i
V O T+i -—> ^ ^ i i JL \ r ί <M <M
\ II ll-rn-S .J* CM U U Μ4 M4 O Ίη X
II I ncncn X , , Η-^,νΤι co p* 'cn 'co O ^^“0*0 M g g <? g g ? T '«jng V U Vj> tf Hz
v r ; s ^ ^ s ".U
_M4 d4 XOqHXmcmc Ό CM U
36 DK 169325 B1 £ u u ϋ o o ϋ C ο ο ο ο ο ο ^ νο ο m 0s <—ι m Οι « «. ^ .. ν ο ττ -μ r~ co -η ο +* (Μ ^ cl Μ lil ^
1 I ι-Η Η Η C\J
Q) & ω i ο” u S3 ο Λ Ε 4-1 λ Ο +> Ο (Μ -ζ* ή nj jr \ (ΰ α> ο ω Ε ^ αι οα q ο .
d d rt * Λ Μ Ο £1 Λ £1 Ο Ο ® 2 ζ ζ
Ή -KffiE
® Ν Ν Ν 0) Ιβ
(C
m
Ε S
α s s z z u u en «τ *7» >τ* *τ· ^r T*
►M hU i-L| MH fU hM
—
E
u
N IM N U N
X X X s X *
(Μ U ϋ U νοϋ S
Gi i i i O ‘ ^ w m m m i in i s s e &, e «
>n νο νο T ό S
__U ϋ O ^ U ϋ ^*S ,-£Ί
N N N
X X E
U U ϋ
m V V T
— ϋ ϋ ϋ
(Μ I I I
J ϊ Ν Ν Ν υ U ^ ^ ^ ' I Ε Ε Ε Ε Ο 'ύ Ό Ό j ϋ υ „£ υ ο J II 1 - ι ν ν Ε £ ε - - - Ο <ό η «η cn m •Ο —' ' ' ' “> ι '222 Ε tq ϋ ϋ Ό ι *-· ι ι ι I U Ο m <η <η 37 DK 169325 B1
Eksempel 22
En blanding af 2,4 dele (2-bromethyl)benzen, 6 dele 5(6)fluor-l-(4-fluorphenylmethyl)-N-(4-pi perl di nyl)-lH-benzimidazol-2-amin,dihydrobro-mid, 4 dele natriumcarbonat, 0,2 dele kali umi odid og 240 dele 4-methyl-5 2-pentanon omrøres og tilbagesvales natten over under anvendelse af en vandseparator. Reaktionsblandingen afkøles og hæl des på koldt vand. Lagene adskilles, og den vandige fase ekstraheres tre gange med trichlorme-than. De kombinerede organiske faser tørres, filtreres og inddampes. Remanensen renses ved søjlechromatrografi over silica gel under anvendelse 10 af en blanding af trichlormethan og methanol (97:3 efter volumen) som eluent. De rene fraktioner samles, og eluenten afdampes. Remanensen fraskilles ved søjlechromatografi over silica gel under anvendelse af en blanding af ethyl acetat og methanol (93:7 efter volumen) som eluent. Den første fraktion (A-isomer) samles, og eluenten afdampes. Remanensen va-15 skes med en blanding af 2,2'-oxybispropan og petroleumsether og tørres, hvilket giver 1 del (17,5%) 6-fluor-l-(4-fluorphenylmethyl)-N-[l-(phe-nylethyl)-4-pi peri di nyl]-lH-benzimidazol-2-amin; smp. 178,1°C.
Den anden fraktion (B-isomer) opsamles, og eluenten afdampes. Remanensen vaskes med en blanding af 2,2/-oxybispropan og petroleumsether 20 og tørres, hvilket giver 1,2 dele 5-fluor-l-(4-fluorphenylmethyl)-N-[l-(2-phenylethyl)-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amin,monohydrat; smp.
188,8°C.
Eksempel 23 25 En blanding af 4 dele l-(3-chlorpropyl)-l,3-dihydro-3-(l-methyl- ethenyl)-2H-benzimidazol-2-on, 7 dele l-(phenylmethyl)-N-(4-piperidi-nyl)-lH-benzimidazol-2-amin,dihydrobromid, 5 dele natriumcarbonat, 0,1 dele kaliumiodid og 135 dele Ν,Ν-dimethylformamid omrøres og opvarmes natten over ved 70°C. Reaktionsblandingen hældes i vand, og produktet 30 ekstraheres med methyl benzen. Ekstrakten tørres, filtreres og inddampes. Remanensen omdannes til hydrochloridsalt i 2-propanol. Efter omrøring i en time afdampes opløsningsmidlet, og remanensen optages i vand. Den frie base frigøres på konventionel måde med ammoniumhydroxid, og produktet ekstraheres med trichlormethan. Ekstrakten tørres, filtreres og ind-35 dampes. Remanensen krystalliseres fra ethanol. Produktet filtreres fra og tørres, hvilket giver 3,3 dele (45,7%) l,3-dihydro-l-[3-(4-[l-(phe-nylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylamino]-1-piperidinyl)propyl]-2H-benzimi-dazol-2-on; smp. 243,1°C.
38 DK 169325 B1
Ved at følge samme fremgangsmåde under anvendelse af ækvivalente mængder af de passende udgangsmaterialer kan der fremstilles: l-[3-{4-[l-(4-fluorphenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylamino]-1-pipe-5 ridinyl}propyl]-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; smp. 237,6°C.
l-[3-{4-[l-(4-fl uorphenylmethyl)-lH-benzimidazo1-2-ylamino]-3-me-thyl-l-piperidinyl}propyl]-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on,dihydrochlo-rid,2-propanolat; smp. 244,1°C, l-[3-{4-[3-(fluorphenylmethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ylamino]-10 l-piperidinyl}propyl]-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; smp. 202,4°C, l,3-dihydro-l-{3-[4-(l-phenyl-lH-benzimidazol-2-ylamino]-1-piperi-dinyl]propyl}-2H-benzimidazol-2-on; smp. 185,3°C.
l-[3-{4-[l-(4-fluorphenyl)-lH-benzimidazol-2-ylamino]-1-piperidi-nyl]propyl}-2H-benzimidazol-2-on; smp. 188,9°C, og 15 l,3-dihydro-l-[3-{4-[3-(phenylmethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ylamino]-l-piperidinyl}-propyl]-2H-benzimidazol-2-on; smp. 221,7°C.
Eksempel 24
En blanding af 2,3 dele 2-(4-methoxyphenyl)ethylmethansulfonat, 4,9 20 dele 1-[(4-fluorphenyl)methyl]-N-(4-pi peridinyl)-lH-benzimidazol-2- amin,dihydrobromid, 3,2 dele natriumcarbonat, 0,1 dele kaliumiodid og 90 dele N,N-dimethyl formamid omrøres natten over ved 70°C. Reaktionsblandingen hældes på vand. Produktet ekstraheres med methyl benzen. Ekstrakten vaskes med vand, tørres, filtreres og inddampes. Remanensen renses ved 25 søjlechromatografi over silica gel under anvendelse af trichlormethan og methanol (98:2 efter volumen) som eluent. De rene fraktioner samles, og eluenten afdampes. Remanensen krystalliseres fra 2,2'-oxybispropan, hvilket giver 2,2 dele (48%) l-(4-fluorphenylmethyl)-N-{l-[2-(4-methoxy-phenyl)ethyl]-4-piperidinyl}-lH-benzimidazol-2-amin; smp. 172,9°C.
30
Eksempel 25
Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 24 og under anvendelse af ækvivalente mængder af de passende udgangsmaterialer kan der opnås følgende blandinger på fri baseform eller i form af et syreadditionssalt 35 efter omsætning af den frie base med en passende syre.
39
X
DK 169325 B1
At7I-(CH?L-n\-NH-^ Tf] Å2 2 Base- el- Smelte- .. .....^ Q ler salt- punkt fnrm
3.4- (CH30)2-C6H3 H 4-F-C6H4-CH2 CH base '69,3eC
2f5-(CH30)2-C6H3 H 4-F-C6H4-CH2 CH base " 127,9eC
4-(C,H_0)-C, Η H 4-F-C,H -CH, CH base ' 152,3*C
4-(CH30)-C6H4 H 4-F-C6H4-CH2 N base 149,1*C
3- (CH;0)-C,H. H 4-F-C,H -CH, CH 2HC1.1/2 242,4*C
3 6 4.--- . 6 4 2 H^Q
2- (CH30)-C6H4 H 4-F-C6H4-CH2 CH base 153,1*C
4- (CH,0)-C,H. CH, 4-F-C,H -CH, CH 2HC1 184, 0eC
cis+trans- isomer)
3,45-(CH,0)_-C,H, H 4-F-C, H -CH, CH 2HC1.1/2 260, 2*C
3 3 6 2 642 HO
r
3.4- (CH30)2-C6H3 H C6H5-CHz CH base 149, 8‘C
4-(CH30)-C6H4 CH3 C0H5-CH2 CH 2HCLH20 198,4*C
* ^ cis +trans -isomer)
3- (CH30)-C6H4 H C6H5-CH2 CH base 128, 6*C
4- (C,H_Q)-C, Η Η C,H_-CH, CH base 128, 5*C
x 2 5 6 4 6 5 2 ·
2- (CH_0)-C, Η . H C.H -CH, CH 2HC1. 186, 1*C
3.64 -652 2Η,0
3- (CH3)-C6H4 H C6H5-CH2 CH 2HC1.H20 235, 7*C
4- (CH30)-C6H4 H C6Hs-CH2 CH 2HC1.H2O 274, 7*C
4-Cl-C6H4 ‘ H C6H5-CH2 CH base 183, 9* C
3,4,5-(CH30)3-C6H2 H C6H5-CH2 CHbase 156, 6*C
4-(C6iLCI^Q)-C6H4 H 4-F-C6H4-CH2 CH base 155, 4eC
4-CH30-C6H4 H C6H5 CH base 157, 8°C
i-CH30-C6H4 H 4-F-C6H4 CH base " 167, 4°C
4-CH3 0-C6H4 Η 4-NO 2-C6H4-CH2 CH base 200, 1°C
40 DK 169325 B1
Aryl . R R2 Q aft= Sme^e" _________form Punkt
5 2,4-(CH-0) -C,H. H 4-F-C,H -CH CH 2 HC1 190 4eC
.· ' 5 .1/2H20
4-CH30-C6H4 H 4-F-2-CH3- CH 2 HBr 264,8“C
C6H3-CH2
10 4-CH-O-C.H, H C.H--CH. N %ase ' 124,1*C
3 6 4 6 5 2 ' 3-CH3-4-
(C6H5-CH2-0)-C6H3 H 4-F-C6H4-CH2 CH base 145,6°C
H 4-F-C/H.-CH-, CH 2HC1. 264,6eC
KÅX 4 20 Eksempel 26
En blanding af 2,8 dele [2-(2-thienyl)ethyl]-4-methylbenzensulfo-nat, 4,9 dele l-[4-fluorphenyl)methyl]-N-(4-piperidinyl)-lH-benzimida-zol-2-amin,dihydrobromid, 2,1 dele natriumcarbonat, 0,1 dele kaliumiodid og 90 dele N,N-dimethyl formamid omrøres natten over ved 70°C. Reaktions-25 blandingen afkøles og hældes på vand. Produktet ekstraheres med methyl-benzen. Ekstrakten tørres, filtreres og inddampes. Remanensen renses ved søjlechromatografi over silica gel ved anvendelse af en blanding trichlormethan og methanol (98:2 efter volumen) som eluent. De rene fraktioner opsamles, og eluenten afdampes. Remanensen krystalliseres fra 30 2-propanol. Produktet filtreres fra og tørres, hvilket giver 2,3 dele (53%) 1-(4-f1uorphenylmethyl)-N-{1-[2-(2-thi enyl)ethyl]-4-pi peri di nyl}-lH-benzimidazol-2-amin; smp. 151,6°C.
Ved at følge den samme fremgangsmåde under anvendelse af ækvivalente mængder af de passende udgangsmaterialer kan der fremstilles: l-(phenylmethyl)-N-{l-[2-(2-thienyl)ethyl]-4-piperidinyl}-lH-benz-imidazol-2-amin,dihydrochlorid,monohydrat; smp. 259-273°C.
1-(4-fluorphenylmethyl)-N-{1-[2-(1-napthalenyl)ethyl]-4-pi peridi- 35 41 DK 169325 B1 nyl}-lH-benzimidazol-2-amin; smp. 143,1°C, og 3- (4-fluorphenylmethyl)-N-(l-[2-(2-thienyl)ethyl]-4-piperidinyl}-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin; smp.176,2°C.
5 Eksempel 27
En blanding af 2,1 dele 2-(ethenyl)pyridin, 3,25 dele 1-[(4-fluorphenylJmethyl]-N-(4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin og 80 dele 1-butanol omrøres og tilbagesvales natten over. Reaktionsblandingen inddampes. Remanensen renses ved søjlechromatografi over silicagel under 10 anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (97:3 efter volumen) som eluent. De rene fraktioner opsamles, og eluenten afdampes. Remanensen krystalliseres fra 2,2'-oxybispropan, hvilket giver 1 del (23%) 1-[(4-fluorphenyl)methyl1-N-{1-[2-(2-pyridinyl)ethyl]-4-piperidi-nyl}-lH-benzimidazol-2-amin; smp. 133,4°C.
15 Ved at følge den samme fremgangsmåde under anvendelse af ækvivalen te mængder af de passende udgangsmaterialer kan der også fremstilles: 4- [1-(4-fluorphenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylamino]-1-piperidin-propannitril; smp. 166,5°C.
20 1-(4-fluorphenylmethyl)-N-{l-[-[2-(4-pyridinyl)ethyl]-4-piperidi- nyl)-lH-benzimidazol-2-amin; smp. 158,2°C, og 3-(4-fl uorphenylmethyl)-N-{l-[2-(2-pyridinyl)ethyl]-4-piperidinyl}-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin; smp. 157,2°C.
25 Eksempel 28
Til 3,96 dele l-(4-fluorbenzoyl)aziridin, opløst i 16 dele benzen, sættes 3,25 dele l-[(4-fluorphenyl)methyl]-N-(4-piperidinyl)-lH-benzimi-dazol-2-amin, 90 dele benzen og 45 dele N,N-dimethyl formamid. Det hele røres og tilbagesvales i 5 timer. Reaktionsblandingen afkøles og hældes 30 på vand. Lagene adskilles, og den vandige fase ekstraheres med methyl-benzen. De kombinerede faser tørres, filtreres og inddampes. Remanensen krystalliseres fra en blanding af 2-propanon og 2,2'-oxybispropan, hvilket giver 1 del (19%) 4-fluor-N-[2-{4-[l-(4-fluorphenylmethyl)-lH-benz-imidazol-2-ylamino]-1-piperidinyl}ethyl]-benzamid; smp. 193,7°C.
35 Udgående fra 3-(phenylmethyl)-N-(4-piperidinyl)-3H-imidazo[4,5- b]pyridin-2-amin kan der under anvendelse af samme fremgangsmåde også fremstilles: 42 DK 169325 B1 4-fluor-N-[2-{4-[3-(phenylmethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ylami-no]-l-piperidinyl}ethyl]benzamid; smp. 187,5°C.
Eksempel 29 5 En blanding af 3,6 dele [(4-methoxyphenoxy)methyl]oxiran, 4,9 dele 1- [(4-fl uorphenyl)methyl]-N-(4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin,dihy-drobromid, 2,1 dele natriumcarbonat, 40 dele methanol og 90 dele benzen omrøres og tilbagesvales natten over. Reaktionsblandingen filtreres, og filtratet inddampes. Remanensen krystalliseres fra en blanding af 2-pro- 10 panon og 2,2'-oxybispropan. Produktet filtreres fra og tørres, hvilket giver 2,6 dele (51%) 4-[l-(4-fluorphenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylami-no]-a-(4-methoxyphenoxymethyl)-l-piperidinethanol; smp. 174,5°C.
Eksempel 30 15 Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 29 under anvendelse af ækvivalente mængder af de passende udgangsmaterialer kan der også fremstilles: a-(phenoxymethyl)-4-{[l-(phenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-yl]amino}-20 1-piperidinethanol; smp. 146,6°C, 4-[1-(4-fl uorphenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylamino]-or-(phenoxyme-thyl)-1-piperidinethanol; smp. 181,3°C, 4-[1-(4-fluorphenylmethyl)-lH-benzimi dazol-2-ylami no]-3-methyl-a-(phenoxymethyl)-1-piperidinethanol,dihydrochlorid»monohydrat; smp.
25 163,3°C, a-(4-methoxyphenoxymethyl)-4-[l-(phenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylamino]-l-piperidinethanol; smp. 162,7°C, a-(2-butoxyphenoxymethyl)-4-[1-(4-fluorphenylmethyl)-lH-benzimida-zol-2-ylamino]-1-piperidinethanol; smp. 138,7°C, 30 a-(2,6-dimethoxyphenoxymethyl)-4-[(4-fluorphenylmethyl)-lH-benzimi-dazol-2-ylamino]-1-piperidinethanol; smp. 140°C, 4-[l-(4-fl uorphenyl methyl)-lH-benzimidazol-2-ylami no]-a-(2-methoxy-phenoxymethyl)-1-piperidinethanol; smp. 174°C, 1- (4- [3-(4-[1-(4-fluorphenylmethyl)-lH-benzimi dazol-2-ylami no]-1-35 piperidinyl}-2-hydroxypropoxy]phenyl}ethanon; smp. 174,7°C, a-(2,6-dimethoxyphenoxymethyl)-4-[l-(phenylmethyl)-lH-benzimidazol- 2- ylamino]-1-piperidinethanol; smp. 122,2°C, 4-[1-(4-fluorphenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylamino]-tt-phenyl-1- 43 DK 169325 B1 piperidinethanol; smp. 184,1°C, og a-(phenoxymethyl)-4-[3-(phenylmethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ylamino]-l-piperidinethanol; smp. 136,6°C.
5 Eksempel 31
Til en omrørt blanding af 40,4 dele l-(4-fluorphenylmethyl)-N-(4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin hydrobromid og 400 dele methanol sættes 8,8 dele oxiran, og omrøringen fortsættes natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen inddampes, og remanensen optages i vand.
10 Det bundfældede produkt filtreres fra og tørres, hvilket giver 29 dele (64%) 4-[1-(4-fl uorphenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylamino]-1-piperidin-ethanol,monohydrobromid; smp. 248.2°C.
Eksempel 32 15 Til 1 del opløsning af 2 dele thiophen i 40 dele ethanol, sættes 1,5 dele 37% formaldehydopløsning, 3 dele l-(phenylmethyl)-N-(4-piperi-dinyl)-lH-benzimidazol-2-amin og 120 dele methanol. Det hele hydrogeneres ved normalt tryk og stuetemperatur med to dele 10% palladium-på-trækul katalysator. Efter at den beregnede mængde hydrogen er optaget, 20 frafiltreres katalysatoren over "Hyflo", og filtratet inddampes. Remanensen optages i vand, og det hele al kali seres med ammoniumhydroxid. Produktet ekstraheres med dichlormethan. Ekstrakten tørres, filtreres og inddampes. Remanensen omdannes til hydrochloridsalt i 2-propanol. Saltet frafiltreres og tørres, hvilket giver 1,5 dele (36,6%) N-(1-methyl-4-pi- 25 peridinyl)-l-(phenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-amin,dihydrochlorid,monohydrat; smp. 191,1°C.
Ved at følge den samme fremgangsmåde under anvendelse af ækvivalente mængder af passende udgangsmaterialer kan der også fremstilles: 30 1- (4-fl uorphenyl methyl) -N- (1-methyl -4-piperidinyl) -lH-benzimidazol - 2-amin; smp. 145,5°C, N-(1-cyclohexyl-4-pi peridi nyl)-1-(4-fluorphenylmethyl)-lH-benzimi-dazol-2-amin; smp. 168°C, l-(4-fluorphenylmethyl)-N-[l-(l~methy1-2-phenylethyl)-4-piperidi- 35 nyl]-lH-benzimidazol-2-amin; smp. 182,4°C, 1-methyl-N-(l-methyl-4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin,dihydro-chlorid,di hydrat; smp. 300,6°C, 1-ethyl-N-[1-methylethyl)-4-piperidi nyl]-lH-benzimidazol-2-amin; 44 DK 169325 B1 smp. 156,6°C.
N-(l-methyl-4-piperidinyl)-l-phenyl-lH-benzimidazol-2-amin; smp.
128,5°C.
3- (4-fluorphenylmethyl)-N-(1-methyl-4-piperidinyl)-3H-imidazo[4,5-5 b]pyridin-2-amin; smp. 153,4°C, og N-(1-methyl-4-piperidinyl)-3-(phenylmethyl)-3H-imidazo[4,5-b]-pyridin-2-amin; smp. 141,4°C.
Eksempel 33 10 Til 1 del opløsning af 2 dele thiophen i 40 dele ethanol sættes 2 dele cyclohexanon, 3 dele l-(phenylmethyl)-N-(4-piperidinyl)-lH-benzimi-dazol-2-amin, 1 del eddikesyre og 120 dele methanol. Det hele hydrogeneres ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 2 dele 10% palladium-på-trækul katalysator. Efter optagning af den beregnede mængde hydrogen, 15 frafiltreres katalysatoren over "Hyflo", og filtratet inddampes. Remanensen optages i vand, og det hele al kali seres med natriumhydroxid. Produktet ekstraheres med tetrahydrofuran. Ekstrakten tørres, filtreres og inddampes. Remanensen krystalliseres fra en blanding af 2,2'-oxybispro-pan og 2-propanol, hvilket giver 1,5 dele (38,5%) N-(l-cyclohexyl-4-pi-20 peridinyl)-l-(phenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-amin; smp. 143°C.
Ved at følge den samme fremgangsmåde under anvendelse af ækvivalente mængder af de passende udgangsmaterialer kan der også fremstilles: l-phenyl-4-{4-[l-(phenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylamino]-1-pipe-25 ridinyljcyclohexancarbonitril; smp. 106-107°C, 4- {4-[l-(4-fluorphenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylamino]-l-piperi-dinyl}-l-phenylcyclohexancarbonitril»dihydrochlorid; smp. 275°C, 1-[3-{4-[1-(4-fl uorphenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylamino]-1-pipe-ridinyl)butyl]-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; smp. 234,8°C, 30 N-(1-cyclohexyl-4-piperidinyl)-3-(phenyl methyl)-3H-imidazo[4,5- b]pyridin-2-amin; smp. 129,2°C, N-[l-(l-methylethyl)-4-piperidinyl]-3-(phenylmethyl)-3H-imidazo-[4,5-b]pyridin-2-amin; smp. 136,4°C, og 1-(4-fluorphenylmethyl)-N-[1-(2-[(phenyl methyl)amino]ethyl}-4-pipe-35 ridin]-lH-benzimidazol-2-amin; smp. 135,6°C.
Eksempel 34
En blanding af 39,8 dele N-(2-aminophenyl)-N,-ethyl-N,-[l-(2- 45 DK 169325 B1 phenylethyl)-4-piperidinyl]thiourinstof, 15 dele mercurioxid, 0,1 dele svovl og 400 dele methanol omrøres og tilbagesvales natten over. Reaktionsblandingen filtreres varmt over "Hyflo", og filtratet inddampes. Remanensen krystal1 i seres fra 4-methyl-2-pentanon. Produktet filtreres 5 fra og tørres, hvilket giver 14,5 dele (43%) N-ethyl-N-[1-(2-phenyl-ethyl)-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amin; snip. 204,9°C.
Ved at følge den samme fremgangsmåde under anvendelse af ækvivalente mængder af de passende udgangsmaterialer kan der også fremstilles: 10 N-[l-(2-phenylethyl)-4-piperidinyl]-N-propyl-lH-benzimidazol-2- amin, N-(l-methyl ethyl)-N-[l-(2-phenylethyl)-4-pi peri di nyl]-lH-benzimida-zol-2-amin; smp. 228,4°C, N-cyclopropyl-N-[l-(2-phenylethyl)-4-piperidi nyl]-lH-benzimidazol-15 2-amin; smp. 193,5°C, N-[1-(2-phenylethyl)-4-pi peri dinyl]-N-(phenylmethyl)-lH-benzimida-zol-2-amin; smp. 191,5°C.
Eksempel 35 20 Til en omrørt og afkølet blanding (under 5°C) af 3,3 dele N-methyl-[l-(2-phenylethyl)-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amin, 100 dele dime-thylsulfoxid og 90 dele benzen sættes 0,5 dele 50% natriumhydriddisper-sion. Efter omrøring i 30 minutter tilsættes 1,5 dele l-(chlormethyl)-4-fluorbenzen, og omrøringen fortsættes natten over, medens blandingen 25 tillades at opnå stuetemperatur. Reaktionsblandingen hældes i vand, og produktet ekstraheres med methyl benzen. Ekstrakten tørres, filtreres og inddampes. Remanensen omdannes til hydrochloridsalt i 2-propanon. Saltet filtreres fra og krystalliseres fra 2-propanol, hvilket giver 2,8 dele (54,4%) l-[(4-fluorphenyl)methyl]-N-methyl-N-[l-(2-phenylethyl)-4-pipe-30 ridinyl]-lH-benzimidazol-2-amin,dihydrochlorid; smp. 246,6°C.
Ved at følge samme fremgangsmåde under anvendelse af ækvivalente mængder af de passende udgangsmaterialer kan der også fremstilles: 1-[ (4-chlorphenyl)methyl]-N-[1-(2-phenylethyl)-4-piperidinyl]-N-35 (phenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-amin; smp. 138°C, 1-[(2-methoxyphenyl)methyl]-N-[l-(2-phenylethyl)-4-piperidinyl]-N-(phenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-amin; smp. 148,3°C, 1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-N[l-(2-phenylethyl)-4-pi peridinyl]-N- 46 DK 169325 B1 (phenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-amin; smp. 122,4°C, 1-[(4-f1uorphenyl) methyl]-N-[1-(2-phenylethyl)-4-pi peridi nyl]-N-(phenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-amin; smp. 108,5°C, 1-(4-bromphenylmethyl)-N-[1-(2-phenyl ethyl)-4-pi peridi nyl]-N-5 (phenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-amin; smp. 139,3°C, 1-[(4-methyl phenyl)methyl]-N-[1-(2-phenyl ethyl)-4-piperidi nyl]-N-(phenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-amin; smp. 123,4°C, 1-(2-chlorphenylmethyl)-N-[1-(2-phenyl ethyl)-4-piperidinyl]-N-(phenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-amin; smp. 105,5°C, 10 1-butyl-N-[l-(2-phenylethyl)-4-piperidi nyl]-N-(phenylmethyl)-1Η- benzimidazol-2-amin; smp. 76,5°C, og 1-ethyl-N-[1-(2-phenylethyl)-4-pi peri di nyl]-N-(phenylmethyl)-1H-benzimidazol-2-amin,dihydrochlorid,dihydrat; smp. 157,2°C.
15 Eksempel 36
En blanding af 1,6 dele 1-(1-chlorethyl)-4-fluorbenzen, 3,2 dele N-[l-(2-phenylethyl)-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amin, 1 del natrium-carbonat, 0,1 dele kaliumiodid og 120 dele 4-methyl-2-pentanon omrøres og tilbagesvales natten over med vand-separator. Reaktionsblandingen af-20 køles, hældes på vand, og lagene adskilles. Den organiske fase tørres, filtreres og inddampes. Remanensen renses ved søjlechromatografi over si 1 i cage! under anvendelse af trichlormethan og methanol (98:2 efter volumen) som eluent. De rene fraktioner opsamles, og eluenten bortdampes. Remanensen krystalliseres fra 2,2'-oxybispropan. Produktet filtreres 25 fra og tørres, hvilket giver 1,8 dele (40,7%) l-[l-(4-fluorphenyl)-ethyl]-N-[l-(2-phenylethyl)-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amin; smp.
161,7°C.
Eksempel 37 30 Ved at følge fremgangsmåderne i eksemplerne 35 og 36 under anvend else af ækvivalente mængder af de passende udgangsmaterialer opnås følgende forbindelser på fri baseform eller i form af et syreadditionssalt efter omsætning af den frie base med en passende syre X) •‘i* DK 169325 B1 47 --:--— 1 “i R Base-eller saltforir· Smeltepunkt H ' C6H5-(CH2)2 base 136,1*0 H 4-F-C6H4-(CH2)2 base 151,5*0 H ' (4-F-CgH )-CH(C6Hg) 2HCLH20 239,6*0 H CÆ-CHiCH^-CHj base 144,5*0 H fW base 127,6*0 H C6H5-CH(CH3) 2HC1.H20 239,9*0 H - (4-F-C6H4)2CH base1 172,5*0
H 2-(CH3Q)-C6H4-CH2 base 128,3* C
CH3 2-(CH3Q)-C6H4-CH2 2HN03 169;7*C
CH3 . 2-Cl-C6H4-CH2 2HC1 251,2*0 CH, 4-Br-C,H -CH 2HCLH_0 187,1*0 j o 4 2 2 1 CH3 4-(CH30|-C6H4-CH 2HN03 163,5*0
CH3 C6H5-CH2 2HC1 243,1'C
CH3 ' 4-(CH3)-C6H4-OH2 2HN03 175,3*0 CEL 4-CI-C.H.-CH, 2HC1. 251.3*0 3 6 4 2 1 CH3 n.C4H 2HC1 257,9*0 CH3 C2H5 2HC1.H20 243,1*0 C.H C,H -CH_ base 115,8*0 2 5 6 5 2 1
C2H5 C2H5 base 93,2* C
7C6H5^CH2 2HC1.H20 159,4*0 nC3H7nC4H9 * (COOH)2 177,5*0 aC3H7C2H5 2HC1 160,7*0 iC3HT C2H5 - 2HCl.lAH20 206,8*0 iC3H7 C6H5-CH2 CCOOH)2 215,6*0 iC3H? nC4H9 (COOH)2 198,0*0 aC.H C.H_-CH^ 2HC1.2H.O 160,0*0 4 9 6 5 2 2 nC4H9 2301.21^0 137,2*0 nC„H0 πΟ,Η 2HO.2H-0 138,7*0 4 9 4 9 2 · ' nC,Hn 4-F-C/H -CH_ 2HC1.2H.O 135,5*0 4 9 6 4 2 2 ' <1 C^ 2HGI. 213^0 123,8*0 48 DK 169325 B1
Eksempel 38
En blanding af 3,2 dele N-[l-(2-phenylethyl)-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amin, 2,9 dele [2-(2-thienyl)ethyl]-4-methylbenzensulfo-nat, 1 del natriumcarbonat og 135 dele 4-methyl-2-pentanon omrøres og 5 tilbagesvales natten over med vand-separator. Reaktionsblandingen hældes i vand, og lagene adskilles. Den organiske fase tørres, filtreres og inddampes. Remanensen renses ved søjlechromatografi over silicagel under anvendelse af trichlormethan og methanol (98:2 efter volumen) som eluent. De rene fraktioner opsamles, og eluenten afdampes. Remanensen kry-10 stalliseres fra en blanding af 2,2'-oxybispropan og 2-propanon, hvilket giver 1 del (23,2%) N-[1-(2-phenyl ethyl)-4-pi peri dinyl]-l-[2-(2-thie-nyl)ethyl]-lH-benzimidazol-2-amin; smp. 118,3°C.
Eksempel 39 15 Til en omrørt og afkølet blanding (under 5°C) af 4 dele N-[l-(2-phenylethyl)-4-pi peri di nyl]-1-(phenylmethyl) -lH-benzimi dazol-2-ami n, 100 dele dimethyl sul foxid og 90 dele benzen sættes 0,5 dele 50% natriumhy-driddispersion. Efter omrøring i 30 minutter ved en temperatur under 5°C, tilsættes 1,3 dele (chlormethyl)benzen, og omrøringen fortsættes i 20 4 timer, mens blandingen tillades at opnå stuetemperatur. Reaktionsblandingen hældes i vand, og produktet ekstraheres med methyl benzen. Ekstrakten tørres, filtreres og inddampes. Remanensen renses ved søjlechromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (97:3 efter volumen) som eluent. De rene 25 fraktioner opsamles, og eluenten afdampes. Remanensen omdannes til nitratsalt i 2-propanon. Saltet frafiltreres og tørres, hvilket giver 1,5 dele (24%) N-[l-(2-phenylethyl)-4-piperidinyl]-N,l-bis-(phenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-amin,dinitrat; smp. 156,9°C.
30 Eksempel 40
Til 1 del af en opløsning af 2 dele thiophen i 40 dele ethanol sættes 3,3 dele l-(4-fluorphenylmethyl)-N-{l-[2-(4-nitrophenyl)ethyl]-4-pi-peridinyl)-lH-benzimidazol-2-amin og 120 dele methanol. Det hele hydrogeneres ved normalt tryk og stuetemperatur med 2 dele 5% platin-på-træ-35 kul katalysator. Efter at den beregnede mængde hydrogen er optaget, frafiltreres katalysatoren, og filtratet inddampes. Remanensen renses ved søjlechromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af methyl benzen og methanol (95:5 efter volumen) mættet med ammoniak som 49 DK 169325 B1 eluent. De rene fraktioner opsamles, og eluenten afdampes. Remanensen krystalliseres fra 2-propanol, hvilket giver 1,3 dele (42%) N-{1-[2-(4-ami nophenyl ethyl]-4-piperidinyl}-l-(4-fl uorphenylmethyl)-lH-benzimida-zol-2-amin; smp. 195,4°C.
5 Ved at følge den samme hydrogeneringsfremgangsmåde udgående fra den tilsvarende ni troforbindelse kan der også fremstilles: 1-[(4-aminophenyl)methyl]-N-{1-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-4-piperi-dinyl}-lH-benzimidazol-2-amin,monohydrat; smp. 142,6°C.
10
Eksempel 41
En blanding af 7,5 dele 1-(4-fl uorphenylmethyl)-N-[l-{2-[4-(phenyl -methoxy)phenyl]ethyl}-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amin og 120 dele methanol hydrogeneres ved normalt tryk og stuetemperatur med 2 dele 10% 15 palladium-på-trækul katalysator. Efter at den beregnede mængde hydrogen er optaget, frafiltreres katalysatoren, og filtratet inddampes. Remanensen suspenderes i 2,2,-oxybispropan. Produktet frafiltreres og tørres, hvilket giver 5,5 dele (88,5%) 4-[2-{4-[l-(4-fluorphenylmethyl)-1H-benzimidazol-2-ylamin]-1-piperidinyl}ethylJphenol,hemihydrat; smp.
20 111,6°C.
Ved at følge den samme hydrogeneringsfremgangsmåde udgående fra 1-(4-fl uorphenylmethyl)-N-[l-{2-[3-methyl-4-(phenylmethoxy)phenylJethyl}- 4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amin kan der også fremstilles 4-{2-[4-{[1-(4-fl uorphenylmethyl)-lH-benzimidazol,di hydrochlorid,monohydrat; 25 smp. 277,8°C.
En blanding af 8 dele 1-(4-fluorphenylmethyl)-N-{l-[2-(3-methoxy-phenyl)ethyl]-4-piperidinyl}-lH-benzimidazol-2-amin og 255 dele af en 48% brombrintesyreopløsning i eddikesyre omrøres og tilbagesvales i 3 timer. Reaktionsblandingen inddampes, og remanensen optages i vandet.
30 Den frie base frigøres på konventionel måde med ammoniumhydroxid og eks-traheres med trichlormethan. Ekstrakten tørres, filtreres og inddampes. Remanensen renses to gange ved søjlechromatografi over sil i cage! under anvendelse af først en blanding af trichlormethan og methanol (98:2 efter volumen) og dernæst en blanding af trichlormetan og methanol (95:5 35 efter volumen) som eluent. De rene fraktioner opsamles, og eluenten afdampes. Remanensen omdannes til hydrochloridsalt i 2-propanon. Saltet frafiltreres og tørres, hvilket giver 0,8 dele (9%) 3-[2-{4-[l-(4-fluor-phenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylalimino]-l-piperidinyl}ethyl]phenol, 50 DK 169325 B1 di hydrochloric!, monohydrat; smp. 209,8°C.
Eksempel 42
En blanding på 1,2 dele 3-brom-l-propen, 4 dele 4-[2-{4-[l(4-fluor-5 phenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylamino]-1-piperidi nyl}ethyl]phenol, 1,4 dele kaliumcarbonat og 160 dele 2-propanon omrøres og tilbagesvales natten over. Reaktionsblandingen filtreres, og filtratet inddampes. Remanensen renses ved søjlechromatografi over silicagel under anvendelse af trichlormethan og methanol (98:2 efter volumen) som eluent. De rene 10 fraktioner opsamles, og eluenten afdampes. Remanensen omdannes til hy-drochloridsalt i 2-propanon. Saltet frafiltreres og tørres, hvilket giver 1 del (19,9%) l-(4-fluorphenylmethyl)-N-[l-[2{4-(2-propenyloxy)phe-nyl]ethyl}-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amin,dihydrochlorid; smp.
224,7°C.
15
Eksempel 43
En blanding af 15 dele thionylchlorid, 4 dele 4-[l-(4-fluorphenyl-methyl)-lH-benzimidazol-2-ylamino]-l-piperidinethanol»dihydrochlorid og 375 dele trichlormethan omrøres og tilbagesvales natten over. Det ud-20 fældede produkt frafiltreres og tørres, hvilket giver 13 dele (83%) N-[l-(2-chlorethyl)-4-piperidinyl]-l-(4-fluorphenylmethyl)-lH-benzimida-ζοΊ-2-amindihydrochlorid; smp. > 260°C.
Eksempel 44 25 En blanding på 0,9 dele morpholin, 4,8 dele N-[l-(2-chlorethyl)-4-piperidinyl]-l-(4-fl uorphenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-amin,dihydrochlo-rid, 3 dele natriumcarbonat, 0,1 del kaliumiodid og 135 dele N,N-dime-thylformamid omrøres og opvarmes natten over ved 70°C. Reaktionsblandingen hældes i vand, og produktet ekstraheres med methyl benzen. Ekstrak-30 ten tørres, filtreres og inddampes. Remanensen renses ved søjlechromatografi over silicagel under anvendelse af trichlormethan og methanol (98:2 efter volumen) som eluent. De rene fraktioner opsamles, og eluenten afdampes. Remanensen krystalliseres fra en blanding af 2-propanon og 2,2/-oxybispropan, hvilket giver 0,6 dele (12,5%) [2{4-[1-(4-fluorphe-35 nylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylamino]-1-piperidinyl}-ethyl]-4-morpholin-carboxylat; smp. 144,8°C.
51 DK 169325 B1
Eksempel 45
En blanding af 3,6 dele morpholin, 4,8 dele N-[l-(2-chlorethyl)-4-piperidinyl]-l-(4-fl uorphenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-amin,dihydrochlo-rid, 0,1 dele kaliumiodid og 135 dele Ν,Ν-dimethylformamid omrøres og 5 opvarmes natten over ved 70°C. Reaktionsblandingen hældes i vand, og produktet ekstraheres med methyl benzen. Ekstrakten tørres, filtreres og inddampes. Remanensen omdannes til hydrochloridsalt i methanol. Saltet frafiltreres og tørres, hvilket giver 1 del (18,3%) l-(4-fluorphenylme-thyl)-N-{l-[2-(4-morpholinyl)ethyl]-4-piperidinyl}-lH-benzimidazol-2-10 amin,trihydrochlorid; smp. + 300°C.
Eksempel 46
Til en omrørt blanding af 4,5 dele 4-[1-(4-fluorphenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylamino]-l-piperidinethanol, 2 dele N,N-di ethylethanamin 15 og 195 dele dichlormethan sættes dråbevis en opløsning af 1,7 dele 4-methoxybenzoylchlorid i dichlormethan. Efter færdiggørelsen fortsættes omrøringen natten over ved stuetemperatur. Vand tilsættes, og lagene adskilles. Den organiske fase tørres, filtreres og inddampes. Remanensen renses ved søjlechromatografi over silicagel under anvendelse af en 20 blanding af trichlormethan og methanol (98:2 efter volumen) som eluent.
De rene fraktioner opsamles, og eluenten afdampes. Remanensen omdannes til hydrochloridsaltet i 2-propanon. Saltet filtreres fra og tørres, hvilket giver 2,5 dele (43,5%) [2-{4-[1-(4-fl uorphenylmethyl)-lH-benz-imi dazol-2-ylamino]-1-piperidi nyl}ethyl]-4-methoxybenzoat,dihydrochlo-25 rid,hemihydrat; smp. 189,2°C.
Ved at følge samme fremgangsmåde under anvendelse af ækvivalente mængder af de passende udgangsmaterialer kan der også fremstilles: {4-[2-{4-[l-(4-fluorphenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylamino]-1-pi-30 peridinyl}ethyl]phenyl}benzenacetat; smp. 135,1°C, {4-[2-{4-[l-(4-fluorphenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylamino]-l-pi-peridinyl}ethyl]phenyl}-4-methoxybenzoat; smp. 157,1°C, {4-[2-{4-[1-(4-fluorphenyl methyl)-IH-benzimidazol-2-ylamino]-1-pi -peridinyl}ethyl]phenyl}]methylcarbonat; smp. 134,5°C, og 35 {4-[2-(4-[l-(4-fluorphenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylamino]-l-pi- peridinyl}ethyl]phenyl)(phenylmethyl)carbonat; smp. 147,8°C.
52 DK 169325 B1
Eksempel 47
En blanding af 1,2 dele chioracetonitril, 6,7 dele 4-[2-{4[l-(4-fluorphenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylami no]-1-piperi dinyl}ethyl]phenol, 2,8 dele kaliumcarbonat og 160 dele 2-propanon omrøres og tilbage-5 svales natten over. Reaktionsblandingen hældes i vand, og produktet eks-traheres med methyl benzen. Ekstrakten tørres, filtreres og inddampes. Remanensen omdannes til hydrochloridsaltet i 2-propanon. Saltet filtreres fra og tørres, hvilket giver 7,4 dele (78,6%) (4-[2-{4[l-(4-fluor-phenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylamino]-l-piperidinyl}ethyl]phenoxy}-10 acetonitril,dihydrochlorid,monohydrat; smp. 224,6°C.
Ved at følge samme fremgangsmåde under anvendelse af ækvivalente mængder af de passende udgangsmaterialer kan der fremstilles: ethyl-2-{4-[2-{4-[1-(4-fluorphenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylami-15 no]-l-piperidinyl}ethyl]phenoxy}acetat; smp. 109,1°C.
methyl -2-{4-[2-{4-[1-(4-fluorphenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylami-no]-1-pi peri di nyl}ethyl ]phenoxy)acetat; smp.109,8°C, l-[2-(4-[2-{4-[l-(4-fluorphenylmethyl)-lH-benzimdazol-2-ylamino]-1-piperidinyl}ethyl]phenoxy}acetyl]piperidin,dihydrochlorid; smp. 247°C.
20
Eksempel 48
En blanding af 0,5 dele isocyanatomethan, 4,5 dele 4-[2-{4[l-(4-fluorphenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylami no]-1-piperi di nyl}ethyl]phenol og 135 dele tetrahydrofuran omrøres natten over ved stuetemperatur. Re-25 manensen renses ved søjlechromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (98:2 efter volumen) som eluent. De rene fraktioner opsamles, og eluenten afdampes. Remanensen krystalliseres fra en blanding af 2-propanon og 2,2'-oxybispropan, hvilket giver 1 del (20%) (4-[2-{4-[l-(4-fluorphenylmethyl)-lH-benzimidazol-30 2-ylamino]-l-piperidinyl}ethyl]phenyl)methylcarbamat; smp. 172,2°C.
Ved additionsomsætning af 4-[2-{4-[l-(4-fluorphenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylami no]-1-pi peridi nyl}ethyl]-phenol med 1- i socyanobutan kan der også fremstilles: 35 (4-[2-{4-[l-(4-fl uorphenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylamino]-1-pi- peridinyl}ethyl]phenyl}butylcarbamat; smp. 142,5°C.
53 DK 169325 B1
Eksempel 49
En blanding af 9 dele 4-[l-(4-fluorphenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylami no]-1-piperidinacetonitri 1 og 200 dele methanol, mættet med ammoniak, hydrogeneres ved normalt tryk og stuetemperatur med 3 dele Raney-5 nikkel katalysator. Efter at den beregnede mængde hydrogen er optaget, frafiltreres katalysatoren, og filtratet inddampes. Remanensen omdannes til hydrochloridsalt i 2-propanon. Saltet frafiltreres og krystalliseres fra en blanding af 2-propanon og methanol, hvilket giver 11 dele N-[l-(2-aminoethyl)-4-piperidinyl]-l-(4-fluorphenylmethyl )-lH-benzimidazol-2-10 amin,trihydrochlorid; smp. 292,9°C.
Under anvendelse af den samme hydrogeneringsproces udgående fra 4-[1-(4-fluorphenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylamino]-1-pi peri dinpropan-nitri 1 kan der også fremstilles: N-[l-(3-aminopropyl)-4-piperidinyl]-l-(4-fluorphenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-amin,trihydrochlorid,monohydrat; 15 smp. 239,3°C.
Eksempel 50
En blanding af 1,8 dele l-isothiocyanato-2-nitrobenzen, 3,7 dele N-[l-(2-aminoethyl)-4-piperidinyl]-l-(4-fluorphenylmethyl)-lH-benzimida-20 zol-2-amin og 135 dele tetrahydrofuran omrøres natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen inddampes. Remanensen renses ved søjlechro-matografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlorme-than og methanol (98:2 efter volumen) som eluent. De rene fraktioner opsamles, og eluenten afdampes, hvilket giver 3,7 dele (67%) N-[2-{4-[1-25 (4-fluorphenylmethyl)-lH-benzimidazol -2-yl amino]-1-piperidinyl}ethyl]- N,-(2-nitrophenyl)thiourinstof som remanens.
En blanding af 3,7 dele N-[2-{4-[l-(4-fluorphenylmethyl)-lH-benz-imidazol-2-ylamino]-l-piperidinyl}ethyl]-N'-(2-nitrophenyl)thiourinstof, 7 dele jernpulver, 0,25 dele koncentreret saltsyre, 48 dele ethanol og 30 15 dele vand omrøres og tilbagesvales 1 time. Reaktionsblandingen alka- liseres, og filtratet inddampes, hvilket giver 3,5 dele N-(2-aminophe-nyl)-N'[2-{4-[l-(4-fluorphenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylamino]-l-pipe-ri di nyl}-ethyl)thiourinstof som remanens.
En blanding af 3,5 dele N-(2-aminophenyl)-N/-[2-{4-[l-(4-fluorphe-35 nylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylamino]-l-piperidinyl}ehtyl]thiourinstof, 2,2 dele mercuri(Il)oxid, 0,1 dele svovl og 80 dele ethanol omrøres og tilbagesvales i 1 time. Reaktionsblandingen filtreres over "Hyflo", og filtratet inddampes. Remanensen renses ved søjlechromatografi over sili- 54 DK 169325 B1 cage! under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 efter volumen) som eluent. De rene fraktioner opsamles, og eluen-ten afdampes. Remanensen krystalliseres fra 2-propanon, hvilket giver 1,5 dele (44,4%) N-{l-[2-(lH-benzimidazol-2-ylamino)ethyl]-4-piperidi-5 nyl}-l-(4-fluorphenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-amin; smp. 253,4°C.
Eksempel 51
En opløsning af 4,77 dele N-[l-aminoethyl)-4-piperidinyl]-l-(4-fluorphenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-amin,trihydrochlorid i methanol 10 mættet med ammoniak omrøres 1 time ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet afdampes, og remanensen optages i 135 dele tetrahydrofuran. Derefter tilsættes 6 dele isocyanatomethan, og det hele omrøres natten over ved stuetemperatur. Det udfældede produkt frafiltreres og tørres, hvilket giver 3 dele (70,7%) N-[2-{4-[l-(4-fluorphenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-15 ylami no]-1-pi peri di nyl}ethyl]-N'-methyl uri nstof,hemi hydrat; smp.
231,4°C.
Eksempel 52
Til en omrørt blanding af 3,8 dele N-[l-(2-aminoethyl)-4-piperidi-20 nyl]-l-(4-fluorphenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-amin, 1 del N,N-diethyl-ethanamin og 195 dele dichlormethan sættes dråbevis en opløsning af 1,7 dele 4-methoxybenzoylchlorid i dichlormethan. Når det er færdigt, fortsættes omrøringen natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen hældes i vand, og lagene adskilles. Den organiske fase tørres, filtreres 25 og inddampes. Remanensen renses ved søjlechromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (98:2 efter volumen) som eluent. De rene fraktioner opsamles, og eluenten afdampes. Remanensen omdannes til hydrochloridsalt i 2-propanol. Saltet frafiltreres og tørres, hvilket giver 1 del N-[2-{4-[l-(4-fluorphenylme-30 thyl)-lH-benzimidazol-2-ylamino]-l-piperidinyl}-ethyl]-4-methoxy-N-(4-methoxybenzoyl)benzamid,dihydrochlorid,dihydrat; smp. 161,5°C.
Eksempel 53
Til en blanding af 2 dele thiophen i 40 dele ethanol sættes 1 del 35 paraformaldehyd, 3,5 dele N-[l-(2-aminoethyl)-4-piperidinyl]-l-(4-fluor-phenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-amin og 120 dele methanol. Det hele hydrogeneres ved normalt tryk og stuetemperatur med 2 dele 10% pal!adium-på-trækul katalysator. Efter at den beregnede mængde hydrogen er optag- 55 DK 169325 B1 et, frafiltreres katalysatoren, og filtratet inddampes. Remanensen optages i vand, og produktet ekstraheres med trichlormethan. Ekstrakten tørres, filtreres og inddampes. Remanensen krystalliseres fra en blanding af 2-propanon og 2,2'-oxobispropan, hvilket giver 1,5 dele (42%) N-5 {1-[2-(dimethyl amino)ethyl]-4-piperidinyl}-l-(4-fluorpheny1methyl)-1Η- benzimidazol-2-amin; smp. 166,1°C.
Eksempel 54
Til 1 del af en opløsning af 2 dele thiophen i 40 dele ethanol sæt-10 tes 2,5 dele benzaldehyd, 3,7 dele N-[l-(2-aminoethyl)-4-piperidinyl]-l-(4-fluorphenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-amin og 120 dele methanol. Det hele hydrogeneres ved normalt tryk og stuetemperatur med 2 dele 10% pal-ladium-på-trækul katalysator. Efter at den beregnede mængde hydrogen er optaget, frafiltreres katalysatoren over "Hyflo", og filtratet inddam-15 pes. Remanensen konverteres til hydrochloridsalt i 2-propanon. Saltet frafiltreres og optages i vand. Den fri bases frigøres på konventionel måde med ammoniumhydroxid og ekstraheres med dichlormethan. Ekstrakten tørres, filtreres og inddampes. Remanensen krystalliseres fra en blanding af 2-propanon og 2,2'-oxybispropan, hvilket giver 1,5 dele (27,5%) 20 N-[1-(2-[bis(phenylmethyl) amino]ethyl}-4-piperidinyl]-1-(4-fl uorphenyl-methyl)-lH-benzimidazol-2-amin; smp. 116,4°C.
Eksempel 55
En blanding af 5,5 dele N-[l-(lH-benzimidazol-2-yl)-4-piperidinyl]-25 l-(phenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-amindinitrat, 1,5 dele l-(chlorme-thyl)-4-fluorbenzen, 5 dele natriumcarbonat, 0,1 dele kaliumiodid og 120 dele 4-methyl-2-pentanon omrøres og tilbagesvales natten over under anvendelse af en vandseparator. Reaktionsblandingen hældes i vand, og lagene adskilles. Den organiske fase tørres, filtreres og inddampes. Rema-30 nensen renses ved søjlechromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (98:2 efter volumen) som eluent. De rene fraktioner opsamles, og eluenten afdampes. Remanensen krystalliseres fra en blanding af 4-methyl-2-pentanon og 2,2'-oxybispropan. Produktet frafiltreres og tørres, hvilket giver 1,5 dele (28,3%) N-(l-35 [1-(4-fluorphenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-yl]-4-piperidinyl)-1-(phenyl - methyl)-lH-benzimidazol-2-amin; smp. 163,9°C.
56 DK 169325 B1
Eksempel 56
En blanding af 3,7 dele l-(4-fluorphenylmethyl)-N-{l-[3-(4-methoxy-phenylthio)propyl]-4-piperidinyl}-lH-benzimidazol-2-amin, 2,42 dele 30% hydrogenperoxidopløsning og 20 dele eddikesyre omrøres og tilbagesvales 5 1 time. Reaktionsblandingen afkøles og hældes i isvand. Det hele alka- liseres med 50% natriumhydroxidopløsning, og produktet ekstraheres med trichlormethan. Ekstrakten vaskes med vand, tørres, filtreres og inddampes. Remanensen renses ved søjlechromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (98:2 efter volu-10 men) som eluent. De rene fraktioner opsamles, og eluenten afdampes. Remanensen konverteres til ethandioatsalt i methanol og 2-propanol. Saltet frafiltreres og tørres, hvilket giver 0,8 dele (16%) 1-(4-fluorphenylmethyl )-N-{l-[3-(4-methoxyphenyl sul fonyl) propyl ]-4-piperidinyl }-lH-benz-imidazol-2-aminethandioat (1:2); smp. 213,1°C.
15
Eksempel 57
En blanding af 5 dele ethyl-2-{4-[2-{4-[l-(4-fluorphenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylamino]-l-piperidinyl}ethyl]phenoxy}acetat, 70 dele 50% ethanaminopløsning og 40 dele methanol omrøres i 3 timer ved stuetempe-20 ratur. Reaktionsblandingen inddampes, og remanensen krystalliseres to gange fra 2-propanol, hvilket giver 1 del (19%) N-ethyl-2-{4-[2-{4-[l-(4-fluorphenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylamino]-l-piperidinyl}-ethyl]-phenoxy}acetamid; smp. 160,9°C.
25 Eksempel 58
En blanding af 3,5 dele methyl-2-{4-[2-{4-[l-(4-fluorphenylmethyl)-IH-benzimi dazol-2-ylami no]-1-pi peri di nyl}ethyl]phenoxyacetat, 90 dele koncentreret ammoniumhydroxid og 40 dele methanol omrøres i 4 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen inddampes. Remanensen renses ved 30 søjlechromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 efter volumen) som eluent. De rene fraktioner opsamles, og eluenten afdampes. Remanensen krystalliseres fra 2-propanol, hvilket giver 1 del (28,5%) 2-{4-[2-{4-[l-(4-fluorphenylme-thyl)-lH-benzimidazol-2-ylamino]-l-piperidinyl)-ethyl]-phenoxy}acetami-35 do; smp. 180,4°C.
Eksempel 59
Til en omrørt og afkølet blanding (under 10°C) af 5,04 dele carbon- 57 DK 169325 B1 disulfid, 2,06 dele N,N'-methantetraylbis-[cyclohexamin] og 45 dele tetrahydrofuran sættes dråbevis en opløsning af 3,7 dele N-[l-(2-amino-ethyl)-4-piperidinyl]-l-(4-fl uorphenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-amin i tetrahydrofuran. Når det er færdigt, fortsættes omrøringen natten over, 5 mens blandingen får lov til at nå stuetemperatur. Reaktionsblandingen inddampes. Remanensen renses ved søjlechromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (98:2 efter volumen) som eluent. De rene fraktioner opsamles, og eluenten addampes, hvilket giver 4 dele (100%) l-(4-fluorphenylmethyl)-N-[l-(2-isothiocya-10 natoethyl)-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amin som remanens.
En blanding på 2,1 dele N-(4-fluorphenylmethyl)-l,2-benzendiamin, 4 dele 1-(4-fluorphenylmethyl)-N-[1-(2-i sothi ocyanatoethyl)-4-piperidi-nyl]-lH-benzimidazol-2-amin og 90 dele tetrahydrofuran omrøres og tilbagesvales i 2 timer. Reaktionsblandingen inddampes, hvilket giver 6 dele 15 (100%) N-{2-[(4-fl uorphenylmethyl)amino]phenyl]-N'-[2-{4-[l-(4-fluorphe- nylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylamino]-l-piperidinyl}ethyl]thiourinstof som remanens.
En blanding af 6 dele N-{2-[(4-fluorphenylmethyl)-amino]phenyl}-N'-[2-{4-[1-(4-fluorphenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylamino]-1-piperidi-20 nyl]ethyl)thiourinstof, 3,2 dele mercuri(Il)oxid, 0,1 dele svovl, og 90 dele tetrahydrofuran omrøres og tilbagesvales i 3 timer. Reaktionsblandingen filtreres over "Hyflo", og filtratet inddampes. Remanensen renses ved søjlechromatografi over silicagel under anvendelse af trichlormethan og methanol (98:2 efter volumen) som eluent. De rene 25 fraktioner opsamles, og eluenten afdampes. Remanensen krystalliseres fra en blanding af 2-propanon og 2,2/-oxybispropan, hvilket giver 1,2 dele (20%) l-(4-fluorphenylmethyl)N-[l-{2-[l-fluorphenylmethyl)-lH-benzimida-zol-2-ylamino]ethyl}-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amin; smp.
196,9°C.

Claims (3)

  1. 58 DK 169325 B1 Anal ogi fremgangsmåde til fremstilling af N-heterocyclyl-4-piperi-dinaminer med den almene formel:
  2. 5 B ni I ίο * k og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, hvori R er hydrogen eller methyl, R1 er hydrogen eller lavere al kyl med 1 til 6 carbonatomer,
  3. 15 R2 er hydrogen, al kyl med 1 til 10 carbonatomer, cycloalkyl med 3 til 6 carbonatomer, aryl, mono- eller diaryl-Cjg-lavere alkyl, hvori arylgruppen er phenyl, som valgfrit kan være substitueret med 1 til 2 substituenter, som er halogenatomer eller methyl- eller nitrogrupper, R3 er hydrogen, halogen, methyl eller trifluormethyl, 20. er en lavere al kyl gruppe, som indeholder 1 til 6 carbonatomer og eventuelt er substitueret med en cyano- eller hydroxygruppe eller en C14lavere alkoxygruppe, C^lavere al kyl carbonyloxygruppe eller en aryl-, aryloxy-, arylthio- eller aminogruppe, diphenyl-Cj_g-lavere alkyl, di-(halogenpheny1)Cj_glavere alkyl, 3-cyano-3,3-diphenylpropyl, 2-25 propenyl, 3-aryl-2-propenyl, 3-aryloxy-2-hydroxypropyl eller en gruppe med formlen: Z-C, hvor m Zm m et et helt tal fra 1 til 4, og Q er CH og N, og Z er 4-aryl-4,5-dihydro-5-oxo-lH-tetrazol-l-yl, 4-(0^1 avere al-30 kyl)-4,5-dihydro-5-oxo-lH-tetrazol-l-yl-2,3-dihydro-l,4-benzodioxy-2-yl, 2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl, 2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-yl, 2,3-dihydro-3-oxo-4H-benzoxazin-4-yl, (10,ll-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]cyclohepten-5-yliden)methyl, 4-morpholinyl, arylcarbonyl, arylami-nocarbonyl, C^lavere al kylaminocarbonyl amino, aryl carbonyl ami no, aryl-35 ami nocarbonyl amino, C^^lavere alkyl carbonyl ami no, ami nocarbonyl ami no eller arylamino, hvor, når L er en med en arylgruppe substitueret lavere al kyl gruppe med 1 til 6 carbonatomer, arylgruppen betegner phenyl, substitueret phenyl, naphthalenyl, thienyl eller pyrridinyl, hvor nævnte 59 DK 169325 B1 substituerede phenyl indeholder 1 til 3 substituenter, som uafhængigt af hinanden er halogenatomer eller methyl-, C^lavere alkyloxy-, trifluor-methyl-, hydroxy-, nitro- eller aminogrupper, og hvor en af substituen-terne desuden kan være methylthio, Cj ^lavere alkyloxy, carbonylmethoxy, 5 phenyl acetyloxy, benzoyloxy, methoxybenzoyloxy, phenylmethoxy, Cj^lave-re alkyloxycarbonyloxy, phenylmethoxycarbonyloxy, methyl sulfonyl eller cyanomethoxy, og hvor aryl i alle andre definitioner af L betyder en phenylgruppe, der eventuelt er mono- eller disubstitueret, hvor hver substituent uafhængigt af hinanden er et halogenatom eller en methyl-10 eller methoxygruppe, KENDETEGNET ved, at man a) i et udgangsmateriale med formlen a1 h hvori R, R1, R2, R3 og Q har de ovenfor anførte betydninger, indfø-20 rer den ønskede L-substituent på piperidinnitrogenatomet ved hjælp af i og for sig kendte fremgangsmåder, i) fortrinsvis ved omsætning af (II) med en passende reaktionsdygtig ester med formlen L Y (III), hvori L har den ovenfor anførte be- 25 tydning, og Y betegner en reaktionsdygtig esterrest som for eksempel halogen, fortrinsvis chlor eller brom, eller en sulfonyloxyrest som for eksempel methyl sulfonyloxy eller 4-methyl phenyl sulfonyloxy, idet kondensationsreaktion fortrinsvis udføres i et inert opløsningsmiddel under tilsætning af en passende base ved forhøjet temperatur, 30 ii) når L i formel (I) betegner en (2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimi-dazol-1-yl)lavere alkylgruppe hensigtsmæssigt ved anvendelse af en reaktionsdygtig ester (III), hvori nitrogenatomet i 3-sti 11 i ngen i 2,3-dihy-dro-2-oxo-lH-benzimidazol-1-ylgruppen er substitueret med en passende 35 beskyttende gruppe, fortrinsvis en 1-methylethenylgruppe, og fjernelse af den beskyttende gruppe, fortrinsvis ved sur hydrolyse, efter afslutning af kondensationsreaktionen, 60 DK 169325 B1 iii) når L betegner en 2-aryl-2-hydroxyethyl- eller en 3-aryloxy-2-hydroxypropylgruppe hensigtsmæssigt ved omsætning af (II) ved forhøjet temperatur med en passende oxiran med formlen: 5 aryl-(OCH-) -/Λ 2 m (IV) hvori m er 0 eller 1, 10 iv) eller når L betegner en 2-hydroxyethyl gruppe ved omsætning af en passende piperidin med formel (II) med oxiran under anvendelse af samme fremgangsmåde som beskrevet for omsætningen af (IV) med (II), 15 v) når L ved fastgørelsespunktet til piperidinnitrogenatomet er en primær eller sekundær alkylgruppe, ved reduktiv aminering af et aldehyd eller en keton svarende til alkoholen L-OH med et piperidinderivat med formel (II) på i og for sig kendt måde fortrinsvis ved at en blanding af aldehydet eller ketonen og (II) i et passende organisk opløs- 20 ningsmiddel hydrogeneres i nærværelse af en passende katalysator som for eksempel palladium-på-trækul, idet der, når piperidinderivat (II) er i form af et additionssalt med en stærk syre, f.eks. saltsyre eller hydro-genbromidsyre, hensigtsmæssigt tilsættes et salt af en stærk base med en svag syre, f.eks. natriumacetat, til binding af den stærke syre, og når 25 (II) indeholder grupper, der i sig selv kan undergå katalytisk hydrogenering, f.eks. når R2 betegner en arylmethyl gruppe, hensigtsmæssigt til reaktionsblandingen sætter en passende katalysatorgift som f.eks. thio-phen, 30 vi) når L betegner en gruppe med formlen Z-Crø-H,^-, hvori m er et helt tal fra og med 2 til og med 4, og Z har den ovenfor anførte betydning, omsætning af (II) med et passende alkenyl deri vat Z-C -j, på i og for sig kendt måde til udførelse af lignende additionsreaktioner f.eks. ved opvarmning og omrøring af reaktanterne med hinanden i et pas- 35 sende for reaktionen inert organisk opløsningsmiddel, vi i) når L betegner en 2-(aroylamino)ethylgruppe eller en 2-aryl-ethylgruppe omsætning af (II) med henholdsvis en passende 1-aroylaziri- 61 DK 169325 B1 din eller en passende ethenylaren, fortrinsvis i et for reaktionen passende inert organisk opløsningsmiddel ved forhøjede temperaturer, eller b) cyclodesulfuri serer et passende thiourinstofderivat med form- 5 len RZ R NH 15 idet cyclodesulfuriseringsreaktion udføres ved omsætning af (V) med et passende metaloxid eller -salt i et passende opløsningsmiddel, fortrinsvis ved omsætning af (V) med et passende Hg (II)- eller Pb (Il)oxid eller -salt som f.eks. HgO, HgCl2» HgiOAc^, PbO eller PbiOAc^, eller 20 c) til fremstilling af amino-substituerede forbindelser reducerer de tilsvarende nitro- og cyanosubstituerede forbindelser, f.eks. ved katalytisk hydrogenering i nærvær af en passende katalysator og om ønsket N-alkylerer eller acylerer de amino-substituerede forbindelser ved omsætning af disse med et passende alkylerings- eller acyleringsmiddel, 25 eller d) til fremstilling af sekundært og tertiært amino-substituerede forbindelser med formel (I) substituerer f.eks. en passende halogen-substitueret forbindelse med den ønskede primære eller sekundære amin, el- 30. er e) til fremstilling af aminocarbonylsubstituerede forbindelser omsætter de tilsvarende estere med ammoniak eller en passende primær eller sekundær amin i et egnet opløsningsmiddel, eller 35 f) til fremstilling af forbindelser med formel (I), som i strukturen indeholder en sulfonylgruppe, oxiderer de tilsvarende thioforbind-elser med et passende oxidationsmiddel, og 62 DK 169325 B1 om ønsket omdanner en forbindelse med formel (I) til et terapeutisk aktivt ikke-toxisk syreadditionssalt deraf ved behandling med en passende syre eller omdanner saltformen til den frie baseform ved 5 behandling med base. 10 15
DK129879A 1978-04-03 1979-03-29 Analogifremgangsmåde til fremstilling af N-heterocyclyl-4-piperidinaminer DK169325B1 (da)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK083183A DK171841B1 (da) 1978-04-03 1983-02-24 N-hetero-cyclyl-4-piperidinaminer

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US89253478A 1978-04-03 1978-04-03
US89253478 1978-04-03
US227679 1979-01-10
US06/002,276 US4219559A (en) 1979-01-10 1979-01-10 N-Heterocyclyl-4-piperidinamines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DK129879A DK129879A (da) 1979-10-04
DK169325B1 true DK169325B1 (da) 1994-10-10

Family

ID=26670178

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK129879A DK169325B1 (da) 1978-04-03 1979-03-29 Analogifremgangsmåde til fremstilling af N-heterocyclyl-4-piperidinaminer

Country Status (29)

Country Link
EP (1) EP0005318B1 (da)
JP (2) JPS54151982A (da)
AT (1) AT373887B (da)
AU (1) AU523352B2 (da)
BG (1) BG38164A3 (da)
CA (1) CA1140119A (da)
CS (1) CS256358B2 (da)
CY (1) CY1250A (da)
DE (1) DE2961740D1 (da)
DK (1) DK169325B1 (da)
EG (1) EG13913A (da)
ES (1) ES479206A1 (da)
FI (1) FI64801C (da)
GR (1) GR64907B (da)
HK (1) HK3184A (da)
HU (1) HU182965B (da)
IE (1) IE47818B1 (da)
IL (1) IL56992A (da)
MY (1) MY8500046A (da)
NO (2) NO154058C (da)
NZ (1) NZ189978A (da)
PH (1) PH15877A (da)
PL (1) PL123380B1 (da)
PT (1) PT69429A (da)
RO (1) RO79320A (da)
SG (1) SG29883G (da)
SU (1) SU1056902A3 (da)
YU (2) YU42484B (da)
ZA (1) ZA791557B (da)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MA19091A1 (fr) * 1980-03-10 1981-10-01 Janssen Pharmaceutica Nv Nouveaux derives de i-(4-aryl-cyclohexyl)piperidine .
US4556660A (en) * 1982-07-12 1985-12-03 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(Bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
IN156065B (da) * 1982-07-12 1985-05-04 Janssen Pharmaceutica Nv
US4634704A (en) * 1983-10-06 1987-01-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Anti-allergic five membered heterocyclic ring containing N-(bicyclic heterocycyl)-4-piperidinamines
DE3484096D1 (de) * 1983-11-30 1991-03-14 Janssen Pharmaceutica Nv Bizyklisches heterozyklyl aufveisende n-(bizyklisches heterozyklyl-4-piperidinamine.
PL144514B1 (en) * 1984-01-09 1988-06-30 Janssen Pharmaceutica Nv Method of obtaining novel derivatives of n-/4-piperidinolo/-2-imidazoloamine
KR930005004B1 (ko) * 1985-04-15 1993-06-11 쟈안센 파아마슈우티카 엔. 부이. 치환된 n-[(4-피페리디닐)알킬]이환 축합 옥사졸아민 및 티아졸아민의 제조방법
GB8515934D0 (en) * 1985-06-24 1985-07-24 Janssen Pharmaceutica Nv (4-piperidinomethyl and-hetero)purines
EP0232937B1 (en) * 1986-02-03 1992-08-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-histaminic compositions containing n-heterocyclyl-4-piperidinamines
NZ223654A (en) * 1987-03-09 1990-03-27 Janssen Pharmaceutica Nv 1-alkyl-substituted-benzimidazole-4-piperidinamines and pharmaceutical compositions
FR2618435B1 (fr) * 1987-07-23 1989-10-27 Synthelabo Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
US5210091A (en) * 1991-06-24 1993-05-11 Neurosearch A/S Imidazole compounds and their use
US5624948A (en) * 1993-05-20 1997-04-29 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 1-(2-benzimidazolyl)-1,5-diazacyclooctane compounds
US5547966A (en) * 1993-10-07 1996-08-20 Bristol-Myers Squibb Company Aryl urea and related compounds
CA2322164A1 (en) * 1998-03-06 1999-09-10 Ludo Edmond Josephine Kennis Glycine transport inhibitors
ATE258928T1 (de) 1999-06-28 2004-02-15 Janssen Pharmaceutica Nv Respiratorisches syncytialvirus replikation inhibitoren
DE60033859T2 (de) * 1999-06-28 2007-11-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Hemmer des Respiratorischen Syncytial Virus
AP1552A (en) 1999-06-28 2006-01-17 Janssen Pharmaceutica Nv Respiratory syncytial virus replication inhibitors.
CA2397981C (en) 2000-03-06 2010-12-21 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Azacyclic compounds for use in the treatment of serotonin related diseases
WO2003079972A2 (en) 2002-02-22 2003-10-02 New River Parmaceuticals Inc. Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US7129358B2 (en) 2001-02-02 2006-10-31 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for the production of substituted 2-(2-pyridylmethyl) sulfinyl-1H-benzimidazoles
WO2003057698A2 (en) 2001-12-28 2003-07-17 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Spiroazacyclic compounds as monoamine receptor modulators
WO2004000808A2 (en) 2002-06-24 2003-12-31 Acadia Pharmaceuticals Inc. N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
US7538222B2 (en) 2002-06-24 2009-05-26 Acadia Pharmaceuticals, Inc. N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
US7253186B2 (en) 2002-06-24 2007-08-07 Carl-Magnus Andersson N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
KR101095939B1 (ko) 2003-01-16 2011-12-19 아카디아 파마슈티칼스 인코포레이티드 신경퇴행성 질환에 대한 치료제로서 선택적 세로토닌2ａ／2ｃ 리셉터 역작용제
ATE499361T1 (de) 2003-12-18 2011-03-15 Tibotec Pharm Ltd 5- oder 6-substituierte benzimidazolderivate als inhibitoren der replikation des respiratory syncytial virus
DE602004031776D1 (de) * 2003-12-18 2011-04-21 Tibotec Pharm Ltd Piperidinamino-benzimidazol-derivate al respiratorisches syncytialvirus replikation inhibitoren
WO2005058869A1 (en) 2003-12-18 2005-06-30 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Aminobenzimidazoles and benzimidazoles as inhibitors of respiratory syncytial virus replication
US7820695B2 (en) 2004-05-21 2010-10-26 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease
US20050261278A1 (en) 2004-05-21 2005-11-24 Weiner David M Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease
SG157378A1 (en) 2004-09-27 2009-12-29 Acadia Pharm Inc Salts of n-(4-fluorobenzyl)-n-(1-methylpiperidin-4-yl)-næ-(4-(2- methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide and their preparation
US7790899B2 (en) 2004-09-27 2010-09-07 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of N-(4-fluorobenzyl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N′-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide and its tartrate salt and crystalline forms
DK2134330T3 (da) 2007-03-19 2013-08-05 Acadia Pharm Inc Kominationer af 5-ht2a-inverse agonister og antagonister med antipsykotika
PT3325444T (pt) 2015-07-20 2021-09-22 Acadia Pharm Inc Métodos para preparar n-(4-fluorobenzil)-n-(1-metilpiperidina-4-il)-n'-(4-(2-metilpropiloxi)fenilmetil)carbamida e o seu sal de tartarato e forma polimórfica c
US10953000B2 (en) 2016-03-25 2021-03-23 Acadia Pharmaceuticals Inc. Combination of pimavanserin and cytochrome P450 modulators
WO2017165635A1 (en) 2016-03-25 2017-09-28 Acadia Pharmaceuticals Inc. Combination of pimavanserin and cytochrome p450 modulators
EP3558311A1 (en) 2016-12-20 2019-10-30 Acadia Pharmaceuticals Inc. Pimavanserin alone or in combination for use in the treatment of alzheimer's disease psychosis
US11135211B2 (en) 2017-04-28 2021-10-05 Acadia Pharmaceuticals Inc. Pimavanserin for treating impulse control disorder
EP3675827A1 (en) 2017-08-30 2020-07-08 Acadia Pharmaceuticals Inc. Formulations of pimavanserin

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2857391A (en) * 1955-04-15 1958-10-21 Merck & Co Inc Aminomethylbenzimidazoles
US2971005A (en) * 1958-10-17 1961-02-07 Merck & Co Inc Nu-substituted derivatives of 2-benzylaminobenzimidazoles
BE788065A (fr) * 1971-08-26 1973-02-26 Degussa Nouvelles aza-benzimidazoles et procede pour leur preparation

Also Published As

Publication number Publication date
AT373887B (de) 1984-02-27
HK3184A (en) 1984-01-20
NO154058C (no) 1986-07-09
JPS54151982A (en) 1979-11-29
YU43158B (en) 1989-04-30
NZ189978A (en) 1984-05-31
SU1056902A3 (ru) 1983-11-23
FI64801C (fi) 1984-01-10
YU78479A (en) 1983-10-31
ES479206A1 (es) 1979-12-16
NO154058B (no) 1986-04-01
EG13913A (en) 1982-09-30
AU523352B2 (en) 1982-07-22
YU50283A (en) 1983-12-31
CS256358B2 (en) 1988-04-15
CS222779A2 (en) 1987-03-12
JPH01117880A (ja) 1989-05-10
CY1250A (en) 1984-08-31
IE47818B1 (en) 1984-06-27
IL56992A0 (en) 1979-07-25
NO154090B (no) 1986-04-07
NO842563L (no) 1979-10-04
PH15877A (en) 1983-04-13
SG29883G (en) 1984-04-19
AU4529679A (en) 1979-10-18
IE790676L (en) 1979-10-03
RO79320A (ro) 1982-08-17
EP0005318B1 (en) 1982-01-06
NO154090C (no) 1986-07-16
DK129879A (da) 1979-10-04
PT69429A (pt) 1979-05-01
MY8500046A (en) 1985-12-31
GR64907B (en) 1980-06-07
CA1140119A (en) 1983-01-25
YU42484B (en) 1988-10-31
HU182965B (en) 1984-03-28
DE2961740D1 (en) 1982-02-25
EP0005318A1 (en) 1979-11-14
ATA242579A (de) 1983-07-15
PL214648A1 (da) 1980-03-24
FI64801B (fi) 1983-09-30
FI791084A (fi) 1979-10-04
ZA791557B (en) 1980-11-26
IL56992A (en) 1983-03-31
PL123380B1 (en) 1982-10-30
BG38164A3 (en) 1985-10-15
NO791097L (no) 1979-10-04
JPS641477B2 (da) 1989-01-11
JPH0240666B2 (da) 1990-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK169325B1 (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af N-heterocyclyl-4-piperidinaminer
US4219559A (en) N-Heterocyclyl-4-piperidinamines
DK173674B1 (da) Anti-allergiske præparater indeholdende N-heterocyclyl-4-piperidinaminer, N-heterocyclyl-4-piperidinaminer til brug som antiallergikum og hidtil ukendte N-heterocyclyl-4-piperidinaminer samt fremgangsmåde til fremstilling deraf
AU621461B2 (en) 4,5,6-Substituted-N-(substituted-phenyl)-2-pyrimidinamines
SU1297728A3 (ru) Способ получени @ -гетероциклил-4-пиперидинаминов или их фармацевтически приемлемых солей
FI77231B (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av piperidinderivat som aer anvaendbara som antidepsessiva medel.
US20070225292A1 (en) Therapeutic Compounds: Pyridine as Scaffold
US4835161A (en) Anti-histaminic compositions containing n-heterocyclyl-4-piperidinamines
JP2008526895A (ja) ヒスタミンｈ３アンタゴニストとして有用なイミダゾールおよびベンゾイミダゾール誘導体
CH634317A5 (en) Process for preparing piperazine and piperidine derivatives
CA2797230C (en) Novel amide derivative and use thereof as medicine
DK151017B (da) Analogifremgangsmaade til fremstiiling af substituerede n-(4-indolyl-piperidino-alkyl)-benzimidazoloner eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf
PL127679B1 (en) Process for preparing novel derivatives of 1-/cyclohexyl/-4-aryl-4-piperidinecarboxylic acid
FI80448C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara piperazinkarboxamidderivat.
JPH01228986A (ja) ［（５（６）（１ｈ―アゾール―１―イルメチル）ベンズイミダゾール］カーバメート
DK171841B1 (da) N-hetero-cyclyl-4-piperidinaminer
CA2072598A1 (en) Pharmaceutical compositions
DK170643B1 (da) N-(((1-(Naphthyl- eller quinolyl-methyl)-4-piperidinyl)-amino)-carbonyl)-quinolincarboxamider samt salte heraf og farmaceutisk præparat indeholdende dem
PL147092B1 (en) Process for preparing novel n-/bicycloheterocyclo/-4-piperidinamines
US4806552A (en) Pyridyl- and/or pyridoyl-(piperid-4-yl) ureas and analogues thereof
KR102447231B1 (ko) 설폰아미드 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 정신질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
AU2011246095B8 (en) Novel amide derivative and use thereof as medicine
CS234043B2 (cs) Způsob Výroby derivátů piperidinu
GB2108489A (en) Pharmaceutical composition comprising piperidene derivatives
CS234048B2 (cs) Způsob výroby derivátů piperidinu

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PUP Patent expired