FI64801C - Foerfarande foer framstaellning av n-heterocyklyl-4-piperidinaminer med verkan av antihistamin - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av n-heterocyklyl-4-piperidinaminer med verkan av antihistamin Download PDF

Info

Publication number
FI64801C
FI64801C FI791084A FI791084A FI64801C FI 64801 C FI64801 C FI 64801C FI 791084 A FI791084 A FI 791084A FI 791084 A FI791084 A FI 791084A FI 64801 C FI64801 C FI 64801C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
group
formula
parts
benzimidazol
compounds
Prior art date
Application number
FI791084A
Other languages
English (en)
Other versions
FI791084A7 (fi
FI64801B (fi
Inventor
Frans Janssens
Raymond Stokbroekx
Joseph Torremans
Marcel Luyckx
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26670178&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI64801(C) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US06/002,276 external-priority patent/US4219559A/en
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of FI791084A7 publication Critical patent/FI791084A7/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI64801B publication Critical patent/FI64801B/fi
Publication of FI64801C publication Critical patent/FI64801C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/54—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

f- .^r.1 Pal KUULUTUSJULKAISU / j ηΛ-Ι (11) UTLÄGGNI NGSSKRIFT 64öUl C (45) Fatr-ntti ~v"nr·-·: :.y I-J 01 1904 Γ 1......1 C 07 D 235/04-, 471/04·, (51) K*.lk./Int.CI. 3 4Q1 Zf91 /052 SUOMI FINLAND (21) P«*nttlh»k«nui — P»t*nt»n$öknlng 791084 (22) Hak«ml*pftlvi — Aiwöknlng»4»j 0 2.0 4.7 9 (Fl) (23) Alkupiivi—Glltlgh«t*da( 02.04.79 (41) Tullut julklMksI — Blhrlt offuntllg 04 .10.79
Patentti-ja rekisterihallitus (44) Nihtiviksipanon j> kuuL|uHuitun pvm.— 30.09.83
Patent· och registerstyrelsen Amekan utfatgd och uti.skriftun publkurad (32)(33)(31) Pyy4««y «tuolkuu*— Begird prloritet 03. OU. ?8 10.01.79 USA(US ) 892534, ΟΟ2276 Toteennäytetty-Styrkt (71) Janssen Pharmaceutics Naamloze Vennootschap, Turnhoutsebaan, 30,
Beerse, Belgia-Belgien(BE) (72) Frans Janssens, Putte, Raymond Stokbroekx, Beerse,
Joseph Torremans, Beerse, Marcel Luyckx, Geel, Belgia-Belgien(BE) (74 ) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä antihistamiinisesti vaikuttavien N-heterosyklyyli-4--piperidiiniamiinien valmistamiseksi - Förfarande för framställ-ning av N-heterocyklyl-4-piperidinaminer med verkan av antihistamin US-patentissa 2 971 005 on esitetty 2-(fenyylimetyy1iamino)-bentsimidatsoleja, joilla on paikallisia anesteettisiä ja antifibril-latoorisia ominaisuuksia ja US-patentissa 2 857 391 on esitetty lukuisia 2-(aminometyyli)bentsimidatsoleja. Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet eroavat niistä oleellisesti amino-typpiatomiin liittyneen 4-Diperidinyyli-ryhmän luonteen ja niiden yllättävien antihistamiinia -ten ominaisuuksien johdosta. Tunnettu on myös 1-metyyli-N-fenyyli-N-fenyylimetyyli-4-piperidiiniamiini, antihistami inir.en yhdiste, jotta yleisesti käytetään nimitystä bamipiini (katso Merck index, 5:t painos (196 8 ) s. 118). Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat race;.-teellisesti erilaisia, koska ne aina sisältävät 1H-Lentsimidatsol-2-yyli- tai 3H-imidatso /4,5-b/-pyridin-2-yyli-radikaalin liittyneenä amino-typpiatomiin.
2 64801
Keksinnön kohteena on menetelmä antihistamiinisesti vaikuttavien kaavan I mukaisten N-heterosyklyyli-4-piperidiiniamiinien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien haDDoadditiosuolojen valmistani seks i , J-Λ /N\ / 'Λ / 3 L-N ) N C —\ (I) '-' R1 R2 lossa kaavassa R on vety tai metyyli; R on vety tai 1-6 hiiliatomia sisältävä alempi alkyyli R2 on vety, 1-10 hiiliatomia sisältävä al-kyyli, 3-6 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyli, aryyli, mono- tai di-aryyli-C^_g-alempialkyyli, jossa aryyliryhmä on fenyyli, joka voi olla valinnaisesti substituoitu 1-2 substituentilla, jotka ovat halo- . . . . . . . 3 geeniatomeja tai metyyli- tai nitroryhmiä; R on vety, halogeeni, metyyli tai trifluorimetyyli; L on 1-6 hiiliatomia sisältävä alempi alkyyliryhmä, joka on mahdollisesti substituoitu syaani- tai hydrok-siryhmällä tai (C^_4~ alempialkyylioksiryhnällä, C^^-alempialkyylikar-bonyylioksiryhmällä tai aryyli-, aryylioksi-, aryylitio- tai amino-ryhmällä; difenyyli-C1_g-alempialkyyli; di-(halogeenifenyyli)-C^_g-alempialkyyli; 3-syaani-3,3-difenyylipropyyli ; 2-propenyyli ·, 3-aryy- li-2-propenyyli; 3-aryylioksi-2-hydroksipropyyli; tai seuraavan kaavan mukainen ryhmä: Z-CmH2m-, jossa m on kokonaisluku 1-4; ja Q on CH tai N; ja Z on 4-aryyli-4,5-dihydro-5-okso-lH-tetratsol-l-yyli, 4-(C-^^-alemoialkyyli)-4,5-dihydro-5-okso-lH-tetratsol-l-yyli 2,2-dihydro-l,4-bentsodioksin-2-yyli; 2,3-dihydro-l ,4-bentsodioksin- 6-yyli, 2,3-dihydro-2-okso-lH-bentsimidatsol-l-yyli, 2,3-dihydro-3-okso-4H-bentsoksatsin-4-yyli , (10 , ll-dihydro-5H-dibentso£ä ,d.7syklo-heDten-5-ylideeni)-metyyli, 4-morfolinyyli, aryylikarbonyyli, aryyli- 3 64801 aminokarbonyyli , C^_1+-aleinpialkyyliaminokarbonyyliamino, aryylikarbo-nyyliamino , aryyliaminokarbonyyliamino, C^_l+-alempialkyylikarbonyyli-amino, aminokarbonyyliamino tai aryyliamino, jolloin L:n ollessa aryy-liryhmällä substituoitu 1-6 hiiliatomia sisältävä alempi alkyyliryh-mä aryyliryhmä merkitsee fenyyliä, substituoitua fenyyliä, naftale-nyyliä, tienyyliä tai pyridinyyliä, jolloin mainittu substituoitu fe-nyyli sisältää 1-3 substituenttia, jotka ovat toisistaan riippumatta halogeeniatomeja tai metyyli-, C^^-alempialkyylioksi-, trifluorime-tyyli-, hydroksi-, nitro- tai aminoryhmiä, ja jolloin yksi substi-tuentti voi lisäksi olla metyylitio, C^_^-alempialkyylioksikarbonyy-limetoksi, fenyyliasetyylioksi, bentsoyylioksi, metoksibentsoyyli-oksi, fenyylimetoksi , C^_1+-alempialkyylioksikarbonyylioksi , fenyyli-metoksikarbonyylioksi, metyylisulfonyyli tai syaanimetoksi, ja jolloin kaikissa muissa L:n määritelmissä aryyli merkitsee fenyyliryh-mää, joka on mahdollisesti mono- tai disubstituoitu, jolloin kukin substituentti on toisistaan riippumatta halogeeniatomi tai metyyli-tai metoksiryhmä.
Edellä olevissa määritelmissä käytetyllä termillä "alemDi al-kyyli" tarkoitetaan suoria ja haarautuneita hiilivety-radikaaleja, joissa on 1-6 hiiliatomia, kuten esimerkiksi metyyli, etyyli, 1-metyy- li-etyyli, 1,1-dimetyylietyyli, propyyli, 2-metyylipropyyli, butyyli» pentyyli, heksyyli ja sen kaltaiset; R :n määritelmässä käytetyllä termillä "alkyyli" tarkoitetaan suoria ja haarautuneita hiilivety-radikaaleja, joissa on 1-10 hiiliatomia, kuten esimerkiksi edellä esitetyt alemmat alkyylit ja korkeammat homologit, kuten heptyyli, oktyyli, nonyyli ja desyyli; termillä "sykloalkyyli" viitataan syklisiin hiilivetyradikaaleihin, joilla on 3-6 hiiliatomia, kuten syk-lopropyyli, syklobutyyli, syklopentyyli ja sykloheksyyli, ja termi halogeeni on yleisnimi fluorille, kloorille, bromille ja jodille.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteitä valmistetaan käyttäen lähtöaineena yhdistettä, jolla on kaava ^ 64801 HI.' )- N~< --R3 (II) V~-/ i \ Ak' R ^ 1 2 3 .
jossa R, R ,R ,R ja Q ovat edellä määritellyt, liittämällä haluttu Y-substituentti piperidiini-typpeen soveltamalla tunnettuja menetelmiä.
Yleisesti mainitun L:n liittäminen välituotteeseen (II) suoritetaan edullisesti antamalla yhdisteen (II) reagoida sopivan reaktiivisen esterin kanssa, jolla on kaava LY, (III), jossa L merkitsee samaa kuin edellä ja Y on reaktiivinen esterijäännös, kuten esimerkiksi halogeeni, edullisesti kloori tai bromi, tai sulfonyylioksijäännös , kuten esimerkiksi metyylisulfonyylioksi tai 4-metyylifenyylisul-fonyylioksi.
Yhdisteen (II) kondensaatioreaktio yhdisteen (III) kanssa suoritetaan edullisesti inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten esim. aromaattisessa hiilivedyssä, esim. bentseenissä, metyylibentseenissä tai dimetyylibentseenissä; alemmassa alkanolissa, esim. metanolissa, etanolissa tai 1-butanolissa; ketonissa, esimerkiksi 4-metyyli-2-pentanonissa; eetterissä, esim. 1-4-dioksaanissa , 1,1'-oksibisetaa-nissa; Ν,Ν-dimetyyliformamidissa (DMF); tai nitrobentseenissä; ja sen kaltaisissa.
Sopivaa emästä, kuten esim. alkalimetallikarbonaattia tai -vety-karbonaattia, tai orgaanista emästä, kuten esim. N,N-dietyylietaani-amiinia tai N-(1-metyylietyyli)-2-propaaniamiinia, voidaan lisätä reaktion kuluessa vapautuneen hapon sitomiseen. Jossakin olosuhteissa on tarkoituksenmukaista lisätä jodidisuolaa, edullisesti alkalimetal-lijodidia.
Jonkin verran kohotettuja lämpötiloja voidaan käyttää suurentamaan reaktionopeutta.
Kun L kaavassa (I) on (2,3-dihydro-2-okso-lH-bentsimidatsol-l-yyli)-alempi. alkyyli-radikaali on tarkoituksenmukaista käyttää reaktiivista esteriä (III), jossa 2,3-dihydro-2-okso-lH-bentsimidatsol-l~yyli-ryhmän 3-asemassa oleva typpiatomi on substituoitu sopivalla s 64801 suo jäävällä ryhmällä, edullisesti 1-metyylietyyli-ryhmällä ja poistama 11a mainittu suojaava ryhmä kondensaatioreaktiori päätyttyä. Mainitun suojddvan ryhmän poistaminen voidaan suorittaa tunnetulla tavalla, kuten happohydrolyysillä, kun kyseessä on 1-metyylietenyyli -ryhmä.
Kun L on 2-aryyli-2-hydroksietyyli tai 3-aryylioksi-2-hydroksi-propyyli-radikaali, mainitun substituentin liittäminen välituotteeseen (II) suoritetaan edullisesti antamalla yhdisteen (II) reagoida kohotetussa lämpötilassa sopivan oksiraanin kanssa, jolla on kaava aryyli-(0CHo) ./ \ (IV) J J 2 m jossa m on 0 tai 1.
Yhdisteiden (II) ja (IV) reaktio voidaan suorittaa sopivassa orgaanisessa liuottimessa tai mahdollisesti ilman liuotinta. Käytettäväksi sopivia liuottimia ovat esim. aromaattiset hiilivedyt, kuten bentsseni, metyylibentseeni ja dimetyylibentseeni; halogenoidut hiilivedyt, kuten esim. trikloorimetaani ja dikloorimetaani; alemmat al-kanolit, kuten metanoli, etanoli, 2-propanoli ja sen kaltaiset alkoholit; ja mainittujen liuottimien seokset. Kun piperidiini-johdannainen (II) on happoadditiosuolamuodossa on tarkoituksenmukaista lisätä reaktioseokseen sopivaa emästä, kuten esim. natriumkarbonaattia vapaan hapon vapauttamiseksi suolasta.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa L on 2-hydroksietyylira-dikaali, voidaan valmistaa antamalla sopivan piperidiinin, jolla on kaava (II), reagoida oksiraanin kanssa seuraten samaa menettelytapa kuin on esitetty yhdisteiden (IV) ja (II) reaktiolle.
Kun L on piperidiini-typpiatomiin liittymisen kannalta primaarinen tai sekundäärinen alkyyli-ryhmä, yhdisteet (I) voidaan myös valmistaa alkoholia L-OH vastaavan aldehydin tai ketonin pelksitävällä aminoinnilla kaavan (II) mukaisella piperidiinijohdannaisella tunnetulla tavalla. Edullisella menettelytavalla aldehydin tai ketonin ja yhdisteen (TT) seos sopivassa orgaanisessa liuottimessa hydrogonoi- 6 64801 caan sopivan katalyytin läsnäollessa, esim. palladiumilla puuhiilellä.
Sopivia orgaanisia liuottimia ovat alemmat alkoholit, kuten esim. metanoli, etanoli, propanoli ja sen kaltaiset. Hydrogenointi-reaktion nopeutta voidaan lisätä suorittamalla mainittu reaktio sopivan heikon hapon, kuten esim. etikkahapon läsnäollessa. Kun pioe-ridiini-johdannainen (II) on vahvan hapon happoadditiosuola-muodossa, esim. kloorivety- tai hydrobromidihapon kanssa, on tarkoituksenmukaista lisätä siihen vahvan emäksen suolaa heikon hapon kanssa, esim. natriumasetaattia, vahvan hapon sitomiseksi. Kun yhdiste (II) sisältää ryhmiä, jotka ovat sinänsä alttiita katalyyttiseen hydrogenoin-... 2 . .
tiin, esim. kun R on aryylimetyyli-ryhmä, voi olla tarkoituksenmukaista lisätä reaktioseokseen sopivaa katalyytin myrkyttäjää, kuten esimerkiksi tiofeenia.
Kun L on radikaali, jolla on kaava Z-C H0 jossa m on muutin 2m tuja saaden arvot 1-4· ja Z merkitsee samaa kuin edellä, kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan myös valmistaa antamalla yhdisteen (II) reagoida sopivan alkenyyli-johdannaisen, Z-C ^ kanssa vastaavien additioreaktioiden suorittamiseksi tunnettujen tapojen mukaisesti, esim. sekoittamalla ja kuumentamalla reagoivia aineita yhdessä sopivassa reaktiolle inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten esim. alemmassa alkanolissa, kuten 2-propanolissa butanolissa ja sen kaltaisissa .
Kun L on 2-(aroyyliamino)etyyli-radikaali tai 2-aryylietyyli-radikaali, voidaan yhdisteet (I) myös valmistaa antamalla yhdisteen (II) reagoida sopivan 1-aroyyliatsiridiinin tai sopivan etenyyliaree-nin kanssa vastaavasti. Mainitut reaktiot suoritetaan edullisesti sopivassa reaktiolle inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten esim. alemmassa alkanolissa, esim. metanolissa, etanolissa, propanolissa, butanolissa ja sen kaltaisissa alkoholeissa; aromaattisessa hiilivedyssä, esim. bentseenissä, metyylibentseenissä, dimetyylibentseenis-sä ja sen kaltaisissa; ketonissa, esim. 4-metyyli-2-pentanonissa; eetterissä, esim. 1-4-dioksaanissa, 1-11-oksibisetaanissa ja sen kaltaisissa; M,N-dimetyyliformamidissa; nitrobentseenissä; ja sen kaltaisissa; tai mainittujen liuottimien seoksessa. Kohotetut lämpötilat ovat tanko i tuksonmuka i s i a ro a k. I i onopouden 1 i säälii i seksi ja edullisesti 7 64801 reaktio suoritetaan reaktioseoksen paluujäähdytys lämpötilassa.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan myös valmistaa syklode-sulfuroimalla sopiva tiourea-johdannainen, jolla on kaava R2 R S «e /+\ f L-N ΓN-C-NH" 7 (V)
V—/ lp W
R T
3
Mainittu syklodesulfurointireaktio suoritetaan antamalla yhdisteen (V) reagoida sopivan metallioksidin tai -suolan kanssa sopivassa liuot-timessa noudattaen esim. julkaisussa Pharmazie, 31, 348(1976) esitettyä menettelytapaa. Esim. kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan helposti valmistaa antamalla yhdisteen (V) reagoida sopivan Hg (II) :n tai Pb(II):n oksidin tai suolan, kuten esim. HgO:n, HgCl2:n, Hg(0Ac)2:n PbO:n tai Pb(0Ac)2:n kanssa. Sopivia edullisesti käytettäviä reaktiolle inerttejä orgaanisia liuottimia ovat alemmat alkanolit, esim. me-tanoli, etanoli, 2-propanoli ja sen kaltaiset; halogenoidut hiilivedyt, esim. dikloorimetaani ja trikloorimetaani; ja eetterit, esim. tetrahydrofuraani, 2,2'-oksibispropaani ja sen kaltaiset; ja mainittujen liuottimien seokset.
Amino-substituoidut yhdisteet valmistetaan esim. vastaavista nitro- ja syano-substituoiduista yhdisteistä pelkistämällä jälkimmäinen esim. katalyyttisellä hydrogenaatiolla sopivan katalyytin, kuten esim. Raney-nikkelin ja sen kaltaisten läsnäollessa.
Amino-substituoidut yhdisteet voidaan vuorostaan N-alkyloida tai asetyloida antamalla niiden reagoida sopivan alkylointlaineen tai asetylointiaineen, esim. halogenidin, alkanoyylihalogenidin, alkoksi-karbonyylihalogenin, isosyanaatin ja sen kaltaisten kanssa.
Kaavan (I) mukaiset sekundääriset ja tertiääriset aminosubst.i-tuoidut yhdisteet valmistetaan substituoimalla esim. sopiva halogeeni substituoitu yhdiste halutulla primäärisellä tai sekundäärisellä amiinilla .
8 64801
Aminokarbonyyli-substituoidut yhdisteet valmistetaan edullisesti vastaavista estereistä antamalla jälkimmäisten reagoida --ironiakin tai sopivan primäärisen tai sekundäärisen amiinin kanssa sotivassa liuottimessa.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, jotka sisältävät rakenteessaan sulfonyyli-ryhmän voidaan helposti valmistaa vastaavista sio-yhdisteistä hapettamalla jälkimmäiset sopivalla hapetusaineel-la, esim. vetyperoksidilla ja sen kaltaisilla.
Kaikissa edellä olevissa ja seuraavissa valmistuksissa voidaan reaktiotuotteet eristää reaktioseoksesta ja, jos on tarpeellista, edelleen puhdistaa yleisesti tunnettujen menettelytapojen mukaisesti.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa terapeuttisesti aktiiviseen ei-myrkylliseen happoadditiosuola-muotoon käsittelemällä niitä sopivalla hapolla, kuten esim. epäorgaanisella hapolla kuten halogeenivetyhapolla, esim. kloorivety- tai bromivetyhapol-la ja/tai rikkihapolla, typpihapolla, fosforihapolla ja sen kaltaisilla tai orgaanisella hapolla, kuten esim. etikka-, propanoni-, 2-hydroksietikka-, 2-hydroksipropanoli-, 2-oksipropanoni-, propaa-nidioni-, butaanidioni-, (Z)-2-buteenidioni-, (E)-2-buteenidioni-, 2-hydroksibutaanidioni-, 2,3-dihydroksibutaanidioni-, 2-hydroksi-1,2,3-propaanitrikarboksyyli-, bentsoe, 3-fenyyli-2-propenoni-, *—hydrcksibentseenietikka-, metaanisulfoni, etaanisulfoni-, bent-seenisulfani-, 4-metyylibentseenisulfoni-, sykioheksaanisulfamidi-, 2-:,ydroksibentsoe-, 4-amino-2-hydroksibentsoe- ja sen kaltaisilla hapoilla.
Kääntäen suola-muoto voidaan muuttaa vapaa emäsmuodoksi käsittelemällä alkalilla.
Kaavan (II) mukaiset lähtöaineet voidaan yleisesti valmistaa . . . . 1 lähtien tiourea-johdannaisesta, jolla on kaava (X), jossa R, R , “ 3a r ' merkitsevät samaa kuin edellä ja P on sopiva suojaava ryh mä, kuten esimerkiksi alempi alkyylioksikarbonyy]i tai fenyyli-metoksikarbonyyli, suorittamalla yhdisteelle (X) syklodesulfuroin-tireaktio, jolloin saadaan välituotteena kaavan (XI) mukaista yhdistettä ja sen jälkeen eliminoimalla suojaava ryhmä tavallisella p 2. ^ ,¾ , r2 9 64801
? - NH R
. H\ t /-k .N „3
iJ-H ,-N-C-NH —(ζ syklodesulfurointi —j-- K
/ [i H'·1'' ....."............... ^ \_./ 1/n.^.q ^ R3 R r2 (X) (XI) suojaavan ryhmän . (II) poisto '
Yhdisteen (X) syklodesulfurointiyhdisteen (XI) saamiseksi voidaan suorittaa samaan tapaan kuin edellä on esitetty yhdisteiden (I) valmistamiseksi (V):cta lähtien. duojaavan ryhmän P poistamiseksi voidaan käyttää tunnettuja menetelmiä. Esimerkiksi, kun mainittu ryhmä on alempi alkyyl ioks i.karbonyyl i-ryhmä , se voidaan poistaa alkaalisella tai edullisesti happohydrolyysällä, käyttäen esim. bromivetyhappoa jääetikassa, ja kun mainittu suojaava ryhmä on fe-nyylimetoksikarbonyyli-ryhmä, se voidaan poistaa alkaalisella tai happohydrolyysillä tai katalyyttisellä hydrauksella käyttäen sopivaa katalyyttiä, kuten palladiumia puuhiilellä.
2
Kaavan (XI) mukaiset välituotteet, joissa R on vety, liit-.. 2 tämallä haluttu R -substituentti tunnettujen menettelytapojen mukaisesti.
Kaavan (X) mukaiset tiourea-johdannaiset, joissa R on vety, (X-a), voidaan valmistaa antamalla sopivan U-isotiosyanaatopiperi-diini.n, jolla on kaava (XII), reagoida sopivan bent seenid ismiin in tai pyridiinidiamiinin, jolla on kaava (XIII), kanssa, esim. yksinkertaisesti sekoittamalla reagoivat aineet keskenään sopivassa orgaanisessa liuottimessa, kuten esim. alemmassa alkanolissa, esim. metanolissa, etanolissa, 2-propanolissa ja sen kaltaisissa.
10 64801 , κΧί-*3 -> 2 __
Cxn) (XIII) r2 /
R NH
r\ \\ Jr9 P-Ν’ VNH-C-Nh/' Λ r3 (X-a )
Kaavan (X) mukaiset tiourea-johdannaiset, joissa R^ on kuten . 2 edellä on määritelty ja R on vety, (X-b), voidaan valmistaa antamalla sopivan 4-piperidiiniamiinin, jolla on kaava (XIV) reagoida sopivan l-isotiosyanato-2-nitrobentseenin, jolla on kaava (XV), kanssa, jonka jälkeen pelkistetään täten saadun yhdisteen (XVI) nitro-ryhmä seuraten hyvin tunnettuja amiiniksi pelkistysme-nettelyjä, kuten esim. (XVI):n reaktio vapautuvan vedyn kanssa tai katalyyttinen hydraus, käyttäen sopivaa katalyyttiä, kuten esim. palladiumia puuhiilellä, platinaa puuhiilellä ja niiden kaltaisia, tai useamman kuin yhden sellaisen katalyytin läsnäollessa.
11 64801 *-0-!? * -» H1 (XO) (XV)
H 02N
P-N^N-C-NH-^^--R3 nitroryhmän_ ^ pelkistys amiiniksi (XVI )
R H2N
R1 ( X-b )
Kaavan (XIV) mukaiset prekursorit voidaan valmistaa tunnettujen menetelmien mukaisesti, esim. vastaavan ä-piperidinonin pelkistävällä aminoinnilla. Kaavan (XII) mukaiset *+-isotiosyanato- piperidiinit voidaan vuorostaan valmistaa lähtemällä vastaavasta 1 . .
yhdisteestä (XIV), jossa R on vety, isotlosyanaattien valmistamista primäärisistä amiineista käsittelevien standardimentelmien mukaisesti, esim. antamalla amiinin reagoida rikkihiilen kanssa alkaali-sessa väliaineessa ia sen jälkeen lisäämällä reaktiotuote alemman alkyylikarbonokloridaatin reaktioseokseen.
Kaavan (XII) mukaiset lähtöaineet, joissa P on alempi alkyylioksikarbonyyli- tai fenyylimetoksikarbonyyli-ryhmä, voidaan myös valmistaa vastaavan lähtöaineen (XII) reaktiolla, jossa mainittu P on fenyylimetyyli, antamalla jälkimmäisen reagoida sopivan karbonokloridaatin kanssa.
12 64801
Kaavan (V) mukaiset· lähtöaineet voidaan valmistaa käyttäen samanlaisia menetelmiä kuin on kuvattu edeltä kaavan (X) mukaisten ticurea-johdannaisten valmistuksessa, lähtien kuitenkin sopivasta 4-piperidinonista tai 4-piperidiiniamiinista, joissa L-substituent-ti on jo läsnä piperidiini-tyyppiatomissa.
Lähtöaineet kussakin edellä olevassa valmistuksessa ovat tunnettuja yhdisteitä tai ne voidaan valmistaa soveltamalla menettelytapoja, jotka ovat tunnettuja vastaavan aineiden valmistamiseksi .
4-(halogeenialkyyli)-2H-1,4-bentsoksatsin-3(4H)-onien valmis-tusesimerkiksi N-substituutioreaktiolla 2H-1,4-bentsoksatsin-3(4H-onin ja dihalo-alemman alkyyliryhmän kanssa on kuvattu BE-patentis-sa 859 415. 1,3-dihydro-1-(3-oksobutyyli)-2H-bentsimidatsoi-2 -oni (XIX) voidaan valmistaa suorittamalla 1,3-dihydro-l-(1-metyyli-etenyyli)-2H-bentsimidatsol-2-onille (XVII) ja 3-buten-2-onille Michael-additio-käsittely emäksen, kuten N,N-dietyylietaaniamiinin ja sen kaltaisten kanssa ja sen jälkeen hydrolysoimalla 1,3-dihyd-ro-1-(1-metyylietenyyii)-3-(3-oksobutyyli)-2H-bentsimidatsol-2-oni (xviii).
13 64801
H,C O O
2|| U II
H C-C-N^NH + CH_=CH-C-CH Michael-additio ö (XVII) H2C o o H3C-i:-^^-CH2-CH2.C-CH3 hydrolyysi_^ (XVIII) o o HIfN-CH, - CH, - C - CH- ö (XIX)
Kaavojen (II) ja (XI) mukaisten välituotteiden katsotaan olevan uusia.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ovat tehokkaita antihistamiinista aineita ja sellaisenaan niitä voidaan käyttää arvokkaiden lääkkeiden valmistamiseksi ihmisten ja eläinten hoitoon.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden hyödylliset antihistamii-niset ominaisuudet esitettiin seuraavassa testimenettelyssä.
64801 14
Rottien suojaus yhdisteen 48/80 aiheuttamalta tappavalta verekiertokollapsilta.
Yhdiste 48/80, p-metoksi-N-metyylifenyylietyyliamiinin ja torniaidehydin kondensaatiolla saatujen oligomeerien seos, on esitetty tehokkaana histamiinia vapauttavana aineena (Int. Arch. Allergy, 13, 336 (1958)). Suojaus yhdisteen 48/80 aiheuttamalta tappavalta verenkiertokollapsilta on yksinkertainen tapa arvioida koe-yhdisteiden kvalitatiivista antihistamiinista aktiviteettiä. Kokeessa käytettiin Wistar-kannan 240-260 g painavia uiiösrottia Sen jälkeen kun rottia oli pidetty nälässä yli yön ne siirrettiin ilmastoituihin laboratorioihin (lämpötila = 21+_1°C, suhteellinen kosteus = 6 5^5 %) .
Rottia käsiteltiin ihonalaisesti tai suun kautta testiyh-disteellä tai liuottimena (NaCl liuos, 0,9 %). Tunti käsittelyn jälkeen injektoitiin laskimonsisäisesti yhdistettä 48/80, äskettäin liuotettuna veteen, annoksina 0,5 mg/kg (0,2 ml/100 g ruumiinpainoa) .
Kontrollikokeissa, joissa 250 liuottimena käsiteltyä eläintä injektoitiin yhdisteen 48/80 standardiannoksella, vain 2,8 % eläimistä oli elossa 4 tunnin jälkeen. Eloonjäämistä 4 tunnin jälkeen on sen vuoksi pidetty lääkkeen antamisen suojaavan vaikutuksen turvallisena kriteerinä.
Seuraavassa taulukossa on esitetty tulokset (ED^-arvot) kokeesta, jossa tutkittiin esillä olevien yhdisteiden ja vertailuyh-disteiden suojaavaa vaikutusta rottiin yhdisteen 48/80 aiheuttamalta tappavalta kollapsilta.
R
\ / I,
R’ N
I.
R2 15 64801 L R R2 Q Rg EDgg C„H,-CH0-CHo H H CcHc-CH„ CH H 0,25 C'6H5-CH2-CH2 H H 4-F-C6H1+-CH2 CH H 0,31 C6H5-0-(CH2)3 H H ^-F-CgH^-Ci^ CH H 0,31 U-CH30-CgHt4-CH2-CH2 H H 4-F- CgH4-CH2 CH H 0,07 3-CH30-CgH4-CH2-CH2 H H U-F-CgH^-CT^ CH H 0,31 C_Hr-0- (CH,. ) _ H H 4-F- CcH,, - CH„ N H 0,31 3- CH 30- CgH 4~ CH 2~ CH2 H II CgH5-CH2 CH H 0,08 4- CH 3 0- Cg H CH 2 - CH 2 H H 4F-CgH4-CH2 N H 0,16 4-C2H50-CgH4-CH2-CH2 H H 4-F-CgH4-CH2 CH H 0,16 3.4- (CH30)2-CgH3-CH2-CH2 H H 4-F-CgH4-CH2 CH H 0,16 4-CH30-CgH4-0-(CH2)3 H H 4-F-CgH4-CH2 CH H 0,31 2.4- (CH30)2-CgH3-CH2-CH2 H H 4-F-CgH4-CH2 CH H 0,31 4-CH30-CgH4-CH2-CH2 H H CgH5-CH2 N H 0,31 (2-pyridinyl)-CH2-CH2 H H 4-F-CgH4-CH2 CH H 0,16 4-H0-CgH4-CH2-CH2 H H 4-F-CgH4-CH2 CH H 0,08 (C6H5"CH2“C0'°)-C6H4· H H 4-F-CgH4-CH2 CH H 0,08 ch2-ch2 4- (4-CH30-CgH4-C0-0)- H H 4-F-CgH4*CH2 CH H 0,16
Cg H 4 - CH 2 - CH 2 4- (CH30-C0-0)-CgH4- H H 4-F-CgH4-CH2 CH H 0,16 ch2-ch2 j 4-(CgH5-CH2-0-C0-0)- H H 4-F-CgH4-CH2 CH H 0,16 ^A-OVCH, 3-Cil;5-)t-HO-CgI!3-CII2-C|j2 H II Ί-r-C H -cH2 CH H 0,10 HO- Cl l2 - CH2 H II 4-l-CfiH4-CH2 CH H 0,04 3-HO-CgH4-CH2-CH2 H II 4-F- Cg Ημ-CH? CM II 0,31 16 64801 |l R R1 R2 Q e3 ed50 i________ ^-(NC-CH20)-CgH4-CH2CH2 H H U-F-C6H4~CH2 CH H 0,0 8 2-Br-4-CH30-C6H3-CH2-CH2 H H 4-F- CgH CH2 CH H 0,31 HO-(CH2)6 H H 4-F-CgH|4-CH2 CH H 0,31 2-naphthalenyl-CH2-CH2 H H 4-F-CgH^-CH2 CH H 0,31 CH3-CO-NH-CH2-CH2 H H 4-F-CgH4-CH2 CH H 0,31 4-CH30-CgH4-NH-CH2-CH2 H H U-F-CgH^-CT^ CH H 0,31 CH3-C0-0-CH2-CH2 H H 4-F-CgHt+-CH2 CH H 0,31 NC-(CH2)3 H H 4-F-CgHu-CH2 CH H 0,31
Vertailuyhdisteet o
/ \ /K
CH3 ^ \ΐΓΓ( ) pitsitofeeni 0,25
w H
O
/ \ ^ )—'-T \ atsatadiini 0,26 'v-y>/ w 17 ί ( 64 801
Ve rt ai luyh dl S tee t /"Λ / \ CHg-N \--l j kyprcheptadieeni 1,13 x·-7).....i (J ) ketotiofeeni ®3-/ 1 ·15 \—' y^x-· _w_
Tuloksista nähdään, että esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut yhdisteet ovat yleensä huomattavasti aktiivisempia kuin vertailuyhdis-teet, joista kaikki ovat piperidiinijohdannaisia. Esillä olevien yhdisteiden vaikutus kestää nyös kauenndn, eikä niiden aktiivisuusspektrissä ole rauhoittavaa vaikutusta, mikä on tällä hetkellä käytössä olevien antihistamiinisesti vaikuttavien aineiden tunnettu ei-toivottu sivuvaikutus.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat havaittiin erittäin aktiivisiksi edellä olevissa kokeissa.
Ne suojasivat eläimiä yhdisteen 48/60 aiheuttamalta kollapsilta suun kautta annettuina ja ihonalaisina annoksina, jotka eivät ylittäneet arvoa 2.5 mg/kg. Osa yhdisteistä havaittiin tehokkaiksi jopa niin alhaisina annoksina kuin 0,16 mg/kg.
Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan niiden hyödyllisen antihistamiisen aktiviteetin kannalta muuntaa moniksi farmaseuttisiksi muodoiksi annos telutarkoi-tuksiin. Tämän keksinnön mukaisen farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi tehokas antihistamiininen määrä kyseistä yhdistettä, emäs- tai happoadditiosuola-muodossa, aktiivisena aineosana yhdistetään hyvin sekoitettaessa farmaseuttisesti hyväksyttävän kantoaineen kanssa, joka kantoaine voi muodoiltaan suuresti vaihdella riippuen annosteluun 64801 18 halutun valmisteen muodosta. Nämä farmaseuttiset koostumukset ovat mielellään yksikköannos-muodossa sopivia edullisesti suun kautta, peräsuolen kautta tai parenteraalisesti injektoituna annosteltavaksi. Esim. valmistettaessa koostumuksia suuannos-muotoon, mitä tahansa farmaseuttista väliainetta voidaan käyttää, kuten esim. vettä, glykoleja,öljyjä alkoholeja ja sen kaltaisia, kun kyseessä on suun kautta annettavat nestemäiset valmisteet, kuten suspensiot siirapit, eliksiirit ja liuokset; tai kiinteitä kanto-aineita, kuten tärkkelystä, sokereita, kaoliinia, voiteluaineita, sidonta-aineita, hajotusaineita ja sen kaltaisia, kun kyseessä ovat jauheet, pillerit, kapselit ja tabletit. Annostelun helppouden takia tabletit ja kapselit ovat edullisimmat suun kautta annettavat annosmuodot, joissa kiinteitä farmaseuttisia kantoai-neita käytetään. Parenteraalisten koostumbksien ollessa kyseessä kantoaine yleensä käsittää steriilin veden ainakin suureksi osaksi, vaikka muita ainesosia, esim. auttamaan liukoisuutta, voidaan käyttää. Voidaan esim. valmistaa injektoitavia liuoksia, joissa kantoaine käsittää suolaliuoksen, glukoosiliuoksen tai suola- ja glukoosiliuoksen seoksen. Injektoitavia suspensioita, joissa sopivia nestemäisiä kantoaineita, suspensointi-aineita ja sen kaltaisia voidaan käyttää, voidaan myös valmistaa. Kaavan (I) mukaiset happoadditiosuolat johtuen niiden suuremmasta liukoisuudesta veteen verrattuna vastaavaan emäs-muotoon ovat ilmeisesti sopivampia vesipitoisten koostumuksien valmistamiseen.
On erityisen edullista saattaa edellä mainitut farmaseuttiset koostumukset annosyksikkömuotoon annostelun helppouden ja annosten yhdenmukaisuuden vuoksi. Annosyksikkö-muodot, joita on käytetty määritelmissä ja vaatimuksissa, viittaavat fyysisesti irrallisiin yksikköihin, jotka ovat sopivia yksikköannoksia, jokaisen yksikön sisältäessä ennalta määrätty määrä aktiivista ainesosaa laskettuna aiheuttamaan haluttu terapeuttinen vaikutus vaaditun farmaseuttisen kantoaineen kanssa. Esimerkkejä sellaisista yksikköannos-muodoista ovat tabletit (mukaanlukien uritetut tai päällystetyt tabletit), kapselit, pillerit, jauhepaketit, injektoitavat liuokset tai suspensiot, teelusikalliset, ruokalusikalliset ja sen kaltaiset, ja niiden rikastetut monikerrat.
19 6 4 801
Seuraavat esimerkit on tarkoitettu vain havainnollistamaan eikä rajoittamaan esillä olevan keksinnön kenttää. Ellei toisin mainita ovat kaikki osat paino-osia.
A. Välituotteiden valmistus 1. Etyyli-4-isotiosyanato-l-piperidiinikarboksylaatin valmistus.
Seosta, jossa on 102 osaa etyyli-4-okso-l-piperidiinikar-boksylaattia, 50 osaa metaaniamiinia ja 400 osaa metanolia, hydrataan normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa 5 osaa pal— ladium/puuhiili-katalysaattoria (10 %). Sen jälkeen kun laskettu määrä vetyä on kulutettu, katalyytti suodatetaan pois Hyflo:lla ja suodos haihdutetaan, jolloin saadaan 111 osaa etyyli-4-(metyyli-amino)-1-piperidiinikarboksylaattia jäännöksenä.
Sekoitettuun ja jäähdytettyyn seokseen, jossa on 4 osaa nat-riumhydroksidia 60 osassa vettä, lisätään peräkkäin 7,9 osaa rikki-hiiltä ja 17,2 osaa etyyli-4-amino-l-piperidiinikarboksylaattia alle 10°C:een lämpötilassa. Sekoittamista jatkettiin tässä lämpötilassa kolmekymmentä minuuttia. Sen jälkeen lisättiin tipoit-tain 10,9 osaa etyylikarbonokloridaattia (eksoterminen reaktio: lämpötila nousee noin 35°C:een). Reaktion päättymisen jälkeen sekoittamista jatkettiin 2 tuntia 60°C:ssa. Reaktioseos jäähdytettiin ja tuote uutettiin metyylibentseenillä. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 22 osaa (100 %) etyyli-4-isotiosyanato-1-piperidiinikarboksylaattia jäännöksenä.
Toistamalla menetelmän toinen vaihe myös valmistetaan lähtien sopivasta amiinista: 4-isotiosyanato-l-(fenyylimetyyli)piperidiiniä; ja 1-A4,4-bis( 4-fluorifenyyli)butyyli/-4-isotiosyanatopiperi-diiniä; sp. 92°C.
2 . (Fenyylimetyyli)-4-isotiosyanato-1-piperidiinikarboksylaatin valmistus.
Sekoitettuun liuokseen, jossa on 28,4 osaa 4-isotiosyanato-1-(fenyylimetyyli)piperidiiniä 315 osassa metyylibentseeniä, lisätään tipoittain 41 osaa (fenyylimetyyli)karbonokloridaattia huoneen lämpötilassa. Reaktion päätyttyä seosta kuumennetaan palautus-jäähdyttäen ja sekoittamista jatketaan yli yön palautusjäähdytys lämpötilassa. Reaktioseos iäähdytetään ja liuotin haihdutetaan.
20 64801 Jäännös puhdistetaan kolonnikromatografiällä silikageelillä käyttäen trikloorimetaania eluenttina. Puhtaat fraktiot otetaan talteen eluentti haihdutetaan, jolloin saadaan 32 osaa (97 %) (fenyyli- r.etyyli ) -4-isotiosyanato-l-piperidiinikarboksylaattia jäännöksenä .
2 -· - ( 4-f luorifenyylimetyylimetyyli )-2,3-pyridiinidiamiinin vai- •T* 1 3 t U S ·
Seosta, jossa on 9,7 osaa 4-fluoribentseenimetaaniamiini-nydrokloridia, 9,4 osaa 2-kloori-3-nitropyridiiniä, 10,6 osaa natriumkarbonaattia, 0,1 osaa kal.Lumjodidia ja 90 osaa N,N-dime-tyyli formamidi a, sekoitetaan yhden tunnin ajan 90°C:ssa. Reaktio-seos jäähdytetään ja kaadetaan veteen. Saostunut tuote suodatetaan pois ja kiteytetään 2-propanolista, jolloin saadaan 10,5 osaa (71 %) N-(4-fluorifenyylimetyyli)-3-nitro-2-pyridiiniamiinia·, sp.
7 6°C.
Seos, jossa on 10,5 osaa N-(4-fluorifenyylimetyyli)-3-nitro-2-pyridiiniamiinia ja 200 osaa metanolia, hydrataan normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa 2 osan Raney-nikkelikatalyyttiä kanssa. Kun laskettu määrä vetyä on kulutettu, katalyytti suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan, jolloin saadaan 9,3 osaa (100 %) 2 N -(4-fluorifenyylimetyyli)-2,3-pyridiinidiamiinia jäännöksenä.
Seuraten samaa menetelmää ja käyttäen ekvivalenttisia määriä sopivia lähtöaineita myös valmistetaan: H -(fenyylimetyyli)-H-(trifluorime tyyli)-1,2-bentseenidiamiinia, ]a 9-kloori-M -(4-fluorifenyylimetyyli)-l,2-bentseenidiamiinia.
4 . 1,3-dihydro-l- ( 3-oksobutyyli)-2H-bentsimidatsol-2-onin valmistus .
Seosta, jossa on 34,8 osaa 1,3-dihydro-1-(-metyylietenyyli)-2H-bentsimidatsol-2-onia, 28 osaa 3-buten-2-onia, 20,2 osaa N,N-dietyylietaaniamiinia ja 270 osaa tetrahydrofuraania, sekoitetaan ja palautusjäähdytetään yli viikonlopun. Reaktioseos haihdutetaan, jolloin saadaan 48,8 osaa (100 %) 1,3-dihydro-l-(1-metyylietenyy-li)- 3-(3-oksobutyyli)-2H-bentsimidatsoi-2-onia jäännöksenä.
Seosta, jossa on 48,8 osaa 1,3-dihydro-1-(1-metyylietenyyli)-i- ( ;-okoobutyyli)-2H-bentsimidatsol -2-on.ia , 12 osaa 2-propanol ia, kyllästettynä kaasumaisella kloorivedyllä ja 2U0 osaa 2-propanol ia, teroitetaan 3 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. .Saostunut tuote 2i 64801 suodatetaan pois, pestään 2,21-oksibispropaanilla ja kuivataan, jolloin saadaan 30 osaa (73,4 %) 1,3-dihydro-l-(3-oksobutyyli)-2H-bentsimidatsol-2-onia.
5. 4-(3-kloori-propyyli)-2H-1,4-bentso-oksatsin-3(4H)-onin valmistus .
Sekoitettuun seokseen, jossa on 9 osaa 2H-1,4-bentsoksatsii-ni-3-(4H)-onia, 0,9 osaa N,N,N-trietyylibentseenimetaaniaminium-klorldia, 9 osaa S(J-% ntariumhydroksidi-liuosta ja 24 osaa vettä, lisätään 10,4 osaa l-bromi-3-klooripropaania 30°C:ssa. Seos kuumennetaan 90°C:een ja sekoittamista jatketaan kolmen tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Reaktioseos jäähdytetään noin 70°C:een, lisätään metyylibentseeniä ja seosta sekoitetaan yli yön huoneen lämpötilassa. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan, jolloin saadaan 10 osaa 4-(3-kloori-prdpyyli)-2H- 1,4-bentso-oksatsin-3(4H)-onia jäännöksenä.
6. Etyyli-4-Z~lZ5-kloori-2/’(fenyylimetyyli)-amina7fenyyli } -amina?-tio-oksometyyliamina71-piperidiinikarboksylaatin valmistus.
Seosta, jossa on 10,6 osaa etyyli-4-isotiosyanato-l-piperi- ... . 1 dunikarboksylaattia, 11,6 osaa 4-kloori-N -(fenyylimetyyli)-1,2- bentseenidiamiinia ja 90 osaa tetrahydrofuraania, sekoitetaan yli yön huoneen lämpötilassa. Reaktioseos haihdutetaan, jolloin saadaan 21 osaa (100 %) etyyli-4-/^ZB-kloori-l - Ci f enyylimetyyli )-aminci7fenyyli$-amina7tio-oksometyyli amina7-1-piperidiinikarbok-sylaattia: sp. 162°C.
Samalla menetelmällä käyttäen ekvivalenttisia määriä sopivia lähtöaineita, valmistetaan: etyyli-4-^ Z~( 2-amino-5 kloori f enyyli) aminot ioksometyyl 1/ amino $-1-piperidiinikarboksylaattia, sp. 162,2°C; etyyli-4- \£i 2-aminofenyyli)aminotioksometyy 117amino ^-1-piperidiini-karboksylaattia jäännöksenä; etyyli-4-iLi 2-amino-5-metyylitenyyli)aminotioksometyyl17amino]-1-piperidiinikarboksylaattia jäännöksenä; etyyli-4- Ci Ci 2- Ci fenyylimetyyli)aminq7-3-pyridinyyli $-amino7-tioksometyylijamino/.’-1-piperidiinikarboksylaattia , sp . 146 , 7°C ; e tyy] i-4- > /"{2- Ci f enyy lime tyy 1 i ) amino.7- 5 - (tri fluroime tyyli ) fenyyli -amina/tioksometyyliamino'i-l-pip^idi inikarboksylaatt ia jäännöksenä ; etyyli -4 - Ci Ci 2-amino-4-fluorit enyy], i ) amino/1 ioksometyyl i \amina7-1-piperidiinikarboksylaatt ia jäännöksenä; "\ 22 6 4 8 01 etyyli-4-Z·/ Ei 5-kloori-2-/7( 4-fluorifenyylimetyyli)aminQ.7fenyyli]-arr.incj tioksometyyli.iaminQ7-l-piperidiinikarboksylaattia jäännök-sar.ä ; ( f e ny y lime tyyli-4-Ζχ 2-/7(4-fluorifenyylimetyyli)amino/-3-pyridinyyliamino3-tioksometyyliamina7-l-piperidiinikarboksylaattia; ( 2-nitrof enyyli )-N' -Z^-fenyylietyyli )-U-pi peridinyyli7-N' - (fenyy-lirnetyyli)tioureaa; sp. 151,1°C; N—11-/4,4-bis (4-fluorifenyyli)butyyli/-4-piperidinyyli^-N’-fenyyli-tioureaa; sp. 90°C; etyyli-4-77Ci 2-amino-3-pyridinyyli)amino7tioksoinetyyli amino7-l-piperidiinikarboksylaattia; sp. 176,9°C; 4- Ci Ci 2-fenyyliamino)fenyylL7aminotioksometyyl.i 5amino/-1-piperi-diinikarboksylaattia; sp. 154,2°C; ja etyyli-4- { 7Yi'2-(4-fluorifenyyliamino)fenyyli/amino jtioksometyyli7-amino^-l-piperidiinikarboksylaattia jäännöksenä.
7. N-(1-metyylietyyli)-N'-(2-nitrofenyyli)-N-Cl-(2-fenyylietyyli)-4-piperidinyyll7tiourean valmistus.
Seosta, jossa on 21,6 osaa l-isotiosyanato-2-nitrobentseeniä ja 45 osaa tetrahydrofuraania, sekoitetaan kunnes kaikki kiinteät aineet liukenevat. Sen jälkeen lisätään 29,5 osaa N-(1-metyylietyy-li)-l-(2-fenyylietyyli)-4-piperidiiniamiinia ja 160 osaa etanolia ja seosta sekoitetaan yli yön huoneen lämpötilassa. Reaktioseos haihdutetaan ja jäännös kiteytetään 2-propanolista. Tuote suodatetaan pois ja kuivataan, jolloin saadaan 43 osaa (84 %) N-(l-metyy-1 ie tyy li )-N' - ( 2-nitrofenyyli)-N- /.Ί- ( 2-fenyylietyyli) -4-piperidinyy-li7tioureaa; sp. 100,6°C.
Samalla menetelmällä valmistetaan seuraavat tioureajohdannaiset antamalla sopivan 4-piperidiiniamiinin reagoida sopivan 1-iso-tiosyanato-2-nitrobentseenin kanssa: etyyli-4-/metyyli-/ Ci 2-nitrof enyyli) amino/ti oksome tyyli^ amina7-l-piperidiinikarboksylaattia; e tyy li-4—/but yy li Ci 2-nitrof enyyli )aminot ioksomet yylo/amino^-l-piperidiinikarboksylaattia jäännöksenä; N-etyyli-N'-(2-ni trofenyyli-Ν-ΖΊ-(2-fenyylietyyli)-4-piperidinyyli7- t ioureaa; N-(2-nitrofenyyli)-N'- Cl-i2-fenyylietyyli)-4-piperidinyyli7-N·-propyylitioureaa; sp. 90,3°C; 23 64801 N-syklopropyy li-N* - ( 2-nitrofenyyli) -N-/,‘( 2-fenyylietyyli)-4-piperi-dinyyliJ-tioureaa; sp. 150,1°C; ja cis-trans-metyyli-O-metyyli-U-Z'i/^ 2-nitrof enyyli) amino /t ioksome tyy li ]-amino.7- 1-piperidiinikarboksylaatt ia ; sp. 157,5°C.
3 . N- ( 2-aminof enyyli) -N ’ - (1-me tyy lie tyyli) -N'-/."l-(2-fenyylietyyli)-4-piperidinyyl1/tiourean valmistus.
Seos, jossa on 43 osaa N-(l-metyylietyyli)-N'-(2-nitrofe-nyyli )-N-Z.1-( 2-fenyylietyyli)-4-piperidinyyli7tioureaa ja 800 osaa metanolia kyllästettynä ammoniakilla, hydrogenoidaan normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa käyttäen katalyyttinä 6 osaa palla-dium/puuhiiltä (10 %) ja 6 osaa platina/puuhiiltä (5 %). Sen jälkeen kun laskettu määrä vetyä on kulutettu suodatetaan katalyytit pois Hyflolla ja suodos haihdutetaan, jolloin saadaan 39 osaa (100 %) N- ( 2-aminof enyyl i) — N ' — (1-metyylietyy li-N '-7'l-(2-fenyylietyyli)-4-piperidinyyli/tioureaa jäännöksenä.
Samalla menetelmällä käyttäen ekvivalenttisiä määriä sopivaa nitro-yhdistettä lähtöaineena valmistetaan: etyyli-4-/V 7(2-aminofenyyli)amino7tioksometyylij metyyliamino7-l-piperidiinikarboksylaattia; etyyli-4-/77 2-aminofenyyli)aminotioksometyylijbutyyliaminoj-l-piperidiinikarboksylaattia; N-(2-aminofenyyli)-N'-71-(fenyylietyyli)- 4 - piper i di nyyl i7-t ioureaa ; N- ( 2 - amino f e ny y li)-N’-7.1-( 2-fenyylietyyli)-4 -piper id i nyyl i7 -N ' -propyylitioureaa; N- ( 2-aminof enyyli) - N ’ -syklopropyyli-N ' -7.1- (2-fenyylietyyli)-4-piperidinyyl17tioureaa; me tyy li-4- //7( 2-aminof enyyli Jaminoitioksometyyliaminoj-3-metyyli- 1-piperidiinikarboksylaattia; N-(2-aminofenyyli)-Nr-71-(2-fenyylietyyli)-4-piperidinyyli7-N’-(fenyy] imetyyl i. )t ioureaa jäännöksenä.
1. Fenyy1 imetyy1i-4 - 73-(4-f1uorifenyylimetyyli)-3H-imi datso74,b- h7pyridin-2-yyliamino7-l-piperidiinikarboksylaatin valmistus.
Seosta, jossa on 23 osaa (fenyylimetyyli)-4-7'{2-71i-fluori- -enyylimetyyli)amino7-3-pyridinyyliamino}tioksometyyliaminQ7-l- piperidiir.ikarboksylaattia, 17 osaa elohopeaoksidia, 0,1 osaa -'ikkiä ja 4 50 osaa tetrahydrofuraania, sekoitetaan ja palautus jääh- o 64801 dytetään 1 tunnin ajan. Reaktioseos suodatetaan Hyf'lolia ja suodos ha is dutetaan. Jäännös kiteytetään seoksesta, jossa on ’i-metyyli-2-per.tanonia ja 2,2' -oksibispropaania. Tuote suodatetaan pois ja kuivataan, jolloin saadaan 20 osaa (93 %) ( f enyy limetyyi i )_if _ /?$_ ( - -f luor if enyyl ime tyyli ) - 3H-imidatso/_'4,5-h/pyridin-2-yy i ianrino.7 -:i-pi per idiin ikarboksylaatt ia ; sp. 130°C.
Samalla menetelmällä käyttäen ekvivalenttisia määriä lähtöaineita valmistetaan: etyyli-4-Ci lH-bentsimidatsol-2-yyli) metyyli amino/-1-piperid 1 ini-karboksylaatLi; 0 Lyy 1 i -4 - ZT( IH-ben t s im Idat sol -2-yy 1 i ) buIyyl i am .i tk >/ -1 - piper i d I i n.i -karboksylaaI ti; sp. 225,9°C; e tyyli-Ί - Cl- ( f enyy 1 ime Lyy li) -5- (trifluorimet yyl i ) - lH-bents imidat-sol-2-yyliamina7-l-piperidiinikarboksylaattia; sp. 200°C; etyyli-*)- ( 5-f luori-lH-bentsimidatsol-2-yyliamino) -1-piperidi ini-karboksylaattia; sp. 227,5°C; etyyli - *+-/3-kloori -1- (f enyylimetyyli )-1H-bentsimidatsol-2-yyli-amina7-l“piperidiinikarboksylaattia; sp. 211,9°C; e tyyli-4- ΖΓ3- ( f enyylimetyyli)-3H-imidatso A , 5-b.7pyridiini-2-yyli-aminoT’-l-piperidiinikarboksylaattia ; sp. 148,6°C; etyyli-4-3~kloori-l-(4-fluorifenyylimetyyli)-1H-bentsimidatsoi-2-yyliamino7-1-piperidiinikarboksylaattia; sp. 215,8°C; metyyli- 4 - (lH-bentr; imi dat soi - 2- yyl iamino)-3-»ne tyyl i -1- pi peri di ini-karboksylaattia; sp. 15 5°C; e tyyli - 4- /3-( 4-f luor if enyy lime tyy 1 i ) - 3 H - imi d aste//4 , 9-b7pyrid i.n-2-yy liamiiui/-1. - piper idi inikarbok sylaatt ia ; sp . 13 4 , 4°C ; etyyli-4-^‘( 3H-imidatso CH , 5-h/pyridin-2-yyl i )amino7-l-pipericli.ini- karboskylaattia; sp. 216,1C'C; utyyli-4- (1-fenyyli-lH-bentsimidatsol-2-yyl iämino) -1 -piperidj.ini- karboksylaattia; sp. 137°C; ja c ·; 7 ·,/1 i - 4 - Cl - ( 4 - f luorifenyy 1 i ) -1 K- bens imida t s o 1 - 2 -y y 1 i am i no.7-1- 7.1 ser i uiinikarboksylaattia ; sp. 15 3°C.
1 : . i.· y y il i - 4 - (1H - b e n t s i m i d a t s o 1 - 2 - y y 1 iaminol-l-piporidiinikarbok- v/ ,.a^ ’ .: r. varr: istun .
jos su on 2 8 osaa e tyyl i - 4- / /.'( 2-am i not enyy 1 i )am * no--.. i.ä : ::.ctv; li/arr.ino j-l-p: peridiinikarboksyT.ua i * ia, 112 osuu jod i -f.-.· kaania j. a -40 osaa etanolia , sekoite taan -viinalla palautusjuähdyt- 25 64 801 taen H tuntia. Reaktioseos haihdutetaan ja jäännös otetaan talteen veteen. Seos alkalisoidaan ammoniumhydroksidillla ja tuote uutetaan dikloorimetaanilla. Uute kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 2-propanolin ja 2,2’-oknibispropaanin seoksesta. Tuote suodatetaan pois ja kuivataan, jolloin saadaan 7 osaa (28 %) etyyli-4-( 1 H-bentsimidatsöl-2-yyliaraino) -1 -piperidiinikarboksylaattia.
Seuraten samaa menetelmää ja käyttäen ekvivalenttisia määriä sopivia lähtöaineita valmistetaan: etyyli-4 - ( 5-kloori-IH-bentsimidatsol-2-yyliamino)-l-piperid.i.ini- · karboksylaattia; sp. 234,1°C; ja etyyli-4-(5-metyyli-lH-bensimidatsol-2-yyliamino)-l-piperidii/\i-karboksylaattia.
11. Metyyli-4-Cl-( 4-f luorifenyylimetyyli)-lH-bentsimidatso'1-2-yyliamino_7-3-metyyli-l-piperidiinikarboksylaatin valmistus.
Seosta, jossa on 19 osaa metyyli-4-(lH-bentsimidatsol-2-yyli-amino)-3-metyyli-l-piperidiinikarboksylaattia, 11 osaa l-(kloori-metyyli)-4-fluoribentseeni,-6 osaa natriumkarbonaattia ja 235 osaa N,N-dimetyyliformamidia, sekoitetaan ja kuumennetaan yli yön 70°C:ssa. Reaktioseos jäähdytetään ja kaadetaan veteen. Tuote uutetaan kolmasti metyylibentseenillä. Yhdistetyt uutteet kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan kolonnikromatografiällä sili-kageelillä käyttäen seosta, jossa on trikloorimetaania ja metanolia (96:3 tilavuuden mukaan), eluenttina. Puhtaat fraktiot otetaan talteen ja eluentti haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 2-propanonin ja 2,2'-oksibispropaanin seoksesta. Tuote suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan (38 %) metyyli-4-£l_(4-fluorifenyyli)-lH-bentsimi-datsol-2-yyliamino_7-3-metyyli-l-piperidiinikarboksyiaattia; sp.
172,5°C.
Kohdassa 9 kuvatulla menetelmällä valmistetaan seuraavat 4-(1-R^-1H-bentsimidasto1-2-yyliamino)-l-piperidiinikarboksylaatit alkyloimalla vastaava 4-(1K-bentsimidatsol-2-yyliamino)-1-piperi-diinikarboksylaatti sopivalla kloridilla, bromidilla tai jodidilla, jolla on kaava r/x: .· 64 801 (alempialkyyli)__R3
Rl ^2 alempi- _ _ 1 _ 2 3 .
ali<yyli λ R λ R Sulamispiste C2Hg H H CH3 · H 166.7*C .
C2Hg nH H CH3 5(6)-CH3 142.0*C
c2h5 h h c2h5 H
C2Hs H h H
C2H5 H H i.C3H7 . H
C2H5 H H a*C4H9 .H
C2Hg H h tt*C5Hn H
C2Hg H H a-C6Hl3 H
C2Hg H H n.C^g H
ciHs H h -Q H
C2Hg H h 4-Br-C6H4-CH2 H - '
C2H5 H H C^-CI^ 5(6)-CH3 179.3*C
C2H5 H H C6H5-CHz k -
C2H5 H H 2-c1“C6H4“CH2 H 213.4*C
C2H5 H H 4-Cl-C6H4-CH2 K 202.6*C
C^Hg H H 4-CH3-C6H4-CH2 K 177.7*C
C2H- ' H H 4-F-C6H4-CH2 H
H H 2-F-C6H4-CH2· H 176.0*C
C2Hg H H 4-F-C6H4-CH2 5(6)-CH3 173.3*C
c2H5‘ H H ,4-F-C6H4-CH2 5(6)-F 182.3’C
C2Hg H H C6H5-CH2 5(6}-F 184.0-C
CH3 GH3 H C6H5-CH2 H 191.o*c cis +trans- C2Hg H H 4-N02-C6H4-CH2 H isomeeri) C_H_ H CH- C,H,-CH_ H 258.0eC(HCl- b 3 d O D L· C_H_ H H 4-F-2-CH_-C,H,- H - suola) 2 5 I -J o i I $ CH2 27 64801 12 . 5(6)-fluori-l-(4-fluorifenyylimetyyli)-N-(H-piperidinyy11)-lH-bent simidatsoli-2-amiinidihydrobromidin valmistus.
Seosta, jossa on 7 osaa etyyl i-4-ίΖ.Ί> ( 6 )-f luori-1-( 4-f luori-fenyylimetyyli)-IH-bentsimidatsoi-2-yy117amino]-1-piperidiini-karboksylaattia ja 300 osaa vetybromidihappo-liuosta 48-% jääeti-kassa, sekoitetaan ja palautusjäähdytetään 1 tunnin ajan. Reaktio-seos haihdutetaan ja jäännöstä keitetään 2-propanolissa. 2,2'-oksi-bispropaania lisätään ja jäähdyttämisen jälkeen tuotteen annetaan kiteytyä. Se suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan 7,2 osaa (88,2 %) 5(6)-fluori-1-(4-fluorifenyylimetyyli)-N-(4-piperidinyyli)-lH-bentsimidatsoli-2-amiinidihydrobromidia , sp. 285,6°C.
Samalla tavalla valmistetaan seuraavat l-R^-N-(4-piperidinyyli)-lH-bentsimidatsoli-2-amiinit hydrolysoimalla vastaavat metyyli- tai etyyli-l-piperidiinikarboksylaatit.
o o ^ λ O Λ A
2 8 w -r s/ o I
( > a) t λ »
4-> U I
Crt · : •H OO ! a S 1 m ilJ 1 *d *7 ·
s »1111*111111 I I
• I 5 : co · ~ i ra 1 £ · o £ i -H <* , ,Q uuuuu^uu ; '3 § 0:030303-03-. eaamcow^ ω i V ia K X S S X U x X I I I :S I · CQ iH NNiMNNflNN S§ fog § | IB x !
5J tn (Nj I
, ,„ --------- „ .......— - -----—- ------- - t C xxexexxxexxx e j υυυυυυυυυυυυ u ! tn i CC t I ro 1 (^¾ i Y ff tn O ^ U t \ ra K iAx'S'wXXEXEEEX X !
2 X—oi I
rl T
X—«___ί «—-Γ*
U - Λ «n J
*Ε r* 1 m» -* cr» -4 ;
^ X ^ X X E E
JP «S rt X Λ r- % >0 I-1 ! ra X X ranOnnnn L i K XXUXUUcUscce ! “^ ·™^1 " ' " 1 1 1 ·«' | ί Ύ 'XXX XEEXEXEEX E j ...................1
f ' I
f I
l-—........-*- - } ...................
64801 2 9
m 'S
O) — ω
H , , f i U S
w Q U O
p, υ · υ t- υ o o ·£ ω · ·.· • •Jl •g o · o ao o o'{sj® I 1 1 1 > s 1 1 « 1 1 s s s 1 1 s 1 e-? J__Λ aa as- ° 0 O O 0 o Sm
o J* ** "* »M K
• H 3 X X X X t» il* rt S . . .
A< „,h g.hMdOh.flOiQMfltQdOfl’; :go :§«aEEcaxEEuxxEEx£ es & X §χχ<*4ίΜχΜ(Μοαχρα<ΜΓ4οαΡ4Ε Ηω cv| rv. (vr ra (M ^ XXXXXXXXXXX xxxxxx σ υυυυυυυυυουζυυυ'υυυ M «*1 mm m* •m mm
« U U
M — — III
n S*. ^ S* CS ^ i£*
•es X X X X X X X X X Λ ά X ui uf ΪΖ η X X
——» (Μ "" -Γ* *Γ» £ <Μ ** *» J* ~Γ* mm wm ^ *τ* Ζ- X Ζ mm UU. U ,* Γν o M N nq Q ra ra U ra
- '<* X I . XXX. I- XX « X
* *τ. χ ό -f _* υ υ u * ο υ ο ρ- νβϋ X Β . . . X X . . * .
5» »λ η ι no ό ui ui ' ui ό >ο ui ui.'0 ui ** *1 9S*· "U UXXXUUXX^X
OS rl—— — ImXi 1 ΌΌΌΙ I -Ό Ό , vO
5 ^UUCQOfeSfaUUOfeCaUO^O
I I I I I 1 1 * J, (\) *}♦ fft «M T* Ό· “ (*i 0s "es χυ'χχχχχ^χχχχχχχχχχ — m m *·· **·
K EXXXXXXXXXXXXXXXUO
I I
m m ^_ 64801 30 <υ .¾ ϋ ϋ ο, •λ ° ° •Η ο ο 1 ' S «o m I Α Λ
CO
o -
Tl >· U M
B K a Λ cq
03 · E Ä K
•HO h N AJ AJ
π3 *H «η
Tl s i **
<-7 E E E E
u υ υ υ u
%, X X E E
AJ
E
u
AI 'fA
E a υ >o 1 o rt> , E Λ AI ·* >0 *n K E U (j o ' 7 O ai ^ «•Oi ® Pm 2 fr*
^ 1 t I
υ * 'Φ
Ίΰ E E E E
« E E E E
31 64801 13. 3-(4-f1uorifenyylimetyyli)-N-(4-piperidinyyli)-3H-imidätso-/J4 , 5-U7pyridi in.i -?-amiinidihydroklorIdimonohydraatin valmistui;.
Seos , jossa on 2 0 osaa ( fenyy1imetyy1i )-4-0-( 4-fluorife-riyy 1 i.rne tyy ] i ) — 3H — i midat soD\ , 5 -LVpyri di in i- 2 - yyl iamino-1-piperidii-nikarboksylaattia ja 160 osaa metanolia, hydrataan normaali-paineessa ja huoneen lämpötilassa käyttäen katalyyttinä 2 osaa palladium/puuhiiltä. Sen jälkeen kun laskettu määrä vetyä on kulutettu suodatetaan katalyytti pois ja suodos haihdutetaan. Jäännöstä keitetään 2,2'-oksibispropaanin kanssa. Liukenematon tuote suodatetaan pois ja muutetaan hydrokloridisuolaksi 2-propanolissa. Suola suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan 12 osaa 3-(4-fluori-f enyy lime tyy li) -N- ( 4-piperidinyyli)-3H- imidatsO/fU , 5-b_7pyridi ini-2-amtinidihydrok]oridimonohydraattia; 269,7°C
B. Lopputuotteiden valmistaminen
Esimerkki 1 N-£l-(2-fenoksietyyli)-4-piperidinyyli7-1-(fenyylimetyyli)-1H-bentsi- midatsoli-2-amiinihydrokloridimonohydraatti.
Seosta, jossa on 2 osaa 2-(bromietoksi)bentseeniä, 3 osaa 1-(fenyylimetyyli)-N-(4-piperidinyyli)-lH-bentsimidatsoli-2-amiinia, 2 osaa natriumkarbonaattia, 0,1 osaa kaliumjodidia ja 90 osaa N,N-dimetyyliformamidia, sekoitetaan yli yön 70°C:ssa. Reaktioseos jäähdytetään ja kaadetaan veteen. Tuote uutetaan metyylibenseenillä. Uute kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös muutetaan hyd-rokloridisuolaksi 2-propanonissa. Suola suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan 3,5 osaa (70 %) N-/3-( 2-f enoks ietyyl i)-4-piper,inyy-1 i_7-1 - (fenyylimetyyli) -lH-bentsimidatsoli-2-amiinihydrokloridimono-hydraattia; sp. 197,6°C.
Samalla menetelmällä käyttäen ekvivalenttisia määriä sopivia lähtöaineita valmistetaan seuraavat yhdisteet vapaan emäksen muodossa tai happoadditiosuola-muodossa antamalla vapaan emäksen reagoida sopivan hapon kanssa.
3 2 6 4 8 01 v ! -H } •3 υ υ υ υ u υ ο υ u u υ υ 1 m ··· ····· · ···» • H. ^ 00 00 O' lii oo ^ N Ό CO Ό 1 C ·♦. ····· · ·*.!
β N 00 «*1 (M T}* Tf» Of) m 0» I
p C'O'P* «* r» ra aa jn ffi ^ i en <^ "· <M "< N N N N' <N CM ra ra !
"5”< ÖJ
O ·*· -To E X 3 s s* I
5! 5 d*" dddd 5 os<: li Jjä .s s 5 5 s _· 55:·: :| § υ § 1 y υ ; a S x ® x X « (M Γ4 !N1 i a xxx x x x x s x χχχ! u υ υ υ υυυυυ υ υ o υ ;
___ _____ I
“"l t
ert J
« *
, en I
/=p\ β xxx Xxxxs χ χχχί
if ;__;_ I
f \ CM " ! 2as2—« -f4· t ti of* s : >Λν U -* m <n ^3* * β—+“* mj tn X X X X I—- I *. να 1 kzJ ** -TX « X *1 r~ %· ό -v, ϋ ! . 05 n r^y ..^= U U U U j, ·,' j JUc U e g c c ΊΓ μ ϊ |j 1 ri j
m I
m+ ** I
« s ϊ ϊ x x x x x x x υ x !
^ Nf· M *T· ►*· ►"** M y »φ· I
*m »·· »4« »** Μ* Μ· μ* n4« μ>4 U4 £ m 1 1" " "" .........— !, , . —! ra ra ra ra ra ra ra ra ra ra ra ra i N N n ra ra ra ra ra ra ra ra ra 1 ^ μ* »f* M m* MM Np· M »V· ta* kV* »T* {
•m wm tm *i* Η* mM M« Μ* μ« »»* k*M k*4 I
j u, cj tj υ . υ υ υ I ' 'll tilli I I I "Τ’ ! mmm m m m tn tn tn tn ur in ι
Pm tm P— *φ* **m emm tm* t-m *m Pm Pm Pm .
*** tm tm tm tm tm tm tL» tm tm U* m* 1 >Q \Q %G Ό nö Ό sÖ Ό nO nO nO vÖ < _luuu uuuuu U QUU! 64801
✓—N
+5 uoooooooroooo>7 ί #·······ΐΛ····®αι ι
Ο, — I
in .···*·· ·<\ΐ····5§ ·
•Η «•«•»rtcON'icQ ι ·-< Ό W t- ί n I
S in O'co Q Cl C'lfl 4 (*1« I1 O' C'lj.'H I
3 CM —1 1 co u ι : —...............—T* .......*
Q
CM I
00 -£ ο ί
n <M <M ^ CM I
£ £ £ G . £ * n § - ^ £ .-* ! ^ f3 S y ^ :¾ :¾ :¾ Ö :$ :¾ :¾ :$ :¾ O | in S £ seeaieseBeE ;
:¾ o SSScnSSSSS^ I
k m ί
...................- II. " I
σ sxssxsssssx s !
OO-OOOOOOOOO, ZO I
* <n cn }
HN 2J I
b? - O O j* u o - - 3· : K trSXKSlcndiwSS ! <rv in ; CNA .
N I
35 M CM CM CM CM ** I
n « £’ £ S X £ ι 1 M» U u (JO «M CM U (M ; 'Ί* £ I · I I t** 2 * ι- ι £ ,:° j* j* u u c
NO U μ* w* * Ϊ w I I *·* I I
ni>o so U no m to ,>° m t I « O O ‘ O O £ £ U 5 - CM U £ ι I **· ι ι sO vO 1 NO 1
« J
III I Ό , , I
Μ* ·Ί· Μ» CM O M· M* I
7 < I
05 XXXOXXXXXXSSX 1 e 1
_ I
m ι
K £££££££££££ SO - - L
_<M ^JM ^_(M ' CM CM CMCMCMCMCMCMCMCM *
(McMcMCMcMcMCMfMcMlMcMN CM I
*·· I- —.M* MlJUu.iJ»*-.-.-!-»-.-* 1 I I I I I I I I I ι '’Τ' *7 1 unmmuiminmmcniriioinin 1 ►*» 1—1' I- to. *U to. ». to. to. to» to. to. to- , O'-P'OOnO vOnOsOOOOnOvO i 1- loo, uoouuuoouou ! ^ 64801
•H
ω
Es
5 U
« υ.πουυ υυυοϋυυυυυυ«υ r> ' i * ' ' •••••••e···00 , h Ocoinvomooro-or^oOpj v· o ? N ^ a —· co v t*- —*mcommv*c*^in c cv .£ να o m NOOV'inv’p-C'-cnointn'Tm = cv cv — -h—_ ^ « P-
cc O
o ^ o o O O <3 O af* S<m O X* 3« * ;Hg * x~ · x%~|. * ' sf?. * ? 21 -0^-2 9 _· o” cT o" ω,π x '1 s s ϊιΙ Ιϋϊιι ils? i
•s Q N ® N N «MM® ®<v3cVCVi®®cv®CV
W CG
n K XXX ΧΧΧ χΧΧΧΧχχχχ u u υυυ υυυζυυυυυυυυυ ( <n
« χ· XXX EEXXXXXXXXXXX
-f* s XXX XX
* -r s’* = « S’ * S X V » « V V W X S* u u 'ϊ, χχυυοκχχχχχϋ υ k faSu υϋ^^^υυυυυυ^^'
'v I nO III II
^ V· U ^ ^ ^
£S X XXX XXXXXXXXXXXXX
*n en
X X
as u xxx xxxxuxxxxxxxx —C4 <v cv
. cv cv —X X
* Ί* υ u U m m m m ^ 1 _, 1 ^T4 »^f4 cv cv cv *~cv U -rf4 «n _rn ph -—· -~· r; "*r X X X X 'τ' ^ — m u, ^ ^ j'4 ^ ^ υ υ o υ ^ V x H. H.
u υ 5 z : 77J7 u ουχχχχ j w ix.q q o o o o ^c* u <v u υ u υ 1 _ ^T4 'll II 1 ' 1 1 m · in 1 1 > ' m o m H 11 m m m m ^ χ m X" in m in m ^*_ ta *** ta ta ta ta ta ta *t* ta ta ta ta ta 'Q I Ota ta Ό Ό vO Ori U Ό r 1 V<3 Ό nO O-- |u ^ u o uudou^.soi£.uuuu 35 64801 - ' -j t <u υυυυουυυυυυυυυυ | ·······«······· ·
-< U1Tl»OoOP·—— P»tf»CO J
^'iniMsOrja c'm — r-par'-rnMo 1 •h r~ cn <-* •'i 1 1 \
ω J
..... I
o · ot o oo ! O o £* » ο χ* af*®1 β Sv*^ < x^-i << ;
•HO X X (*) —1 · <M <r ~ I
β S .¾ · · - o rn - -< - ο ~ ~· ; .½¾ δ|ΧΕ§ΙΧ2Χ:2 §Ε2§§; S3 N N CM CM Λ1 CM φ (M CM Φ W ω 1 ———4——————· —---j cn 1
05 I
ήκ X = X X—X. .XX X X X X X X ' J
σ u ο υ υ 2 cx -jQ.. u υ υυυυυυ !
: I
CM .----— ..... - "I
?-05 I
'V' « I m « X « XBXBXBXXXBXXXSxi Λ —J-=-! X £ £ £ XX · j u o u u o u .
CM ’* V «f* V '* J"4 r* ,JM ^ V (M CM J
05 E X >*· EE — X *u *** x X- X , •Λ oU ό ά U U O n'0 %a G G i υ o · u u * » 1 , u * · '
, I m m , , if) in in ui j, , m jld · I
ktuXXfuh^X ή X g Cd £ X * I I va CM V I M3 CM X NO Ό I I Ο Ό '
•tj.^UUm*m* UOUUUm*m*UO J
" - — — ... . , ! x4 -r ~P i O CM CM CM CM ^r4 NrT* ! *r £ x £ x xx μ cm -Γ1 ο υ u u u o £ x ; M»X X X X XjO O X ' XUGGUXOG U ^X. X. μ· i , o 11 11 M MO ·- CM CM -S ' * = ί *££££ ' XXXXeeexu 1 ο υ ο u o o ms m3 υ υ m3 n m3 Xo ί JT ' ' 1 1 ' U U · 1 U ·£* U U cn
X u) ui m m m ,, mm, m , , n. J
I MJ Ό Mi *0 m3 “ I m3 M3 X Ό I I I ‘ ________U O U Q (J »y -f· Q Q ^ G <n ί 36 6 4 801 ---1 f «»υυουυυυ υ o u .3 foofflO‘>e«o »n o on ! in — o — r- r-’ f •är-crNp-fnr-Nro co £ fg <M — — N N N IM (M CM — , 3 '
C/j ..... I
................................. -I 1 I —...... 1 1 —1. 1. —M
«n 1 E ! 0 ° S ! S s" O 0 ; a jm 3* — o u cm O 1 f V» U **: CM r» K (M ; 01 ·“* ^ I S N JC * 0 - -So-· - -· SUUO^TCJUO n ‘ ^EE-Qi.EK-XE‘:g 4 E i •Hcmcm^cmcmcmcm g g S ! Ή · t M .
1 g : w ^ 1 EXEEEEEX E E ί αυυυυυου υ υ o ; «n ► «n 2: ι »r* — .
— E n m υ u ;
K E tn Λ S S J Ϊ E X X J
--;_^ 1 CM 1
X
υ > ^ ^ V ;
—* — — I
o u . ‘“no ; 1 n un en m tn , X «n en rr x n- , _ . _ M »T* „ *** ^ Lti * <Ί — «M m3 cm , 1
X XXXUUOO U o Nf I
"""" " 1 1 r l. 1 1 r ι en m m en en en en 1 CM CM CM (M CM (M tM ! S^>m 0γ* Mm M* Ny* M— i
»M MM MM MM MM M* {%J I
£ H. EH, £ £ £ ^ * I I t I I I I X ) M MM Mm mm mm mm mm Ml .Ml 1 u u υ υ u υ υ *» «m *r ; _CM _CM CM CM CM CM CM — — ,
^ U / I
xxxxxxx Ύ 'r CA II ! M3 Ό >0 NÖ m3 Ό Ma 'Z~ >ίΧ 7. m.
O O o o u u o QJy^i V2 i i 3 i i i i 3 x x G ΐ i 64801 υ'ό υ υ u ..¾ · · * · ft o* tn %o ^ C/D · · · · •do ό cr* m § r- ι*· r-i "·* m »*
C/J
o
H
• I O
ho X* § x < •h a w ΰ υ .¾ u -p
' ^ e Is «J
® *» ' §
SEE
α υ u o ä
X X X X
M (M
E E
U U
IM f * τΓ* * ^
P4 £ X X
eg U Ό vO
* . u u
►_Λ I _ I
*·* Csi ^ fit* ^ 7 E 7 U Ί<* ϋ ^»*
Γ4 fM rvj (M
CM (VI (M r\l XXX x H H H. u, ^n2 j 0<J0V^!
'll I
mmm in *r ' *▼* t· *r·
ra c4 Ό (M
υ ο υ u 38 64 801
<D
-M
•3 o o u o υυυηϋυυϋυυ ^ · · · · *········
• H — ·Λ ^ ra 1i«i(<lo(»)H00>OinN
^ T* Ό ® o o tn o —ί m r- m in Tf m* ^ ^ Ό —* Os NlflrtrtNfrtO-sin ^ J * ^ N rt< ^ rt rt rt rt rt rt rt 0 ~ ————————— •μ 0 °ra 0=0 ” x 6E ·
-¾ O O
1 1 x i x 11111 S rsi S ra
a £ * E E EE E E E E E E E
0 ϋ O O 0000000002 π ^
Λ X E E E OEEEEEEEEE
»n «n ra
E
(J
** 4 05 * 0 ra 1 S £ υ g *j3 ,_ra ra ra ·α« ra
*se n S n X E S E S
^ ' 1 'θ'0 o'0 O^ o'0 1 . »o «n m m , λ m λ ui V , V m
k K E E E h E S E E J i i E
mää (N] Ό Ό Ό I Ό 'O vQ sO I I I vö
•3 O O o O^uOOOst^ttO
^ en X* rtT1 f s f\l f\J ^ 3 E E o 1 U « E ~ n \_, \_ ra ra '“E ro ra O ra m °? ra
• / \ / \ = £ E Aa £ E ^ ** E
ra O O OO υ O (j x O O E E O
j _* W W Ί ~ V, r u „ ~ 9 v, o u° V, U \_/ \_/ l L lv ? 9 S’ u V ϋ o onu , m in in «n i mm mx m « EEEE ^EESu® 'O vO ·Ό •sO m Ό O Ό | s^3 3 00000000^0 64801 £ u u υ υυυυυυυυ u υ υ m · ·· ·βοβο«αα ··· •η so ο αο Οΐπίπ^Γ^ιπσ' γ- νο αο ro ^ . . ........ ...
Γ» sOUl h f· N h a η ^ ·**< (Μ >ύ Α d γ- r- co α m r- m (^ H »N (M ^ M PN M ^4
rH
CO. _
CO
X
L ϋ ! O
Λ *1 - M
0 o X X 3j -H ^«O ai co o 7^ • H g *·> -« 1 1 _ 1111111111 __-_:_:- / a k x x x x 0 uu uzzzuzzz z z z tn " 05 X XX XXXXXXX x··'" xxx (VJ M (M rvl (VJ (vl
X XXX XX
u u u u u u
M Tf vt* 'rt· τρ (M CM N '«1 4i( N <M (M (VJ (VJ
PS X X X X X X X X X X X XXX
VO vO VO >oUUU >ooU U UUU
U UU U · » » U U ' 1 lii 1 it i in m m i , m m mmm
Cu h h ^EEX^^XX XXX
T 11 ΤνΟνΟνΟΤιΌνΟ vOOvO
* * v* ^UUU^^UU UUU
CM (Vj
-Γ* ^1 ^ X
£ CM X -JP U
U —* n cm ra · • hT'w x x* o X n ^ ci U *r . mc j V v *, * sf* V, 5 =" s" '<·> i s' o u u g 7 H u *, sf* ϋ°Λ- j* «sTi 8 ό K :N^ i^Tril * S χ^ο S % Vo 9 o -ί·=Ν Ι^ΙΙΙ^ϋ <? °? *<, x · ' (vj x x >—( - -Γ10 X X 7 V 'm O ϋ U (\ /) y ΰ 2
rv x ^ u° u ^ ^ X J
__M* M* XUU^Z^Ty_U n D
_____ 64801 40
CU
4-> ω a.
ω o o o o o a •h O O o o o o t= co o ro en r- lo r' r\ c\ *"> t\
r—f JT — C"*·-· CO T~ O
3 oj zr co co lo j- r- - T-T— r— V- V- esi o 0 3 6 ra o M csj G 2
D
<L O O cm CSJ esi ^ X X T- <a ui ...
ro ro I Ή O O / en m m en cj 2 2 / :tn :iu :ifl :n3 X K X .
E E g E ^ 2 W W W csj esi esi m x O· 2 X 2: 2 o o ro 01 2 2 X 2 2 2 esi 2 a i CN CN CSJ St CS| 2 2 2 2 2 csj O O O lo CJ 2 III CJ I o
LO LD LO I LO I
2 2 2 2 2 ro
Csj LO LO CO I LO 2 2 cj cj cj sr o o i i i ro cj o cj
'—' I I I
rsi esi esi esi esi 2 2 ~ '-s 'J CJ st et st I ^ 2 2 2
2 I LO LO LO
O O CJ CJ CJ
CJ LO w —' S^
II I '-s I I I
J CSJ CO CO ro 2 2 2 " " CJ loCJco csj co cm ro esi I C—* '—' I -—' I '—s I '—s lo I I CC esi 2 CM 2 esi 22 ro CJ 2 CJ 2 CJ 2
co i 2 l CJ i O i CJ
2 CJJ-CJcowco'^co^' 4i 64801 L R R*' R^ Q Emäs- tai Sulamis- suolamuoto piste j---——— -—--r | 2-pyridinyy li-( CH2 ),- H H 4-CgH4-CH2 H CH emäs 133,4°C j
| 4-CH-CgH4-(CH2)2 H H H CH emäs 1/2 H20 111,6°C
4-(C2H5-0-C0-CH20>- H H " H CH 109,1°C
c6h4-(ch2)2
I 4-(C,H,--CHo-C0-0)- H H " H CH " 135,1°C
ο ο λ ('6H4~ ( CH 2 ^ 2 4 - (4 - CH 0 0- C , H. - H H " H CH " 15 7,1°C ! o b 4 C0-0)-CgH4- (CH2) 2 " 1511 ζ°Γ
4-(CH30-C0-0)- Η Η " H CH
c6h4-(ch2)2
4-(CgH5-CH2-0- Η Η Η CH ’’ 147,8°C
co-o)-c6h4-(ch2)2
3- CH 3~ 4- OH- CgH 3~ H H 4-F-CgH4-CH2 H CH 2 HC1. Η?0 277,8°C
( CH 2 ) 2
4- NH2-CgH4-(CH2)2 H H " H CH emäs 195,4°C
HO-(CH2)2 H H H CH HBr 248,2°C
3- OH-C-H.,-( CH„ ) 0 H H " H CH 2 HC1 . H„0 209 , S°C
b 4 l i 2 j CH3-NH-CO-NH-(CH2)2 H H " H CH emäs 1/2 H20 231,4°C j C6H5-0-CH2-CH0H- h h CgH5-CH2 H N emäs 136,6°C | CH, j 4- ( N C— CH 2 - 0) - H H 4-F-CgH4-CH2 H CH 2 HC1 , H20 224,6°C | i Cp H4-(CH2) 2
j 4-F-C6H4-C0-NH- H H CgHg-CHj H N emäs 187,5°C
; ( P’H ) | ^ — 2J2 1 CH„ H H H N " 141,4°C ! I 3 ! I MC-(CH2)2 H H 4-F-C6H4-CH2 H CH " 166,5°C j 42 64801 L R R1 R2 R3 Q Emäs- tai Sulamis- suolamuoto piste
4-pyridinyyli-(CH2)2 H H 4-F-CgH1+-CH2 H CH emäs 158,2°C
2-pyridinyyli-(CH2)2 H H H N " 157,2°C
(Qi 3) 2 CH H H " H CH " 165,5°C
0
U
A\ ! /
(CH2) 2 H " H CH " 2 49 7°C
O-
L+_CH30"C6H4'C°· H H ” H CH " 172,1 °C
NH-(CH2)2
H°-(CH2)6 H H H CH ” 134,6°C
2-naftalenyyIl-(CH2)2 H H " H CH " 187°C
CgH4-NH-CO-NH- H H " H CH " 194,1°C
(CH2>2
C2H5~0_(CH2)2 H H Tf H CH " 123,3°C
CH3~CO-NH- (CH2)2 H H 4-F-C6Hu-CH2 H CH " 191,1°C
H2II-C0-NH-(CH2>2 H H " H CH emäs Η?0 154,7°C
HO-(CH2)3 Η Η " H CH 2 HC1. 2H20 211 ,5°C
HO-CH2~CH(CH3) H H " H CH emäs 148,1 °C
4-CH30-C6Hl4-NH-<ffl2)2 H H " H CH ” 144,7°C
CH3-CO-0-(CH2)2 H H " H CH " 128,6°C
NO- (CH2)3 Λ H " H CH ’» 1 30,5°C
H2;;-( CH2)4 9 H " H CH " kiinteä i 43 'i 64801
Esimerkki 2 6-f luori-1- ( 4-f luorif enyy lime tyyli) -Ν-/.Ί- ( 2-f enyylietyyli) - 4-pipe-rid inyy 117-1 H-bentsimidat soli-2-amiini .
Seosta, jossa on 2,4 osaa (2-bromietyyli)bentseeniä, 6 osaa 5(6)-fluori-1-(4-fluorifenyylimetvvli)-4-(4-piperidinyyli)-lH-bentsimiöatsoli-2-amiinidihydrobromidia, 4 osaa natriumkarbonaattia, 0,2 osaa kaliumjodidia ja 240 osaa 4-metyyli-2-pentanonia, sekoitetaan ja paluujäähdytetään yli yön käyttäen veden erotinta. Reaktioseos jäähdytetään ja kaadetaan veteen. Kerrokset erotetaan ja vesipitoinen faasi uutetaan kolmesti trikloorimetaanilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan kolonnikromatografiällä silikageelillä käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (97:3 tilavuuden suhteen). Puhtaat fraktiot kerättiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös erotetaan kolonnimatografiällä silikageelillä käyttäen eluenttina etyyliasetaatin ja metanolin seosta (93:7 tilavuuden suhteen). Ensimmäinen fraktio (A-isomeeri) otetaan talteen ja eluentti haihdutetaan. Jäännös pestään 2,2'-oksibispropaanin ja petrolieetterin seoksella ja kuivataan, jolloin saadaan 1 osa (17,5 %) 6-fluori-l-( 4-f luorif enyy 1 imetyy li ) -N- /_1- ( 2-f enyy lietyyli ) -4-piperidinyyli7-lH-bentsimidatsoli-?-amiinia; sp. 178,1°C.
Toinen fraktio (B-isomeeri) otetaan talteen ja eluentti haihdutetaan. Jäännös pestään 2,2'-oksibispropaanin ja petrolieetterin seoksella, kuivataan, jolloin saadaan 1,2 osaa 5-fluori-1-(4-fluori-fenyy1imetyyli)-N-Cl (2-fenyylietyyli)-4-piperidinyylU-lH-bentsi-midatsoli-2-amiinimonohydraattia; sp. 188,8°C.
Esimerkki 3 1,3-dihydro-1- /73-^4-ΖΓ1- (fenyylimetyyli)-lH-bentsimidatsol-2-yyli-amino7-l-piperidinyyli^propyyll7-2H-bentsimidatsol-2-onia; sp.
243,1°C.
Seosta, jossa on 4 osaa l-(3-kloor.ipropyyli)-l,3-dihydro-3-(1-metyylietenyyli)-2H-bentsimidatsol-2-onia, 7 osaa l-(fenyyli-metyyli)-N-(4-piperidinyy1i)-1H-bent s imidatsoli-2-amiinidihydro-bromidia, 5 osaa natriumkarbonaattia, 0,1 osaa kaliumjodi dia ja 135 osaa N,N-dimetyylifornamidia, sekoitetaan ja kuumennetaan yli yön 70°C:ssa. Reaktioseos kaadetaan veteen ja tuote uutetaan metyy- -11 64801 I;bentseenillä. Uute kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös "uutetaan hydrokloridisuolaksi 2-propanolissa. Sen jälkeen kun an sekoitettu 1 tunti, liuotin haihdutetaan ja jäännös liuotetaan veteen. Vapaa emäs vapautetaan tavaonomaisella tavalla ammonium-hydroksidilla ja tuote uutetaan trikloorimetaani]la. Uute kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään etanolista. Tuote suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan 1,3 osaa (41,7 %) 1 , 3-dihydro -1- 7.3 -[ 4 - ΖΓ1- ( f enyy 1 i me t yy 1 i ) - lH-bent s im idä t soi - 2 - yy 1 i -amino?-1-piperidinyyl propyyli/-2H-bentu imida t. sol-2-onia ; sp.
2 4 3 , 1°C.
Seuraten samaa menetelmää ja käyttäen ekvivalenttisia määriä sopivia lähtöaineita valmistetaan: 1- Z."3-i4-ZTl- ( 4-f luor if enyy lime tyyli) -lH-bentsimidatsol-2-yyli-amina7-l-piperidinyyli^ propyyli7-l,3-dihydro-2H-bentsimidatsol-2-onia; sp. 237 ,6°C; 1- l'3-{ 4-^1-(4-fluorifenyylimetyyli)-lH-bentsimidatsol-2-yyliamina7- 3-metyy 1 i-1-piperidinyyli] -propyyli_/-l, 3-dihydro-2H-bentsimidat sol- 2- oni-dihydrokloridi-2-propanolaattia (1;1); sp. 244,1°C; 1- 4- Ci - ( 4-f luor if enyy lime tyyl i ) -3H-im:idatso A , 5-h7pyridin-2-yyliamino7-l-piper idinyylij pr o pyy 117-1., 3-d.ihydro-2H-bentsimidatsol- 2- onia; 202 ,4°C; 1, 3-dihydro-1-{3-A-(l-fenyyli-lH-bentsimidatsol-2-yyliamino)-l-piperidinyyli7propyyli]-2H-bentsimidatsol-2-onia; sp. 185,3°C; 1-ΐ3-·^4-Ζ1-( 4-f luor if enyy li )-lH-bents.imidat so 1-2 -yyliamino.7 -1-piperidinyylij propyyli7-l,3-dihydro-2H-bentsimidatsoi-2-onia; iS3,9°C; ja - > 3-dihydro-l-Z.'3-/ 4- £3- (f enyy lime tyyli ) -3 H-imi dat so £4,5-b7pyridin-^~yyliamino7-l-piperidinyylij-propyyli7-2H-bentsimidatsol-2-onia; SP· 221,7°C.
Esimerkki 4 (4-fluorit enyy1 imetyyli)-N-11- Cl-(4-metoks ifenyyli)-etyyli?-4-PIperidinyy1ij-IH-bents imidätsoli-2-amiini.
Seosta, jossa on 2,3 osaa 2-(4-metoksifenyyli)etyylimetaa-r*1 s m f onaat t ia, 4,9 osaa l-/j4-f luorifenvyl i )metyyli7-N-(4-piperi-c tn.yvi i ) - IH-bent s imidat soi i-2-ami inidihydrobromida , 3,2 osaa natriumkarbonaattia, δ,1 osaa kaliumiodidia ja 90 osaa N,N-d imetyyli- a 5 6 4 8 01 formamidia, sekoitetaan yli yön 70°C:ssa. Reaktioseos kaadetaan veteen. Tuote uutetaan metyylibentseeni1lä. Uute pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihduetetaan. Jäännös puhdistetaan ko-lonnikromatografialla silikageelillä käyttäen eluenttina trikloo-rimetaanin ja metanolin seosta (98:2 tilavuuden suhteen). Puhtaat fraktiot otetaan talteen ja eluentti haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 2,2'-okcibispropaanista, jolloin saadaan 2,2 osaa (48 %) 1-(4-fluori fenyy1imetyyli)-N-f 1-/2-(4-metoks ifenyyli)-etyyl \ J - 4 -piperidinyyl j. j-lH-bents imi datsoli-2-amiinia ; sp. 172,9°C.
humallu menetelmällä käyttämällä ekvivalentticia määriä sopivia lähtöaineita saadaan seuraavat yhdisteet vapaa emäs-muodossa tai happoadditiosuolamuotona sen jälkeen kun on annettu vapaan emäksen reagoida sopivan hapon kanssa.
46 64801
Aryyli R I RZ Q I Sul™- muoto
3.4- (CH30)2-C6H3 H 4-F-C6H4-CH2 CH emäs 69.3*C
3.5- (CH30)2-C6H3 H 4-F-C6H4-CH2 CH emäs 127.9*C
4-(C,H_0)-C, H H 4-F-C,H -CH* CH emäs 152.3*C
4-(CH30)-C6H4 H 4-F-C6H4-CH2 N emäs 149.1*C
3- (CH‘0)-C, H H 4-F-C, H -CH, CH 2HC1.1/2 242.4*C
' 3 6 4 6 4 Z h20
2- (CH30)-C6H4 H 4-F-C6H4-CH2 CH emäs 153.1*C
4- (CH_0)-C, H. CH, 4-F-C, H -CH, CH 2HC1 184.0eC
3 64· 3 642 r· ..
^a+traaa- isomeeri)
3,4»5-(CH,0) ,-C,H, H 4-F-C, Η,-CH, CH 2HC1.1/2 260.2*C
'3 3 62 642 HO
9 *
3,4-{CH30)2-C6H3 H C6H5-CH2 CH emäs 149.3*C
4-(CH,0)-C, H. CH, C, H..-CH, CH ZHC1.H,0 198.4*C
. 3 6 4 3 6 3 ^ 2 - (cia +trana-
3- (CH30)-C&H4 H C6H5-CH2 CH emäs 128.6 *C
4- (C2H 0)-C6H H C6H5-CH2 CH emäs 128.5*0
2- (CH,0)-C.H. H C, H -CH, CH 2HC1. 186.1*C
3 6 4 6 5 2 2 im
3- (CH3)-C6H4 H C6H5-CH2 CH 2HC1.H20 235.7*C
4- (CH30)-C6H4 H C6H5-CH2 CH 2HC1. H2C 274.7*C
4-Cl-C,H. ' H C, H..-CH, CH emäs 183.9*C
6 4 b a 2
3.4.5- (CH30)3-C6H2 H C6H_-CH2 CH emäs 156.6*C
4-(G&F3C^°)-C6H4 H 4-F-C6H4-CK2 CH emäs 155.4*C
4-CH30-C6H4 H C6H5 CH emäs 157.8°C
4-CH30-C^H4 H 4-F-C^H4 CH emäs 167. 4°C
t-CH30-C6H4 H 4-N02-C6H4-CH2 CH ^ 200.1*C
____L_____ 64801 m . - — — ; · 2 ' ; r i Aryyli : R , R . Q Emäs- tai Sulamis- i • suolamuoto piste K·-----f““ ’ """ * *
| 2,4-(CH30)2-C6H3 H 4-F-C6H4-CH2 CH 2 HC1 190.4°C
) ; . 1 / 2 H 2 0
! 4-CHo0-CcH, H 4-F-2-CH„- CH 2 HBr 264.8°C
j 3 b 4 ! o C.H -CH„ i b 3 2
4-CH.0-Cr H, H I Cr H,-CH i N emäs 124.1°C
3 6 4 l i 6 h 2 ; 'j-CH -4-
(Cr H -CH,. 0)-C,Ho H 4-F-CcH -CH CH emäs 145.6°C
b > 2— 6 3 b 4 2
0^1) ! H 4-F-CcH -CH„ CH 2 HC1. 264.6°C
e X i 6 4 2 j
- ^ ! Ho0 I
! 2 i !
_j_:__!_J
Esimerkki 5 1-(4-fluorifenyylimetyyli)-N-{l-Cl-(2-tienyyli)etyyli7-4-piperidi-nyylil-lH-bentsimidatsoli-2-amiini.
Seosta, jossa on 2,8 osaa £~2-( 2-tienyyli)etyyli7-4-metyyli-bentseenisulfonaattia, 4,9 osaa l-Z^-fluorifenyylOmetyyliJ-N-( 4 - p i peridinyyli ) -1 H-bent s im idät soli - 2 - arni in idihydrobromidia , 2,1 osaa natriumkarbonaattia, 0,1 osaa kaliumiodidia ja 90 osaa N,N-dimetyylif ormarnidia, sekoitetaan yli yön 70°C:ssa. Reaktioseos jäähdytetään ja kaadetaan veteen. Tuote uutetaan metyylibentsee-nillä. Uute kuivataan suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan kolonni-kromatoggrafiällä silikageelillä käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (98:2 tilavuuden suhteen). Puhtaat fraktiot otetaan talteen ja eluentti haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 2-propanolista. Tuote suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan 2,3 osaa (53 %) l-( 4-fluorifenyylimetyyli)-N-{l-Z_~2-( 2-tie-r‘7y ] i ) etyy 117-4-piper idinyyli'j-ΙΗ-bent s imidat soli-2-amiinia ; sp .
1j1,6 °C.
Seuraten samaa menetelmää ja käy ttäen ekvivalonItis ia määriä :·θρ I v i.a lähtijainri ta va] m.i:: tolaan : 48 . 64801 ί 1-( fenyylimetyyli )-Ν-ίΐ-/_"2-( 2-tienyyli)etyyll7.-4-piperidinyyli \-iH-ben.ts imidatsoli-2-amiini-dihydrokloridi-monohydraatt ia ; sp. 259- _ -Λ c. , i ; 1 (-t-f luorif enyy limetyyli )-N-| 1-72-( 1-naftenyyli) etyyli7~4-pipe-ridinyy1x7 j-lH-bentsimidatsoli-2-amiinia; sp. 143,1°C; 3- (-- fluori f enyy lime tyyli) — N — 1 — / J2 -(2-tienyyli)etyyli7-4-pi peridi-nyylij- 3H-imidatso £4, 5-h7pyridiini-2-amiinia ; sp . 176,2°C; ja N-fl-Ci-(2-bromi-4-metoksifenyyli)etyy1x7-4-piperidinyy1x7-1-(4-fluori- fenyylimetyyli)-IH-bentsimidatsoli-2-amiini , sp. 133,8°C.
Esimerkki 6 1- /1 H-f luorif enyyli)metyylx7-N l-/_2-(2-pyridinyyli)etyyli7-4-piperi-dinyyli}-1H-bentsimidatsoli-2-amiini .
Seosta, jossa on 2,1 osaa 2-(etenyyli)pyridiiniä, 3,25 osaa 1- <f( 4-f luorif enyy Ii)metyylx7-N- ( 4-piperidinyyli) -lH-bensimidat so-li-2-amiinia ja 80 osaa 1-butanolia, sekoitetaan ja paluujäähdytetään yli yön. Reaktioseos haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan kolon-nikromatografiällä silikageelillä käyttäen trikloorimetaanin ja me-tanolin seosta (97:3 tilavuuden suhteen) eluenttina. Puhtaat fraktiot otetaan talteen ja liuotin haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 2,2*— oksibispropaanista, jolloin saadaan 1 osa (23 %) l-Z7 4-fluorifenyy-li)metyyli7-N-{l- Cl-(2-pyridinyyli)etyyli7-4-piperidinyylij-lH-bent-simidatsoli-2-amiinia: sp. 133,4°C.
Seuraten samaa menetelmää ja käyttäen ekvivalenttisiä määriä sopivia lähtöaineita voidaan myös valmistaa: 4- /71- ( 4-f luorif enyy lime tyyli )-lH-bent simidat sol -2-yyliamincJ-l-pipe -ridiinipropaaninitriiliä; sp. 166,5°C.
1-(4-f luorif enyy limetyyli )-N—fl- !2l- (4-pyridinyy li) etyyli? -4-piper i-
Λ O
dinyylij-lH-bentsimiäatsoli-2-amiinia; sp. 158,2 C; ja 3- (4-f luorif enyy limetyyli)-N--{I-/72-( 2-pyridinyyli)etyyli7-4-piperi-dinyyli j - 3H- imidat. so Z4 , 5-h7 pyr idiini-2-ami In ia ·, sp. 157 ,2°C .
Esimerkki 7 4- f luori-N-/.2-{ 4- /"l-(4-f luorif enyy limetyyli) - lH-bent s imidat sol-2-yyliaminoy-l-piperidinyylij etyyliJ-bentsamidi.
3,96 osaan 1-(4-fluoribetsoyyli)atsiridiiniä 1-uotettuna 16 osaan bentseeniä lisätään 3,25 osaa 1-Λ 4-f luorif enyyli )metyyliJ-M- ( 4 - p i per id inyy 1 i ) - lH-bent simidat soli-2-am.i iri.ta , 90 osaa bentseeniä „9 64801 ja 46 osaa N,Ν-dimetyyliformamidia. Seosta sekoitetaan ja paluu-jäähdytetään 5 tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytetään ja kaadetaan veteen. Kerrokset erotetaan ja vesipitoinen faasi uutetaan metyyli-bentseenillä. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 2-propanonin ja 2,2 ’-oksibis-propaanin seoksesta, jolloin saadaan 1 osa (19 %) 4-fluori-N-ZT-Ί.4-J1-( 4-f luorifenyylimetyyli )-lH-bentsimidatsol-2-yyliamino.7-l-piperidinyylijetyyliV-bentsamidia; sp. 193,7°C.
Lähtien 3-(fenyylimetyyli)-N-piperidinyyli)-3H-imidafso-/"4,5-bj-pyridiini-2-amiinista ja seuraamalla samaa menetelmää valmistetaan: 4-fuori-N-Z"2“t 4~Ζ-~3- (fenyylimetyyli)-3H-imidatso//4,5-b_Zpyridiri-2-yyliamina7-l-piperidinyyli etyyliZbentsamidia; sp. 187,5°C.
Esimerkki 8 4-/1-(4-f1uorifenyylimetyyli)-ΙΗ-bentsimidatsoi-2-yylianino)-0(-(4- metoksifenoksimetyyli)-1-piperidiinietanoli.
Seosta, jossa on 3,6 osaa Z(4-metoksifenoksi)metyyli7oksi-raania, 4,9 osaa 1-Z(4-fluorifenyyli)metyyli/-N-(4-piperidinyyli-lH-bentsimidatsoli-2-amiinidihydrobromidia, 2,1 osaa natriumkarbonaattia, 40 osaa metanolia ja 90 osaa bentseeniä, sekoitetaan ja paluujäähdytetään yli yön. Reaktioseos suodatetaan ja suodos haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 2-propanonin ja 2,2'-oksibispropaanin seoksesta. Tuote suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan 2,6 osaa (51 %) 4-Zl-(4-fluorifenyylimetyyli)-IH-bentsimidatsol-2-yyliamino)-«<-- ( 4-metoks if enoks imetyy li )-l-pi per J diinietanolia ; sp. 17 4,5°C.
Samalla menetelmällä käyttäen ekvivalenttisiä määriä sopivia lähtöaineita valmistetaan myös: ot- ( f enoksimetyyli) -4 - «fZTl . ( fenyylimetyyli )-lH-bentsiiuidatsol-2-vyll7-aminoj-1-piperidiinietanolia; sp. 146,6°C; 4-Zl-( 4-f luorif enyylimetyyli)-lH-bentsimidatsol-2-yyliair.ino_/-C(- (fenoksimetyyli)-l-piperidiinietanolia; sp. 181,3°C; 4 “ CX~ ( 4 -fluori f enyyl ime tyy li) - IH-bentsimidatsol—2—yy 1 iamino./— 3-me— tyyli- < -(fenoksimetyyli)-l-piperidiinietanolidihydrokloridimono- hydraattia; sp. 163,3°C; •k -(4-me toks ifenoks imetyy1L)-4-/Ί-(fenyylimetyyli)-IH-bentsimidatsol- 7-yy ] I .am i no.7-1 -pi p.-r* id i i n i et anoi in ; :;p. 1 (.2,7°C ; 7-- ( 2-bu t oi··i f e no k:; i.rri* · I yy] i ) -4 -/j - ( 4 - ( Imu· i fenyvl i nm t.yy'l i )-! Il- 50 64801 bentsimidät soI-2-yyliamino/.-l-piperid i in ie t anoi ia ; sp. 13 8, 7°C ; ( 2 , 6-d imet oksi f enoksime tyy 1 i )-4-^1-( 4- fluori f enyyl ime tyyli )-1Η-bentsimidatsol-2-yyliamina7-l-piperidiinietanolia; sp. 140°C; 4-/11-( 4-f luorif enyylimetyyl i) - lH-bentsimidatsol-2-yyliamina7- 06 -(2-metoksifenoksimetyyli)-l-piperidiinietannl ia; sp. 174°C; 1 - i 4 -/f3-</4-Zl-(4-fluorifenyylimetyyli)-lH-bentsimidatsol-2-yyli-amino7-l-piperidinyylij-2-hydroksipropoksi7fenyyli]etanolia; sp. 174,7°C; oi- ( 2,6-dimetoksifenoksimetyyli) - 4-ΖΓ1- ( f enyyl ime tyy li) -lH-bents-imidatsol-2-yyliamino7-l-piperidiinietanolia; sp. 122,2°C; 4- l'l- ( 4-f luorif enyyl ime tyyli )- lH-bentsimidat £ol-2‘-yyliaminij'' fenyyli-l-piperidiinietanolia; sp. 184,1°C; ja 01- (f enoks imetyyli) — 4 — Z~3 — (f enyyl ime tyyli) -3H-imidatso/f4 , 5-hi pyri-din-2-yyliamino_7-l-piperidiinietanolia; sp. 136,6°C.
Esimerkki 9 4-/fl - (4-f luorifenyylimetyyli )-lH-bentsimidatsol-2-yyliamino_/-1 -piperidiinietanolimonohydrobromidi.
Sekoitettuun seokseen, jossa on 40,4 osaa 1-{4-fluorifenyyli-metyyli)-N- (4-piperidinyyli)-lH-bentsiiiiiclatsoli-2-ainiinihydrobromi-dia ja 400 osaa metanolia, lisätään 8,8 osaa oksiraania ja sekoittamista jatketaan yli yön huoneen lämpötilassa. Reaktioseosta haihdutetaan ja jäännös otetaan veteen. Saostettu tuote suodatetaan pois ja kuivataan, jolloin saadaan 29 osaa (64 %) 4-^*1-( 4-f luorifenyylimetyyli )-lH-bentsiittidatsol-2-yyliamino_7-1 -piperidiinietanolimonohyd-robromidia; sp. 248,2°C.
Esimerkki 10 N-(1-metyyli-4-piperidinyyli )-1-( fenyylimetyy1i)-lH-bents imidatsoli- 2- amiinidihydrokloridimonohydraatti.
1 osaan liuosta, jossa on 2 osaa tiofeeniä 40 osassa etanolia, lisätään 1,5 osaa formaldehydi-liuosta (37 %), 3 osaa l-(fenyyli-metyyli)-N-(4-piperidinyyli )-lH-bensimidatsoli-2-amiinia ja l°o osaa metanolia. Seos hydrataan normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa 2 osalla palladium/puuhilltä (ID %). Sen jälkeen kun laskettu määrä vetyä on kulutettu, katalyytti suodatetaan pois Hyflolla ja suodos haihdutetaan. Jäännös otetaan veteen ja seos al-kalisoidaan ammoniumhydroksidilla. Tuote uutetaan dikloorimetaanilla. Uute kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös muutetaan hyd- i ( i i si 64801 rokloridisuolaksi 2-propanolissa. Suola suodatetaan pois ja kuivataan, jolloin saadaan 1,5 osaa (36,6 %) N-(-metyyli-4-piperidinyy1i)-1-(fenyylimetyyli)-lH-bentsimidatsoli-2-amiinidihydrokloridimono-hydraattia; sp. 191,1°C.
Seuraten samaa menetelmää ja käyttämällä ekvivalenttisiä määriä sopivia lähtöaineita valmistetaan myös: 1-(4-fluorifenyylimetyyli)-N-(l-metyyli-4-piperidinyyli)-lH-bents-imidatsoli-2-amiinia; sp. 14 5 , 5°C ;N-(l-sykloheksyyli-4-piperidinyy-li-1- (4-fluorifenyylimetyyli)-lH-bentsimidatsoli-2-amiinia; sp. 16 8°C; 1- ( 4-f luorif enyylimetyy li) - N- /'1- ( -metyyli - 2 - f enyylietyyl i )-4-piperi-dinyyli7-lH-bentsimidatsoli-2-amiinia; sp. 182,4°C; 1-metyyli-N-(1-metyyli-4-piperidinyyli)-lH-bentsimidatsoli-2-amii-nidihydroklorididihydraattia; 300,6°C; 1-etyyli-N- Cl-metyylietyyli-4-piperidinyy1x7-1H-bentsimidatsoli-2-amiinia; sp. 156,6°C; N-(1-metyyli-4-piperidinyyli)-1-fenyyli-IH-bentsimidatsoli-2-amiinia; sp. 128,5°C; 3-(4-fluorifenyylimetyyli)-N-(1-metyyli-4-piperidinyyli)-3H-imidat-so-Z^,5-b/pyridiini-2-amiinia; sp. 153,4°C; ja N- (1. me tyyli-4-piperidinyy li) - 3- (f enyy lime tyyli) -3H-imidat so Z"4, 5-h7-pyridiini-2-amiinia; sp. 141,4°C.
Esimerkki 11 N-(l-sykloheksyyli-4-piperidinyyli)-1-(fenyylimetyyli)-lH-bentsimi-datsoli-2-amiini.
1 osaan liuosta, jossa on 2 osaa tiofeeniä 40 osassa etanolia, lisätään 2 osaa sykloheksanonia, 3 osaa l-(fenyylimetyyli)-N-(4-pi-peridinyyli)-lH-bentsimidatsoli-2-amiinia, 1 osa etikkahappoa ja 120 osaa metanolia. Seos hydrataan normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa 2 osalla palladium/puuhiiltä (10 %). Sen jälkeen kun laskettu määrä vetyä on kulutettu, katalyytti suodatetaan pois Hyf-lolla ja suodos haihdutetaan. Jäännös liuotetaan veteen ja liuos alkalisoidaan natriumhydroksidilla. Tuote uutetaan tetrahydrofuraanilla. Uute kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 2,2'-oksibispropaanin ja 2-propanolin seoksesta, jolloin saadaan 1,5 osaa (38,5 %) N-(l-sykloheksyyli-4-piperidinyyli)-l-(fenyylimetyyli)-lH-bentsimidatsoli-2-amiinia; sp. 143°C.
52 64801
Seuraten samaa menetelmää ja käyttämällä ekvivalenttisia määriä sopivia lähtöaineita valmistetaan myös: --nyyli-4-{4- Cl-(fenyylimetyyli)-ΙΗ-bentsimidätsol-2-yyliamino/-1-piperidmyyli^sykloheksaanikarbonitriiiliä; sp. 106-107°C; ^-fluorifenyylimetyyli)-ΙΗ-bentsimidatsoi-2-yyliamina/-l-piperidinyyli]-1-fenyylisykloheksaanikarbonitriilidihydrokloridia; 3p. 2 7 5°C; 1- /3--( 4- Cl- ( 4-f luorifenyylimetyyli) -IH-bentsimidatsoi-2-yyl iami- np/-1 -piperidinyy 1 i"; butyylU-l , 3-dihydro-2H-bentsimidatsol-2-onia ; , ,., o,, 3 p . 2 i 4 , 8 C ; N-(l-sykloheksyyli-4-piperidinyyli)-3-(fenyylimetyyli)-3H-imidatso-A,3-b7pyridiini-2-amiinia; sp. 129,2°C; N- /'1- (1-metyylietyy li)-4-piperidinyyl 17-3 - (fenyylimetyyli) - 3H-imidatsoA,5-b7pyridiini-2-amiinia; sp. 136,4°C; ja 1 — ( 4 - f luor if enyy 1 imet yyl i ) - N- Z.1 -*f 2 - £"( f enyy 1 ime tyyli) amino!etyy1 i j - 4 -piperidiiniä7-lH-bentsimidatsol-2-amiinia; sp. 135,6°C.
Esimerkki 12 N-etyyli-N-A-(2-fenyylietyyli)-4-piperidinyyli7-lH-bentsimidatsoli- 2- amiini.
Seosta, jossa on 39,8 osaa N-(2-aminofenyyli)-N'-etyy1i-N1-Cl - ( 2-fenyylietyy1 i)-4-piperidinyyli_7t ioureaa , 15 osaa elohopeaok-sidia, 0,1 osaa rikkiä ja 400 osaa metanolia, sekoitetaan ja paluu-jäähdytetään yli yön. Reaktioseos suodatetaan kuumana Hyflolla ja suodos haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 4-metyyli-2-pentanonista. Tuote suodatetaan pois ja kuivataan, jolloin saadaan 14,5 osaa (43 %) N-etyyli-N-1Ί-(2-fenyylietyyli)-4-piperidinyyl17-1h-bents imi-datsoli-2-amiinia; sp. 204,9°C.
Seuraamalla samaa menetelmää jä käyttäen ekvivalenttisia määriä sopivia lähtöaineita valmistetaan myös: Ν-ό'1-( 2-fenyylietyyli)-4-piperidinyyli7-N-propyyli-iH-bentsimidatso- li-2-amiinia; M-(1-metyylietyy1i-N-/A -(2-fenyylietyyli)-4-piperidinyy117-lH-bentsi-midat soii-2-amiinia; sp. 228,4°C; Π- syki opropyy li -N - /J1 - ( 2-f enyy 1 i o tyyli) - 4 -p i per idi nyy.l 17-1H-bentsimi-datsoii-2-amiinia ; sp. 19 3,5°C; h - /Tl - ( 2-f enyy lie tyyli )-4-piper idinyy 117 -N - ( fenyy 1 ime tyyl i.) - IH-ben Ls.i -m:.datsoli-2-amiinia; sp. 191,5°C.
53 6 4 8 01
Esimerkki 13 1- /_? il - fluorifeny yli) me tyylit -N-metyyli-N- /1-( 2 - f enyyl ietyy li) -4-piperidinyyli7-lH-bentsimidatsoli-2-amiinidihydrokloridi.
Sekoitettuun ja jäähdytettyyn (alle 5°C) seokseen, jossa on 3 , 3 osaa N-metyyli-N-/'l-( 2-fenyylietyyli-4-piperidinyyl i?-lH-bentsimidatsoli-2-amiinia, 100 osaa dimetyylisulfoksidia ja 90 osaa oentseeniä, lisätään 0,5 osaa natriumhydridi-dispersioita (50 $). ien jälkeen kun on sekoitettu 30 minuuttia, lisätään 1,5 osaa 1-(kloorimetyyli)-u-fluoribentseeniä ja sekoittamista jatketaan yli yön samalla kun annetaan seoksen saavuttaa huoneen lämpötilan. Reaktioseos kaadetaan veteen ja tuote uutetaan metyylibentseenillä. Uute kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös muutetaan hyd-rokloridisuolaksi 2-propanonissa. Suola suodatetaan pois ja kiteytetään 2-propanolista, jolloin saadaan 2,8 osaa (54,4 %) 1-/7(4-fluorifenyyli)metyyli?-N-metyyli-N-ΖΊ-(2-fenyylietyy1i)-4-piperi-dinyyli7-lH-bentsimidatsoli-2-amiinidihydrokloridia ·, sp . 246 ,6°C .
Seuraten samaa menetelmää ja käyttäen ekvivalenttisiä määriä sopivia lähtöaineita valmistetaan myös: 1 —Z~( 4-kloori f enyyli ) me tyyli? - N- ΖΊ- ( 2-f enyy lie tyyli ) -4-piperidinyy-li?-N-(fenyylimetyyli)-lH-bentsimidatsoli-2-amiinia; sp. 138°C; 1 - /'( 2-metoksif enyy li )me tyyli?-N- LI - ( 2-fenyylietyyli)-4-piperidi-nyyli?-N-(fenyylimetyyli)-1H-bentsimidatsoii-2-amiinia; sp. 148,3°C; 1 - /X 4-me toksi f enyyli ) me tyyl i?-N- Z*l- ( 2-f enyyl ietyy li )-4-piperidi-nyy 1 i?-N- ( f enyyl imet yy 1 i ) -1 H-bent s irnida t so] i- 2-am iin ia ; sp . 12 2 , 4 °C ; 1- /?( 4 - f luon i f enyyl i )rnetyyl 17-N-Z’l- ( 2-f enyyl ie tyyli ) - 4-piperidi-nyy117-N-(fenyy1 imetyyli)-1H-bentsimidat soli-2-amiinia; sp. 10 8,5°C; 1- (4-bromifenyylimetyyli)-N-Z‘l-( 2-fenyylietyyli)-4-piperidinyy.li7-N-( fenyylimetyyli)-lH-bentsimidatsoli-2-amiinia; sp. 139,3°C ; 1 /'( 4-metyylitenyyli)me tyyli/-N-Zi-( 2-fenyylietyyli)-4-piperidi-nyyli?-N-(fenyylimetyyli)-lH-bentsimidatsoii-2-amiinia; sp. 123,4°C; 1- ( 2-kloor· If enyy limetyyli ) - N- Z"1 ( 2-f enyy lie tyyl i ) -4-piper i dinyy li7-Π-(f enyylie tyyli)-lH-bentsimidatso1i-2-amiinia; sp. 105,5°C; 1-tm !. y y I i-N- Zl- ( 2-f enyy 1 ie 1 yyl i ) - 4 -piper id inyyl. i?-N- ( fenvylime t.yyl i ) -1 II-Lontsim idät soi j-2-aini.i n ia ; sp. 76,5°C; ja 1-otyyl i-N-/1-(2-fenyylietyyli)-4-piperidinyyli?-N-(fenyylimetyyli)-IH-bentsimidatsoli-2-ami ini-dihydrokloridihydraattia; sp. 15 7,2°C.
^ 64801
Esimerkki 14 1-.:/1-( u-fluorifenyyli)etyyli7-N-/.1-( 2-fenyylietyyli)-4-piperidi- r.y y li'-l H-bentsimidat soli-2-amiini.
Seosta, jossa on 1,6 osaa 1-(1-kloorietyyli )-4-fluoribent-seeniä, 3,2 osaa N-ΖΊ-(2-fenyylietyyli)-4-piperidinyyli7-lH-bents-imidatsoli-2-amiinia, 1 osa natriumkarbonaattia, 0,1 osaa kalium-jodidia ja 120 osaa 4-metyyli-2-pentanonia, sekoitetaan ja paluu-jäähdytetään yli yön veden erottimen kanssa. Reaktioseos jäähdytettiin, kaadettiin veteen ja kerrokset erotettiin. Orgaaninen faasi kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kolonnikromatografiällä silikageelillä käyttäen trikloorimetaanin ja metanolin seosta (98:2 tilavuuden mukaan) eluenttina. Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 2,2'-oksibispropaanista. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin 1,8 osaa (40,7 %) l-/'l-(4-fluorifenyyli)etyyli7-N-/'l-(2-fenyylietyyli)-4-piperidinyyll/-lH-bentsimidatsoli-2-amiinia; sp.
161,7°C.
Seuraamalla esimerkkien 13 ja 14 mukaisia menetelmiä ja käyttäen ekvivalenttisia määriä sopivia lähtöaineita saadaan seuraavat yhdisteet vapaa emäs-muodossa tai happoadditiosuolamuodossa sen jälkeen kun on annettu vapaan emäksen reagoida sopivan hapon kanssa.
55 64801 Q'vcv-Qj./ S I 2
R
:-------
r1 R2 I Emäs- tai suola-muoto j Sulamispiste I
H emäs 136.1*C
H 4-F-C6H4-{CH2)2 emäs 151.5*C
H (4-F-C6H5)-CH(C6H5) 2HC1.H20 239.6*C
H C6H5-CH(CH3 )-01^ emäs 144.5*C
H . ^CH2 emäs I 127.6*C
H C6H5-CK(CH3) 2HC1.H20 239. 9*C
H · (4-F-C6H4)2CH emäs 172.5*C
H 2-(CH30)-C6H4-CH2 emäs 128.5*C
CH3 2-(CH30)-C6H4-CH2 2HN03 169.7*C
CH3 . 2-Cl-C6H4-CH2 2HC1 251.2#C
CH3 4-Br-C^-CH 2HC1.H20 187.1*C
CH3 4-(CH30)-C6H4-CH2 2HN03 L63.5*C
CH3 C6H5-CH2 2HC1 243.1*C
CH, 4-(CH,)-C,H -CH, 2HNO, 175.3*C
3 3 6 4 2 3
CH, 4-C1-C, H -CH, 2HC1 251.3'C
3 6 4 2
CH3 a.C4H9 2HC1 257.9eC
CH, C,H 2HC1. H,O 243. 1*C
J 6 3 2
C,H C,H -CH_ 115.8*C
2 5 b b 2
C,H C H emäs 93.2*C
2 b 2 b ^__ 64801 56
R1 R2 Emäs- tai suolamuoto I Sulamispiste I
nC3H” C6H5-CH2 ' 2HC1. H20 159. 4* C
nC3H7aC4H9 * (COOH)2 177.5*C
aC-H . C,H. 2HC1 160.7*C
iC3H? C2H5 2HC1.1AH20 206.8*C
iC3H? C6H5-CH2 .. CCOOH)2 215.6*C
iC3H? nC4H9 (COOH)2 198.0*0
aC4H9 C6H5-CH2 2HC1.2H20 160.0*C
aC4H9 4-Br-C6Ä4-CH2 2HC1.2H^O 137.2*C
aC.Ha aC.H 2HC1.2H-0 138.7*C
4 9 4 9 2
nC4H9 4^F-C6H4-CH2 2HCL2H20 135.5*C
<1 2HC1.21^0 123.8*C
Esimerkki 15_ N- Cl- ( 2-fenyy lie tyyli) - 4-piper id inyyl 17-1-/.2 - ( 2-tienyyli)etyyli7-1H-bentsimidatsoli-2-amiini .
Seosta, jossa on 3,2 osaa N-/1-(2-fenyylietyyli)-4-piperi-dinyyli7-lH-bentsimidatsoli-2-amiinia, 2,9 osaa Z!2-(2-tienyyli)-etyyli7-4-metyylibentseenisulfonaattia, 1 osa natriumkarbonaattia ja 135 osaa 4-metyyli-2-pentanonia, sekoitetaan ja paluujäähdytetään yli yön veden erottimen kanssa. Reaktioseos kaadetaan veteen ja kerrokset erotetaan. Orgaaninen faasi kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan kolormi-kromatogra-f iällä silikageelillä käy ttäen oluontt ina tr ikloor irne laariin ja metanolin (94:2 tilavuuden mukaan) seosta. Puhtaat: fraktiot otetaan talteen ja eluent ti ha liidut etaan. Jäännös kiteytetään seoksesta , jossa on 2,2'-oksibispropaania ja 2-propanonia, jolloin saadaan 1 osa (23,2 %) Ν-/.Ί-( 2-f euyylietyyli)-Jl-piperidinyylij1-!-Cl-(2-tienyyLi)etyyli7-lH-bent simidatsoli-2-amiinia; sp. 118,3°C.
Esimerkki 16 M-/1 -(2-fcnyylietyyli)-4-piperid inyyli7-N,1-bis(fenyylimetyy1i)-1 H-bent s imidat soi i-2 -am iin.id !.n i traatt i .
64801
Sekoitettuun ja jäähdytettyyn (alle 5°C) seokseen, jossa on 4 osaa 2-fenyylietyyli)-4-piperidinyyli7-l-(fenyyl imetyyli )- lH-bentsimidatsoli-2-amiinia, 100 osaa dimetyylisulf oksidia ja 90 osaa bentseeniä, lisätään 0,5 osaa 50-¾ natriumhydridi-dispersiota. Sen jälkeen kun oli sekoitettu 30 minuuttia lämpötilassa alle b°C, jatkettiin u tuntia samalla kun sallittiin seoksen saavuttaa huoneen lämpötila. Reaktioseos kaadettiin veteen ja tuote uutettiin metyy-libentoeenillä. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kolonnikromatografiällä silikageelillä käyttäen trikloorimetaanin ja metanolin seosta (97:3 tilavuuden mukaan) eluent tina. Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin nitraattisuolaksi 2-propanonissa. Suola suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,5 osaa (24 %) N-il-(2-fenyylietyyli)-4-piperidinyyli7-N,l-bis(fenvylimetyyli)- lH-bentsimidatsoli-2-amiinidinitraattia; sp. 156,9°C.
Esimerkki 17 Ν-/ΐ-£2-(4-aminofenyyli)etyyli7-4-piperidinyyli3-l-(4-fluorifenyy-1imetyyli)-ΙΗ-bentsimidatsoli-2-amiini.
1 osaan liuosta, jossa on 2 osaa tiofeeniä 40 osassa etanolia, lisättiin 3,3 osaa 1-( 4-f luorif enyy limetyyl i )-N—{l - Z~2-( 4-nitrof e-nyyli) etyy1i/-4-piperidinyyli3-ΙΗ-bentsimidatsoli-2-amiinia ja 120 o saa metanolia. Seos hydrataan normaalissa paineessa ja huoneen lämpötilassa 2 osalla platina/puuhiiltä (5 %). Kun laskettu määrä vetyä on kulutettu, katalyytti suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan kolonnikromatografiällä silika-geelillä käyttäen metyylibentseenin ja metanolin ammoniakilla kyllästettyä seosta eluenttina. Puhtaat fraktiot otetaan talteen ja eluentti haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 2-propanolista, jolloin saadaan 1,3 osaa (42 %) N-|l-£2-(4-aminofenyyli)etyyli7-4-piperi-dinyyli3-1-(4-fluorifenyylimetyyli)-ΙΗ-bentsimidatsoli-2-amiinia: sp. 195,4°C.
Seuraten samaa hydrausmenetelmää ja lähtien vastaavasta nitro-yhdisteestä valmistetaan myös: 1- i’( 4-arcinof enyyli )metyyl i7-N-^ 1-Z2- ( 4-metoksif enyy 1 i ) etyy1i7-4-piperidinyyl1}-ΙΗ-bentsimidatsoli-2-amiinimonohydraattia; sp.
142,6°C.
58 64801
Esimerkki 18 4- ό2-·*,4- TT- ( 4-f luorif enyylimetyyli) - 1H-bent s imidatsoli-2-yyliamino_7- 1- pi?eridinyylifetyyl17fenolihemihydraatti.
Seosta, jossa on 7,5 osaa 1-(4-fluorifenyylimetyyli)-N-71- i2 - 74- ( f enyylimetoks i) f enyyl i.7etyyl i] -4 - piperidinyy Ii7-1H-bentsimidatsoli-2-amiinia ja 120 osaa metanolia, hydrataan normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa 2 osalla palladium/puu-hiiltä (10 %). Sen jälkeen kun laskettu määrä vetyä on kulutettu katalyytti suodatetaan ja suodos haihdutetaan. Jäännös suspendoi-daan 2,2’-oksibispropaaniin. Tuote suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan 5,5 osaa (88,5 %) 4-/2-/4-7Ί-(4-fluorifenyy1imetyyli)-1 H-bent s imi dat soli-2-yy liamino_7-l -piper idinyy li j etyyli7fenolihemi-hydraattia, sp. 111,6°C.
Seuraamalla samaa hydrausmenetelnää . ja lähtien 1 — {4— fluorifenyylimetyyli)-N-71-/2-73-metyyli-4-(fenyylimetoksi)fenyyl£7-etyy1ij- 4-piperidinyyli7-lH-bentsimidatsoli-2-amiinista valmistetaan myös 4-<{2-£k-{£l-(4-fluorifenyylimetyyli)-lH-bentsimidatsoli-2-yyli7-amino]-1-piperidinyyli7etyyli-2-metyylitenolidihydrokloridi-mono-hydraattia; sp. 277,8°C.
Seosta, jossa on 8 osaa 1 -( 4-f luorif enyylimetyyli)-N-{1-/~2-( 3-metoksif enyyl i)etyyli_7-4-piper idinyy li j-lH-bent s imidat soi i-2-amiinia ja 225 osaa 48 % vetybromidihappo-1iuosta etikkahapossa, sekoitetaan ja paluujäähdytetään 3 tunnin ajan. Reaktioseos haihdutetaan ja jäännös liuotetaan veteen. Vapaa emäs vapautetaan tavanomaisella tavalla ammoniumhydroksidillä ja uutetaan trikloori-metaanilla. Uute kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan kahdesti kolonnikromatografiällä silikageelillä käyttäen ensiksi trikloorimetaanin ja metanolin seosta (98:2 tilavuuden mukaan) ja sen jälkeen trikloorimetaanin ja metanolin seosta (95:5 tilavuuden mukaan) eluenttina. Puhtaat fraktiot otetaan talteen ja eluentti haihdutetaan. Jäännös muutetaan hydrokloridisuolaksi 2-propanonissa. Suola suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan 0,8 osaa (5 %) 3-72-/ 4-71-( 4-f luor-ifenyy 1 imetyyl i )-lH-bentsimidatsol - 2- yyliarri ino7-1-piper id inyy 1 i j e tyyli/f enolid i hydroklor id imonohydraat.-tia, sp. 209,8°C.
59 6 4 8 01
Esimerkki 19 1 - f luorif enyyl imetyyl i-N- Cl-{ 2 - 74- ( 2 - propenyylioks i )fenyyli7etyylij---piperidinyyl 17-1H-bentsimidatsoii-2-amiinidihydrokloridi.
Seosta, jossa on 1,2 osaa 3-bromi-l-propeenia, 4 osaa 4-72-{4- Cl - ( 4-f luorif enyyl imetyyl i )-lH-bents im idät sol-2 -yy limaino.7 -1 -piperidinyylijetyyli7fenolia, 1,4 osaa kaliumkarbonaattia ja 160 osaa 2-propanonia, sekoitetaan ja paluujäähdytetään yli yön. Reak-tioseos suodatetaan ja suodos haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan kolonnikromatografiällä silikageelillä käyttäen eluenttina tri-kloorimetaanin ja metanolian (98:2 tilavuuden mukaan) seosta. Puhtaat fraktiot kerättiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin hydrokloridisuolaksi 2-propanonissa. Suola suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan 1 osa (19,9 %) 1-fluorifenyylimetyyli-N-71-f 2-74-(2-propenyylioksi)fenyyl17etyyli 3 -4-piperidinyy117-1H-bentsimidatsoli-2-amiinidihydrokloridia; sp. 224,7°C.
Esimerkki 20 N-71-(2-kloorietyyli)-4-piperidinyy117-1-(4-fluorifenyylimetyyli)-lH-bentsimidatsoli-2-amiinidihydrokloridi.
Seosta, jossa on 15 osaa tionyylikloridia, 4 osaa 4-71-(4-f luorif enyyl imetyy li) ~lH^bentsiiaidatsol-2-yyliaftiino.7-1 -pipetidiini-etanolidihydrokloridia ja 375 osaa trikloorimetaania, sekoitetaan ja paluujäähdytetään yli yön. Saostunut tuote suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan 13 osaa (83 %) N-7l-(2-kloorietyyli)-4-pipe-ridinyy117-1-(4-fluorifenyylimetyyli)-lH-bentsimidatsoli-2-amiini-dihydrokloridia; sp. >260°C.
Esimerkki 21 7*2 - [4 - 7Ί - (4-f luorifenyylimetyyli) - ΙΗ-bents imidat sol-2-yyliamino7-1-piperidinyyli]etyy117-4-morfoiiinikarboksylaatti.
Seosta, jossa on 0,9 osaa morfoliinia, 4,8 osaa N-71-(2-kloorietyyli)-4-piperidinyyl17-1-(4-fluorifenyylimetyyli)-1H-bentsimidatsoii-2-amiinidihydrokloridia, 3 osaa natriumkarbonaattia, 0,1 osaa kaliumjodidia ja 135 osaa N,N*-dimetyyliformamidia, sekoitetaan ja kuumennetaan yli yön 70°C:ssa. Reaktioseos kaadetaan veteen ja tuote uutetaan metyylibentseenillä. Tuote kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan kolonnikromatografial-Ja silikageelillä käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin 60 6 4 801 •c- -(98:2 tilavuuden mukaan). Puhtaat fraktiot otetaan talteen ja •'iluer.tti haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 2-propanon.in ja 2,2’-ut ibi uoropaanin seoksesta, jolloin saadaan 0,6 osaa (12,6 %) Qi~ ( 4- f luorif enyy 1 ime tyyli) -1 H-bent s im idät sol-2-yyl i amino./ -1-piperidinyylij etyyli7-4-morfoliinikarboksylaatt ia; sp. 144 ,8°C.
Esimerkki 22 1- ( 4-f luorif enyy 1 imet yy li)-N- il -/71-( 4-morfolinyyli)etyyli7-4-pipe_ ridinyyli j-lH-bentsimidatsoli-2-amiinitrihydrokloridi.
Seosta, jossa on 3,6 osaa morf oliinia, 4,8 osaa N-7/1-(2-kloor ietyyli) -4-piperidinyyl 17-1-( 4 - f luorif enyy 1 imetyyl i ) -111-bentsimidatsoli-2-amiinidihydrokloridia, 0,1 osaa kaliuinjodidia ja 136 osaa N,N-dimetyyliformamidia, sekoitetaan ja kuumennetaan yi] yön 70°C:ssa. Reaktioseos kaadetaan veteen ja tuote uutetaan metyy-1ibentseenillä. Uute kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös muutetaan hydrokloridisuolaksi metanolissa. Suola suodatettan ja kuivataan, jolloin saadaan 1 osa (18,3 %) 1-(4-fluorifenyyli-metyyli)-N-^1- Cl -(4-morfolinyyli)etyy117-4-piperidinyyli-lH-bentsi-midatso.li-2-amiinitrihydrokloridia; sp. +300°C.
Esimerkki 23 !2~\ 4-/fl-(4-fluorifenyylimetyyli)-lH-bentsimidatsol-2-yyliamina7-l-piperidinyyli] etyyli7-4-metoksibentsoaatt i dihydrokloridihemihydraat-ti.
Sekoitettuun seokseen, jossa on 4,5 osaa 4-l‘l-( 4-fluorifenyy-lirnetyyli )-lH-bentsimidatsol-2-yyliamina7-l-piperidi inietanolia, 2 osaa N,N-dietyylietaaniamiinia ja 195 osaa dikloorimetaania, lisätään tipoittain liuosta, jossa on 1,7 osaa 4-metoksibentsoyyli-kloridia dikloorimetaanissa. Reaktion päätyttyä sekoittamista jatketaan yli yön huoneen lämpötilassa. Vesi lisätään ja kerrokset erotetaan. Orgaaninen faasi kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan kolonnikromatografiällä silikageelillä käyttäen el ienttina trikloorimetaanin ja metanoIin seosta (98:2 tilavuuden !Ru.<aan) . Puhtaat fraktiot otetaan talteen ja eluentti haihdutetaan, väännös muutetaan hydrokloridisuolaksi 2-propanon issa. Suola suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan 2,5 osaa (43,5 %) /.'?-|4-71-(4-1luorifenyy1 imetyyli )-bents imidätsol-2-yy1iamino_7-1-p iperi-d 1 n y y 1 ’ ; e tyyl i.7-4-motoksibent soaal t i <1 i hydroll nr i d ihemihydrun t L ia; sp. 189,7°d.
si 64801
Seuraamalla samaa menetelmää ja käyttämällä ekvivalenttiapa määriä sopivia lähtöaineita valmistetaan myös: _____ ' a - ,_i - ( a - f luorif enyy limetyyli-lK-bent s imi dat sol-2-yy 1 iamino.7-l-piperidinvyliietyylUfenyyli bentseeniasetaattia; sp. 135,1°C; 4-/72-( 4-/Il-f luorif enyy limetyy li )-lH-bentsimidatsol-?-yyliamino.7-l-pipendinyylijetyy]i/fenyyli 4-metoksibentsoaattia ; sp. 157,1°C; '· - L i “f 4 - Li - (4-f 1 uorif enyy ] ime tyy 1 i ) - IH-bent simidat soi - 2 - yy l iamino.? -: -p.[ peridinyylij etyyl 17 fenyy1i metyylikarbonaattia ; sp. 134,5°C; ja 4- 72-χ 4 -Z±-(4-fluorifenyylimetyy1i)-IH-bent s imidat soi-2-yyliaminov-1 -p^peridinyy 1 i jetyy 117 f enyy 1 i ( f enyy lime tyyli ) karbonaatit: ia ; sp .
147,8°C.
Esimerkki 24 "i 4 - Z~2 - ·[ 4 - /71 - ( 4-f luorif enyy lime tyyli ) -ΙΗ-bent simidat soi-2-yy Hamina/ -1-piperidinyylij etyyl17fenoksi] asetonitriilidihydroklorid imonohyd-raatti.
Seosta, jossa on 1,2 osaa klooriasetonitriiliä, 6,7 osaa 4-72-·/ 4-/71-( 4-f luorif enyy lime tyyli ) -IH-bent simidat soi- 2-yyliamina7- 1- piperidinyyli]etyyl17fenolia, 2,8 osaa kaliumkarbonaattia ja 160 osaa 2-propanonia, sekoitetaan ja paluujäähdytetään yli yön. Reak-tioseos kaadetaan veteen ja tuote uutetaan metyylibentseenillä.
Uute kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös muutetaan hyd-rokloridisuolaksi 2-propanonissa. Suola suodatetaan ja kuivataan jolloin saadaan 7,4 osaa (78,6 %) i4-H2-{4-Zl-( 4-fiuorifenyyl.ime-tyyli)-lH-bentsimidatsoi-2-yyliamino7-1-piperidinyyli ^etyyll7f enok-si^asetonitriilidihydrokloridimonohydraattia ; sp. 224 , 6°C.
Seuraamalla samaa menetelmää ja käyttämällä ekvivalenttisiä määriä sopivia lähtöaineita valmistetaan: etyyli-2-/4-H2-/4-Hl-(4-fluorifenyy1imetyyli)-lH-bentsimidatsoi- 2- yyliamino_7-l-piperidinyyli j etyyli/fenoksiiasetaattia; sp. 109,1°C ; metyyl i -2-i 4-7^-^4-^1 -(4-fluorifenyyliroetyyli)-1H-bentsiir.idatso]-2-yyli- ,_υηίηο./-1-piper iurnyylij e lyyli.7 f enoksi ) asetaattia ; sp . 101) , 3 Ή ; 1-72-/4-7^-/4-Hl-(4-fluorifenyylimetyyli)-IH-bentsimidatsoi-2-yyliamino,/ -1-piper idinyy li] etyyl 17 f enoksi j asetyyll/piperidiinidihydro-kloridia; sp. 247°C.
64801 62
Esimerkki 2 5
Cl - l 4- Cl- ( 4-f luorifenyylimetyyli ) -lH-bentsimidatsol-2-yyliamino7-1-cioeridinyylijetyyll/fenyyli metyylikarbamaatti.
Seosta, jossa on 0,5 osaa isosyanatometaania, 4,5 osaa 4-/'2-«'4-,/1- ( 4-f luorif enyy lime tyyli ) -lH-bentsimidatsol-2-yyliamino/-l-piperidinyylpetyyli/fenolia ja 135 osaa tetrahydrofuraania, sekoitetaan yli yön huoneen lämpötilassa. Reaktioseos haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan kolonnikromatografiällä silikageelillä käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (98:2 tilavuuden mukaan). Puhtaat fraktiot otetaan talteen ja eluentti haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 2-propanonin ja 2 , 2’-oksibispropaanin seoksesta, jolloin saadaan 1 osa (20 %) t4-/2-{4 - tl-(4-fluorifenyylimetyyli )-lH-bentsimidatsol-2-yyliamino7-l-piperidinyyli]etyyli/-fenyyli metyylikarbamaattia; sp. 172,2°C.
4-/2-/4-/1-(4-fluorifenyylimetyyli)lH-bentsimidatsoi-2-yyli-aminoj-l-piperidinyyli]etyyli/fenolin additoreaktiolla 1-isosyana-to-butaaniin valmistetaan myös: {4- l'2~t 4-ΖΊ- ( 4-f luorif enyy lime tyyli) -ΙΗ-bent s imidatsol-2-yyliamino7-1-piperidinyylij etyyli7fenyyli}butyylikarbamaattia; sp. 142,5°C.
Esimerkki 26 N-/1-(2-aminoetyyli)-4-piperidinyyli/-l-(4-fluorifenyylimetyyli)-lH-bentsimidatsol-2-amiinitrihydrokloridi.
Seosta, jossa on 4-/1-(4-fluorifenyylimetyyli)-lH-bentsimi-datsol-2-yyliamina/-l-piperidiiniasetonitriiliä ja 200 osaa meta-nolia, kyllästettynä ammoniakilla,, hydrataan normaalissa paineessa ja huoneen lämpötilassa 3 osalla Raney-nikkelikatalyyttia.
Sen jälkeen kun laskettu määrä vetyä on kulunut suodatetaan katalyytti pois ja suodos haihdutetaan. Jäännös muutetaan hydroklori-disuolaksi 2-propanonissa. Suola suodatetaan ja kiteytetään 2-propanonin ja metanolin seoksesta, jolloin saadaan 11 osaa N-/1-(2-aminoetyyli)-4-piperidinyyli/-l-(4-fluorifenyylimetyyli)-1H-bentsimidatsol-2-amiinitrihydrokloridia; sp. 292,9°C.
Seuraten samaa hydrausnienetelmää ja lähtien 4-/1-(4-fl uorif enyy limetyy li )-lH-bentsimidatsol-2-yyl iam ino7-l-piper id i.i.ni-Propaaninitriilis tä valmistetaan myös: N-/1-(3-aminopropyyli)-4 -? i p e r i d i nyy 1 ij-1 - ( 4 - f 1 uorif enyy 1 imet yy 1 i ) -1 H-bent s .i m idät so 1-2 -am i i n i trihydrokloridimonohydraattia; sp. 2 39,3°C.
63 6 4 8 01 )
J
Esimerkki 2 7 li- (l- /2- (lH-bentsimidatsol-2-yyliamino)etyyli/-4-piperidinyyli> -1-(4-fluorifenyylimetyyli)-lH-bentsimidatsoli-2-amiini.
Seosta, jossa on 1,8 osaa l-isotiosyanato-2-nitrobentseeniä, 3,7 osaa N-/1-(2-aminoetyyli)-4-piperidinyy1x7-1-(4-fluorifenyylimetyyli )-lH-bentsimidatsol-2-amiinia ja 135 osaa tetrahydrofuraania, sekoitetaan yli yön huoneen lämpötilassa. Reaktioseos haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan kolonnikromatografiällä silikageelillä käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (98:2 tilavuuden mukaan). Puhtaat fraktiot otetaan talteen ja eluentti haihdutetaan, jolloin saadaan 3,7 osaa (67 %) N-/'-i'4-Zri-(4-fluorifenyylimetyyli)-lH-bentsimidatsol-2-yyliamino7-l-piperidinyyli\etyyli7-N’-(2-nitro-fenyyli)tioureaa jäännöksenä.
Seosta, jossa on 3,7 osaa N-/’2-(4-/1-( 4-f luorif enyylimetyyli)-lH-bentsimidatsol-2-yyliamino7-l-piperidinyyli]etyyli7-N*-(2-nitro-fenyyli)tioureaa, 7 osaa rautajauhetta, 0,25 osaa väkevöityä kloori-vetyhappoa, 48 osaa etanolia ja 15 osaa vettä, sekoitetaan ja paluu-jäähdytetään 1 tunnin ajan. Reaktioseos alkalisoidaan ammoniakilla kyllästetyllä metanolilla. Seos suodatetaan ja suodos haihdutetaan, jolloin saadaan 3,5 osaa N- ( 2-aminofenyyli) -N '-Q.- (4—f luori fenyylimetyyli )-lH-bentsimidatsol-2-yyliamina7-l-piperidinyyli]-etyyli7tioureaa jäännöksenä.
Seosta, jossa on 3,5 osaa N-( 2-aminofenyyli) -N’-/‘2-/4-/“1-(4-fluorifenyylimetyyli)-lH-bentsimidatsol-2-yyliamino7-l-piperi-dinyylijetyyli/tioureaa, 2,2 osaa elohopeaiII)oksidia , 0,1 osaa rikkiä ja 80 osaa etanolia, sekoitetaan ja paluujäähdytetään 1 tunnin ajan. Reaktioseos suodatetaan "Hyflolla" ja suodos haihdutetaan Jäännös puhdistetaan kolonnikromatografiällä silikageelillä käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (95:5 tilavuuden mukaan). Puhtaat fraktiot otetaan talteen ja liuotin haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 2-propanonista, jolloin saadaan 1,5 osaa (44,4 %) N-f 1- /72 — (IH-bent s imidatsol-2-yyliamino) etyyli/ -4-piperidinyyli ]-l- (4-fluorifenyylimetyyli)-lH-bentsimidatsoii-2-amiinia; sp. 253,4°C.
t 6 4 6 4 8 01
Esimerkki 28 'ί- ~i 4-/1-( 4-fluorifenyylimetyyl i )-lH-bents.imidat sol-2-yyli amino./-i-P-pfc-'idinyyli)etyyli/-N'-metyyliureahemihydraatti.
Liuosta, jossa on 4,77 osaa N-/.1-( 2-aminoetyy li)-4-piperidi-nyyli/-l-(4-fluorifenyylimetyyli)-lH-bentsimidatsoli-2-amiinitri-hydrokloridia ammoniakilla kyllästetyssä metanolissa, sekoitetaan 1 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Liuotin haihdutetaan ja jäännös liuotetaan 135 tetrahydrofuraania. Sen jälkeen lisätään 6 osaa iso-syanatcmetaania ja seosta sekoitetaan yli yön huoneen lämpötilassa. Saostunut tuote suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan 3 osaa (70,7 %) N-/2-/4-//1-( 4-f luorif enyy lime tyyli )-lH-bentsimidatsol-2-yyliaminQ.7-l-piperidinyyli\ etyyli7-N ' -metyyliureahemihydraat tia ; sp. 231,4°C.
Esimerkki 29 N-/2-^4- fl-(4-fluorifenyylimetyyli)-lH-bensimidatsol-2-yyliamiini7- 1- piperidinyylij etyyll/-4-metoksi-N-(4-metoksibentsoyyli)bentsamidi-dihydroklorididihydraatti.
Sekoitettuun seokseen, jossa on 3,S osaa N-/'l-(2-aminoetyyli)-4-piperidinyyll/-l-(4-fluorifenyylimetyyli)-ΙΗ-bentsimidatsoli-2-amiinia, 1 osa Ν,Ν-dietyylietaaniamiinia ja 195 osaa dikloorime-taania, lisätään tipoittain liuosta, jossa on 1,7 osaa 4-metoksi-bentsoyylikloridia dikloorimetaanissa. Reaktion päätyttyä sekoittamista jatketaan yli yön huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadetaan veteen ja kerrokset erotetaan. Orgaaninen faasi kuivataan, suodatetaan ja haudutetaan. Jäännös puhdistetaan kolonnikromatografiällä silikageelillä käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja nietanolin seosta (98:2 tilavuuden mukaan). Puhtaat fraktiot otetaan talteen ja eluentti haihdutetaan. Jäännös muutetaan hydrokloridisuolaksi 2- prOpanolissa. Suola suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan 1 osa N-Z'2-{4-/1-(4-fluorifenyylimetyyli)-lH-bentsimidatsol-2-yyli-amiini/-l-piperidinyyli \ etyyl 1.7-4-metoksi-N-( 4-metoks ibent soyyli ) -bentsamididihydroklorididihydraatt ia; sp. 1G1,5°C.
65 64801
Esimerkki 30 /.’2- dime tyyliamino) etyyli/-4-piperidinyyli j-1- ( 4-f luor if enyy lime tyyli )-lH-bentsimidatsol 5 -2-amiini .
1 osaan liuosta, jossa on 2 osaa tiofeeniä 40 osassa etanolia, lisätään 1 osa parat ormaldehydiä, 3,5 osaa N-/yl-(2-aminoetyyli)-4-piperidinyyli/-l-(4-fluorifenyylimetyyli)-lH-bentsimidatsoli-2-amiinia ja 120 osaa metanolia. Seos hydrataan normaalissa paineessa ja huoneen lämpötilassa 2 osalla palladium/puuhiiltä (10 %). Kun laskettu määrä vetyä on kulutettu suodatetaan katalyytti pois ia suoden haihdutetaan. Jäännös liuotetaan veteen ja tuote uutetaan t. rik loor ime taan i ].la . Uute kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan . Jäännös kiteytetään 2-propanonin ja 2,2'-oksibispropaanin seoksesta, jolloin saadaan 1,5 osaa (42 %) N-il-//2-dimetyyliamino )etyylrZ-4-piperidinyyli] -1-(4-fluorifenyylimetyyli)-ΙΗ-bentsimidatsoii-2-amiinia; sp. 166,1°C.
Esimerkki 31 N-Cl-i2 -£bis(fenyylimetyyli)amina7etyyli;-4-piperidinyyli7-l-(4-fluorifenyylimetyyli)-1H-bents imidatsoii-2-amiini.
Liuokseen, jossa on 2 osaa tiofeeniä 40 osassa etanolia, lisätään 2,5 osaa bent saldehydiä, 3,7 osaa N-Z.1-( 2-aminoetyyli )-4-piper id inyy 1 i_7 — 1 — ( 4-f luor if enyy lime tyyl i ) -1H-bent s imidat soi i-2 -amiinia ja 120 osaa metanolia. Seos hydrataan normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa 2 osalla palladium/puuhiiltä (10 1). Sen jälkeen kun laskettu määrä vetyä on kulutettu, katalyytti suodatetaan Hyflolla ja suodos haihdutetaan. Jäännös muutetaan hydrokloridisuo-laksi 2-propanonissa. Suola suodatetaan ja liuotetaan veteen. Vapaa emäs vapautetaan tavanomaisella tavalla ammoniumhydroksidillä ja uutetaan dikloorimetaani11a. Uute kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 2-propanonin ja 2,2’-oksibispropaanin seoksesta, jolloin saadaan 1,5 osaa (27,5 %) Ν-/2Ί-[2-/'bis (fenyyli-metyyli)amino/etyylij-4-piperidinyyll/-l-(4-fluorifenyy1 imetyyli)-lH-bentsimidatsoli-2-amiinia; sp. 116,4°C.
Es imerkk i 3 2 U-{ 1- /"!- ( 4 - Γ ! uor i fnnyyj i me l yyl i )-111-bent simidat soi-2-yylJ7“4-pipon i >1 i nyy 1 i / - 1 - ( 15 i lyy I i im I yy l j ) -111- Lh s I s im i da L so 1 i - 7 - h m i. i n i. .
keosta, jossa on 5,5 osaa N-/1 - ( Ui-hen t s irnida l so 1-2-yy 1 i ) - 66 64801 4-piperidinyyli7-l-(fenyylimetyyli)-ΙΗ-bentsimidatsoli-2-amiinidi-nitraattia, 1,5 osaa l-(kloorimetyyli)-4-fluoribentseeniä, 5 osaa natriumkarbonaattia, 0,1 osaa kaliumjodidia ja 120 osaa 4-metyyli-2-pentanonia, sekoitetaan ja paluujäähdytetään yli yön käyttäen veden erotinta. Reaktioseos kaadetaan veteen ja kerrokset erotetaan. Orgaaninen faasi kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan kolonnikromatografiällä silikageelillä käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (98:2 tilavuuden mukaan). Puhtaat fraktiot otetaan talteen ja eluentti haihdutetaan. Jäännös kitetään 4-metyyli-2-pentanonin ja 2 ,2 ’-oksibis-propaanin seoksesta. Tuote suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan 1,5 osaa (28,3 %) N-^l-i"l-(4-fluorifenyylimetyyli)-lH-bentsi-midatsol-2-yyli7-4-piperidinyyli]-1-(fenyylimetyyli)-lH-bentsimidat-soli-2-amiinia; sp. 163,9°C.
Esimerkki 33 1- ( 4-f luor if enyylimetyyli)-N-(1-/73-( 4-metoks if enyylisulfonyyli ^ropy yli7-4-piper idinyy li] -lH-bentsimidatsoli-2-amiinietaanidioaatti.
Seosta, jossa on 3,7 osaa l-( 4-fluorifenyylimetyyli)-N--{ 1“
Ci-(4-metoksifenyylitio)propyyli7-4-piperidinyyli]-lH-bentsimidat-soli-2-amiinia, 2,42 osaa 30-% vetyperoksidi-liuosta ja 20 osaa etikkahappoa, sekoitetaan ja paluujäähdytetään 1 tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytetään ja kaadetaan jääveteen. Seos alkalisoidaan 50-% natriumhydroksidi-liuoksella ja tuote uutetaan trikloorimetaanilla. Uute pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan kolonnikromatografiällä silikageelillä käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (98:2 tilavuuden mukaan). Puhtaat fraktiot otetaan talteen ja eluentti haihdutetaan. Jäännös muutetaan etaanidioaattisuolaksi metanolissa ja 2-propano-lissa. Suola suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan 0,8 osaa (16 % ) 1- ( 4-f luorif enyylimetyyli)-N-{l-Z’3- (4-metoksif enyylisulf o-nyyli)propyy117-4-piperidinyyli\-1H-bentsimidätsoli-2-amiinietaani-dicaattia (1:2); sp. 213,1°C.
Esimerkki 34 N-etyyli-2- ;4-ZT2-<{4-Z'l-( 4-fluorifenyylimetyyli)-lH-bensimidatsol-2-yyliamino.7-1-piper idinyy li] etyyli 7 f enoksi] a set amidi .
6 7 6 4 8 01
Seosta, jossa on 5 osaa etyyli-2-{4-^*2--{4-/fl-(4-fluorifenyy-1imetyyli)-lH-bentsimidatsol-2-yyliamino7-l-piperidinyyli;etyyli_7-fenoksijasetaattia, 70 osaa 50-% etaaniamiini-liuosta ja 40 osaa metanolia, sekoitetaan 3 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Reak-tioseos haihdutetaan ja jäännös kiteytetään kahdesti 2-propanolista, jolloin saadaan (19 %) N-etyyli-2-{4-Z~2-i4-/Q-(4-fluorifenyylime-tylli)-lH-bentsimidatsol-2-yyliamino.7-l-piperidinyyli]etyyli/fenok-sijasetamidia; sp. 160,9°C.
Esimerkki 35 2-{^-ί7-{Η-Γΐ-( 4-fluorifenyylimetyyli)-lH-bentsimidatsol-2-yyliamino.7-l-piperidinyylijetyyli7 fenoksi]asetamidi.
Seosta, jossa on 3,5 osaa metyyli-2-{4-£2-{4-/Tl-fluorifenyyli-metyyli)-lH-bentsimidatsol-2-yyliamina7-l-piperidinyylijetyylUfe-noksiasetaattia, 90 osaa väkevää ammoniumhydroksidia ja 40 osaa metanolia, sekoitetaan 4 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Reak-tioseos haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan kolonnikromatografiällä silikageelillä käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (95:5 tilavuuden mukaan). Puhtaat fraktiot otetaan talteen ja eluentti haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 2-propanolista, jolloin saadaan 1 osa (28,5 %) 2-f4-/f2-i4-ZTl-(4-fluorifenyylimetyyli)-lH-bentsimidatsol-2-yyliamino.7-l-piperidinyylij etyyll7 f enoksi] asetamidia; sp. 180,4°C.
Esimerkki 36 1-(4-f luorifenyylimetyyli)-NZ'l-^2-ZTl - ( 4-fluorifenyylimetyyliI-lH-bentsimidatsol-2-yyliaminQ7etyylij-4-piperidinyyli7-lH-bensimidat-soli-2-amiini.
Sekoitettuun ja jäähdytettyyn (alle 10°C) seokseen, jossa on 5,04 osaa rikkihiiltä, 2,06 osaa N,N'-metaanitetrayyIibis/syklohek-samiinia ja 45 osaa tetrahydrofuraania, lisätään tipoittain liuosta, jossa on 3,7 osaa N-/.'l-(2-aminoetyyli)-4-piperidinyyli7-l-(4-fluorifenyylimetyyli)-ΙΗ-bentsimidatsoli-2-amiinia tetrahydrofuraanissa. Reaktion päätyttyä sekoittamista jätetään yli yön samalla antaen seoksen saavuttaa huoneen lämpötila. Reaktioseos haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan kolonnikromatografiällä silikageelillä käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (98:2 tilavuuden mukaan). Puhtaat fraktiot otetaan talteen ja liuotin haihdutetaan, 68 : 64801 jolloin saaoaan 4 osaa (100 %) 1-(4-fluorifenvylimetyyli)-N-/1-(2-.ίοs vanatoetyyli)-4-piperidinyyliy-iH-bentsimidatsoii-2-amiinia j äännöksenä.
seoota, jossa on 2,1 osaa N-(4-fiuorifenyylimetyyli)-l,2-bentseenidiamiinia, 4 oiaa 1-(4-f luorifenyylimetyyli) -N-£1-(2- _dO.losyanatoetyyli)-4-piperidinyyli/-iH-bents imidatsoii-2-amiinia Ja ^ osaa tetrahydrofuraania, sekoitetaan ja paluujäähdytetään 2 tunnin ajan. Reaktioseos haihdutetaan, jolloin saadaan 6 osaa (10 f j %) N - / 2 - Z"( 4 - f ]. u o r i f e n y y 1 i nt e t y y 1 i) a m i n o 7 f e n y y 1L ] - N ' - 2 - { 4 - //1 -(4-fluorifenyylimetyyli)-lH-bents imidätsoi-2-yyl iamino7-l-piperi-dirryyli jetyyli7tioureaa jännöksenä .
seosta, jossa on 6 osaa N-·^ 2-Z"( 4-f luorif enyylimetyyli )amino7-fenyyli^-N’72-^4-71-(4-fluorifenyylimetyyli)-lH-bentsimidatsol-2-yyliamina7-l-piperidinyyli(etyyli7tioureaa, 3,2 osaa elohopeat II)-oksidia, 0,1 osaa rikkiä ja 90 osaa tetrahydrofuraania, sekoitetaan ja paluujäähdytetään 3 tunnin ajan. Reaktioseos suodatetaan Hyflol-la ja suodos haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan kolonnikromato-grafialla silikageelillä käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (98:2 tilavuuden mukaan). Puhtaat fraktiot otetaan talteen ja eluentti haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 2-propanonin ja 2,2'-oksibispropaanin seoksesta, jolloin saadaan 1,2 osaa (20 %) 1-( 4-f luor if enyylimetyyli)-N-71- /2-771-( 4-fluorifenyylimetyyli)-lH-bentsimidatsol-2-yyliamino7etyyli }-4-piperidinyyli/-iH-bentsimidat-soli-2-amiinia; sp. 196,9°C.

Claims (2)

  1. 69 ) 64801 Patenttivaatimus Menetelmä antihistamiinisesti vaikuttavien kaavan I mukaisten N-heterosyklyyli-4-piperidiiniamiinien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, /—\ L-N ) N · -H \ / ' 1 \ J) >2 jossa kaavassa R on vety tai metyyli; R^ on vety tai 1-6 hiiliatomia . 2 sisältävä alempi alkyyli;R on vety, 1-10 hiiliatomia sisältävä al-kyyli, 3-6 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyli, aryyli, mono- tai di-aryyli-C1_g-alempialkyyli, jossa aryyliryhmä on fenyyli, joka voi olla valinnaisesti substituoitu 1-2 substituentilla, jotka ovat halo-geeniatomeja tai metyyli- tai nitroryhmiä; R on vety, halogeeni, metyyli tai trifluorimetyyli; L on 1-6 hiiliatomia sisältävä alempi alkyyliryhmä, joka on mahdollisesti substituoitu syaani- tai hydrok-siryhmällä tai C1_4-alempialkyylioksiryhmällä, C1_4-alempialkyyli-karbonyylioksiryhmällä tai aryyli-, aryylioksi-, aryylitio- tai aminoryhmällä; difenyyli-C^g-alempialkyyli; di-(halogeenifenyyli)-C^_g-alempialkyyli; 3-syaani-3,3-difenyylipropyyli; 2-propenyyli; 3-aryyli-2-propenyyli; 3-aryylioksi-2-hydroksipropyyli; tai seuraavan kaavan mukainen ryhmä: Z-CmH^m-, jossa m on kokonaisluku 1-4; ja 0 on CH tai N; ja Z on 4-aryyli-4,5-dihydro-5-okso-lH-tetratsol-l-yyli , 4 - (C1_1+-alempialkyyli)-4,5-dihydro-5-okso-lH-tetratsol-l-yyli 2,3-dihydro-l,4-bentsodioksin-2-yyli; 2 ,3-dihydro-l,4-bentsodioksin- 6-yyli , 2,3-dihydro-2-okso-lH-bentsimidatsol-l-yyli, 2,3-dihydro-3-okso-4H-bentsoksatsin-4-yyli , (10 ,ll-dihydro-5H-dibentsoZ.a ,d7syklo-hepten-5-ylideeni)-metyyli, 4-morfolinyyli, aryylikarbonyyli, aryyli- 70 64801 aminokarbonyy li , C^^-alempialkyyliaminokarbonyyliamino, aryyli-karbonyyliamino, aryy li aminokarbonyy li amino, ^-alempialkyyli- karbonyyliamino, aminokarbonyyliamino tai aryyliamino, jolloin L:n ollessa aryy li ryhmä llä substituoitu 1-6 hiiliatomia sisältävä alempi alkyyliryhmä aryyliryhmä merkitsee fenyyliä, substituoitua fenyyliä, naftalenyyliä, tienyyliä tai pyridinyyliä, jolloin mainittu substituoitu fenyyli sisältää 1-3 substituenttia, jotka ovat toisistaan riippumatta halogeeniatomeja tai metyyli-, ^-alempialkyylioksi-, trifluorimetyyli-, hydroksi-, nitro- tai aminoryhmiä, ja jolloin yksi substituentti voi lisäksi olla metyylitio, C^^-alempialkyylioksikarbonyylimetoksi, fenyyliase-tyylioksi, bentsoyylioksi, metoksibentsoyylioksi, fenyylimetoksi, _ ^-alempialkyy li oksikarbonyy lioksi , fenyy li met oksi karbonyy lioksi, metyylisulfonyyli tai syaanimetoksi, ja jolloin kaikissa muissa L:n määritelmissä aryyli merkitsee fenyy li ryhmää, joka on mahdollisesti mono- tai disubstituoitu, jolloin kukin substituentti on toisistaan riippumatta halogeeni atomi tai metyyli- tai metoksi-ryhmä, tunnettu siitä, että a) liitetään lähtöaineeseen, jolla on kaava: * HN Vn-/ __r3 (id \--' R1 k2 • 12 3. jossa R, R , R , R ja Q merkitsevät samaa kuin edellä, haluttu L-substituentti piperidiinin typpeen soveltamalla tunnettuja mene-te lmiä, i) edullisesti mainitun L:n liittäminen välituotteeseen (II) voidaan suorittaa antamalla kaavan (II) mukaisen yhdisteen reagoida sopivan reaktiivisen esterin kanssa, jolla on kaava L Y, (III), jossa L merkitsee samaa kuin edellä ja Y on reaktiivinen esteri-rynrnä, kuten halogeeni-, edullisesti kloori- tai bromi-, tai sulfonyylioksiryhmä, kuten metyylisulfonyylioksi tai 4-metyy lifenyy li-s u1fonyyli oks i, jolloin mainittu kondensaatioreaktio suoritetaan edullisesti inertissä liuottiinessa lisäämällä kohotetussa lämpötilassa sopivaa emästä; 71 64801 ii) kun L kaavassa (I) on (2,3-dihydro-2-okso-1H-bentsimi-datsol-1-yyli) alempialkyyliryhmä , on tarkoituksenmukaista käyttää reaktiivista esteriä (III), jossa 2,3-dihydro-2-okso-1H-bentsimidat-sol-1-yyli-ryhmän tyDDiatomi 3-asemessa on substituoitu sopivalla suojaryhmällä, edullisesti 1-metyylietenyyliryhmällä ja poistamalla mainittu ryhmä edullisesti happohydrolyys i llä k on de ns aati ore akti on päätyttyä; iii) kun L on 2-aryyli-2-hydroksietyyli- tai 3-aryylioksi-2-hydroksipropyyliryhmä, voidaan edullisesti mainitun substituentin liittäminen välituotteeseen (II) suorittaa antamalla kaavan (II) mukaisen yhdisteen reagoida kohotetussa lämpötilassa sopivan oksi-raanin kanssa, jolla on kaava: 0 aryy li- (0CH2 ) \ (IV) jossa m on 0 tai 1 ; iv) tai kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa L on 2-hydroksietyyliryhmä, voidaan valmistaa antamalla sopivan piperi-diinin, jolla on kaava (II), reagoida oksiraanin kanssa seuraten samaa menetelmää kuin on kuvattu kaavojen (IV) ja (II) mukaisten yhdisteiden reaktiolle; v) kun L on piperidiinin typpiatomiin liittymisen kannalta primäärinen tai sekundaarinen alkyyliryhmä, voidaan yhdisteet (I) myös valmistaa alkoholia L-OH vastaavan aldehydin tai ketonin pelkistävällä aminoinnilla kaavan (II) mukaisella piperidiini- johdannaise11a seuraten tunnettuja menetelmiä, edullisesti aldehydin tai ketonin ja kaavan (II) mukaisen yhdisteen seos hydrataan sopivassa orgaanisessa liuottimessa sopivan katalyytin, kuten palladium/puuhiilen kartssa; kun piperidiinijohdannainen (II) on vahvan hapon esim. kloorivety- tai vetybromidihapon happoadditio-suolana, on tarkoituksenmukaista lisätä vahvan emäksen suolaa heikon hapon esim. natriumasetaatin kanssa, vahvan hapon sitomiseksi, ja kun yhdiste (II) sisältää ryhmiä, jotka itsessään ovat alttiita katalyyttiseen hydraukseen, esim. kun R on aryyli-inetyy li ryhmä , on tarkoituksenmukaista lisätä reakti oseokseen sopivaa katalyyttimyrkkyä, kuten esim. tiofeeniä; vi) kun L on ryhmä, jolla on kaava Z-C H0 -, jossa m m zm ’ J 7 2 64801 on kokonaisluku 2-4 ja Z merkitsee samaa kuin edellä, voidaan kaavan (I) mukaiset yhdisteet myös valmistaa antamalla kaavan 11) mukailen yhdisteen reagoida sopivan alkenyylijohdannaisen -ar.ssa, z"rmH2m_1, vastaavien addi ti ore akti oi de n suorittamiseksi . jii.iwttujen menetelmien muKaan, esim. sekoittamalla ja kuumentamalla reagoivia aineita yhdessä sopivassa reaktiolle inertissä orgaanisessa liuottimessa; vii) kun L on 2-(aroyyliamino)etyyliryhmä tai 2-aryyli-e-y/liryhmä, voidaan kaavan (I) mukaiset yhdisteet valmistaa antamalla kaavan (II) mukaisen yhdisteen reagoida sopivan 1- ^yy--i n di inin tai sopivan e tenyy li areenin kanssa vastaavasti, i.:alHj.ttujen reaktioiden ollessa edullisesti suoritettavissa sopimassa reaktiolle inertissä orgaanisessa liuottimessa kohotetussa lämpötilassa; tai b) valmistetaan kaavan (I) mukaiset yhdisteet syklodesulfu-nsoimalla sopiva tiourea-johdannainen, jolla on kaava: R N^I fl /"Λ L-N YN-C-NH-/' \> v_y i, vt-/ R ' R3 jolloin syklodesulfurisointireaktio suoritetaan antamalla kaavan (V) mukaisen yhdisteen reagoida sopivan metallioksidin tai -suolan kanssa sopivassa liuottimessa, edullisesti kaavan (I) mukaiset yhdisteet valmistetaan antamalla kaavan (V) mukaisen yhdisteen reagoida Hg(II):n tai Pb(II):en oksidin tai suolan, kuten esimerkiksi HgO:n, HgCl2:n, HgCOAc^tn PbO:n tai PbiOAc^in kanssa tai c) valmistetaan amino-substituoidut yhdisteet vastaavista nitro- ja syaariisubstituoiduista yhdisteistä pelkistämällä jälkimmäiset, esim. katalyyttisellä hydrauksella sopivan katalyytin läsnäollessa, ja haluttaessa mainitut aminosubstituoidut yhdisteet voidaan vuorostaan N-alkyloida tai asetyloida antamalla niiden reagoida sopivan alkylointi- tai ase ty loi nt i. aineen kanssa; tai d) valmistetaan k aavan (f) mukni set sekundaari set ja tertiääri set am: nos ubs 1: i t uoi <iu t yhdisteet s ubs I i t uoi ma i la <·:;Ιτπ. sopiva 64801 7 3 halogeen.is ubs tituoi tu yhdiste halutulla primäärisellä tai sekundaarise11a amiinilla; tai e) valmistetaan aminokarbonyylisubstituoidut yhdisteet vastaavista estereistä antamalla jälkimmäisten reagoida ammoniakin tai sopivan primäärisen tai sekundaarisen amiinin kanssa sopivassa liuottimessa; tai f) valmistetaan kaavan (I) mukaiset yhdisteet, jotka sisältävät rakenteessaan sulfonyyli-ryhmän, vastaavista tioyhdisteistä hapettamalla jälkimmäiset sopivalla hapetusainee11a; ja haluttaessa muuttamalla kaavan (I) mukaiset yhdisteet terapeuttisesti aktiiviseen ei-myrkylliseen happoaddit.iosuolamuotoon käsittelemällä sopivalla hauolla, tai suolamuoto voidaan muuttaa käsittelemällä alkalilla vapaaksi emäsmuodoksi. 74 Patentkrav 6 4 8 Ο Ί Förfarande för framställning av antihistaminiskt verkande N-heterocyklyl-4-piperidinaminer med formeln I och farmaceutiskt godtagbara syra-additionsalter därav, L/"^\— n— 44—R3 (I) ^ \»Λ/ l2 R • 1 l vilken formel R är väte eller metyl; R är väte eller lägre al- 2 kyl med 1-6 kolatomer; R är väte, alkyl med 1-10 kolatomer, cyklo-alkyl med 3-6 kolatomer, aryl, mono- eller diary1-C^_g-lägre alkyl, väri arylgruppen är fenyl, som valfritt kan vara substituerad med 1- 2 substituenter, som är halogenatomer eller metyl- eller nitro- 3 grupper R är väte, halogen, metyl eller tnf luormetyl; L är en lägre alkylgrupp, som innehäller 1-6 kolatomer och eventuellt är substituerad med en cyan- eller hydroxigrupp eller en C^_[+-lägre alkyloxigrupp, C^_1+-lägrealkylkarbonyloxigrupp eller en aryl-, aryloxi-, aryltio- eller aminogrupp; difenyl-C^_g-lägrealkyl; di-(halogenfenyl)-C^_g-lägrealkyl; 3-cyan-3,3-difenylpropyl; 2-pro-penyl; 3-aryl-2-propenyl; 3-aryloxi-2-hydroxipropyl; eller en grupp med följande formel: Z-CmP^m-, väri m är ett heltal 1-4; och Q är CH eller N; och Z är 4-aryl-4,5-dihydro-5-oxo-lH-tetrazol-l-yl, 4-(^-lägrealkyl)-4,5-dihydro-5-oxo-lH-tetrazol-l-yl-2,3-dihydro-1,^-bensodioxi-2-yl; 2,3-dihydro-l,4-bensodioxin-6yl, 2, 3-dihydro- 2- oxo-lH-bensimidazol-l-yl, 2,3-dihydro-3-oxo-4H-bensoxazin-4-yl, (10, ll-dihydro-5H-dibenso/’a ,d_/cyklohepten-5-yliden) -metyl, 4 -morfo-linyl, arylkarbony 1, arylaminokarbonyl, C^_1+-lägrealkylaminokarbo-nylamino, arylkarbonylamino , arylaminokarbonylamino , C^^-lägre-alkylkarbonylamino, aminokarbonylamino eller arylamino, varvid dä L är en med en arylgrupp substituerad lägre alkylgrupp med 1-6 koi- 75 6^801 atomer arylgruppen betecknar fenyl, substituerad fenyl, naftalenyl, tienyl eller pyridinyl, varvid nämnda substituerade fenyl innehäller 1-3 substituenter, son av varandra oberoende är halogenatomer eller metyl-, _^-lägrealkyl-oxi-, trifluormetyl-, bydroxi-, nitro- eller aminogrupper, och varvid en av substituenterna dessutom kan vara metyltio, C^_1+-lägrealkyloxi-karbonylmetoxi, fenylacetyloxi , bensoyl-oxi, metoxibensoyloxi, fenylmetoxi, ^-lägrealkyloxikarbonyl-oxi, fenylmetoxikarbonyloxi, metylsulfonyl eller cyanmetoxi, och varvid aryl i alia andra definitioner av L betecknar en fenylgrupp, som eventuellt är mono- eller disubstituerad, varvid varje substituent av varandra oberoende är en halogenatom eller en metyl- eller metoxigrupp, kännetecknat därav, att a) i ett utgängsmaterial med formeln H/ \-kS I +- R3 (II> \_/ R1 R2 . 12 3 van R, R , R , R och Q betecknar sarana som ovan, önskad L-substi-tuent införs i pideridinkvävet under tillämpning av kända förfaranden, i) införandet av nämnda L i mellanprodukten (II) företrädesvis kan utföras genom omsättning av en förening med formeln (II) med en lämplig reaktiv ester med formeln L Y, (III), väri L betecknar samma som ovan och Y är en reaktiv estergrupp, säsom en halogen-, företrä- desvis klor- eller brom-, eller sulfonyloxiarupp, säsom metylsulfonyl-oxi eller 4-metylfenylsulfonyloxi, varvid nämnda kondensationsreaktion företrädesvis genomförs i ett inert lösningsmedel under tillsättning av en lämplig bas vid förhöjd temperatur; ii) da L i formeln (I) är en (2,3-dihydro-2-oxo-lH-bensimi-dazol-l-yl)-lägrealkylgrupp, är det ändamälsenligt att använda en reaktiv ester (III), väri 2,3-dihydro-2-oxo-lH-bensimidazol-l-y1-gruppens kväveatom i 3-ställningen är substituerad med en lämplig skyddsgrupp, företrädesvis en 1-netyletenylgrupp, och att avlägsna nämnda grupp företrädesvis genom syrahydrolys efter avslutande av konderisat ionsreakt ionen; Ii L) dä L ar en 2-aryl-2-hydroxietyl- eller 3-aryloxi-2-hyd-roxipropylgrupp, kan införandet av nämnda substituent i mullan- 76 64 801 produk ten (IT) för··*! Wider, vi n utforas p,cnorn om:;'i T l.riing av >-u förfnlnp mO T orrneln (1.0 v i <1 f. örhöjd tempera tur med h. t 1 umpi .i g t ox Iran mcd formeIn aryyli- ( OCH )_-^L_Ib*. (IV) i m väri m är 0 eller 1; iv) eller föreningarna med formeln (I), i vilka L är en 2-hyd-roxietylgrupp, kan framställas genom omsättning av ett lämpligt piperidin med formeln (II) med oxiran under följande av samma för-farande som beskrivits för reaktionen av föreningarna med formeln (IV) och (II) ; v) da L med avseende pa införandet i piperidinets kväveatom är en pr.imär eller sekundär alkylgrupp, kan föreningarna (I) ocksä framställas medelst reducerande aminering av en alkoholen L-OH mot-svarande aldehyd eller keton med ett piperidinderivat med formeln (II) under följande av kända förfaranden, företrädesvis en bland-ning av aldehyd eller keton ooh en förening med formeln (II) hyd- reras i ett lämpligt organiskt lcsningsmedel med en lämplig katalysator, säsom med palladium pa träkol; da piperidinderivatet (II) är ett syra-additionssalt av en stark syra t.ex. klorväte-eller vätebromidsyra, är det ändamälsenligt att tillsätta ett sait av en stark bas med en svag syra t.ex. natriumacetat, för bindande av den starka syran, och dä föreningen (II) innehäller grupper, som i sig själva är mottagliga för katalytisk hyörering, t.ex. dä 2 ... R är en arylmetylgrupp, är det ändamalsenligt att tili reaktions- blandningen tillsätta ett lämpligt katalysatorgift, säsom t.ex. tiofen; vi) da L är en grupp med formeln ^CM^m-’ var>i m ett heltal
  2. 2-U och Z betecknar samma som ovan, kan föreningarna med formeln (I) ocksa framställas genom omsättning av en förening med formeln (II) med ett lämpligt alkenylderivat, ^förande av mot- svarande additionsreaktioner enligt kända förfaranden, t.ex. genom blandning och uppvärmning av de reagerande ämnena tillsammans i ett lämpligt reaktionsinert organiskt lösningsmedel; vii) dä L är en 2-(aroylamino)etylgrupp eller en 2-aryletyl-grupp, kan föreningarna med formeln (I) framställas genom omsättning av en förening med formeln (II) med ett lämpligt 1-aroylaziri-
FI791084A 1978-04-03 1979-04-02 Foerfarande foer framstaellning av n-heterocyklyl-4-piperidinaminer med verkan av antihistamin FI64801C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US89253478A 1978-04-03 1978-04-03
US89253478 1978-04-03
US06/002,276 US4219559A (en) 1979-01-10 1979-01-10 N-Heterocyclyl-4-piperidinamines
US227679 1979-01-10

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI791084A7 FI791084A7 (fi) 1979-10-04
FI64801B FI64801B (fi) 1983-09-30
FI64801C true FI64801C (fi) 1984-01-10

Family

ID=26670178

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI791084A FI64801C (fi) 1978-04-03 1979-04-02 Foerfarande foer framstaellning av n-heterocyklyl-4-piperidinaminer med verkan av antihistamin

Country Status (29)

Country Link
EP (1) EP0005318B1 (fi)
JP (2) JPS54151982A (fi)
AT (1) AT373887B (fi)
AU (1) AU523352B2 (fi)
BG (1) BG38164A3 (fi)
CA (1) CA1140119A (fi)
CS (1) CS256358B2 (fi)
CY (1) CY1250A (fi)
DE (1) DE2961740D1 (fi)
DK (1) DK169325B1 (fi)
EG (1) EG13913A (fi)
ES (1) ES479206A1 (fi)
FI (1) FI64801C (fi)
GR (1) GR64907B (fi)
HK (1) HK3184A (fi)
HU (1) HU182965B (fi)
IE (1) IE47818B1 (fi)
IL (1) IL56992A (fi)
MY (1) MY8500046A (fi)
NO (2) NO154058C (fi)
NZ (1) NZ189978A (fi)
PH (1) PH15877A (fi)
PL (1) PL123380B1 (fi)
PT (1) PT69429A (fi)
RO (1) RO79320A (fi)
SG (1) SG29883G (fi)
SU (1) SU1056902A3 (fi)
YU (2) YU42484B (fi)
ZA (1) ZA791557B (fi)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MA19091A1 (fr) * 1980-03-10 1981-10-01 Janssen Pharmaceutica Nv Nouveaux derives de i-(4-aryl-cyclohexyl)piperidine .
US4556660A (en) * 1982-07-12 1985-12-03 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(Bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
IN156065B (fi) * 1982-07-12 1985-05-04 Janssen Pharmaceutica Nv
US4634704A (en) * 1983-10-06 1987-01-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Anti-allergic five membered heterocyclic ring containing N-(bicyclic heterocycyl)-4-piperidinamines
DE3484096D1 (de) * 1983-11-30 1991-03-14 Janssen Pharmaceutica Nv Bizyklisches heterozyklyl aufveisende n-(bizyklisches heterozyklyl-4-piperidinamine.
PL144514B1 (en) * 1984-01-09 1988-06-30 Janssen Pharmaceutica Nv Method of obtaining novel derivatives of n-/4-piperidinolo/-2-imidazoloamine
KR930005004B1 (ko) * 1985-04-15 1993-06-11 쟈안센 파아마슈우티카 엔. 부이. 치환된 n-[(4-피페리디닐)알킬]이환 축합 옥사졸아민 및 티아졸아민의 제조방법
GB8515934D0 (en) * 1985-06-24 1985-07-24 Janssen Pharmaceutica Nv (4-piperidinomethyl and-hetero)purines
ES2052544T3 (es) * 1986-02-03 1994-07-16 Janssen Pharmaceutica Nv Composiciones anti-histaminicas que contienen n-heterociclil-4-piperidinaminas.
NZ223654A (en) * 1987-03-09 1990-03-27 Janssen Pharmaceutica Nv 1-alkyl-substituted-benzimidazole-4-piperidinamines and pharmaceutical compositions
FR2618435B1 (fr) * 1987-07-23 1989-10-27 Synthelabo Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
US5210091A (en) * 1991-06-24 1993-05-11 Neurosearch A/S Imidazole compounds and their use
WO1994027973A1 (en) * 1993-05-20 1994-12-08 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 1-(2-benzimidazolyl)-1,5-diazacyclooctane derivative
US5547966A (en) * 1993-10-07 1996-08-20 Bristol-Myers Squibb Company Aryl urea and related compounds
HRP20000523A2 (en) * 1998-03-06 2001-02-28 Janssen Pharmaceutica Nv Glycine transport inhibitors
ATE259796T1 (de) * 1999-06-28 2004-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Respiratorisches syncytialvirus replikation inhibitoren
IL147327A0 (en) 1999-06-28 2002-08-14 Janssen Pharmaceutica Nv Respiratory syncytial virus replication inhibitors
AU779516B2 (en) 1999-06-28 2005-01-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Respiratory syncytial virus replication inhibitors
IL151164A0 (en) 2000-03-06 2003-04-10 Acadia Pharm Inc Azacyclic compounds for use in the treatment of serotonin related diseases
EP1363901A4 (en) 2001-02-02 2005-08-31 Teva Pharma PROCESS FOR PREPARING SUBSTITUTED 2- (2-PYRIDYLMETHYL) SULFINYL-1H-BENZIMIDAZOLENE
DE60236206D1 (de) 2001-12-28 2010-06-10 Acadia Pharm Inc Spiroazacyclische verbindungen als monoaminrezeptormodulatoren
CA2477088A1 (en) 2002-02-22 2003-10-02 New River Pharmaceuticals Inc. Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US7253186B2 (en) 2002-06-24 2007-08-07 Carl-Magnus Andersson N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
US7538222B2 (en) 2002-06-24 2009-05-26 Acadia Pharmaceuticals, Inc. N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
MXPA04012893A (es) 2002-06-24 2005-03-31 Acadia Pharm Inc Derivados de piperidina n-substituidos como agentes receptores de serotonina.
ATE407117T1 (de) 2003-01-16 2008-09-15 Acadia Pharm Inc Selektive serotonin 2a/2c inverse rezeptoragonisten als therapeutika für neurodegenerative erkrankungen
JP4915734B2 (ja) 2003-12-18 2012-04-11 テイボテク・フアーマシユーチカルズ 呼吸器合胞体ウイルス複製阻害剤としてのアミノベンズイミダゾールおよびベンズイミダゾール
ATE501135T1 (de) * 2003-12-18 2011-03-15 Tibotec Pharm Ltd Piperidinamino-benzimidazol-derivate al respiratorisches syncytialvirus replikation inhibitoren
KR101123055B1 (ko) 2003-12-18 2012-04-12 티보텍 파마슈티컬즈 호흡기 세포융합 바이러스 복제의 억제제인 5- 또는 6-치환벤지미다졸 유도체
US7820695B2 (en) 2004-05-21 2010-10-26 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease
US20050261278A1 (en) 2004-05-21 2005-11-24 Weiner David M Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease
US7790899B2 (en) 2004-09-27 2010-09-07 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of N-(4-fluorobenzyl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N′-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide and its tartrate salt and crystalline forms
US7868176B2 (en) 2004-09-27 2011-01-11 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Salts of N-(4-fluorobenzyl)-N-(1-methylpiperidin-4-y1)-N′-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide and their preparation
EP2134330B1 (en) 2007-03-19 2013-05-08 Acadia Pharmaceuticals Inc. Combinations of 5-ht2a inverse agonists and antagonists with antipsychotics
EP3325444B1 (en) 2015-07-20 2021-07-07 Acadia Pharmaceuticals Inc. Methods for preparing n-(4-fluorobenzyl)-n-(1-methylpiperidin-4-yl)-n'-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide and its tartrate salt and polymorphic form c
WO2017165635A1 (en) 2016-03-25 2017-09-28 Acadia Pharmaceuticals Inc. Combination of pimavanserin and cytochrome p450 modulators
US10953000B2 (en) 2016-03-25 2021-03-23 Acadia Pharmaceuticals Inc. Combination of pimavanserin and cytochrome P450 modulators
US11464768B2 (en) 2016-12-20 2022-10-11 Acadia Pharmaceuticals Inc. Pimavanserin alone or in combination for use in the treatment of Alzheimer's disease psychosis
US11135211B2 (en) 2017-04-28 2021-10-05 Acadia Pharmaceuticals Inc. Pimavanserin for treating impulse control disorder
US20210077479A1 (en) 2017-08-30 2021-03-18 Acadia Pharmaceuticals Inc. Formulations of pimavanserin

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2857391A (en) * 1955-04-15 1958-10-21 Merck & Co Inc Aminomethylbenzimidazoles
US2971005A (en) * 1958-10-17 1961-02-07 Merck & Co Inc Nu-substituted derivatives of 2-benzylaminobenzimidazoles
BE788065A (fr) * 1971-08-26 1973-02-26 Degussa Nouvelles aza-benzimidazoles et procede pour leur preparation

Also Published As

Publication number Publication date
HK3184A (en) 1984-01-20
NO154058B (no) 1986-04-01
PL123380B1 (en) 1982-10-30
NZ189978A (en) 1984-05-31
NO791097L (no) 1979-10-04
RO79320A (ro) 1982-08-17
EP0005318B1 (en) 1982-01-06
SG29883G (en) 1984-04-19
DK129879A (da) 1979-10-04
ZA791557B (en) 1980-11-26
PH15877A (en) 1983-04-13
GR64907B (en) 1980-06-07
CS222779A2 (en) 1987-03-12
DK169325B1 (da) 1994-10-10
JPS641477B2 (fi) 1989-01-11
PT69429A (pt) 1979-05-01
SU1056902A3 (ru) 1983-11-23
NO154090C (no) 1986-07-16
AU4529679A (en) 1979-10-18
YU78479A (en) 1983-10-31
JPH01117880A (ja) 1989-05-10
NO842563L (no) 1979-10-04
IE790676L (en) 1979-10-03
FI791084A7 (fi) 1979-10-04
ES479206A1 (es) 1979-12-16
BG38164A3 (bg) 1985-10-15
JPS54151982A (en) 1979-11-29
NO154058C (no) 1986-07-09
CA1140119A (en) 1983-01-25
DE2961740D1 (en) 1982-02-25
EP0005318A1 (en) 1979-11-14
PL214648A1 (fi) 1980-03-24
YU43158B (en) 1989-04-30
AU523352B2 (en) 1982-07-22
JPH0240666B2 (fi) 1990-09-12
MY8500046A (en) 1985-12-31
IE47818B1 (en) 1984-06-27
CY1250A (en) 1984-08-31
YU50283A (en) 1983-12-31
IL56992A (en) 1983-03-31
HU182965B (en) 1984-03-28
FI64801B (fi) 1983-09-30
NO154090B (no) 1986-04-07
AT373887B (de) 1984-02-27
ATA242579A (de) 1983-07-15
CS256358B2 (en) 1988-04-15
IL56992A0 (en) 1979-07-25
EG13913A (en) 1982-09-30
YU42484B (en) 1988-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI64801C (fi) Foerfarande foer framstaellning av n-heterocyklyl-4-piperidinaminer med verkan av antihistamin
US4219559A (en) N-Heterocyclyl-4-piperidinamines
FI81797C (fi) Foerfarande foer framstaellning av en fem-ledad heterocyklisk ring innehaollande terapeutiskt aktiva n-(bicyklisk heterocyklyl)-4-piperidinaminer.
DE3882556T2 (de) 1-Alkyl-substituierte Benzimidazolderivate.
FI78480C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara n-(bicyklis heterocyklyl)-4-piperidinaminderivat.
FI82046C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara bensoxazol-, bensotiazol- och tiazolopyridinaminer.
AU730369B2 (en) Guanidinyl heterocycle compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists
FI62667B (fi) Foerfarande foer framstaellning av antiemetiska 1-(benzazolylalkyl)piperidinderivat
CA2741661A1 (en) Novel amide derivative and use thereof as medicine
Janssens et al. New antihistaminic N-heterocyclic 4-piperidinamines. 2. Synthesis and antihistaminic activity of 1-[(4-fluorophenyl) methyl]-N-(4-piperidinyl)-1H-benzimidazol-2-amines
FI90233C (fi) Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten furanyylimetyylisubstituoitujen bentsimidatsoli- ja imidatsopyridiinijohdannaisten valmistamiseksi
CA2600507C (en) 1,3-dihydro-benzimidazol-2-ylidene amines as inhibitors of respiratory syncytial virus replication
DK171841B1 (da) N-hetero-cyclyl-4-piperidinaminer
JPH0413666A (ja) １―（アルコキシフェニル）―３―（４，５，６，７―テトラヒドロベンズイミダゾリル）ウレア
KR810001715B1 (ko) 5-[4-(디아릴메틸)-1-피페라지닐알킬〕벤즈이미다졸 유도체의 제조방법
Jha Department of Chemistry, Acadia University, Wolfville, B4P 2R6, Nova Scotia, Canada E-mail: amitabh. jha@ acadiau. ca
FI84070B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara imidazopyridinylaminopiperidinderivat och mellanprodukter anvaendbara i foerfarandet.

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired
MA Patent expired

Owner name: JANSSEN PHARMACEUTICA N.V.