CS256358B2 - Method of n-heterocyclyl-4-piperidinamines preparation - Google Patents

Method of n-heterocyclyl-4-piperidinamines preparation Download PDF

Info

Publication number
CS256358B2
CS256358B2 CS792227A CS222779A CS256358B2 CS 256358 B2 CS256358 B2 CS 256358B2 CS 792227 A CS792227 A CS 792227A CS 222779 A CS222779 A CS 222779A CS 256358 B2 CS256358 B2 CS 256358B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
benzimidazol
alkyl
piperidinyl
carbon atoms
Prior art date
Application number
CS792227A
Other languages
English (en)
Other versions
CS222779A2 (en
Inventor
Frans Janssens
Raymond Stokbroekx
Joseph Torremans
Marcel Luyckx
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26670178&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CS256358(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US06/002,276 external-priority patent/US4219559A/en
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of CS222779A2 publication Critical patent/CS222779A2/cs
Publication of CS256358B2 publication Critical patent/CS256358B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/54—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Pokud se týče dosavadního stavu techniky je možno poznamenat, že jsou například v patentu Spojených států amerických č. 2 971 005 popisovány určité 2-(fenylmethylamino)benzimidazoly, které projevují lokální anestetické a antifibrilátorní vlastnosti, a v patentu Spojených států amerických Č. 2 857 391 jsou popsány různé* 2-/aminoethyl/benzimidazoly. Sloučeniny podle uvedeného vynálezu se ovšem odlišují od těchto uvedených sloučenin v podstatě povahou
4-piperidinylové skupiny, která je připojena na dusíkový atom v aminoskupině a zcela neočekávatelnými antihistaminovými vlastnostmi.
Rovněž je z dosavadního stavu techniky znám l-methyl-N-fenyl-N-fenylmethyl-4-piperidinamin, což je antihistaminová sloučenina, která je všeobecně označována jako Bamipin (viz například Merck index, 8, vydání 1968, str. 118). Sloučeniny podle uvedeného vynálezu jsou ovšem strukturálně odlišné, neboť v každém případě konstantně obsahují lH-benzimidazol-2-ylový nebo 3H-imidazo/4,5,b/pyridin-2-ylový zbytek, připojený na dusíkový atom aminoskupiny.
Podstata způsobu přípravy N-heterocyklyl-4-piperidinaminů obecného vzorce I
a farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, odvozených od těchto sloučenin, . přičemž v uvedeném vzorci znamená R vodík nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, R1 je vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, arylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo acetylová skupina nebo formalová skupina, R je vodík, alkylová skupina, která obsahuje 1 až 10 atomů uhlíku, arylová skupina, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku a mono- a di-arylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, R3 je halogen, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, methoxyskupina nebo trifluormethylová skupina, n je celé číslo od 0 do 2 včetně, Q je skupina CH nebo N, a L je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je případně substituována až třemi substituenty, přičemž každý z těchto substituentů je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující atom halogenu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, isothiokyanátovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, arylovou skupinu, aryloxyskupinu, arylthioskupinu, arylsulfonylovou skupinu, aminoskupinu, dále alkenylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, arylalkenylová skupina obsahující v alkenylové části 3 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až atomů uhlíku, která je popřípadě substituována kyanoskupinou a/nebo arylovou skupinou, dále l-arylalkyl-lH-benzimidazol-2-ylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, a zbytek obecného vzorce m 2m ve kterém znamená m je celé číslo od 1 do 6 včetně, a
Z je 4,5-dihydro-5-oxo-lH-tetrazol-l-ylová skupina, která je případně substituována v poloze 4 arylovým zbytkem nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, dále 2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-ylová skupina,
2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-ylová 2,3-dihydro-3-oxo-4H-benzoxazin, /10,11-dihydro-5H-dibenzo /a,d/cyklohepten-5-yliden/methylová skupina, 4-morfolinová skupina, 1-piperidinylová skupina, 1-pyrrolidinylová skupina, dále zbytek obecného vzorce ve kterém znamená
ve kterém
Т - N/R4/vodík, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomu uhlíku nebo arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku, a znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, lH-benzimidazol-2-ylová skupina, dále zbytek obecného vzorce celé číslo 0 nebo 1, je 0 nebo -N(R5)-, kde R5 znamená vodík, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, acetylovou skupinu a aroylovou skupinu, a je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina, arylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aminoskupina, arylaminoskupina, mono- a dialkylamino skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, mono a di-arylalkylaminoskupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, 1-piperidinylová skupina, 1-pyrrolidinylová skupina a 4-morfolinylová skupina, přičemž arylen ve výše uvedených substituentech je fenylová skupina, substituovaná fenylová skupina, naftylová skupina, thienylová skupina, halogenthienylová skupina, alkylthienylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, pyridinylová skupina, furanylová skupina a 1-alkylpyrrolylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž Substituovaným fenylem se míní fenylová skupina, která je substituována 1 až 3 substituenty, a každý z těchto substituentů je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující halogen, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až atomů uhlíku, alkylthioskupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylalkylovou skupinu obsahující v alkylových částech 1 až 6 atomů uhlíku, fenylalkylsulfonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, fenylsulfonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aminoskupinu, mono- a di-alkylaminoskupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, acetylovou skupinu, formylovou skupinu, zbytek obecného vzorce:
ve kterém znamená p p celé číslo od 1 do 6 včetně, a je vodík, aminoskupina, kyanoskupina, fenylová skupina, aminokarbonylová skupina, mono- a di-alkylaminokarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, methoxykarbonylová nebo ethoxykarbonylová skupina, feuylmethoxykarbonylová skupina, 4-merfolinylkarbonylová skupina, 1-piperidinylkarbonylová skupina a l~pyrrolidinylkarbonylová skupina, alkenylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, a zbytek obecného vzorce ve kterém znamená
R acetylovou skupinu, fenylkarbonylovou skupinu, fenylalkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, fenylmethoxykarbonilovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, fenylaminokarbonylovou skupinu, mono- a di-alkylaminokarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž uvedená fenylová skupina, která je uváděna v případě definování substituentu R7 je popřípadě substituována až třemi substituenty, přičemž každý z těchto substituentu je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a methoxyskupinu, a uvedená aroylová skupina v případě definování substituentu I představuje arylkarbonylovou skupinu, přičemž uvedeným arylem je skupina definována již výše, spočívá podle
uvedeného vynálezu v tom, Že se do reakce uvádí meziprodukt obecného vzor-
се II R
HN )—N— —(R3)n
X—П β (II)
i2 Rz
3 ve kterém mají substituenty R, R , R , R , Q a n již shora uvedený význam, s relativním esterem obecného vzorce III
LY (III) ve kterém má
L již shora uvedený význam, a
Y je zbytek reaktivního esteru, v rozpouštědle v přítomnosti bazické sloučeniny, a potom se případně převede sloučenina obecného vzorce I na therapeuticky účinnou netoxickou adiční sůl a kyselinou, nebo naopak se převede adiční sůl s kyselinou na volnou bazickou sloučeninu.
Výhody postupu podle uvedeného vynálezu vyplývají z toho, že sloučeniny obecného vzorce I, připravené tímto postupem, a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami jsou účinnými antihistaminovými látkami, a je možno je vzhledem к těmto vlastnostem použít к přípravě prostředků к léčení zvířat a lidí.
Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se l-/4-fluorfenylmethýl/-N-£l-/2-/4-methoxyfenyl/ethylJ-4-piperidinyl -lH-benzimidazol-2-amin a jeho farmaceuticky piřjatelné adiční soli s kyselinou připraví reakci 1-j/4-fluorfenyl/methylj -N-/4-piperidinyl/-lH-benzimidazol-2-aminndihydrobromidu s 2-/4-methoxyfenyl/-ethylmethansulfonátem, přičemž potom se získaná sloučenina případně převede na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.
Podle dalšího výhodného provedení postupu podle uvedeného vynálezu se N-heterocyklyl-4-piperidinamin obecného vzorce I
R
a farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, odvozené od této sloučeniny ve které znamená
L alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, mono- a di-arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkenylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku v alkenylové části, aroylalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, 2/3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-yl/alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, aryloxyalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, 3-aryloxy-2-hydroxypropylovou skupinu, /4-aryl-4,5-dihydro-5-oxo-lH-tetrazol-1-yl/' alkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, /4,5-dihydro-4-alkyl-5-oxo-IH-tetrazol-l--yl/alkylovou skupinu obsahující v alkylových částech 1 až 6 atomů uhlíku, aroylaminoalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, a 2-aryl-2-hydroxyethylovou skupinu,
R je vodík nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
R1 je vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku,
R je vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku a mono- a di-arylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, , n je celé číslo od 0 do 2 včetně, každý ze substituentů R3 je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, methoxy skupinu a trifluormethylovou skupinu, a
Q znamená skupinu CH nebo N, přičemž arylovou skupinu uvedenou ve výše uvede_ π ných substituentech L a R je skupina vybraná ze skupiny zahrnující fenylovou skupinu, substituovanou fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, thienylovou skupinu, halogenthienylovou skupinu, alkylthienylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, pyridinylovou skupinu, furanylovou skupinu a 1-alkylpyrrolylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž uvedeným substituovaným fenylem je fenyl obsahující 1 až 3 substituenty nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující halogen, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupinu, alkenyloxy skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, trifluormethylovou skupinu, fenylmethoxyskupinu, nitroskupinu a kyanoskupinu, přičemž uvedená aroylová skupina uvedená při definování substituentu L představuje arylkarbonylovou skupinu, ve které je arylovou skupinou již uvedená skupina, připraví reakcí meziproduktu obecného vzorce. II
esterem obecného vzorce III
LY ve kterém substituent (III) má již shora uvedený význam, a je reakční esterový zbytek, v rozpouštědle v přítomnosti bazické sloučeniny, přičemž se potom případně převede^sloučenina obecného vzorce I na therapeuticky účinnou netoxickou adiční sůl s kyselinou nebo se naopak převede adiční sůl s kyselinou na volnou bazickou formu.
Ve výše uvedených vzorcích se alkylovou skupinou míní přímé nebo rozvětvené uhlovodíkové zbytky, které obsahují 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methylová skupina, ethylová skupina, 1-methylethylová skupina, 1,1-dimethylethylová skupina, propylová skupina, 2-methylpropylová skupina, butylová skupina, pentylová skupina, hexylová skupina a podobně.
Termínem alkylová skupina, použitým při definování substituentu R se míní přímé nebo rozvětvené uhlovodíkové zbytky, které obsahují 1 až 10 atomů uhlíku, jako jsou například výše uvedené alkylové skupiny a vyšší homology, jako je heptylová skupina, oktylová skupina, nonylová skupina a decylová skupina.
Termínem alkenylová skupina míní přímé alkenylové zbytky, které obsahují 3 až 6 atomů uhlíku, přičemž nenasycená vazba je ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu umístěna na beta-poloze, ale může být rovněž umístěna na gama, delta nebo epsilon-poloze, jako je například 2-propenylová skupina, 2-butenylová skupina, 3-pentenylová skupina, 2-hexanylová skupina a podobné skupiny.
Termínem cykloalkylová skupina se míní cyklické uhlovodíkové zbytky, které obsahují 3 až 6 atomů uhlíku, jako je například cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentilová skupina a cyklohexylová skupina.
Termínem atom halogenu se obecně míní fluor, chlor, brom a jod.
Sloučeniny připravované postupem podle uvedeného vynálezu obecného vzorce I mohou být obecně odvozeny od výchozích sloučenin obecného vzorce II
R
3 ve kterém mají substituenty R, R , R , R , Q a n již shora uvedený význam, přičemž příprava požadovaných sloučenin podle uvedeného vynálezu spočívá v zavedení požadovaného substituentu L do piperidinového kruhu na atom dusíku.
Všeobecně je možno uvést, že zavedení požadovaného substituentu I do meziproduktu, tzn. do sloučeniny obecného vzorce II, může být provedeno běžným způsobem reakcí sloučeniny obecného vzorce II s vhodným reaktivním esterem obecného vzorce III
LY (III) ve kterém
L má již shora uvedený význam, a
Y je reaktivní esterový zbytek, jako je například halogen, s výhodou chlor nebo brom, nebo sulfonyloxyzbytek, jako například methylsulfonyloxyskupina nebo 4-methylfenylsulfonyloxyskupina a podobně.
Kondenzační reakční sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III je možno provést obvyklým způsobem v inertním organickém rozpouštědle, jako je například aromatický uhlovodík, například benzen, methylbenzen, dimethylbenzen a podobně, dále nižší alkanol, například methanol, ethanol, L-butanol a podobně, dále keton, například 4-methyl-2-pentanon a podobně, dále ether, například 1,4-dioxan, 1,1'-oxybisethal a podobně, dále N,N-dimethylformamid /DMF/, dále nitrobenzen a podobně.
Pro uvedenou reakci je možno použít přídavku vhodné bazické sloučeniny, jako je například uhličitanu alkalického kovu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu, nebo organické bazické sloučeniny, jako je například Ν,Ν-diethylethanamin nebo N-/l-methylethyl/-2-propanamin, za účelem vázání vzniklé kyseliny, která se uvolňuje v průběhu reakce. V některých případech je vhodné použít přídavku jodové soli, ve výhodném provedení postupu podle vynálezu je to jodid alkalického kovu. Ke zvýšení reakční rychlosti uvedené reakce je možno použít poněkud zvýšené teploty.
V případě, že substituentem L ve sloučenině obecného vzorce I je /2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-yl/alkylová skupina, potom je vhodné použít reaktivního esteru obecného vzorce III, ve kterém je dusíkový atom v poloze 3, 2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-ylové skupiny substituován vhodnou chránící skupinou, ve výhodném pr.ovedení podle uvedeného vynálezu je to 1-methylethenylová skupina, přičemž po dokončení kondenzační reakce následuje odstranění uvedené chránící skupiny. Odstranění uvedené chránící skupiny může být provedeno obvyklými metodami, jako je například hydrolýza pomocí kyseliny, přičemž se uvolní uvedená 1-methylethenylová skupina.
Ve všech předchozích případech a v postupech přípravy, které budou následovat, mohou být reakční produkty izolovány z reakční směsi a v případě, že to je nutné dále Čištěny podle běžně používaných postupu známých z dosavadního stavu techniky.
Sloučeniny připravované postupem podle uvedeného vynálezu obecného vzorce I mohou být převedeny na therapeuticky účinné netoxické adiční soli s kyselinou zpracováním těchto sloučenin se vhodnou kyselinou, jako je například anorganická kyselina, jako halogenvodíková kyselina, například kyselina chlorovodíková, bromovodíková a podobně, dále kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a podobně, nebo organická kyselina, jako je například kyselina octová, kyselina propanová, kyselina 2-hydroxyoctová, kyselina 2-hydroxypropanová, kyselina 2-oxopropanová, kyselina propandiová, kyselina butandiová, kyselina /Z/-2-butendiová, kyselina /E/-2-butendiová, kyselina 2-hydroxybutandiová, kyselina 2,3-dihydroxybutandiová, kyselina 2-hydroxy-l,2,3-propantrikarboxylová, kyselina benzoová, kyselina 3-fenyl-2-propenová, kyselina alfa-hydroxybenzenoctová, kyselina methansulfonové, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina 4-methylbenzensulfonová, kyselina cyklohexansulfamová, kyselina 2-hydroxybenzooyá, kyselina 4-amino-2-hydroxybenzoová, a podobné jiné kyseliny.
Naopak je možno uvedenou sůl převést zpracováním s alkalickým činidlem na volnou bazickou formu.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce II mohou být obecně připraveny z thiomočovinových
3 derivátů obecného vzorce X, ve kterém R, R , R , R a n mají již shora uvedený význam a P je vhodná chránící skupina, jako je například nižší alkoxykarbonylová skupina nebo fenylmethoxykarbonylová skupina, přičemž při tomto postupu se podrobí sloučenina obecného vzorce X cyklodesulfurační reakci za získání meziproduktu obecného vzorce XI, a potom následuje eliminace chránící skupiny, která se provede obvyklým způsobem.
/X/
/XI/ odstranění chránící skupiny /II/
Uvedená cyklodesulfurace sloučeniny obecného vzorce X za účelem získání sloučeniny obecného vzorce XI může být provedena obvyklým způsobem. Při provádění odstraňování chránící skupiny P mohou být použity běžně žnámé postupy.,Například je možno uvést, že v případě, kdy je uvedenou skupinou nižší alkoxykarbonylová skupina, může být tato skupina odstraněna alkalickou nebo ve výhodném provedení kyselou hydrolýzou, přičemž se použije napříkad kyselina bromovodíková v ledové kyselině octové, a v případě, kdy je uvedenou chránící skupinou fenylmethoxykarbonylová skupina, může být tato skupina odstraněna hydrolýzou alkalickým činidlem nebo kyselinou nebo katalytickou hydrogenací, při které se použije vhodného katalyzátoru, jako je například paladium na dřevném uhlí.
Meziprodukty obecného vzorce XI, ve kterých je substituent R jiný než vodík, mohou být rovněž odvozeny od odpovídajících sloučenin obecného vzorce XI, ve kterých substituent
2 R je vodík, zavedením požadovaného substituentu R běžně známým způsobem pomocí obvyklých postupů.
Thiomočovinové deriváty obecného vzorce X, ve kterých substituent R^ představuje vodík, které jsou označovány jako Xa, mohou být připraveny reakcí vhodného 4-isothiokyanátopiperidinu obecného vzorce XII s vhodným benzendiaminem nebo pyridindiaminem obecného vzorce XIII, jako je například jednoduché míchání reakčních složek společně se vhodným organickým rozpouštědlem, jako je například nižší alkanol, například methanol, ethanol, 2-propanol a podobně.
/XII/ /XIII/
Thiomočovinové deriváty obecného vzorce X, ve kterých substituent R1 má stejný význam jako bylo shora uvedeno, a R je vodík, označované obecným vzorce Xb, mohou být připraveny rakcí vhodného 4-piperidinaminu obecného vzorce XIV s vhodným l-isothiokyanáto-2-nitrobenzenem obecného vzorce XV, přičemž potom následuje redukce nitroskupiny takto získané sloučeniny obecného vzorce XVI běžně známými postupy redukce nitroskupiny na aminovou skupinu, jako je například reakce sloučeniny obecného vzorce XVI s vznikajícím vodíkem nebo katalytickou hydrogenací při využití vhodného katalyzátoru, jako je například paladium na dřevném uhlí, platina na dřevném uhlí a podobně, nebo v přítomnosti více než jednoho tohoto katalyzátoru.
Sloučenina obecného vzorce XIV, která je zde prekurzorem, může být připravena běžnými postupy známými z dosavadního stavu techniky, jako je například redukční aminace odpovídajícího 4-piperidinonu. Uvedené 4-isothiokyanatopiperidiny obecného vzorce XII mohou být naopak připraveny z odpovídajících sloučenin obecného vzorce XIV, ve kterých znamená substituent r! vodík, podle běžných metod přípravy isothiokyanátů z primárních aminů, jako je například reakce aminu se sirouhlíkem v alkalickém prostředí, přičemž potom následuje přídavek vhodného nižšího alkylkarbonochloridátu do reakční směsi.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce XII, ve kterém znamená substituent P nižší alkoxykarbonyl nebo fenylmethoxykarbonylovou skupinu, mohou být rovněž připraveny reakcí odpovídající výchozí sloučeniny obecného vzorce XII, ve kterém znamená substituent P fenylmethylovou skupinu, s vhodným karbonochloridátem.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce V mohou být připraveny použitím běžně známých postupů, jak již bylo uvedeno výše v případě přípravy thiomočovinových derivátů obecného vzorce X, vycházeje ovšem z vhodného 4-piperidinonu nebo 4-piperidinaminu, ve kterých je vždy přítomen L substituent na piperidinovém dusíku.
Základními výchozími sloučeninami ve všech uvedených postupech přípravy jsou běžně známé sloučeniny nebo sloučeniny, které mohou být připraveny běžnými postupy známými z dosavadního stavu techniky pro přípravu obdobných sloučenin.
Postup přípravy 4-/halogenalkyl/-2H-l,4-benzoxazin-3/4H/-onů, jako například N-substituční reakcí 2H-1,4-benzoxazin-3/4H/-onu dihalogen-niíší alkylovou skupinou, je popsán v belgickém patentu č. 859 415. Sloučenina obecného vzorce XIX, tzn. 1,3-dihydro-l-/3-oxobutyl/-2H-benzimidazol-2-on, může být připravena tak, že se 1,3-dihydro-l-/l-methylethenyl/vzniklého 1,3-dihydro-l-/l-methylethenyl/-3- [^3-oxobutylJvzorce XVIII:
-2H-benzimidazol-2-on obecného vzorce XVII a 3-buten-2-on podrobí Michaelově adiční reakci v přítomnosti bazické sloučeniny, jako je například Ν,Ν-diethylethanamin a podobně, přičemž potom následuje hydrolýza takto -2H-benzimidazol-2-onu obecného
0 A H3C-C-N NH \ / 0 II
-f* Ulij“!*“”-v ’
H
/XVII/ '—' Michaelova adiční reakce
O
O
II
-ch2-ch2-c-ch3 /XVII/ hydrolýza '1
/XIX/
Uvedené přechodné sloučeniny obecného vzorce II а XI jsou novými sloučeninami a z hlediska jejich použití jako výchozích látek pro přípravu farmaďeuticky účinných sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I, tvoří nový znak uvedeného vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I, získané postupem podle uvedeného vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami jsou účinnými antihistaminovými činidly a z těchto důvodů mohou být použity pro přípravu cenných léčiv pro léčení zvířat a lidí.
Uvedené antihistaminové vlastnosti sloučenin získaných postupem podle uvedeného vynálezu obecného vzorce I budou demonstrovány v následujícím testu. .
Ochrana krys proti lethalitě navozené pomocí sloučeniny 48/80.
Z dosavadního stavu techniky je známa a popsána sloučenina 48/80, což je směs oligomerů získaných kondenzací p-methoxy-N-methyl-fenethylaminu s formaldehydem, přičemž bylo zjištěno, že tato sloučenina je účinným činidlem uvolňujícím histamin /viz Int. Arch. Allergy, 13, 336, 1958/. Ochrana před účinky této uvedené sloučeniny 48/80, která navozuje letální oběhový kolaps, se jeví jako jednoduchý způsob kvantitativního zhodnocení antihistaminové účinnosti dále uvedených testovaných sloučenin. Pro tento pokus bylo použito samečků krys druhu Wistar, kteří vážili v rozmezí od 240 do 260 gramů. Tyto krysy byly nejdříve ponechány vyhladovění přes noc a potom byly přemístěny do větraných laboratoří /teplota 21 + 1 °C, relativní vlhkost 65 + 5 %/.
Uvedené krysy byly potom ošetřeny subkutánně nebo orálně budto testovanými sloučeninami nebo rozpouštědlem уroztok chloridu sodného o koncentraci 0,9 %/. Jednu hodinu po tomto ošetření byla intravenozně vstříknuta sloučenina 48/80, čerstvě rozpuštěná ve vodě, o dávce 0,5 mg/kg /0,2 mililitry na 100 gramů tělesné hmotnosti/. Při provádění kontrolních testů, při kterých bylo vstřikováno ošetřovaným zvířatům v počtu 250 kusů uvedeného množství roztoku a poté standardní množství sloučeniny 48/80, bylo zjištěno, že po čtyřech hodinách zůstalo na živu z uvedeného počtu zvířat maximálně 2,8 %. Celkový počet zvířat, které přežily po čtyřhodinovém testu byl vzat jako kriterium účinnosti ochrany léčiva podle vynálezu.
Při provádění uvedených testů bylo zjištěno, že sloučeniny, připravené postupem podle vynálezu, obecného vzorce I a farmaceutické přijatelné soli ve formě adičních solí s kyselinou, jsou velmi účinnými prostředky, přičemž tyto sloučeniny projevovaly ochranu před účinky sloučeniny 48/80, způsobující lethalitu, u uvedených zvířat při dávkách orálních a subkutánních maximálně 2,5 mg/kg. U četného množství sloučenin podle uvedeného vynálezu bylo zjištěno, že jsou účinnými dokonce i při dávkách 0,16 mg/kg.
Z hlediska užitečné antihistaminové účinnosti mohou být sloučeniny, připravované postupem podle vynálezu, používány v různých farmaceutických formách pro účely podávání. Při přípravě farmaceutických prostředků obsahujících jako účinnou látku sloučeninu připravenou postupem podle vynálezu, se účinné antihistaminové množství jednotlivé sloučeniny, v bazické formě nebo ve formě adiční soli s kyselinou, kombinuje ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem, přičemž tento nosič se může vyskytnout v různých formách, což závisí na formě přípravku, který je určen к podávání. Tyto farmaceutické prostředky jsou výhodné ve formě jednotkového dávkového množství pro podávání orální, rektální nebo pro parenterální injekce.
Například je možno uvést, že v případě přípravy přípravků ve formě orálního dávkového množství je možno použít jakéhokoliv obvyklého farmaceutického media, jako je například voda, glykoly, oleje, alkoholy a podobně, v případech přípravy orálních, kapalných prostředků, jako jsou suspenze, syrupy, elixíry a roztoky, nebo mohou být použity pevné nosičové látky, jako je například škrob, cukry, kaolin, maziva, pojivá, kypřiči činidla a podobně, v případech přípravy prásků, pilulek, kapslí a tablet. Z hlediska snadnosti podávání představují tablety a kapsle nejvýhodnější formu pro orální dávkované množství, přičemž se v tomto případě obvykle používá pevných farmaceutických nosičových látek.
Pro přípravu parenterálních směsí obsahuje obvykle nosič sterilní vodu, přinejmenším ve formě převažující části, a kromě toho je možno použít další složky, například к podpoře rozpustnosti. Roztoky pro injekce se například připraví tak, že nosičem je solný roztok, roztok glukózy nebo směs solného roztoku a roztoku glukózy. Rovněž je možno připravit suspenze pro injekce, přičemž v tomto případě mohou být použity vhodné kapalné nosiče, suspenzní činidla a podobně. Adiční sole s kyselinami sloučenin obecného vzorce I, připravených postupem podle uvedeného vynálezu, jsou pro svoji dobrou rozpustnost ve vodě vzhledem к bazické formě uvedených sloučenin, vhodnější pro přípravu vodných prostředků.
Z hlediska snadnosti podávání a stejnoměrnosti dávkování je zvláště výhodné připravit výše uvedené farmaceutické prostředky v dávkové jednotkové formě. Jednotková dávková forma použitá v tomto popisu znamená samostatnou dávku vhodnou pro stejnoměrné dávkování, přičemž každá jednotka obsahuje předem stanovené množství účinné složky, která poskytne požadovaný
therapeutický účinek ve spojení s požadovaným farmaceutickým nosičem. Jako příklad těchto jednotkových dávkových forem je možno uvést tablety /včetně náplňových nebo povlečených tablet/, kapsle, pilulky, prášková balení, oplatky, vstřikovatelné roztoky nebo suspenze, malé lžičky nebo velké lžičky, a podobně, a rovněž je možno použít kombinace jednotlivých výše uvedených dávek.
V následujícím jsou uvedeny příklady provedení, které předmětný vynálezu blíže ilustrují, aniž by jej jakýmkoliv způsobem omezovaly. Pokud nebude výslovně uvedeno jinak, jsou všechny díly hmotnostní.
A. Příprava přechodných produktů:
Příklad 1
Podle tohoto provedení se postupuje tak, že se směs složená ze 102 dílů 4-oxo-l-piperidinkarboxylátu ethylnatého, 50 dílů methanaminu a 400 dílů methanolu hydrogenuje při normálním tlaku a při teplotě místnosti v přítomnosti 5 dílů paladia na dřevěném uhlí s obsahem katalyzátoru 10 %. Poté co se spotřebuje vypočtené množství vodíku se katalyzátor odfiltruje přes Hyflo-papír a získaný filtrát se odpaří, přičemž se získá 111 dílů 4-/methylamino/-l-piperidinkarboxylátu ethylnatého, ve formě zbytku.
V dalším postupu se к míchané a chlazené směsi složené ze 4 dílů hydroxidu sodného v 60 dílech vody, přidá postupně 7,9 dílů sirouhlíku a 17,2 dílů 4-amino-l-piperidinkarboxylátu ethylnatého při teplotě pohybující se pod 10 °C. V míchání se potom pokračuje po dobu 30 minut při výše uvedené teplotě. Potom se po kapkách přidá к takto získané směsi 10,9 dílů karbonochloridátu ethylnatého /nastane exothermická reakce a teplota se zvýší na asi 35 °C/. Po dokončení reakce se v míchání pokračuje po dobu 2 hodin při teplotě 60 °C. Získaná reakční směs se potom ochladí a takto připravený produkt se extrahuje methylbenzenem. Získaný extrakt se usuší, potom se zfiltruje a odpaří. Výsledkem tohoto postupu je 22 dílů /100 %/ 4-isothiokyanato-l-piperidinkarboxylátu ethylnatého ve formě zbytku.
Zopakováním postupu podle uvedeného druhého stupně, přičemž se vychází z vhodného aminu, je možno připravit rovněž následující sloučeniny:
4-isothiokyanato-l-/fenylmethyl/piperidin, a .1- £1,4-bis/4-fluorfenyl/butylJ-4-isothiokyanatopiperidin, teplota tání 92 °C. Příklad 2
Podle tohoto provedení se postupuje tak, že se к míchanému roztoku, který je složen ze
28,4 dílů 4-isothiokyanato-l-/fenylmethyl/piperidinu ve 315 dílech methylberjzenu, přidá po kapkách 41 dílů /fenylmethyl/karbonochloridátu při teplotě okolí. Po dokončení tohoto přidávání se celková směs zahřeje na teplotu refluxu a v míchání se pokračuje přes noc při teplotě zpětného chladiče. V dalším postupu se reakční směs ochladí a rozpouštědlo se odpaří. Takto získaný zbytek se čistí pomocí sloupcové chromatografie přes silikagel, přičemž jako eluční činidlo se použije trichlormethan. Čisté frakce se oddělí a eluční činidlo se odpaří, přičemž výsledkem tohoto postupu je 32 dílů /97 %/ 4-isothiokyanato-l-piperidinkarboxylátu fenylmethylnatého, který se získá ^ako zbytek.
Příklad 3
Podle tohoto provedení se postupuje tak, že se směs, skládající se z 9,7 dílů 4-fluorbenzenmethanaminu ve formě hydrochloridu, 9,4 dílů 2-chlor-3-nitropyridinu, 10,6 dílů uhličitanu sodného, 0,1 dílů jodidu draselného a 90 dílů Ν,Ν-dimethylformamidu, míchá po dobu 1 hodiny při teplotě 90 °C . Takto získaná směs se ochladí a nalije do vody. Vysrážený produkt se zfiltruje a potom se ponechá vykrystalovat z 2-propanolu. Výsledkem tohoto postupu je
10,5 dílů /71 %/ N-/4-fluorfenylmethyl/-3-nitro-2-pyridinaminu o teplotě tání 76 °C.
V dalším postupu se směs skládající se z 10,5 dílů N-/4~fluorfenylmethyl/-3-nitro-2-pyridinaminu a 200 dílů methanolu, hydrogenuje při normálním tlaku a při teplotě okolí pomocí 2 dílů Raneyova niklového katalyzátoru. Poté co se spotřebuje vypočtené množství vodíku, se katalyzátor odfiltruje a získaný filtrát se odpaří. Výsledkem tohoto postupu je 2
9,3 dílů /100 %/ N -/4-fluorfenylmethyl/-2,3-pyridindiaminu ve formě zbytku.
Použitím stejného postupu jako uvedeno shora a použitím ekvivalentního, množství vhodných výchozích materiálů je možno tímto postupem připravit rovněž následující sloučeniny: N1-/fenylmethyl/-4-^trifluormethyl]-1,2-benzendiamin, a 4-chlor-N1-/4-fluorfenylmethy1/-1,2-benzendiamin.
Příklad 4
Podle tohoto provedení se postupuje tak, že se směs skládající se ze 34,8 dílů. 1,3-dihydro-l-/l-methylethenyl/-2H-benzimidazol-2“onu, 28 dílů 3--buten-2-onu, 20,2 dílů N,N-diethylethanaminu a 270 dílů tetrahydrofuranu míchá a zahřívá pod zpětným chladičem před week-end. Získaná reakční směs se potom odpaří. Výsledkem tohoto postupu je 48,8 dílů /100 %/ 1',3-dihydro-J-/l-methylethenyl/-3-/3-oxobutyl/-2H~benzimidazol-2-onu ve formě zbytku.,
V dalším postupu podle tohoto příkladu se směs skládající se ze 48,8 dílů 1,3-dihydro-l-/l“methylethenyl/-3-^3-oxobutylj-2H-benzimidazol-2-onu, 12 dílů 2-propanolu, nasytí plynným chlorovodíkem a 240 díly 2-propanolu a potom se směs míchá po dobu 3 hodin při teplotě okolí. Tímto postupem se vysráží produkt, který se odfiltruje, potom se promyje 2,2'-oxybispropanu a usuší se. Výsledkem tohoto postupu je 3Ό dílů /73,4 %/ l,3-dihydro-l-/3-oxobutyl/-2H“benzimidazol-2-on.
Příklad 5
V tomto příkladu se postupuje tak, že se к míchané směsi skládající se z 9 dílů 2H-1,4-benzoxazin-3-/4H/-onu, 0,9 dílů N,N,N-triethylbenzenmethanaminiumchloridu, 9 dílů hydroxidu sodného o koncentraci 50 % a 24 dílů vody, přidá 10,4 dílů l-brom~3~chlorpropanu při teplotě 30 °C. Takto připravená směs se potom zahřeje na teplotu 90 °C a v míchání se pokračuje po dobu 3 hodin při výše uvedené teplotě. Takto·získaná reakční směs se ochladí na teplotu asi 70 °C, potom se к ní přidá methylbenzen a takto získaná směs se míchá přes noc při teplotě okolí. Tímto postupem vznikne organická fáze, která se oddělí, usuší, zfiltruje a odpaří. Výsledkem tohoto postupu je 10 dílů 4-/3-c:hlorpropyl/-2H-l, 4-benzoxazin-3/4H/-onu, ve formě zbytku.
Příklad 6 tohoto příkladu se postupuje tak, že se směs skládající se z 10,6 dílů 4-isothio.........................1 ., ,
Podle kyanato-l-piperidinkarboxylátu ethylnatého, 11,6 dílů 4-chlor-N1-/fenylmethyl/-l,2-benzendiaminu a 90 dílů tetrahydrofuranu, míchá přes noc při teplotě okolí. Takto získaná reakční směs se potom odpaří. Výsledkem postupu podle tohoto příkladu je 21 dílů /100 %/ 4- f{í(5-chlor-2- p fenylmethy1/aminoJ fenyljamino]thwxomethylj aminoj -l-piperidinkarboxylátu ethylnatého, přičemž teplota tání takto získaného produktu činí 162 °c.
Příklad 7
V postupu podle tohoto příkladu se postupuje stejným způsobem jako to bylo uvedeno v příkladu 6, přičemž se použije ekvivalentní množství vhodného výchozího materiálu a výsledkem tohoto postupu jsou v jednotlivých případech následující sloučeniny:
ve formě zbytku;
karboxylát ethylnatý ve formě zbytku;
4-[£[/2-amino-4-fluorfenyl/aminoj thioxomethyljaminoj -1-piperidinkarboxylát ethylnatý ve formě zbytku;
-chlor-2-£/4-fluorfenylmethyl/ aminojfenyl -amino thioxomethyl amino -1-piperidinkarboxylát ethylnatý ve formě zbytku;
N-/2-nitrofenyl/-N'-p-/2-fenylethyl/-4-piperidinylJ-N'-/fenylmethyl/-thiomočovina, o teplotě tání 151,1 °C;
teplota tání 176,9 °C,
Hit/ 2-fenylamino,
154,2 °C, a aminothioxomethylJaminoJ-l-piperidinkarboxylát, teplota tání
4-í[2-/4-fluorfenylamino/fenyl]aminoIthioxome· amino(-1-piperidinkarboxylát ethylnatý ve formě zbytku.
Příklade
Podle tohoto provedení se postupuje tak, že se směs skládající se z 21,6 dílů 1-isothiokyanato-2-nitrobenzenu a 45 dílů tetrahydrofuranu, míchá dokud se nerozpustí všechen pevný materiál. Potom se к takto získanému roztoku přidá 29,5 dílu N-/l-methylethyl/-l-^2-fenylethyl]-4-piperidin aminu a 160 dílů ethanolu a takto vzniklá směs se míchá přes noc při teplotě okolí. Takto získaná reakční směs se odpaří a vzniklý zbytek se krystaluje z 2-propanolu. Produkt získaný tímto shora uvedeným postupem se odfiltruje a usuší. Výsledkem postupu podle tohoto příkladu je 43 dílů /84 %/ N-/l-methylethyl/-N'-[2-nitrofenyl]-N-[l-/2-fenylethyl/thiomočovina, přičemž teplota tání tohoto produktu činí 100,6 °C.
-4-pipe:
Příklad 9
V provedení podle tohoto příkladu se postupuje tak, že se opakuje postup uvedený v příkladu 8, přičemž výsledkem tohoto postupu jsou následující thiomočovinové deriváty, které se připraví reakcí vhodného 4-piperidinaminu s vhodným l-isothiokyanato-2-nitrobenzenem.
4—pDUtyl£/2-nitrofenyl/aminothioxomethyljaminoJ-l-piperidinkarboxylát ethylnatý ve formě zbytku,
N-ethyl-N'-/2-nitrofenyl/-N-£1-/2-fenylethy1/-4-piperidinyljthiomočovina,
N-/2-nitrofenyl/-N'-£l-/2-fenylethyl/-4-piperidinylJ-N'-propylthiomočovina, o teplotě tání 90,3 °C,
N-cyklopropyl-N'-/2-nitrofeny1/-N-£1-/2-fenylethyl/-4-piperidinylj-thiomočovina, o teplotě tání 150,1 °C, a
С, cis + trans 3-methyl-4-['Q/2-nitrofenyl/aminoJthioxomethylj-aminoj-l-piperidinkarboxylát methylnatý, o teplotě tání 157,5 °C.
Příklad 10
Podle tohoto příkladu provedení se postupuje tak, že se směs, skládající se ze 43 dílů N-/l-methylethyl/-N'-/2-nitrofenyl/-N-£l-/2-fenylethyl/-4-piperidinylJ thiomočoviny a 800 dílů methanolu, nasytí amoniakem a potom se tato směs hydrogenuje při normálním tlaku a při teplotě okolí za účasti 6 dílů paladia na aktivním uhlí o koncentraci 10 % a 6 dílů platiny na dřevěném uhlí o koncentraci 5 %, jako katalyzátorem. Potom se ponechá proběhnout hydrogenační reakce dokud se nespotřebuje všechen vodík, předem vypočtený pro tuto reakci, a katalyzátor se odfiltruje přes Hyflo-papír a takto získaný filtrát se odpaří. Výsledkem tohoto postupu je 39 dílů /100%/ N-/2~aminofenyl/-N'-£l-methylethyl]-N'-£l-/2-fenylethyl/-4-piperidinylJthiomočoviny ve formě zbytku.
Příklad
V provedení se použije ekvivalentního množství vhodné výsledkem jsou následující sloučeniny:
podle tohoto příkladu se postupuje stejným způsobem jako v příkladu 10,. přičemž nitro-sloučeniny jako výchozího materiálu, a
4-[£[/2-aminofenyl/aminoJthioxomethylj-methylaminoj-1-piperidinylkarboxylát ethylnatý,
4-£[/2-aminofeny1/aminothioxomethylj-butylaminoj-l-piperidinylkarboxylát ethylnatý,
N-/2-aminofenyl/-N'-£1-/2-fenylethyl/-4-piperidinyljthiomočovina,
N-/2-aminofenyl/-Ν' - £1-/2-fenylethyl/-4-piperidiny1 -Ν'-propylthiomočovina,
N-/2-aminofenyl/-N'-cyklopropyl-N'“£1-/2-fenylethyl/-4-piperidinyljthiomočovina,
4-£[/2-aminofenyl/aminoJthioxomethyl-aminoJ-3-methy1-1-piperidinylkarboxylát methylnatý,
N-/2-aminofenyl./~N'*-(l-/2-fenylethyl/-4-piperidinylJ-N'-/fenylmethyl/thiomočovina, ve formě zbytku.
Příklad 12
Podle tohoto příkladu se postupuje tak, že se směs, skládající se z 23 dílů 4-(^2-(/4-fluorfenylmethy1/amino]-3-pyridinylaminoj-thioxomethylamino]-1-piperidinylkarboxylátu fenylmethylnatého, 17 dílů kysličníku rtuti, 0,1 dílů síry a 450 dílů tetrahydrofuranu, míchá a zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Potom se takto získaná reakční směs zfiltruje přes Hyflo-papír a takto získaný filtrát se odpaří. Tímto shora uvedeným postupem se získá zbytek, který se ponechá krystalovat ze směsi 4-methy1-2-pentanonu a 2,2 *-oxybispropanu„
Takto získaný produkt se odfiltruje a usuší. Výsledkem provedení postupu podle tohoto příkladu
I je 20 dílů /93 %/ 4-^3-/4-fluorfenylmethyl/-3H-imidazo£4,5,b]pyridin-2-ylamino]-l-piperidinkarboxylátu fenylmethylnatého, přičemž teplota tání tohoto produktu je 130 °C.
Příklad 13
V provedení podle tohoto příkladu se postupuje stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 12, přičemž se použije ekvivalentních množství výchozích sloučenin a výsledkem tohoto postupu jsou následující produkty:
4-[/lH-benzimidazol-2-yl/methylaminoj-l-piperidinkarboxylát ethylnatý,
4-í/lH-benzimidazol-2-yl/butylaminoJ-l-piperidinkarboxylát ethylnatý, o teplotě tání
225,9 °C,
4-£l-/fenylmethyl/-5-/trifluormethyl/-lH-benzimidazol-2-ylaminoJ-l-piperidinkarboxylát ethylnatý, o bodu tání 200 °C,
4-/5-fluor-lH-benzimidazol-2-ylamino/-l-piperidinkarboxylát ethylnatý, o bodu tání
227,5 °C,
4-[5-chlor-l-/fenylmethyl-lH-benzimidazol-2-ylaminoJ-l-piperidinkarboxylát ethylnatý, o bodu tání 211,9 °C,
4-[з-/fenylmethyl/-3H-imidazo[4,5-bjpyridin-2-ylaminoj-l-piperidinkarboxylát ethylnatý, o teplotě tání 148,6 °C,
4- ^5-chlor-l-/4-f luorfenylmethyl/~ 1 H-benzimid.azol-2-yl-aminoJ-~l-piperidinkarboxylát ethylnatý, o teplotě tání 215,8 °C, .
4-/lH-benzimidazol-2-ylamino/-3-methyl-l-piperidinkarboxylát methylnatý, o teplotě tání 155 °C,
4-^3-/4-fluorfenylmethyl/-3H-imidazo^4,5-b]-pyridin-2-ylaminoJ-l-piperidinkarboxylát, o teplotě tání 134,4 °C,
4-p3H-imidazo^4,5-bJpyridin-2-yl/aminoJ-1-piperidinkarboxylát ethylnatý, o teplotě tání
216,1 °C,
4-/l-fenyl-lH-benzimidazol-2-ylamino/-l-piperidinkarboxylát ethylnatý, o teplotě tání
137 °C, a ’
4-[1-/4-fluorbenyl/-lH-benzimidazol-2-ylaminoJ-l-piperidinkarboxylát ethylnatý, o teplotě tání 153 °C.
Příklad 14 získaná reakční směs odpaří a získaný zbytek se vloží do vody. Tato směs se potom zalkalizuje přídavkem hydroxidu amonného a získaný produkt se extrahuje dichlormethanem. Takto se získá extrakt, který se suší zfiltruje a odpaří. Vzniklý zbytek se krystaluje ze směsi 2-prapanolu a 2,2'-oxybispropanu. Produkt získaný shora uvedeným postupem se zfiltruje a usuší. Výsledkem postupu podle tohoto příkladu je 7 dílů /28%/ 4-/lH-benzimidazol-2-ylamino/-l-piperidinkarboxy látu ethylnatého.
Podle tohoto příkladu se postupuje tak, Že se směs skládající se ze 28 dílů 4-£[/2-amino-.
fenyl/aminothioxomethyljaminoj-l-piperidinkarboxylátu ethylnatého, 112 dílů jodmethanu a
240 dílů ethanolu, míchá a zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 8 hodin. Potom se takto
Použitím stejného postupu, přičemž se použije ekvivalentních množství vhodných výchozích sloučenin, je možno připravit následující sloučeniny:
4-/5-chlor-lH-benzimidazol-2-ylamino/-l~piperidinkarboxylát ethylnatý, o teplotě tání
234,1 °C, a
4-/5-methy1-1H-benzimidazol-2-ylamino/-1-piperidinkarboxylát ethylnatý.
Příklad 15
Podle tohoto příkladu se postupuje tak, že se směs, skládající se z 19 dílů 4-/lH-benzimidazol-2-ylamino/-3-methyl-l-piperidinkarboxylátu methylnatého, 11 dílů l-/chlormethyl/-4-fluorbenzenu, 6 dílů uhličitanu sodného a 135 dílů Ν,Ν-dimethylformamidu, míchá a zahřívá přes noc při teplotě 70 °C. Takto získaná reakční směs se potom ochladí a nalije se do vody. Takto vzniklý produkt se extrahuje třikrát methylbenzenem. Vzniklé spojené extrakty se potom suší, filtrují a odpaří. Produkt získaný shora uvedeným postupem ve formě zbytku se čistí sloupcovou chromatografií přes silikagel, přičemž se použije trichlormethanu a methanolu /96:4 objemům/ jako elučního činidla. Čisté frakce se spojí a eluent se odpaří. Získaný zbytek se krystaluje ze směsi 2-propanonu a 2,2'-oxybispropanu. Takto vzniklý produkt se odfiltruje a usuší. Výsledkem tohoto postupu je 8 dílů /38 %/ 4-[1-fluorfenylmethyl/-lH-benzimidazol-2-ylaminoJ-3-methyl-l-piperidinkarboxylátu methylnatého, o bodu tání 172,5 °C.
Příklad 16
Podle tohoto příkladu se postupuje stejným způsobem jako to bylo uvedeno v příkladu
13, přičemž následující 4-/1-R -lH-benzimidazol-2-ylamino/“l-piperidinkarboxyláty se připraví alkylací odpovídajícího 4-/lH-benzimidazol-2-ylamino/-l-piperidinkarboxylátu se vhodným chloridem, bromidem nebo jodidem obecného vzorce R X. Data jsou uvedena v tabulce 1.
Nižší alkyl R R1 R2 (R3)n. Teplota tání
C2H5 H H CH3 H 166,7 °c
C2H5 H H CH3 5(6)-CH3 142,0 °c
c2h5 H H C2H5 H -
C2H5 H H nC3H7 H -
C2H5 H H iC3H7 H -
c2h5 H H nC4H9 H ’ -
C2H5 H H nC5Hll H -
C2H5 H H пС6Й13 H -
C2H5 H H nC 7 Hi5 H -
I
Tabulka 1 pokračování
Nižší alkyl R R1 R2 '*3>η Teplota tání
c2H5 H H O H -
C2H5 H H 4-Br-C6H4’CH2 H -
C2H5 H H C6H5“CH2 5(6)-CH3 179,3 °C
C2H5 H H C6H5-CH2 H -
C2H5 H H 2-C1-CsH4-CH2 H 213,4 °C
c2h5 H H 4-Cl-C6H4-CH2 H 202,6 °C
c2h5 H H 4-CH3-C6H4-cH2 H 177,7 °C
C2H5 H H 4-P-C6H4-CH 2 H -
C2H5 H . H 2-F-C6H4-CH2 H 176,0 °C
C2H 5 H H 4-P-C6 H4-CH2 5(6)-CH3 173,3 °C
C2H5 H H 4-F-C6H4-CH2 5(6)-F 182,5 °C
C2H5 H H C6H5-CH2 5(6)-F 184,0 °C
CHj CH3 H C6H5-CH2 H 191,0 °C
(cis + trans izomer)
C2H5 H H 4-*Ю2-С6Н4-СН2 H
C2H5 H CH3 C6H5-CH2 H 258,0 °C . (HC1 sůl)
c2h5 H H 4_F.2-CH3-C6H3-CH2 H -
Příklad 17
Podle tohoto příkladu se postupuje tak, že směs, skládající se ze 7 dílů 4~[t5/6/-fluor-1-/4-fluorfenylmethyl/-lH-benzimidazol-2-ylJamino-l-piperidinkarboxylátu ethylnatého, a 300 dílů roztoku kyseliny bromovodíkové o koncentraci 48 % v ledové kyselině octové, se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Takto získaná reakční směs se odpaří a vzniklý zbytek se vaří v 2-propanolu. V dalším postupu podle tohoto provedení se přidá 2,2'-oxybispropan a za chlazení se produkt ponechá krystalovat. Potom se takto vzniklý produkt odfiltruje a usuší. Výsledkem tohoto postupu je 7,2 díly /88,2 %/ dihydrobromidu 5/6/-fluor-l-/4-fluorfenylmethyl/-N-[4-piperidinylJ-lH-benzimidazol-2-aminu, přičemž teplota tání tohoto produktu činí 285,6 °C.
Příklad 13
S použitím postupu podle příkladu je možno připravit následující 1-R
-N-/4-piperidinyl/19
-lH-benzimidazol-2-aminy hydrolýzou odpovídajících 1-piperidinkarboxylátů methylnatých nebo ethylnatých. Potřebná data jsou uvedena v tabulce 2.
Tabulka 2
R R1 R2 (R3)n Q Báze nebo sůl Teplota tání
H H H ' 5-C1 CH 2HBr -
H H H H CH 2HBr -
H H CH3 5 (6)-CH3 CH 2HBr
H H H 5 CH3 CH 2HBr -
H H CH3 H CH 2HBr -
H H C2H5 H CH 2HBr . 1/2 H20 -
H H nC3H 7 H CH 2HBr -
H H C6H5“CH2 H CH 2HBr -
H H nC5Hll H CH báze -
H H nC7Hll H CH báze -
H H nC4H9 H CH báze -
H H nC6H13 . II CH báze -
H H Ό H CH báze -
H H ÍC3H7 H CH báze
H CH3 H H CH 2HBr ’ H2° -
H H 2-Cl-C6H4-CH2 H CH báze -
H H 4-Cl-C6H4-CH2 H CH 2HBr H2° -
H H 4-Br-C6H4-CH2 H CH 2HBr • H2° > 300 °c
H H 4-CH3-c6h4-CH2 H CH 2HBr -
H II 4-F-C6H4-CH2 H CH 2HBr -
H nc4H9 H H CH 2HBr * H2° 223,1 °C
Tabulka 2 pokračování
R R1 R2 (R3>n Q Báze nebo sůl A* Teplota tání
H H 2-F-C6H4-CH2 H CH 2HBr -
H H CclIc-CHO 6 b z 5-CF 3 CH 2HBr -
H H C6H5'CH2 5-C1 CH 2HBr >260 °C
H H C6H5'CH2 H N 2HC1 . H2O 298,1 °C
H H 4-F-C6H4-CH2 5-C1 CH ’ 2HBr >260 °C
H H 4-F-C6H4-CH2 5(6)-CH3 CH 2HBr -
H H C6H5-CH2 5 (6)-CH3 CH 2HBr -
H H C6H5-CH2 5(6)-F CH 2HBr >260 °C
3-CH3 H 4-F-C6H4-ch 2 H CH 2HBr -
3-CH3 H C6H5-CH2 H CH 2HBr . H2O 250,2 °C
(cis + trans izomer)
H H C6H5 H CH 2HBr . H2O >300 °C
H H 4-F-C6 H4 H CH 2HBr >300 °C
H H 4-№2-с6И4-сн2 H CH 2HBr -
H H 4-F-2-CH3- H CH 2НВГ -
-С 6н3-Сн2
P ř í к lad 19
Podle tohoto příkladu se postupuje tak, že se směs, skládající se ze 20 dílů 4-^3-/4-fluorfenylmethyl/-3H-imidazo^4,5-b]pyridin-2-ylaminoJ-l-piperidinkarboxylátu a 160 dílů methanolu, se hydrogenuje při normálním tlaku a při teplotě okolí za účasti 2 dílů paladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru, o koncentraci 10 %. Poté co se spotřebuje předem zjištěné množství vodíku se použitý katalyzátor odfiltruje a získaný filtrát se odpaří. Takto získaný zbytek se vaří v 2,2-oxybispropanu. Po tomto opatření zbude ještě nerozpuštěný produkt, který se zfiltruje a převede se na sůl s chlorovodíkovou kyselinou v 2-propanolu. Takto získaná sůl se odfiltruje a usuší. Výsledkem tohoto postupu je 12 dílů 3-/4-fluorfenylmethyl/-N-(4-piperidiny1J-3H-imidazo£4,5-bJpyridin-2-aminu ve formě dihydrochloridmonohydrátu, přičemž teplota tání takto získaného produktu činí 269,7 °C.
B. Příprava konečných produktů:
Příklad 20
Podle provedení v tomto příkladu se směs skládající se ze 2 dílů 2-/bromethoxy/benzenu, dílů 1-/fenylmethyl/-N-(4-piperidinylJ~lH-benz-imidazol-2-aminu, 2 dílů uhličitanu sodného,
0,1 dílů jodidu draselného a 90 dílů Ν,Ν-dimethylformamidu, míchá přes noc při teplotě 70 °C.
Takto získaná reakční směs se potom ochladí a nalije se do vody. Takto získaný produkt se extrahuje methylbenzenem. Vzniklý extrakt se usuší, zfiltruje a odpaří. Výsledkem tohoto postupu je zbytek, který se převede na hydrochlorid v 2-propanonu. Tato sůl se potom v dalším postupu odfiltruje a usuší. Výsledkem postupu podle tohoto příkladu je 3,5 dílu /70 %/ N-£l-/2-fenoxyethyl/“4-piperidinylJ-l“/fenylmethyl/-lH-benzimidazol-2-aminu ve formě dihydrochloridmonohydrátu, přičemž teplota tání tohoto produktu je 197,6 °C.
Příklad 21
S použitím postupu podle příkladu 20 a dále použitím ekvivalentních množství vhodných výchozích sloučenin je možno připravit následující sloučeniny ve formě volné bazické sloučeniny nebo ve formě adiční sole s kyselinou po reakci volné báze s vhodnou kyselinou. Potřebné údaje jsou uvedeny v následujících tabulkách 3 a 4.
Tabulka 3
L R ' R1 R2 Q Báze nebo sůl Teplota tání
c6H5-(cH2) ’ 2 H H CH3 H CH 2HC1.1/2H2O 298,3 °c
CgH5-(CH2) '2 H H C2H5 H CH báze 192,8 °c
c6h5-(ch2) 2 H H nC3H 7 H CH 2HC1.1/2H2O 278,8 °c
C 6H5-(CH2) '2 H H C,Hc-CH 6 5 2 H CH báze 141,9 °c
C6H5-(CH2) 2 H H nC5Hll H CH 2HC1.H2O 243,5 °c
c6H5-(CH 2) 2 H H nC7H15 H CH 2HC1.H2O 212,8 °c
C6H5-(CH2) 2 H H nC4H9 H CH 2HC1.2H2O ' 274,4 °c
c6H5-(CH2) 2 H H nC6H13 H CH 2HC1.H2O 224,2 °c
CgH5-(CH2) 2 • H H -с H Cil 2HC1.2H2O 285,6 °c
C6H5-(CH2) 2 H H iC3H7 H CH 2HC1 295,8 °c
c6H5-(cH2) 2 . H CH3 H H CH 2HC1 299,6 °c
c6H5-<cH2) 2 H H 2-Cl-C6 H4-CH2 H CH 2HC1.1/2H2O 244,4 °c
c6h5-(ch2) 2 H H 4-Br-Cg H4-CH2 H CH 2HC1.H2O 251,5 °c
Tabulka 3 pokračování
• L R R1 R2 (R3)n Q Báze nebo sůl Teplota tání
C6H5-(CH2>2 H H 4-CH3-C6 H4-CH2 H CH 2HC1.H2O 191,4 °C
c 6h5-(ch2)2 H H 4-Р-С6Н4-СН2 H CH 2HC1 281,1 °C
C6H5-(CH2’2 H nC4H9 H H CH báze 183,4 °C
€6Η5-(αι2>2 H H 2-F-C6H4-CH2 H CH báze 138,6 °C
C6H5-,CH2>2 H H H H CH báze 192,1 °C
C6H5-(CH2'2 H H C6H5-CH2 5'CF3 CH 2HC1 • 264,7 °C
C6H5-(CH2>2 H H 4-F-C6H4-CH2 5-C1 CH báze 168,3 °C
c6 H 5- (ch2)2 H H 4-f-c6h4-ch2 5(6)-CH3 CH báze 203-215 °C
C6H5-(CH2>2 H H C6H5-CH2 5(6)-CH3 CH báze 181,9 °C
C6H5-(CH2>2 H H C6H5CH2 5(6)-F CH báze.1/2H2O 146,1 °C
c6h5-(ch 2)2 H H 4-F-C6H4-CH2 H N báze 193,2 °C
C6H5-(CH2)2 CH3 H C6H5-CH2 H CH 2HC1.H2O 297,9 °C (cis + trans izomer)
C6H5-‘CH2’2 CH3 H 4-F-C6H4-CH2 H CH 2HC1.H2O 220,3 °C (cis + trans izomer)
4-NO2-C6H4-(CH2)2 H H 4-F-CgH4-CH2 H CH báze 162,7 °C
C6H5-(CH2>3 H H C6H5-CH2 H CH 2HC1.H2O . 197,1 °C
CH2=CH-CH2 H H C2H5 H CH 2HNO3.1/2H2O 258,1 °C
CH2=CH-CH2 H H C6H5'CH2 H CH 2HC1.H2O 261,9 °C
C6H5-O-(CH2)3 H H C6H5-CH2 H CH 2HC1.1/2H2O 208,8 °C
C6H5-O-(CH2)3 H H 4-F-CgH4-CH2 H CH báze 144,5 °C
C6H5-O-(CH2)3 H H 4-F-C,H.-CH, 6 4 2 H N báze 157,6 °C
C6H5-O-(CH2)3 CH3 H 4-Г-С6Н4-СН2 H CH 2(COOH)2H2O 141,3 °C
(CgH5)2CH-(CH2)2 H H C6H5-CH2 H CH báze 173,8 °C
ne4H9 H H C6H5-CH2 H CH 2HC1.H2O 273,3 °C
Tabulka 3 pokračování
L R R1 R2 Q Báze nebo sůl Teplota tání
C6H5-CO-CH2 H H C6H5'CH2 H CH 2HNO3.3H2O 135,6 °C
(C6H5)2CH H H C6H5-CH2 H CH báze 203,7 °C
C6H5-CH(CH3) H H C6H5“CH2 H CH báze 154,0 °C
C6H5-CH(CH3)-CH2 H H C6H5-CH2 H CH 2HNO3.H2O 159,0 °C
C6H5-CH(CH3) H H 4-F-C6H4-CH2 H CH báze 170-172,8 °(
C6H5-CH(CH3)-CH2 H H 4-F-C6H4-CH2 H CH 2HNO3.2H2O 155,4 °C
Tabulka 4
L R2 (R3) 'n Q Báze nebo sůl Teplota tání
4-CH3O-C6H4-O-(CH2)3 4-f-c6h4-ch2 H CH báze 143,1 °C
C6H5-CH=CH-CH2 4-f-c6h4-ch2 H CH báze.H2O 155,5 °C
C6H5-CH=CH-CH2 C6H5'CH2 H CH 2HC1.H2O 192,4 °C
CrHc-CH=CH-CHn О Э z C2H5 H CH 2HNO3.2H2O 136,0 °C
C6H5-CH=CH-CH2 4-f-c6h4-ch2 H N báze 152,8 °C
C6H5-O-(CH2)4 4-F-c6h4-cH2 H CH báze 150,7 °C
4-F-C6H4-CO~(CH2) C6H5_CH2 H CH 2HC1.1/2H2O 269,1 °C
4-F-CrH„-CO- (CH J o 4 2 3 C2H5 H CH . 2HC1 293,1 °C
C6H5-CH2 ch3 H CH 2HC1.2H2O 241,0 °C
C6H5CH2 C6H5_CH2 H CH 2HNO3.2H2O 147,2 °C
4-F-C6H4-CH2 C6H5CH2 H CH báze 152,1 °C
с6н5(сн2)2 4-Cl-CgH5-CH2 H CH 2HC1.1/2H2O 277,1 °C
4-р-СбН4-(СН2)2 4-f-c6h4-ch2 H CH 2HC1.1/2H2O 283,7 °C
Tabulka 4 pokračování
L R2 (R3>n Q Báze nebo sůl Teplota tání
4-F-C6H4- (CH2)2 C6H5-CH2 H CH báze 112,5 °C
3-CF3-C(.H 4-(CH2)2 С6И5-СН2 H CH báze 140,3 °C
(4-F-C6 h 4 )2CH-(CH2)3 H H CH 2HC1.1/2H2O 279,4 °C
(4-F-C6H4 )2CH-(CH2)3 H 5-CL CH 2HC1 · 194,8 °C
(4-F-C6H4 )2CH-(CH2)3 H 5“CH3 CH 2HC1.1/2 CH3CHOHCH3 171,8 °C
(4-F-CgH4 )2CH-(CH2>3 C6H5-CH2 H CH 2HNO3.H2O 230,9 °C
(4-F-C6H4 )2CH-(CH2)3 ch3 H CH 2HC1.H2O 271,7 °C
(4-F~c 6 H4 )2CH-(CH2)3 CH3 5(6)- “CH3 CH 2HC1.H2O 245,8 °C
(4-F-c 6H4 )2CH-(CH2)3 С2И5 H CH 2HC1.2H2O 208,6 °C
C6H5'CH2
CH báze
237,5 °C c2H5
H CH báze
227,0 °C
O
A , ,
CH3-N hl-(CH2)2 \l=N
4-F-C,H.-CH6 4 2
H CH 2HC1.H2O
192,9 °C o
C2H5-I^\-(C2H5)2
N=N C6H5_CH2
H CH 2HC1.H2O
170,9 °C ΐ
^2^5“^ —(CH2)2
N=N 4“F C6H4‘CH2
H CH báze
146,5 °C
Tabulka 4 pokračování
(R^) q Báze nebo sůl n
Teplota tání
H CH 2HC1.1/2H2O
Η N báze
279,6 °C
143,4 °C (4-F-C6H4)2CH-(CH2)3 (4-F-C6H 4)2-CH-(CH2)3
H CH báze
171,1 °C
H CH 2HNO3.H2O
266,5 °C
ori-(CH2)3 o C6 H 5-CH2 H CH 2, HOOC-CH JI .HOOC-HC 196,2 °C
CrH -CHO-CHO ob z Z С6И5-СН2 5-C1 CH báze 126,4 °C
c6h5-nh-(ch2)3 4‘F_C6H4'CH2 H CH báze 153,1 °C
C6H5-O-(CH2)3 C6H5 H CH báze 130,3 °C
C^Hc-CHn-CHo 6 5 z z C6H5 H CH báze 131,0 °C
CH3-(CH2)3 C6H5 H CH báze 125,3 °C
C6H5-CH=CH-CH2 C6H5 H CH báze 147,1 °C
C6H5-CH2-CH2 4-F'C6H4 H CH báze 113,8.°C
C6H5-O-(CH2)3 4-p-c 6 H4 H CH báze 105,6 °C
4-CH3O-C6H4-S-(CH2)3 4-F-C.H--CH, 6 5 z H CH báze 114,5 °C
Tabulka 4 pokračování
(R8) Q Báze nebo sůl n
Teplota tání
4-(CH3-S)-C6H4-(CH2)2
4-(CH3-SO2) “C6H5- (CH2) 2 C6H5“CH2 4 F‘C6H4CH2 4“F“C6H4CH2 4'F_C6H4CH2
N báze
CH báze
CH báze
ČH 1/2 CH3-CH-CH3
OH
153,2 °C
177,6 °C
176,0 °C
235,8 °C
(4-F-CgH4)2-CH-(CH2)3 4-F-c 6H4· -CH2 H CH báze 131,9 °c
CH3-<CH2» 3 C6H5-CH2 H N báze 147,5 °c
C6H5-°-CH2-CH2 C6H5-CH2 H N báze 142,5 °c
(CgHg)2-CH-CH2-CH2 C6I:5-CH2 H N báze 141,4 °c
nc-ch2 4-F-C6H4· _CH2 H CH báze 178,7 °c
4-F-CgH4-CO- (CH2) 3 4-F-C6H4' -ch2 H N báze 161,5 °c
4-F-C6 H4-°-(cH2,3 C6H5-CH 2 H N báze 124,9 °c
CH2=CH-CH2 2,6-(CH3)2- C6H5’CH2 H N báze 132,6 °C
-c6h3-co-ch2 c6h5-ch2 •H N báze 176,8 °c
/—\ O\__n-ch2-ch2 C6H5-CH2 H N 1/2H2O 153,3 °c
C6H5-CH=CH-CH2 C6H5-CH2 H N báze 124,6 °c
4-F-CgH4-CO- (CH2) 3 c6h5-Ch2 H N báze 141,0 °c
CH3-(CH2)5 c6h5-ch2 H N báze 137,3 °c
Tabulka 4 pokračování
L R2 ,R3>n Q Báze nebo sůl Teplota tání
3-CN-3,3-(CgH4) -C-(CH2)2 2’ 4-F-CgH4-cH2 H N 2HC1.H2O 188,9 °C
3-CN-3,3-(CgH4) -C-(CH2)2 2“ CgH5-CH 2 H CH 2HNO3.H2O 151,1 °C
3-CN-3,3-(CgH4) -C-(CH2)2 2’ CH3-CH3 H CH 2HNO3.1/2H2O 240,5 °C
Příklad 22
Podle tohoto příkladu provedení se postupuje tak, že se směs, skládající se ze 2,4 dílů /2-bromethyl/benzenu, 6 dílů 5/6/-fluor-l-/4-fluorfenylmethyl/-N-^4-piperidinyl']-lH-benz-imidazol-2-aminu ve formě dihydrobromidu, 4 dílů uhličitanu sodného, 0,2 dílů jodidu draselného a 240 dílů 4-methyl-2-pentanonu, míchá a zahřívá pod zpětným chladičem přes noc, přičemž se použije vodního chladiče. Získaná reakční směs se potom ochladí a nalije do vody. Takto vzniklé vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje třikrát trichlormethanem. Spojené organické fáze se suší, filtrují a nakonec se odpaří. Získaný zbytek po odpaření se čistí sloupcovou chromatografií přes silikagel, přičemž se použije jako elučního činidla směsi trichlormethanu a methanolu /v poměru 97:3/. Potom se oddělí čisté frakce a eluční činidlo se odpaří. Získaný zbytek se oddělí sloupcovou chromatografickou metodou přes silikagel, přičemž se jako elučního činidla použije směsi ethylesteru kyseliny octové a methanolu /v poměru 93:7 obj./.
V dalším postupu se první frakce oddělí /А-izomer/ a eluční činidlo se odpaří. Takto získaný zbytek se promyje směsí 2,2'-oxybispropanu a petroletheru, a potom se usuší. Výsledkem provedení podle tohoto příkladu je 1 díl /17,5 %/ 6-fluor-l-/4-fluorfenyl-methyl/-N-£l-/2-fenylethyl/-4-piperidinylJ-lH-benzimidazol-2-aminu, o bodu tání 178,1 °C.
V dalším postupu se oddělí druhá frakce /В-izomer/ a použité eluční činidlo se odpaří. Takto získaný zbytek se promyje směsí 2,2'-oxybispropanu a petroletheru, a potom se usuší. Výsledkem postupu podle tohoto provedení je 1,2 dílů 5-fluor-l-/4-fluorfenylmethyl/-N-Il-/2-fenylethyl/-4-piperidinylJ-lH-benzimidazol-2-aminu ve formě monohydrátu, přičemž teplota tání tohoto produktu je 188,8 °C.
Příklad 23
Při provádění postupu podle tohoto příkladu se směs skládající se ze 4 dílů l-/3-chlorpropyl/-l,3-dihydro-3-/l-methylethenyX/-2H-benzimidazol-2-onu, 7 dílů l-/fenylmethyl/-N-^4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-aminu ve formě dihydrobromidu, 5 dílů uhličitanu sodného, 0,1 dílu jodidu draselného a 135 dílů Ν,Ν-dimethylformamidu, míchá a zahřívá přes noc při teplotě 70 °C. Takto získaná reakční směs se potom nalije do vody a takto získaný produkt se extrahuje methylbenzenem. Takto získaný extrakt se usuší, zfiltruje a odpaří. Vzniklý zbytek se převede na hydrochloridovou sůl v 2-propanolu. Potom se produkt míchá po dobu 1 hodiny, použité rozpouštědlo se odpaří a takto získaný zbytek se vloží do vody.
Při tomto postupu se volná báze uvolní běžným způsobem pomocí hydroxidu amonného a takto získaný produkt se extrahuje trichlormethanem. Takto vzniklý extrakt se usuší, zfiltruje a odpaří. Tímto postupem vznikne zbytek, který se překrystaluje z ethanolu. Získaný produkt se zfiltruje a usuší. Výsledkem postupu podle tohoto příkladu je 3,3 dílu /45,7 %/ 1,3-dihydro256358
1[3‘{4[l-/fenylmethyl/-lH-benzimidazol-2-ylamino]-1-piperidinylJpropylJ -2H-benzimidazol-2-onu o teplotě tání 243,1 °C.
Aplikací stejného postupu jako je uvedeno shora, přičemž se použije ekvivalentních množství vhodných materiálů jako výchozích složek, je možno připravovat následující sloučeniny:
1- [з-£4-[l-/4-fluorfenylmethyl/-lH-benzimidazol-2-ylaminoJ-l-piperidinyl propylj-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, přičemž teplota tání činí 237,6 °C, l-^3-^4-[l-/4-fluorfenylmethyl/-lH-benzimidazol-2-ylaminoJ-3-methyl-l-piperidinylJpropylJ -1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on ve formě dihydrochloridu-2-propanolát /1:1/, o teplotě tání tohoto produktu 244,1 °C, .
1-[3-^4-[3-/4-fluorfenylmethyl/-3H-imidazo^4,5-b pyridin-2-yl-aminoj-1-piperidinylj-propylj-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, o teplotě tání 202,4 °C,
1,3-dihydro-1-^3- ^4-/1-feny1-1H-benzimidazol-2-ylamino/-1-piperidinylj propylj -2H-benzimidazol-2-on, přičemž teplota tání tohoto produktu je 185,3 °C,
1-^3 —p-[1-/4-fluorfenyl/-lH-benzimidazol-2-ylaminoJ-1-piperidinyljpropylj-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, přičemž teplota tání tohoto produktu je 188,9 °C, a
1,3-dihydro-l- [з-^4-j3-fenylmethyl/-3H-imidazo^4,5-bjpyridin-2-ylaminoJ-l-piperidinylJ-propylj-2H-benzimidazol-2-on, o teplotě tání 221,7 °C. '
Příklad 24
Podle provedení podle tohoto příkladu se směs, skládající se ze 2,3 dílů 2-/4-methoxyfenyl/ethylmethansulfonátu, 4,9 dílů l-[/4-fluorfenyl/methylJ-N-/4-piperidinyl/-lH-benzimidazol-2-aminu ve formě dihydrobromidu, 3,2 dílů uhličitanu sodného, 0,1 dílů jodidu draselného a 9 0 dílů Ν,Ν-dimethylformamidu, míchá přes noc- při teplotě 70 °C. Takto získaná reakční směs se potom nalije do vody. Získaný produkt se potom extrahuje methylbenzenem. Tímto vznikne · extrakt, který se promyje vodou, potom se usuší, zfiltruje a odpaří. Takto získaný zbytek se potom čistí sloupcovou chromatografii přes silikagel, přičemž se jako elučního činidla použije směsi trichlormethanu a methanolu /v poměru 98:2 obj./. Potom se vzniklé čisté frakce oddělí a eluční činidlo se odpaří. Tímto postupem se získá produkt, který se ještě překrystaluje z 2,2-oxybis-propanu./Výsledkem celého postupu podle tohoto příkladu je 2,2 dílů /48 %/ 1-/ 4- fluor feny 1-methyl/-N- £1- [2-/ 4-methoxy feny 1/ethyl]-4-piperidinylJ-lH-benzimidazol-2-aminu, přičemž teplota tání tohoto produktu je 172,9 °C.
Příklad 25
Při provádění postupu podle tohoto příkladu se použije stejné procedury jako v postupu podle příkladu 24, přičemž se použije ekvivalentních množství vhodných výchozích sloučenin, a výsledkem tohoto postupu jsou v jednotlivých případech následující sloučeniny, které se získají ve formě bazických sloučenin nebo ve formě adičních solí s kyselinou po zreagování volné báze s vhodnou kyselinou. Získaná data jsou uvedena v tabulce 5.
Tabulka 5
Aryl - (CH2)2-N
NH
Tabulka 5 pokračování
Aryl R R2 Q Báze nebo sůl Teplota tání
3,4-(CH3O)2-C6H3 H 4-F-C6H4-CH2 CH báze 69,3 °C
2,5-(CH3O)2C6H3 H 4-F-C6H4-CH2 CH báze 127,9 °C
4-(CH2H5)-C6H4 H 4-F-C6H4-CH2 CH báze 152,3 °C
4-(CH3O)-C6H4 H 4-F-C.H.-CH. 6 4 2 N báze 149,1 °C
3-(CH3O)-c6H4 H 4-F-C.H -CH„ 6 4 2 CH 2HC1.1/2H2O 242,4 °C
2-(CH3O)~C6H4 H 4_f_C6H4_CH2 CH báze 158,1 °C
4-(CH3O)-C6H4 • CH3 4_f_C6H4_CH2 CH 2HC1 184,0 °C (cis + trans
3,4,5-(CH3O)-C6H2 H 4-F-c6h4-CH2 CH 2HC1.1/2H2O izomer) 260,2 °C
3,4-(CH3O)“C6H3 H C6 H 5-CH2 CH báze 149,8 °C
4-(CH3O)-CgH4 CH3 С6И5-СН2 CH 2HC1.H2O 198,4 °C (cis + trans
з-(сн3о)-с6н4 H C6H5-CH2 CH báze izomer) 128,6 °C
4-(C2H5O)-C6H4 H C,H_-CHO 6 Э z CH báze 128,5 °C
2-(CH3O)-C6H4 H C6H5-CH2 CH 2HC1.H2O 186,1 °C
з-(сн3)-сбн4 H C6H5-CH2 CH 2HC1.H2O 235,7 °C
4-(CH3O)-CgH4 H C6H5-CH 2 CH 2HC1.H2O 274,7 °C
4-Cl-C,H. 6 4 H C6H5-CH2 CH báze 183,9 °C
3,4,5-(CH3O)3“C6H2. H C6H5CH2 CH báze 156,6 °C
4-'C6H5CH2O)'C6H4 H 4‘F_C6H4_CH2 CH báze 155,4 °C
4-CH3O-C6H4 H C6H5 CH báze 157,8 °C
4-ch3o-c6h4 H 4-f~C6H4 CH báze 167,4 °C
4-CH3O-C6H4 H 4-no2-c6h4-ch2 CH báze 200,1 °C
2,4-(CH3O)2-C6H3 H 4_f_C6H4_CH2 CH 2HC1.1/2H2O 190,4 °C
4-CH3°-C6H4 H 4-f-2-ch3-c6h3-ch2 CH 2HBr 264,8 °C
4-CH3°-C6H4 ' H с6 н 4-си2 N báze 124,1 °C
3-CH3-4-(C6H5-CH2-O)- ~C6H3 H 4-F-C6H4-CH2 CH báze 145,6 °C
Tabulka 5 pokračování
Aryl R R2 Q Báze nebo sůl Teplota tání
CXl H 4-F-C.H 6 4 2 CH 2HC1.H2O 264,6 °C
Příklad 26
Podle tohoto příkladu se postupuje tak, že se směs, skládající se ze 2,8 dílů £2-/2— -thienyl/ethyl]-4-methylbenzensulfonátu, 4,9 dílů 1-^4-fluorfenyl/-methyl]-N-/4-piperidinyl/-lH-benzimidazol-2-amin-dihydrobromidu, 2,1 dílů uhličitanu sodného, 0,1 dílů jodidu draselného a 90 dílů N,N-dimethylformamidu, míchá přes noc při teplotě 70 °C. Takto získaná reakční směs se potom ochladí a nalije se do vody. Takto vzniklá směs se extrahuje methylbenzenem. Získaný extrakt se suší, zfiltruje a odpaří. Tímto postupem se získá zbytek, který se čistí metodou sloupcové chromatografie přes silikagel, přičemž jako elučního činidla se použije směsi trichlormethanu a methanolu /v poměru 98;2 obj,/. V dalším postupu se čisté frakce oddělí a použité eluční Činidlo se odpaří. Takto získaný zbytek se krystaluje z 2-propanolu. Takto získaný produkt se potom zfiltruje a usuší. Výsledkem postupu podle tohoto příkladu je 2,3 dílů /53 %/ l-/4-flurofenylmethyl/-N-£l-^2-/2-thienyl/ethyl]~4-piperidinyl^-lH-benzimidazol-2-amin, přičemž teplota tání takto připraveného produktu je 151,6 °C.
* V dalších provedeních tohoto postupu, při kterých se použije ekvivalentních množství vhodných výchozích sloučenin, je možno připravit následující sloučeniny:
l-/fenylmethyl/-N-£l-[2-/2-thienyl/ethylJ-4-piperidinylJ-lH-benzimidazol-2-amin dihydrochlorid ve formě monohydrátu, přičemž teplota tání tohoto produktu se pohybuje v rozmezí od 259 do 273 °C, l-/4-fluorfenylmethyl/-N-^l-^2-/l-naftalenyl/ethylJ-4-piperidinylJ-lH-benzimidazol-2-amin, o teplotě tání 143,1 °C, a . 3-/4-fluorfenylmethy1/-N-£1-^2-/2-thienyl/ethyl]-4-piperidinylJ-3H-imidazo £4,5-b]-pyridin-2-amin, přičemž teplota tání tohoto produktu je 176,2 °C.
Postupem stejným jako je uveden v příkladu 21 je rovněž možno připravit následující sloučeniny:
4- [1-(4-fluorfenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylamino]-alfa-£4-methoxyfenoxy)methylj-1-piperidinethanol, teplota tání 174,1 °C, t alfa-(fenoxymethyl)-4-£1-(fenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylaminoJ-1-piperidinethanol, teplota tání 146,2 °C,
4-[l-(4-fluorfenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylamino]-alfa-(fenoxymethyl)-1-piperidinethanol, teplota tání 181,9 °C,
4-[l-(4-fluorfenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylamino]-3-methyl-alfa-(fenoxymethyl)-1-piperidinethanol dihydrochloridmonohydrát, teplota tání 163,7 °C alfa-(4-methoxyfenoxymethyl)-4-^1-(fenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-yl-aminoJ-l-piperidinethanol, teplota tání 162,8 °C, alfa-(2-butoxyfenoxymethyl)-4-£l-(4-fluorfenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylaminoJ-l-piperidinethanol, teplota tání 138,2 °C, * alfa-(2,6-dimethoxyfenoxymethyl)-4-£l-(4-fluorfenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylamino]-1-piperidinethanol, teplota tání 139,7 °C,
4-[1-(4-fluorfenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylaminoJ-alfa-(2-methoxyfenoxymethyl)-1-piperidinethanol, teplota tání 174,4 °C, l-£4- £3“[4-[1-(4-fluorfenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylamino]-l“piperidinyl]-2-hydroxypropoxyjfenylj ethanon, teplota tání 174,4 °C, alfa-(2,6-dimethoxyfenoxymethyl)-4-£l-(fenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylaminoJ-l-piperidinethanol, teplota tání 122,8 °C,
4-£l-(4-fluorfenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylaminoJ-alfa-feny1-1-piperidinethanol, teplota tání 184,6 °C, alfa-(fenoxymethyl)-4-^3-(fenylmethyl)-3H-imidazo ,5-bJpyridin-2-ylaminoJ-l-piperidinethanol, teplota tání 136,9 °C, ,
N-(l-methyl-4-piperidinyl)-1-(fenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-amin dihydrochlorimonohydrát, teplota tání 190,9 °C,
1-(4-fluorfenylmethyl)-N-(-l-methyl-4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin, teplota tání 145,1 °C,
N-(l-cyklohexyl-4-piperidinyl)-1-(4-fluorfenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-amin, teplota tání 167,8 °C,
1-(4-fluorfenylmethyl)-N-[1-(l-methyl-2-fenylethyl)-4-piperidinylJ -lH-benzimidazol-2-ymin, teplota tání 182,7 °C,
1-methyl-N-(-l-methyl-4-piperidin)-lH-benzimidazol-2-amin dihydrochloriddihydrát, teplota’ tání 300,1 °C,
1-ethyl-N- £( 1-methylethyl)-4-piperidinylJ-lH-benzimidazol-2-amin, teplota tání 156,4 °C,
N-(l-methyl-4-piperidinyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol-2-amin, teplota tání 128,1 °C,
3-(4-fluorfenylmethyl)-N-(l-methyl-4-piperidinyl)-3H-imidazo £4,5-bJ-pyridin-2-amin, teplota tání 153,8 °C, e
N-(l-methyl-4-piperidinyl)-3-(fenylmethyl)-3H-imidazo£4,5-bJ-pyridin-2-amin, teplota tání 141,9 °C,
N-(l-cyklohexyl-4-piperidinyl)-1-(fenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-amin, teplota tání
143,6 °C,
-ylamino]-l-piperidinylJcyklohexan- l-fenyl-4-[4- £1-(fenylmethyl)-lH-benzimidazol-2 karbonitril, teplota tání v rozmezí 106 až 107 °C,
4-[4-[l-(4-fluorfenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylaminoJ-l-piperidinylJ-l-fenylcyklohexankarbonitril dihydrochlorid, teplota tání 275,2 °C,
1-£з-[4-£1-(4-fluorfenylmethyl)-1H-benzimidazol-2-ylamino]-1-piperidinylJbutylJ-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, teplota tání 234,3 °C,
N-(l-cyklohexyl-4-piperidinyl)-3-(fenylmethyl)-3H-imidazo£4,5-bJ-pyridin-2-amin, teplota tání 129,5 °C, ‘
N- £1-(1-methylethyl)-4-piperidinyl-3-(fenylmethyl)-3H-imidazo J4,5-bj-pyridin-2-amin, teplota tání 136,6 °C,
1-(4-fluorfenylmethyl)-N-[l-[2- [( fenylmethyl)aminojethyl]-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amin, teplota tání 135,9 °C,
N-ethyl-N-^1-(2-fenylethyl)-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amin, teplota tání 204,6 °C,
N-£1-(2-fenylethyl)-4-piperidinyl)-N-propyl-lH-benzimidazol-2-amin,
N-(1-methylethyl)-N- 1-(2-fenylethyl)-4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin, teplota tání 228,7 °C,
N-cyklopropyl-N- 1-(2-fenylethyl)-4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin, teplota tání n L
193,9 UC,
N-[1-(2-fenylethyl)-4-piperidinyl)-N-(fenylmethyl)-lH-benzimidazol-amin, teplota tání
191,2 °C,
1- £(4-fluorfenyl)methylJ-N-methyl-N-f1-(2-fenylethyl)-4-piperidinylJ-lH-benzimidazol-2-amin dihydrochlorid, teplota tání 246,3 °C,
1-£(4-fluorfeny1)methyl]-N-[1-(2-fenylethyl)-4-piperidinyl]-N-(fenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-amin, teplota tání 138,3 °C,
1- ^(2-methoxyfenyl)methyl]-N-£1-(2-fenylethyl)-4-piperidinyl]-N-(fenylmethyl)-lH-benžimidazol-2-amin, teplota tání 148,1 °C,
1- [(4-methoxyfenyl)methylJ-N-^1-(2-fenylethyl)-4-piperidinylJ-N-(fenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-amin, teplota tání 122,2 °C,
1-[(4-methoxyfenyl)methyl]-N-[l-(2-fenylethyl)-4-piperidinyl]-N-(fenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-amin, teplota tání 108,8 °C,
1-(4-bromfenylmethyl)-N-[1-(2-fenylethyl)-4-piperidinyl]-N-(fenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-amin, teplota tání 139,6 °C,
1-[(4-methylfenyl)methyl]-N-^l-(2-fenylethyl)-4-piperidinylJ-N-(fenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-amin, teplota tání 123,7 °C,
1-(2-chlorfenylmethyl)-N-[1-(2-fenylethyl)-4-piperidinyl]-N-(fenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-amin, teplota tání 105,9 °C,
1-butyl-N-[1-(2-fenylethyl)-4-piperidinylJ-N-(fenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-amin, teplota tání 76,1 °C, ' l-ethyl-N-[l-(2-fenylethyl)-4-piperidinj-N-(fenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-amin dihydrochloriddihydrát, teplota tání 157,5 °C,
1-[1-(4-fluorfenyl)ethylJ-N-^1-(2-fenylethyl)-4-piperidinyl] -lH-benzimidazol-2-amin, teplota tání 161,3 °C,
N-[1-(2-fenylethyl)-4-piperidinyl]-1-^2-(2-thienyl)ethyl]-lH-benzimidazol-2-amin, teplota tání 118,8 °C,
N-^1-(2-fenylethyl)-4-piperidinylj-N-l-bis(fenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-amin dinitrát, teplota tání 156,6 °C,
N-(1-[2-(4-aminofenyl)ethylJ-4-piperidinyl]-l-(4-fluorfenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-amin, teplota tání 195,7 °C,
1- [/4-aminofenyl)me thylJ-N-[1-(2-(4 -methoxyfenyl)ethylJ-4-piperidinylj-lH-benzimidazol-2-amin monohydrát, teplota táijí 142,6 °C,
4-(2-(4-(1-(4-fluorfenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylamino]-l-piperidinyl ethyl -2-methylfenol dihydrochloridmonohydrát, teplota tání 277,5 °C, *
3-(2-(4-(1-(4-fluorfenylmethyl)-ΙΗ-benzimidazol-2-ylaminoJ-l-piperidinyljethyl]fenol dihydrochloridmonohydrát, teplota tání 209,3 °C,
1-(4-fluorfenylmethyl)-N- [1-(2-(4-(2-propenyloxy)fenyl]ethyl]-4-piperidinylJ-lH-benzimidazol-2-amin dihydrochlorid, teplota tání 224,6 °C,
N-(1-(2-chlorethyl)-4-piperidinyl]-1-(4-fluorfenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-amin dihydrochlorid, teplota tání 260 °C, 2~[4“[1_[4”fluorfenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylamino]-l-piperidinyl]ethyl]-4-morfolinkarboxylát, teplota tání 260 °C,
N-[l-[2-(4-morfolinyl)ethyl]-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amin trihydrochlorid, teplota tání 300 °C, [2-[4-[1-(4-fluorfenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylamino]-l-piperidinyl]ethylJ 4-methoxybenzoát, teplota tání 260 °C, [4-(2-(4-(1-(4-fluorfenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylamino]-l-piperidinyl]ethyl]feny]J benzenacetát, teplota tání 135,3 °C, [4- [2-(4-(1-(4-fluorfenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylaminoJ-l-piperidinyl]ethyl]fenyl] 4-methoxybenzoát, teplota tání 157,4 °C, (4-[2-(4-(1-(4-fluorfenylmethyl)-lH-benimidazol-2-ylaminoJ-l-piperidinylJethyl]fenylj methylkarbonát, teplota tání 134,5 °C, [4-(2-(4-(1-(4-fluorfenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylaminoJ -1-piperidiny1]ethyl]fenyl] (fenylmethyl)karbonát, teplota tání 147,4 °C, [4- [2-[4-[l-(4-fluorfenylmethyl)-lH-benzmidazol-2-ylaminoJ-l-piperidinylJethyl]fenoxy]acetonitril dihydrochloridmonohydrát, teplota tání 224,6 °C,
2-(4- í2·^4^1· (4-fluorfenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylamino]-l-piperidinyl]ethyl]fenoxy]acetát ethylnatý, teplota tání 109,3 °C,
2- [4“[2-[4-[l-(4-fluorfenylmethyl)-ΙΗ-benzimidazol-2-ylamino]-1-piperidinyijethyljfenoxy] acetát methylnatý, teplota tání 110,1 °C,
1-(2-(4-(2-(4-(1-(4-fluorfenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylamino]-1-piperidinylJ ethyl]acetyl] piperidinjdihydrochlorid, teplota tání 247,2 °C, [4-[2-[4-[1-(4-fluorfenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylamino]-l-piperidinylJethylJfenylj methylkarbamát, teplota tání 172,4 °C,
4-(2- [4-[l-(4-fluorfenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylaminoJ-l-piperidinyl]ethylJfenyl] butylkarbamát, teplota tání 142,1 °C,
N-£1-(2-aminoethyl)-4-piperidinylJ-l-(4-fluorfenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-amin trihydrochlorid, teplota tání 292,7 °C,
N-[1-(3-aminopropyl)-4-piperidinylJ-l-(4-fluorfenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-amin trihydrochloridmonohydrát, teplota tání 239,6 °C,
N-^2-^4- [1-(4-fluorfenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylaminoJ-l-piperidinylj ethylj-N'-(2-nitrofenyl)thiomočovina, jako zbytek/ .
N-(2-aminofenyl)-Ν'-£2- [4- [1-(4-fluorfenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylaminoJ-1-piperidinyljethyl]thiomočovina, jako zbytek,
N-| 1- ^2-(1 H-benzimidazol-2-y lamino)ethylJ-4-piperidinyl]-l-(4-fluorfenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-amin, teplota tání 253,7 °C,
N-^2-^4-[l-(4-fluorfenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylamino)-1-piperidinylj ethylj-N'-methylmočovina hemihydrát, teplota tání 231,1 °C,
N-J2- [4“[1-(4-fluorfenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylamino)-l-piperidinylJethylJ-4-methoxy-N-(4-methoxybenzoyl)benzamid dihydrochloriddihydrát, teplota tání 261,3 °C,
N- [1-j*2- (dimethylamino) ethylj -4-piperidinylj -1- (4-fluorfenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-amin, teplota tání 166,4 °C,
N-[l-[2-[bis(fenylmethyl)aminojethylJ-4-piperidinylJ-l-(4-fluorfenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-amin, teplota tání 116,8 °C,
N-[1-[1-(4-fluorfenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-yl]-4-piperidinyl]-l-(fenylmethyl)-1H-benzimidazol-2-amin, teplota tání 163,7 °C,
1-(4-fluorfenylmethyl)-Ы-£1-£з-(4-methoxyfenylsulfonyl)propylJ-4-piperidinylj-lH-benzimidazol-2-amin ethandioát (1:2), teplota tání 213,4 °C,
N-ethyl-2-[4-[2-[,4-[l-(4-fluorfenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylaminoJ-l-piperidinyl ethyl]fenoxyjacetamid, teplota tání 160,6 °C,
2-£4-[2-[4-[l-(4-fluorfenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylamino]-l-piperidinyl]ethylJfenoxyjacetamid, teplota tání 180,4 °C,
1-(4-fluorfenylmethyl)-N-£1-(2-izothiokyanátoethyl)-4-piperidinylJ-lH-benzimidazol-2-amin, jako zbytek, teplota tání 213,4 °C,
N- [2-[(4-fluorfenylmethyl)aminoj fenylj-N'-]2-£4-[1-(4-fluorfenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylamino]-l-piperidinyl]ethylJ thiomočovina jako zbytek,
1-(4-fluorfenylmethyl)—N—£1—f 2 — £1 —(4-fluorfenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylaminoJ ethylj-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amin, teplota tání 196,7 °C,
1-(4-fluorfenylmethyl)-N-£l-£2-(4-methoxyfenyl)ethylJ-4-piperidinyl]-N-methyl-lH-benzimidazol-2-amin dihydrochlorid 2-propanolát, (2:1), teplota tání 244,7 °C,
N- [1- [2-(2-brom-4-methoxyfenyl)ethylJ-4-piperidinylJ-l-(4-fluorfenylmethyl]-lH-benzimidazol-2-amin, teplota tání 133,8 °C,
N- [l-[2-[$-(2-aminoethoxy)fenylJ-4-piperidinyl]-l-(4-fluorfenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-amin, teplota tání 151,4 °C, .
N-£1-[2-^4-(2-amin°eth°xy)fenylj ethylj -4-piperidinyl]-l-(4-fluorfenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-amin trihydrochlorid 2-propanolát (2:1), teplota tání 234,3 °C,
1-(4-fluorfenylmethyl)-N-£1-^2-(4-methylethyl)-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amin, teplota tání 165,5 °C, '
N- [1 -(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-ylmethyl)-4-piperidinylJ-lH-benzimidazol-2-amin, teplota tání 191 °C,
N-£1-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-ylmethyl)-4-piperidinylJ-N-ethyl-l-(fenylmethyl)-1H-benzimidazol-2-amin jako zbytek ve formě oleje,
N- [1-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-ylmethyl)-4-piperidinylJ-N-ethyl-lH-benzimidazol-2-amin dinitrát dihydrát, teplota tání 155,1 °C,
N-£1-^2-(4-methoxyfenyl)ethyl]-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amin, teplota tání
176.6 °C,
1-[2-[4-£l-(4-fluorfenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylaminoj-l-piperidinyljethylj1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, teplota tání 249,7 °C,
4-£2-[4-(lH-benzimidazol-2-ylaminoJ-l-piperidinylJethyljfenol dihydrobromid, teplota tání 300 °C,
1-(4-fluorfenylmethyl)-N-(4-methoxyfenyl)-1-methylethylJ-4-piperidinylJ-lH-benzimidazol-2-amin dihydrochloridmonohydrát, teplota tání 186,6 °C,
N- ^1-^2- (4-methoxyfenyl) -1-methylethyl]-4-piperidinylj-1- (fenylmethyl) -lH-benzimidazol-2-amin dihydrochloridmonohydrát, teplota tání 191,4 °C,
N-{1-[2-(4-methoxyfenyl)ethylJ-4-piperidinyJ-1-(2-fenylethyl)-lH-benzimidazol-2-amin, teplota tání 121,2 °C,
N-1l-methyl-4-piperidinylJ-1-(2-fenylethyl) lH-benzimidazol-2-amin dihydrát, teplota tání 90,3 °c, z
1- [2-(4-fluorfenylethyl)-N-]1-^2-fenylethyl)-4-piperidinylJ-lH-benZimidazol-2-amin, teplota tání 152,3 °C,
4- [1-(4-fluorfenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylaminoJ-l-piperidinylethanol, teplota tání 138,7 °C,
4-^1-(2-fenylethyl)-lH-benzimidazol-2-ylaminoJ-1-piperidinethanol, teplota tání 162,4 °C,
N-^2-^4-^1-(4-fluorfenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylaminoJ-l-piperidinylJethylJ-4-methoxybenzamid, teplota tání 172,1 °C,
4-[l-(4-fluorfenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylaminoJ-l-piperidinhexanol, teplota tání
134.6 °C,
1-(4-fluorfenylmethyl)-N-^1-^2-(2-naftalenyl)ethylJ-4-piperidinylJ-lH-benzimidazol-2-amin, teplota tání 187 °C,
N-^2-^4-^1-(4-fluorfenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylaminoJ-l-piperidinylJethyl J-N*-fenylmočovina, teplota tání 194,1 °C,
Ν- [1-(2-ethoxyethyl)-4-piperidinyl]-l-(fenylmethy1)-lH-benzimidazol-2-amin, teplota tání 123,3 °C,
4-[l-(4-fluorfenylmethy1)-lH-benzimidazol-2-ylamino]-alfa-fenyl-l-piperidinethanol, teplota tání 185,4 °C,
N-[2- [4- [1-(4-fluorfenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylamino] -1-piperidinyl)ethyl] acetamid, teplota tání 191,1 °C,
N-[2- [4-[l-(4-fluorfenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylamino]-1-piperidinylj ethyl] močovina, teplota tání 154,7 °C,
4-[1-(4-fluorfenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylamino]-1-piperidinpropanol dihydrochloriddihydrát, teplota tání 211,5 °C,
4- [1-(4-fluorfenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylamino]-alfa-methyl-l-piperidinethanol, teplota tání 173 °C,
4-[l-(4-fluorfenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylaminoJ -alfa-methyl-l-piperidinethanol, teplota tání 148,1 °C,
1-(4-fluorfenylmethyl)-N-[1-[2- [(4-methoxyfenyl)amino]-ethyl]-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amin, teplota tání 144,7 °C,
4-[l-(4-fluorfenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylaminoJ-l-piperidinethanol acetát (ester), teplota tání 128,6 °C,
N-(2,6-dimethylfenyl)-4-[[l-(4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinacetamid, teplota tání 222,7 °C,
1-(3-fluorfenylmethyl)-N- [1-[2 - [(4-methoxyfenyl)ethyl] -4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amin, teplota tání 140,9 °C,
4-[[l-(4-fluorfenyl)methylJ-lH-benzimidazol-2-yl]aminol-l-piperidinbutannitril, teplota tání 130,5 °C,
N-[1-(4-aminobutyl)-4-piperidinyl]-1- [(4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-amin, ve formě pevného zbytku, l-[ (4-fluorfenyl)methyl]-N- [1-Í2-L(2-nitrofenyl)amino]ethyl] -4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amin, teplota tání 190,2 °C,
N-[2-[4-[ [1- [(4-fluorfenyl)methyl])-lH-benzimidazol-2-ylJaminoJ-l-piperidinyl]ethyl] -1,2-benzendiamin ve formě zbytku,
1-[4-Lfl-í (4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]-2-propanon,
N-[1-(2-aminopropyl)-4-piperidinyl]-l-[(4-fluorfenyl)methyl])-lH-benzimidazol-2-amin, teplota tání 178,3 °C, l-[(4-fluorfenyl)methyl]-N-[l-[2-(fenylmethyl)amino]propyl]-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amin, teplota tání 161,5 °C, l“í(4-fluorfenyl)methyl]-N-[1-[2-[methyl(fenylmethy1)amino]-ethyl]-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amin, ve formě zbytku,
1- Q(4-fluorfenyl)methyl]-N- Cl- [2-Í2-(methylamino)ethyl!-4-piperidinyll-lH-benzimidazol-2-amin trihydrochloridmonohydrát,
N- [1-(2-amino-2-fenylethyl)-4-piperidinyl] -1- [(4-fluorfenyl)-methyl] -lH-benzimidazol-2-amin hemihydrát, teplota tání 163,3 °C,
N- [1-(2,3-diethoxyethyl)-4-piperidinyl]-1- [(4-fluorfenyl)methyl!-lH-benzimidazol-2-amin, teplota tání 105,6 °C,
4-[2-[4-[[l”C(4-fluorfenyl)methyl])-lH-benzimidazol-2-yl]-amino3-l-piperidinyl] ethyl! fenol dihydrobromid dihydrát teplota tání 294,2 °C, l-£(4-fluorfenyl)methyl]-N-[1-^2-C(2-furanylmethyl)amino]-ethy1]-4-piperidinyl!-1H-benzimidazol-2-amin, teplota tání 123,8 °C,
4-fluorfenyl) methyl! -3H-imidazol [4,5-b] pyridin-2-yl]-amino]-1-piperidinacetonitril, teplota tání 183,7 °C, l-£(4-fluorfenyl)methyl]-N-[1-Í2- [(2-pyridinylamino)ethyl! -4-piperidinyl] -lH-benzimidazol-2-amin, teplota tání 160,3 °C,
N-[1-(2-aminoethyl)-4-piperidinyl]-3- [(4-fluorfenyl)methyl]-3H-imidazo[4,5-bjpyridin-2-amin, teplota tání 174,5 °C, l-[(4-fluorfenyl)methyl]-N- £1-£2- [(2-pyridinylmethyl)amino]-ethyl]-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol-2-amin (E)-2-butendioát (1:3) monohydrát, teplota tání 192,9 °C,
1- C(4-fluorfenyl)methyl]-N- [l-[2-[[з-pyridinylmethyl)amino] ethyl]-4-piperidinyl]-1Hbenzimidazol-2-amin (E)-2-butendioát (1:3) monohydrát, teplota tání 191,6 °C,
3- £ (4-f luorfenyl)methyl] -N- [1-C2- [(2-nitrofenyl) amino] ethyl] -4-piperidinyl]-3H-imidazo C4,5-b]pyridin-2-amin dihydrochlorid monohydrát, teplota tání 230 až 252 °C,
4- £[l-(4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl] amino]-1-piperidinpropanamid, teplota tání 193,1 °C, .
N-[l-[2-(4-methoxyfenyl)ethyl] -4-piperidinyl] - l-[(2-pyridinyl-)methyl] -lH-benzimidazol-2-amin, teplota tání 115,3 °C,
4-[3-[(4-f luorfen;. I) methyl] -3H-imidazol C4,5-b]pyridin-2-yl] amino]-1-piperidinethanol, teplota tání 185,5 °C,
4-[[l-( 2-pyridinylmethy1)-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinethanol hemihydrát, teplota tání 144,2 °C,
4<£1 -(2-pyridinylmethyl)-lH-benzimidazol-2-yl] amino]-l-piperidinacetonitril, teplota tání 152,6 °C,
2- (ethylamino)-N-[2-£4-[ [1- [(4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-l-piperidinyl]ethyl]benzamid monohydrát, teplota tání 138,9 °C,
N-£1- (2-aminoethyl)-4-piperidinyl]-1- £(2-pyridiny1-methyl] -lH-benzimidazol-2-amin, teplota tání 145,1 °C .
3- [(4-fluorfenyl)methyl] -N-£1-[2-[(2-pyridinyl)amino]ethyl] - 4-piperidinyl] -3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin, teplota tání 173,4 °C,
4-[[5(а 6)-fluor-1- [(4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl]aminoj-l-piperidinacetonitril, teplota tání 176,7 °C,
N-[l-[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]-4-piperidinyl]-1-(3-pyridinylmethyl)-lH-benzimidazol-2-amin, teplota tání 176,7 °C,
4-[ [1-(3-pyridinylmethyl)-lH-benzimidazol-2-yl] aminoj-1-piperidinethanol, teplota tání
182 °C,
N-[1-(2-aminoethyl)-4-piperidinyl] -5(a 6)-fluor-l-f(4-fluorfenyl)methyl] -lH-benzimidazol-2-amin, teplota tání 171 °C,
4- [[l-(3-pyridinylmethyl)-lH-benzimidazol-2-yl] aminoj-1-piperidinacetonitril hemihydrát, teplota tání 204,5 °C,
5- fluor-l- [(4-fluorfenyl)methyl] -N-[1-[2-(4-methoxyfenyl)-ethyl] -4-piperidinyl] -lH-benzimidazol-2-amin, teplota tání 174,5 °C,
6- fluor-l- [(4-fluorfenyl)methyl] -N-[l-[2-(4-methoxyfenyl)-ethyl -4-piperidinyl -1H-benzimidazol-2-amin, teplota tání 149,9 °C,
N-[1-(2-aminoethyl)-4-piperidinyl] -1-(3-pyridinylmethyl)-lH-benzimidazol-2-amin, teplota tání 150,7 °C,
2-amino-N-[2-[4-[[l- [(4-fluorfenyl)methyl] -lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]ethyl]benzamid, teplota tání 171,7 °C,
N-[2-[4-[[l- [(4-fluorfenyl) methyl]-lH-benzimidazol-2-yl] amino]-1-piperidinyl] ethyl] -3-pyridinkarboxamid, teplota tání 214,7 °C,
4-[2- [4-[ti” (2-pyridinylmethyl) -lH-benzimidazol-2-yí] amino] -1-piperidinyl] ethyl] fenol, teplota tání 218,8 °C,
4-[ [1-(2-furanyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinacetonitril, teplota tání 194,4 °C,
N-[2-[4-[[1-[(4-fluorfenyl)methyl] -lH-benzimidazol-2-yl] amino]-1-piperidinyl]ethyl]-2-(methylamino)benzamid monohydrát, teplota tání 147,8 °C,
1-(2-furanylmethyl)-N-[l-[2-(4-methoxyfenyl)ethyl] -4-piperidinyl] -lH-benzimidazol-2-amin, teplota tání 137,8 °C,
4-[[l-(2-furanyl)methyl] -lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinethanol (E)-2-butendioát (2:3) monohydrát, teplota tání 183,2 °C,
N-[1-(2-aminoethyl)-4-piperidinyl] -1-(2-furanylmethyl)-lH-benzimidazol-2-amin, teplota tání 163,0 °C,
N-[2-[4-[ [l-[(4-fluorfenyl)methyl] -lH-benzimidazol-2-yl] amino]-1-piperidinyl]ethyl]-2-(methylamino)benzamid monohydrát, teplota tání 147,8 °C,
4_[4_[ [l-[(4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl] amino]-l-piperidinyl] -2-butanon, teplota tání 131,3 °C,
1- [(2-chlor-4-fluorfenyl)methyl]-N-[l-[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]-4-piperidinyl] -lH-benzimidazol-2-amin, teplota tání 155,1 °C,
N-[2- (4-((1- ((4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]ethyl]-4-pyridinkarboxamid, teplota tání 198,7 °C,
4-[*2-(4-f [1- (3-pyridinylmethyl) -lH-benzimidazol-2-yl] amino]-1-piperidinyl}ethyl] fenol, teplota tání v rozmezí 264,3 až 267,8 °C,
N-(2-[4-[[1-[(4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl] amino]-1-piperidinyl]ethyl]-2-furankarboxamid, teplota tání 194,6 °C, , N- (2- (4-( [1- [(4-fluorfenyl) methyl] -lH-benzimidazol-2-yl] amino] -1-piperidinyl]ethyl] -3-furankarboxamid, teplota tání 206,6 °C,
2-amino-5-chlor-N-(2-(4-[[l-(j4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl] amíno]-l-piperidinylj ethyljbenzamid, teplota tání 190,3 °C,
2-(ethylamino)-N-(2-(4-([1-|j 2-furanylmethyl)-lH-benzimidazol-2-yí]aminoj-1-piperidinyl]ethyl] benzamid]monohydrát, teplota tání 127,3 °C,
2-amino-N-(2- [.4-((1- 4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinylJ- ethyl]-3-methylbenzamid (E)-2-butendioát (1:2) monohydrát, teplota tání 218,0 °C,
2- amino-4-chlor-N-(2-(4-[[l-Q(4-fluorfenyl)methylJ-lH-benzimidazol-2-yl]aminoj-1-piperidinyl] ethyl] benz amid (E)-2-butendioát (1:2), teplota tání 217,3 °C,
1-(2-furanylmethyl)-N- [1-(2-izothiokyanátoethyl)-4-piperidinyl] -lH-benzimidazol-2-amin,
1- ((4-fluorfenyl)methyl] -N- [1-[2-(2-pyridinyloxy)ethyl] -4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amin (E)-2-butendioát (1:2), teplota tání 197,7 °C,
1-(2-furanylmethyl)-N-[1- [2-(2-pyridinylamino)ethyl]-4-piperidinylj-lH-benzimidazol-2-amin trihydrochloridmonohydrát, teplota tání 182,9 °C,
4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl] amino]-1-piperidinyl]-3-pentanon dihydrobromid, teplota tání 202,8 °C, ' 4-[[з-(2-pyridinylmethyl)-3H-imidazo [4,5-b] -2-yl] amino]-1-piperidinacetonitril, teplota tání 170,0 °C,
N-(1- [2-(4-methoxyfenyl)ethyl]-4-piperidinyl]-3-(2-pyridinylmethyl)-3H-imidazo [4,5-b]pyridin-2-amin, teplota tání 144,9 °C.
4- [[3-(2-furanylmethyl)-3H-imidazo (4,5-b] -2-yl] amino]-1-piperidinacetonitril, teplota tání 157,0 °C,
3- (2-furanylmethyl) -N-[l-[2- (4-methoxyfenyl) ethyl] -4-piperidinyl] -3H-imidazo (4,5-b] pyridin-2-amin (E)-2-butendioát (2:5), teplota tání 198,0 °C,
N-[1-(2-aminoethyl)-4-piperidinyl] -3-(2-pyridinylmethyl)-3H-imidazo [4,5-b]pyridin-2-amin, teplota tání 151,1 °C,
1- (4-f luorfenyl) -4-[4-[Í3- (2-furanylmethyl) -3H-imidazo (4,5-b] pyridin-2-yl]amino] -1-piperidinyl]-1-butanon, teplota tání 137,5 °C,
1-(4-fluorfenyl)-4-(4-[(з-(2-pyridinylmethyl)-3H-imidazo(4,5-b]pyridin-2-yllamino]-1-piperidinyíj-1-butanon, teplota tání 133,4 °C,
N-[1-(2-aminoethyl)-4-piperidinyl]-3-(2-furanylmethyl)-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-amin (E)-2-butendioát (1:3) monohydrát, teplota tání 182 °C,
5,6-difluor-l- [](4-f luorfenyl)methyl]-N-fl-(2-(4-methoxyfenyl)ethyl]-4-piperidinyl] -1Hbenzimidazol-2-amin (E)-2-butendioát (2:3), teplota tání 228,9 °C,
4- C(lH-benzimidazol-2-yl)amino]-1-piperidinacetonitril, teplota tání 226 °C,
N-f1-(2-aminoethyl)-4-piperidinylJ-lH-benzimidazol-2-amin, teplota tání 99,8 °C, [2-[4-[[1- ((4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]ethyl] 3-pyridinkarboxylát, teplota tání 141,1 °C,
2-(ethylamino)-N-[2-Q4-[[з-(2-furanylmethyl)-3H-imidazo [4,5-b]pyridin-2-yl] aminoj -1-piperidinyl] ethyl]benzamid (E)-2-butendioát (1:2), teplota tání 181,6 °C, ·
4- [[1-(2-thienylmethyl)-lH-benzimidazol-2-yl] amino]-1-piperidinethanol, teplota tání
188,4 °C,
4-[ Cl(2-thienylmethyl)-lH-benzimidazol-2-yl] amino] -1-piperidinacetonitril, teplota tání 191,7 °C, _ л
N-[l-[2- (4-methoxyfenyl) ethylj -4-piperidinyl] -1- (2-thienylmethyl) - í H-benzimidazol-2-amin monohydrát, teplota tání 130,1 °C,
1-(4-fluorfenyl)-4-[4-£[]l-(2-furanylmethyl)-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]-1-butanon, teplota tání 144,2 °C,
N-[1-(2-aminoethyl)-4-piperidinyl]-1-(2-thienylmethyl)-lH-benzimidazol-2-amin, teplota tání 137,1 °C, '.
4-( Cl“(3-furanylmethyl)-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinethanol, teplota tání
143,6 °C,
4-[4-CCl~(2-furanylmethyl)-lH-benzimidazol-2-yl] amino] -1-piperidinyl]-2-butanon, teplota tání 250 °C,.
. 1-(3-furanylmethyl)-N-[*1-^2-(4-methoxyfenyl)ethyl -4-piperidinyl -lH-benzimidazol-2-amin, teplota tání 145,1 °C,'
1-(2-furanylmethyl)-N-(l-methyl-4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin (E)-2-butandioát (2:3) hemiethanolát, teplota .tání 195,8 °C,‘
N-[1-C4/4-bis(4-fluorfenyl)butyl] -4-piperidinyl] -1-(2-furanylmethyl)-lH-benzimidazol-2-amin (E)-2-butendioát (2:3), teplota tání 205,6 °C,
1-(2-furanylmethyl)-N-[1-(1-methylethyl)-4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin, teplota tání 129,7 °C,
4-C [1-(3-furanylmethyl)-lH-benzimidazol-2-yl] amino]-1-piperidinacetonitril, teplota tání 184 °C,
N-[1-(2-aminoethyl)-4-piperidinyl]-1-(3-furanylmethyl)-lH-benzimidazol-2-amin, teplota tání 158,1 °C,
1-(2-furanylmethyl)-N-[1-(2-furanylmethyl)-4-piperidinyl-lH7b^nzimidazol-2-amin, teplota tání 1.27,7 °C, 41
1- [(4-fluorfenyl) methy lJ-N-fl-(2-furanylmethyl)-4-piperidinylJ-lH-benzimidazol-2-amin (E)-2-butandioát (1:2), teplota tání 213,2 °C,
1- (2-furanylmethyl) -N- [1- (2-pyridinyloxy) ethylj -4-piperidinyI -lH-benzimidazol-2-amin, teplota tání 133,0 °C,
4-[ [1- [(4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-ylJ amino] -1-piperidinpentannitril, teplota tání 144,0 °C,
N- [1- (5-aminopentyl)-4-piperidinyl]-1- L(4—fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-amin, teplota tání 172,9 °C,
4-f[з-(2-thienylmethyl)-3H-imidazo [4,5-b]pyridin-2-yí]amino]-1-piperidinacetonitrilr teplota tání 157,8 °C,
Ν- [1-(2-aminoethyl)-4-piperidinyl]-3-(2-thienylmethyl)-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-amin, teplota tání 138,5 °C,
4-[[3-[(4-fluorfenyl)methyl] -3H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-yl] amino]-l~piperidinpropannitril, teplota tání 199,8 °C,
N-[1-(3-aminopropyl)-4-piperidinyl] -3- [(4-fluorfenyl)methyl] -3H-imidazo [4,5-b]pyridin-2-amin, teplota tání 167,8 °C,
4-[l-methyl-lH-benzimiďazol-2-yl] amino]-1-piperidinacetonitril, teplota tání 212,3 °C,
N- [1-(2-aminoethyl)-4-piperidinyl]-l-methyl-lH-benzimidazol-2-amin, teplota tání 199,0 °C,
4-[ [1-(fenylmethyl)-lH-benzimidazoí-2-ylJ amino]-1-piperidinacetonitril, teplota tání
180,4 °C,
4-f [1- (4-methylfenyl )methy1J-lH-benzimidazol-2-yl] amino^]-1-piperidinacetonitril, teplota tání 155,2 °C,
Ν-[1-(2-aminoethyl)-4-piperidinyl] -1-(fenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-amin, teplota tání
131,6 °C,
4-ffl-(4-chlorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl] amino]-l-piperidinacetonitril, teplota tání 180,4 °C,
N-fl-(2-aminoethyl)-4-piperidinyl] -1- [(4-chlorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-amin, teplota tání 143,4 °C,
4-[[1 - (4-methoxyfenyl)methyl] -lH-benzimidazol-2-yl] amino] -1-piperidinacetonitril, teplota tání 169,9 °C,
1- f( 4-chlorfenyl)methyl]-N- [1-f 2-(2-furanyl)ethyl] -4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amin, teplota tání 154,6 °C,
N- fl-(2-aminoethyl)-4-piperidinyl] -1-f(4-methylfenyl)methyl] -lH-benzimidazol-2-amin (E)-2-butendioát (1:3), teplota tání 260 °C,
N-fl- (2-aminoethyl) -4-piperidinyl] -l-[(4-methoxyfenyl)methyl] -lH-benzimidazol-2-amin, teplota tání 129,8 °C,
4-[fl- (4-fluorfenyl)methyl] -5-methoxy-lH-benzimidazol-2-yl] amino]-1-piperidinacetonitril, teplota tání 174,8 °C,
1-(fenylmethyl)-Ν-£1-£2-(2-pyridinylamino)ethyl]-4-piperidinylJ-lH-benzimidazol-2-amin, teplota tání 139,4 °C,
1-methyl-N-[4-(2-pyridinylamino)ethyl] -4-piperidinyl] -lH-benzimidazol-2-amin trihydrochlorid monohydrát, teplota tání 264,3 °C,
N-£1-(2-aminoethyl)-4-piperidinylJ-1- [(4-fluorfenyl)methy 1J -5-methoxy-lH-benzimidazol-2-amin, ve formě zbytku,
1- ^(4-methylfenyl)methyl] -N-£1-[2-(2-pyridinylamino)ethyl] -4-piperidinyl] -lH-benzimidazol-2-amin trihydrochloridmonohydrát, teplQta tání 192,2 °C, l-£( 4-methoxyfenyl)methyl] -N-[l-[2-(2-pyridinylamino)ethylj-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amin trihydrochloriddihydrát, teplota tání 210,6 °C,
2-aminoethyl)-4-piperidinyl]amino]-lH-benzimidazol-l-ylJmethyl]fenol trihydrobromidmonohydrát, teplota tání 250 °C,
4-££l-(4-fluorfenyl)methyl] -lH-benzimidazol-2-yl]methylamino]-1-piperidinacetonitril, teplota tání 157,4 °C,
4-[ Cl-(4-fluorfenyl)methyl] -6-methoxy-lH-benzimidazol-2-yl]aminoj-1-piperidinacetonitril, teplota tání 222 °C,
N- Cl-(2-aminoethyl)-4-piperidinyl] -l-[(4-fluorfenyl)methyl]-6-methoxy-lH-benzimidazol-2-amin,
N-C1-(2-izothiokyanatoethyl)-4-piperidinyl] -3-(2-pyridinylmethyl)-3H-imidazo £ 4,5-bJpyridin-2-amin,
1—C(4-fluorfenyl)methy1]-N-£1-(4-(2-pyridinylamino)butyl)-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amin,
N-Cl-(2-aminoethyl)-4-piperidinyl] -l-[(4-fluorfenyl)methyl]-N-methyl-lH-benzimidazol-2-amin, ve formě zbytku, .
* 1- C(4-fluorfenyl)methyl]-N-[l-[ 5-(2-pyridinylamino)pentyl] -4-piperidinylJ-lH-benzimidazol-2-amin (E)-2-butendioát (1:3) , teplota tání 190,2 °C, —C(4-fluorfenyl)methyl] -N-£l-[2-£methyl(2-pyridinylamino)ethyl] -4-piperidinyl] -1H-benzimidazol-2-amin, teplota tání 122,5 °C,
N-C1“C(2/3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl)methyl] -4-piperidinylJ-3-(2-furanylmethyl)-3H-imidazo [4,5-b]pyridin-2-amin,
1-C(4-fluorfenyl)methylJ-N-methyl-N-[1-£2-(2-pyridinylamino)ethyl] -4-piperidinyl]-1H-benzimidazol-2-amin monohydrát, teplota tání 107,8 °C,
N- Cl- C(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl)methyl]-4-piperidinyl]-3-(2-pyridinylmethyl)-3H-imidazo £4,5-b]pyridin-2-amin, teplota tání 166,6 °C,
4- C£l-£(4-fluorfenyl)methyl] lH-benzimidazol-2-yl] amino] -N-(1-methylethyl)-1-piperidinacétonitril, teplota’ tání 174,5 °C,
3-£(4-fluorfenyl)methyl]-N- £1“(2-izothiokyanátoethyl)-4-piperidinyl]-3H-imidazo £4,5-b]pyridin-2-amin, ve formě zbytku,
4-[(lH-benzimidazol-2-yl)(fenylmethyl)amino]-1-piperidinacetonitril,
N-[1-(2-aminoethyl)-4-piperidinylJ-N-(fenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-amin, teplota tání 182,8 °C,
N- [1-(2-izothiokyanátoethyl)-4-piperidinyl]-1-(2-pyridinylmethyl)-lH-benzimidazol-2-amin,
4-[[1-í(3,4-dimethylfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl] amino]-1-piperidinacetonitril, teplota tání 165,0 °C,
N-[1-(2-aminoethyl)-4-piperidinyl]-1-C(3,4-dimethylfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-amin, ve formě zbytku,
4-[(1-fenyl-lH-benzimidazol-2-yl)amino]-1-piperidinacetonitril,
N-fl-(2-aminoethyl)-4-piperidinylJ-l-fenyl-lH-benzimidazol-2-amin, ve formě zbytku,
N-[1-(2-izothiokyanátoethyl)-4-piperidinyl]-l-fenyl-lH-benzimidazol-2-amin, (cis + trans)-4-[£1- [ (4-fluorfenyl)methylj -lH-benzimidazol-2-ylJaminoJ-3-methyl-l-piperidinacetonitril, teplota tání 150,1 °C, (cis 4- trans)-N-£1-(2-aminoethyl)-3-methyl-4-piperidinyl]-1-[(4-fluorfenyl)methylj-1H-benzimidazol-2-amin, teplota tání 132,2 °C,
4-[[l-[(2-fluorfenyl)methylj-lH-benzimidazol-2-yljamino]-1-piperidinacetonitril, teplota tání 179,3 °C,
N-[1-(2-izothiokyanátoethyl)-4-piperidinyl]-1-(2-thienylmethyl)-lH-benzimidazol-2-amin, ve formě zbytku,
1- [( 4-fluorfenyl)methylj-N-[1-(4-izothiokyanátobutyl)-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amin, ve formě zbytku, t *
1- [(4-f luorfenyl) methyl]-N-[1-(3-izothiokyanátopropyl)-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amin, ve formě zbytku,
3- (2-furanylmethyl)-N-[1-(2-izothiokyanátoethyl)-4-piperidinylJ-3H-imidazo [4,5-b]pyridin-2-amin, ve formě zbytku,
4- [[l-Q(3-chlorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yljamino]-1-piperidinacetonitril,
N-[Ϊ-(2-aminoethyl)-4-piperidinyl]-l-[(3-chlorfenyl)methyl] -lH-benzimidazol-2-amin, ve formě zbytku,
4-[ [1-[(2-methylfenyl)methylj -lH-benzimidazol-2-yl]amino]-l-piperidinacetonitril, teplota tání 180,5 °C,
N-[1-(2-aminoethyl)-4-piperidinyl] -1-Г(2-methylfenyl)methyl] -lH-benzimidazol-2-amin, ve formě zbytku,
4-[ [1- [(3-methylfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino] -1-piperidinacetonitril,
N-[1-(2-aminoethyl)-4-piperidinyl]-l-£( 3-methyl fenyl)methyl] -lH-benzimidazol-2-amin,
N-[1-(2-aminoethyl)-4-piperidinyl]-1-[(2-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-amin, ve formě zbytku, .
N- fl- (2-aminoethyl) -4-piperidinyl] -l-f( 2-brom-4-f luorfenyl)methyl] -lH-benzimidazol-2-amin trihydrobromidmonohydrát, teplota tání 224,7 °C,
N-fl-(2-aminoethyl)-4-piperidiny]J -1-C(2-jodfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-amin trihydrobromidmonohydrát, teplota tání 261,5 °C,
4—Q fl— f(3-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimida2ol-2-yl] amino] -1-piperidinacetonitril, teplota tání 195,6 °C,
N-[1-(2-aminoethyl)-4-piperidinyl]-l-f(3-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-amin, teplota tání 144,7 °C,
N-fl-(2-aminoethyl)-4-piperidinyl]-1-f(4-aminofenyl)methyl] -lH-benzimidazol-2-amin trihydrobromid,
N-f 2-f4-ffl-f (4-fluorfeny 1)methyl] -lH-benzimidazol-2-yl]amino] - 1-piperidinylj ethyl] -lH-pyrrol-2-karboxamid, teplota tání 176,8 °C,
4-f[1-f(2-chlorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinacetonitril, teplota tání 188,4 °C,
2-amino-N-f2-f4-f fl-(2-furanylmethyl)-lH-benzimidazol-2-yl] amino^-1-piperidinyl]ethyl]benzamid, teplota tání 167,3 °C,
N-[2- [4-f fl- (2-furanylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylJ amino] -l-piperidinyljethyl]-2- (methylamino)benzamid monohydrát, teplota tání 133 °C,
4-f fl-(2-furanylmethyl)-lH-benzimidazol-2-yl]amino] -1-piperidinbutannitril,
N-fl-(4 -aminobutyl)-4-piperidinyl] -1-(2-furanylmethyl)-lH-benzimidazol-2-amin, ve formě zbytku,
2-amino-N-f4-f4-f 1-(2-furanylmethyl)-lH-benzimidazol-2-yl] amino] -1-piperidinyl] butyl]benzamid, teplota tání 151,0 °C, >
2-amino-N-f4- f4-ffl- f( 4-f luor fenyl) methyl] -lH-benzimidazol-2-yl] amino] -1-piperidinyl] butyl]benzamid, teplota tání 186,7 °C,
4- f fl-f (4-fluorfenyl) methyl]-5-methyl-lH-benzimidazol-2-yl]amino] -1-piperidinacetonitril, teplota tání 203,0 °C,
N-f1-(2-aminoethyl)-4-piperidinyl] -l-f(4-fluorfenyl)methyl]-5-methyl-lH-benzimidazól-2-amin, teplota tání 155,7 °C,
4-f [1-f(2,4-dichlorfenyl)methyl] -lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinacetonitril, teplota tání 196,1 °C,
N-fl-(2-aminoethyl)-4-piperidinyl]-]-f(2,4-dichlorfenyl)methyl] -lH-benzimidazol-2-amin, teplota tání 202,4 °C, a
4-f fl-f(2,6-difluorfenyl)methyl] -lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinacetonitril, teplota tání 197,4 °C.
Stejným způsobem byly rovněž připraveny následující sloučeniny:
L R R1 R2 (R3) 'n 0 Bazická forma nebo sůl Teplota tání
2-pyridinyl-(CH2)2 H H 4-F-C6H4-CH2 H CH báze 133,4 °c
4-OH-C6H4-(CH2)2 H H 4-F-C6H4-CH2 H CH báze. 1/2H2O 111,6 °c
4-(C2H5-O-CO-CH2O)-C6H4-(CH2>2 H H 4-f-C6h4-CH2 H CH báze 109,1 °c
4-(C6H5-CH2-CO-O)-C6H4-(CH2>2 H H 4-P-C6 H4-CH2 H CH báze 135,1 °c
4-(4-CH3O-C6H4-CO-O)-c6h4-(ch2)2 H H 4-F-C6H4-CH2 H CH báze 157,1 °c
4-(CH3O-CO-O)- -c6h4-(ch2)2 H H 4-F-C6H4-CH2 H CH báze 134,5 °c
4-(C6H5-CH2-O-CO-O)-c6h4-(ch2)2 H H 4-F-C6H4-CH2 H CH báze 147,8 °c
3-CH3-4-OH-C6H3-(CH2)2 H H 4-F-C6H4-CH2 H CH 2 HC1.H2O 277,8 °c
4-NH2-CgH4-(CH2)2 H H 4-F-C,H.-CH, 6 4 2 H CH báze 195,4 °c
йо-(сн2)2 H H 4-F-C,H.-CH_ 6 4 2 H CH HBr 248,2 °c
з-он-с6н4-(ch2)2 H H 4-F-C6H4-CH2 H CH 2 HC1.H2O 209,8 °c
4-(NC-CH2-O)-C6H4-(CH2)2 H H 4-F-C6H4-CH2 H CH 2 HC1.H2O 224,6 °c
4-F-C6H4-CO-NH-(CH2)2 H H C6H4CH2 H N báze 187,5 °c
CH3 H H C6H5'CH2 H N báze 141,4 °c
nc-(ch2)2 H H 4-F-C6H4-CH2 H CH báze 166,5 °c
4-pyridinyl-(CH2)2 H H 4-F-C6H4-cH2 H CH báze 158,2 °c
2-pyridinyl-(CH2)2 H H 4-F-C,H.-CH, 6 4 2 H N báze 157,2 °c
4-F-C6H4-CO-NH-(CH2)2 H H 4-F-C6 H4-cH2 H CH báze 193,7 °c
R1 R2 Bazická forma nebo sůl Teplota tání (°C)
Η С6Н5~ ^СН2^ 2 báze 136,4
Η 4-f-c6h4-(ch2>2 báze 151,2
Η (4-F-C6Ii5)-CH(C6H5) ‘ 2 HC1.H2O 239,6
Η СбН5-СН(СН3)-СН2 báze 144,1
Η 2-pyridinylmethy1 báze 127,9
Η с6н5-сн(сн3) 2 HC1.H2O 139,6
Η (4-F-CgH4)2-СН báze 172,5
Η 2-(СН3О)-СбН4-СН2 báze 128,2
CH3 2-(СНЭО)-С.Н,-СНП 3 о 4 2 2 HNO3 169,4
сн3 2-С1-С6Н4-СН2 2 HC1 251,6
сн3 4-Вг-С6Н4-СН2 2 HC1.H2O 187,4
СН3 4-(СН3О)-С6Н4-СН2 2 HNO3 163,0
снз С6Н5'СН2 2 HC1 243,5
сн3 4-(СН3)-С6Н4-СН2 2 HNO3 175,2
снз 4-С1-С6Н4-СН2 2 HC1 251,6
снз пС4Н9 2 HC1 257,7
снз С2Н5 2 HC1.H2O 242,9
С2Н5 СбН5-СН2 báze 115,4
С2Н5 С2Н5 báze 93,7
пС3Н7 С6Н5'СН2 2 HC1.H2O 159,6
пС3 Н7 пС4Н9 (COOH)2 177,9
пС3Н7 С2Н5 2 HC1 160,4
Tabulka pokračování
R1 R2 Bazická forma nebo sůl Teplota tání (°C)
iC3H7 C2H5 2 HC1.1/2H2O 206,6
iC3H7 c6h5-ch 2 (COOH)2 215,8
iC3H7 nC4H9 (COOH)2 198,3
nC4H9 сбн5-сн 2 2 HC1 . 2 H20 160,4
nC4H9 4-Br-C_H--CH- 6 4 2 2 HCL . 2 H2O 137,0
nC4Hg nC4H, 2 HC1. 2 H2O 138,9
nC4Hg 4-F-C6 H 4-CH2 2 HC1 . 2 H20 135,2
C2H5 2 HC1 . 2 H2O 123,8
PŘEDMĚT
LEZU

Claims (6)

1. Způsob přípravy N-heterocyklyl-4-piperidinaminů obecného vzorce I (i) a farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou, přičemž v uvedeném vzorci znamená
R vodík nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, R1 je vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylové skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, arylalkylové skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo acetylová nebo formylová skupina, R2 je vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, arylová skupina, cykloalkylové skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku a mono- a di-arylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku. R3 je halogen, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, methoxyskupina nebo t-rifluormethylová skupina, n je číslo od 0 do 2 včetně Q je skupina CH nebo N, a L je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je případné substituována až třemi substituenty, přičemž každý z těchto substituentů je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující atom halogenu, kyanoskupinu, hydroskupinu, isothiokyanátovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu,
arylovou skupinu, aryloxyskupinu, arylthioskupinu, arylsulfonylovou skupinu, aminoskupinu, dále alkenylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, arylalkenylová skupina obsahující v alkenylové části 3 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, která je případně substituována kyanoskupinou a/nebo arylovou skupinou, dále l-arylalkyl-lH-benzimidazol-2-ylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, a zbytek obecného vzorce ve kterém m je celé číslo od 1 do 6 včetně, a
Z je 4,5-dihydro-5-oxo-lH-tetrazol-l~
-ylová skupina, která je případně substituována v poloze 4 arylovým zbytkem nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, dále 2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-ylová skupina,
2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-ylová skupina, 2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-ylová skupina, 2,3-dihydro-3-oxo-4H-benzoxazin-4-ylová skupina, (10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)methylová skupina, 4-morfolinová skupina, 1-piperidinylová skupina, 1-pyrrolidinylová skupina, dále zbytek obecného vzorce
T - N/R4/ve kterém znamená
R vodík, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo arylaikylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, a
T je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina, arylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, lH-benzimidazol-2-ylová skupina, dále zbytek obecného vzorce • W - C - /X/ II s o
ve kterém znamená s celé číslo 0 nebo 1,
X je 0 nebo -N(R5)-, kde
R5 je vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylová skupina obsahující v alkylové Části 1 až 6 atomů uhlíku, acetylová skupina a aroylová skupina, a
W je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomu uhlíku, arylová skupina, arylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aminoskupina, arylamino skupina, mono- a di-alkylamino skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, mono a di-arylalkylamino skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, 1-piperidinylová skupina,
1-pyrrolidinylová skupina a 4-morfolinylová skupina, přičemž arylem ve výše uvedených substituentech je fenylová skupina, substituovaná fenylová skupina, naftylová skupina, thienylová skupina, halogenthienylová skupina, alkylthienylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, pyridinylová skupina, furanylová skupina a 1-alkylpyrrolylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž uvedeným substituovaným fenylem se míní fenylová skupina, která je substituována 1 až 3 substituenty, a každý z těchto substituentů je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující halogen, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylthioskupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alky.lsulfonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylalkylovou skupinu obsahující v alkylových částech 1 až 6 atomů uhlíku, fenylalkylsulfonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, fenylsulfonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aminoskupinu, mono- a di-alkylaminoskupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, acetylovou skupinu, formylovou skupinu, zbytek obecného vzorce:
ve kterém znamená , p celé číslo od 1 do 6 včetně, a r6 je vodík, aminoskupina, kyanoskupina, fenylová skupina, aminokarbonylová skupina, mono- a di-alkylaminokarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, methoxykarbonylová nebo ethoxykarbonylová skupina, fenylmethoxykarbonylová skupina, 4-morfolinylkarbonylová skupina, 1-piperidinylkarbonylová skupina a 1-pyrrolidinylkarbonylová skupina, alkenylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, a zbytek obecného vzorce ve kterém znamená асеtylovou skupinu, fenylkarbonylovou skupinu, fenylalkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, fenylmethoxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, fenylaminokarbonylovou skupinu, mono- a di-alkylaminokarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž uvedená fenylová skupina, která je uváděna v případě definování substituentu R je případně substituována až 3 substituenty, přičemž každý z těchto substituentů je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující halogen, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a methoxyskupinu, a uvedená aroylová skupina v případě definování substituentu L představuje arylkarbonylovou skupinu, přičemž uvedeným arylem je skupina definovaná již výše, vyznačující se tím, že se do reakce uvádí meziprodukt obecného vzorce II
Hl (II)
12 3 ve kterém mají substituenty R, R , R , R , Q a n již shora uvedený význam, s reaktivním esterem obecného vzorce III
LY (III) ve kterém má
L již shora uvedený význam, a
Y je zbytek reaktivního esteru, v rozpouštědle v přítomnosti bazické sloučeniny, a potom se případně převede sloučenina obecného vzorce I na therapeuticky účinnou netoxickou adiční sůl s kyselinou, nebo naopak se převede adiční sůl s kyselinou na volnou bazickou sloučeninu.
2. Způsob podle bodu 1 pro přípravu 1-(4-fluorfenylmethyl)-N- 1-[2-(4-methoxyfenyl)ethyl-4-piperidinyl-lH-benzimidazol-2-aminu a jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou, vyznačující se tím, že se do reakce uvádí 1-[(4-fluorfenyl)methyl]-N-(4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amindihydrobromid s 2-(4-methoxyfenyl )ethylmethansulfonátem, přičemž potom se získaná sloučenina případně převede na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.
3. Způsob podle bodu 1 pro přípravu N-heterocyklyl-
4-piperidinaminu obecného vzorce I (R3)n
ď) a farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami těchto sloučenin, ve kterém znamená
R alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, mono- a di-arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkenylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku v alkenylové části, aroylaikylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, /2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-yl/alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, aryloxyalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, 3-aryloxy-2-hydroxypropylovou skupinu, /4-aryl-4,
5-dihydro-5-oxo-lH-tetrazol-l-yl/alkylovou skupinu obsahující v alkylové části.1 až 6 atomů uhlíku, /4,5-dihydro-4-alkyl-5-oxo-lH-tetrazol-l-yl/alkylovou skupinu obsahující v alkylových částech 1 až 6 atomů uhlíku, aroylaminoalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, a 2-aryl-2-hydroxyethylovou skupinu, je vodík nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, je vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, je vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku a mono- a di-arylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, je celé číslo od 0 do 2 včetně, každý ze substituentů R je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až
6 atomů uhlíku, methoxy skupinu a trifluormethylovou skupinu, a je skupina CH nebo N, přičemž arylovou skupinou uvedenou ve výše uvede2 ných substituentech L a R je skupina vybraná ze skupiny zahrnující fenylovou skupinu, substituovanou fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, thienylovou skupinu, halogenthienylovou skupinu, alkylthienylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, pyridinylovou skupinu, furanylovou skupinu a 1-alkylpyrrolylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž uvedeným substituovaným fenylem je fenyl obsahující 1 až 3 substituenty nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující halogen, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupinu, alkenyloxyskupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, trifluormethylovou skupinu, fenylmethoxyskupinu, nitroskupinu a kyanoskupinu, přičemž uvedená aroylová skupina uvedená při definování substituentu L představuje arylkarbonylovou skupinu, ve které je arylovou skupinou již uvedená skupina, vyznačující se tím, že, se do reakce uvádí meziprodukt obecného vzorce II esterem obecného vzorce III
LY (III) ve kterém substituent
L má již shora uvedený význam, a
Y je reaktivní.esterový zbytek, v'rozpouštědle v přítomnosti, bazické sloučeniny, přičemž se potom případně převede sloučenina obecného vzorce I na therapeuticky účinnou netoxickou adiční sůl s kyselinou nebo se naopak převede adiční šůl s kyselinou na volnou bazickou formu.
CS792227A 1978-04-03 1979-04-02 Method of n-heterocyclyl-4-piperidinamines preparation CS256358B2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US89253478A 1978-04-03 1978-04-03
US06/002,276 US4219559A (en) 1979-01-10 1979-01-10 N-Heterocyclyl-4-piperidinamines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS222779A2 CS222779A2 (en) 1987-03-12
CS256358B2 true CS256358B2 (en) 1988-04-15

Family

ID=26670178

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS792227A CS256358B2 (en) 1978-04-03 1979-04-02 Method of n-heterocyclyl-4-piperidinamines preparation

Country Status (29)

Country Link
EP (1) EP0005318B1 (cs)
JP (2) JPS54151982A (cs)
AT (1) AT373887B (cs)
AU (1) AU523352B2 (cs)
BG (1) BG38164A3 (cs)
CA (1) CA1140119A (cs)
CS (1) CS256358B2 (cs)
CY (1) CY1250A (cs)
DE (1) DE2961740D1 (cs)
DK (1) DK169325B1 (cs)
EG (1) EG13913A (cs)
ES (1) ES479206A1 (cs)
FI (1) FI64801C (cs)
GR (1) GR64907B (cs)
HK (1) HK3184A (cs)
HU (1) HU182965B (cs)
IE (1) IE47818B1 (cs)
IL (1) IL56992A (cs)
MY (1) MY8500046A (cs)
NO (2) NO154058C (cs)
NZ (1) NZ189978A (cs)
PH (1) PH15877A (cs)
PL (1) PL123380B1 (cs)
PT (1) PT69429A (cs)
RO (1) RO79320A (cs)
SG (1) SG29883G (cs)
SU (1) SU1056902A3 (cs)
YU (2) YU42484B (cs)
ZA (1) ZA791557B (cs)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MA19091A1 (fr) * 1980-03-10 1981-10-01 Janssen Pharmaceutica Nv Nouveaux derives de i-(4-aryl-cyclohexyl)piperidine .
US4556660A (en) * 1982-07-12 1985-12-03 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(Bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
IN156065B (cs) * 1982-07-12 1985-05-04 Janssen Pharmaceutica Nv
US4634704A (en) * 1983-10-06 1987-01-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Anti-allergic five membered heterocyclic ring containing N-(bicyclic heterocycyl)-4-piperidinamines
EP0144101B1 (en) * 1983-11-30 1991-02-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic heterocyclyl containing n-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
PL144514B1 (en) * 1984-01-09 1988-06-30 Janssen Pharmaceutica Nv Method of obtaining novel derivatives of n-/4-piperidinolo/-2-imidazoloamine
KR930005004B1 (ko) * 1985-04-15 1993-06-11 쟈안센 파아마슈우티카 엔. 부이. 치환된 n-[(4-피페리디닐)알킬]이환 축합 옥사졸아민 및 티아졸아민의 제조방법
GB8515934D0 (en) * 1985-06-24 1985-07-24 Janssen Pharmaceutica Nv (4-piperidinomethyl and-hetero)purines
CA1327579C (en) * 1986-02-03 1994-03-08 Frans Eduard Janssens Anti-histaminic compositions containing n-heterocyclyl-4-piperidinamines
NZ223654A (en) * 1987-03-09 1990-03-27 Janssen Pharmaceutica Nv 1-alkyl-substituted-benzimidazole-4-piperidinamines and pharmaceutical compositions
FR2618435B1 (fr) * 1987-07-23 1989-10-27 Synthelabo Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
US5210091A (en) * 1991-06-24 1993-05-11 Neurosearch A/S Imidazole compounds and their use
EP0699668A4 (en) * 1993-05-20 1996-09-18 Kissei Pharmaceutical DERIVATIVE 1- (2-BENZIMIDAZOLYL) -1,5-DIAZACYCLOOCTANE
US5547966A (en) * 1993-10-07 1996-08-20 Bristol-Myers Squibb Company Aryl urea and related compounds
PL343435A1 (en) * 1998-03-06 2001-08-13 Janssen Pharmaceutica Nv Glycine transport inhibitors
EP1196410B1 (en) 1999-06-28 2004-02-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Respiratory syncytial virus replication inhibitors
OA11978A (en) 1999-06-28 2006-04-18 Janssen Pharmaceutica Nv Respiratory syncytial virus replication inhibitors.
PT1196409E (pt) 1999-06-28 2004-06-30 Janssen Pharmaceutica Nv Inibidores da replicacao do virus sincicial respiratorio
KR20080059687A (ko) 2000-03-06 2008-06-30 아카디아 파마슈티칼스 인코포레이티드 세로토닌 관련 질병의 치료에 사용되는 아자시클릭 화합물
WO2002062786A1 (en) 2001-02-02 2002-08-15 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for the production of substituted 2-(2-pyridylmethyl) sulfinyl-1h-benzimidazoles
CN101050215A (zh) 2001-12-28 2007-10-10 阿卡蒂亚药品公司 作为单胺受体调节剂的螺氮杂环化合物
IL163666A0 (en) 2002-02-22 2005-12-18 New River Pharmaceuticals Inc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
RU2320646C2 (ru) 2002-06-24 2008-03-27 Акадиа Фармасьютикалз Инк. N-замещенные производные пиперидина в качестве агентов серотонинового рецептора
US7538222B2 (en) 2002-06-24 2009-05-26 Acadia Pharmaceuticals, Inc. N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
US7253186B2 (en) 2002-06-24 2007-08-07 Carl-Magnus Andersson N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
US7601740B2 (en) 2003-01-16 2009-10-13 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Selective serotonin 2A/2C receptor inverse agonists as therapeutics for neurodegenerative diseases
US7355051B2 (en) * 2003-12-18 2008-04-08 Tibotec Pharmaceuticals Piperdine-amino-benzimidazole derivatives as inhibitors of respiratory syncytial virus replication
EP1697343B1 (en) 2003-12-18 2009-07-01 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Aminobenzimidazoles and benzimidazoles as inhibitors of respiratory syncytial virus replication
WO2005058874A1 (en) 2003-12-18 2005-06-30 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. 5- or 6-substituted benzimidazole derivatives as inhibitors of respiratory syncytial virus replication
US7820695B2 (en) 2004-05-21 2010-10-26 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease
US20050261278A1 (en) 2004-05-21 2005-11-24 Weiner David M Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease
US7790899B2 (en) 2004-09-27 2010-09-07 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of N-(4-fluorobenzyl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N′-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide and its tartrate salt and crystalline forms
ES2530258T3 (es) 2004-09-27 2015-02-27 Acadia Pharmaceuticals Inc. Síntesis de una forma cristalina de sal tartrato de N-(4-fluorobencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-N'-(4-(2-metilpropiloxi)fenilmetil)carbamida
PL2134330T3 (pl) 2007-03-19 2013-10-31 Acadia Pharm Inc Kombinacje odwrotnych agonistów i antagonistów 5-HT2A z antypsychotykami
EP3325444B1 (en) 2015-07-20 2021-07-07 Acadia Pharmaceuticals Inc. Methods for preparing n-(4-fluorobenzyl)-n-(1-methylpiperidin-4-yl)-n'-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide and its tartrate salt and polymorphic form c
US10953000B2 (en) 2016-03-25 2021-03-23 Acadia Pharmaceuticals Inc. Combination of pimavanserin and cytochrome P450 modulators
WO2017165635A1 (en) 2016-03-25 2017-09-28 Acadia Pharmaceuticals Inc. Combination of pimavanserin and cytochrome p450 modulators
WO2018118626A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 Acadia Pharmaceuticals Inc. Pimavanserin alone or in combination for use in the treatment of alzheimer's disease psychosis
US11135211B2 (en) 2017-04-28 2021-10-05 Acadia Pharmaceuticals Inc. Pimavanserin for treating impulse control disorder
US20210077479A1 (en) 2017-08-30 2021-03-18 Acadia Pharmaceuticals Inc. Formulations of pimavanserin

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2857391A (en) * 1955-04-15 1958-10-21 Merck & Co Inc Aminomethylbenzimidazoles
US2971005A (en) * 1958-10-17 1961-02-07 Merck & Co Inc Nu-substituted derivatives of 2-benzylaminobenzimidazoles
BE788065A (fr) * 1971-08-26 1973-02-26 Degussa Nouvelles aza-benzimidazoles et procede pour leur preparation

Also Published As

Publication number Publication date
GR64907B (en) 1980-06-07
NO154058C (no) 1986-07-09
ZA791557B (en) 1980-11-26
ES479206A1 (es) 1979-12-16
JPH0240666B2 (cs) 1990-09-12
DK129879A (da) 1979-10-04
ATA242579A (de) 1983-07-15
NZ189978A (en) 1984-05-31
AT373887B (de) 1984-02-27
CS222779A2 (en) 1987-03-12
BG38164A3 (en) 1985-10-15
JPH01117880A (ja) 1989-05-10
AU523352B2 (en) 1982-07-22
HK3184A (en) 1984-01-20
FI791084A (fi) 1979-10-04
IL56992A0 (en) 1979-07-25
NO154090C (no) 1986-07-16
YU78479A (en) 1983-10-31
NO791097L (no) 1979-10-04
NO154058B (no) 1986-04-01
SG29883G (en) 1984-04-19
EG13913A (en) 1982-09-30
YU43158B (en) 1989-04-30
PT69429A (pt) 1979-05-01
PL123380B1 (en) 1982-10-30
NO842563L (no) 1979-10-04
CY1250A (en) 1984-08-31
SU1056902A3 (ru) 1983-11-23
DK169325B1 (da) 1994-10-10
IE47818B1 (en) 1984-06-27
IE790676L (en) 1979-10-03
YU42484B (en) 1988-10-31
CA1140119A (en) 1983-01-25
PH15877A (en) 1983-04-13
PL214648A1 (cs) 1980-03-24
NO154090B (no) 1986-04-07
EP0005318B1 (en) 1982-01-06
YU50283A (en) 1983-12-31
DE2961740D1 (en) 1982-02-25
EP0005318A1 (en) 1979-11-14
JPS54151982A (en) 1979-11-29
MY8500046A (en) 1985-12-31
IL56992A (en) 1983-03-31
FI64801B (fi) 1983-09-30
RO79320A (ro) 1982-08-17
AU4529679A (en) 1979-10-18
JPS641477B2 (cs) 1989-01-11
FI64801C (fi) 1984-01-10
HU182965B (en) 1984-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS256358B2 (en) Method of n-heterocyclyl-4-piperidinamines preparation
CS256380B2 (en) Method of n-heterocyclyl-4-piperidinamines preparation
FI83867C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-/(tvaorngheterocyklyl)-metyl- och -hetero/ piperidiner.
EP0145037B1 (en) N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
US4556660A (en) N-(Bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
US4588722A (en) N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives
DE3882556T2 (de) 1-Alkyl-substituierte Benzimidazolderivate.
SK912884A3 (en) N-heterocyclyl-4-piperidinamines, preparation method thereof and antiallergic composition on their base
FI62667B (fi) Foerfarande foer framstaellning av antiemetiska 1-(benzazolylalkyl)piperidinderivat
US4839374A (en) 4-((Bicyclic heterocyclyl)-methyl and -hetero)-piperidines
PL147092B1 (en) Process for preparing novel n-/bicycloheterocyclo/-4-piperidinamines
DK171841B1 (da) N-hetero-cyclyl-4-piperidinaminer
US4760074A (en) Novel-N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
CZ16485A3 (cs) Způsob přípravy 4-/(bicyklyl heterocyklyl) methyl a hetero/-piperidinů
IE57722B1 (en) N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
PL146228B1 (en) Method of obtaining novel n-/bicyclic heterocyclilo/-4-piperidinamines containing five-member heterocyclic rings