DE3882556T2

DE3882556T2 - 1-Alkyl-substituierte Benzimidazolderivate.

Info

Publication number: DE3882556T2
Application number: DE88200398T
Authority: DE
Inventors: Gaston Stanislas Marcell Diels; Frans Eduard Janssens; Francois Maria Sommen; Joseh Leo Ghislanus Torremans
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 1987-03-09
Filing date: 1988-03-02
Publication date: 1993-11-18
Anticipated expiration: 2008-03-03
Also published as: PT86917B; HUT46679A; ES2059489T3; NO881027L; FI93728C; IL85661A; PH26652A; FI881063A0; AU1270288A; HU204270B; FI93728B; EP0282133A3; EP0282133A2; NO881027D0; NZ223654A; KR880011143A; CN1026588C; NO170485B; DK171181B1; JPS63301879A

Description

Hintergrund der Erfindung

In der US-Patentschrift 4 219 559 wird eine Reihe von 1-substituierten N-Heterocyclyl-4-piperidinaminen als Verbindungen mit nützlichen Antihistamineigenschaften beschrieben.
Weitere Reihen von N-Heterocyclyl-4-piperidinaminen als Verbindungen mit nützlichen Antihistamin- und Serotonin-antagonistischen Eigenschaften werden in den US-Patenten 4 556 660, 4 634 704, 4 695 569 und 4 588 722 beschrieben.
In der am 21. August 1985 veröffentlichten europäischen Patentanmeldung Nr. 151 826, die der US-Patentanmeldung Nr. 671 135 entspricht, wird eine Reihe von 4-(bicyclisches Heterocyclyl)methyl- und -heteropiperidinen mit nützlichen Antihistamin- und Serotonin-antagonistischen Eigenschaften beschrieben. In der am 30. Dezember 1986 veröffentlichten europäischen Patentanmeldung Nr. 206 415, welche der US-Patentanmeldung Nr. 858 339 entspricht, werden weiterhin einige (4-Piperidinylmethyl- und -hetero)purine mit Antihistaminwirkung beschrieben.
Schließlich wurden einige N-1H-Benzimidazol-4-piperidinamine mit Antihistaminwirkung in J. Heterocyclic Chem., 24, 31 (1987), beschrieben.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung unterscheiden sich hievon durch die Tatsache, daß das Benzimidazolderivat stets in der 1-Stellung durch eine Hydroxy-, Mercapto- oder Amino-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylgruppe substituiert ist, die gegebenenfalls O-, S- oder N-alkyliert ist, sowie durch ihre vorteilhaften pharmakologischen Eigenschaften.

Beschreibung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung befaßt sich mit neuen 1-Alkyl-substituierten Benzimidazolderivaten, die strukturell durch die Formel
dargestellt werden können, mit den pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen und den stereochemisch isomeren Formen hievon, worin:
-A¹=A²-A³=A&sup4;- einen zweiwertigen Rest mit der Formel
-CH=CH-CH=CH- (a-1),
-N=CH-CH=CH- (a-2),
-CH=N-CH=CH- (a-3),
-CH=CH-N=CH- (a-4),
-CH=CH-CH=N- (a-5),
-N=CH-N=CH- (a-6) oder
-CH=N-CH=N- (a-7)
darstellt, worin ein oder zwei Wasserstoffatome in diesen Resten (a-1) bis (a-7) jeweils unabhängig voneinander durch Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Trifluormethyl oder Hydroxy ersetzt sein können;
R¹ für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Ar² substituiertes C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Alkinyl, Ar¹ oder gegebenenfalls durch Ar¹, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl, Ar²-Oxycarbonyl oder Ar²-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht;
G für O, S oder NR² steht;
worin der genannte Rest R² Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl oder Ar²-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeutet;
B für NR³, CH&sub2;, O, S, SO oder SO&sub2; steht;
wobei der Rest R² Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl oder Ar²-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl darstellt;
R Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeutet;
n 0, 1 oder 2 ist;
L für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl, Ar²-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl, Ar²-Carbonyl, Ar²-Sulfonyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, das gegebenenfalls durch Ar² substituiert ist, C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkyl, oder einen Rest der Formel
-Alk-R&sup4; (b-1)
-Alk-Y-R&sup5; (b-2)
Alk-Z¹- -Z²-R&sup6; (b-3) oder
-CH&sub2;-CHOH-CH&sub2;-O-R&sup7; (b-4)
steht, worin
R&sup4; für Ar², Het, Cyano, Isocyanato, Isothiocyanato, Ar²-Sulfonyl oder Halogen steht;
R&sup5; Wasserstoff, Ar², Het oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen, Ar² oder Het substituiert ist;
R&sup6; Wasserstoff, Ar², Het oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen, Ar² oder Het substituiert ist;
R&sup7; für Ar² oder Naphthalinyl steht;
Y für O, S oder NR&sup8; steht;
wobei der Rest Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl oder Ar¹-Carbonyl darstellt;
Z¹ und Z² jeweils unabhängig voneinander O, S, NR&sup9; oder eine direkte Bindung darstellen;
worin der Rest R&sup9; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeutet;
X für O, S oder NR¹&sup0; steht;
worin der Rest R¹&sup0; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Cyano darstellt;
jedes Alk unabhängig voneinander für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkandiyl steht;
Het einen fünf- oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ring bezeichnet, der 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome enthält, wobei diese Heteroatome aus der aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff bestehenden Gruppe ausgewählt sind, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als zwei Sauerstoff- oder Schwefelatome vorliegen, welcher fünf- oder sechsgliedrige Ring gegebenenfalls mit einem fünf- oder sechsgliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring kondensiert ist, der ebenfalls 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome enthält, wobei die letztgenannten Heteroatome aus der aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff bestehenden Gruppe ausgewählt sind, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Sauerstoff- oder Schwefelatome vorliegen, und, wenn der Rest Het ein bicyclisches Ringsystem bedeutet, dieses gewünschtenfalls mit bis zu 6 Substituenten substituiert sein kann, und, wenn der Rest Het ein monocyclisches Ringsystem ist, dieses gewünschtenfalls mit bis zu 3 Substituenten substituiert sein kann, wobei diese Substituenten von Het aus der aus einem zweiwertigen Rest der Formel =X; Halogen; Isocyanato; Isothiocyanato; Nitro; Cyano; Trifluormethyl; einem Rest der Formel -A; einem Rest der Formel -Y-A; oder einem Rest der Formel -Z¹-C(=X)-Z²-A bestehenden Gruppe ausgewählt sind; worin das erwähnte =X unabhängig die gleiche Bedeutung des zuvor definierten Restes X aufweist und A für Wasserstoff, Ar² oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Ar², C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Ar²-O, Hydroxy oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl substituiert ist; und Y, Z¹ und Z² unabhängig voneinander die gleichen Bedeutungen wie die zuvor definierten Reste Y, Z¹ und Z² aufweisen; mit der Maßgabe, daß dann, (i) wenn in dem Rest -Y-A A für Wasserstoff steht, Y eine andere Bedeutung als eine direkte Bindung hat, oder (ii) wenn in dem Rest -Z¹-C(=X)-Z²-A A für Wasserstoff und Z¹ für NR&sup9;, O oder S stehen, Z² eine andere Bedeutung als O oder S aufweist; wobei die Summe der Heteroatome im vorstehend definierten Rest Het vorzugsweise kleiner als 6 ist;
Ar¹ ein aus der aus Phenyl, das gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Substituenten, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, Mercapto, Amino, Mono- und Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)amino, Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl bestehenden Gruppe, substituiert ist; Thienyl; Halogenthienyl; Furanyl; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-substituiertem Furanyl; Pyridinyl; Pyrimidinyl; Pyrazinyl; Thiazolyl und Imidazolyl, das gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiert ist, bestehenden Gruppe ausgewähltes Glied ist; und
Ar² ein aus der aus Phenyl, das gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander aus der aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, Mercapto, Amino, Mono- und Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)amino, Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind, bestehenden Gruppe ausgewähltes Glied ist.
In den vorstehenden Definitionen steht der Ausdruck Halogen generisch für Fluor, Chlor, Brom und Iod; der Ausdruck "C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl" soll gerade und verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen umfassen, wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, 1-Methylethyl, 1,1-Dimethylethyl, Propyl, 2-Methylpropyl, Butyl, Pentyl, Hexyl und dgl.; "C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkyl" soll die C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylreste gemäß vorstehender Definition und deren höhere Homologe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen umfassen; der Ausdruck "C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl" steht generisch für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. "C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl" definiert gerade und verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit einem Gehalt an einer Doppelbindung und mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel Ethenyl, 2-Propenyl, 3-Butenyl, 2-Butenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 3-Methyl-2-butenyl und dgl.; "C&sub3;&submin;&sub6;-Alkinyl" definiert gerade und verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit einem Gehalt an einer Dreifachbindung und mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel 2-Propinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl und dgl.; und wenn ein C&sub3;&submin;&sub6;-Alkenyl oder ein C&sub3;&submin;&sub6;-Alkinyl an einem Heteroatom substituiert ist, dann ist das mit diesem Heteroatom verknüpfte Kohlenstoffatom dieser C&sub3;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe oder C&sub3;&submin;&sub6;-Alkinylgruppe vorzugsweise gesättigt.
Es versteht sich, daß die Verbindungen der Formel (I) auch in hydratisierten oder in Lösungsmitteladditionsformen vorliegen können und daß die Erfindung alle derartige Formen mitumfaßt.
Im speziellen steht Het für (i) einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome, ausgewählt aus der aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff bestehenden Gruppe, enthält, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als zwei Sauerstoff- oder Schwefelatome vorliegen; oder Het steht (ii) für einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring mit einem Gehalt an 1 oder 2 Heteroatomen, ausgewählt aus der aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff bestehenden Gruppe, der mit einem gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen Ring über zwei Ringkohlenstoffatome oder ein Ringkohlenstoffatom und ein Ringstickstoffatom ortho-kondensiert ist, wobei im restlichen kondensierten Ring nur Kohlenstoffatome vorliegen; oder Het steht (iii) für einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring mit einem Gehalt an 1 oder 2 Heteroatomen, ausgewählt aus der aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff bestehenden Gruppe, der mit einem gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring über zwei Ringkohlenstoffatome oder ein Ringkohlenstoffatom und ein Ringstickstoffatom ortho-kondensiert ist, wobei im restlichen kondensierten Ring ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus der aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff bestehenden Gruppe, vorliegen; wobei dieser Rest Het gegebenenfalls durch bis zu zwei Substituenten substituiert sein kann, wenn Het ein monocyclisches Ringsystem ist, und gegebenenfalls durch bis zu 5 Substituenten substituiert sein kann, wenn Het ein bicyclisches Ringsystem darstellt, wobei diese Substituenten die gleichen wie zuvor beschrieben sind.
Im näheren Detail steht Het für ein Glied, ausgewählt aus einer Gruppe, bestehend aus Pyridinyl, das gegebenenfalls durch ein oder zwei Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig voneinander unter Halogen, Amino, Mono- und Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)amino, Ar²-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino, Nitro, Cyano, Aminocarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyloxy, Ar²-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl und Carboxyl ausgewählt sind; Pyridinyloxid, das gegebenenfalls durch Nitro substituiert ist; Pyrimidinyl, das gegebenenfalls durch einen oder durch zwei Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig voneinander aus der aus Halogen, Amino, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio und Ar²-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind; Pyridazinyl, das gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Halogen substituiert ist; Pyrazinyl, das gegebenenfalls durch Halogen, Amino oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiert ist; Thienyl, das gegebenenfalls durch Halogen oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiert ist; Furanyl, das gegebenenfalls durch Halogen oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiert ist; Pyrrolyl, das gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiert ist; Thiazolyl, das gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl, Ar² oder Ar²-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiert ist; Imidazolyl, das gegebenenfalls durch einen oder durch zwei Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig voneinander unter C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl und Nitro ausgewählt sind; Tetrazolyl, das gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiert ist; 1,3,4-Thiadiazolyl, das gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiert ist; 5,6-Dihydro-4H-1,3-thiazin-2-yl, das gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiert ist; 4,5-Dihydrothiazolyl, das gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiert ist; Oxazolyl, das gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiert ist; 4,5-Dihydro-5-oxo-1H-tetrazolyl, das gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiert ist; 1,4-Dihydro-2,4-dioxo-3(2H)-pyrimidinyl, das gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiert ist; 4,5-Dihydro-4-oxo-2-pyrimidinyl; 2-Oxo-3-oxazolidinyl; Indolyl, das gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl Substituiert ist; Chinolinyl, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiert ist; Chinazolinyl, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiert ist; Chinoxalinyl, das gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiert ist; Phthalazinyl, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist; 1,3-Dioxo-1H-isoindol-2(3H)-yl; 2,3-Dihydro-3-oxo-4H-benzoxazinyl und 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxinyl, die beide gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Halogen substituiert sind; Dioxanyl, das gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiert ist; 2-Oxo-2H-1-benzopyranyl und 4-Oxo-4H-1-benzopyranyl, die beide gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiert sind; Morfolinyl; Thiomorfolinyl; Piperidinyl; und einem Rest der Formel
worin X¹ und X² jeweils unabhängig voneinander für O oder S stehen;
R¹¹,R¹², R¹&sup4;, R²² und R²&sup4; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Ar²-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl bedeuten;
R¹³, R¹&sup5;, R¹&sup6;, R¹&sup7;, R¹&sup8;, R¹&sup9;, R²&sup0;, R²¹ und R²³ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Hydroxy, Mercapto, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, Halogen und (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl)-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl stehen;
G¹ -CH=CH-CH=CH-, -S-CH=CH- oder -N=CH-NH- ist;
G² -CH=CH-CH=CH-, -S-(CH&sub2;)&sub2;-, -S-(CH&sub2;)&sub3;-, -(CH&sub2;)&sub4;- oder -S-CH=CH- ist;
G³ -CH=CH-CH=CH-, -CH&sub2;-NH-(CH&sub2;)&sub2;-, -S-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH- oder -CH=N-CH=N- ist;
G&sup4; -CH=CH-CH=CH-, -CH&sub2;-NH-(CH&sub2;)&sub2;-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH- oder -CH=N-CH= Nist;
G&sup5; -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH- oder -CH=N-CH=N- ist;
G&sup6; -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH- oder -CH=N-CH=N- ist;
worin ein oder zwei Wasserstoffatome in den Resten G¹, G², G³, G&sup4;, G&sup5; oder G&sup6; oder im Benzolteil der Reste der Formel (c-2) oder (c-3) durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy oder Halogen ersetzt sein können, wenn dieses Wasserstoffatom an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, oder durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl, Ar²-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ersetzt sein können, wenn dieser Wasserstoff an ein Stickstoffatom gebunden ist;
und worin R¹¹, R¹², R¹&sup7;, R¹&sup8;, R¹&sup9;, R²&sup0;, R²¹ R²² oder R²³ nicht vorhanden sind, wenn der Rest der Formel (c-1), (c-4), (c-5), (c-6) bzw. (c-7) an Alk an dem diesen Rest R¹¹, R¹², R¹&sup7;, R¹&sup8;, R¹&sup9;, R²&sup0;, R²¹, R²² oder R²³ tragenden Atom gebunden sind.
Eine spezielle Gruppe unter den Verbindungen der Formel (I) umfaßt jene Verbindungen der Formel (I) mit der Maßgabe, daß dann, wenn (i) L für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Benzyl steht und (ii) R¹-G-Alk die Bedeutung C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxyethyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyloxyethyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Alkinyloxyethyl oder Phenoxyethyl hat, der Rest -A¹=A²-A³=A&sup4;- eine andere Bedeutung als einen zweiwertigen Rest der Formel (a-1) hat.
Eine interessante Untergruppe unter den Verbindungen der Formel (I) umfaßt jene Verbindungen der Formel (I), worin -A¹=A²-A³=A&sup4;- einen zweiwertigen Rest mit der Formel (a-1) bedeutet.
Eine weitere interessante Untergruppe unter den Verbindungen der Formel (I) umfaßt jene Verbindungen der Formel (I), worin -A¹=A²-A³=A&sup4;- ein zweiwertiger Rest mit einer Formel (a-2) bis (a-7) ist, wobei (a-2) die am meisten interessierende Untergruppe darstellt.
Unter den vorstehenden Untergruppen werden jene Verbindungen der Formel (I) bevorzugt, worin Het den zuvor beschriebenen speziellen Rest Het bedeutet.
Besonders bevorzugte Verbindungen innerhalb der Erfindung sind jene bevorzugten Verbindungen im Rahmen der Erfindung, worin R¹ für Wasserstoff, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Alkinyl, Ar¹ oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Carboxyl substituiert ist, G für O steht, L Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder einen Rest der Formel (b-1), (b-2) oder (b-3) bedeutet und B für NH oder CH&sub2; steht.
Speziell bevorzugte Verbindungen innerhalb der Erfindung sind jene besonders bevorzugten Verbindungen, worin R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; jeweils Ar² oder Het bedeuten und R¹ für C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Carboxyl, 2-Propenyl oder 2-Propinyl substituiert ist.
Stärker speziell bevorzugte Verbindungen werden aus der Gruppe ausgewählt, die aus 3-(2-Ethoxyethyl)-N-(1-methyl-4-piperidinyl)-3H-imidazo-[4,5-b]pyridin-2-amin und 3-(2-Ethoxyethyl)-N-[1-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl-4-piperidinyl]-3H-imidazo- [4,5-b]pyridin-2-amin, den pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen und den möglichen stereochemischen isomeren Formen hievon besteht.
Die Verbindungen der Formel (I) können generell durch Umsetzen eines Zwischenprodukts der Formel (II) mit einem Diamin der Formel (III) hergestellt werden.
In einigen Fällen ergibt die Umsetzung von (II) mit (III) zunächst ein Zwischenprodukt der Formel (II-a)
das in situ oder gewünschtenfalls nach einem Isolieren und Reinigen cyclisiert werden kann, um die gewünschten Verbindungen der Formel (I) zu ergeben.
In dem vorstehenden und in den nachfolgenden Reaktionsschemata stellen W und W&sub1; eine geeignete Leaving-Gruppe dar, wie zum Beispiel Halogen, beispielsweise Chlor, Brom oder Iod, oder eine Sulfonyloxygruppe, beispielsweise Methylsulfonyloxy oder 4-Methylphenylsulfonyloxy, wogegen W auch für Alkyloxy, Alkylthio, Ar²-O- oder Ar²-S- stehen kann. In den Verbindungen (II) und (II-a) steht X³ für O, S oder NH.
Die Piperidin-, Pyrrolidin- oder Hexahydro-1H-azepin-Derivate der Formel (II) können in situ gebildet werden, beispielsweise durch Überführen eines Piperidins, Pyrrolidins oder Hexahydro-1H-azepins, das mit einem -B-C(=X³)-OH-Rest substituiert ist, in ein Zwischenprodukt der Formel (II) durch Umsetzen der erstgenannten Verbindung mit Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorylchlorid, Polyphosphorsäure, Phosphoroxychlorid und dgl.
Die Umsetzung von (II) mit (III) kann in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzol, Hexan; einem Ether, beispielsweise 1,1'-Oxybisethan, Tetrahydrofuran; einem Keton, beispielsweise 2-Propanon, 2-Butanon; einem Alkohol, beispielsweise Methanol, Ethanol, 2-Propanol, 1-Butanol; einem halogenierten Kohlenwasserstoff, beispielsweise Trichlormethan, Dichlormethan; einer organischen Säure, beispielsweise Essigsäure, Propionsäure; einem polaren aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und dgl.; und in Gemischen solcher Lösungsmittel ausgeführt werden. In Abhängigkeit vom Lösungsmittel und von der Art von W kann es zweckmäßig sein, eine geeignete Base und/oder ein Iodidsalz, vorzugsweise ein Alkalimetalliodid, zum Reaktionsgemisch zuzusetzen. Erhöhte Temperaturen können der Reaktionsgeschwindigkeit förderlich sein.
Die Verbindungen der Formel (I) können auch durch Umsetzen eines Zwischenprodukts der Formel (V) mit einem Zwischenprodukt der Formel (IV) hergestellt werden, worin E¹ und E² so ausgewählt sind, daß während der Umsetzung ein zweiwertiger Rest -B- ausgebildet wird.
Beispielsweise können die Verbindungen der Formel (I) durch Umsetzen eines Zwischenproduktes der Formel (IV), worin E einen Rest der Formel -B-M bedeutet, mit einem Zwischenprodukt der Formel (V), worin E² einen Rest der Formel W darstellt, hergestellt werden.
In (IV-a) steht M, abhängig von der Art von B, für Wasserstoff oder ein entsprechendes Alkalimetall oder Erdalkalimetall, und in (V-a) hat W die zuvor beschriebenen Bedeutungen. Zusätzlich können die Verbindungen der Formel (I) auch durch Umsetzen eines Zwischenproduktes der Formel (IV), worin E¹ für W¹ steht, mit einem Zwischenprodukt der Formel (V), worin E² einen Rest der Formel -B-M bedeutet, wobei W¹ und M die zuvor angegebenen Bedeutungen aufweisen, hergestellt werden.
Im spezielleren können Verbindungen der Formel (I), worin B für -CH&sub2;- steht, auch durch Umsetzen eines Zwischenprodukts der Formel (IV), worin E¹ einen Rest der Formel -CH&sub2;-W¹ (IV-c) darstellt, mit einem Zwischenprodukt der Formel (V), worin E² für M (V-c) steht, oder alternativ durch Umsetzen eines Zwischenproduktes der Formel (IV), worin E¹ einen Rest der Formel -M (IV-d) darstellt, mit einem Zwischenprodukt der Formel (V), worin E² einen Rest der Formel -CH&sub2;-W¹ (V-d) bedeutet, hergestellt werden.
Die Umsetzungen von (IV-a) mit (V-a), von (IV-b) mit (V-b), von (IV-c) mit (V-c) und von (IV-d) mit (V-d) können in bequemer Weise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem aromatischen Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzol, Methylbenzol; einem Ether, beispielsweise 1,4-Dioxan, 1,1'-Oxybisethan, Tetrahydrofuran und dgl.; einem Halogenkohlenwasserstoff, beispielsweise Trichlormethan und dgl.; N,N-Dimethylformamid (DMF); N,N-Dimethylacetamid (DMA) ausgeführt werden, und, falls M Wasserstoff bedeutet, kann dieses Lösungsmittel auch ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanol, beispielsweise Methanol, Ethanol, 1-Butanol und dgl.; ein Keton, beispielsweise 2-Propanon, 4-Methyl-2-pentanon und dgl., sein. In einigen Fällen kann die Zugabe einer geeigneten Base, wie zum Beispiel eines Alkalimetallcarbonats oder -hydrogencarbonats, von Natriumhydrid oder einer organischen Base, wie zum Beispiel N,N-Diethylethanamin oder N-(1-Methylethyl)-2-propanamin, und/oder die Zugabe eines Iodidsalzes, vorzugsweise eines Alkalimetalliodids, zweckmäßig sein. Etwas erhöhte Temperaturen können der Reaktionsgeschwindigkeit förderlich sein.
Die Verbindungen der Formel (I), worin B für -NR³- steht, können auch durch Umsetzen eines Zwischenprodukts der Formel (IV), worin E¹ einen Oxorest bedeutet, Formel (IV-e), mit einem Zwischenprodukt der Formel (V), worin E² einen Rest -NHR³ bezeichnet, Formel (V-e), hergestellt werden.
Die Umsetzung von (IV-e) mit (V-e) wird in bequemer Weise durch Behandeln eines Gemisches der Reaktanten in einem reaktionsinerten Lösungsgmittel mit einem entsprechenden Reduktionsmittel ausgeführt. Vorzugsweise wird das 3-Pyrrolidinon, 4-Piperidinon oder Hexahydro-1H-azepin-4-on der Formel (IV-e) zunächst mit dem Benzimidazolamin der Formel (V-e) zur Ausbildung eines Enamins umgesetzt, das gewünschtenfalls isoliert und weiter gereinigt werden kann, worauf dieses Enamin einer Reduktionsmittel unterworfen wird. Geeignete Lösungsmittel sind zum Beispiel Wasser; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanole, beispielsweise Methanol, Ethanol, 2-Propanol und dgl.; cyclische Ether, beispielsweise 1,4-Dioxan und dgl.; halogenierte Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Trichlormethan und dgl.; N,N-Dimethylformamid; N,N-Dimethylacetamid; Dimethylsulfoxid und dgl.; oder ein Gemisch derartiger Lösungsmittel. Geeignete Reduktionsmittel sind beispielsweise Metallhydride oder komplexe Metallhydride, beispielsweise Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydride, Wasserstoff, wobei der letztgenannte vorzugsweise in Anwesenheit eines geeigneten Katalysators, wie zum Beispiel Palladium-auf- Kohle, Platin-auf-Kohle und dgl., angewendet wird. Zur Vermeidung der unerwünschten weiteren Hydrierung bestimmter funktioneller Gruppen in den Reaktanten und in den Reaktionsprodukten kann es vorteilhaft sein, dem Reaktionsgemisch ein entsprechendes Katalysatorgift, wie zum Beispiel Thiophen und dgl., zuzusetzen.
Die Verbindungen der Formel (I), worin B für -NH- steht, können auch durch eine Cyclodesulfurierungsreaktion eines entsprechenden Thioharnstoffderivats der Formel (VII) hergestellt werden, das in situ durch Kondensieren eines Isothiocyanats der Formel (VI) mit einem Diamin der Formel (III) ausgebildet werden kann.
Diese Cyclodesulfurierungsreaktion kann durch die Umsetzung von (VII) mit einem entsprechenden Alkylhalogenid, vorzugsweise Iodmethan, in einem geeigneten reaktionsinerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem niederen Alkanol wie Methanol, Ethanol, 2-Propanol und dgl. ausgeführt werden. Anderseits kann die Cyclodesulfurierungsreaktion durch Umsetzung von (VII) mit einem entsprechenden Metalloxid oder -salz in einem geeigneten Lösungsmittel nach bekannten Methoden vorgenommen werden. Beispielsweise können die Verbindungen der Formel (I-b-1) leicht durch die Umsetzung von (VII) mit einem Hg(II)- oder Pb(II)-Oxid oder -Salz, wie zum Beispiel HgO, HgCl&sub2;, Hg(OAc)&sub2;, PbO oder Pb(OAc)&sub2; hergestellt werden. In bestimmten Fällen kann es zweckmäßig sein, das Reaktionsgemisch mit einer kleinen Menge Schwefel zu ergänzen. In gleicher Weise können Methandiimine, insbesondere Dicyclohexylcarbodiimid, als Cyclodesulfurierungsmittel verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel (I) können auch durch N-Alkylieren eines Zwischenprodukts der Formel (VIII) mit einem entsprechenden Reagens der Formel (IX) hergestellt werden. N-Alkylierung
Die N-Alkylierungsreaktion wird in bequemer Weise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem aromatischen Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzol, Methylbenzol, Dimethylbenzol und dgl.; einem Alkanol, beispielsweise Methanol, Ethanol, 1-Butanol und dgl.; einem Keton, beispielsweise 2-Propanon, 4-Methyl-2-pentanon und dgl.; einem Ether, beispielsweise 1,4-Dioxan, 1,1-Oxybisethan, Tetrahydrofuran und dgl.; einem polaren aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise N,N-Dimethylformamid (DMF), N,N-Dimethylacetamid (DMA), Dimethylsulfoxid (DMSO), Nitrobenzol, 1-Methyl-2-pyrrolidinon und dgl., vorgenommen. Die Zugabe einer geeigneten Base, wie zum Beispiel eines Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonats, -hydrogencarbonats, -hydroxids und -oxids, beispielsweise von Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Calciumcarbonat,Calciumhydroxid, Calciumoxid und dgl., oder einer organischen Base, wie zum Beispiel eines tertiären Amins, beispielsweise N,N-Diethylethylethanamin, N-(1-Methylethyl)-2-propanamin, 4-Ethylmorpholin und dgl., kann vorgenommen werden, um die im Laufe der Reaktion freigesetzte Säure aufzufangen. In einigem Fällen ist die Zugabe eines Iodidsalzes, vorzugsweise eines Alkalimetalliodids, zweckmäßig. Etwas erhöhte Temperaturen können der Reaktionsgeschwindigkeit förderlich sein.
Die Verbindungen der Formel (I) können auch ineinander übergeführt werden. Einige Beispiele für derartige Umwandlungreaktionen werden in der Folge beschrieben.
Zur Vereinfachung der Strukturellen Darstellung der Verbindungen der Formel (I) und bestimmter Vorläufer und Zwischenprodukte hievon wird der Rest
in der Folge durch das Symbol D dargestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (I), worin L eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, welches L durch L¹ dargestellt wird und welche Verbindungen durch die Formel (I-c) dargestellt werden, können generell durch N-Alkylieren einer Verbindung der Formel (I), worin L Wasserstoff bedeutet, welche Verbindungen durch die Formel (I-d) dargestellt werden, mit einem Reagens der Formel (X) hergestellt werden. N-Alkylierung
Diese N-Alkylierung wird in bequemer Weise nach bekannten N-Alkylierungsmethoden ausgeführt, die zuvor für die Herstellung von (I) ausgehend von (VIII) und (IX) beschrieben worden sind.
Die Verbindungen der Formel (I), worin L für C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkyl, einen Rest der Formel (b-1), (b-2) oder (b-3) steht, welcher Rest L durch das Symbol L²H dargestellt wird und welche Verbindungen durch die Formel (I-c-1) dargestellt werden, können auch durch die reduktive N-Alkylierungsreaktion von (I-d) mit einem entsprechenden Keton oder Aldehyd der Formel L²=O (XI) hergestellt werden, wobei L²=O ein Zwischenprodukt der Formel L²H&sub2; ist, worin zwei geminale Wasserstoffatome durch =O ersetzt sind, und L²= einen geminalen zweiwertigen Rest bezeichnet, umfassend C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyliden, C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkyliden, R&sup4;-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyliden, R&sup5;-Y-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyliden und R&sup6;-Z²-C(=X)-Z¹-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyliden. reduktive N-Alkylierung
Diese reduktive N-Alkylierungsreaktion kann in bequemer Weise durch katalytisches Hydrieren eines gerührten und erhitzten Gemisches der Reaktanten in einem geeigneten reaktionsinerten organischen Lösungsmittel nach bekannten katalytischen Hydrierverfahren ausgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Wasser; Alkanole, beispielsweise Methanol, Ethanol, 2-Propanol und dgl.; cyclische Ether, beispielsweise 1,4-Dioxan und dgl.; halogenierte Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Trichlormethan und dgl.; N,N-Dimethylformamid; Dimethylsulfoxid und dgl.; oder ein Gemisch von zwei oder mehreren derartiger Lösungsmittel. Der Ausdruck "bekannte katalytische Hydrierverfahren" bedeutet, daß die Reaktion unter Wasserstoffatmosphäre in Anwesenheit eines geeigneten Katalysators, wie zum Beispiel Palladium-auf-Kohle, Platin-auf-Kohle und dgl. ausgeführt wird. Zur Vermeidung der unerwünschten weiteren Hydrierung bestimmter funktioneller Gruppen in den Reaktanten und den Reaktionsprodukten kann es vorteilhaft sein, dem Reaktionsgemisch ein entsprechendes Katalysatorgift, wie beispielsweise Thiophen und dgl., zuzusetzen.
Die Verbindungen der Formel (I), worin L einen Rest der Formel (b-2) bezeichnet, worin R&sup5; für Ar² oder Het steht, welches R&sup5; durch R5-a dargestellt wird und welche Verbindungen durch die Formel (I-c-2) veranschaulicht werden, können auch durch Alkylieren einer Verbindung der Formel (I), worin L einen Rest der Formel (b-2) bezeichnet, worin R&sup5; Wasserstoff ist, welche Verbindungen durch die Formel (I-c-3) dargestellt werden, mit einem Reagens der Formel (xii) hergestellt werden. Alkylierung
Die Verbindungen der Formel (I-c-2) können auch durch Alkylieren einer Verbindung der Formel (I-c-4) mit einem Reagens der Formel (XIII) hergestellt werden. Alkylierung
Die Alkylierungsreaktionen von (XII) mit (I-c-3) und von (XIII) mit (I-c-4) können zweckmäßig in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem aromatischen Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzol, Methylbenzol, Dimethylbenzol; einem Keton, beispielsweise 2-Propanon, 4-Methyl-2-pentanon; einem Ether, beispielsweise 1,4-Dioxan, 1,1'-Oxybisethan, Tetrahydrofuran; und in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel N,N-Dimethylformamid (DMF); N,N-Dimethylacetamid (DMA); Dimethylsulfoxid (DMSO); Nitrobenzol; 1-Methyl-2-pyrrolidinon; und dgl. ausgeführt werden. Die Zugabe einer geeigneten Base, wie zum Beispiel eines Alkalimetallcarbonats oder -hydrogencarbonats, von Natriumhydrid oder einer organischen Base, wie zum Beispiel N,N-Diethylethanamin oder N-(1-Methylethyl)-2-propanamin, kann verwendet werden, um die im Laufe der Reaktion freigesetzte Saure aufzufangen. Etwas erhöhte Temperaturen können der Reaktionsgeschwindigkeit förderlich sein.
Die Verbindungen der Formel (I), worin L einen Rest der Formel (b-3) bezeichnet, worin Z¹ für NH steht und Z² eine andere Bedeutung als die einer direkten Bindung hat, welches Z² durch Z2-a dargestellt wird und welche Verbindungen durch (I-c-5) dargestellt werden, können durch Umsetzen eines Isocyanats oder Isothiocyanats der Formel (I-c-6) mit einem Reagens der Formel (XIV) hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (I), worin L einen Rest der Formel (b-3) bezeichnet, worin Z² für NH steht und Z¹ eine andere Bedeutung als die einer direkten Bindung hat, welches Z¹ durch Z1-a dargestellt wird und welche Verbindungen durch (I-c-7) dargestellt werden, können durch Umsetzen eines Isocyanats oder Isothiocyanats der Formel (XV) mit einer Verbindung der Formel (I-c-8) hergestellt werden.
Die Umsetzung von (XIV) mit (I-c-6) oder von (XV) mit (I-c-8) wird im allgemeinen in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel in einem Ether, beispielsweise Tetrahydrofuran und dgl., ausgeführt. Erhöhte Temperaturen können zweckmäßig sein, um die Reaktionsgeschwindigkeit zu fördern.
Die Verbindungen der Formel (I), worin L einen Rest der Formel (b-3) bezeichnet, worin Z² eine direkte Bindung ist und Z¹ eine andere Bedeutung als die einer direkten Bindung hat, welche Verbindungen durch (I-c-9) dargestellt werden, können durch Umsetzen eines Reagens der Formel (XVI) oder eines funktionellen Derivats hievon mit einer Verbindung der Formel (I-c-8) hergestellt werden.
Die Umsetzung von (XVI) mit (I-c-8) kann generell nach bekannten Veresterungs- oder Amidierungsreaktionsverfahren ausgeführt werden. Beispielsweise kann die Carbonsäure in ein reaktionsfähiges Derivat übergeführt werden, beispielsweise ein Anhydrid oder ein Carbonsäurehalogenid, das anschließend mit (I-c-8) umgesetzt wird; oder es können (XVI) und (I-c-8) mit einem geeigneten Reagens, das Amide oder Ester ausbilden kann, beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid, 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid und dgl., umgesetzt werden. Diese Umsetzungen werden in sehr bequemer Weise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem Ether, beispielsweise Tetrahydrofuran, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, beispielsweise Dichlormethan, Trichlormethan, oder in einem aprotischen polaren Lösungsmittel ausgeführt. Die Zugabe einer Base wie N,N-Diethylethanamin kann zweckmäßig sein.
Die Verbindungen der Formel (I), worin L einen Rest der Formel L³-C&sub2;&submin;&sub6;-Alkandiyl bezeichnet, welches L³ für Ar², Het, Ar²-Sulfonyl oder einen Rest der Formel R&sup6;-Z²-C(=X)- steht, und welche Verbindungen durch die Formel (I-c-10) dargestellt werden, können auch durch Umsetzen eines entsprechenden Alkenylens der Formel (XVII) mit einer Verbindung der Formel (I-d) hergestellt werden. Alkendiyl-H Alkandiyl-D
Die Verbindungen der Formel (I), worin L einen Rest der Formel (b-4) oder einen 2-Hydroxyethylrest bezeichnet, welche Verbindungen durch die Formel (I-c-11) dargestellt werden, können auch durch Umsetzen eines Reagens (XVIII) mit einer Verbindung der Formel (I-d) hergestellt werden.
R²&sup5; in (XVIII) und in (I-c-11) steht für Wasserstoff oder einen Rest R&sup7;-O-CH&sub2;-. Die Umsetzungen von (XVII) mit (I-d) und von (XVIII) mit (I-d) können durch Rühren und gewünschtenfalls Erhitzen der Reaktanten ausgeführt werden. Die Umsetzungen können in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem Keton, beispielsweise 2-Propanon, 4-Methyl-2-pentanon, einem Ether, beispielsweise Tetrahydrofuran, 1,1'-Oxybisethan, einem Alkohol, beispielsweise Methanol, Ethanol, 1-Butanol, einem polaren aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und dgl., ausgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) , worin R&sup4;, R&sup5; oder R&sup6; für Het stehen, können auch nach Methoden zur Herstellung von Ringsystemen bereitet werden, welche Verfahren in der Technik bekannt sind, oder nach Analogieverfahren hiezu. Einige dieser Cyclisierungsverfahren sind beispielsweise in der veröffentlichten europäischen Patentanmeldung Nr. 151 826 beschrieben, die hiemit als Bezugsliteratur aufgenommen wird.
Beispielsweise können Verbindungen der Formel (I-c-12) durch eine Cyclodesulfurierungsreaktion von (I-c-13) erhalten werden, wobei in ähnlicher Weise vorgegangen wird, wie für die Herstellung von (I-b-1) aus (VII) angegeben ist.
In (I-c-13) und (I-c-12) haben G&sup5; und R²² die gleichen Bedeutungen wie zuvor angegeben.
Die Verbindungen der Formel (I) können auch nach bekannten Methoden der funktionellen Gruppentransformation ineinander übergeführt werden. Einige Beispiele derartiger Methoden werden nachstehend angeführt.
Die Verbindungen der Formel (I), worin -B- für -S- steht, können in die entsprechenden Verbindungen der Formel (I), worin -B- für -SO- oder -SO&sub2;- steht, durch eine entsprechende Oxidationsreaktion umgewandelt werden, beispielsweise durch Umsetzen der erstgenannten Verbindungen mit einem geeigneten Oxidationsmittel, wie zum Beispiel Kaliumperiodat, einem Peroxid, beispielsweise 3-Chlorbenzolcarboperoxosäure, Wasserstoffperoxid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem Ether, beispielsweise Tetrahydrofuran, 1,1'-Oxybisethan, einem Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzol, einem Halogenkohlenwasserstoff, beispielsweise Dichlormethan, Trichlormethan. Falls ein Sulfinyl erwünscht ist, wird diese Oxidation vorzugsweise bei niedrigeren Temperaturen mit annähernd einem Äquivalent des Oxidationsmittels ausgeführt, während dann, wenn ein Sulfonyl erhalten werden soll, diese Oxidationsreaktion bei Raumtemperatur oder einer erhöhten Temperatur mit einem Überschuß an Oxidationsmittel ausgeführt werden kann.
Die einen Cyanosubstituenten enthaltenden Verbindungen der Formel (I) können durch Rühren und gewünschtenfalls Erhitzen der Ausgangs-Cyanoverbindungen in einem wasserstoffhältigen Medium in Anwesenheit einer geeigneten Menge eines entsprechenden Katalysators, wie zum Beispiel Platin-auf-Kohle oder Raney-Nickel, in die entsprechenden Amine übergeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Methanol, Ethanol.
Die Wasserstoffatome der Aminofunktion(en) von Verbindungen der Formel (I) können nach bekannten Methoden substituiert werden, beispielsweise durch N-Alkylierung, N-Acylierung, reduktive N-Alkylierung. Beispielsweise können Alkylcarbonyl- oder Arylcarbonylgruppen durch Umsetzen des Ausgangsamins mit einer entsprechenden Carbonsäure oder einem Derivat hievon, wie zum Beispiel einem Säurehalogenid oder Säureanhydrid, eingeführt werden.
Die Verbindungen der Formel (I), die ein substituiertes Amin enthalten, können nach bekannten Methoden zur Herstellung von NH-Gruppen in die entsprechenden Verbindungen der Formel (I) übergeführt werden, worin der Stickstoff ein Wasserstoffatom trägt. Wenn beispielsweise das Amin durch eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonylgruppe substituiert ist, kann das Ausgangsmaterial mit einer Säure oder einer Base in einem geeigneten Lösungsmittel behandelt werden. Als geeignete Säuren können Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure erwähnt werden, vorzugsweise in Form einer waßrigen Lösung oder im Gemisch mit beispielsweise Essigsäure. Geeignete Basen sind die Alkalimetallhydroxide, -hydride oder -alkoxide in einem waßrigen oder alkoholischen Medium.
Wenn der Stickstoff durch eine Ar²-CH&sub2;-Gruppe substituiert ist, kann die Behandlung der Ausgangsverbindungen mit Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, beispielsweise Palladium-auf-Kohle, Platin-auf-Kohle, vorzugsweise in einem alkoholischen Medium erfolgen.
Die Verbindungen der Formel (I), die ein durch Ar²-CH&sub2;- substituiertes Stickstoffatom enthalten, können auch in entsprechende Verbindungen übergeführt werden, worin das Stickstoffatom durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl substituiert ist, beispielsweise durch Behandeln der erstgenannten Verbindungen mit C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonohalidat, beispielsweise Ethylcarbonochloridat, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, beispielsweise Methylbenzol, und gewünschtenfalls in Anwesenheit einer geeigneten Base.
Die Verbindungen der Formel (I), worin das Piperidin-, Pyrrolidin- oder Hexahydro-1H-azepin-Stickstoffatom durch eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonylgruppe substituiert ist, können in die entsprechenden Verbindungen übergeführt werden, worin der Ringstickstoff durch Methyl substituiert ist, indem die Ausgangsverbindungen mit einem geeigneten Reduktionsmittel wie Lithiumtetrahydroaluminat reduziert werden.
Die Verbindungen der Formel (I) mit einem Gehalt an einer Aminogruppe können in die entsprechenden Isothiocyanato-enthaltenden Verbindungen durch Behandeln der Ausgangsaminoverbindungen mit CS&sub2;, gewünschtenfalls in Anwesenheit von N,N-Methantetraylbis[cyclohexamin] übergeführt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) mit einem Gehalt an einem Hydroxysubstituenten, wie jene Verbindungen der Formel (I), worin -G-R¹ für Hydroxy steht, können weiterhin mit einem geeigneten Reagens in Anwesenheit einer geeigneten Base O-alkyliert werden. Geeignete Basen sind Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid.
Die Verbindungen der Formel (I) mit einem Gehalt an einer Estergruppe können nach bekannten Verseifungsmethoden in die entsprechenden Carbonsäuren übergeführt werden, beispielsweise durch Behandeln der Ausgangsverbindung mit einer wäßrigen alkalischen oder einer wäßrigen sauren Lösung. Umgekehrt kann die Carbonsäuregruppe nach bekannten Veresterungsmethoden in die entsprechende Estergruppe umgewandelt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) weisen basische Eigenschaften auf und können daher in ihre therapeutisch wirksamen, nicht-toxischen Säureadditionssalzformen durch Behandeln mit geeigneten Säuren, wie zum Beispiel anorganischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäure, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure; oder mit organischen Säuren, wie zum Beispiel Essigsäure, Propionsäure, Hydroxyessigsäure, 2-Hydroxypropionsäure, 2-Oxopropionsäure, Ethandisäure, Propandisäure, Butandisäure, (Z)-2-Butendisäure, (E)-2-Butendisäure, 2-Hydroxybutandisäure, 2,3-Dihydroxybutandisäure, 2-Hydroxy-1,2,3-propantricarbonsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 4-Methylbenzolsulfonsäure, Cyclohexansulfaminsäure, 2-Hydroxybenzoesäure, 4-Amino-2-hydroxybenzoesäure übergeführt werden. Umgekehrt kann die Salzform durch Behandlung mit Alkali in die freie Basenform übergeführt werden.
Die saure Protonen enthaltenden Verbindungen der Formel (I) können auch durch Behandlung mit entsprechenden organischen oder anorganischen Basen in ihre therapeutisch wirksamen, nicht-toxischen Metall- oder Aminsubstitutionssalzformen umgewandelt werden.
Einige Zwischenprodukte und Ausgangsmaterialien in den vorgenannten Herstellungswegen sind bekannte Verbindungen, die nach bekannten Methoden zur Herstellung dieser oder ähnlicher Verbindungen hergestellt werden können, und andere sind neue Verbindungen. In der Folge werden in größerem Detail einige dieser Herstellungsmethoden beschrieben.
Die Zwischenprodukte der Formel (II), worin B für CH&sub2; steht, X³ die Bedeutung NH hat und W für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy steht, welche Zwischenprodukte durch die Formel (II-b) dargestellt werden, können durch Umsetzen eines (Cyanomethyl)derivats der Formel (XIX) mit einem Alkohol, beispielsweise Methanol, Ethanol, in Anwesenheit einer Säure, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure hergestellt werden. Alkanol Säure Alkyl
Die Zwischenprodukte der Formel (IV) können durch Reduzieren eines entsprechenden 4-Piperidinons, 3-Pyrrolidinons oder Hexahydro-1H-azepin-ons hergestellt werden, gewünschtenfalls mit einer anschließenden Gruppentransformation in bekannter Weise, beispielsweise dann, wenn eine Verbindung der Formel (IV-b) gewünscht wird, durch Umsetzen des solcherart erhaltenen Alkohols mit Thionylchlorid, Methylsulfonylchlorid und dgl. zur Ausbildung eine entsprechende Leaving-Gruppe.
Ausgangsmaterialien wie die Zwischenprodukte der Formeln (VIII), und (XI) können in bequemer Weise durch Ausführen bekannter Methoden erhalten werden, wie sie beispielsweise in den US-Patenten 4 219 559; 4 335 127; 4 342 870; 4 443 451; 4 634 704; 4 695 569 und 4 588 722 beschrieben sind, welche hiemit als Referenzliteratur hier aufgenommen werden.
Aus der Formel (I) ist ersichtlich, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome in ihrer Struktur aufweisen können. Jedes dieser Chiralitätszentren kann in einer R- und einer S-Konfiguration vorliegen, wobei diese R- und S-Notation mit den von R.S. Cahn, C. Ingold und V. Prelog in Angew.Chem., Int.Ed.Engl., 5, 385 (1966), beschriebenen Regeln im Einklang steht.
Stereochemisch reine isomere Formen der Verbindungen der Formel (I) können durch Anwendung literaturbekannter Methoden erhalten werden. Diastereoisomere können durch physikalische Trennmethoden wie selektive Kristallisation und durch chromatographische Methoden aufgetrennt werden, beispielsweise durch Gegenstromverteilung, und Enantiomere können voneinander durch die selektive Kristallisation ihrer diastereomeren Salze mit optisch aktiven Säuren getrennt werden.
Stereochemisch reine isomere Formen können auch von den entsprechenden stereochemisch reinen isomeren Formen der entsprechenden Ausgangsmaterialien abgeleitet werden, soferne die Reaktion stereospezifisch verläuft.
Es ist klar, daß die cis- und trans-diastereomeren Racemate weiter durch Anwendung von dem Fachmann bekannten Methoden in ihre optischen Isomeren cis(+), cis(-), trans(+) und trans(-) aufgetrennt werden können
Die stereochemisch isomeren Formen der Verbindungen der Formel (I) sollen selbstverständlich innerhalb des Rahmens der Erfindung liegen.
Die Verbindungen der Formel (I), die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze und möglichen stereochemisch isomeren Formen hievon weisen nützliche pharmakologische Eigenschaften auf. Im spezielleren sind sie als Antihistaminika wirksam, welche Aktivität eindeutig durch die im Test zum Schutz von Ratten vor der durch die Verbindung 48/80 induzierten Letalität, im "Histamin-Antagonismus im Meerschweinchen"-Test und im "Ascaris Allergietest in Hunden"-Test, beschrieben in Arch.Int. Pharmacodyn.Ther. 251, 39-51 (1981), erhaltenen Ergebnisse bewiesen wird. Abgesehen von ihren Antihistamineigenschaften zeigen einige der vorliegenden Verbindungen auch einen Serotonin-Antagonismus. Einige Verbindungen sind im "Stress-Geschwür-Antagonismus bei Ratten"-Test wirksam, der dem in European Journal of Pharmacology, 137 (1987), 127-129, beschriebenen Test verwandt ist.
Weiterhin sind die Verbindungen der Formel (I), die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze und stereochemisch isomeren Formen hievon infolge ihres vorteilhaften pharmakokinetischen Profils besonders attraktiv. Insbesondere zeigen einige Verbindungen ein rasches Einsetzen der Wirkung, so daß ihre Antihistamineigenschaften praktisch sofort vorliegen.
Im Hinblick auf ihre Antihistamineigenschaften sind die Verbindungen der Formel (I) und ihre Säureadditionssalze zur Behandlung von allergischen Krankheiten, wie zum Beispiel allergischer Rhinitis, allergischer Konjunktivitis, chronischer Urticaria, allergischem Asthma und dgl., sehr nützlich.
Im Hinblick auf ihre nützlichen pharmakologischen Eigenschaften können die vorliegenden Verbindungen zu verschiedenen pharmazeutischen Formen für Verabreichungszwecke formuliert werden, insbesondere zu wäßrigen Zusammensetzungen, da die Verbindungen der Formel (I) eine erhöhte Wasserlöslichkeit zeigen. Zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutisch wirksame Menge einer speziellen Verbindung, in Basen- oder Säureadditionssalzform, als wirksamer Bestandteil in ein inniges Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger gebracht, welcher Träger eine große Anzahl verschiedener Formen annehmen kann, die von der für die Verabreichung gewünschten Präparatform abhängig sind. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen wünschenswerterweise in Dosiseinheitsform vor, die vorzugsweise zur Verabreichung auf oralem, rektalem, percutanem Weg oder durch parenterale Injektion geeignet ist. Zum Beispiel kann bei der Herstellung von Zusammensetzungen in oraler Dosisform jedes beliebige der herkömmlichen pharmazeutischen Medien verwendet werden, wie z.B. Wasser, Glycole, Öle, Alkohole im Falle von oralen flüssigen Präparaten, wie Suspensionen, Sirupe, Elixiere und Lösungen; oder feste Träger, wie Stärken, Zucker, Kaolin, Gleitmittel, Bindemittel und Sprengmittel im Falle von Pulvern, Pillen, Kapseln und Tabletten. Auf Grund ihrer leichten Verabreichbarkeit stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Dosiseinheitsform dar, in welchem Falle selbstverständlich feste pharmazeutische Träger verwendet werden. Für parenterale Zusammensetzungen wird der Träger normalerweise, zumindest zu einem großen Teil, steriles Wasser enthalten, wenngleich auch andere Bestandteile, beispielsweise zur Erhöhung der Löslichkeit, aufgenommen werden können. Beispielsweise können injizierbare Lösungen hergestellt werden, in welchen der Träger eine Kochsalzlösung, eine Glucoselösung oder ein Gemisch aus Kochsalz- und Glucoselösung umfaßt. Es können auch injizierbare Suspensionen bereitet werden, in welchem Falle geeignete flüssige Träger und Suspendiermittel verwendet werden können. In den zur percutanen Verabreichung geeigneten Zusammensetzungen umfaßt der Träger gewünschtenfalls ein Penetrationshilfsmittel und/oder ein geeignetes Netzmittel, gegebenenfalls in Kombination mit geeigneten Additiven beliebiger Art in geringen Anteilen, welche Additive nicht einen merklichen nachteiligen Effekt auf die Haut ausüben. Diese Additive können die Verabreichung auf die Haut erleichtern und/oder können zur Herstellung der gewünschten Zusammensetzungen beitragen. Diese Zusammensetzungen können in verschiedener Weise verabreicht werden, beispielsweise als ein transdermales Pflaster, als eine Aufsprühung oder als eine Salbe. Zufolge ihrer erhöhten Wasserlöslichkeit gegenüber der entsprechenden Basenform sind Säureadditionssalze von (I) offensichtlich für die Herstellung von wäßrigen Zusammensetzungen besser geeignet.
Es ist besonders vorteilhaft, die zuvor genannten pharmazeutischen Zusammensetzungen auf Grund der erleichterten Verabreichung und der Einheitlichkeit der Dosis in Dosiseinheitsform zu formulieren. Dosiseinheitsform, wie sie in der Beschreibung und in den Patentansprüchen hier verwendet wird, bezieht sich auf physikalisch diskrete Einheiten, die als einheitliche Dosen geeignet sind, wobei jede Einheit gemeinsam mit dem benötigten pharmazeutischen Träger eine vorbestimmte, zur Erzielung des angestrebten therapeutischen Effektes berechnete Menge an wirksamem Bestandteil enthält. Beispiele solcher Dosiseinheitsformen sind Tabletten (einschließlich Spalt- oder beschichteter Tabletten), Kapseln, Pillen, Sachets, Oblatten, injizierbare Lösungen oder Suspensionen, Teelöffel-, Eßlöffelmengen und getrennte Vielfache hievon.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zur Behandlung allergischer Krankheiten bei warmblütigen Tieren, die unter diesen allergischen Krankheiten leiden, durch Verabreichung einer wirksamen antiallergischen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes hievon.
Aus den in der Folge angegebenen Versuchsergebnissen können die auf dem Gebiet der Behandlung allergischer Krankheiten bei warmblütigen Tieren tätigen Fachleute leicht die wirksame Menge bestimmen. Im allgemeinen wird in Betracht gezogen, daß eine wirksame Menge von 0,001 mg/kg bis 100 mg/kg Körpergewicht betragen würde, stärker bevorzugt von 0,01 mg/kg bis 1 mg/kg Körpergewicht.
Die nachfolgenden Beispiele sollen den Umfang der vorliegenden Erfindung in all ihren Aspekten erläutern, die Erfindung aber nicht beschränken. Soferne nichts anderes angegeben ist, sind alle angegebenen Teile auf das Gewicht bezogen.

EXPERIMENTELLER TEIL

A. Herstellung von Zwischenprodukten

Beispiel 1

2350 Teile Chlorwasserstoff wurden durch 5600 Teile von auf 10ºC gekühltem Ethanol (Eisbad) durchperlen gelassen. Dann wurden tropfenweise innerhalb von 45 min 1500 Teile 1-(Phenylmethyl)- 4-piperidinacetonitril zugetropft. Nach beendeter Zugabe wurde das Ganze 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde in 2400 Teilen Acetonitril gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert, mit 560 Teilen Acetonitril gewaschen und getrocknet und führte zu 2000 Teilen (85,7 %) O-Ethyl-1-(phenylmethyl)-4-Piperidinethanimidat-dihydrochlorid (Zw. = Zwischenprodukt 1).

Beispiel 2

a) Ein Gemisch aus 46 Teilen Ethylhexahydro-4-oxo-1H-azepin-1- carboxylat, 26 Teilen Benzolmethanamin, 2 Teilen einer 4%igen Thiophenlösung in Methanol und 400 Teilen Methanol wurde bei Normaldruck und bei Raumtemperatur mit 4 Teilen 10%igem Palladium-auf-Kohle-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft und ergab 69,1 Teile (100 %) Ethyl-hexahydro-4-[(phenylmethyl)amino]-1H-azepin-1-carboxylat als Rückstand (Zw. 2).
b) 69,1 Teile Ethylhexahydro-4-[(phenylmethyl)amino-1H-azepin-1-carboxylat wurden in Anwesenheit einer 4%igen Thiophenlösung in Methanol und von Methanol bei Normaldruck und bei Raumtemperatur mit 4 Teilen 10%igem Palladium-auf-Kohle-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft und führte zu 46,9 Teilen (100 %) Ethyl-4-aminohexaahydro-1H-azepin-1-carboxylat als Rückstand (Zw. 3).
c) Zu einem gerührten und auf -10ºC gekühlten Gemisch aus 63 Teilen Schwefelkohlenstoff, 52,1 Teilen N,N'-Methantetraylbis- [cyclohexanamin] und 360 Teilen Tetrahydrofuran wurden tropfenweise 46,9 Teile Ethyl-4-aminohexahydro-1H-azepin-1-carboxylat zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde in 2,2'-Oxybispropan gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft und führte zu 70,75 Teilen (100 %) Ethyl-hexahydro-4-isothiocyanato-1H-azepin-1-carboxylat als Rückstand (Zw. 4).

Beispiel 3

Zu einem gerührten und gekühlten Gemisch von 4 Teilen Natriumhydroxid in 60 Teilen Wasser wurden aufeinanderfolgend 7,9 Teile Schwefelkohlenstoff und 17,2 Teile Ethyl-4-amino-1-piperidincarboxylat bei einer Temperatur unter 10ºC zugesetzt. Das Rühren wurde 30 min bei dieser Temperatur fortgeführt. Dann wurden tropfenweise 10,9 Teile Ethylcarbonochloridat zugefügt (exotherme Reaktion: Temperaturanstieg auf etwa 35ºC). Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren 2 h bei 60ºC fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und das Produkt wurde mit Methylbenzol extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft und führte zu 22 Teilen (100 %) Ethyl-4-isothiocyanato-1-piperidincarboxylat als Rückstand (Zw. 5).
In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt:
4-Isothiocyanato-1-(phenylmethyl)piperidin als Rückstand (Zw. 6) und Ethyl-3-Isothiocyanato-1-pyrrolidincarboxylat als Rückstand (Zw. 7).

Beispiel 4

a) Ein Gemisch aus 19 Teilen 2-Chlor-3-nitropyridin, 13,5 Teilen 2-Ethoxyethanamin, 13 Teilen Natriumhydrogencarbonat und 240 Teilen Ethanol wurde 6 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch über Diatomeenerde filtriert und das Filtrat wurde eingedampft und führte zu 25,5 Teilen (100 %) N-(2-Ethoxyethyl)-3-nitro-2-pyridinamin als Rückstand (Zw. 8).
b) Ein Gemisch aus 25,5 Teilen N-(2-Ethoxyethyl)-3-nitro-2-pyridinamin, 2 Teilen einer 4%igen Thiophenlösung in Methanol und 200 Teilen Methanol wurde bei Normaldruck und bei 50ºC mit 3 Teilen 10%igem Palladium-auf-Kohle-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft und führte zu 25 Teilen (100 %) N²-(2-Ethoxyethyl)-2,3-pyridindiamin als Rückstand (Zw. 9).
c) Ein Gemisch aus 25 Teilen N²-(2-Ethoxyethyl)-2,3-pyridindiamin, 43 Teilen Ethyl-4-isothiocyanato-1-piperidincarboxylat und 450 Teilen Tetrahydrofuran wurde über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde in Trichlormethan aufgenommen. Die organische Phase wurde zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Acetonitril und 2-2'-Oxybispropan kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 35 Teile (73,7 %) Ethyl-4-[[[[2-[(2-ethoxyethyl)amino]-3-pyridinyl]amino]thioxomethyl]amino]-1-piperidincarboxylat als Rückstand (Zw. 10).
In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt: Physikal. Daten Rückstand Rückstand cis+trans
und Ethyl-4-[[[[2-[(2-(diethylamino)ethyl]amino]-3-pyridinyl]amino]thioxomethyl]amino]-1-piperidincarboxylat als Rückstand (Zw. 24).

Beispiel 5

a) Ein Gemisch aus 37,5 Teilen 4-Isothiocyanato-1-methylpiperidin, 21,8 Teilen 4-Methoxy-1,2-benzoldiamin und 270 Teilen Tetrahydrofuran wurde 2 h gerührt und zum Rückfluß erhitzt. Das Ganze wurde eingedampft und ergab 44 Teile (100 %) N-(2-Amino-5-methoxyphenyl)-N'-(1-methyl-4-piperidinyl)thioharnstoff als Rückstand (Zw. 26).
b) Ein Gemisch aus 44 Teilen N-(2-Amino-5-methoxyphenyl)-N'-(1-methyl-4-piperidinyl)thioharnstoff, 38,9 Teilen Quecksilber(II)-oxid und 270 Teilen Tetrahydrofuran wurde 2 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde noch heiß über Diatomeenerde filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch über Silicagel unter Verwendung von zunächst eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 95:5) und dann eines Gemisches aus Trichlormethan und mit Ammoniak gesättigtem Methanol (Volumenverhältnis 85:15) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft, unter Ausbildung von 50,5 Teilen (100 %) 5-Methoxy-N-(1-methyl-4-piperidinyl)-1H-benzimidazol-2-amin als Rückstand (Zw. 27).
In ähnlicher Weise wurde auch hergestellt:
6-Dimethoxy-N-(1-methyl-4-piperidinyl)-1H-benzimidazol-2-amin (Zw. 28)

Beispiel 6

Ein Gemisch aus 32 Teilen 1-Chlor-2-ethoxyethan, 94,5 Teilen N-(4-piperidinyl)-1H-benzimidazol-2-amin-dihydrobromid, 90 Teilen Natriumcarbonat und 540 Teilen N,N-Dimethylacetamid wurde über Nacht bei 70ºC gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen. Das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in Acetonitril gekocht. Nach dem Abkühlen wurde das ausgefallene Produkt abfiltriert und getrocknet und führte zu 42,4 Teilen (58,8 %) N-(1-(2-Ethoxyethyl)-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol-2-amin; F. 212ºC (Zw. 29).

Beispiel 7

Ein Gemisch aus 36,6 Teilen N-(4-Piperidinyl)-1H-benzimidazol-2-amin-dihydrobromid, 10 Teilen Poly(oxymethylen), 2 Teilen einer 4%igen Thiophenlösung in Methanol, 200 Teilen Methanol und 20 Teilen Kaliumhydroxid wurde bei Normaldruck und bei Raumtemperatur mit 4 Teilen 10%igem Palladium-auf-Kohle-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mit einer Natriumhydroxidlösung behandelt. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und führte zu 13,7 Teilen (59,4 %) N-(1-Methyl-4-piperidinyl)-1H-benzimidazol-2-amin (Zw. 30).

Beispiel 8

Zu einer gerührten Dispersion von 28,9 Teilen Ethyl-4-(1H-benzimidazol-2-ylamino)-1-piperidincarboxylat in 282 Teilen N,N-Dimethylformamid wurden 4,8 Teile einer 50%igen Natriumhydriddispersion unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt (Gasentwicklung - schwach exotherme Reaktion). Das Gemisch wurde 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt. 8,3 Teile Chloracetonitril wurden tropfenweise bei ± 10ºC unter Kühlen in einem Eisbad zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde die Temperatur auf Raumtemperatur kommen gelassen und anschließend wurde über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde in Wasser und 4-Methyl-2-pentanon aufgenommen. Die abgetrennte organische Phase wurde dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 95:5) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus Methylbenzol kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 12,4 Teile (37,8 %) Ethyl-4-[[1-(1-cyanomethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidincarboxylat als Rückstand (Zw. 31).

B. Herstellung von Endverbindungen

Beispiel 9

Ein Gemisch aus 9 Teilen Ethyl-4-[[[[2-[(2-ethoxyethyl)amino]-3-pyridinyl]amino]thioxomethyl]amino]-1-piperidincarboxylat, 13 Teilen Quecksilber(II)-oxid, 0,1 Teilen Schwefel und 120 Teilen Ethanol wurde 2 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Diatomeenerde filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in 2-Propanon in das Hydrochloridsalz übergeführt. Das Salz wurde abfiltriert und getrocknet und führte zu 6,5 Teilen (71,0 %) Ethyl-4-[[3-(2- ethoxyethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]amino]-1-piperidincarboxylat-monohydrochlorid; F. 185,0ºC (Verbindung 1).
In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt: Physikal. Daten Rückstand
und
Ethyl-4-[[3-[3-[2-(diethylamino)ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin- 2-yl]amino]-1-piperidincarboxylat als Rückstand (Verbindung 10).

Beispiel 10

Ein Gemisch aus 22,4 Teilen N-[4-[(2-Ethoxyethyl)amino]-5-pyrimidinyl]-N'-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]thioharnstoff, 17,3 Teilen Quecksilber(II)-oxid, 0,1 Teilen Schwefel und 270 Teilen Tetrahydrofuran wurde 2 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde noch heiß über Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand wurde säulenchromatographisch über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 95:5) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft, unter Gewinnung von 16,3 Teilen (79,3 %) 9-(2-Ethoxyethyl)-N-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-9H-purin-8-amin als Rückstand (Verbindung 11).
In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt:
Ethyl-4-[[1-(2-ethoxyethyl)-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl]amino]-1-piperidincarboxylat als Rückstand (Verbindung 12);
Ethyl-4-[[3-(2-ethoxyethyl)-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl]amino]-1-piperidincarboxylat als Rückstand (Verbindung 13);
Ethyl-4-[[3-[(2-ethoxyethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]mino]hexahydro-1H-azepin-1-carboxylat als Rückstand (Verbindung 14)
und Methyl-(cis+ trans)-4-[[3-(2-ethoxyethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl-amino]-3-methyl-1-piperidincarboxylat als Rückstand (Verbindung 15).

Beispiel 11

Ein Gemisch aus 13 Teilen N-[2-[(2-Ethoxyethyl)amino]-5-methylphenyl]-N¹-(1-methyl-4-piperidinyl)thioharnstoff, 8,8 Teilen Quecksilber(II)-oxid und 90 Teilen Tetrahydrofuran wurde 1 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde noch heiß über Diatomeenerde filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und mit Ammoniak gesättigtem Methanol (Volumenverhältnis 95:5) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in Ethanol in das (E)-2-Butendioatsalz übergeführt. Das Salz wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 6,2 Teile (30,5 %) 1-(2-Ethoxyethyl)-5-methyl-N-(1-methyl-4-piperidinyl)-1H-benzimidazol-2-amin-(E)-2-butendioat(1:2); F. 218,4ºC (Verbindung 16).

Beispiel 12

Ein Gemisch aus 120 Teilen O-Ethyl-1-(Phenylmethyl)-4-piperidinethanimidat-dihydrochlorid, 45,9 Teilen 2-(2-3-Diamino-2-pyridinyl)ethanol und 400 Teilen Methanol wurde über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt. Eine weitere Portion von 60 Teilen O-Ethyl-1-(phenylmethyl)-4-piperidinethanimidat-dihydrochlorid wurde zugesetzt und das Rühren wurde 8 h bei Rückfluß fortgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen. Die wäßrige Phase wurde mit einer Ammoniumhydroxidlösung behandelt und das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und mit Ammoniak gesättigtem Methanol (Volumenverhältnis 95:5) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft, unter Gewinnung von 87 Teilen (82,7 %) 2-[[1-(2-Phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-ethanol als Rückstand (Verbindung 17).
In ähnlicher Weise wurde auch erhalten:
3-(2-Ethoxyethyl)-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-3H- imidazo[4,5-b]pyridin als Rückstand (Verbindung 18).

Beispiel 13

Zu einem gerührten Gemisch aus 34,64 Teilen Ethyl-4-hydroxy-1-piperidincarboxylat und 940 Teilen N,N-Dimethylformamid wurden portionsweise 10 Teile einer 50%igen Natriumhydriddispersion bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren 1 h bei Raumtemperatur fortgesetzt. Tropfenweise wurde eine Lösung von 45 Teilen 2-Chlor-1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzimidazol in N,N-Dimethylformamid bei 50ºC zugesetzt Nach beendeter Zugabe wurde das Ganze über Nacht bei 50ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser eingegossen und das Produkt wurde mit Trichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft und führte zu 50 Teilen (69,1 %) Ethyl-4-[[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]oxy]-1-piperidincarboxylat als Rückstand (Verbindung 19).

Beispiel 14

Ein Gemisch aus 14 Teilen Ethyl-4-[[3-(2-hydroxyethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]amino]-1-piperidincarboxylat, 22 Teilen Kaliumhydroxid und 160 Teilen 2-Propanol wurde über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen. Die wäßrige Phase wurde mit Kaliumcarbonat ausgesalzt und das Produkt wurde mit Tetrahydrofuran extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Acetonitril kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 5,5 Teile (52,3 %) 2-(4-Piperidinylamino)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-ethanol; F. 156,9ºC (Verbindung 20).
In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt: Physikalische Daten Rückstand Ethanol * = (E)-2-Butendioat
und
N,N-Dimethyl-2-(4-piperidinylamino)-1H-benzimidazol-1-ethanamin; F. 126,5ºC (Verbindung 32);
N,N-Diethyl-2-(4-piperidinylamino)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3- ethanamin-(E)-2-butendioat(1:3); F. 180,8ºC (Verbindung 33) und
1-[(2-Methoxyethoxy)methyl)]-N-(4-piperidinyl)-1H-benzimidazol-2- amin; F. 148,5ºC (Verbindung 34).

Beispiel 15

Ein Gemisch aus 27 Teilen Ethyl-hexahydro-4-[[1-[2-(2-pyrimidinyloxy)ethyl]-1H-benzimidazol-2-yl]amino]-1H-azepin-1-carboxylat, 160 Teilen 1-Butanol, 28 Teilen Kaliumhydroxid und 2 Teilen Wasser wurde über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und das Ganze wurde mit 1-Butanol extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethanol in das (E)-2-Butendioatsalz übergeführt. Das Salz wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 9,77 Teile (38,5 %) 2-[(Hexahydro-1H-azepin-4-yl)amino]-1H-benzimidazol-1-ethanol-(E)-2-butendioat(1:2); F. 176,1ºC (Verbindung 35).
In ähnlicher Weise wurde auch erhalten:
3-(2-Ethoxyethyl)-N-(hexahydro-1H-azepin-4-yl)-3H-imidazo[4,5-bipyridin-2-amin-(E)-2-butendioat(2:3); F. 180,0ºC (Verbindung 36).

Beispiel 16

Ein Gemisch aus 105 Teilen Ethyl-4-[[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]amino]hexahydro-1H-azepin-1-carboxylat, 79 Teilen Kaliumhydroxid und 833 Teilen 1,2-Ethandiol wurde über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum destilliert und der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen. Die organische Phase wurde filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 90:10) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in das Ethandioatsalz übergeführt. Das Salz wurde abfiltriert und aus 2-Propanol kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 16,4 Teile (9,9 %) 1-(2-Ethoxyethyl)-N-(hexahydro-1H-azepin-4-yl)-1H-benzimidazol-2-amin-ethandioat(1:3)-monohydrat (Verbindung 37).

Beispiel 17

Ein Gemisch aus 140 Teilen 2-[2-[[1-(Phenylmethyl)-4-piperidinyl]amino]-1H-benzimidazol-1-yl]ethoxy]ethanol und 480 Teilen Methanol wurde bei Normaldruck und bei Raumtemperatur mit 5 Teilen 10%igem Palladium-auf-Kohle-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator über Diatomeenerde abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde zweimal aus Acetonitril kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 53,3 Teile (46,0 %) 2-[2-[2-(4-Piperidinylamino)-1H-benzimidazol-1-yl]ethoxy]ethanol; F. 163,7ºC (Verbindung 38).
In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt:
3-(2-Ethoxyethyl)-2-(4-piperidinylmethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-(E)-2-butendioat(2:3); F. 177,9ºC (Verbindung 39);
Ethyl-N-[2-[2-(4-piperidinylamino)-3H-imidazo [4,5-b]pyridin-3-yl]ethyl]glycin-ethandioat(1:3)-dihydrat; F. 187,8ºC (Verbindung 40) und
N-Ethyl-N-[2-[2-(4-piperidinylamino)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-1- yl]ethyl]acetamid; F. 156,7ºC (Verbindung 41).

Beispiel 18

Ein Gemisch aus 16,3 Teilen 9-(2-Ethoxyethyl)-N-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-9H-purin-8-amin und 200 Teilen Methanol wurde bei Normaldruck und bei Raumtemperatur mit 4 Teilen 10%igem Palladium-auf-Kohle-Katalysator und 6 Teilen Raney- Nickel-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und mit Ammoniak gesättigtem Methanol (Volumenverhältnis 90:10) als Elutionsmittel gereinigt. Die erste Fraktion wurde aufgefangen und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in Methanol in das (E)-2-Butendioatsalz übergeführt. Das Salz wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 1,98 Teile (8,6 %) 9-(2-Ethoxyethyl)-N-(4-piperidinyl)-9H-purin-8-amin-(E)-2-butendioat(1:2)-hemihydrat; F. 192,8ºC (Verbindung 42).

Beispiel 19

Zu einem gerührten und am Rückfluß wiedenden Gemisch aus 13,5 Teilen 2-[[1-(Phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-3-[2-(2-propenyloxy)ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin und 90 Teilen Methylbenzol wurden tropfenweise 5,4 Teile Ethylcarbonochloridat zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren 1 h bei Rückflußtemperatur fortgeführt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und das Ganze wurde mit Kaliumcarbonat behandelt. Das Produkt wurde mit Methylbenzol extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft und ergab 14 Teile (75,1 %) Ethyl-4-[[3-[2-(2-propenyloxy)ethyl]-3-imidazo- [4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]-1-piperidincarboxylat als Rückstand (Verbindung 43).

Beispiel 20

Ein Gemisch aus 1,08 Teilen 1-Chlor-2-ethoxyethan, 2,9 Teilen 3-(2-Ethoxyethyl)-N-(4-piperidinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin, 1,06 Teilen Natriumcarbonat und 45 Teilen N,N-Dimethylacetamid wurde über Nacht bei 70ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser eingegossen und das Produkt wurde mit 4-Methyl-2-pentanon extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Filtrieren über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 96:4) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in Methanol in das Ethandioatsalz übergeführt. Das Salz wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 0,7 Teile (12,9 %) 3-(2-Ethoxyethyl)-N-[1-(2-ethoxyethyl)-4-piperidinyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin-ethandioat(1:2); F. 176,1ºC (Verbindung 44).
In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt: Physikal. Daten Physikal. Daten Physikal. Daten * = (E)-2-Butendioat
Nach ähnlichen Methoden wurden auch hergestellt:
1-[(2-Methoxyethoxy)methyl]-N-[1-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol-2-amin-(E)-2-butendioat(1:2); F. 164,0ºC (Verbindung 75) und
1-[(2-Methoxyethoxy)methyl]-N-[1-(2-ethoxyethyl]-4-piperidinyl]- 1H-benzimidazol-2-amin-(E)-2-butendioat(2:3); F. 160,2ºC (Verbindung 76).

Beispiel 21

Ein Gemisch aus 6 Teilen 1-(2-Bromethyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 7,63 Teilen 2-[2-[2-(4-Piperidinylamino)-3H- imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]ethoxy]ethanol, 3 Teilen Natriumcarbonat und 47 Teilen N-N-Dimethylacetamid wurde über Nacht bei 70ºC gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen und das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und mit Ammoniak gesättigtem Methanol (Volumenverhältnis 95:5) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde zweimal aus 2-Propanon kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und führte zu 6,8 Teilen (58,4 %) 1,3-Dihydro-1-[2-[4-[[3-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-3H-imidazo- [4,5-b]pyridin-2-yl]amino-1-piperidinyl]ethyl]-2H-benzimidazol- 2-on; F. 177,0kuC (Verbindung 77).
In shnlicher Weise wurden auch erhalten: Physikalische Daten Physikalische Daten Ethanol * = (E)-2-Butendioat

Beispiel 22

Ein Gemisch aus 3,1 Teilen 2-Thiophenethanol-methansulfonat (Ester), 7 Teilen 3-(2-Ethoxyethyl)-N-(4-piperidinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin-ethandioat(1:2), 1,6 Teilen Natriumcarbonat und 75 Teilen N,N-Dimethylacetamid wurde über Nacht bei 80ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und das Produkt wurde mit 4-Methyl-2-pentanon extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 96:4) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in Methanol in das Ethandioatsalz übergeführt. Das Salz wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 4,59 Teile (52,7 %) 3-(2-Ethoxyethyl)-N-[1-[2-(2-thienyl)ethyl-4-piperidinyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin-ethandioat(1:2); F. 218,2ºC (Verbindung 91).

Beispiel 23

Ein Gemisch aus 9,4 Teilen 2-Chloracetonitril, 30 Teilen 3-(2-Ethoxyethyl)-N-(4-piperidinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin, 11 Teilen Natriumcarbonat und 658 Teilen N,N-Dimethylformamid wurde über ein Wochenende bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser eingegossen und das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 97:3) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in 2-2'-Oxybispropan gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet und führte zu 7,2 Teilen (21,0 %) 4-[[3-(2-Ethoxyethyl)-3H-imidazo[4-5-b]pyridin-2-yl]amino]-1-piperidinacetonitril; F. 141,4ºC (Verbindung 92).
In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt:
N-[1-[(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)methyl]-4-piperidinyl]-3-(2-ethoxyethyl)-3H-imidazo[4-,5-b]pyridin-2-amin; F. 140,7ºC (Verbindung 93);
3-(2-Ethoxyethyl)-N-[1-[(4-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-4- piperidinyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin; F. 187,9ºC (Verbindung 94);
Ethyl-4-[[3-(2-ethoxyethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]amino]-1-piperidinacetat-ethandioat(1:2); F. 186,5ºC (Verbindung 95);
3-[2-[4-[[1-[2-(Dimethylamino)ethyl]-1H-benzimidazol-2-yl]-1-piperidinyl]ethyl]-2-methyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on-(E)- 2-butendioat(2:5)-2-propanolat(1:1); F. 174,6ºC (Verbindung 96);
3-[2-[4-[[3-[2-(Dimethylamino)ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]amino]-1-piperidinyl]ethyl]-2-methyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on-(E)-2-butendioat(1:2)-monohydrat; F. 132,3ºC (Verbindung 97) und
6-[2-[4-[[3-(2-Ethoxyethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on-(E)-2-butendioat(2:3)-hemihydrat; F. 152,4ºC (Verbindung 98).

Beispiel 24

Ein Gemisch aus 3,7 Teilen [(2-Bromethyl)sulfonyl]benzol, 4,34 Teilen 3-(2-Ethoxyethyl)-N-(4-piperidinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin, 2,5 Teilen Natriumhydrogencarbonat und 120 Teilen Ethanol wurde 2 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Diatomeenerde filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und das Produkt wurde mit 4-Methyl-2-pentanon extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 97:3) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Tetrahydrofuran und 2,2'-Oxybispropan kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 2,6 Teile (37,1 %) 3-(2-Ethoxyethyl)-N-[1-[2-(phenylsulfonyl)ethyl]-4-piperidinyl]- 3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin-hemihydrat; F. 101,9ºC (Verbindung 99).
In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt:
3-(2-Ethoxyethyl)-N-[1-[2-(phenylthio)ethyl]-4-piperidinyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin; F. 102,5ºC (Verbindung 100);
4-[[3-(2-Ethoxyethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]amino]-N-(1-methylethyl)-1-piperidinpropanamid; F. 163,7ºC (Verbindung 101);
3-(2-Ethoxyethyl)-N-[1-(2-propenyl)-4-piperidinyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin-ethandioat(1:2); F. 183,8ºC (Verbindung 102) und
4-[[3-(2-Ethoxyethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]-N-(1-methylethyl)-1-piperidinpropanamid; F. 97,8ºC (Verbindung 103).

Beispiel 25

Ein Gemisch aus 4,53 Teilen Chloracetonitril, 17,3 Teilen 3-(2-Ethoxyethyl)-2-(4-piperidinylmethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, 6 Teilen N,N-Diethylethanamin und 94 Teilen N,N-Dimethylformamid wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und das Produkt wurde mit 1,1'-Oxybisethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft und ergab 23,75 Teile (100 %) 4-[[3-(2-Ethoxyethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]-1-piperidinacetonitril als Rückstand (Verbindung 104).

Beispiel 26

Zu einem gerührten Gemisch aus 2,6 Teilen 2-(4-Piperidinylamino)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-ethanol und 90 Teilen N,N-Dimethylformamid wurden 0,5 Teile 50%ige Natriumhydriddispersion zugesetzt. Nach 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wurden 1,2 Teile 3-Brom-1-propen tropfenweise unter Kühlen zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren 1 h lang fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser eingegossen und das Produkt wurde mit Trichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und mit Ammoniak gesättigtem Methanol (Volumenverhältnis 96:4) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in Ethanol in das Ethandioatsalz übergeführt. Das Salz wurde abfiltriert und getrocknet und führte zu 1 Teil (20,7 %) 2-[[1-(2-Propenyl)-4-piperidinyl-1-amino]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-ethanol-ethandioat(1:2); F. 188,4ºC (Verbindung 105).

Beispiel 27

Zu einem gerührten und auf 0ºC gekühlten Gemisch aus 4,34 Teilen 3-(2-Ethoxyethyl)-N-(4-piperidinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin, 1,53 Teilen N,N-Diethylethanamin und 130 Teilen Dichlormethan wurde tropfenweise eine Lösung von 1,63 Teilen Ethylcarbonochloridat in Dichlormethan zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde die Temperatur auf Raumtemperatur kommen gelassen. Das Gemisch wurde mit Wasser gewaschen und die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Ethanol (Volumenverhältnis 95:5) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in Ethanol in das (E)-2-Butendioatsalz übergeführt. Das Salz wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 2,02 Teile (25,1 %) Ethyl-4-[[3-(2-ethoxyethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ylamino]-1-piperidincarboxylat-(E)- 2-butendioat(2:3); F. 153,8ºC (Verbindung 106).
In ähnlicher Weise wurde auch erhalten:
Ethyl-4-[[1-(2-ethoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl]amino]-1-piperidincarboxylat-ethandioat(2:5); F. 157,5ºC (Verbindung 107).

Beispiel 28

Ein Gemisch aus 3 Teilen 3-(2-Ethoxyethyl)-N-(4-piperidinyl)-3H-imidazo[4,4-b]pyridin-2-amin, 3 Teilen Poly(oxymethylen), 1 Teil einer 4%igen Thiophenlösung in Methanol, 120 Teilen Methanol und 5 Teilen Kaliumacetat wurde bei Normaldruck und bei Raumtemperatur mit 2 Teilen 10%igem Palladium-auf-Kohle-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator über Diatomeenerde abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und mit einer Natriumhydroxidlösung behandelt. Das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in 2-Propanon und 2-Propanol in das Hydrochloridsalz übergeführt. Das Salz wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 2 Teile (72,8 %) 3-(2-Ethoxyethyl)-N-(1-methyl-4-piperidinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin-dihydrochlorid; F. 260,4ºC (Verbindung 108).
In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt Physikalische Daten (E)-2-Buten-dioat(1:2)
In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt:
1-[(2-Methoxyethoxy)-methyl]-N-(1-methyl-4-piperidinyl)-1H-benzimidazol-2-amin-(E)-2-butendioat(1:2); F. 200,5ºC (Verbindung 118); und
N-Ethyl-N-[2-[2-[(1-methyl-4-piperidinyl)amino]-3H-imidazo[4-5-b]pyridin-1-yl]ethyl]acetamid (Verbindung 119).

Beispiel 29

Ein Gemisch aus 28 Teilen 2-(4-Piperidinylamino)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-ethanol, 20 Teilen Benzaldehyd, 2 Teilen einer 4%igen Thiophenlösung in Methanol und 160 Teilen Methanol wurde bei Normaldruck und bei Raumtemperatur mit 3 Teilen 10%igem Palladium-auf-Kohle-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechnetten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Trichlormethan aufgenommen und das Ganze wurde mit einer sauren wäßrigen Lösung extrahiert. Der Extrakt wurde dreimal mit Trichlormethan gewaschen und mit einer Natriumhydroxidlösung behandelt. Das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in 1,1'-Oxybisethan gerührt. Das feste Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 25,2 Teile (65,1 %) 2-[[1-(Phenylmethyl)-4-piperidinyl]amino]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-ethanol; F. 125,7ºC (Verbindung 120).
In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt: Physikalische Daten (E)-2-Buten-dioat

Beispiel 30

Ein Gemisch aus 2,4 Teilen 2-Brom-5-methyl-1,3,4-thiadiazol, 5 Teilen N-[1-(2-Aminoethyl)-4-piperidinyl]-3-(2-ethoxyethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin, 1,6 Teilen Natriumcarbonat und 47 Teilen N,N-Dimethylacetamid wurde über Nacht bei 120ºC gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen und das Produkt wurde mit Trichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und mit Ammoniak gesättigtem Methanol (Volumenverhältnis 97:3) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in Ethanol in das Ethandioatsalz übergeführt. Das Salz wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 1,23 Teile (13,2 %) 3-(2-Ethoxyethyl)-N-[1-[2-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)amino]ethyl]-4-piperidinyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin-ethandioat(1: 2)-hemihydrat; F. 197,3ºC (Verbindung 129).
In ähnlicher Weise wurde auch erhalten:
N-[2-[4-[[3-(2-Ethoxyethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]thiazol-2-amin (Verbindung 130).

Beispiel 31

Ein Gemisch aus 1,7 Teilen 2-Chlorpyrimidin, 4,33 Teilen 4-[[3-(2-Ethoxyethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]-1-piperidinethanamin, 1,7 Teilen Natriumhydrogencarbonat und 40 Teilen Ethanol wurde über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde in Wasser gegossen. Das Produkt wurde mit Trichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und mit Ammoniak gesättigtem Methanol (Volumenverhältnis 95:5) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus Ethanol und 2-Propanon in das Ethandioatsalz übergeführt. Das Salz wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 4,97 Teile (48,7 %) N-[2-[4-[[3-(2-Ethoxyethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-2-pyrimidinamin-ethandioat(1:3); F. 119,7ºC (Verbindung 131).
In ähnlicher Weise wurde auch erhalten:
3-(2-Ethoxyethyl)-N-[1-[2-(2-pyrimidinylamino)ethyl]-4-piperidinyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin; F. 149,6ºC (Verbindung 132).

Beispiel 32

Zu einem gerührten Gemisch aus 1 Teil einer 50%igen Natriumhydriddispersion und 94 Teilen N,N-Dimethylformamid wurde tropfenweise eine Lösung von 5,5 Teilen 4-[[3-(2-Ethoxyethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]amino]-1-piperidinethanol in N,N-Dimethylformamid zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren 15 min bei Raumtemperatur fortgesetzt. Es wurden 1,9 Teile 2-Chlorpyrimidin portionsweise zugefügt, und nach beendeter Zugabe wurde das Rühren 2 h bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser zersetzt und das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 95:5) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in Ethanol in das Ethandioatsalz übergeführt. Das Salz wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 3,4 Teile (34,8 %) 3-(2-Ethoxyethyl)-N-[1-[2-(2-pyrimidinyloxy)ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin-ethandioat(1:2); F. 185,7ºC (Verbindung 133).
In ähnlicher Weise wurde auch hergestellt:
3-(2-Ethoxyethyl)-2-[[1-[2-(2-pyrimidinyloxy)ethyl]-4-piperidinyl]methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-ethandioat(1:2); F. 140,2ºC (Verbindung 134).

Beispiel 33

Ein Gemisch aus 1,5 Teilen Isothiocyanatomethan, 6,6 Teilen N-[1-(2-Aminoethyl)-4-piperidinyl-3-(2-ethoxyethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin und 135 Teilen Tetrahydrofuran wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 96:4) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in Ethanol in das Ethandioatsalz übergeführt. Das Salz wurde abfiltriert und getrocknet und führte zu 1,2 Teilen (9,9 %) N-[2-[4-[[3- (2-Ethoxyethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]amino]-1-piperidinyl]ethyl]-N'-methylthio-harnstoff-ethandioat(1:2)-monohydrat; F. 166,8ºC (Verbindung 135).

Beispiel 34

Zu einem gerührten und auf -10ºC gekühlten Gemisch aus 15 Teilen Schwefelkohlenstoff, 6,2 Teilen N-N-Methantetraylbis[cyclohexanamin] und 90 Teilen Tetrahydrofuran wurde tropfenweise eine Lösung von 8,6 Teilen 4-[[3-(2-Ethoxyethyl)-3H-imidazo[4,5-b]Pyridin-2-yl]methyl]-1-piperidinethanamin in Tetrahydrofuran zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Ganze wurde eingedampft und ergab 11,2 Teile (100 %) 3-(2-Ethoxyethyl)-2-[[1-(2-isothiocyanatoethyl)-4-piperidinyl]methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin als Rückstand (Verbindung 136).
In ähnlicher Weise wurde auch erhalten:
3-(2-Ethoxyethyl)-N-[1-(2-isothiocyanatoethyl)-4-piperidinyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin als Rückstand (Verbindung 137).

Beispiel 35

Ein Gemisch aus 3,3 Teilen 3-4-pyridindiamin, 11,2 Teilen 3-(2-Ethoxyethyl)-2-[[1-(2-isothiocyanatoethyl)-4-piperidinyl]methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin und 90 Teilen Tetrahydrofuran wurde über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und ergab 14,5 Teile (100 %) N-(4-Amino-3-pyridinyl)-N'-[2-[4-[[3-(2-ethoxyethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]thioharnstoff als Rückstand (Verbindung 138).
In ähnlicher Weise wurde auch erhalten:
N-(4-Amino3-pyridinyl)-N'-[2-[4-[[3-(2-ethoxyethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]amino]-1-piperidinyl]ethyl]thioharnstoff als Rückstand (Verbindung 139).

Beispiel 36

Ein Gemisch aus 14,5 Teilen N-(4-Amino-3-pyridinyl)-N'-[2-[4-[[3-(2-ethoxyethyl)-N-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]- 1-piperidinyl]ethyl]thioharnstoff, 9,7 Teilen Quecksilber(II)oxid und 90 Teilen Tetrahydrofuran wurde 1 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde noch heiß über Diatomeenerde filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Ruckstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisch aus Trichlormethan und mit Ammoniak gesättigtem Methanol (Volumenverhältnis 90:10) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde abfiltriert und in einer Trockenpistole bei 90ºC getrocknet und führte zu 6,78 Teilen (24,5%) N-[2-[4-[[3-(2-Ethoxyethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]- ethyl]-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-amin-(E)-2-butendioat(1:4)- hemihydrat; F. 171,4ºC (Verbindung 140).
In ähnlicher Weise wurde auch erhalten:
3-(2-Ethoxyethyl)-N-[1-[2-[(1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)amino]ethyl]-4-piperidinyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-butendioat(2:9); F. 193,6ºC (Verbindung 141).

Beispiel 37

Zu einem gerührten Gemisch aus 1,12 Teilen 3-Furancarbonsäure, 2,02 Teilen N,N-Diethylethanamin und 195 Teilen Dichlormethan wurden bei Raumtemperatur 2,6 Teile 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid zugesetzt. Nach einstündigen Rühren wurden 3,3 Teile N-(1-(2-Aminoethyl)-4-piperidinyl]-3-(2-ethoxyethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin zugefügt und es wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in Wasser eingegossen und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 96:4) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in Ethanol in das Ethandioatsalz übergeführt. Das Salz wurd abfiltriert und getrocknet und ergab 2,19 Teile (36,1%) N-[2-[4-[[3-(2-Ethoxyethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]amino]-1-piperidinyl]ethyl]-3-furancarboxamid-ethandioat(1:2); F. 160,7ºC (Verbindung 142).
In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt:
N-[2-[4-[[3-(2-Ethoxyethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]amino]-1-piperidinyl]ethyl]-1-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid-ethandioat(1:2); F. 188,0ºC (Verbindung 143);
N-[2-[4-[[3-(2-Ethoxyethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-2-thiazolcarboxamid; F. 116,7ºC (Verbindung 144);
N-[2-[4-[[3-(2-Ethoxyethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-3-furancarboxamid-ethandioat(1:1); F. 207,5ºC (Verbindung 145) und
N-[2-[4-[[3-(2-Ethoxyethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-1-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid; F. 145,2ºC (Verbindung 146).
In ähnlicher Weise wurde auch erhalten:
2-Amino-N-[2-[4-[[3-(2-ethoxyethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]benzamid (Verbindung 147).

Beispiel 38

Durch ein gerührtes Gemisch aus 8,7 Teilen 3-(2-Ethoxyethyl)-N-(4-piperidinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin und 160 Teilen Methanol wurde 15 min lang Oxiran durchperlen gelassen. Nach 2 h Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch verdampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und mit Ammoniak gesattigtem Methanol (Volumenverhältnis 95:5) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in 2,2'-Oxybispropan gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 4,4 Teile (43,9 %) 4-[[3-(2-Ethoxyethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]amino]-1-piperidinethanol; F. 94,3ºC (Verbindung 148).
In ähnlicher Weise wurde auch erhalten:
4-[[3-(2-Ethoxyethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]-1-piperidinethanol-(E)-2-butendioat(2:3); F. 146,8ºC (Verbindung 149).

Beispiel 39

Ein Gemisch aus 5,4 Teilen 2-(Phenoxymethyl)oxiran, 7,0 Teilen 3-(2-Ethoxyethyl)-N-(4-piperidinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2- amin-ethandioat(1:2), 6,4 Teilen Natriumcarbonat und 64 Teilen 2-Propanol wurde 20 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen. Das Produkt wurde mit 4-Methyl-2-pentanon extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 95:5) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus 2-Propanol und Ethanol in das Hydrochloridsalz übergeführt. Das Salz wurde abfiltriert und getrocknet und führte zu 3,1 Teilen (40,3 %) 4-[[3-(2-Ethoxyethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]amino]- α-(phenoxymethyl)-1-piperidinethanol-dihydrochlorid; F. 250,7ºC (Verbindung 150).

Beispiel 40

Ein Gemisch aus 1,58 Teilen 2-Ethenylpyridin, 7 Teilen 3-(2-Ethoxethyl)-N-(4-piperidinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin-ethandioat(1:2), 1,8 Teilen Natriumcarbonat und 80 Teilen 1-Butanol wurde über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde in Trichlormethan aufgenommen. Die organische Phase wurde zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in 2-Propanol in das Hydrochloridsalz übergeführt. Das Salz wurde abfiltriert und in einer Trockenpistole bei 100ºC getrocknet und führte zu 1,67 Teilen (21,7 %) 3-(2-Ethoxyethyl)-N-[1-[2-(2-pyridinyl)ethyl]-4-piperidinyl]-3H- imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin-trihydrochlorid-hemihydrat; F. 229,1ºC (Verbindung 151).
In ähnlicher Weise wurde auch hergestellt:
3-(2-Ethoxyethyl)-2-[[1-[2-(2-pyridinyl)ethyl]-4-piperidinyl]methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-ethandioat(1:3); F. 157,8ºC (Verbindung 152).

Beispiel 41

Zu einem gerührten Gemisch aus 4,32 Teilen N-[1-(2-Ethoxyethyl)-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol-2-amin und 135 Teilen N,N-Dimethylformamid wurden 0,75 Teile einer 50%igen Natriumhydriddispersion unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Nach 30 min Rühren bei Raumtemperatur wurde tropfenweise eine Lösung von 1,63 Teilen 1-Chlor-2-ethoxyethan in N,N-Dimethylformamid zu dem solcherart erhaltenen Gemisch bei 50ºC zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren über Nacht bei 50ºC fortgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und das Produkt wurde mit 4-Methyl-2-pentanon extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und mit Ammoniak gesättigtem Methanol (Volumenverhältnis 98:2) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in Ethanol in das Ethandioatsalz übergeführt. Das Salz wurde abfiltriert und getrocknet und führte zu 3,2 Teilen (39,5 %) 1-(2-Ethoxyethyl)-N-[1-(2-ethoxyethyl)-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol-2-amin-ethandioat(1:2); F. 184,7ºC (Verbindung 153).
In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt: Physikalische Daten * = (E)-2-Butendioat
und Ethyl-4-[[1-[(methoxyethoxy)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidincarboxylat; F. 102,2ºC (Verbindung 167).

Beispiel 42

Zu einem gerührten Gemisch aus 4,13 Teilen 2-[(1-Methyl-4-piperidinyl)amino]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-ethanol und 90 Teilen N,N-Dimethylformamid wurden 0,75 Teile einer 50%igen Natriumhydriddispersion zugesetzt. Nach 30 min Rühren bei Raumtemperatur wurden 1,7 Teile 2-Chlorpyrimidin zugesetzt. Das Ganze wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann wurde das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen. Das Produkt wurde mit Trichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Acetonitril kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 1,7 Teile (32,0 %) N-(1-Methyl-4-piperidinyl)-3-[2-(2-pyrimidinyloxy)ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin; F. 158,1ºC (Verbindung 168).
In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt:
N-(4-Piperidinyl)-3-[2-(2-pyrimidinyloxy)ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin-ethandioat(1:2); F. 172,4ºC (Verbindung 169);
N-(1-Methyl-4-piperidinyl)-3-[2-(2-propenyloxy)ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin-ethandioat(1:2); F. 188,1ºC (Verbindung 170);
2-[[1-(Phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-3-[2-(2-propenyloxy)ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin als Rückstand (Verbindung 171);
Ethylhexahydro-4-[[1-[2-(2-pyrimidinyloxy)ethyl]-1H-benzimidazol-2-yl]amino]-1H-azepin-1-carboxylat als Rückstand (Verbindung 172) und
N-(1-Methyl-4-piperidinyl)-3-[2-(2-propinyloxy)ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin-(E)-2-butendioat(1:3); F. 196,2ºC (Verbindung 173).

Beispiel 43

Zu einer gerührten Lösung von 11,9 Teilen 2-[[1-(Phenylmethyl)-4-piperidinyl]amino]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-ethanamin in 160 Teilen N,N-Dimethylformamid wurden 4,41 Teile Ethylcarbonochloridat und 4,05 Teile N,N-Diethylethanamin zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde langsam auf 50ºC erwärmt und zunächst 18 h bei dieser Temperatur und dann 18 h bei 70ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde in einer Lösung von Natriumcarbonat in Wasser aufgenommen. Das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 90:10) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in 2-Propanol in das Ethandioatsalz übergeführt. Das Salz wurde abfiltriert und zweimal aus Ethanol kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und führte zu 6,6 Teilen (26,7 %) Ethyl-N-[2-[2-[[1-[phenylmethyl)-4-piperidinyl]amino]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]ethyl]glycin-ethandioat(1:3)-monohydrat; F. 169,5ºC (Verbindung 174).

Beispiel 44

Ein aus 1,6 Teilen Poly(oxymethylen), 8,1 Teilen Ethyl-4-[[1-(2-aminoethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidincarboxylat und 200 Teilen Methanol wurde bei Normaldruck und bei Raumtemperatur mit 2 Teilen 10%igem Palladium-auf-Kohle-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoff menge wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und mit Ammoniak gesättigtem Methanol (Volumenverhältnis 95:5) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft, unter Gewinnung von 9,2 Teilen (100 %) Ethyl-4-[[1-[2-(dimethylamino)ethyl]-1H-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidincarboxylat als Rückstand (Verbindung 175).

Beispiel 45

7,8 Teile N-Ethyl-2-[[1-(Phenylethyl)-4-piperidinyl]amino]-3-imidazo[4,5-b]pyridin-3-ethanamin wurden in 75 Teilen Trichlormethan aufgenommen. Es wurden 1,51 Teile Essigsäureanhydrid zugesetzt (exotherme Reaktion). Das Reaktionsgemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Ganze wurde über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und mit Ammoniak gesättigtem Methanol (Volumenverhältnis 95:5) als Elutionsmittel filtriert. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in Methylbenzol aufgenommen und das Ganze wurde wiederum eingedampft und führte zu 8,5 Teilen (100 %) N-Ethyl-N-[2-[2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]amino]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]ethyl]acetamid als Rückstand (Verbindung 176).

Beispiel 46

Ein Gemisch aus 2,7 Teilen einer 50%igen Natriumhydriddispersion und 282 Teilen N,N-Dimethylformamid wurde bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Zu diesem Gemisch wurden 18,8 Teile Ethyl-4-[[3-(2-ethoxyethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]amino]-1-piperidincarboxylat portionsweise zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren 1 h bei Raumtemperatur fortgesetzt. 10 Teile (Brommethyl)benzol wurden tropfenweise zugefügt, und nach beendeter Zugabe wurde das Rühren 1 h lang fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser zersetzt und das Produkt wurde mit 4-Methyl-2-pentanon extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Ethanol (Volumenverhältnis 98:2) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus 2,2'-Oxybispropan kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und führte zu 3,2 Teilen (13,6 %) Ethyl-4-[[3-(2-ethoxyethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl](phenylmethyl)amino]-1-piperidincarboxylat; F. 115,0ºC (Verbindung 177).
In ähnlicher Weise wurde auch hergestellt:
Ethyl-4-[[3-(2-ethoxyethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]methylamino]-1-piperidincarboxylat als Rückstand (Verbindung 178).

Beispiel 47

Ein Gemisch aus 23,75 Teilen 4-[[3-(2-Ethoxyethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]-1-piperidinacetonitril und 400 Teilen mit Ammoniak gesättigtem Methanol wurde bei Normaldruck und bei Raumtemperatur mit 6 Teilen Raney-Nickel-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft und ergab 22,7 Teile (100 %) 4-[[3-(2-Ethoxyethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]-1-piperidinethanamin als Rückstand (Verbindung 179).
In ähnlicher Weise wurde auch erhalten:
N-[1-(2-Aminoethyl)-4-piperidinyl]-3-(2-ethoxyethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin als Rückstand (Verbindung 180).

Beispiel 48

Ein Gemisch aus 10,4 Teilen Ethyl-4-[[1-(cyanomethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidincarboxylat und 160 Teilen mit Ammoniak gesättigtem Methanol wurde bei Normaldruck und bei Raumtemperatur mit 2 Teilen Raney-Nickel-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 90:10) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in 2-Propanol in das Ethandioatsalz übergeführt. Das Salz wurde abfiltriert und aus Ethanol kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und führte zu 6,5 Teilen (39,5 %) Ethyl-4-[[1-(2-aminoethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidincarboxylat-ethandioat(1: 2)monohydrat; F. 176,1ºC (Verbindung 181).

Beispiel 49

Ein Gemisch aus 5,5 Teilen Ethyl-4-[[3-(2-ethoxyethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]amino]-1-piperidinacetat, 15 Teilen einer 1N Natriumhydroxidlösung, 100 Teilen Wasser und 16 Teilen Ethanol wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen, mit Dichlormethan gewaschen und durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und mit Ammoniak gesättigtem Methanol (Volumenverhältnis 80:20) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus 2-Propanol kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 1 Teil (19,1 %) 4-[[3-(2-Ethoxyethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]amino]-1-piperidinessigsäure; F. 227,3ºC (Verbindung 182).

Beispiel 50

2,4 Teile einer 50%igen Natriumhydriddispersion wurden portionsweise zu 147 Teilen N,N-Dimethylformamid unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurden 12,5 Teile N-[1-(2-Ethoxyethyl)-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol-2-amin portionsweise zum vorstehenden Gemisch zugefügt. Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren 1 h bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Ganze wurde gekühlt und 9,85 Teile 2-(Brommethoxy)ethylacetat wurden zugefügt (exotherme Reaktion). Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser zersetzt und das Produkt wurde mit Trichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Ein Gemisch aus dem Rückstand und 160 Teilen mit Ammoniak gesättigtem Methanol wurde 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und mit Ammoniak gesättigtem Methanol (Volumenverhältnis 95:5) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus 4-Methyl-2-pentanon kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 0,98 Teile (6,3 %) 2-[2-[2-[[1-(Ethoxyethyl)-4-piperidinyl]amino]-1H-benzimidazol-1-yl]methoxy]ethanol; F. 109,0ºC (Verbindung 183).
In ähnlicher Weise wurden auch erhalten:
Ethyl-4-[[1-[(2-hydroxyethoxy)methyl]-1H-benziminazol-2-yl]amino]-1-piperidincarboxylat; F. 142,8ºC (Verbindung 184) und 2-[[2-[[1-[2-(4-Methoxyphenyl)ethyl]-4-piperidinyl]amino]-1H-benzimidazol-1-yl]methoxy]ethanol;F. 142,0ºC (Verbindung 185).
In ähnlicher Weise wurde auch hergestellt:
2-[[2-[(1-Methyl-4-piperidinyl)amino]-1H-benzimidazol-1-yl]methoxy]ethanol-(E)-2-butendioat(1:2); F. 192,1ºC (Verbindung 186).

Beispiel 51

Ein Gemisch aus 20 Teilen Ethyl-[2-[2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]amino]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]ethyl]carbamat, 26,3 Teilen Kaliumhydroxid und 200 Teilen 2-Propanol wurde 1,5 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen. Das Ganze wurde nochmals eingedampft. Der Rückstand wurde in einer kleinen Menge Wasser aufgenommen und das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und mit Ammoniak gesättigtem Methanol (Volumenverhältnis 90:10) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in 2,2'-Oxybispropan (+ Aktivkohle) gekocht und das Ganze wurde über Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wurde kristallisieren gelassen. Das kristallisierte Produkt wurde abfiltriert (das Filtrat wurde beiseite gestellt) und getrocknet und ergab eine erste Fraktion von 6,7 Teilen (40,6 %) 2-[[1-(Phenylmethyl)-4-piperidinyl]-amino]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ethanamin. Das Filtrat, das beiseite gestellt worden war (siehe oben), wurde eingedampft und ergab eine zweite Fraktion von 6,6 Teilen (40,0 %) 2-[[1-(Phenylmethyl)-4-piperidinyl]amino]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-ethanamin. Gesamtausbeute: 13,3 Teile (80,6 %) 2-[[1-(Phenylmethyl)-4-piperidinyl]amino]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-ethanamin; F. 101,7ºC (Verbindung 187).
In ähnlicher Weise wurde auch hergestellt:
N-Ethyl-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]amino]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-ethanamin-trihydrochlorid; F. 279,4ºC (Verbindung 188).

Beispiel 52

Zu einer gerührten Lösung von 3,46 Teilen Ethyl-N-[2-[2-(4-piperidinylamino)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]glycin und 25 Teilen Wasser wurden 1,12 Teile Kaliumhydroxid zugesetzt. Nach 18 h Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan gewaschen und mit konz. Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das Ganze wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand wurde durch Umkehrphasenchromatographie (HPLC) über Li Chroprep RP 18 unter Verwendung eines Gemisches aus 80 % Methanol und 20 % Wasser mit einem Gehalt an 0,25 % Ammoniumacetat als Elutionsmittel gereinigt. Die gewünschte Fraktion wurde aufgefangen und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in 2-Propanol, Ethanol und Hexan in das Hydrochloridsalz übergeführt. Das Salz wurde getrocknet und ergab 1,18 Teile (26,4 %) N-[2-[2-(4-Piperidinylamino)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]ethyl]glycin-dihydrochlorid-trihydrat; F. 242,6ºC (Verbindung 189).
In ähnlicher Weise werden auch erhalten:
α-[2-[2-[(1-Methyl-4-piperidinyl)amino]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]ethyl]oxy]essigsäure; F. 214,8ºC (Verbindung 190);
α-[2-[2-[[1-(Phenylmethyl)-4-piperidinyl]amino]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]ethyl]oxy]essigsäure-hemihydrat; F. 140,1ºC (Verbindung 191).

Beispiel 53

Zu einem gerührten Gemisch aus 21 Teilen einer 1M Lithiumtetrahydroaluminatlösung in 1,1'-Oxybisethan in 45 Teilen Tetrahydrofuran wurde tropfenweise eine Lösung von 4,9 Teilen Ethyl-4-[[3-(2-ethoxyethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]methylamino]- 1-piperidincarboxylat in 45 Teilen Tetrahydrofuran innerhalb von 10 min unter einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren 1 h bei Rückflußtemperatur fortgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat, einer 15%igen Natriumhydroxidlösung und 5 Teilen Wasser zersetzt. Das Ganze wurde über Diatomeenerde filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan, Methanol und mit Ammoniak gesättigtem Methanol (Volumenverhältns 95:2,5:2,5) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in 2-Propanol in das (E)-2-Butendioatsalz übergeführt. Das Salz wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 3,2 Teile (40,5 %) 3-(2-Ethoxyethyl)-N-methyl- N-(1-methyl)-4-piperidinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin-(E)- 2-butendioat(2:5); F. 153,5ºC (Verbindung 192).
In ähnlicher Weise wurde auch erhalten:
3-(2-Ethoxyethyl)-N-(1-methyl-4-piperidinyl)-N-(phenylmethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin-hemihydrat; F. 68,3ºC (Verbindung 193).

C. Pharmakologische Beispiele

Die nützlichen Antihistamineigenschaften der Verbindungen der Formel (I) werden in der nachfolgenden Versuchsmethode demonstriert.

Beispiel 54

Schutz von Ratten vor der durch die Verbindung 48/80 induzierten Letalität

Die Verbindung 48/80, ein Gemisch von Oligomeren, die durch Kondensation von 4-Methoxy-N-methylbenzolethanamin mit Formaldehyd erhalten werden, ist als ein potentes Histamin freisetzendes Mittel beschrieben worden (Int.Arch.Allergy, 13, 336 (1958)). Der Schutz vor einem durch die Verbindung 48/80 induzierten lethalen Kreislaufkollaps scheint ein einfacher Weg zur quantitativen Bewertung der Antihistaminaktivität von Testverbindungen zu sein. Männliche Ratten eines Wistar-Inzuchtstammes mit einem Gewicht von 240-260 g wurden in dem Versuch eingesetzt. Nach einem Fasten über Nacht wurden die Ratten in konditionierte Laboratorien transferiert (Temperatur = 21 ± 1ºC, relative Feuchtigkeit = 65 ± 5%). Die Ratten wurden subkutan oder oral mit einer Testverbindung oder mit dem Lösungsmittel behandelt (NaCl-Lösung, 0,9 %). Eine Stunde nach der Behandlung wurde die frisch in Wasser gelöste Verbindung 48/80 mit einer Dosis von 0,5 mg/kg (0,2 ml/100 g Körpergewicht) intravenös injiziert. In Kontrollversuchen, in denen 250 mit Lösungsmittel behandelte Tiere eine Injektion mit der Standarddosis der Verbindung 48/80 erhielten, überlebten nicht mehr als 2,8 % der Tiere nach 4 Stunden. Ein Überleben nach 4 Stunden wird daher als ein sicheres Kriterium für einen Schutzeffekt der Arzneimittelverabreichung angesehen. Die ED&sub5;&sub0;-Werte der Verbindungen der Formel (I) sind in Tabelle 1 zusammengefaßt. Diese ED&sub5;&sub0;-Werte sind jene Werte in mg/kg Körpergewicht, bei welchen die getesteten Verbindungen 50% der untersuchten Tiere vor einer durch die Verbindung 48/80 induzierten Letalität schützen. Tabelle 1 Verbindung Nr. Letalitätstest mit Verbindung 48/80 an Ratten - ED&sub5;&sub0; -Werte in mg/kg Körpergewicht

D. Zusammensetzungsbeispiele

Die nachfolgenden Formulierungen zeigen beispielhaft typische pharmazeutische Zusammensetzungen in Dosiseinheitsform, die für eine systemische Verabreichung an Tiere und Menschen in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung geeignet sind. Der Ausdruck "wirksamer Bestandteil", wie er in sämtlichen diesen Beispielen verwendet wird, bezieht sich auf eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hievon.

Beispiel 55: ORALE TROPFEN

500 g wirksamer Bestandteil wurden in 0,5 l 2-Hydroxypropansäure und 1,5 l Polyethylenglykol bei 60-80ºC gelöst. Nach Abkühlen auf 30-40ºC wurden 35 l Polyethylenglykol zugegeben und das Gemisch wurde gut gerührt. Dann wurde eine Lösung von 1750 g Saccharinnatrium in 2,5 l gereinigtem Wasser hinzugefügt und unter Rühren wurden 2,5 l Kakaoaroma und Polyethylenglykol q.s. bis auf ein Volumen von 50 l zugesetzt, wobei eine Oraltropfenlösung, die 10 mg wirksamen Bestandteil je ml enthält, geschaffen wurde. Die entstandene Lösung wurde in geeignete Behälter abgefüllt.

Beispiel 56: ORALE LÖSUNG

9 g Methyl-4-hydroxybenzoat und 1 g Propyl-4-hydroxybenzoat wurden in 4 l siedendem gereinigtem Wasser gelöst. In 3 l dieser Lösung wurden zunächst 10 g 2,3-Dihydroxybutandisäure und anschließend 20 g wirksamer Bestandteil gelöst. Die letztgenannte Lösung wurde mit dem restlichen Teil der erstgenannten Lösung vereinigt und 12 l 1,2,3-Propantriol und 3 l 70%ige Sorbitlösung wurden zugesetzt. 40 g Saccharinnatrium wurden in 0,5 l Wasser gelöst und 2 ml Himbeeressenz und 2 ml Stachelbeeressenz wurden zugefügt. Die letztgenannte Lösung wurde mit der erstgenannten Lösung vereinigt, Wasser wurde bis zu einem Gesamtvolumen von 20 l zugesetzt, wobei eine Orallösung mit einem Gehalt an 20 mg wirksamem Bestandteil je Teelöffelmenge (5 ml) geschaffen wurde. Die erhaltene Lösung wurde in geeignete Behälter abgefüllt.

Beispiel 57: KAPSELN

20 g wirksamer Bestandteil, 6 g Natriumlaurylsulfat, 56 g Stärke, 56 g Lactose, 0,8 g kolloidales Siliciumdioxid und 1,2 g Magnesiumstearat wurden gemeinsam heftig gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde daraufhin in 1000 geeignete gehärtete Gelatinekapseln gefüllt, wovon jede 20 mg wirksamen Bestandteil enthielt.

Beispiel 58: FILMBESCHICHTETE TABLETTEN

Herstellung des Tablettenkerns

Ein Gemisch aus 100 g wirksamem Bestandteil, 570 g Lactose und 200 g Stärke wurde gut vermischt und danach mit einer Lösung von 5 g Natriumdodecylsulfat und 10 g Polyvinylpyrrolidon (Kollidon-K 90 ) in etwa 200 ml Wasser befeuchtet. Das nasse Pulvergemisch wurde gesiebt, getrocknet und nochmals gesiebt. Dann wurden 100 g mikrokristalline Cellulose (Avicel ) und 15 g hydriertes Pflanzenöl (Sterotex ) zugegeben. Das Ganze wurde gut gemischt und zu Tabletten verpreßt, wobei 10.000 Tabletten erhalten wurden, die jeweils 10 mg wirksamen Bestandteil enthielten.

Überzug

Zu einer Lösung von 10 g Methylzellulose (Methocel 60 HG ) in 75 ml denaturiertem Ethanol wurde eine Lösung von 5 g Ethylzellulose (Ethocel 22 cps ) in 150 ml Dichlormethan zugesetzt. Anschließend wurden 75 ml Dichlormethan und 2,5 ml 1,2,3-Propantriol zugesetzt. 10 g Polyethylenglykol wurden geschmolzen und in 75 ml Dichlormethan gelöst. Die letztgenannte Lösung wurde zur erstgenannten Lösung zugesetzt und dann wurden 2,5 g Magnesiumoctadecanoat, 5 g Polyvinylpyrrolidon und 30 ml konzentrierte Farbsuspension (Opaspray K-1-2109 ) zugegeben und das Ganze wurde homogenisiert.
Die Tablettenkerne wurden mit dem solcherart erhaltenen Gemisch in einer Beschichtungsvorrichtung überzogen.

Beispiel 59: INJIZIERBARE LÖSUNG

1,8 g Methyl-4-hydroxybenzoat und 0,2 g Propyl-4-hydroxy-benzoat wurden in etwa 0,5 l siedendem Wasser zu Injektionszwecken gelöst. Nach dem Abkühlen auf etwa 50ºC wurden unter Rühren 4 g Milchsäure, 0,05 g Propylenglykol und 4 g wirksamer Bestandteil zugesetzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser zur Injektion bis auf ein Volumen von 1 l ergänzt, wodurch eine Lösung von 4 mg wirksamem Bestandteil je ml erhalten wurde. Die Lösung wurde durch Filtrieren (U.S.P. XVII, S. 811) sterilisiert und in sterile Behälter abgefüllt.

Beispiel 60: SUPPOSITORIEN

3 g wirksamer Bestandteil wurden in einer Lösung von 3 g 2,3-Dihydroxybutandisäure in 25 ml Polyethylenglykol 400 gelöst. 12 g grenzflächenaktives Mittel (SPAN ) und Triglyceride (Witepsol 555 ) q.s. auf 300 g wurden gemeinsam geschmolzen. Das letztgenannte Gemisch wurde gut mit der erstgenannten Lösung vermischt. Das solcherart erhaltene Gemisch wurde bei einer Temperatur von 37-38ºC in Formen gegossen, um 100 Suppositorien auszubilden, die jeweils 30 mg wirksamen Bestandteil enthielten.

Claims

1. Chemische Verbindung mit der Formel

ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz oder eine stereochemisch isomere Form hievon, worin:

-A¹=A²-A³=A&sup4;- einen zweiwertigen Rest mit der Formel

-CH=CH-CH=CH- (a-1),

-N=CH-CH=CH- (a-2),

-CH=N-CH=CH- (a-3),

-CH=CH-N=CH- (a-4),

-CH=CH-CH=N- (a-5),

-N=CH-N=CH- (a-6) oder

-CH=N-CH=N- (a-7)

darstellt, worin ein oder zwei Wasserstoffatome in diesen Resten (a-1) bis (a-7) jeweils unabhängig voneinander durch Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Trifluormethyl oder Hydroxy ersetzt sein können;

R¹ für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Ar² substituiertes C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Alkinyl, Ar¹ oder gegebenenfalls durch Ar¹, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl, Ar²-Oxycarbonyl oder Ar²-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht;

G für O, S oder NR² steht;

worin der genannte Rest R² Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl oder Ar²-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeutet;

B für NR³, CH&sub2;, O, S, SO oder SO&sub2; steht;

wobei der Rest R³ Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl oder Ar²-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl darstellt;

R Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeutet;

n 0, 1 oder 2 ist;

L für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl, Ar²-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl, Ar²-Carbonyl, Ar²-Sulfonyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, das gegebenenfalls durch Ar² substituiert ist, C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkyl, oder einen Rest der Formel

-Alk-R&sup4; (b-1)

-Alk-Y-R&sup5; (b-2)

Alk-Z¹- -Z²-R&sup6; (b-3) oder

-CH&sub2;-CHOH-CH&sub2;-O-R&sup7; (b-4)

steht, worin

R&sup4; für Ar², Het, Cyano, Isocyanato, Isothiocyanato, Ar²-Sulfonyl oder Halogen steht;

R&sup5; Wasserstoff, Ar², Het oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen, Ar² oder Het substituiert ist;

R&sup6; Wasserstoff, Ar², Het oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen, Ar² oder Het substituiert ist;

R&sup7; für Ar² oder Naphthalinyl steht;

Y für O, S oder NR&sup8; steht;

wobei der Rest R&sup7; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl oder Ar¹-Carbonyl darstellt;

Z¹ und Z² jeweils unabhängig voneinander O, S, NR&sup9; oder eine direkte Bindung darstellen;

worin der Rest R&sup9; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeutet;

X für O, S oder NR¹&sup0; steht;

worin der Rest R¹&sup0; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Cyano darstellt;

jedes Alk unabhängig voneinander für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkandiyl steht;

Het einen fünf- oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ring bezeichnet, der 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome enthält, wobei diese Heteroatome aus der aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff bestehenden Gruppe ausgewählt sind, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als zwei Sauerstoff- oder Schwefelatome vorliegen, welcher fünf- oder sechsgliedrige Ring gegebenenfalls mit einem fünf- oder sechsgliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring kondensiert ist, der ebenfalls 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome enthält, wobei die letztgenannten Heteroatome aus der aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff bestehenden Gruppe ausgewählt sind, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Sauerstoff- oder Schwefelatome vorliegen, und, wenn der Rest Het ein bicyclisches Ringsystem bedeutet, dieses gewünschtenfalls mit bis zu 6 Substituenten substituiert sein kann, und, wenn der Rest Het ein monocyclisches Ringsystem ist, dieses gewünschtenfalls mit bis zu 3 Substituenten substituiert sein kann, wobei diese Substituenten von Het aus der aus einem zweiwertigen Rest der Formel =X; Halogen; Isocyanato; Isothiocyanato; Nitro; Cyano; Trifluormethyl; einem Rest der Formel -A; einem Rest der Formel -Y-A; oder einem Rest der Formel -Z¹-C(=X)-Z²-A bestehenden Gruppe ausgewählt sind; worin das erwähnte =X unabhängig die gleiche Bedeutung des zuvor definierten Restes X aufweist und A für Wasserstoff, Ar² oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Ar², C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Ar²-O, Hydroxy oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl substituiert ist; und Y, Z¹ und Z² unabhängig voneinander die gleichen Bedeutungen wie die zuvor definierten Reste Y, Z¹ und Z² aufweisen; mit der Maßgabe, daß dann, (i) wenn in dem Rest -Y-A A für Wasserstoff steht, Y eine andere Bedeutung als eine direkte Bindung hat, oder (ii) wenn in dem Rest -Z¹-C(=X)-Z²-A A für Wasserstoff und Z¹ für NR&sup9;, O oder S stehen, Z² eine andere Bedeutung als O oder S aufweist;

Ar¹ ein aus der aus Phenyl, das gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Substituenten, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, Mercapto, Amino, Mono- und Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)amino, Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl bestehenden Gruppe, substituiert ist; Thienyl; Halogenthienyl; Furanyl; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-substituiertem Furanyl; Pyridinyl; Pyrimidinyl; Pyrazinyl; Thiazolyl und Imidazolyl, das gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiert ist, bestehenden Gruppe ausgewähltes Glied ist; und

Ar² ein aus der aus Phenyl, das gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander aus der aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, Mercapto, Amino, Mono- und Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)amino, Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind, bestehenden Gruppe ausgewähltes Glied ist.

2. Chemische Verbindung nach Anspruch 1, mit der Maßgabe, daß dann wenn (i) L für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Benzyl steht und (ii) R¹-G-Alk die Bedeutung C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxyethyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyloxyethyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Alkinyloxyethyl oder Phenoxyethyl hat, der Rest -A¹=A²-A³=A&sup4;- eine andere Bedeutung als einen zweiwertigen Rest der Formel (A-1) hat.

3. Chemische Verbindung nach Anspruch 1, worin Het für (i) einen gegebenenfalls substituierten fünf- oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ring steht, der 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome, ausgewählt aus der aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff bestehenden Gruppe, enthält, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als zwei Sauerstoff- oder Schwefelatome vorliegen; oder

Het für (ii) einen gegebenenfalls substituierten fünf- oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ring mit einem Gehalt an 1 oder 2 Heteroatomen, ausgewählt aus der aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff bestehenden Gruppe, steht, der mit einem gegebenenfalls substituierten fünf- oder sechsgliedrigen Ring über zwei Ringkohlenstoffatome oder ein Ringkohlenstoffatom und ein Ringstickstoffatom ortho-kondensiert ist, wobei im restlichen kondensierten Ring nur Kohlenstoffatome vorliegen; oder

Het für (iii) einen gegebenenfalls substituierten fünf- oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ring mit einem Gehalt an 1 oder 2 Heteroatomen, ausgewählt aus der aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff bestehenden Gruppe, steht, der mit einem gegebenenfalls substituiereen fünf oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ring über zwei Ringkohlenstoffatome oder ein Ringkohlenstoffatom und ein Ringstickstoffatom ortho-kondensiert ist, wobei im restlichen kondensierten Ring 1 oder 2 Heteroatome, ausgewählt aus der aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff bestehenden Gruppe, vorliegen; worin der Rest Het gegebenenfalls durch bis zu 2 Substituenten substituiert sein kann, wenn Het ein monocyclisches Ringsystem ist, und Het gegebenenfalls durch bis zu 5 Substituenten substituiert sein kann, wenn Het ein bicyclisches Ringsystem darstellt, welche Substituenten von Het aus der aus einem zweiwertigen Rest der Formel =X; Halogen; Isocyanato; Isothiocyanato; Nitro, Cyano; Trifluormethyl; einem Rest der Formel -A; einem Rest der Formel -Y-A; oder einem Rest der Formel -Z¹-C(=X)-Z²-A bestehenden Gruppe ausgewählt sind; worin der Rest =X unabhängig die gleiche Bedeutung des zuvor erwähnten Restes X aufweist und A für Wasserstoff, Ar² oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Ar², C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Ar²-O, Hydroxy oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl substituiert ist; und Y, Z¹ und Z² unabhängig voneinander die gleichen Bedeutungen wie die zuvor definierten Reste Y, Z¹ und Z² aufweisen; mit der Maßgabe, daß dann, (i) wenn in dem Rest -Y-A A für Wasserstoff steht, Y eine andere Bedeutung als eine direkte Bindung hat, oder (ii) wenn in dem Rest -Z¹-C(=X)-Z²-A A Wasserstoff bedeutet und Z¹ für NR&sup9;, O oder S steht, Z² eine andere Bedeutung als O oder S hat.

4. Chemische Verbindung anach Anspruch 3, worin R für Wasserstoff, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Alkinyl, Ar¹ oder gegebenenfalls durch Carboxyl substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht, G die Bedeutung O hat, L für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder einen Rest der Formel (b-1), (b-2) oder (b-3) steht und B die Bedeutung NH oder CH&sub2; aufweist.

5. Chemische Verbindung nach Anspruch 4, worin R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; jeweils für Ar² oder Het stehen und R¹ für gegebenenfalls durch Carboxyl, 2-Propenyl oder 2-Propinyl substituiertes C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl steht.

6. Chemische Verbindung nach Anspruch 1, worin die Verbindung 3-(2-Ethoxyethyl)-N-(1-methyl-4-piperidinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2- amin oder 3-(2-Ethoxyethyl)-N-1-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-4-piperidinyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin ist.

7. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen geeigneten pharmazeutischen Träger und als wirksamen Bestandteil eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6.

8. Antiallergische Zusammensetzung mit einem Gehalt an einem pharmazeutisch annehmbaren Träger und als wirksamen Bestandteil einer wirksamen antiallergischen Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6.

9. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach den Ansprüchen 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger innig vermischt wird.

10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Verwendung als ein Medikament.

11. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Verwendung als ein antiallergisches Medikament.

12. Verfahren zur Herstellung einer chemischen Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, gekennzeichnet durch

I. Umsetzen eines Piperidins, Pyrrolidins oder Hexahydro-1H-azepins der Formel

worin X³ für O, S oder NH steht und W eine reaktionsfähige Leaving-Gruppe bedeutet, mit einem aromatischen Diamin der Formel

in einem reaktionsinerten Medium, welche Umsetzung in einigen Fällen über ein Zwischenprodukt der Formel

verläuft, das in situ oder gewünschtenfalls nach einem Isolieren und weiteren Reinigen zu den gewünschten Verbindungen der Formel (I) cyclisiert werden kann;

II. Umsetzen eines Piperidins, Pyrrolidins oder Hexahydro-1H-azepins der Formel

mit einem Zwischenprodukt der Formel

in einem reaktionsinerten Lösungmittel, gewünschtenfalls in Anwesenheit eines Reduktionmittels, worin:

i) E¹ einen Rest der Formel -B-M bedeutet, worin M Wasserstoff oder ein Alkalimetall oder Erdalkalimetall darstellt und E² einen Rest der Formel -W darstellt; oder

ii) E¹ einen Rest der Formel -W¹ bezeichnet und E² einen Rest der Formel M-B- darstellt; oder

iii) E¹ einen Rest der Formel -CH&sub2;-W¹ bezeichnet und E² einen Rest der Formel -M darstellt, wodurch eine Verbindung der Formel

bereitet wird; oder

iv) E¹ einen Rest der Formel -M bezeichnet und E² einen Rest der Formel -CH&sub2;-W¹ darstellt, wodurch eine Verbindung der Formel (I-a) erhalten wird; oder

v) E¹ einen Rest der Formel =O bezeichnet und E² einen Rest der Formel R³-NH- darstellt, wodurch eine Verbindung der Formel

hergestellt wird; oder

III. Cyclodesulfurieren eines Zwischenproduktes der Formel

das in situ durch Kondensieren eines Isothiocyanats der Formel

mit einem Diamin der Formel (III) hergestellt werden kann, mit einem Alkylhalogenid, Metalloxid oder Metallsalz in einem reaktionsinerten Lösungsmittel;

IV. N-Alkylieren eines Zwischenprodukts der Formel

mit einem Reagens der Formel

W¹-Alk-G-R¹ (IX),

worin W¹ eine reaktionsfähige Leaving-Gruppe bezeichnet, in einem reaktionsinerten Medium;

V. a) N-Alkylieren einer Verbindung der Formel H-D (I-d) mit einem Reagens der Formel L¹-W¹ (X) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, unter Ausbildung einer Verbindung der Formel L¹-D (I-c), worin L¹ die zuvor definierte Bedeutung von L aufweist, mit der Maßgabe, daß es eine von Wasserstoff verschiedene Bedeutung hat;

b) reduktives N-Alkylieren einer Verbindung der Formel H-D (I-d) mit einem Keton oder Aldehyd der Formel L²=O (XI), worin das genannte L²=O ein Intermediärprodukt der Formel L²H&sub2; ist, worin zwei geminale Wasserstoffatome durch =O ersetzt sind, in einem reaktionsinerten Medium unter Ausbildung einer Verbindung der Formel L²H-D (I-c-1); worin L² einen gemalen zweiwertigen Rest, umfassend C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyliden, C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkyliden, R&sup4;-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyliden, R&sup5;-Y-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyliden und R&sup6;-Z²-(=X)-Z¹-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyliden darstellt;

c) Alkylieren einer Verbindung der Formel H-Y-Alk-D (I-c-3) mit einem Zwischenprodukt der Formel R5-a-W¹ (XII), worin R5-a für Ar² oder Het steht, in einem reaktionsinerten Lösungmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel R5-a-Y-Alk-D (I-c-2);

d) Alkylieren eines Zwischenprodukts der Formel R5-a-Y-H (XIII), worin R5-a für Ar² oder Het steht, mit einer Verbindung der Formel W¹-Alk-D (I-c-4) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel (I-c-2);

e) Umsetzen eines Reagens der Formel R&sup6;-Z2-a-H (XIV), worin Z2-a die zuvor für Z² angegebene Bedeutung aufweist, mit der Maßgabe, daß es sich um eine andere Bedeutung als eine direkte Bindung handelt, mit einer Verbindung der Formel X=C=N-Alk-D (I-c-6) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel R&sup6;-Z2-a-C(=X)-NH-Alk-D (I-c-5);

f) Umsetzen eines Isocyanats oder Isothiocyanats der Formel R&sup6;-N=C=X (XV) mit einer Verbindung der Formel H-Z1-a-Alk-D (I-c-8), worin Z1-a die zuvor für Z² angegebene Bedeutung mit der Maßgabe hat, daß es sich nicht um eine direkte Bindung handelt, in einen reaktionsinerten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel R&sup6;-NH-C(=X)-Z1-a-Alk-D (I-c-7);

g) Umsetzen eines Reagens der Formel R&sup6;-(=X)-OH (XVI) mit (I-c-8) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, gewünschtenfalls nach Umwandeln der OH-Gruppe in (XVI) in eine reaktionsfähige Leaving-Gruppe, oder durch Umsetzen von (XVI) mit (I-c-8) in Anwesenheit eines zur Bildung von Estern oder Amiden befähigten Reagens unter Ausbildung einer Verbindung der Formel R&sup6;-C(=X)-Z1-a-Alk-D (I-c-9);

h) Umsetzen eines Alkenylens der Formel L³-C&sub2;&submin;&sub6;-Alkendiyl-H (XVII), worin L³ für Ar², Het, Ar²-Sulfonyl oder einen Rest der Formel R&sup6;-Z²-C(=X)- steht, mit einer Verbindung der Formel (I-d) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel L³-C&sub2;&submin;&sub6;-Alkandiyl-D (I-c-10);

i) Umsetzen eines Reagens der Formel

worin R²&sup5; für Wasserstoff oder einen Rest R&sup7;-O-CH&sub2;- steht, mit einer Verbindung der Formel (I-d) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel R²&sup5;-CH(OH)-CH&sub2;-D (I-c-11); oder

j) Cyclodesulfurieren einer Verbindung der Formel

mit einem Alkylhalogenid, Metalloxid oder Metallsalz in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel

worin G&sup5; und R²² wie zuvor definiert sind;

worin D für einen Rest der Formel

steht,

worin -A¹=A²-A³=A&sup4;-, B, G, R, R¹ und n die zuvor angegebenen Bedeutungen aufweisen; oder gewünschtenfalls Umwandeln der Verbindungen der Formel (I) ineinander nach bekannten Gruppentransformationsverfahren, und gewünschtenfalls Umwandeln der Verbindungen der Formel (I) in eine therapeutisch wirksame nicht-toxische Säureadditionssalzform durch Behandeln mit einer entsprechenden Säure oder, umgekehrt, Umwandeln des Säureadditionssalzes in die freie Basenform mit Alkali; und/oder Herstellen stereochemisch isomer Formen hievon.