DK171181B1 - Substituerede benzimidazol- eller imidazopyridinforbindelser, fremgangsmåde til fremstilling deraf og anti-allergiske præparater indeholdende forbindelserne - Google Patents

Description

i DK 171181 B1

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte substituerede ben-zimidazol- eller imidazopyridinforbindelser med overraskende anti-histaminvirkning, fremgangsmåde til fremstilling deraf, som er ejendommelig ved det, der er angivet i krav 9's kendetegnende del, og antialler-giske 5 præparater indeholdende en eller flere af forbindelserne som aktiv ingrediens og én eller flere farmaceutiske bærere..

I US-patentskrift nr. 4.219.559 beskrives et antal 1-substituerede N-heterocyclyl-4-piperidinaminer som forbindelser med nyttige antihistaminegenskaber.

10 I US-patentskrift nr. 4.556.660, 4.634.704, 4,695.569 og 4.588.722 beskrives yderligere N-heterocyclyl-4-piperidinaminer som forbindelser, der er i besiddelse af nyttige antihistaminegenskaber og serotonin-anta-gonistiske egenskaber.

I US-patentskrift nr. 671.135 beskrives endvidere et antal 4-(bi- 15 cycliske heterocyclyl)methyl- og -heteropiperidiner med nyttige antihistaminegenskaber og serotonin-antagonistiske egenskaber. Derudover beskrives i US-patentskrift nr. 858.339 nogle (4-piperidinylmethyl- og -hetero)puriner med antihistaminegenskaber.

Slutteligt beskrives nogle N-lH-benzimidazol-4-piperidinaminer i J.

20 Heterocyclic. Chem., 24, 31 (1987) med antihistaminegenskaber.

Fra dansk patentansøgning nr. 89/85 kendes forbindelser, der er nært beslægtede med forbindelserne ifølge opfindelsen. De kendte forbindelser har nyttig antihistamin og antiallergisk virkning.

Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse afviger fra oven- 25 nævnte nært beslægtede forbindelser ved at udvise overraskende bedre farmakologiske egenskaber. Desuden udviser forbindelserne ifølge opfindelsen overraskende antihistaminegenskaber i sammenligning med den succesfuldt markedsførte antihistaminforbindelse ASTEMIZOL med formlen 30 (CH2)-Q"f 35 Mere overraskende er imidlertid at forbindelserne ifølge opfindel sen udviser en virkning som sætter hurtigt ind og har relativt kort varighed, hvilket tillader et kvalitativt afvigende behandlingsmønster ved allergiske patienter.

2 DK 171181 B1

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte, substituerede benzimidazol- eller imidazopyridinforbindelser med formel (I) c, Alk-O-R1 ΓΛ 1 a1 L-N V B- v_y ii 13 t1*'· A..

10 hvor 12 3 4 -A =A -A =A - er en bivalent gruppe med formlen -CH=CH-CH=CH- (a-1) eller -N=CH-CH=CH- (a-2), 15 hvor R1 er C2galkenyl eller Cj galkyl, B er NH, CH2 eller 0, L er hydrogen, Cj galkyl carbonyl, Cj galkyl sulfonyl, Clgalkyloxy-20 carbonyl, phenyl-Cj galkyloxycarbonyl, phenyl carbonyl, phenyl sulfonyl, C3 gcycloalkyl» C2 galkenyl, der eventuelt er substitueret med phenyl,

Cj gal kyl, en gruppe med formlen -Alk-R4 (b-1) 25 -Alk-Y-R5 (b-2) eller

X

1 11 2 6 -Alk-Z-C-Z^-R0 (b-3), hvor 30 R4 er Ar1, Het eller cyano, R^ er hydrogen, Ar1 eller Het, R6 er hydrogen, Ar1 eller Het, 8 8 Y er 0, S eller NR , hvor R er hydrogen eller C, ,alkyl, 1 2 9 10 Z og Z indbyrdes uafhængigt er O, S, NR eller en direkte binding, g 35 hvor R er hydrogen eller Cj_galkyl, X er 0 eller S, hvert Alk uafhængigt betegner Cj galkandiyl, og Het er DK 171181 B1 • αχ". » αχ. - αχ” ο ο ο 1 «. Υχχ; „ (χν.

ο R13 R’3 CN pH 1 1 Y-CY- ΟΥ ο ? R15 R16 ι 3) rH-nAn- w χγν° 1>0yVX .

” Ο ' θ'”' ’ -'Ύ '1 "—V ο Ο όο eller η) Jly ' R18—Ν ^Ν— \ / 20 Ν=Ν hvor R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 og R18 indbyrdes uafhængigt betegner hydrogen eller Cj galkyl, og

Ar1 er phenyl, der eventuelt er substitueret med 1, 2 eller 3 substi-25 tuenter, som indbyrdes uafhængigt er udvalgt blandt gruppen bestående af halogen, hydroxy, nitro, cyano, trifluormethyl, Cj galkyl, Cj galkyloxy,

Cj galkylthio, mercapto, amino, mono- og di(Cj galkyl)amino, carboxyl,

Cj galkyloxycarbonyl og Cj galkyl carbonyl, under den forudsætning at når L er hydrogen, Cjgalkyl eller benzyl, og 30 R*-0-Alk er Cj galkyloxyethy1 eller C2_galkenyloxyethyl, så er -A1=A2-A3=A4- forskellig fra den bivalente gruppe -CH=CH-CH=CH-, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller stereokemisk isomere former deraf.

I det foreliggende omfatter udtrykket "halogen" fluor, chlor, brom 35 eller i od, udtrykket "Cj gal kyl" uforgrenede eller forgrenede, mættede carbonhydridgrupper med 1-6 carbonatomer, som f.eks. methyl, ethyl, 1-methyl ethyl, 1,1-dimethylethyl, propyl, 2-methyl propyl, butyl, pentyl, hexyl eller lignende, udtrykket "C3_gCycloalkyl" cyclopropyl, cyclo- 4 DK 171181 B1 butyl, cyclopentyl og cyclohexyl, udtrykket "C2 galkenyl" uforgrenede eller forgrenede carbonhydridgrupper med en dobbeltbinding og 2-6 carbonatomer, som f.eks. ethenyl, 2-propenyl, 3-butenyl, 2-butenyl, 2- pentenyl, 3-pentenyl, 3-methyl-2-butenyl eller lignende, og når 5 galkenyl befinder sig som substituent på et heteroatom, er carbonato-met i Cg galkenylsubstituenten, der er bundet til heteroatomet, fortrinsvis mættet.

Det er åbenbart, at forbindelserne med formel (I) kan forekomme i hydratiseret form eller opløsningsmiddeladditionsform, og at den fore-10 liggende opfindelse omfatter alle sådanne former.

En foretrukken undergruppe af forbindelser med formel (I) omfatter sådanne forbindelser med formel (I), hvor når (i) L er hydrogen, Cj g- alkyl eller benzyl, og (ii) R^-O-Alk er C9 ,-alkenyloxyethyl, er 1 2 3 4 00 -A =A -A =A - forskellig fra en bi valent gruppe med formel (a-1).

15 Særligt foretrukne forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse er sådanne foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen, hvor R* er C2 g- alkenyl eller Cj galkyl, L er hydrogen, Cj galkyl eller en gruppe med formlen (b-1), (b-2) eller (b-3), og B er NH eller CH2·

Mere specielt foretrukne forbindelser ifølge den foreliggende 4 5 6 20 opfindelse er sådanne særligt foretrukne forbindelser, hvor R , R og R indbyrdes uafhængigt er Ar1 eller Het, og R1 er Cj^alkyl.

Mest foretrukne forbindelser er valgt blandt gruppen bestående af 3- (2-ethoxyethyl)-N-(l-methyl-4-pi peridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin og 3-(2-ethoxyethyl)-N-[1-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-4-piperi - 25 di nyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin samt farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og de mulige stereokemisk isomere former deraf.

Forbindelserne med formel (I) kan generelt fremstilles ved omsætning af et mellemprodukt med formel (II) med en diamin med formel (III) 30 ·, R1-0-Alk , /_ X I 2 L-i/\-B-C-W (ID + HN-fj 'A (III).

w -A^ Z 4 35 I nogle tilfælde giver omsætningen af (II) med (III) først et mellemprodukt med formel (Il-a) i t 5 DK 171181 B1 R1-0-Alk x3 ™τΓ 5 ^ som in situ, eller om ønsket efter isolering og rensning deraf, kan ringsluttes til opnåelse af de ønskede forbindelser med formel (I).

I de ovenfor og nedenfor anførte reaktionsskemaer er W og W* en 10 passende fraspaltelig gruppe eller et passende fraspalteligt atom, såsom halogen, f.eks. chlor, brom eller iod, eller en sulfonyloxygruppe, f.eks. methyl sulfonyloxy eller 4-methyl phenyl sulfonyloxy, og W kan desuden også være alkyloxy, al kyl thi o, Ar^-0- eller Ar^-S-. I formel (II) og (Il-a) er X3 0, S eller NH.

15 Piperidin-, pyrrolidin- eller hexahydro-lH-azepinderivaterne med formel (II) kan fremstilles in situ ved f.eks. at omdanne et piperidin, pyrrolidin eller hexahydro-lH-azepin, som er substitueret med en -B-C(=X )-0H-gruppe, til et mellemprodukt med formel (II) ved omsætning med thionylchlorid, phosphortrichlorid, phosphorylchlorid, polyphosphor-20 syre, phosphoroxychlorid eller lignende.

Omsætningen af (II) med (III) kan udføres i et passende opløsningsmiddel, såsom et carbonhydrid, f.eks. benzen eller hexan, en ether, f.eks. l,l'-oxybisethan eller tetrahydrofuran, en keton, f.eks. 2-propanon eller 2-butanon, en alkohol, f.eks. methanol, ethanol, 2-25 propanol eller 1-butanol, et halogeneret carbonhydrid, f.eks. trichlor-methan eller dichlormethan, en organisk syre, f.eks. eddikesyre eller propansyre, et polært aprot opløsningsmiddel, f.eks. Ν,Ν-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid eller lignende, og blandinger af sådanne opløsningsmidler. Afhængigt af opløsningsmidlet og arten af W kan det være 30 hensigtsmæssigt at sætte en passende base og/eller et iodid, fortrinsvis et alkalimetaliodid, til reaktionsblandingen. Forhøjede temperaturer kan forøge reaktionshastigheden.

Forbindelserne med formel (I) kan også fremstilles ved omsætning af et mellemprodukt med formel (V) med et mellemprodukt med formel (IV), 1 2 35 hvori E og E er udvalgt således, at der under omsætningen dannes en bivalent gruppe med formlen -B- 6 DK 171181 B1 /-\ ! Alk-O-R1 L_WE + Ε^,'Υ^Λ2 -)<» N-V^A3 5 (iv) 4 (V),

Forbindelserne med formel (I) kan f.eks. fremstilles ved omsætning af et mellemprodukt med formel (IV), hvori E* er en gruppe med formlen 2 -B-M, med et mellemprodukt med formel (V), hvori E er en gruppe eller 10 et atom W.

Alk-OR1 l-/“Yb-k .

H- 4 ir (IV-a) 15 (V-.) I (IV-a) er M, afhængigt af arten af B, hydrogen eller et passende alkalimetal eller jordalkalimetal, og i (V-a) har W den ovenfor anførte betydning. Forbindelserne med formel (I) kan endvidere fremstilles ved 20 omsætning af et mellemprodukt med formel (IV), hvor E1 er W1, med et o mellemprodukt med formel (V), hvor E er en gruppe med formlen -B-M, og W1 og M har den ovenfor anførte betydning.

Alk-O-iR1 25 L-/ y + Μ-Β-^ΝγΑ^Α2 _^ (I) N Ya3 (iv-b) 4 (V-b)

Forbindelserne med formel (I), hvor B er -CH,-, kan også frerostil- 30 les ved omsætning af et mellemprodukt med formel (IV), hvor E er en gruppe med formlen -CH--W1, (IV-c), med et mellemprodukt med formlen 2 c (V), hvor E er M, (V-c), eller alternativt ved omsætning af et mellemprodukt med formel (IV), hvor E* er en gruppe med formlen -M (IV-d), med et mellemprodukt med formel (V), hvor E er en gruppe med formlen -CH2-35 W1 (V-d).

DK 171181 Bl 7

Aik-e-R1 ‘"‘O-"2'"1 * Vt'y; <V-c) ' Alk-O-R1 L-/ VcH__^ KvY'\>A2 Alk-C-R1 X—^ -Ϊ ^A3 al 1 v 4 Μ . Η1-« -'"'γ^Α2 (I-.* Ί'-Λ^ ^ 1U (iv-a) 4 <V-d)

Omsætningerne af (IV-a) med (V-a), (IV-b) med (V-b), (IV-c) med (V-15 c) og (IV-d) med (V-d) kan hensigtsmæssigt udføres i et passende opløsningsmiddel, såsom et aromatisk carbonhydrid, f.eks. benzen eller methylbenzen, en ether, f.eks. 1,4-dioxan, l,l'-oxybisethan, tetrahydro-furan eller lignende, et halogeneret carbonhydrid, f.eks. trichlormethan eller lignende, N,N-dimethyl formamid (DMF), Ν,Ν-dimethylacetamid (DMA), 20 og hvis M er hydrogen kan opløsningsmidlet også være en Cj g-alkanol, f.eks. methanol, ethanol, 1-butanol eller lignende, en keton, f.eks. 2-propanon, 4-methyl-2-pentanon eller lignende. I nogle tilfælde kan tilsætning af en passende base, som f.eks. et alkalimetalcarbonat eller -hydrogencarbonat, natriumhydrid eller en organisk base, som f.eks. N,N-25 diethylethanamin eller N-(l-methylethyl)-2-propanamin og/eller tilsætning af et iodid, fortrinsvis et alkalimetaliodid, være hensigtsmæssigt. Noget forhøjede temperaturer kan forøge reaktionshastigheden.

Forbindelserne med formel (I), hvor B er -NH- kan også fremstilles ved omsætning af et mellemprodukt med formel (IV), hvor E* er en oxo- 2 30 gruppe, (IV-e), med et mellemprodukt med formel (V), hvor E er en gruppe med formel -NHg, (V-e).

_ Alk-o-R1 i

\ 1 , Alk-Q-R

L-N \=0 + mu 2 / “\ 1 1 35 \_/ Vi, ]TV,\ -i -» (IV'e) (I-b) - 4 8 DK 171181 B1

Omsætningen af (IV-e) med (V-e) udføres hensigtsmæssigt ved at behandle en blanding af reaktanterne med et hensigtsmæssigt reduktionsmiddel i et passende reaktions-inert organisk opløsningsmiddel. Fortrinsvis omsættes 3-pyrrolidinon, 4-piperidinon eller hexahydro-lH-azepin-4-on 5 med formel (IV-e) først med benzimidazolaminen med formel (V-e) til dannelse af en enamin, som eventuelt kan isoleres og renses yderligere, og derefter underkastes enaminen en reduktionsreaktion. Passende opløsningsmidler er f.eks. vand, Cj g-alkanoler, f.eks. methanol, ethanol, 2-propanol eller lignende, cycliske ethere, f.eks. 1,4-dioxan eller 1 i g-10 nende, halogenerede carbonhydrider, f.eks. trichlormethan eller lignende, Ν,Ν-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, dimethyl sul foxid eller lignende, eller en blanding af sådanne opløsningsmidler. Passende reduktionsmidler er f.eks. metal- eller metalkomplekshydrider, f.eks. natriumborhydrid eller lithiumaluminiumhydrid eller hydrogen, der for-15 trinsvis anvendes i nærvær af en passende katalysator, som f.eks. palla-dium-på-aktivt kul, platin-på-aktivt kul eller lignende. For at forhindre uønsket viderehydrogenering af visse funktionelle grupper i reaktanterne og reaktionsprodukterne kan det være fordelagtigt at sætte en passende katalysatorgift til reaktionsblandingen, f.eks. thiophen eller 20 lignende.

Forbindelserne med formel (I), hvor B er -NH-, kan også fremstilles ved cyclodesulfuri sering af et passende thiourinstofderivat med formel (VII), som in situ kan dannes ved kondensering af et isothiocyanat med formel (VI) med en diamin med formel (III) 25 R1-0-Alk I X 2

HN"j A

L-y7-N=C=S + ^ 30 (vi) (ni)

Alk- O-R1 I 2 Alk-O-R1 m-f 35 /—\ h I / k3 / \ l/λ' 2

L-N \—NH— C - NH'\ _\ L-N > ΝΗ|^ ^ A

\-/ 4 '-' N-k A> A3 <VII> (I-b-1) 4 i j i fl 9 DK 171181 B1

Cyclodesulfuriseringen kan udføres ved omsætning af (VII) med et passende alkylhalogenid, fortrinvsis iodmethan, i et passende reaktionsinert organisk opløsningsmiddel, f.eks. en lavere alkanol, såsom methanol, ethanol, 2-propanol eller lignende. Cyclodesulfuriseri ngen kan 5 også udføres ved omsætning af (VII) med et passende metalioxid eller -salt på kendt måde i et egnet opløsningsmiddel. Forbindelserne med formel (I-b-1) kan f.eks. let fremstilles ved omsætning af (VII) med et Hg(II)oxid eller Pb(II)oxid eller salt, som f.eks. HgO, HgC^, HgiOAc^,

PbO eller PbtOAc)^. I visse tilfælde kan det f.eks. være hensigtsmæssigt 10 at supplere reaktionsblandingen med en lille mængde svovl. Methandi-iminer, især dicyclohexylcarbodiimid, kan endvidere anvendes som cyclo-desulfurisati onsmidler.

Forbindelserne med formel (I) kan også fremstilles ved N-alkylering af et mellemprodukt med formel (VIII) med et passende reagens med formel 15 (IX).

L_N\ / B i 1 N-alky lering W ^'x3 + wiAlk-O-R1 > (!) 20 (VIII) (IX) N-al kyleringsreaktionen udføres hensigtsmæssigt i et inert organisk 25 opløsningsmiddel, som f.eks. et aromatisk carbonhydrid, f.eks. benzen, methyl benzen, dimethyl benzen eller lignende, en alkohol, f.eks. methanol, ethanol, 1-butanol eller lignende, en keton, f.eks. 2-propa-non, 4-methyl-2-pentanon eller lignende, en ether, f.eks. 1,4-dioxan, Ι,Γ-oxybisethan, tetrahydrofuran eller lignende, et polært aprot opløs-30 ningsmiddel, f.eks. Ν,Ν-dimethylformamid (DMF), N,N-dimethylacetamid (DMA), dimethyl sul foxid (DMSO), nitrobenzen, 1-methyl-2-pyrroli di non eller lignende. Tilsætningen af en passende base, som f.eks. et alkalieller jordalkalimetalcarbonat, -hydrogencarbonat, -hydroxid eller -oxid, f.eks. natriumcarbonat, natriumhydrogencarbonat, kaliumcarbonat, 35 natriumhydroxid, calciumcarbonat, calciumhydroxid, calciumoxid eller lignende, eller en organisk base, som f.eks. en tertiær amin, f.eks.

N,N-d i ethylethanami n, N-(1-methyl ethyl)-2-propanami n, 4-methylmorpholi n eller lignende, kan anvendes til optagelse af den syre, der frigives 10 DK 171181 B1 under reaktionen. I nogle tilfælde er tilsætning af et iodid, fortrinsvis et alkalimetaliodid, hensigtsmæssigt. Noget forhøjede temperaturer kan forøge omsætningshastigheden.

Forbindelserne med formel (I) kan også omdannes til andre 5 forbindelser med formel (I). Nogle eksempler på sådanne omdannelser er anført nedenfor.

For at forenkle den strukturelle angivelse af forbindelserne med formel (I) og visse forstadier og mellemprodukter derfor betegnes gruppen med formlen 10

Alk-O-R1 O -CQ: 15 4 herefter ved symbolet D.

Forbindelserne med formel (I), hvor L er forskellig fra hydrogen, hvilket L er betegnet med L*, og hvor forbindelserne har formel (I-c), 20 kan almindeligvis fremstilles ved N-alkylering af en forbindelse med formel (I), hvor L er hydrogen, hvilke forbindelser er betegnet ved formel (I-d), med et reagens med formel (X) 1 1 N-aLkylerinq . T1

25 L -W + H-D ---2—} L -D

(X) (I-d) (I-c) N-Alkyleringen udføres hensigtsmæssigt i overensstemmelse med kendte N-al kyleringsmetoder, der er beskrevet ovenfor i forbindelse med 30 fremstillingen af (I) ud fra (VIII) og (IX).

Forbindelserne med formel (I), hvor L er Cg gcycloalkyl, Cj g-

alkyl, en gruppe med formel (b-1), (b-2) eller (b-3), hvilken gruppe L

o er repræsenteret ved gruppen L H, og hvilke forbindelser er betegnet med formel (I-c-1), kan også fremstilles ved reduktiv N-alkylering af (I-d) 2 2 35 med en passende keton eller et aldehyd med formel L =0 (XI), hvor L =0 o er et mellemprodukt for forbindelsen med formel L H«, hvori to geminale 2 ^ hydrogenatomer erstattes roed =0, og L = er en geminal bivalent gruppe omfattende Cg gcycloal kyl iden, Cj galkyl iden, R -Cj galkyl iden, 11 DK 171181 B1 R5-Y-Cj_6alkyliden og R6-Z2-C(=X)-Z1-Cj ^alkyliden.

l2=o + (i-d) reduktiv ^ l2h-d (i-c-i) 5 (XI) N-alkylering

Den reduktive N-alkylering kan hensigtsmæssigt udføres ved katalytisk hydrogenering af en omrørt og opvarmet blanding af reaktanterne i et passende reaktions-inert organisk opløsningsmiddel i overensstemmel se 10 med i teknikken kendte katalytiske hydrogeneringsmetoder. Passende opløsningsmidler er f.eks. vand, al kanoler, f.eks. methanol, ethanol, 2-propanol eller lignende, cycliske ethere, f.eks. 1,4-dioxan eller lignende, halogenerede carbonhydrider, f.eks. trichlormethan eller lignende, Ν,Ν-dimethylformamid, dimethyl sulfoxid eller lignende, eller en 15 blanding af 2 eller flere sådanne opløsningsmidler. Udtrykket "i teknikken kendte katalytiske hydrogeneringsmetoder" betyder, at omsætningen udføres under hydrogenatmosfære i nærvær af en hensigtsmæssig katalysator, som f.eks. palladium-på-aktivt kul, platin-på-aktivt kul eller lignende. For at forhindre den uønskede viderehydrogenering af visse funk-20 tionelle grupper i reaktanterne og reaktionsprodukterne kan det være fordelagtigt at sætte en hensigtsmæssig katalysatorgift til reaktionsblandingen, f.eks. thiophen eller lignende.

Forbindelserne med formel (I), hvor L er en gruppe med formlen (b-2), hvor R5 er Ar1 eller Het, hvilket R5 er betegnet med R5‘a, og 25 hvilke forbindelser har formel (I-c-2), kan også fremstilles ved alkyle-ring af en forbindelse med formel (I), hvori L er en gruppe med formel c (b-2), hvori R er hydrogen, hvilke forbindelser har formel (I-c-3), med et reagens med formel (XII).

30 a5-*-»1 . Η-γ-m-D alkylerlnq ) r5-»-y-*i„-d , (XII) (I-c-3) (I-c-2) 35 Forbindelserne med formel (I-c-2) kan også fremstilles ved alkyle- ring af en forbindelse med formel (I-c-4) med et reagens med formel (XIII).

* 12 DK 171181 B1

Alkylering af (I-c-3) med (XII) og (XIII) med (I-c-4) kan hensigtsmæssigt udføres i et inert organisk opløsningsmiddel, såsom et aromatisk carbonhydrid, f.eks. benzen, methylbenzen, dimethyl benzen, en keton, f.eks. 2-propanon eller 4-methyl-2-propanon, en ether, f.eks.

5 1,4-dioxan, 1,Γ-oxybisethan eller tetrahydrofuran, eller et polært aprot opløsningsmiddel, f.eks. Ν,Ν-dimethylformamid (DMF), Ν,Ν-dimethyl-acetamid (DMA), dimethyl sul foxid (DMSO), nitrobenzen, 1-methyl-2-pyrro-lidinon eller lignende. Tilsætning af en egnet base, som f.eks. et alkalimetalcarbonat, -hydrogencarbonat eller natriumhydrid, eller en 10 organisk base, som f.eks. Ν,Ν-diethylethanamin eller N-(1-methylethyl)- 2-propanamin, kan anvendes til optagelse af den syre, der frigives under omsætningen. Noget forhøjede temperaturer kan forøge omsætningshastigheden.

Forbindelserne med formel (I), hvor L er en gruppe med formel 1 2 15 (b-3), hvori Z er NH, og Z er forskellig fra en direkte binding, hvil- 2 2-a ket Z er betegnet med formlen Z og hvilke forbindelser har formlen (I-c-5), kan fremstilles ved omsætning af et isocyanat eller isothio-cyanat med formel (I-c-6) med et reagens med formel (XIV).

20 X

R6-Z2_a-H + X=C=N-Alk-D R6-Z2"a-C-NH-Alk-D

(XIV) (I-c-6) (I-c-5)

Forbindelserne med formel (I), hvor L er en gruppe med formel 2 1 25 (b-3), hvori Z er NH, og Z er forskellig fra en direkte binding, hvil- 1 i-a ket Z er betegnet med formlen Z og hvilke forbindelser har formlen (I-c-7), kan fremstilles ved omsætning af et isocyanat eller isothiocyanat med formel (XV) med en forbindelse med formel (I-c-8).

30 X

r6_N=C=X + H-Zla-Alk-D R6-NH-2-Z1_a-Alk-D

(XV) (I-c-8) (I-c-7)

Omsætningen af forbindelsen med formel (XIV) med forbindelsen med 35 formel (I-c-6) eller forbindelsen med formel (XV) med forbindelsen med formel (I-c-8) udføres almindeligvis i et passende reaktions-inert opløsningsmiddel, såsom en ether, f.eks. tetrahydrofuran eller lignende. Forhøjede temperaturer kan være hensigtsmæssige til forøgelse af > 13 DK 171181 B1 omsætningshastigheden.

Forbindelserne med formel (I), hvor L er en gruppe med formel p i (b-3), hvori Z er en direkte binding, og Z er forskellig fra en direkte binding, hvilke forbindelser har formlen (I-c-9), kan frem-5 stilles ved omsætning af et reagens med formel (XVI) eller et funktionelt derivat deraf med en forbindelse med formel (I-c-8)

X X

R6-C-0H + H-Z1 a-Al k-D R6-lS-Z1_a-Alk-D

10 (XVI) (I-c-8) (I-c-9)

Omsætningen af forbindelsen med formel (XVI) med forbindelsen med formel (I-c-8) kan almideligvis udføres i overensstemmelse med i teknikken kendte esterificerings- eller amideringsreaktionsmetoder.

15 Carboxylsyren kan f.eks. omdannes til et reaktivt derivat, f.eks. et anhydrid eller et carboxyl syrehal ogenid, som derefter omsættes med forbindelsen med formel (I-c-8), eller ved omsætning af forbindelsen med formel (XVI) og forbindelsen med formel (I-c-8) med et passende reagens, der er i stand til at danne amider eller estere, f.eks. dicyclohexyl-20 carbodiimid, 2-chlor-l-methylpyridiniumiodid eller lignende. Omsætningerne udføres mest hensigtsmæssigt i et passende opløsningsmiddel, såsom en ether, f.eks. tetrahydrofuran, et halogeneret carbonhydrid, f.eks. dichlormethan eller, trichlormethan eller et polært aprot opløsningsmiddel. Tilsætningen af en base, såsom Ν,Ν-diethylethanamin, kan 25 være hensigtsmæssig.

Forbindelserne med formel (I), hvor L er en gruppe med formlen 3 3 11 L -C, (-alkandiyl, hvor L er Ar eller Het, Ar -sulfonyl eller en gruppe t'D g n med formlen R -Z -C(*X)-, hvilke forbindelser har formlen (I-c-10), kan også fremstilles ved omsætning af en passende alkenyl en med formel 30 (XVII) med en forbindelse med formel (I-d)

L3-C2_g-alken + H-D L3-C2_galkandiyl-D

(XVII) (I-d) (I-c-10) 4 5 6 35 Forbindelserne med formel (I), hvor R , R eller R er Het, kan også fremstilles i overensstemmelse med i teknikken kendte metoder til fremstilling af ringsystemer eller ved hermed analoge metoder. Et antal sådanne ringslutningsmetoder er f.eks. beskrevet i offentliggjort EP- DK 171181 Bl 14 patentskrift nr. 151.826, hvortil der henvises i det foreliggende.

Forbindelserne med formel (I-c-12) kan f.eks. opnås ved cyclode-sulfurisering af (I-c-13) analogt med den for fremstillingen af (I-b-1) ud fra (VII) beskrevne metode 5 r13

G \T -) g5 ff Ίΐ—A1JC_D

V^NH-C-Alk-D 7 ( V_ N

S

10 (I-c-13) (I-c-12) I (I-c-13) og (I-c-12) har betydningen =CH-CH=CH-CH=, =CH-CH=CH-N= eller =CH-N=CH-CH=, og den ovenfor anførte betydning.

Forbindelserne med formel (I) kan også omdannes til andre forbin-15 delser med formel (I) i overensstemmelse med i teknikken kendte metoder til funktionel gruppetransformation. Nogle eksempler på sådanne metoder er anført nedenfor.

Forbindelserne med formel (I) indeholdende en cyanosubstituent kan omdannes til de tilsvarende aminer ved omrøring og om ønsket opvarmning 20 af cyanoudgangsforbindelserne i et hydrogenholdigt medium i nærvær af en passende mængde af en egnet katalysator, såsom platin-på-aktivt kul, Raney-nikkel eller lignende. Passende opløsningsmidler er f.eks. methanol, ethanol eller lignende.

Hydrogenatomet i aminofunktionen eller funktionerne i forbindelser 25 med formel (I) kan substitueres i overensstemmelse med i teknikken kendte metoder, såsom N-alkylering, N-acylering, reduktiv N-alkylering eller lignende metoder. Al kyl carbonyl, arylcarbonyl eller lignende grupper kan indføres ved omsætning af udgangsaminen med en passende carboxylsyre eller et derivat deraf, såsom et syrehalogenid, syre-30 anhydrid eller lignende.

Forbindelserne med formel (I) indeholdende en substitueret amin kan omdannes til de tilsvarende forbindelser med formel (I), hvor nitrogenatomet bærer et hydrogenatom, i overensstemmelse med i teknikken kendte metoder til fremstilling af en NH-gruppe. Når aminen f.eks. er 35 substitueret med en Cj β-al kyloxycarbonylgruppe, behandles udgangsmaterialet med en syre eller base i et passende opløsningsmiddel. Som egnede syrer eller baser kan nævnes halogenbrinte, f.eks. saltsyre eller brom-brintesyre, svovlsyre eller phorpshorsyre eller lignende, der fortrins- 15 DK 171181 B1 vis anvendes som en vandig opløsning eller blandet med f.eks. eddikesyre. Egnede baser er alkalimetal hydroxider, -hydrider eller -alkoxider i et vandigt eller alkoholisk medium.

Endvidere i det tilfælde, hvor nitrogenatomet er substitueret med 5 en Ar^-CF^-gruppe kan udgangsforbindelserne behandles med hydrogen i nærvær af en passende katalysator, f.eks. palladium-på-aktivt kul eller platin-på-aktivt kul, fortrinsvis i et alkoholisk medium eller lignende.

Forbindelserne med formel (I) indeholdende et nitrogenatom substitueret med Ar1-CH2~ kan også omdannes til de tilsvarende forbindelser, 10 hvor nitrogenatomet er substitueret med Cj galkyloxycarbonyl, f.eks. ved behandling af førstnævnte forbindelser med et C^^alkylcarbonhalidat, f.eks. chlormyresyreethylester, i nærvær af et egnet opløsningsmiddel, f.eks. methylbenzen, og om ønsket i nærvær af en hensigtsmæssig base.

Forbindelserne med formel (I), hvor piperidin-nitrogenatomet er 15 substitueret med en Cj galkyloxycarbonylgruppe, kan omdannes til de tilsvarende forbindelser, hvor ringnitrogenatomet er substitueret med methyl ved reduktion af udgangsforbindelserne med et passende reduktionsmiddel, såsom lithiumtetrahydroaluminat.

Forbindelserne med formel (I) indeholdende en hydroxysubstituent 20 kan endvidere O-alkyleres med et passende reagens i nærvær af en egnet base. Egnede baser er alkalimetalhydrider, såsom natriumhydrid.

Forbindelserne med formel (I) indeholdende en estergruppe kan omdannes til de tilsvarende carboxylsyrer i overensstemmelse med i teknikken kendte forsæbningsmetoder, f.eks. ved behandling af udgangsforbin-25 delserne med en vandig alkalisk eller vandig sur opløsning. Omvendt, kan carboxyl syregruppen omdannes til den tilsvarende estergruppe i overensstemmelse med i teknikken kendte esterificeringsmetoder.

Ved de ovenfor anførte og de følgende fremgangsmådevarianter kan reaktionsprodukterne isoleres fra reaktionsblandingen og om ønsket yder-30 ligere renses ved metoder, der alment kendt i teknikken.

Forbindelserne med formel (I) er i besiddelse af basiske egenskaber, og de kan derfor omdannes til terapeutisk aktive, ikke-toksiske syreadditionssal tformer deraf ved behandling med passende syrer, som uorganiske syrer, såsom halogenbrintesyre, f.eks. saltsyre, brombrinte-35 syre eller lignende, svovlsyre, salpetersyre, phosphorsyre eller lignende, eller organiske syrer, såsom eddikesyre, propansyre, hydroxy-eddikesyre, 2-hydroxypropansyre, 2-oxopropansyre, ethandi syre, propandi-syre, butandisyre, (Z)-2-butendisyre, (E)-2-butendisyre, 2-hydroxybutan- 16 DK 171181 B1 di syre, 2,3-di hydroxybutandi syre, 2-hydroxy-1,2,3-propantricarboxyl syre, methansulfonsyre, ethansul fonsyre, benzensul fonsyre, 4-methyl benzen-sulfonsyre, cyclohexansulfamsyre, 2-hydroxybenzoesyre, 4-amino-2-hydroxybenzoesyre eller lignende syrer. Omvendt kan saltformen omdannes 5 til den fri baseform ved behandling med alkali.

Forbindelserne med formel (I) indeholdende syreprotoner kan også omdannes til de terapeutisk aktive ikke-toksiske metal- eller aminsub-stitutionssaltformer deraf ved behandling med passende organiske eller uorganiske baser.

10 Nogle mellemprodukter og udgangsmaterialer i ovennævnte fremgangs mådevarianter er kendte forbindelser, som kan fremstilles i overensstemmelse med i teknikken kendte metoder til fremstilling af sådanne eller lignende forbindelser, og andre mellemprodukter og udgangsprodukter er hidtil ukendte. Et antal sådanne fremgangsmådevarianter beskrives 15 nærmere i det følgende.

3

Mellemprodukterne med formel (II), hvor B er X er NH, og W er Cj-g-alkyloxy, hvilke mellemprodukter er betegnet med formel (ΙΙ-b), kan fremstilles ved omsætning af et (cyanomethylJderivat med formel (XIX) med en alkohol, f.eks. methanol, ethanol eller lignende, i nærvær af en 20 syre, f.eks. saltsyre.

L-V \—CH CN ♦ C, alkanol SyrG _\ \_y 2 l-6 j (XIX)

NH

25 / \ 11 L-H )—CH -C-O-C, alkyl \_/ 2 1-6 (Il-b)

Mellemprodukterne med formel (IV) kan fremstilles ved reduktion af en passende 4-piperidinon, 3-pyrrolidinon eller hexahydro-lH-azepin-4-30 on, og om ønsket, efterfulgt af en hensigtsmæssigt i teknikken kendt gruppetransformationsmetode, f.eks. i det tilfælde, hvor en forbindelse med formel (IV-b) er ønsket, ved omsætning af den således opnåede alkohol med thionylchlorid, methylchlorid eller lignende til opnåelse af en passende fraspaltelig gruppe.

35 Udgangsmaterialer, såsom mellemprodukter med formel (VIII), (X) og (XI) kan hensigtsmæssigt fremstilles i overensstemmelse med i teknikken kendte metoder, som beskrevet i f.eks. US-patentskrift nr. 4.219.559, 4.335.127, 4.342.870, 4.443.451, 4.634.704, 4.695.569 og 4.588.722, 17 DK 171181 B1 hvortil der henvises i det foreliggende.

Af formel (I) fremgår det tydeligt, at forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse kan indeholde flere asymmetriske carbonatomer.

Hvert af disse chirale centre kan forekomme i R- og S-konfiguration, 5 idet denne R- og S-notation er i overensstemmelse med de af R.S. Cahn, C. Ingold & V. Prelog i Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 5, 385, 511 (1966) beskrevne regler.

Rene stereokemisk isomere former af forbindelserne med formel (I) kan opnås ved anvendelse af kendte metoder.

10 Diastereoisomerer kan separeres ved fysiske separationsmetoder, såsom selektiv krystallisation og chromatografisk teknik, f.eks. modstrømsfordeling, og enantiomerer kan separeres fra hinanden ved selektiv krystallisation af deres diastereomere salte med optisk aktive syrer.

Rene stereokemisk isomere former kan også opnås fra de tilsvarende 15 rene stereokemisk isomere former af de behørige udgangsmaterialer, forudsat at omsætningen sker stereospecifikt.

Det er tydeligt, at de cis- og trans-diastereomere racemater yderligere kan opspaltes i deres optiske isomerer, (cis(+), cis(-), trans(+) og trans(-), ved anvendelse af for fagmanden kendte metoder.

20 Stereokemisk isomere former af forbindelserne med formel (I) falder naturligvis ind under opfindelsens ånd og rammer.

Forbindelserne med formel (I), de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og mulige stereokemisk isomere former deraf er i besiddelse af nyttige farmakologiske egenskaber. Nærmere betegnet er de 25 aktive som antihistaminer, hvilken aktivitet tydeligt fremgår af f.eks. de resultater, der er opnået ved en "Beskyttelse af rotter mod forbindelse 48/80-induceret lethalitet"-test, "Histamin antagonisme hos marsvin"-test og "Ascaris allergi tests i hunde"-test, som beskrevet i Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 251, 39-51 (1981). Bortset fra 30 antihistaminegenskaber udviser nogle af forbindelserne også serotonin-antagonisme. Desuden er nogle af forbindelserne aktive ved "stress-ulcer antagonisme hos rotter"-test, som er beslægtet med den test, der er beskrevet i European Journal of Pharmacology, 137, 127-129 (1987).

Endvidere er forbindelserne med formel (I), de farmaceutisk accep-35 table syreadditionssalte og stereokemisk isomere former deraf særligt attraktive på grund af deres gunstige farmakokinetiske profil. Især udviser nogle forbindelser hurtigt intrædende virkning, således at den antihistamine virkning er til stede næsten omgående.

18 DK 171181 B1 På grund af deres antihistaminegenskaber er forbindelserne med formel (I) og syreadditionssalte deraf meget nyttige ved behandling af al lergi sygdomme, såsom f.eks. allergisk rhinitis, allergisk conjunctivitis, kronisk urticaria, allergisk astma eller lignende.

5 På grund af de nyttige farmakologiske egenskaber kan de omhandlede forbindelser formuleres til opnåelse af forskellige farmaceutiske former til administrationsformål, især i vandige præparater, da forbindelserne med formel (I) viser en forøget opløselighed i vand. Til fremstilling af farmaceutiske præparater ifølge den foreliggende opfindelse kombineres 10 en virksom mængde af den særlige forbindelse, i form af en base eller et syreadditionssalt, som aktiv ingrediens i intim blanding med en farmaceutisk acceptabel bærer, hvilken bærer kan have mange forskellige former afhængigt af den til administrering ønskede præparatform. Disse farmaceutiske præparater er ønskværdige på enhedsdosisform, der fortrinsvis 15 er egnet til oral, rektal eller perkutan administrering eller til parenteral injektion. Ved fremstilling af præparaterne på oral dosisform kan f.eks. et af de sædvanlige farmaceutiske midler anvendes, såsom vand, glycoler, olier, alkoholer eller lignende i tilfælde af orale flydende præparater, såsom suspensioner, sirupper, eliksirer og opløsninger, 20 eller faste bærere, såsom stivelser, sukkerarter, kaolin, smøremidler, bindemidler, desintegreringsmidler eller lignende i tilfælde af pulvere, piller, kapsler og tabletter. På grund af den lette administrering udgør tabletter og kapsler den mest fordelagtige orale dosisenhedsform, i hvilket tilfælde det er indlysende at anvende faste farmaceutiske 25 bærere. Til parenterale præparater omfatter bæreren almindeligvis sterilt vand, i det mindste i stor udstrækning, selv om andre ingredienser, f.eks. for at lette opløseligheden, kan indgå i præparatet. Der kan f.eks. fremstilles injicerbare opløsninger, hvor bæreren omfatter en saltvandsopløsning, glucoseopløsning eller en blanding af saltvands- og 30 glucoseopløsning. Der kan også fremstilles injicerbare suspensioner, i hvilket tilfælde passende flydende bærere, suspenderingsmidler eller lignende, kan anvendes. I præparater egnet til perkutan administrering omfatter bæreren almindeligvis et penetrationsforøgende middel og/eller et egnet befugtningsmiddel, eventuelt kombineret med passende additiver 35 af en hvilken som helst art i mindre mængdeforhold, der ikke har en signifikant skadelig virkning på huden. Additiverne kan lette administreringen til huden og/eller være behjælpelig ved fremstilling af de ønskede præparater. Disse præparater kan administreres på forskellig må- 19 DK 171181 B1 de, f.eks. som et transdermalt plaster, som "spot-on" eller som en salve. På grund af den forøgende opløselighed i vand i forhold til den tilsvarende baseform er syreadditionssalte af (I) mere egnede ved fremstilling af vandige præparater.

5 Det er især fordelagtigt at formulere ovennævnte farmaceutiske præparater på enhedsdosisform til lettelse af administrering og ensartethed af dosen. Den i det foreliggende anvendte betegnelse "enhedsdosisform" henviser til fysisk diskrete enheder, der er egnede som enhedsdoser, idet hver enhed indeholder en forudbestemt mængde aktiv 10 ingrediens, der er beregnet til at producere den ønskede terapeutiske virkning sammen med den nødvendige farmaceutiske bærer. Eksempler på sådanne enhedsdosisformer er tabletter (herunder tabletter med kærv eller overtrukne tabletter), kapsler, piller, pulverpakker, oblater, injicerbare opløsninger eller suspensioner, teskefulde, spiseskefulde 15 eller lignende, og adskilte multipler deraf.

Fagmanden inden for behandling af al lergi sygdomme i varmblodede dyr vil let kunne fastsætte den virksomme mængde ud fra de nedenfor anførte testresultater. Det er almindeligvis antaget, at en virksom mængde ligger i området fra 0,001 til 100 mg/kg legemsvægt, fortrinsvis fra 20 0,01 til 1 mg/kg legemsvægt.

De følgende eksempler tjener til belysning af opfindelsen. Medmindre andet er anført er alle dele i vægtdele.

A. Fremstilling af mellemprodukter 25

Eksempel 1 2350 dele hydrogenchlorid bobledes gennem 5600 dele afkølet ethanol (isbad) ved 10°C. Derefter tilsattes dråbevist i løbet af 45 minutter 1500 dele 1-(phenylmethyl)-4-piperidinacetonitril. Efter at tilsætnin-30 gen var afsluttet omrørtes blandingen i 20 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen inddampedes og remanensen omrørtes i 2400 dele acetonitril. Produktet frafiltreredes, vaskedes med 560 dele acetonitril og tørredes, hvilket gav 2000 dele (85,7%) 0-ethyl-l-(phenylmethyl)-4-piperidinethanimidat,dihydrochlorid (mellemprodukt 1).

Eksempel 2 a) En blanding af 46 dele ethyl-hexahydro-4-oxo-lH-azepin-l-carboxylat, 26 dele benzenmethanamin, 2 dele af en opløsning af 4% t 35 20 DK 171181 B1 thiophen i methanol og 400 dele methanol hydrogeneredes ved normalt tryk og stuetemperatur med 4 dele af en 10% palladium-på-aktivkul-katalysator. Efter optagelse af den beregnede mængde hydrogen frafiltreredes katalysatoren og filtratet inddampedes, hvilket gav 69,1 dele (100%) 5 ethyl-hexahydro-4-[(phenylmethyl) ami no]-ΙΗ-azepiη-1-carboxyl at som rema nens (mellemprodukt 2).

b) 69,1 dele ethyl-hexahydro-4-[(phenylmethyl)amino]-lH-azepin-l-carb-oxylat hydrogeneredes i nærvær af en opløsning af thiophen i methanol (4%) og methanol under normalt tryk og ved stuetemperatur med 4 10 dele af en 10% palladium-på-aktivkul-katalysator. Efter optagelse af den beregnede mængde hydrogen frafiltreredes katalysatoren og filtratet inddampedes, hvilket gav 46,9 dele (100%) ethyl-4-aminohexahydro-lH-aze-pin-l-carboxylat som remanens (mellemprodukt 3).

c) Til en omrørt og afkølet (-10°C) blanding af 63 dele carbondi-15 sulfid, 52,1 dele N,N'-methantetraylbis[cyclohexanamin] og 360 dele tetrahydro-furan sattes dråbevist 46,9 dele ethyl-4-aminohexahydro-lH-azepin-l-carboxylat. Efter endt tilsætning omrørtes reaktionsblandingen i 2 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen inddampedes og remanensen om-rørtes i 2,2'-oxybisepropan. Præcipitatet frafiltreredes og 20 filtratet inddampedes, hvilket gav 70,75 dele (100%) ethyl-hexahydro-4-isothio-cyanato-lH-azepin-l-carboxylat som remanens (mellemprodukt 4).

Eksempel 3

Til en omrørt og afkølet blanding af 4 dele natriumhydroxid i 60 25 dele vand sattes successivt 7,9 dele carbondisulfid og 17,2 dele ethyl- 4-amino-l-piperidincarboxylat ved en temperatur under 10°C. Omrøringen fortsattes i 30 minutter ved denne temperatur. Derefter tilsattes dråbevist 10,9 dele chlormyresyreethylester (exoterm reaktion: temperaturen steg til ca. 35°C). Efter endt tilsætning fortsattes omrøringen i 2 30 timer ved 60°C. Reaktionsblandingen afkøledes og produktet ekstraheredes med methyl benzen. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes, hvilket gav 22 dele (100%) ethyl-4-isothiocyanato-l-piperidincarboxylat som remanens (mellemprodukt 5).

På lignende måde fremstilledes 4-isothiocyanato-l-(phenylmethyl)-35 piperidin som remanens (mellemprodukt 6) og ethyl-3-isothiocyanato-l-pyrrolidincarboxylat som remanens (mellemprodukt 7).

21 DK 171181 B1

Eksempel 4 a) En blanding af 19 dele 2-chlor-3-nitropyridin, 13,5 dele 2-ethoxyethanamin, 13 dele natriumhydrogencarbonat og 240 dele ethanol omrørtes i 6 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Efter afkøling 5 filtreredes blandingen gennem diatoméjord og filtratet inddampedes, hvilket gav 25,5 dele (100%) N-(2-ethoxyethyl)-3-nitro-2-pyridinamin som remanens (mellemprodukt 8).

b) En blanding af 25,5 dele N-(2-ethoxyethyl)-3-nitro-2-pyridin-amin, 2 dele af en opløsning af thiophen i methanol (4%) og 200 dele 10 methanol hydrogeneredes under normalt tryk og ved 50°C med 3 dele af en 10% palladium-på-aktivkul-katalysator. Efter optagelse af den beregnede mængde hydrogen frafiltreredes katalysatoren og filtratet inddampedes, 2 hvilket gav 25 dele (100%) N -(2-ethoxyethyl)-2,3-pyridindiamin som remanens (mellemprodukt 9).

2 15 c) En blanding af 25 dele N -(2-ethoxyethyl)-2,3-pyridindiamin, 43 dele ethyl-4-isothiocyanato-l-piperidincarboxylat og 450 dele tetra-hydrofuran omrørtes natten over ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen inddampedes og remanensen optoges i trichlormethan. Det organiske lag vaskedes to gange med vand, tørredes, filtreredes og 20 inddampedes. Remanensen krystalliseredes fra en blanding af acetonitril og 2,2'-oxybispropan. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 35 dele (73,7%) ethyl-4-[[[[2-[(2-ethoxyethyl)amino]-3-pyridinyl]-amino]thioxomethyl]amino]-l-piperidincarboxylat som remanens (mellemprodukt 10).

25 På lignende måde fremstilledes 22 DK 171181 B1 NH-CH -CH -G-R1 2 2 5 _ S a2 L-NV- KH-C-NH-H^^^^A3 10 |"^L R1 a1-a2-a3-a4 ^siske pro. data

11 CH3-CH2-0-C0- - -H -N=CH-CK=CH- Smp. 154°C

13 CH -CH -O-CO- - -CH -n=ch-ck=CH- remanens

2 U_U

14 CH -CH -O-CO- - -CH -CH OH -N=CH-CK=CH- remanens 15 3 2 2 2 15 _ _ -CH2-CH2OH -CH=CH-CH=CH- remanens 25 ch -OCO- 3-CH3 _CH2_CH3 -N=CH-CH=CH- remanens 3 cis+trans 20 og ethyl-4-[[[[2-[[2-(diethylamino)ethyl]amino]-3-pyridinyl]amino]-thioxomethyl]amino]-l-piperidincarboxylat som remanens mellemprodukt 24).

25 23 DK 171181 B1

Eksempel 5 a) En blanding af 37,5 dele 4-isothiocyanato-l-methylpiperidin, 21,8 dele 4-methoxy-l,2-benzendiamin og 270 dele tetrahydrofuran omrørtes og til bagesval edes i 2 timer. Blandingen inddampedes, hvilket 5 gav 44 dele (100%) N-(2-amino-5-methoxyphenyl)-N'-(l-methyl-4-piperidinylJthiourinstof som remanens (mellemprodukt 26).

b) En blanding af 44 dele N-(2-amino-5-methoxyphenyl)-N'-(l-methyl- 4-piperidinyl)thiourinstof, 38,9 dele kviksølv(II)oxid og 270 dele tetrahydrofuran omrørtes og tilbagesvaledes i 2 timer ved tilbagesva- 10 lingstemperatur. Reaktionsblandingen filtreredes i varm tilstand gennem diatoméjord, og filtratet inddampedes. Remanensen rensedes ved kolonnechromatografi på silicagel under eluering med en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 på volumenbasis) og derefter med en blanding af trichlormethan og methanol mættet med ammoniak (85:15 på 15 volumenbasis). De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes, hvilket gav 50,5 dele (100%) 5-methoxy-N-(1-methyl-4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin som remanens (mellemprodukt 27).

På lignende måde fremstilledes ligeledes: 5,6-dimethoxy-N-(l-methyl-4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin 20 (mellemprodukt 28).

Eksempel 6

En blanding af 32 dele l-chlor-2-ethoxyethan, 94,5 dele N-(4-pipe-ridinyl)-lH-benzimidazol-2-amin,dihydrobromid, 90 dele natriumcarbonat 25 og 540 dele Ν,Ν-dimethylacetamid omrørtes natten over ved 70°C. Efter afkøling udhældtes reaktionsblandingen i vand. Produktet ekstraheredes med dichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen kogtes i acetonitril. Efter afkøling frafiltreredes det præ-cipiterede produkt og tørredes, hvilket gav 42,4 dele (58,8%) N-[l-(2-30 ethoxyethyl)-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amin, smp. 212°C (mellemprodukt 29).

Eksempel 7

En blanding af 36,6 dele N-(4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-35 amin,dihydrobromid, 10 dele poly(oxymethylen), 2 dele af en opløsning af thiophen i methanol (4%), 200 dele methanol og 20 dele kaliumhydroxid hydrogeneredes ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 4 dele af en 10% pal 1 adium-på-aktivkul-katalysator. Efter optagelse af den beregnede 24 DK 171181 B1 mængde hydrogen frafiltreredes katalysatoren og filtratet inddampedes. Remanensen behandledes med en natriumhydroxidopløsning. Det præcipi-terede produkt frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 13,7 dele (59,4%) N-(l-methyl-4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin (mellemprodukt 30).

5

Eksempel 8

Til en omrørt dispersion af 28,9 dele ethyl-4-(lH-benzimidazol-2-ylamino)-l-piperidincarboxylat i 282 dele Ν,Ν-dimethylformamid sattes 4,8 dele af en 50% natriumhydriddispersion under nitrogenatmosfære (gas-10 udvikling - let exoterm reaktion). Blandingen omrørtes i 1,5 timer ved stuetemperatur. 8,3 dele chloracetonitril tilsattes dråbevist ved +10°C under afkøling i et isbad. Efter endt tilsætning fik blandingen lov til at antage stuetemperatur, og den omrørtes natten over. Reaktionsblandingen inddampedes og remanensen optoges i vand og 4-methyl-2-pentanon.

15 Det fraseparerede organiske lag vaskedes 3 gange med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved kolonnechromatografi på silicagel under eluering med en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 på volumenbasis). De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen krystalliseredes fra methyl -20 benzen. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 12,4 dele (37,8%) ethyl-4-[[1-(cyanomethyl)-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidincarboxylat som remanens (mellemprodukt 31).

Fremstilling af slutprodukter 25

Eksempel 9

En blanding af 9 dele ethyl-4-[[[[2-[(2-ethoxyethyl)amino]-3-pyridinyl]amino]thioxomethyl]amino]-l-piperidincarboxylat, 13 dele kvik-sølv(II)oxid, 0,1 del svovl og 120 dele ethanol omrørtes i 2 timer ved 30 tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen filtreredes gennem diatoméjord og filtratet inddampedes. Remanensen omdannedes til hydro-chloridsaltet i 2-propanon. Saltet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 6,5 dele (71,0%) ethyl-4-[[3-(2-ethoxyethyl)-3H-imidazo[4,5-b]-pyridin-2-yl]amino]-l-piperidincarboxylat,monohydrochlorid, smp. 185,0°C 35 (forbindelse 1).

På lignende måde fremstilledes også: 25 DK 171181 B1

Tabel CH -CH -G-R1 i 2 2 5 L-N// \-KH—r/NV^

XJiJ

Forb. L n G R1 A1 Fysiske τλυ* data 10 --------- 2 CH^-CH^-O-CO- 1 O -Η N remanens 3 CH -CH -O-CO- 1 S -CH —/Ον N remanens

P M

4 CH -CH2-0-C0- 1 O -CH2^/0^ N remanens

15 U_U

5 CH3-CH2-0-C0- 1 O -CH2-CH2-OH n remanens 6 ^CH2- i o -CH2-CH2-OH ch remanens 7 CH3-CH2-0-C0- 2 o -CH2-CH3 ch Karenens 20 8 CH3-CH2-0-C0- 0. O -CH2-CH3 n remanens 9 CH3-CH2-0-C0- 2 O -h CH remanens 25 og ethyl-4-[[3-[2-(diethylamino)ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]amino]-l-piperidincarboxylat som remanens (forbindelse 10).

26 DK 171181 B1

Eksempel 10

En blanding af 22,4 dele N-[4-[(2-ethoxyethyl)amino]-5-pyrimidi-nyl]-N'-[l-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]thiourinstof, 17,3 dele kviksøl v(II)oxid, 0,1 del svovl og 270 dele tetrahydrofuran omrørtes i 2 5 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen filtreredes i varm tilstand gennem diatoméjord. Filtratet inddampedes og remanensen rensedes ved kolonnechromatografi på silicagel under eluering med en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 på volumenbasis). De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes, hvilket gav 16,3 10 dele (79,3%) 9-(2-ethoxyethyl)-N-[l-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-9H-purin-8-amin som remanens (forbindelse 11).

På lignende måde fremstilledes: ethyl-4-[[l-(2-ethoxyethyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl]amino]-l-piperidincarboxylat som remanens (forbindelse 12), 15 ethyl-4-[[3-(2-ethoxyethyl)-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl]ami no]-1- piperidincarboxylat som remanens (forbindelse 13), ethyl-4-[[3-[(2-ethoxyethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]amino]-hexahydro-lH-azepin-l-carboxylat som remanens (forbindelse 14) og methyl-(cis+trans)-4-[[3-(2-ethoxyethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-20 2-yl]amino]-3-methyl-l-piperidincarboxylat som remanens (forbindelse 15).

Eksempel 11

En blanding af 13 dele N-[2-[(2-ethoxyethyl)amino]-5-methylphenyl]-25 ^-(l-methyl-4-piperidinyl)thiourinstof, 8,8 dele kviksølv(II)oxid og 90 dele tetrahydrofuran omrørtes i 1 time ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen filtreredes i varm tilstand gennem diatoméjord, og filtratet inddampedes. Remanensen rensedes ved kolonnechromatografi på silicagel under eluering med en blanding af trichlormethan og methanol 30 mættet med amoniak (95:5 på volumenbasis). De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen omdannedes til (E)-2-buten-dioatsaltet i ethanol. Saltet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 6,2 dele (30,5%) l-(2-ethoxyethyl)-5-methyl-N-(l-methyl-4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin:(E)-2-butendioat (1:2), smp. 218,4°C (forbindelse 35 16).

27 DK 171181 B1

Eksempel 12

En blanding af 120 dele O-ethyl-l-(phenylmethyl)-4-piperidin-ethanimidat,dihydrochlorid, 45,9 dele 2-(2,3-diamino-2-pyridinyl)ethanol og 400 dele methanol omrørtes natten over ved tilbagesvalingstemperatur.

5 Yderligere 60 dele O-ethyl-l-(phenylmethyl)-4-piperidin-ethanimidat,di-hydrochlorid tilsattes og omrøringen fortsatte i 8 timer ved tilbagesvaling. Efter afkøling inddampedes reaktionsblandingen og remanensen optoges i vand. Det vandige lag behandledes med en ammoniumhydroxid-opløsning og produktet ekstraheredes med dichlormethan. Ekstrakten tør-10 redes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved kolonnechro-matografi på silicagel under eluering med en blanding af trichlormethan og methanol mættet med ammoniak (95:5 på volumenbasis). De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes, hvilket gav 87 dele (82,7%) 2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]3H-imidazo[4,5-b]-15 pyridin-3-ethanol som remanens (forbindelse 17).

På lignende måde fremstilledes 3-(2-ethoxyethyl)-2-[[1-(phenylmethyl)-4-pi peri di nyl]methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin som remanens (forbindelse 18).

20 Eksempel 13

Til en omrørt blanding af 34,64 dele ethyl-4-hydroxy-l-piperidin-carboxylat og 940 dele N,N-di methylformamid sattes portionsvis 10 dele af en 50% natriumhydriddispersion ved stuetemperatur under nitrogenatmosfære. Efter endt tilsætning fortsattes omrøringen i 1 time ved 25 stuetemperatur. En opløsning af 45 dele 2-chlor-l-(2-ethoxyethyl)-lH-benzimidazol i Ν,Ν-dimethylformamid tilsattes dråbevist ved 50°C. Efter endt tilsætning omrørtes blandingen natten over ved 50°C. Reaktionsblandingen udhældtes i isvand og produktet ekstraheredes med trichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes, hvilket gav 50 dele 30 (69,1%) ethyl-4-[[1-(2-ethoxyethyl)-lH-benzimidazol-2-yl]oxy]-1-piperi - dincarboxylat som remanens (forbindelse 19).

Eksempel 14

En blanding af 14 dele ethyl-4-[[3-(2-hydroxyethyl)-3H-imidazo-35 [4,5-b]pyridin-2-yl]amino]l-piperidincarboxylat, 22 dele kaliumhydroxid og 160 dele 2-propanol omrørtes natten over ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen inddampedes og remanensen optoges i vand. Det vandige lag udsaltedes med kaliumcarbonat og produktet ekstraheredes med 28 DK 171181 B1 tetrahydrofuran. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen krystalliseredes fra acetonitril. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 5,5 dele (52,3%) 2-(4-piperidinylamino)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-ethanol, smp. 156,9°C (forbindelse 20).

5 På lignende måde fremstilledes: l-(2-ethoxyethyl)-N-(l-methyl-4-piperidinyl)-lH-imidazo[4,5-b]-pyridin-2-amin,(E)-2-butendioat (1:2), smp. 174,8°C (forbindelse 194) og

Tabel R CI^-CH^-G-R1 —b—a2 Λ3 λ4 η B G R R1 A1=a2-a3=a4 Fysiske data

21 1 NH O -CH2-CH3 -N=CH-CH=CH- 2 (COOH) 2/smp. 208.5eC

22 1 NH S - -CH,-,/Οv. -N=CH-CH=CH- 2 (COOH) /snp.193.0eC

Τ' '1

23 1 NH O - -CH -^0^ -N=CH-CH=CH- 2 HCl/smp. 265,2°C

[< 11 (dek.)

24 1 NH O -CH2-CH2-OH -N=CH-CH=CH- *(l:2)/H20/snp. 155.2eC

25 1 O O -CH2-CH3 -CH=CH-CH=CH- 2 HCl/srtp. 131.9eC

26 1 NH O -CH2-CH3 -CHrCH-N=CH- snp. 148.5eC

27 1 NH O - -CH2-CH3 -CH=N=CH=CH-

28 1 CH2 O - -CH2-CH=CH2 -N=CH-CH=CH- *(2:3)/snp.l71.9*C

29 O NH O - -CH2-CH3 -N=CH-CH=CH- 2 (COOH)2/snp.l56.8eC

.30 1 NH O 3-CH3 -CH2~CH3 -N=CH-CH=CH- *(2:3)/cis/smp.l90.7*C

31 1 NH O 3-CH -CH -CH -N=CH-CH=CH- *(l:2)/ethanol/

cis+trans/snp.l81.0eC

*= (E)-2-buten 29 DK 171181 B1 og N,N-dimethyl-2-(4-piperidinylamino)-lH-benzimidazol-l-ethanamin, smp. 126,5°C (forbindelse 32), N, N-di ethyl -2-(4-pipendinylamino)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-ethanamin,(E)-2-butendioat (1:3), smp. 180,8°C (forbindelse 33) og 5 l-[(2-methoxyethoxy)methyl)]-N-(4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2- amin, smp. 148,5°C (forbindelse 34).

Eksempel 15

En blanding af 27 dele ethylhexahydro-4-[[l-[2-(2-pyrimidinyloxy)-10 ethyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-lH-azepin-l-carboxylat, 160 dele 1-butanol, 28 dele kaliumhydroxid og 2 dele vand omrørtes natten over ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen fortyndedes med vand, og blandingen ekstraheredes med 1-butanol. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen optoges i vand og produktet ekstraheredes med 15 dichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen omdannedes til (E)-2-butendioatsaltet i ethanol. Saltet frafiltre-redes og tørredes, hvilket gav 9,77 dele (38,5%) 2-[(hexahydro-lH-azepin-4-yl)-amino]-lH-benzimidazol-l-ethanol:(E)-2-butendioat (1:2), smp. 176,1°C (forbindelse 35).

20 På lignende måde fremstilledes også: 3-(2-ethoxyethyl)-N-hexahydro-lH-azepin-4-yl)-3H-imidazo[4,5-b]-pyridin-2-amin,(E)-2-butendioat (2:3), smp. 180,0°C (forbindelse 36).

Eksempel 16 25 En blanding af 105 dele ethyl-4-[[l-(2-ethoxyethyl)-lH-benz- imidazol-2-yl]amino]hexahydro-lH-azepin-l-carboxylat, 79 dele kaliumhydroxid og 833 dele 1,2-ethandiol omrørtes natten over ved tilbagesva-lingstemperatur. Reaktionsblandingen destilleredes i vakuum og remanensen optoges i dichlormethan. Den organiske fase filtreredes og filtratet 30 inddampedes. Remanensen rensedes ved kolonnechromatografi på silicagel under eluering med en blanding af trichlormethan og methanol (90:10 på volumenbasis). De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampe- des. Remanensen omdannedes til ethandioatsaltet. Saltet frafiltreredes og krystalliseredes fra 2-propanol. Produktet frafiltreredes og tørre-35 des, hvilket gav 16,4 dele (9,9%) l-(2-ethoxyethyl)-N-(hexahydro-lH-azepin-4-yl)-lH-benzimidazol-2-amin,ethandioat (1:3),monohydrat (forbindelse 37).

30 DK 171181 B1

Eksempel 17

En blanding af 140 dele 2-[2-[2-[[l-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-amino]-lH-benzimidazol-l-yl]ethoxy]ethanol og 480 dele methanol hydrogeneredes ved normalt tryk og stuetemperatur med 5 dele af en 10% 5 pal 1 adium-på-aktivkul-katalysator. Efter optagelse af den beregnede mængde hydrogen frafiltreredes katalysatoren gennem diatoméjord og filtratet inddampedes. Remansen krystalliseredes to gange fra acetonitril. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 53,3 dele (46,0%) 2-[2-[2-(4-piperidinylamino)-lH-benzimidazol-1-yl]ethoxy]ethanol, smp.

10 163,7°C (forbindelse 38).

På lignende måde fremstilledes: 3-(2-ethoxyethyl)-2-(4-piperidinylmethyl)-3H-imidazo[4,5-b]-pyridin,(E)-2-butendioat (2:3), smp. 177,9°C (forbindelse 39), ethyl-N-[2-[2-(4-piperidinylamino-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]-15 ethyl]glycin,ethandioat(l:3),dihydrat, smp. 187,8°C (forbindelse 40) og N-ethyl -N-[2-[2-(4-piperidinylamino)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-l-yl]-ethyl]acetamid, smp. 156,7°C (forbindelse 41).

Eksempel 18 20 En blanding af 16,3 dele 9-(2-ethoxyethyl)-N-[l-(phenylmethyl)-4- piperidinyl]-9H-purin-8-amin og 200 dele methanol hydrogeneredes ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 4 dele af en 10% palladium-på-aktivkul -katalysator og 6 dele af en Raney nikkel-katalysator. Efter optagelse af den beregnede mængde hydrogen frafiltreredes katalysatoren 25 og filtratet inddampedes. Remanensen rensedes ved kolonnechromatografi på silicagel under eluering med en blanding af trichlormethan og methanol mættet med ammoniak (90:10 på volumenbasis). Den første fraktion opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen omdannedes til (E)-2-butendioatsaltet i methanol. Saltet frafiltreredes og tørredes, 30 hvilket gav 1,98 dele (8,6%) 9-(2-ethoxyethyl)-N-(4-piperidinyl)-9H-purin-8-amin,(l:2) (E)-2-butendioat,hemihydrat, smp. 192,8°C (forbindelse 42).

Eksempel 19 35 Til en omrørt og tilbagesvalet blanding af 13,5 dele 2-([1-(phenyl- methyl)-4-piperidinyl]methyl]-3-[2-(2-propenyloxy)ethyl]-3H-imidazo[4,5- b]pyridin og 90 dele methyl benzen sattes dråbevist 5,4 dele chlormyre-syreethylester. Efter endt tilsætning fortsattes omrøringen i 1 time ved 31 DK 171181 B1 tilbagesvalingstemperatur. Efter afkøling fortyndedes reaktionsblandingen med vand, og blandingen behandledes med kaliumcarbonat. Produktet ekstraheredes med methyl benzen. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes, hvilket gav 14 dele (75,1%) ethyl-4-[[3-[2-(2-propenyl-5 oxy)ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]-l-piperidincarboxylat som remanens (forbindelse 43).

Eksempel 20

En blanding af 1,08 dele l-chlor-2-ethoxyethan, 2,9 dele 3-(2-10 ethoxyethyl)-N-(4-piperidinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin, 1,06 dele natriumcarbonat og 45 dele Ν,Ν-dimethylacetamid omrørtes natten over ved 70°C. Reaktionsblandingen udhældtes i vand og produktet ekstraheredes med 4-methyl-2-pentanon. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved filtrering på silicagel under elue-15 ring med en blanding af trichlormethan og methanol (94:6 på volumenbasis). De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen omdannedes til ethandioatsaltet i methanol. Saltet frafiltre-redes og tørredes, hvilket gav 0,7 dele (12,9%) 3-(2-ethoxyethyl)-N-[l-(2-ethoxyethyl)-4-piperidinyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin,ethan-20 dioat (1:2), smp, 176,1°C (forbindelse 44).

På lignende måde fremstilledes også:

Tabel 32 DK 171181 B1 ch -CH -0-R1 /—\ I i O-Β-ττγ^^; N— 4

Forb. ^ nr. L b r1 a^-a^a4 Fysiske ____ data 45 CH3“°\/~CH2_CH2~ NH _CH _CH -N=CH-CH=CH- snp.

116,4°C

fYV"3 46 N\^-CH2“CH2_ NH -CH -CH -N=CH-CH=CH- snp.

g 3 134,4°C

47 CH3~°\ N\cH2-CH2- NH _H -N=CH-CH=CH- snp.

132,3°C

48 CH3-CH2-0-CH2-CH2- NH _H -N = CH-CH=CH- 2 (COOH^/ smp.

49 CH3-CH2-0-CH2-CH2- NH -CH.^/0^ -N=CH-CH=CH- ^(COCH) //~\\ ^--* smp. ^

50 CH3-0/ x\-CH2-CH2- NH -CH -N=CH-CH=CH- 185,5°C

'-' Ti i] 2 HCl/snp.

265,l C

51 liH -ch,-^°-n, -n=ch-ch=ch- snp. · :

0 T_U 142,9°C

i^VNTrCH3 52 U^/N'S^'CH2_CH2~ ^ 'CH25/0'1 -N = CH-CH=CH- srrp.

0 L!_!J 183,1°C

53 CK3-°\ /CK2_CH2~ ^ -CH -N=CH-CH=CH- SITp.

T_U 116,5°C

54 CH3~0\ 'yCH2-CH2- NH _CH2-CH OH -N=CH-CH=CH- 1/2 H20/ ' / snp.

__ 90,9°C !

Tabel ffortsat) 33 DK 171181 B1 P, 1 1 2 3 4 Fysiske L B R A =A -A =A data nr.

55 ί^Γ^Ί^'Ν |Ί^CH3 -CH -CH OH -N =CH-CH=CH- snp- 0 „ A -CH -C« _CH=CH-CH=CH- 2 «“'V' cv°<Y>cvcv 0 sg; Λ r—\ -CH -CH OH -CH=CH-CH-CH- 2 2 CH -0-(/ M-CH -CH - NH 2 L^2 H2° 3 v=y 2 2 s^p- o

197,0 C

58 L L jJ_CH -CH - ™ -CH -CH OH -CH =CH-CH =CH- g™

2 185,7°C

59 CH3-°^VCH2-CH2- CH2 -CH2“CH3 -N = CH-CH-CH- 1.5 (COOH) '-' smp. 2

O 143,8°C

61 ch3-c-ch2-ch2-ch2- HH _ch2-ch3 -N=CH-CH.CH- 2 (C00H)^ smp · 182,4°c 62 k^,vlLcH2-CH2- CH2 -CH2-CH3 -N=CH-CH.CH- 3 „cl/3 o smp.

196,5°C

63 F\_/-°-(CH2>3- m -CH2-CH3 -N=CH-CH=CH- ^

'-' 108,8°C

M iVV"3 -n^>^ch2-ch2- nh -ch2-ch3 -n=ch-ch=ch-

__0__ 152,1°C

Tabel ffortsat) 34 DK 171181 B1

Forb· L B | R1 A^-A^A4 ^Siske _______data_ /-Λ Η ' -N = CH-CH = CH- 2 ( COOH ) / 6 5 f// '\C-(CH ) - NH -CH -CH Snp. 2 \=/ 2 3 2 3 185.4¾ -N=CH-CH=CH- 2 (COOH) / 67 f -rcvcv -CH2-C„3 SJ 2 H_LI_ CH3 240,4 c

H

|^TfN^0 W

68 U >JH-CH2-CV -CH -CH -N=CH-CH=CH- smp.

3 2 3 230,0°C

70 CO-5-CH7- ™ ‘C"2"C“3 'BSC“-CB=CK· ^,°C

O

72 - CH -CH - CH -CH -CH -H=CH-CH=CH- 2.5 (COOH) li i 2 2 2 2 i smp. <

N-1- CH3 157,2°C

ίΗ3 (?H2)2- VMv^S 1 T (I (1 *(1:2)/ 73 H C-N^- N CH2 -CH2-CH3 -H=CH-CH=CH-

0 1 134,9°C

iT^V013 2 (c°oH) / 74 I- N^Μ_ΟΗ2-ΟΗ2- CH2 -CH2-CH=CH2 -N=CH-CH=CH- h q/ 0 anp.

______ 104,6°C

(E) -2-butendioat 35 DK 171181 B1 På lignende måde fremstilledes endvidere: 1 -[(2-methoxyethoxy)methyl ]-N-[1 -[2-(4-methoxyphenylJethyl] -4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amin (forbindelse 75), smp, 164,0°C som (E)-butendioat (1:2) og 5 1 -[(2-methoxyethoxy)methyl ]-N-[1 -(2-ethoxyethyl]-4-piperidinyl]-1H- benzimidazol-2-amin (forbindelse 76), smp. 160,2°C, som (E)-2-butendioat (2:3).

Eksempel 21 10 En blanding af 6 dele l-(2-bromethyl)-l,3-dihydro-2H-benzimidazol- 2-on, 7,63 dele 2-[2-[2-(4-piperidinylamino)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]ethoxy]ethanol, 3 dele natriumcarbonat og 47 dele N,N-dimethylacet-amid omrørtes natten over ved 70°C. Efter afkøling udhældtes reaktionsblandingen i vand og produktet ekstraheredes med dichlormethan. Ekstrak- 15 ten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved kolonnechromatografi på silicagel under eluering med en blanding af tri-chlormethan og methanol mættet med ammoniak (95:5 på volumenbasis). De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen krystalliseredes to gange fra 2-propanon. Produktet frafiltreredes og 20 tørredes, hvilket gav 6,8 dele (58,4%) 1,3-dihydro-1-[2-[4-[[3-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]amino]-l-piperidi-nyl]ethyl]-2H-benzimidazol-2-on, smp. 177,0°C (forbindelse 77).

På lignende måde fremstilledes: 25

Tabel 36 DK 171181 B1 cH -cb^o-r1 ο-τό^ι

Forb. r l 1 Fvsiske

L B R A

nr. data 0

78 N-CH -CH - 0 -CH -CH CH snp. 122,7°C

& 0

7g ΗΝ''^Ν-CH -CH - NH -CH -CH OH CH Slip. 184,0°C

\ / 2 2 2 2 & o 80 HN N-CH -CH - CH2 -CH2-CH3 N 2 HC1/1.5 H20/

smp. 167,0°C

o 81 CH -CH -N^N-CCH ) - NH -CH -CH N *(l:2)/smp.

32i]22 23

N— n 136,2°C

82 CH2-CH2- NH -CH2-CH3 n smp. 139,8°C

Tabel (fortsat) 37 DK 171181 B1 pnri, li Fvsiske

l-Olb.l L B R A

nr. ,____L_J____ caaa_ r's^VCH3

84 !___N U—CH -CH - NH -CH -CH., N STO. 139,5°C

2 2 23

O

CH3 I i n 85 L k 'LcH -CH - HH -CH -Cl! N *(1:2)/

2 2 2 3 snp. 204,4°C

SY^N CH3

8 6 H3cJJ-^>r>-(CH2)2' NH ''CH2'CH3 N ^P· 151,0°C

O

r WCH3 87 I- N JJ_CH -CH - CH -CH -CH„ N *(2:1)/ \/ 22 223 o '0 snp. 203,0c

O

88 CH -CH - Λη -(CH ) - CH I-CH -CH N 2 (COOH) / 3 2 i i 2 2 223 2p~,

'N —i snp. 142,2°C

90 (lTJ__CH2-CH2- CH2 -CH2-CH3 n *(3:2 )/0.5 ethanol

snp. 125,7°C

- (E) -2-butendioat 38 DK 171181 B1

Eksempel 22

En blanding af 3,1 dele 2-thiophenethanol-methansulfonat(ester), 7 dele 3-(2-ethoxyethyl)-N-(4-piperidinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin:ethandioat(l:2), 1,6 dele natriumcarbonat og 75 dele Ν,Ν-dimethyl -5 acetamid omrørtes natten over ved 80°C. Reaktionsblandingen udhældtes i vand og produktet ekstraheredes med 4-methyl-2-pentanon. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved kolonne-chromatografi på silicagel under eluering med en blanding af trichlor-methan og methanol (96:4 volumen). De rene fraktioner opsamledes og 10 elueringsmidlet afdampedes. Remanensen omdannedes til ethandioatsaltet i methanol. Saltet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 4,59 dele (52,7%) 3-(2-ethoxyethyl)-N-[l-[2-(2-thienyl)ethyl]-4-piperidinyl]-3H-imidazo[4,5-b]-pyridin-2-amin:ethandioat(l:2), smp. 218,2°C (forbindelse 91).

15

Eksempel 23

En blanding af 9,4 dele 2-chloracetonitril, 30 dele 3-(2-ethoxy-ethyl)-N-(4-piperidinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin, 11 dele natriumcarbonat og 658 dele Ν,Ν-dimethylformamid omrørtes weekenden over 20 ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen udhsldtes i vand og produktet ekstraheredes med dichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved kolonnechromatografi på silicagel under eluering med en blanding af trichlormethan og methanol (97:3 på volumenbasis). De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampe-25 des. Remanensen omrørtes i 2,2'-oxybispropan. Produktet frafiltreredes og tørredes i vakuum, hvilket gav 7,2 dele (21,0%) 4-[[3-(2-ethoxy-ethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]amino]-l-piperidinacetonitril, smp. 141,4°C (forbindelse 92).

På lignende måde fremstilledes 30 N-[l-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl)methyl]-4-piperidinyl]-3- (2-ethoxyethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin, smp. 140,7°C (forbindelse 93), 3-(2-ethoxyethyl)-N-[l-[(4-methyl-lH-imidazol-5-yl)methyl]-4-piperidinyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin, smp. 187,9°C (forbindelse 35 94), ethyl-4-[[3-(2-ethoxyethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-y1]amino]-1-piperidinacetat,ethandioat(l:2), smp. 186,5°C (forbindelse 95), 39 DK 171181 B1 3-[2-[4-[[l-[2-(dimethylamino)ethyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]ethyl]-2-methyl-4H-pyrido[1,2-a]pyri midin-4-on:(E)-2-buten-dioat(2:5),2-propanolat(l:l), smp. 174,6°C (forbindelse 96), 3-[2-[4-[[3-[2-(diethyl amino)ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]-5 ami no]-1-pi peri dinyl]ethyl]-2-methyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on,(E)- 2-butendioat(l:2)monohydrat, smp. 132,3°C (forbindelse 97) og 6-[2-[4-[[3-(2-ethoxyethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]- 1-piperidinylJethyl]-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on,(E)-2-butendioat,(2:3)hemihydrat, smp. 152,4°C (forbindelse 98).

10

Eksempel 24

En blanding af 3,7 dele [(2-bromethyl)sulfonyl]benzen, 4,34 dele 3-(2-ethoxyethyl)-N-(4-piperidinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin, 2,5 dele natriumhydrogencarbonat og 120 dele ethanol omrørtes i 2 timer ved 15 tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen filtreredes gennem diatoméjord og filtratet inddampedes. Remanensen optoges i vand og produktet ekstraheredes med 4-methyl-2-pentanon. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved kolonnechromatografi på silicagel under eluering med en blanding af trichlormethan og methanol 20 (97:3 på volumenbasis). De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen krystalliseredes fra en blanding af tetrahydro-furan og 2,2'-oxybispropan. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 2,6 dele (37,1%) 3-(2-ethoxyethyl)-N-[l-[2-(phenylsulfonyl)-ethyl]-4-piperidinyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin,hemihydrat, smp.

25 101,9°C (forbindelse 99), På lignende måde fremstilledes: 3- (2-ethoxyethyl)-N-[l-[2-(phenylthio)ethyl]-4-piperidinyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin, smp. 102,5°C (forbindelse 100), 4- [[3-(2-ethoxyethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]amino]-N-(1-30 methylethyl)-l-piperidinpropanamid, smp. 163,7°C (forbindelse 101), 3- (2-ethoxyethyl)-N-[l-(2-propenyl)-4-piperidinyl]-3H-imidazo-[4,5-b]-pyridin-2-amin,ethandioat (1:2), smp. 183,8°C (forbindelse 102) og 4- [[3-(2-ethoxyethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]-N-(1-35 methylethyl)-l-piperidinpropanamid, smp. 97,8°C (forbindelse 103).

40 DK 171181 B1

Eksempel 25

En blanding af 4,53 dele chloracetonitril, 17,3 dele 3-(2-ethoxy-ethyl)-2-(4-piperidinylmethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, 6 dele N,N-diethylethanamin og 94 dele Ν,Ν-dimethylformamid omrørtes i 3 timer ved 5 stuetemperatur. Reaktionsblandingen udhældtes i vand og produktet ekstraheredes med Ι,Ι'-oxybisethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes, hvilket gav 23,75 dele (100%) 4-[[3-(2-ethoxyethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yljmethyl]-l-piperidinacetonitril som remanens (forbindelse 104).

10

Eksempel 26

Til en omrørt blanding af 2,6 dele 2-(4-piperidinylamino)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-ethanol og 90 dele Ν,Ν-dimethylformamid sattes 0,5 dele af en 50% natriumhydriddispersion. Efter omrøring i 30 minutter 15 ved stuetemperatur tilsattes dråbevist 1,2 dele 3-brom-l-propen under afkøling. Efter endt tilsætning fortsattes omrøringen i 1 time. Reaktionsblandingen udhældtes i vand og produktet ekstraheredes med tri-chlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved kolonnechromatografi på silicagel under eluering med en 20 blanding af trichlormethan og methanol mættet med ammoniak (96:4 volumen). De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen omdannedes til ethandioatsaltet i ethanol. Saltet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 1 del (20,7%) 2-[[l-(2-propenyl)-4-piperidi -nyl]amino]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-ethanol,ethandioat (1:2), smp.

25 188,4°C (forbindelse 105).

Eksempel 27

Til en omrørt og afkølet (°C) blanding af 4,34 dele 3-(2-ethoxy-ethyl)-N-(4-piperidinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin, 1,53 dele N,N-30 diethylethanamin og 130 dele dichlormethan sattes dråbevist en opløsning af 1,63 dele ethyl-carbonochloridat i dichlormethan. Efter endt tilsætning fik blandingen lov til at antage stuetemperetur. Blandingen vaskedes med vand og det fraseparede organiske lag tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved kolonnechromatografi på silicagel 35 under eluering med en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 på volumenbasis). De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampe des. Remanensen omdannedes til (E)-2-butendioatsaltet i ethanol. Saltet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 2,02 dele (25,1%) ethyl -4-[[3- 41 DK 171181 B1 (2-ethoxyethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]amino]-l-piperidin-carboxylat,(E)-2-butendioat (2:3), smp. 153,8°C (forbindelse 106).

På lignende måde fremstilledes: ethyl-4-[[l-(2-ethoxyethyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl]amino]-1-5 piperidincarboxylat,ethandioat (2:5), smp. 157,5°C (forbindelse 107).

Eksempel 28

En blanding af 3 dele 3-(2-ethoxyethyl)-N-(4-piperidinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin, 3 dele poly(oxymethylen), 1 del af en op-10 løsning af thiophen i methanol (4%), 120 dele methanol og 5 dele kaliumacetat hydrogeneredes ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 2 dele af en 10% pal 1 adium-på-aktivkul-katalysator. Efter optagelse af den beregnede mængde hydrogen frafiltreredes katalysatoren over diatoméjord og filtratet inddampedes. Remanensen optoges i vand og behandledes med 15 en natriumhydroxidopløsning. Produktet ekstraheredes med dichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen omdannedes til hydrochloridsaltet i 2-propanon og 2-propanol. Saltet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 2 dele (72,8%) 3-(2-ethoxyethyl)-N-(l-methyl-4-piperidinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin,dihydrochlorid, smp.

20 260,4°C (forbindelse 108).

På lignende måde fremstilledes: 1-(2-ethoxyethyl)-N-(l-methyl-4-piperidinyl)-lH-imidazo[4,5-b]-pyridin-2-amin,(E)-2-butendioat (1:2), smp. 163,7°C (forbindelse 195) og

Tabel 42 DK 171181 B1 i

CH2-CH2-OR

-O—iå^i

Forb. l R1 A1 Fysiske data nr.

110 CH - -CH^^O N smp. 136,2°C

nu

111 CH3- -CH2-CH2OH N snp. 117,0°C

112 C6Hll" c ~CH2"CH3 N 2 (COOH)2/smP· 202,2°C

114 (ch3)2-ch- -ch2-ch3 N 2 (COOH^émp. 200,0°c

115 CH3-CH2- -CH2“CH3 N 2 (C°0H)2/-snp. 200,5°C

116 CV_-ch2~CH3 N 2 (COOH)2/snp. 159,2°C

43 DK 171181 B1 På lignende måde fremstilledes endvidere l-[(2-methoxyethoxy)methyl]-N-(l-methyl-4-piperidinyl)-lH-benz-imidazol-2-amin (forbindelse 118), smp. 200,5°C som (E)-2-butendioat (1:2) og 5 N-ethyl-N-[2-[2-[(1-methyl-4-piperidinyl)amino]-3H-imidazo[4,5-b]- pyridiη-1-yl]ethyl]acetamid (forbindelse 119).

Eksempel 29

En blanding af 28 dele 2-(4-piperidinylamino)-3H-imidazo[4,5-b]-10 pyridin-3-ethanol, 20 dele benzaldehyd, 2 dele af en opløsning af thio-phen i methanol (4%) og 160 dele methanol hydrogeneredes ved normalt tryk og stuetemperatur med 3 dele af en 10% palladium-på-aktivkul-kata-lysator. Efter optagelse af den beregnede mængde hydrogen frafiltreredes katalysatoren og filtratet inddampedes. Remanensen optoges i trichlor-15 methan, og blandingen ekstraheredes med en sur, vandig opløsning.

Ekstrakten vaskedes tre gange med trichlormethan og behandledes med en natriumhydroxidopløsning. Produktet ekstraheredes med dichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen omrørtes i 1,Γ-oxybisethan. Det faste produkt frafiltreredes og tørredes, hvilket 20 gav 25,2 dele (65,1%) 2-[[l-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]amino]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-ethanol, smp. 125,7°C (forbindelse 120).

På lignende måde fremstilledes:

Tabel 44 DK 171181 B1

CH -CH -o-R

5 ^ I .

H C-N )-B-V O A

3 ^τχ.Λ· 4 10

Forb.

nr. B R1 A^=A^-A3=A4 Fysiske data

121 NH -H -N=CH-CH=CH- 2 HC1/2 H20/ smp. 247,3°C

15

122 NH -CH2-CH2-OH -CH=CH-CH=CH- 2 (C00H)/smp. 181,3°C

126 CH2 -CH2-CH3 -N=CH-CH=CH- (E)-2-butendioat(l:2)

Smp. 143,2°C

20

Eksempel 30

En blanding af 2,4 dele 2-brom-5-methyl-l,3,4-thiadiazol, 5 dele N-25 [l-(2-aminoethyl)-4-piperidiny^]-3-(2-ethoxyethyl)-3H-imidazo[4,5-b]-pyridin-2-amin, 1,6 dele natriumcarbonat og 47 dele N,N-dimethylacetamid omrørtes natten over ved 120°C. Efter afkøling udhældtes reaktionsblandingen i vand og produktet ekstraheredes med trichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved kolonne-30 chromatografi på silicagel under eluering med en blanding af trichlor-methan og methanol mættet med ammoniak (97:3 på volumenbasis). De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen omdannedes til ethandioatsaltet i ethanol. Saltet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 1,23 dele (13,2%) 3-(2-ethoxyethyl)-N-[l-[2-[(5-methyl-35 1,3,4-thiadiazol-2-yl)amino]ethyl]-4-piperidinyl]-3H-imidazo[4,5-b]-pyridin-2-amin,ethandioat(l:2),hemihydrat, smp. 197,3°C (forbindelse 129).

DK 171181 Bl 45 På lignende måde fremstilledes også N-[2-[4-[[3-(2-ethoxyethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]- l-piperidinyl]ethyl]thiazol-2-amin (forbindelse 130).

5 Eksempel 31

En blanding af 1,7 dele 2-chlorpyrimidin, 4,33 dele 4-[[3-(2-ethoxyethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]-1-pi peri din-ethan-amin, 1,7 dele natriumhydrogencarbonat og 40 dele ethanol omrørtes natten over ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen inddampe-10 des og remanensen udhældtes i vand. Produktet ekstraheredes med tri-chlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved kolonnechromatografi på silicagel under eluering med en blanding af trichlormethan og methanol mættet med ammoniak (95:5 på volumenbasis). De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampe-15 des. Remanensen omdannedes til ethandioatsaltet i en blanding af ethanol og 2-propanon. Saltet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 4,97 dele (48,7%) N-[2-[4-[[3-(2-ethoxyethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yldimethyl ]-1-pi peri d i nyl]ethyl]-2-pyri mi di nami n,ethandi oat (1:3), smp.

119,7°C (forbindelse 131).

20 På lignende måde fremstilledes 3-(2-ethoxyethyl)-N-[l-[2-(2-pyrimidinylamino)ethyl]-4-piperidi-nyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin, smp. 149,6°C (forbindelse 132).

Eksempel 32 25 Til en omrørt blanding af 1 del af en 50% natriumhydriddispersion og 94 dele Ν,Ν-dimethylformamid sattes dråbevist en opløsning af 5,5 dele 4-[[3-(2-ethoxyethyl)-3H-imidazo[4,5-bjpyridin-2-yl]amino]-1-piperidinethanol i Ν,Ν-dimethylformamid. Efter endt tilsætning fortsattes omrøringen i 15 minutter ved stuetemperatur. 1,9 dele 2-chlor-30 pyrimidin tilsattes portionsvis og efter endt tilsætning fortsattes omrøring i 2 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen dekompo-neredes med vand og produktet ekstraheredes med dichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved kolonnechromatografi på silicagel under eluering med en blanding af trichlor-35 methan og methanol (95:5 volumen). De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen omdannedes til ethandioatsaltet i ethanol. Saltet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 3,4 dele (34,8%) 3-(2-ethoxyethyl)-N-(l-[2-(2-pyrimidinyloxy)ethyl]-4-piperidinyl]-3H- 46 DK 171181 B1 imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin,ethandioat (1:2), snip. 185,7°C (forbindelse 133).

På lignende måde fremstilledes: 3-(2-ethoxyethyl )-2-[[l-[2-(2-pyrimidinyloxy)ethyl]-4-piperidinyl]-5 methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin,ethandioat (1:2), smp. 140,2°C (forbindelse 134).

Eksempel 33

En blanding af 1,5 dele isothiocyanatomethan, 6,6 dele N-[l-(2-10 aminoethyl )-4-piperidinyl]-3-(2-ethoxyethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin og 135 dele tetrahydrofuran omrørtes natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen inddampedes og remanensen rensedes ved kolon-nechromatografi på silicagel under eluering med en blanding af trichlor-methan og methanol (96:4 volumen). De rene fraktioner opsamledes og 15 elueringsmidlet afdampedes. Remanensen omdannedes til ethandioatsaltet i ethanol. Saltet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 1,2 dele (9,9%) N-[2-[4-[[3-(2-ethoxyethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]amino]-l-piperidinylJethyl]-Ν'-methylthiourinstof,ethandioat(l:2),monohydrat, smp. 166,8°C (forbindelse 135).

20

Eksempel 34

Til en omrørt og afkølet (-10°C) blanding af 15 dele carbondi-sulfid, 6,2 dele N,N-methantetraylbis[cyclohexanamin] og 90 dele tetrahydrofuran sattes dråbevist en opløsning af 8,6 dele 4-[[3-(2-ethoxy-25 ethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]-l-piperidinethanamin i tetrahydrofuran. Efter endt tilsætning omrørtes reaktionsblandingen i 1 time ved stuetemperatur. Blandingen inddampedes, hvilket gav 11,2 dele (100%) 3-(2-ethoxyethyl)-2-[[l-(2-isothiocyanatoethyl)-4-piperidinyl]-methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin som remanens (forbindelse 136).

30 På lignende måde fremstilledes 3-(2-ethoxyethyl)-N-[l-(2-isothiocyanatoethyl)-4-piperidinyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin som remanens (forbindelse 137).

Eksempel 35 35 En blanding af 3,3 dele 3,4-pyridindiamin, 11,2 dele 3-(2-ethoxy- ethyl)-2-[[1-(2-i sothiocyanatoethyl)-4-pi peridi nylJmethyl]-3H-imidazo-[4,5-b]pyridin og 90 dele tetrahydrofuran omrørtes natten over ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen inddampedes, hvilket gav 47 DK 171181 B1 14,5 dele (100%) N-(4-amino-3-pyridinyl)-N'-[2-[4-[[3-(2-ethoxyethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]methyl ]-1-pi perid inyl]ethyl]thiourinstof som remanens (forbindelse 138).

På lignende måde fremstilledes 5 N-(4-amino-3-pyridinyl)-N,-[2-[4-[[3-(ethoxyethyl)-3H-imidazo- [4,5-b]pyridin-2-yl]amino]-l-piperidinyl]ethyl]thiourinstof som remanens (forbindelse 139).

Eksempel 36 10 En blanding af 14,5 dele N-(4-amino-3-pyridinyl)-N/-[2-[4-[[3-(2- ethoxyethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]-l-piperidinyl]-ethyljthiourinstof, 9,7 dele kviksølv(II)oxid og 90 dele tetrahydrofuran omrørtes i 1 time ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen filtreredes i varm tilstand gennem diatoméjord, og filtratet inddampe-15 des. Remanensen rensedes ved kolonnechromatografi på silicagel under eluering med en blanding af trichlormethan og methanol mættet med ammoniak (90:10 på volumenbasis). De rene fraktioner opsamledes og elue-ringsmidlet afdampedes. Remanensen omdannedes til (E)-2-butendioatsaltet i ethanol. Saltet frafiltreredes og tørredes ved 90°C, hvilket gav 6,78 20 dele (24,5%) N-[2-[4-[[3-(2-ethoxyethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-2-amin,(E)-2-butendioat(l:4),hemihydrat, smp. 171,4°C (forbindelse 140).

På lignende måde fremstilledes 3-(2-ethoxyethyl)-N-[l-[2-[(lH-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl) amino]-25 ethyl]-4-piperidinyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin,(E)-2-butendioat (2:9), smp. 193,6°C (forbindelse 141).

Eksempel 37

Til en omrørt blanding af 1,12 dele 3-furancarboxylsyre, 2,02 dele 30 Ν,Ν-diethylethanamin og 195 dele dichlormethan sattes 2,6 dele 2-chlor- 1-methylpyridiniumiodid ved stuetemperatur. Efter omrøring i 1 time tilsattes 3,3 dele N-[l-(2-aminoethyl)-4-piperidinyl]-3-(2-ethoxyethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin, og blandingen omrørtes natten over ved stuetemperatur. Blandingen udhældtes i vand og lagene frasepareredes.

35 Det organiske lag tørredes, filtrereredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved kolonnechromatografi på silicagel under eluering med en blanding af trichlormethan og methanol (96:4 volumen). De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen omdannedes til 48 DK 171181 B1 ethandioatsaltet i ethanol. Saltet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 2,19 dele (36,1%) N-[2-[4-[[3-(2-ethoxyethyl)-3H-imidazo[4,5-bj-pyridin-2-yl]amino]-l-piperidinyl]ethyl]-3-furancarboxamid,ethandi oat (1:2), smp. 160,7°C (forbindelse 142).

5 På lignende måde fremstilledes også N-[2-[4-[[3-(2-ethoxyethyl)-3H-imidazo[4,5-bjpyridin-2-yl]amino]-l-piperidinyljethyl]-1-methyl-lH-pyrrol-2-carboxamid,ethandioat (1:2), smp. 188,0°C (forbindelse 143), N-[2-[4-[[3-(2-ethoxyethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yljmethylj-10 1-piperidinyljethyl]-2-thiazolcarboxamid, smp. 116,7°C (forbindelse 144), N-[2-[4-[[3-(2-ethoxyethyl)-3H-imidazo[4,5-bjpyridin-2-yl]methylj- l-piperidinyl]ethyl]-3-furancarboxamid,ethandioat (1:1), smp. 207,5°C (forbindelse 145), 15 N-[2-[4-[[3-(2-ethoxyethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]methylj- 1-piperidinyl]ethyl]-1-methyl -lH-pyrrol-2-carboxamid, smp. 145,2°C (forbindelse 146) og 2-amino-N-[2-[4-[[3-(2-ethoxyethyl)-3H-imidazo[4,5-bjpyridin-2-yljmethyl]-1-p i per i d i ny1 jethyljbenzamid (forbindelse 147).

20

Eksempel 38

Oxiran bobledes i 15 minutter gennem en omrørt blanding af 8,7 dele 3-(2-ethoxyethyl)-N-(4-piperidinyl)-3H-imidazo[4,5-bjpyridin-2-amin og 160 dele methanol. Efter omrøring i 2 timer ved stuetemperatur ind-25 dampedes blandingen. Remanensen rensedes ved kolonnechromatografi på silicagel under eluering med en blanding af trichlormethan og methanol mættet med ammoniak (95:5 på volumenbasis). De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen omrørtes i 2,2'-oxybis-propan. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 4,4 dele 30 (43,9%) 4-[[3-(2-ethoxyethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yljami noj-1- piperidinethanol, smp. 94,3°C (forbindelse 148).

På lignende måde fremstilledes også 4-[[3-(2-ethoxyethyl)-3H-imidazo[4,5-bjpyridin-2-yl]methyl-l-piperidinethanol,(E)-2-butendioat (2:3), smp. 146,8°C (forbindelse 149).

35 49 DK 171181 B1

Eksempel 39

En blanding af 5,4 dele 2-(phenoxymethyl)oxiran, 7,0 dele 3-(2-ethoxyethyl)-N-(4-piperidinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin,ethan-dioat (1:2), 6,4 dele natriumcarbonat og 64 dele 2-propanol omrørtes i 5 20 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen inddampedes og remanensen optoges i vand. Produktet ekstraheredes med 4-methyl-2-pentanon. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved kolonnechromatografi på silicagel under eluering med en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 på volumenbasis). De rene 10 fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen omdannedes til hydrochloridsaltet i en blanding af 2-propanol og ethanol. Saltet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 3,1 dele (40,3%) 4-[[3-(2-ethoxyethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]amino]-ar-(phenoxymethyl)-l-piperidinethanoljdihydrochlorid, smp, 250,7°C (forbindelse 150).

15

Eksempel 40

En blanding af 1,58 dele 2-ethenylpyridin, 7 dele 3-(2-ethoxy-ethyl )-N-(4-piperidinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin,ethandi oat (1:2), 1,8 dele natriumcarbonat og 80 dele 1-butanol omrørtes natten 20 over ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen inddampedes og remanensen optoges i trichlormethan. Det organiske lag vaskedes to gange med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen omdannedes til hydrochloridsaltet i 2-propanol. Saltet frafiltreredes og tørredes ved 100°C, hvilket gav 1,67 dele (21,7%) 3-(2-ethoxyethyl)-N-[l-[2-(2-25 pyridinyl)ethyl]-4-pi peridinyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin,tri-hydrochlorid,hemihydrat, smp. 229,1°C (forbindelse 151).

På lignende måde fremstilledes ligeledes 3-(2-ethoxyethyl)-2-[[l-[2-(2-pyri di nyl) ethyl]-4-pi peridi nyl]-methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin:ethandioat (1:3), smp. 157,8°C (for-30 bindelse 152).

Eksempel 41

Til en omrørt blanding af 4,32 dele N-[l-(2-ethoxyethyl)-4-piperi-dinyl]-lH-benzimidazol-2-amin og 135 dele Ν,Ν-dimethylformamid sattes 35 0,75 dele af en 50% natriumhydriddispersion under nitrogenatmosfære.

Efter omrøring i 30 minutter ved stuetemperatur sattes dråbevist ved 50°C en opløsning af 1,63 dele l-chlor-2-ethoxyethan i Ν,Ν-dimethyl-formamid til den således opnåede blanding. Efter endt tilsætning fort- 50 DK 171181 B1 sattes omrøringen natten over ved 50°C. Reaktionsblandingen udhældtes i vand og produktet ekstraheredes med 4-methyl-2-pentanon. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved kolonne-chromatografi på silicagel under eluering med en blanding af trichlor-5 methan og methanol mættet med ammoniak (98:2 på volumenbasis). De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen omdannedes til ethandioatsaltet i ethanol. Saltet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 3,2 dele (39,5%) l-(2-ethoxyethyl)-N-[l-(2-ethoxyethyl)-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amin,ethandioat (1:2), smp. 184,7°C 10 (forbindelse 153).

På lignende måde fremstilledes også DK 171181 Bl 51

Tabel CH2-CH2-0-H1 5 L-l/ \-NH — S' N\i/A^A2 w . 'λ3 \ A ^ 4

Forb. i i 7 -k λ L gr A _A -a -a Fysiske data 10 154 CH3- o -CH -CH -CH=CH-CH=CH- 2 (COOH) /

smp. 2i4?8°C

155 CH3-0-0 (ch2)2~ 0 -CH2-CH3 “CH=CH-CH=CH- 2 (COOH) /

smp. 230?0°C

156 CH3-CH2-0-(CH2)2- O -phenyl -CH=CH-CH=CH- snp. 158.8eC

157 CH3- O -phenyl -CH=CH-CH=CH- smp. 154.leC

158 CH3~°-^~~^-(CH2) 2~ ° ~Phenyl -CH=CH-CH=CH- smp. 131.5eC

159 CH3- 0 -CH=CH2 -CH=CH-CH=CH- snp. 128.8eC

161 CH - O -CH -CH=CH-CH=CH- *(1:2) I

_ ___I smp. 201.6°C 1 20 *= (E)-2-butendioat og ethyl-4-[[1-[(methoxyethyoxy)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidincarboxyl at, smp. 102,2°C (forbindelse 167).

25

Eksempel 42

Til en omrørt blanding af 4,13 dele 2-[(1-methyl-4-piperidinyl)-amino]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-ethanol og 90 dele N,N-dimethylform-amid sattes 0,75 dele af en 50% natriumhydriddispersion. Efter omrøring 30 i 30 minutter ved stuetemperatur tilsattes 1,7 dele 2-chlorpyrimidin. Blandingen omrørtes i 1 time ved stuetemperatur, og reaktionsblandingen udhældtes i vand. Produktet ekstraheredes med trichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen krystalliseredes fra acetonitril. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 1,7 dele 35 (32,0%) N-(1-methyl-4-piperidinyl)-3-[2-(2-pyrimidinyloxy)ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin, smp. 158,1°C (forbindelse 168).

52 DK 171181 B1 På lignende måde fremstilledes også N-(4-piperidinyl)-3-[2-(2-pyrimidinyloxy)ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]-pyridin-2-amin,ethandioat (1:2), smp. 172,4°C (forbindelse 169), N-(1-methyl-4-piperidinyl)-3-[2-(2-propenyloxy)ethyl]-3H-imidazo-5 [4,5-b]pyridin-2-amin,ethandioat (1:2), smp. 188,1°C (forbindelse 170), 2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-3-[2-(2-propenyloxy)-ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin som remanens (forbindelse 171), ethyl -hexahydro-4-[[l-[2-(2-pyrimidinyloxy)ethyl]-lH-benzimidazol- 2-yl]amino-lH-azepin-l-carboxylat som remanens (forbindelse 172) og 10 N-(1-methyl-4-piperidinyl)-3-[2-(2-propynyloxy)ethyl]-3H-imidazo- [4,5-b]pyridin-2-amin,(E)-2-butendioat (1:3), smp. 196,2°C (forbindelse 173).

Eksempel 43 15 Til en omrørt opløsning af 11,9 dele 2-[[l-(phenylmethyl)-4-piperi- dinyl]amino]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-ethanamin i 160 dele N,N-di-methylformamid sattes 4,41 dele chlormyresyreethylester og 4,05 dele Ν,Ν-diethylethanamid. Reaktionsblandingen opvarmedes langsomt til 50°C og omrørtes først i 18 timer ved denne temperatur og derefter i 18 timer 20 ved 70°C. Reaktionsblandingen inddampedes og remanensen optoges i en opløsning af natriumcarbonat i vand. Produktet ekstraheredes med dichlormethan. Ekstrakten vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved kolonnechromatografi på sil icagel under eluering med en blanding af trichlormethan og methanol (90:10 på volu-25 menbasis). De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen omdannedes til ethandioatsaltet i 2-propanol. Saltet frafil-treredes og krystalliseredes to gange fra ethanol. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 6,6 dele (26,7%) ethyl-N-[2-[2-[[l-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]amino]-3H-imidazo[4,5-d]pyridin-3-yl]-30 ethyl]glycin,ethandioat(l:3),monohydrat, smp. 169,5°C (forbindelse 174).

Eksempel 44

En blanding af 1,6 dele poly(oxymethylen), 8,1 dele ethyl-4-[[l-(2-aminoethyl)-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-l-piperidincarboxylat og 200 de-35 le methanol hydrogeneredes ved normalt tryk og stuetemperatur med 2 dele af en 10% palladium-på-aktivkul-katalysator. Efter optagelse af den beregnede mængde hydrogen frafiltreredes katalysatoren og filtratet inddampedes. Remanensen rensedes ved kolonnechromatografi på silicagel 53 DK 171181 B1 under eluering med en blanding af trichlormethan og methanol mættet med ammoniak (95:5 på volumenbasis). De rene fraktioner opsamledes og elue-ringsmidlet afdampedes, hvilket gav 9,2 dele (100%) ethyl-4-[[l-[2-(di-methylamino)ethyl]-IH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidincarboxylat som 5 remanens (forbindelse 175).

Eksempel 45 7,8 dele N-ethyl-2-[[l-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]amino]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-ethanamin optoges i 75 dele trichlormethan. 1,51 10 dele eddikesyreanhydrid tilsattes (exoterm reaktion). Reaktionsblandingen omrørtes i 18 timer ved stuetemperatur. Blandingen chromatografe-redes på silicagel under eluering med en blanding af trichlormethan og methanol mættet med ammoniak (95:5 på volumenbasis). De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen optoges i methyl -15 benzen og blandingen inddampedes igen, hvilket gav 8,5 dele (100%) N-ethyl-N-[2-[2-[[l-(phenylmethyl)-4-piperidinyl ]amino]-3H-imidazo[4,5-b]-pyridin-3-yl]ethylJacetamid som remanens (forbindelse 176).

Eksempel 46 20 En blanding af 2,7 dele af en 50% natriumhydriddispersion og 282 dele Ν,Ν-dimethylformamid omrørtes ved stuetemperatur under nitrogenatmosfære. 18,8 dele ethyl-4-[[3-(2-ethoxyethyl)-3H-imidazo[4,5-b]-pyridin-2-yl]amino]-l-piperidincarboxylat sattes portionsvist til ovennævnte blanding. Efter endt tilsætning fortsattes omrøringen i 1 time 25 ved stuetemperatur. 10 dele (brommethyl)benzen tilsattes dråbevist og efter endt tilsætning fortsattes omrøringen i 1 time. Reaktionsblandingen dekomponeredes med vand og produktet ekstraheredes med 4-methyl-2-pentanon. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved kolonnechromatografi på silicagel under eluering med en 30 blanding af af trichlormethan og ethanol (98:2 på volumenbasis). De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen krystalliseredes fra 2,2'-oxybispropan. Produktet frafi 1 treredes og tørredes, hvilket gav 3,2 dele (13,6%) ethyl-4-[[3-(2-ethoxyethyl)-3H-imidazo-[4,5-b]pyridin-2-yl](phenylmethyl)amino]-l-piperidincarboxylat, smp.

35 115,0°C (forbindelse 177).

På lignende måde fremstilledes også ethyl-4-[[3-(2-ethoxyethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]methyl-amino]-1-piperidincarboxylat som remanens (forbindelse 178).

54 DK 171181 B1

Eksempel 47

En blanding af 23,75 dele 4-[[3-(2-ethoxyethyl)-3H-imidazo[4,5-b]-pyridin-2-yl]methyl]-l-piperidinacetonitril og 400 dele methanol mættet med ammoniak hydrogeneredes ved normalt tryk og stuetemperatur med 6 5 dele af en Raney nikkel-katalysator. Efter optagelse af den beregnede mængde hydrogen frafiltreredes katalysatoren og filtratet inddampedes, hvilket gav 22,7 dele (100%) 4-[[3-(2-ethoxyethyl)-3H-imidazo[4,5-b]-pyridin-2-yl]methyl]-l-piperidinethanamin som remanens (forbindelse 179).

10 På lignende måde fremstilledes ligeledes N-[l-(2-aminoethyl)-4-piperidinyl]-3-(2-ethoxyethyl)-3H-imidazo-[4,5-b]pyridin-2-amin som remanens (forbindelse 180).

Eksempel 48 15 En blanding af 10,4 dele ethyl-4-[[l-(cyanomethyl)-lH-benzimidazol- 2-yl]amino]-l-piperidincarboxylat og 160 dele methanol mættet med ammoniak hydrogeneredes ved normalt tryk og stuetemperatur med 2 dele af en Raney nikkel-katalysator. Efter optagelse af den beregnede mængde hydrogen, frafiltreredes katalysatoren og filtratet inddampedes. Remanensen 20 rensedes ved kolonnechromatografi på silicagel under eluering med en blanding af trichlormethan og methanol (90:10 på volumenbasis). De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen omdannedes til ethandioatsaltet i 2-propanol. Saltet frafiltreredes og krystalliseredes fra ethanol. Produktet frafi 1 treredes og tørredes, hvilket 25 gav 6,5 dele (39,5%) ethyl-4-[[l-(2-aminoethyl)-lH-benzimidazol-2-yl]-amino-[l-piperidincarboxylat,ethandi oat,(l:2)monohydrat, smp. 176,1°C (forbindelse 181).

Eksempel 49 30 En blanding af 5,5 dele ethyl-4-[[3-(2-ethoxyethyl)-3H-imidazo- [4,5-b]pyridin-2-yl]amino]-l-piperidinacetat, 15 dele af en 1 N natriumhydroxidopløsning, 100 dele vand og 16 dele ethanol omrørtes natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen inddampedes. Remanensen optoges i vand, vaskedes med dichlormethan og rensedes ved kolonnechromatografi 35 på silicagel under eluering med en blanding af trichlormethan og methanol mættet med ammoniak (80:20 på volumenbasis). De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen krystalliseredes fra 2-propanol. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 1 del 55 DK 171181 B1 (19,1%) 4-[[3-(2-ethoxyethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]amino]-l-piperidin-eddikesyre, smp. 227,3°C (forbindelse 182).

Eksempel 50 5 2,4 dele af en 50% natriumhydriddispersi on sattes portionsvis til 147 dele Ν,Ν-dimethylformamid under nitrogenatmosfære. Efter endt tilsætning sattes 12,5 dele N-[l-(2-ethoxyethyl)-4-piperidinyl]-lH-benz-imidazol-2-amin portionsvis til ovennævnte blanding. Efter endt tilsætning fortsattes omrøringen i 1 time ved stuetemperatur. Blandingen afkø-10 ledes og 9,85 dele 2-(brommethoxy)ethylacetat tilsattes (exoterm reaktion). Reaktionsblandingen omrørtes i 2 timer ved stuetemperatur. Blandingen dekomponeredes med vand og produktet ekstraheredes med trichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. En blanding af remanensen og 160 dele methanol mættet med ammoniak omrørtes i 5 timer 15 ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen inddampedes og remanensen rensedes ved kolonnechromatografi på silicagel under eluering med en blanding af trichlormethan og methanol mættet med ammoniak (95:5 på volumenbasis). De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen krystalliseredes fra 4-methyl-2-pentanon. Produktet fra-20 filtreredes og tørredes, hvilket gav 0,98 dele (6,3%) 2-[2-[2-[[l- (ethoxyethyl)-4-piperidinyl]amino]-lH-benzimidazol-l-yl]methoxy]ethanol, smp. 109,0°C (forbindelse 183).

På lignende måde fremstilledes også ethy1 -4-[[1-[(2-hydroxyethoxy)methy1]-IH-benz i mi dazol-1-yl]ami no]-25 1-piperidincarboxylat, smp. 142,8°C (forbindelse 184), 2-[[2-[[l-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-4-piperidinyl]amino]-lH-benz-imidazol-l-yl]methoxy]ethanol, smp. 142,0°C (forbindelse 185) og 2-[[2-[(1-methyl-4-piperidinyl)amino]-lH-benzimidazol-l-yl]-meth-oxy]ethanol (forbindelse 186), smp. 192,1°C som (E)-2-butendioat (1:2).

30

Eksempel 51

En blanding af 20 dele ethyl-[2-[2-[[l-(phenylmethyl)-4-piperidi-nyl]amino]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]ethyl]carbamat, 26,3 dele kaliumhydroxid og 200 dele 2-propanol omrørtes i 1,5 timer ved tilbage-35 svalingstemperatur. Reaktionsblandingen inddampedes og remanensen optoges i vand. Blandingen inddampedes igen. Remanensen optoges i en lille mængde vand, og produktet ekstraheredes med dichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved kolonne- 56 DK 171181 B1 chromatografi på silicagel under eluering med en blanding af trichlor-methan og methanol mættet med ammoniak (90:10 på volumenbasis). De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen kogtes i 2,2'-oxybispropan (+ aktivkul), og blandingen filtreredes gennem dia-5 toméjord. Filtratet krystal!i seredes. Det krystalli serede produkt fra-filtreredes (filtratet gemtes) og tørredes, hvilket som en første fraktion gav 6,7 dele (40,6%) 2-[[l-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]amino]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-ethanamin. Filtratet, der blev gemt bort (se ovenfor) inddampedes, hvilket som en anden fraktion gav 6,6 dele (40,0%) 10 2-[[1-(phenyl methyl)-4-piperi dinyl]amino]-3H-imidazo[4,5-b]pyri din-3-ethanamin. Det samlede udbytte var 13,3 dele (80,6%) 2-[[1 -(phenyl-methyl)-4-piperidinyl]amino]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-ethanamin, smp.

101,7°C (forbindelse 187).

På lignende måde fremstilledes også 15 N-ethyl-2-[[1-(phenyl methyl)-4-piperi dinyl]amino]-3H-imidazo- [4,5-b]pyridin-3-ethanamin,trihydrochlorid, smp. 279,4°C (forbindelse 188).

Eksempel 52 20 Til en omrørt opløsning af 3,46 dele ethyl-N-[2-[2-(4-piperidinyl- amino)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]ethyl]glycin og 25 dele vand sattes 1,12 dele kaliumhydroxid. Efter omrøring i 18 timer ved stuetemperatur vaskedes reaktionsblandingen med dichlormethan og forsyredes med koncentreret saltsyre. Blandingen inddampedes til tørring og remanensen 25 rensedes ved reversfase-chromatografi (HPLC) på en "Li Chroprep RP 18"-kolonne under anvendelse af en blanding af 80% methanol og 20% vand indeholdende 0,25% ammoniumacetat som elueringsmiddel. Den ønskede fraktion opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen omdannedes til hydrochloridsaltet i 2 propanol, ethanol og hexan. Saltet tørredes, 30 hvilket gav 1,18 dele (26,4%) N-[2-[2-(4-piperidinylamino)-3H-imidazo-[4,5-b]pyridin-3-yl]ethyl]glycin,dihydrochlorid,trihydrat, smp. 242,6°C (forbindelse 189).

På lignende måde fremstilledes ligeledes a-[2-[2-[(l-methyl-4-piperidinyl)amino]-3H-imidazo[4,5-]pyridin-3-35 yl]ethyl]oxy]eddikesyre (forbindelse 190), smp. 214,8°C og a-(2-[2-[[l-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]amino]-3H-imidazo[4,5-b]-pyridin-3-yl]ethyl]oxy]eddikesyre (forbindelse 191), smp. 140,1°C som hemihydrat.

57 DK 171181 B1

Eksempel 53

Til en omrørt blanding af 21 dele af en 1 molær 1ithium-tetrahydro-al umi natopløsning i Ι,Γ-oxybisethan i 45 dele tetrahydrofuran sattes dråbevist en opløsning af 4,9 dele ethyl-4-[[3-(2-ethoxyethyl)-3H-5 imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]methylamino]-l-piperidincarboxylat i 45 dele tetrahydrofuran i løbet af 10 minutter under nitrogenatmosfære. Efter endt tilsætning fortsattes omrøringen i 1 time ved tilbagesvalingstemperatur. Efter afkøling dekomponeredes reaktionsblandingen med ethyl -acetat, en 15% natriumhydroxidopløsning og 5 dele vand. Blandingen fil-10 treredes gennem diatoméjord og filtratet inddampedes. Remanensen rensedes ved kolonnechromatografi på silicagel under eleuring med en blanding af trichlormethan, methanol og methanol mættet med ammoniak (95:2,5:2,5 på volumenbasis). De rene fraktioner opsamledes og elue-ringsmidlet afdampedes. Remanensen omdannedes til (E)-2-butendioatsaltet 15 i 2 propanol. Saltet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 3,2 dele (40,5%) 3-(2-ethoxyethyl)-N-methyl-N-(l-methyl-4-piperidinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin,(E)-2-butendioat (2:5), smp. 153,5°C (forbindelse 192).

På lignende måde fremstilledes ligeledes 20 3-(2-ethoxyethyl)-N-(l-methyl-4-piperidinyl)-N-phenylmethyl) -3H- imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin,hemihydrat, smp. 68,3°C (forbindelse 193).

C. Farmakologiske eksempler

De nyttige antihistaminegenskaber af forbindelserne med formel (I) 25 belyses ved følgende test.

Eksempel 54

Beskyttelse af rotter mod forbindelse 48/80-induceret lethal itet

Forbindelse 48/80, en blanding af oligomerer opnået ved kondensa-30 tion af 4-methoxy-N-methylbenzenethanamin og formaldehyd er blevet beskrevet som et kraftigt histamin-frigørende middel (Int. Arc. Allergy, 13, 336 (1958)). Beskyttelsen mod lethal kredsløbskollaps induceret af forbindelse 48/80 synes at være en enkelt måde til kvantitativ vurdering af antihistamin-aktiviteten af testforbindelserne. Til testen anvendtes 35 hanrotter af en indavlet Wistar stamme, hvilke rotter havde en vægt på 240-260 g. Efter faste natten over overførtes rotterne til konditionerede laboratorier (temperatur = 21 ± 1°C, relativ fugtighed = 65 ± 5%). Rotterne behandledes subkutant eller oralt med en testforbindelse eller 58 DK 171181 B1 med opløsningmidlet (0,9% NaCl-opløsning). 1 time efter behandlingen injiceredes en frisk opløsning i vand af forbindelse 48/80 intravenøst i en dosis på 0,5 mg/kg (0,2 ml/100 g legemsvægt). Ved kontrolforsøg, hvor 250 opløsningsmiddel-behandlede dyr injiceredes med standarddosen af 5 forbindelse 48/80, overlevede ikke mere end 2,8% af dyrene ud over 4 timer. Overlevelse ud over 4 timer betragtedes derfor som et sikkert kriterium for en beskyttende virkning ved lægemiddeladministration. ED50-værdierne for forbindelserne med formel (I) er anført i tabel I. EDgg-værdierne er de værdier i mg/kg legemsvægt, hvor de afprøvede for-10 bindeiser beskytter 50% af forsøgsdyrene mod forbindelse 48/80-induceret lethal itet.

59 DK 171181 B1

Tabel I

Forbindelse ED[-q ^ mg/kg nr * legemsvægt 45 0.02 46 0.01 59 0.02 61 0.04 62 0.04 63 0.04 64 0.02 65 0.02 67 0.02 68 0.04 70 0.04 73 0.01 80 0.02 82 0.04 100 0.04 108 0.04 115 0.04 126 0.04 131 0.02 132 0.01 133 0.02 134 0.005 141 0.02 142 0.04 143 0.02 144 0.02 151 0.02 152 0.005 DK 171181 Bl 60 D. Præparateksempler

De følgende formuleringer eksemplificerer typiske farmaceutiske præparater i en enhedsdosisform, der er egnet til systemisk administrering til dyr og mennesker i overensstemmelse med den foreliggende opfindelse. I 5 de følgende eksempler henviser udtrykket "Aktiv ingrediens" til en forbindelse med formel (I) eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.

Eksempel 55 Orale dråber 10 500 g aktiv ingrediens opløstes i 0,5 liter 2-hydroxypropansyre og 1,5 liter polyethylenglycol ved 60-80°C. Efter afkøling til 30-40°C tilsattes 35 liter polyethylenglycol og blandingen omrørtes grundigt. Derefter tilsattes en opløsning af 1750 g natriumsaccharin i 2,5 liter renset vand, og under omrøring tilsattes 2,5 liter kakaoaroma og poly-15 ethylenglycol q.s. til et volumen på 50 liter, hvilket gav en oral dråbeopløsning indeholdende 10 mg aktiv ingrediens pr. ml. Den resulterende opløsning fyldtes på egnede beholdere.

Eksempel 56 20 Oral opløsning 9 g methyl-4-hydroxybenzoat og 1 g propyl-4-hydoxybenzoat opløstes 1 4 liter kogende, renset vand. I 3 liter af denne opløsning opløstes først 10 g 2,3-dihydroxybutandisyre og derefter 20 g aktiv ingrediens. Sidstnævnte opløsning kombineredes med den resterende del af førstnævnte 25 opløsning, og 12 liter 1,2,3-propantriol og 3 liter af en 70% sorbitolopløsning tilsattes. 40 g natriumsaccharin opløstes i 0,5 liter vand, og 2 ml hindbær- og 2 ml stikkelsbæressence tilsattes. Sidstnævnte opløsning kombineredes med førstnævnte opløsning, og vand tilsattes q.s. til et volumen på 20 liter, hvilket gav en oral opløsning indeholdende 20 mg 30 aktiv ingrediens pr. teskefuld (5 ml). Den resulterende opløsning fyldtes på egnede beholdere.

Eksempel 57 Kapsler 35 20 g aktiv ingrediens, 6 g natriumlaurylsulfat, 56 g stivelse, 56 g lactose, 0,8 g kolloidt siliciumdioxid og 1,2 g magnesiumstearat omrørtes kraftigt. Den resulterende blanding fyldtes derefter på 1000 egnede, hærdede gelatinekapsler, der hver især indeholdt 20 mg aktiv 61 DK 171181 B1 ingrediens.

Eksempel 58

Film-coatede tabletter 5

Fremstilling af tabletkerne

En blanding af 100 g aktiv ingrediens, 570 lactose og 200 g stivelse blandedes grundigt, og befugtedes derefter med en opløsning af 5 g natriumdodecylsul fat og 10 g polyvinyl pyrrolidon (Kollidon®-K 90) i ca.

10 200 ml vand. Den fugtige pul verbi ånding sigtedes, tørredes og sigtedes igen. Derefter tilsattes 100 g mikrokrystallinsk cellulose (Avicel®) og 15 g hydrogeneret vegetabilsk olie (Sterotex®). Blandingen blandedes grundigt og sammenpressedes til tabletter, hvilket gav 10.000 tabletter, der hver især indeholdt 10 mg aktiv ingrediens.

15

Coating

Til en opløsning af 10 g methyl cel lul ose (Methocel® 60 HG) i 75 ml denatureret ethanol sattes en opløsning af 5 g ethyl cel lul ose (Ethocel® 22 cps) i 150 ml dichlormethan. Derefter tilsattes 75 ml dichlormethan 20 og 2,5 ml 1,2,3-propantriol. 10 g polyethylenglycol smeltedes og opløstes i 75 ml dichlormethan. Sidstnævnte opløsning sattes til førstnævnte opløsning, og derefter tilsattes 2,5 g magnesium-octadecanoat, 5 g polyvinyl pyrrol idon og 30 ml af en koncentreret farvesuspension (Opaspray® K-l-2109) og blandingen homogeniseredes. Tabletkernerne coatedes med den 25 således opnåede blanding i et coatingsapparat.

Eksempel 59 In.iicerbar opløsning 1,8 g methyl-4-hydroxybenzoat og 0,2 g propyl-4-hydroxybenzoat op-30 løstes i ca. 0,5 liter kogende vand til injektion. Efter afkøling til ca. 50°C tilsattes under omrøring 4 g mælkesyre, 0,05 g propylenglycol og 4 g aktiv ingrediens. Opløsningen afkøledes til stuetemperatur og tilsattes vand til injektion q.s. ad 1 liter volumen, hvilket gav en opløsning indeholdende 4 mg aktiv ingrediens pr. ml. Opløsningen sterili-35 seredes ved filtrering (U.S.P. XVII, p 811) og fyldtes på sterile beholdere.

62 DK 171181 B1

Eksempel 60 Suppositorier 3 g aktiv ingrediens opløstes i en opløsning af 3 g 2,3-dihydroxy-butandisyre i 25 ml polyethylenglycol 400. 12 g overfladeaktivt middel 5 (SPAN®) og triglycerider (Witepsol® 555) q.s. til 300 g smeltedes sammen. Sidstnævnte blanding blandedes grundigt med førstnævnte opløsning. Den således opnåede blanding udhældtes i forme ved en temperatur på 37~38°C til dannelse af 100 suppositorier, der hver især indeholdt 30 mg aktiv ingrediens.

10

Claims (17)

1. Substitueret benzimidazol- eller imidazopyridinforbindelse med den almene formel 5 63 DK 171181 B1 Alk-O-R1 L-/ V- b—^a2

10 A4 hvor 12 3 4 -A =A -A =A - er en bivalent gruppe med formlen

15 -CH=CH-CH=CH- (a-1) eller -N=CH-CH=CH- (a-2), hvor R* er C2 galkenyl eller Cj galkyl, 20. er NH, CH2 eller 0, L er hydrogen, Cj_galkyl carbonyl, Cj galkylsulfonyl, Cj_galkyloxy-carbonyl, phenyl-Cj_galkyloxycarbonyl, phenyl carbonyl, phenyl sulfonyl, C3gcycloalkyl, C2 galkenyl, der eventuelt er substitueret med phenyl, Cj_galkyl, en gruppe med formlen 25 -Alk-R4 (b-1) -Alk-Y-R5 (b-2) eller X 1 ·Ι 2 6 -Alk-Z -C-Z -R° (b-3), 30 hvor 4 1 R er Ar , Het eller cyano, 5 1 R er hydrogen, Ar eller Het, R8 er hydrogen, Ar* eller Het, 35. er 0, S eller NR8, hvor R8 er hydrogen eller C, /-alkyl, 12 9 Z og Z indbyrdes uafhængigt er 0, S, NR eller en direkte binding, Q hvor R er hydrogen eller Cj galkyl, X er 0 eller S, 64 DK 171181 B1 hvert Alk uafhængigt betegner Cj galkandiyl, og Het er . · σχ". “ αχ. - αχ: ° o o . « rir. o «αχ: »rir,-rir 15 o ° *15 r16 I j) R14—NT'N— . 5 “ αχ. * .χη N O f Λ eller X m) elie η) β18_ν^Ν— N=N 25 hvor R**, R12, R*3, R^, R*5, R16, R1^ og R*8 indbyrdes uafhængigt betegner hydrogen eller Cj _galkyl, og Ar1 er phenyl, der eventuelt er substitueret med 1, 2 eller 3 substi-tuenter, som indbyrdes uafhængigt er udvalgt blandt gruppen bestående af 30 halogen, hydroxy, nitro, cyano, trifluormethyl, Cj_galkyl, Clgalkyloxy, Cj.gal kyl thi o, mercapto, amino, mono- og di(Cj galkyl)amino, carboxyl, Cj galkyloxycarbonyl og Cj_galkyl carbonyl, under den forudsætning at når L er hydrogen, Clgalkyl eller benzyl, og R^-O-Alk er Cj galkyloxyethyl eller C2_galkenyloxyethyl, så er 35 -A1=A2-A3=A4- forskellig fra den bivalente gruppe -CH=CH-CH=CH-, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller stereokemisk isomere former deraf. 65 DK 171181 B1

2. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at når (i) L er hydrogen, C, ,-alkyl eller benzyl, og (ii) R^O-Alk er C, fialkenyloxy-M*5 7 3 4 ethyl, er -A =A -A =A - forskellig fra en bivalent gruppe med formel (a-1) · 5

3. Forbindelse ifølge krav 2, KENDETEGNET ved, at R1 er C26alkenyl eller Cj ^alkyl, L er hydrogen, Cj galkyl eller en gruppe med formlen (b-1), (b-2) eller (b-3), og B er NH eller Ch2.

4. Forbindelse ifølge krav 3, KENDETEGNET ved, at R4, R® og R6 ind byrdes uafhængigt er Ar^ eller Het, og R* er Cj kyl -

5. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at den er 3-(2-ethoxyethyl)-N-(l-methyl-4-piperidinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin 15 eller 3-(2-ethoxyethyl)-N-[l-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-4-piperidinyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin.

6. Anti-allergisk præparat, KENDETEGNET ved, at det indeholder en eller flere farmaceutiske bærere og som aktiv ingrediens en anti-aller- 20 gi sk mængde af mindst én forbindelse med formel (I) ifølge krav 1.

7. Anti-allergisk præparat ifølge krav 6, KENDETEGNET ved, at den aktive ingrediens er en forbindelse med formel (I), hvor R* er C2 g-alkenyl eller Cj 4alkyl, L er hydrogen, Cj galkyl eller en gruppe med 25 formlen (b-1), (b-2) eller (b-3), og B er NH eller CH,,.

8. Anti-allergisk præparat ifølge krav 7, KENDETEGNET ved, at det som aktiv ingrediens indeholder forbindelsen 3-(2-ethoxyethyl)-N-(l-methyl-4-piperidinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin eller 3-(2-ethoxy- 30 ethyl)-N-[l-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-4-piperidinyl]-3H-imidazo[4,5-b]-pyridin-2-amin.

9. Fremgangsmåde til fremstilling af en substitueret benzimidazol-eller imidazopyridi nforbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at man 35 66 DK 171181 B1 1. omsætter et piperidinderivat med formel (II) j_ x3 L-H \-B-C-W (II) hvor 3 X er 0, S eller NH, og W er en reaktiv fraspaltelig gruppe, og L og B har den i krav 1 angivne betydning, med en aromatisk diamin med formel 10 (III) R1-0-Alk m-f' ^a2 I 3 (III). H

2 A4 15 1 2 3 4 1 hvor -A =A -A =A -, Alk og R har den i krav 1 angivne betydning, i et reaktions-inert medium, idet omsætningen eventuelt udføres via et mellemprodukt med formel (Il-a) 2Q R —O—Allc ^ χ3 HN-Ji ^A Ι-^Λ-Β-ί-ΙπΑ/*3 <II-> 25 som in situ, eller om ønsket, efter isolering og yderligere rensning kan ringsluttes til opnåelse af de ønskede forbindelser med formel (I), 2. omsætter et piperidinderivat med formel (IV)

30 L- O- (IV) med et mellemprodukt med formel (V) ,r Alk-O-R1 ob i 4 67 DK 171181 B1 i et reaktions-inert opløsningsmiddel, om ønsket i nærvær af et reduktionsmiddel, i hvilke reaktanter i) E1 er en gruppe med formlen -B-M, hvor M er hydrogen eller et 2 alkalimetal eller jordalkalimetal, og E er en gruppe med formlen -W, og 1 2 3 4 1

5 -A =A -A =A -, Alk, R , B og L har den i krav 1 angivne betydning, eller 1 12 ii) E er en gruppe med formlen -W , og E er en gruppe med formlen M-B-, og -A*=A^-A^=A^-, Alk, R^, B og L har den i krav 1 angivne betydning, eller 1 1 ? 10 iii) E er en gruppe med formlen -CH9-W , og E er -M, og 1 2 3 4-,1 L -A =A -A =A -, Alk, R og L har den i krav 1 angivne betydning, til fremstilling af en forbindelse med formlen (I-a) Alk-O-fc' LOCH2i eller 1 2 1 20 iv) E er -M, og E er en gruppe med formlen -CH0-W , og 1 2 3 4 1 ^ -A =A -A =A Alk, R og L har den i krav 1 angivne betydning, til fremstilling af en forbindelse med formlen (I-a), eller 1 2 v) E er =0, og E er en gruppe med formlen NH,-, og 1 2 3 4 1 ^ -A =A -A =A -, Alk, R og L har den i krav 1 angivne betydning, til 25 fremstilling af en forbindelse med formel (I-b) Alk-Ø-R1 / Y„M /Α^-λ2 (I-b) i 30 4 eller 3. cyclodesulfuri serer et mellemprodukt med formel (VII) Alk-O-R1 35 ' /Ai 2 HNtj \A /-\ 5 X /A3 L-N )-NH—C-NH\a>^ (VII), 68 DK 171181 B1 hvor -A*=A2-A3=A4-, Alk, R* og L har den i krav 1 angivne betydning, hvilket mellemprodukt in situ kan fremstilles ved kondensering af et isothiocyanat med formel (VI)

5 L-t/ ^—N=C=S (VI) med en diamin med formel (III), med et al kyl halogenid, metaloxid eller metalsalt i et reaktions-inert opløsningsmiddel, 10 4) N-al kyl erer et mellemprodukt med formel (VIII) «O Bnr"'<vin> 15 12 3 4 hvor -A =A -A =A -, B og L har den i krav 1 angivne betydning, med et reagens med formel (IX) V^-Alk-O-R1 (IX) 20 hvor VI* er en reaktiv fraspaltelig gruppe, og Alk og R* har den i krav 1 angivne betydning, i et reaktions-inert medium, 5)a) N-al kyl erer en forbindelse med formlen H-D (I-d), hvor D har 25 den nedenfor angivne betydning, med et reagens med formlen L*-W* (X) i et reaktions-inert opløsningsmiddel, til fremstilling af en forbindelse med formlen L*-D (I-c), hvor L* har den ovenfor for L anførte betydning, bortset fra hydrogen, og VI1 er en reduktiv fraspaltelig gruppe, b) reduktivt N-alkylerer en forbindelse med formel H-D (I-d), 30 hvor D har den nedenfor angivne betydning, med en keton eller et aldehyd 2 2 2 med formlen L =0 (XI), hvor L =0 er et mellemprodukt med formlen L H^, hvor to geminale hydrogenatomer er erstattet med =0, i et reaktions- 2 inert medium til fremstilling af en forbindelse med formlen L H-D 2 (I-c-1), hvor L er en geminal bi valent gruppe omfattende C, ficyclo- Λ c w “O 35 alkyliden, Cj galkyliden, R -Cj galkyl iden, R -Y-Cj galkyl iden eller R°-Z2-C(=X)-Z*-Cj galkyl iden, hvor R4, R5, R6, Z1 og ZZ har den i krav 1 angivne betydning, c) alkylerer en forbindelse med formlen H-Y-Alk-D (I-c-3), hvor Y 69 DK 171181 B1 og Alk har den i krav 1 angivne betydning, og D har den nedenfor an- 5-a 1 givne betydning, med et mellemprodukt med formlen R -W (XII), hvor 5-a 1 1 R er Ar eller Het, hvor Ar og Het har den i krav 1 angivne betydning, og W1 er en reaktiv fraspaltelig gruppe, i et reaktions-inert 5 opløsningsmiddel til fremstilling af en forbindelse med formlen R5a-Y-Alk-D (I-c-2), d) al kyl erer et mellemprodukt med formlen R5'a-Y-H (XIII), hvor Y har den i krav 1 angivne betydning, og hvor R er Ar eller Het, hvor Ar* og Het har den i krav 1 angivne betydning, med en forbindelse med 10 formlen W1-Alk-D (I-c-4), hvor D har den nedenfor angivne betydning, i et reaktions-inert opløsningsmiddel til fremstilling af en forbindelse med formlen (I-c-2), CO-1 C e) omsætter et reagens med formlen R -Z -Η (XIV), hvor R har den i krav 1 angivne betydning, og hvor Z har den ovenfor for Z an- 15 givne betydning, forudsat at den er forskellig fra en direkte binding, med en forbindelse med formlen X=C=N-Alk-D (I-c-6), hvor X og Alk har den i krav 1 angivne betydning, og D har den nedenfor angivne betydning, i et reaktions-inert opløsningsmiddel til fremstilling af en forbindelse med formlen R6-Z2'a-C(=X)-NH-A1k-D (I-c-5), 20 f) omsætter et isocyanat eller isothiocyanat med formlen 6 6 R -N=C=X (XV), hvor R og X har den i krav 1 angivne betydning, med en 1-a 1 -a forbindelse med formlen H-Z -Alk-D (I-c-8), hvor Z har den ovenfor for Z anførte betydning, forudsat at den er forskellig fra en direkte binding, og Alk har den i krav 1 angivne betydning, og D har den neden-25 for angivne betydning, i et reaktions-inert opløsningsmiddel til fremstilling af en forbindelse med formlen R6-NH-C(=X)-Z1_a-Alk-D (I-c-7), g) omsætter et reagens med formlen R®-C(=X)-0H (XVI), hvor R® og X har den i krav I angivne betydning, med den ovenfor under 5)f angivne forbindelse med formel (I-c-8) i et reaktions-inert opløsningsmiddel, om 30 ønsket efter omdannelse af OH-gruppen i forbindelsen med formel (XVI) til en reaktiv fraspaltelig gruppe eller ved omsætning af forbindelsen med formel (XVI) med forbindelsen med formel (I-c-8) i nærvær af et reagens, der er i stand til at danne estere eller amider, til fremstilling af en forbindelse med formlen R®-C(=X)-Z1_a-Alk-D (I-c-9), g 35 h) omsætter en alkenyl en med formlen L -C0 fialkendiyl-H (XVII), 31 1 hvor L er Ar , Het, Ar -sulfonyl eller en gruppe med formlen R^-Z2-C(=X)-, hvor Ar1, Het, R6, Z2 og X har den i krav 1 angivne betydning, med en forbindelse med formlen (I-d) i et reaktions-inert opløs- 70 DK 171181 B1 3 ningsmiddel til fremstilling af en forbindelse med formlen L -(^galkan-diyl-D (I-c-10), i) cyclodesulfuriserer en forbindelse med formlen (I-c-13) c Y-nh-r13

5 O5 i V--KH-C-Alk-D (I-c-13) <1 S med et alkylhalogenid, metaloxid eller metalsalt, i et reaktions-inert 10 opløsningsmiddel til fremstilling af en forbindelse med formlen (I-c-12) R13 i G5 Γ V- vji—'Γ (I-C-12). 15 hvor G5 er =CH-CH=CH-CH= eller =CH-CH=CH-N=, og R13 og Alk har den i krav 1 angivne betydning, og D er en gruppe med formlen Alk-O-rR1 20 > \__ X4 hvor 1 2 3 4 1

25 -A =A -A =A B, R og Alk har den i krav 1 angivne betydning, eller eventuelt omdanner en forbindelse med formel (I) til en anden forbindelse med formel (I) ved hjælp af kendte gruppetransformationsmetoder, og om ønsket omdanner forbindelserne med formel (I) til en terapeutisk aktiv ikke-toksisk syreadditionssaltform ved behandling med 30 en passende syre, eller omvendt omdanner syreadditionssaltet til den fri baseform med alkali, og/eller fremstiller stereokemisk isomere former deraf. 35