KR100453916B1 - 1,2,5,6-테트라히드로피리디닐벤즈이미다졸 유도체 및 그제조방법 - Google Patents

1,2,5,6-테트라히드로피리디닐벤즈이미다졸 유도체 및 그제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 1,2,5,6-테트라히드로피리디닐벤즈이미다졸 유도체 및 그 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 하기 화학식 1로 표시되는 1,2,5,6-테트라히드로피리디닐벤즈이미다졸 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 그 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
(상기 식에서, X는 NH 또는 NCH3이며; R은 수소, NH2, Cl, NO2, 또는 OCH3이고; 이때 X가 NH인 경우 R은 5위치에 치환되며, X가 NCH3인 경우 R의 위치는 5와 6의 위치에 각각 치환될 수 있으며, R이 NO2일 경우 5/6 위치에 치환된 1:1의 이성질체가 될 수 있으며, HA는 HCl, 옥살산, p-톨루엔설폰산, 주석산, 및 푸마르산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 무기염 또는 유기염이다)
본 발명의 방법으로 제조되는 1,2,5,6-테트라히드로피리디닐벤즈이미다졸 유도체는 무스카린 수용체 작용물질로 치매 치료제 및 뇌질환 치료약물에 응용될 수 있고, 테트라히드로피리딘의 등배전자(bioisoster)로 작용하여 이미 임상적으로 치매 치료제에 사용되는 아레콜린 및 밀라멜린 약제와 대등한 치료효과를 나타낸다.

Description

1,2,5,6-테트라히드로피리디닐벤즈이미다졸 유도체 및 그 제조방법 {TETRAHYDROPYRIDINYLBENZIMIDAZOLE DERIVATIVES AND METHOD FOR PREPARING THE SAME}
본 발명은 1,2,5,6-테트라히드로피리디닐벤즈이미다졸 유도체 및 그 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 노인성 치매 치료제로 유용한 무스카린 수용체 작용 물질로서 응용될 수 있는 신규한 1,2,5,6-테트라히드로피리디닐벤즈이미다졸 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 그 제조방법에 관한 것이다.
알쯔하이머병(Alzheimer's disease)으로 알려져 있는 노인성 치매질환은 전세계 남녀를 불문하고 발병할 수 있는 질환이며, 노인 인구의 급증으로 인한 앞으로의 사회 문제 중 심각하게 받아들여야 하는 국민 보건 문제로 대두되고 있다.
노인성 치매의 원인은 이루 말할 수 없이 많이 대두되고 있으며, 특히 최근에는 b-아밀로이드 단백질의 침착으로 인한 원인이 제기 되고도 있으나, 아직까지 확실한 원인이 밝혀진 것은 없다.
지금까지 사용되고 있는 국내외 치매 치료 의약품은 단지 증상 개선을 위한 아세틸콜린의 분해를 저해하는 약물 등이 있으나, 이 약물들의 효과는 일시적이고미약하며, 특히 독성이 수반된다.
따라서, 기억항진 및 노인성 치매 치료효능이 우수한 새로운 의약품의 개발이 절실히 요구된다.
본 발명은 상기와 같은 종래 기술의 문제점을 해결하기 위하여, 노인성 치매 치료제 및 뇌질환 치료약물로서 유용한 무스카린 수용체 작용 물질로 응용될 수 있는 1,2,5,6-테트라히드로피리디닐벤즈이미다졸 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 그 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 다른 목적은 상기 1,2,5,6-테트라히드로피리디닐벤즈이미다졸 유도체 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하여 기억항진 및 노인성 치매 치료제로서도 매우 유효한 약제 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 1,2,5,6-테트라히드로피리디닐벤즈이미다졸 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
상기 식에서, X는 NH 또는 NCH3이며; R은 수소, NH2, Cl, NO2, 또는 OCH3이고; 이때 X가 NH인 경우 R은 5위치에 치환되며, X가 NCH3인 경우 R의 위치는 5와 6의 위치에 각각 치환될 수 있으며, R이 NO2일 경우 5/6 위치에 치환된 1:1의 이성질체가 될 수 있으며, HA는 HCl, 옥살산, p-톨루엔설폰산, 주석산, 및 푸마르산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 무기염 또는 유기염이다.
또한, 본 발명은
a) 용매하에 하기 화학식 2로 표시되는 3-피리딘카르복스알데히드와 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 축합반응시키고, 아이오도벤젠 디아세테이트(IBD)를 첨가하여 고리화 반응에 의해 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
b) 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 KOH/CH3I와 반응시켜 하기 화학식 5a 또는 5b로 표시되는 5/6-치환체의 이성질체 화합물을 제조하는 단계;
c) 상기 화학식 5로 표시되는 화합물을 CH3I와 메틸화 반응시켜 하기 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
d) 상기 화학식 7a 또는 7b로 표시되는 화합물을 환원반응시켜 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계
를 포함하는 하기 화학식 1로 표시되는 1,2,5,6-테트라히드로피리디닐벤즈이미다졸 유도체의 제조방법을 제공한다.
[화학식 1]
[화학식 2] [화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 5a] [화학식 5b]
[화학식 7a] [화학식 7b]
상기 식에서, X는 NCH3이며; R은 수소, NH2, Cl, NO2, 또는 OCH3이고; 이때 R의 위치는 5와 6의 위치에 각각 치환될 수 있으며, R이 NO2일 경우 5/6 위치에 치환된 1:1의 이성질체가 될 수 있으며, HA는 HCl, 옥살산, p-톨루엔설폰산, 주석산, 및 푸마르산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 무기염 또는 유기염이다.
또한 본 발명은
a) 용매하에 하기 화학식 2로 표시되는 3-피리딘카르복스알데히드와 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 축합반응시키고, 아이오도벤젠 디아세테이트(IBD)를 첨가하여 고리화 반응시켜 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
b) 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 CH3I와 메틸화 반응시켜 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
c) 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 환원반응시켜 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계
를 포함하는 하기 화학식 1로 표시되는 1,2,5,6-테트라히드로피리디닐벤즈이미다졸 유도체의 제조방법을 제공한다.
[화학식 1]
[화학식 2] [화학식 3]
[화학식 4] [화학식 6]
상기 식에서, X는 NH이며; R은 수소, NH2, Cl, NO2, 또는 OCH3이고; 이때 R은 5위치에 치환되며, HA는 HCl, 옥살산, p-톨루엔설폰산, 주석산, 및 푸마르산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 무기염 또는 유기염이다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 1,2,5,6-테트라히드로피리디닐벤즈이미다졸 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 노인성 치매 치료제 및 뇌질환 치료약물용 약제 조성물을 제공한다.
이하에서 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
일반적으로 상기 화학식 1의 1,2,5,6-테트라히드로피리디닐벤즈이미다졸 유도체의 산염 제조방법은 거의 알려져 있지 않다. 따라서, 본 발명은 노인성 치매 치료제 및 뇌질환 치료약물로서 유용한 무스카린 수용체 작용 물질(muscarinic receptor agonist)로 응용될 수 있으며 테트라히드로피리딘의 등배전자(bioisoster)로 작용할 수 있는 1,2,5,6-테트라히드로피리디닐벤즈이미다졸 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 그 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명에서 바람직한 상기 화학식 1의 화합물은 다음과 같다:
2-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸,
5-메톡시-2-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸,
5-클로로-2-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸,
5-니트로-2-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸,
1-메틸-2-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸,
5-메톡시-1-메틸-2-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸,
6-메톡시-1-메틸-2-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸,
5-클로로-1-메틸-2-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸,
6-클로로-1-메틸-2-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸,
5/6-니트로-1-메틸-2-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸, 및
이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있다.
본 발명의 상기 화학식 1의 1,2,5,6-테트라히드로피리디닐벤즈이미다졸 유도체는 3-피리딘카르복스알데히드와 2-아미노아닐린 유도체와의 축합반응, 아이오도벤젠 디아세테이트와의 고리형성 반응, 메틸화 반응 및 환원반응을 통해서 제조할 수 있으며, 그 제조방법을 구체적으로 설명하면 하기 반응식 1을 따른다.
[반응식 1]
상기 식에서, X는 NH 또는 NCH3이며; R은 수소, NH2, Cl, NO2, 또는 OCH3이고; HA는 HCl, 옥살산, p-톨루엔설폰산, 주석산, 및 푸마르산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 무기염 또는 유기염이다.
본 발명은 상기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 상기 화학식 1의 화합물은 중간체로 5/6-치환체의 이성질체 화합물을 거쳐 환원반응 통해 제조하거나 또는 고리화반응 후 직접 메틸화하고 환원반응시키는 2가지 방법에 의해 제조할 수 있다.
먼저, 첫 번째 방법은 상기 화학식 2로 표시되는 3-피리딘카르복스알데히드를 출발물질로 하여 상기 화학식 3으로 표시되는 2-아미노아닐린 유도체와 축합반응시키고, 여기에 아이오도벤젠 디아세테이트(Iodobenzene diacetate: IBD)를 첨가하여 고리화 반응에 의해 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 합성한다.
이후, 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 KOH와 CH3I로 메틸화 반응시켜 상기 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조한다. 이때, R이 NH2, Cl, NO2, 또는 OCH3인 경우 5/6-위치에 치환체가 있는 이성질체를 1:1 비율로 포함하는 화합물을 얻을 수 있다. 이렇게 얻어진 화합물은 이성질체를 분리하여 5- 및 6-위치 치환기의 위치를 x-레이 결정법(X-Ray chrystallography)으로 분석하여 확인할 수 있다. 이것은 메틸화(methylation) 시키기 위하여 KOH를 작용했을 때, 음이온(anion)을 갖는 벤즈이미다졸 고리의 질소에 각각 메틸화가 1:1의 확률로 될 수 있음을 나타낸다.
그런 다음, 계속하여 상기 화학식 5의 화합물을 CH3I로 메틸화 반응시켜 상기 화학식 7의 화합물을 제조한다.
최종적으로, 본 발명은 상기 화학식 7의 화합물을 NaBH4로 반응시킨 후, 산으로 처리하는 환원반응을 통해 상기 화학식 1의 1,2,5,6-테트라히드로피리디닐벤즈이미다졸 유도체의 산염을 제조할 수 있다.
또한, 두 번째 방법은 상기 화학식 2로 표시되는 3-피리딘카르복스알데히드를 출발물질로 하여 상기 화학식 3으로 표시되는 2-아미노아닐린 유도체와 축합반응시키고, 여기에 아이오도벤젠 디아세테이트(Iodobenzene diacetate: IBD)를 첨가하여 고리화 반응에 의해 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 합성한다.
이후, 상기 화학식 4의 화합물을 CH3I로 직접 메틸화 반응시켜 상기 화학식 6의 화합물을 합성한다.
마지막으로, 상기 화학식 6의 화합물을 NaBH4로 반응시킨 후, 산으로 처리하는 환원반응을 통해 상기 화학식 1의 1,2,5,6-테트라히드로피리디닐벤즈이미다졸 유도체의 산염을 제조할 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 1,2,5,6-테트라히드로피리디닐벤즈이미다졸 유도체와 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 무스카린 수용체 작용약물로서 기억항진 및 노인성 치매 치료제로서도 매우 유효하다. 따라서, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 신규화합물을 유효성분으로 포함하는 노인성 치매 치료제 및 뇌질환 치료약물용 약제 조성물을 제공할 수 있다.
본 발명의 약제 조성물은 상기 화합물 1로 표시되는 화합물에 통상의 무독성의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보강제 및 부형제 등을 첨가하여 약제학적 분야에서 통상적으로 잘 알려진 경구 투여용 제제로 제형화할 수 있다. 상기 경구 투여용 제제의 예를 들면, 정제, 캅셀제, 트로키제, 액제, 현탁제 등의 다양한 형태로 제형화할 수 있다. 본 발명의 화합물의 인체에 대한 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환정도에 따라 달라질 수 있으며, 바람직하게는 0.01 ∼ 200 mg/kg/day이고, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 수회, 바람직하기로는 1일 1회 내지 3회로 분할 투여할 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐 본 발명이 하기의 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1: 2-피리딘-3-일-1H-벤즈이미다졸(화학식 4)의 제조
상온에서 3-피리딘카르복스알데히드 5.36 g(0.05 mol)을 에탄올 100 ml에 녹이고, 1,2-페닐렌디아민 5.41 g(0.05 mol)을 가한 후 실온에서 1시간 30분 동안 교반하였다. 계속하여, 상기 반응물에 아이오도벤젠 디아세테이트(IBD) 22.55 g(0.07 mol)을 넣고 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 에탄올로 감압 농축한 잔유물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피법(flash column chromatography)(헥산:EA = 1:1)으로 분리하여 표제화합물인 연노란색의 고체 화합물 5.05 g(수율 52 %)을 얻었다.
mp: 247-248 ℃; IR (KBr) cm-13040, 2900, 1490, 1450;1H-NMR (300 MHz, MeOD-d 4) δ 9.36 (d, 1H, C2'-H), 8.75 (dd, 1H, C6'-H), 8.58 (m, 1H, C4'-H), 7.72 (m, 3H, C4-H, C7-H, C5'-H), 7.40 (m, 2H, C5-H, C6-H);13C-NMR (75 MHz, DMSO-d 6) δ 150.8 (C-6'), 149.0 (C-2), 147.7 (C-2'), 143.9 135.0 (C-8, C-9),134.0 (C-4'), 126.3 (C-3'), 124.3 (C-5'), 123.3, 122.3 (C-4, C-7), 119.3, 111.7 (C-5, C-6); C12H9N3에 대한 분석 계산 값: C, 73.83; H, 4.65; N, 21.52. 측정값: C, 73.34; H, 4.63; N, 21.56.
실시예 2: 5-메톡시-2-피리딘-3-일-1H-벤즈이미다졸(화학식 4)의 제조
상온에서 3-피리딘카르복스알데히드 2.16 g(0.02 mol)을 에탄올 70 ml에 녹이고, 4-메톡시-1,2-페닐렌디아민 디히드로클로라이드 4.22 g(0.02 mol)을 가한 후 실온에서 1시간 30분 동안 교반하였다. 계속하여, 상기 반응물에 아이오도벤젠 디아세테이트(IBD) 9.66 g(0.03 mol)을 넣고 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 에탄올로 감압 농축한 잔유물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피법(헥산:EA = 1:1→ 1:2)으로 분리하여 표제화합물인 황갈색의 고체 화합물 3.38 g(수율 75 %)을 얻었다.
mp: 174-176 ℃; IR (KBr) cm-11650, 1435, 1275;1H-NMR (200 MHz, MeOD-d4) δ 9.21 (d, 1H, C2'-H), 8.61 (dd, 1H, C6'-H), 8.42 (m, 1H, C4'-H), 7.58 (m, 2H, C5'-H, C7-H), 7.08 (d, 1H, C4-H), 6.91 (dd, 1H, C6-H), 3.84 (s, 3H, OCH3);13C-NMR (75 MHz, MeOD-d4) δ 158.9 (C-5), 151.5 (C-2), 151.2 (C-6'), 148.8, 36.5 (C-8, C-9), 148.2 (C-2'), ,135.8 (C-4'), 128.2 (C-3'), 125.8 (C-5'), 127.8, 125,8, 114,6 (arom. C), 56.4 (OCH3); C12H11N3O(225.0902), MS: m/z = 225.0904.
실시예 3: 5-클로로-2-피리딘-3-일-1H-벤즈이미다졸(화학식 4)의 제조
상온에서 3-피리딘카르복스알데히드 3.23 g(0.03 mol)을 에탄올 70 ml에 녹이고, 4-클로로-1,2-페닐렌디아민 4.28 g(0.03 mole)을 가한 후 실온에서 1시간 30분 동안 교반하였다. 계속하여, 상기 반응물에 아이오도벤젠 디아세테이트(IBD) 14.50 g(0.045 mol)을 넣고 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 에탄올로 감압 농축한 잔유물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피법(헥산: EA = 1:1→ 1:2)으로 분리하여 표제화합물인 연갈색의 고체 화합물 5.37 g(수율 78 %)을 얻었다.
mp: 147-148 ℃; IR (KBr) cm-13460, 1440, 1420;1H-NMR (300 MHz, MeOD-d4)δ 9.14 (d, 1H, C2'-H), 8.58 (dd, 1H, C6'-H), 8.38 (m, 1H, C4'-H), 7.53 (m, 3H, C5'-H, C4-H, C7-H), 7.18 (dd, 1H, C6-H);13C-NMR(75 MHz, MeOD-d4) δ 151.8 (C-6'), 151.7 (C-2), 148.6 (C-2'), 136.2 (C-4'), 130.1, 129.5 (C-8, C-9), 127.7 (C-3'), 125.9 (C-5), 125.1 (C-5'), 118.9, 117,3, 116.4 (arom. C); C12H8N3Cl(229.0407), MS: m/z = 229.0401.
실시예 4: 5-니트로-2-피리딘-3-일-1H-벤즈이미다졸(화학식 4)의 제조
3-피리딘카르복스알데히드 2.15 g(0.02 mole)을 순수 에탄올(absolute ethanol) 100 ml에 녹이고 4-니트로-1,2-페닐렌디아민 3.06 g (0.02 mole)을 첨가하고 상온에서 6시간 동안 교반한 후, IBD(iodobenzene diacetate) 9.66 g(0.03 mole)을 넣고 계속하여 밤새도록 교반하였다. 이후, 얻어진 결과물을 에탄올로 감압 농축하고 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH = 50: 1→ 15 : 1)로 정제하여 표제화합물인 아주 연한 갈색의 고체 화합물 3.10 g(수율 65%)을 얻었다.
mp: 273-274 ℃; IR (KBr) cm-13430, 3110, 1520, 1340, 1290;1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (d, 1H, C2'-H), 8.75 (dd, 1H, C6'-H), 8.52 (m, 2H, C4-H, C4'-H), 8.16 (d, 1H, C6-H), 7.81 (d, 1H, C7-H), 7.66 (dd, 1H, C5'-H);13C-NMR(75 MHz, DMSO-d6) δ 154.2 (C-2), 151.5 (C-6'), 148.1 (C-2'), 143.7, 140.1 (C-8, C-9), 142.8 (C-5), 134.5 (C-4'), 125.7 (C-3'), 124.3 (C-5'), 118.1, 115.0, 112.6 (arom. C); C12H8N4O2(240.0647), MS: m/z = 240.0645.
실시예 5: 1-메틸-2-피리딘-3-일-1H-벤즈이미다졸(화학식 5)의 제조
수산화칼륨(Fillet) 0.14 g(2.55 mmole)을 아세톤 10 ml에 첨가하고 잘 저어주어 현탁액을 만든 다음, 여기에 상기 실시예 1에서 제조된 2-피리딘-3-일-1H-벤즈이미다졸 0.10 g(0.51 mmole)을 첨가한 후, 5분 동안 교반하고 CH3I(methyl iodide) 0.10 ml(1.53 mmole)를 첨가하고 20 분 동안 상온에서 교반하였다. 교반후, 반응 결과물에 톨루엔을 첨가하고 유기층을 물, 및 소금물(brine)로 씻어주고 무수 Na2SO4(anhydrous sodium sulfate)로 건조한 후, 용매를 증발시키고 플래쉬 컬럼 크로마토그래피법(CH2Cl2:MeOH = 50:1→25:1)으로 분리 정제하여 표제화합물 0.10 g(수율 93 %)를 얻었다.
mp: 143-145 ℃; IR (KBr) cm-13160, 2970, 2890, 1730, 1580;1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 9.05 (d, 1H, C2'-H), 8.73 (dd, 1H, C6'-H), 8.11 (m, 1H, C4'-H), 7.83-7.30 (m, 5H, C5'-H, C4-H, C5-H, C6-H, C7-H), 3.87 (NCH3);13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 150.6 (C-2), 150.5 (C-6'), 149.8 (C-2'), 142.9, 136.5 (C-8, C-9), 136.8 (C-4'), 126.5 (C-3'), 123.6 (C-5'), 123.3, 122.8, 120.0, 109.8 (arom. C), 31.7 (NCH3); C13H11N3(209.0953), MS: m/z = 209.0952.
실시예 6: 5/6-메톡시-1-메틸-2-피리딘-3-일-1H-벤즈이미다졸(화학식 5)의 제조
수산화칼륨(Fillet) 7.16 g (0.13 mole)을 아세톤 200 ml에 첨가하고 잘 저어주어 현탁액을 만든 다음, 여기에 상기 실시예 2에서 제조된 5-메톡시-2-피리딘-3-일-1H-벤즈이미다졸 5.75 g (25.50 mmole)을 첨가한 후, 15분 동안 교반하고 CH3I(methyl iodide) 10.87 g (4.77 mmole)를 첨가하고 2시간 동안 상온에서 교반하였다. 교반후, 반응결과물에 톨루엔을 첨가하고 유기층을 물 및 소금물(brine)로 씻어주고 무수 Na2SO4로 건조한 후, 용매를 증발시키고 플래쉬 컬럼 크로마토그래피법(에틸아세테이트:아세톤 = 4:1→2:1)으로 정제하여 연갈색의 5와 6에 치환된 고체화합물을 1:1의 비율로 5.49 g (수율 90 %)를 얻었다. 이들을 용매를 이용하여 서로 분리 정제하였으며, 이성질체 중 5-메톡시-1-메틸-2-피리딘-3-일-1H-벤즈이미다졸은 X-선 결정법(x-ray chrystallograph)으로 구조 결정을 하였고, 아세톤과 n-헥산을 이용하여 분리하였다. 또한, 6-메톡시-1-메틸-2-피리딘-3-일-1H-벤즈이미다졸은 에틸아세테이트와 n-헥산을 이용하여 분리하였다.
실시예 6-1: 5-메톡시-1-메틸-2-피리딘-3-일-1H-벤즈이미다졸
mp: 118 ℃; IR (KBr) cm-13050, 3000, 2950, 1630, 1570;1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.02-9.01 (bd, 1H, C2'-H), 8.76-8.73 (dd, 1H, C6'-H), 8.15-8.11 (dt, 1H, C4'-H), 7.51-7.46 (bdd, 1H, C5'-H), 7.31-7.29 (m, 2H, C4-H, C7-H), 7.03-6.99 (dd, 1H, C6-H), 3.89 (s, 3H, OCH3), 3.88 (s, 3H, NCH3);13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 156.5 (C-5), 150.7 (C-2), 150.4 (C-2'), 149.7 (C-6'), 143.7 131.2 (C-8, C-9), 136.7 (C-4'), 126.6 (C-3'), 123.5 (C-5'), 113.5, 110.1, 101.8 (arom. C), 55.7 (OCH3), 31.7 (NCH3); C14H13N3O에 대한 분석계산값: C, 70.28; H, 5.48; N, 17.56. 측정값: C, 70.07; H, 5.47; N, 17.74.
실시예 6-2: 6-메톡시-1-메틸-2-피리딘-3-일-1H-벤즈이미다졸
mp: 109-110 ℃; IR (KBr) cm-12980, 2830, 1600, 1450;1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.00-8.99 (bd, 1H, C2'-H), 8.75-8.72 (dd, 1H, C6'-H), 8.14-8.10 (dt, 1H, C4'-H), 7.73-7.70 (d, 1H, C4-H), 7.50-7.45 (m, 1H, C5'-H), 7.00-6.96 (dd, 1H, C5-H), 6.86-6.85 (d, 1H, C7-H), 3.92 (s, 3H, OCH3), 3.89 (s, 3H, NCH3);13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 157.0 (C-5), 150.3 (C-2'), 149.8 (C-2), 149.6 (C-6'), 137.5, 137.2 (C-8, C-9), 136.6 (C-4'), 126.6 (C-3'), 123.5 (C-5'), 120.5, 112.1, 93.1 (arom. C), 55.8 (OCH3), 31.7 (NCH3); C14H13N3O (239.1058), MS: m/z = 239.1058.
실시예 7: 5/6-클로로-1-메틸-2-피리딘-3-일-1H-벤즈이미다졸(화학식 5)의 제조
수산화칼륨(Fillet) 2.44 g(43.5 mmole)을 아세톤 40 ml에 첨가하고 잘 저어주어 현탁액을 만든 다음, 여기에 상기 실시예 3에서 제조된 5-클로로-2-피리딘-3-일-1H-벤즈이미다졸 2.00 g(8.71 mmole)을 첨가한 후, 5 분 동안 교반하고 CH3I(methyl iodide) 3.71 g (26.1 mmole)를 첨가하고 20분 동안 상온에서 교반하였다. 교반한 후, 반응결과물에 톨루엔을 첨가하고 유기층을 물 및 소금물(brine)로 씻어주고, 무수 Na2SO4로 건조한 후 용매를 증발시키고 플래쉬 컬럼 크로마토그래피법(n-헥산:아세톤 = 4:1→1.5:1)으로 분리 정제하여 상기 표제 화합물 1.60 g (수율 75 %)를 얻었다. 이를 노멀 크로마토그래피법(nomal chromatography)으로 분리하여 각각의 이성질체를 분리하여 5-클로로-1-메틸-2-피리딘-3-일-1H-벤즈이미다졸과 6-클로로-1-메틸-2-피리딘-3-일-1H-벤즈이미다졸을 얻었다.
실시예 7-1: 5-클로로-1-메틸-2-피리딘-3-일-1H-벤즈이미다졸
mp: 142-143 ℃; IR (KBr) cm-13050, 2367, 1584, 1475, 1417;1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.00 (d, 1H, C2'-H,J= 1.9 Hz), 8.77 (dd, 1H, C6'-H,J= 1.6Hz, 5.0 Hz), 8.12 (dt, 1H, C4'-H,J= 1.9 Hz, 7.8 Hz), 7.80 (s, 1H, C4-H), 7.49 (dd, 1H, C5'-H,J= 5.0 Hz, 7.8 Hz), 7.33 (s, 2H, C6-H, C7-H), 3.90 (s, 3H, NCH3);13C-NMR (75MHz, CDCl3) δ 151.8 (C-2), 150.9 (C-6'), 149.7 (C-2'), 143.7, 135.2 (C-8, C-9), 136.9 (C-4'), 128.4, 126.1 (C-3', C-5), 123.6 (C-5'), 123.7, 119.7, 110.6 (arom. C), 31.9 (NCH3); C13H10N3Cl에 대한 분석계산값: C, 64.07; H, 4.14; N, 17.24. 측정값: C, 63.51; H, 4.12; N, 16.90.
실시예 7-2: 6-클로로-1-메틸-2-피리딘-3-일-1H-벤즈이미다졸
mp: 146-147 ℃; IR (KBr) cm-12925, 2364, 1575, 1465, 1415;1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.01 (d, 1H, C2'-H,J= 1.9 Hz), 8.76 (dd, 1H, C6'-H,J= 1.2 Hz, 5.0 Hz), 8.12 (m, 1H, C4'-H), 7.73 (d, 1H, C4-H,J= 8.4 Hz), 7.49 (dd, 1H, C5'-H,J= 5.0 Hz, 7.8 Hz), 7.40 (d, 1H, C7-H,J= 1.6 Hz), 7.29 (dd, 1H, C5-H,J= 1.6 Hz, 8.4 Hz), 3.87 (s, 3H, NCH3);13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 151.4 (C-2), 150.8 (C-6'), 149.7 (C-2'), 141.5, 137.1 (C-8, C-9), 136.8 (C-4'), 129.0, 126.0 (C-3', C-6), 123.6 (C-5'), 123.4, 120.8, 109.9 (arom. C), 31.8 (NCH3); C13H10N3Cl에 대한 분석계산값: C, 64.07; H, 4.14; N, 17.24. 측정값: C, 63.54; H, 3.94; N, 16.82.
실시예 8: 1-메틸-5/6-니트로-2-피리딘-3-일-1H-벤즈이미다졸(화학식 5)의제조
수산화칼륨(Fillet) 0.12 g(2.10 mmole)을 아세톤 10 ml에 첨가하고 잘 저어주어 현탁액을 만든 다음, 여기에 상기 실시예 4에서 제조된 5-니트로-2-피리딘-3-일-1H-벤즈이미다졸 0.10 g(0.42 mmole)을 첨가한 후, 5분 동안 교반하고 CH3I 0.1 ml (1.53 mmole)를 첨가하고 20 분 동안 상온에서 교반하였다. 교반한 후, 반응결과물에 톨루엔을 첨가하고 유기층을 물 및 소금물(brine)로 씻어주고 무수 Na2SO4로 건조한 후 용매를 증발시키고 플래쉬 컬럼 크로마토그래피법(CH2Cl2:MeOH = 50:1→25:1)으로 분리 정제하여 황갈색의 두 이성체의 혼합물인 상기 화합물 0.10 g(수율 90 %)을 얻었다.
mp: 232-234 ℃; IR (KBr) cm-13425, 2920, 1505, 1350;1H-NMR (300MHz, DMSO-d4) δ 9.10 (brs, 2H, C2'-H), 8.80 (bd, 2H, C6'-H,J= 4.8 Hz), 8.34 (bd, 2H, C4'-H,J= 7.8 Hz), 7.66 (dd, 2H, C5'-H,J= 4.8 Hz, 7.8 Hz), 8.72, 8.61, 8.24, 8.17, 7.90 (m, 6H, arom. H), 4.04, 3.99 (s, 6H, NCH3);13C-NMR (75MHz, DMSO-d4) δ 155.8 (C-2), 151.5 (C-6'), 150.0 (C-2'), 143.2, 136.3 (C-8, C-9), 137.3 (C-4'), 125.7, 124.1, 119.8, 118.1, 111.8, 108.4 (C-3', C-5', arom. C), 32.6 (NCH3); C13H10N4O2(254.0804), MS: m/z = 254.0808.
실시예 9 : 2-(1-메틸)피리디늄-3-일-1H-벤즈이미다졸 요오드화물(화학식 6)의 제법
상기 실시예 1에서 제조된 2-피리딘-3-일-1H-벤즈이미다졸 0.50 g(2.56 mmol)을 아세톤 25 ml에 넣고 CH3I 0.81 ml (13.00 mmol)을 첨가하였다. 그럼 다음, 20 시간 동안 상온에서 반응시킨 후 생성된 고체 화합물을 여과하고 아세톤으로 세척하여 노란색 고체 화합물 0.75 g(수율 87 %)을 얻었다.
mp: 221-223 ℃; IR (KBr) cm-13140, 3050, 1480, 1310;1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.74 (s, 1H, C2'-H), 9.12, 9.06 (2xd, 2H, C6'-H, C4'-H), 8.32 (dd, 1H, C5'-H), 7.74 (m, C4-H, C7-H), 7.34 (m, C5-H, C6-H), 4.49 (s, 3H, N+CH3);13C-NMR (75MHz, DMSO-d6) δ 145.5 (C-2), 145.4 (C-6'), 144.0 (C-2'), 140.9 (C-4'), 139.3, 137.9 (C-8, C-9), 130.0 (C-5'), 126.1 (C-3'), 128.3, 123.8, 116.1 (arom. C); C13H12N3I(-CH3I)(195.0796), MS: m/z = 195.0790.
실시예 10: 5-메톡시-2-(1-메틸)피리디늄-3-일-1H-벤즈이미다졸 요오드화물(화학식 6)의 제조
상기 실시예 2에서 제조된 5-메톡시-2-피리딘-3-일-1H-벤즈이미다졸 1.00 g(4.44 mmol)을 메탄올 3 ml에 녹이고, 아세톤 35 ml을 넣은 후 CH3I 2.76 ml (44.40 mmol)을 첨가하였다. 이후, 20 시간 동안 상온에서 반응시킨 후 생성된 고체 화합물을 여과하고 아세톤으로 세척하여 노란색 고체 화합물 1.22 g(수율 75 %)을 얻었다.
mp: 183-186 ℃; IR (KBr) cm-13440, 3110, 1630, 1480, 1270;1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.65 (s, 1H, C2'-H), 9.03 (2xd, 2H, C6'-H, C4'-H), 8.29 (dd, 1H, C5'-H), 7.65-6.93 (m, 3H, C4-H, C6-H, C7-H), 4.45 (s, 3H, N+CH3), 3.83 (s, 3H, OCH3);13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 158.9 (C-5), 145.0 (C-6'), 144.1 (C-2), 143.6 (C-2'), 140.3 (C-4'), 130.1 (C-5'), 129.6 (C-3'), 128.2, 120.3, 113.4 (arom. C), 55.8 (OCH3), 48.7 (N+CH3); C14H14N3OI(-CH3I)(225.0902), MS: m/z = 225.0902.
실시예 11: 5-클로로-2-(1-메틸)피리디늄-3-일-1H-벤즈이미다졸 요오드화물(화학식 6)의 제조
상기 실시예 3에서 제조된 5-클로로-2-피리딘-3-일-1H-벤즈이미다졸 1.00 g (4.35 mmol)을 메탄올 3 ml에 녹이고, 아세톤 35 ml을 넣은 후 CH3I 2.71 ml (43.54 mmol)을 첨가하였다. 20 시간 동안 상온에서 반응시킨 후 생성된 고체 화합물을 여과하고 아세톤으로 세척하여 노란색 고체 화합물 1.20 g (수율 74 %)을 얻었다.
mp: 236-238 ℃; IR (KBr) cm-13090, 3050, 1660, 1490, 1320;1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.65 (s, 1H, C2'-H), 9.08 (bd, 2H, C6'-H, C4'-H), 8.40 (dd, 1H, C5'-H), 7.84 (d, 1H, C4-H,J= 1.6 Hz), 7.79 (d, 1H, C7-H,J= 8.6Hz), 7.40 (dd, 1H, C6-H,J= 1.6 Hz, 8.6 Hz), 4.47 (s, 3H, NCH3);13C-NMR(75MHz, DMSO-d6) δ 146.9 (C-2), 145.8 (C-6'), 144.2 (C-2'), 141.1 (C-4'), 129.6 (C-3'), 128.2 (C-5'), 124.1, 128.0, 127.9 (arom. C), 48.7 (NCH3); C13H11ClN3에 대한 분석계산값: C, 42.02; H, 2.98; Cl, 9.54; N, 11.31. 측정값: C, 41.95; H, 3.10; N, 11.39.
실시예 12: 5-니트로-2-(1-메틸)피리디늄-3-일-1H-벤즈이미다졸 요오드화물(화학식 6)의 제조
상기 실시예 4에서 제조된 5-니트로-2-피리딘-3-일-1H-벤즈이미다졸 0.60 g(2.50 mmole)을 아세톤 30 ml에 넣고, CH3I 1.60 ml(25.00 mmole, 10eq)을 첨가한 후 이 현탁액을 5시간 동안 환류하고, 실온으로 냉각하여 생긴 고체를 여과하고 아세톤으로 세척한 후 건조시켜 표제화합물인 노랑색의 고체 0.88 g(수율 92 %)을 얻었다.
mp: 265-266 ℃; IR (KBr) cm-13450, 3060, 1530, 1345;1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.79 (s, 1H, C2'-H), 9.18 (2xd, 2H, C6'-H, C4'-H), 8.58 (d, 1H, C4-H,J= 2.0 Hz), 8.42 (dd, 1H, C5'-H,J= 6.2 Hz, 8.1 Hz), 8.22 (d, 1H, C6-H,J= 2.0 Hz, 8.9 Hz), 7.92 (d, 1H, C7-H,J= 8.9 Hz), 4.54 (s, 3H, N+CH3);13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 150.0 (C-2), 146.5 (C-6'), 144.6 (C-5), 143.7 (C-2'), 141.7 (C-4'), 129.0 (C-5'), 128.3 (C-3'), 128.4, 119.2, 115.4 (arom. C), 48.8 (N+CH3); C13H11N4IO2(-CH3I)(240.0647), MS: m/z = 240.0646.
실시예 13: 1-메틸-2-(1-메틸)피리디늄-3-일-1H-벤즈이미다졸 요오드화물(화학식 7)의 제조
상기 실시예 5에서 제조된 1-메틸-2-피리딘-3-일-1H-벤즈이미다졸 0.11 g(0.53 mmole)을 아세톤 5 ml에 녹이고 CH3I 0.40 ml (6.43 mmole)을 첨가하였다. 이후, 반응물을 상온에서 밤새도록 교반하여 생긴 고체를 여과하고 아세톤으로 세척한 후 건조시켜 표제화합물인 노랑색의 고체 0.14 g(수율 76 %)을 얻어 메탄올로 재결정하였다.
mp: 215-217 ℃; IR (KBr) cm-13460, 3000, 2950, 1560, 1450;1H-NMR (300 MHz, MeOD-d4) δ 9.45 (s, 1H, C2'-H), 9.09 (d, 1H, C6'-H), 9.01 (d, 1H, C4'-H), 8.30 (bt, 1H, C5'-H), 7.76, 7.67 (2xd, 2H, C4-H, C7-H), 7.41 (m, 2H, C5-H, C6-H), 4.57 (s, 3H, N+CH3), 4.06 (s, 3H, N1-CH3);13C-NMR (75MHz, MeOD-d4) δ 148.1, 147.5, 147.4, 146.5 (C-2, C-2', C-5', C-6'), 143.8, 138.4 (C-9, C-8), 132.3, 129.7 (C-3', C-4'), 126.0, 125.1, 120.8, 112.4 (arom. C), 50.2 (N+CH3),32.9 (s, 3H, N1-CH3); C14H14N3I(-CH3I)(209.0953), MS: m/z = 209.0943.
실시예 14: 5-메톡시-1-메틸-2-(1-메틸)피리디늄-3-일-1H-벤즈이미다졸 요오드화물(화학식 7)의 제조
실시예 6에서 제조된 5-메톡시-1-메틸-2-피리딘-3-일-1H-벤즈이미다졸 0.25 g (1.04 mmole)을 아세톤 6 ml에 넣고, CH3I 0.65 ml (10.45 mmole)을 첨가한 후 이 혼합물을 상온에서 밤새도록 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 아세톤으로 세척한 후 건조시켜 노란색의 고체를 정량적으로 얻어 분리 정제 없이 다음 반응을 진행하였다.
mp: 227-229 ℃; IR(KBr) cm-13445, 3030, 2920, 1620, 1500;1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 9.54 (s, 1H, C2'-H), 9.13 (d, 1H, C6'-H), 9.03 (d, 1H, C4'-H), 8.32 (dd, 1H, C5'-H), 7.66 (d, 1H, C4-H), 7.26 (d, 1H, C7-H), 7.05 (dd, 1H, C6-H), 4.50 (s, 3H, N+CH3), 4.01 (s, 3H, N1-CH3), 3.83 (s, 3H, OCH3);13C-NMR(75MHz, DMSO-d6) δ 156.4 (C-5), 146.7 (C-6'), 145.6 (C-2'), 144.2 (C-4'), 143.3, 131.7 (C-8, C-9), 130.1 (C-3'), 127.9 (C-5'), 114.2, 111.9, 94.1 (arom. C), 55.8 (OCH3), 48.6 (N+CH3), 32.2 (N1-CH3); C15H16IN3O(-CH3I)(239.1057), MS: m/z = 239.1057.
실시예 15 :6-메톡시-1-메틸-2-(1-메틸)피리디늄-3-일-1H-벤즈이미다졸 요오드화물(화학식 7)의 제조
실시예 6에서 제조된 6-메톡시-1-메틸-2-피리딘-3-일-1H-벤즈이미다졸 0.23 g (0.96 mmole)을 아세톤 6 ml에 넣고, CH3I 0.60 ml (9.61 mmole)을 첨가한 후 이 혼합물을 5시간 동안 환류하였다. 그런 다음, 생성된 고체를 여과하고 아세톤으로 세척한 후 건조시켜 노란색의 고체를 정량적으로 얻어 분리 정제 없이 다음 반응을 진행하였다.
mp: 225-226 ℃; IR(KBr) cm-13440, 3050, 3000, 1620, 1490;1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.54 (s, 1H, C2'-H), 9.11 (d, 1H, C6'-H), 9.03 (d, 1H, C4'-H), 8.31 (dd, 1H, C5'-H), 7.65 (s, 1H, C4-H), 7.31 (d, 1H, C7-H), 6.95 (dd, 1H, C5-H), 4.50 (s, 3H, N+CH3), 4.02 (s, 3H, N1-CH3),3.88 (s, 3H, OCH3);13C-NMR (75MHz, DMSO-d6) δ 157.2 (C-6), 145.8 (C-6'), 145.4 (C-2), 145.3 (C-2'), 144.0 (C-4'), 137.9, 136.9 (C-8, C-9), 130.2 (C-5'), 127.9 (C-3'), 120.4, 113.3, 94.1 (arom. C), 56.0 (OCH3), 48.6 (N+CH3), 32.2 (N1-CH3); C15H16IN3O(-CH3I)(239.1057), MS: m/z = 239.1055.
실시예 16: 5-클로로-1-메틸-2-(1-메틸)피리디늄-3-일-1H-벤즈이미다졸 요오드화물(화학식 7)의 제조
실시예 7에서 제조된 5-클로로-1-메틸-2-피리딘-3-일-1H-벤즈이미다졸 0.36g (1.48 mmole)을 아세톤 20 ml에 녹이고, CH3I 0.92 ml (14.77 mmole)을 첨가하였다. 상온에서 5 시간 가열 환류한 후, 생성된 고체를 여과하고 아세톤으로 세척한 후 건조시켜 표제화합물인 미색의 고체 0.55 g (수율 96 %)을 얻었다.
mp: 243-244 ℃; IR (KBr) cm-13430, 3009, 2945, 1640, 1475, 1390;1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.58 (s, 1H, C2'-H), 9.17 (d, 1H, C6'-H), 9.05 (d, 1H, C4'-H), 8.35 (bt, 1H, C5'-H), 7.86 (s, 1H, C4-H), 7.83 (d, 1H, C7-H), 7.45 (d, 1H, C6-H), 4.51 (s, 3H, N+CH3), 4.04 (s, 3H, N1-CH3);13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 148.4 (C-2), 146.1 (C-6'), 145.9 (C-2'), 144.7 (C-4'), 143.8, 135.2 (C-9, C-8), 129.7 (C-3'), 128.0 (C-5), 127.5 (C-5'), 124.2, 119.1, 113.1 (arom. C), 48.7 (N+CH3), 32.4 (s, 3H, N1-CH3); C14H13N3ClI(-CH3I)(243.0563), MS: m/z = 243.0558.
실시예 17: 6-클로로-1-메틸-2-(1-메틸)피리디늄-3-일-1H-벤즈이미다졸 요오드화물(화학식 7)의 제조
실시예 7에서 제조된 6-클로로-1-메틸-2-피리딘-3-일-1H-벤즈이미다졸 0.14 g (0.58 mmole)을 아세톤 5 ml에 녹이고 CH3I 0.36 ml (5.80 mmole)을 첨가한다. 상온에서 5 시간 가열 환류하였다. 이후, 생성된 고체를 여과하고 아세톤으로 세척한 후 건조시켜 표제화합물인 미색의 고체 0.19 g(수율 86 %)을 얻었다.
mp: 236-237 ℃; IR (KBr) cm-13055, 3000, 2945, 1650, 1450;1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.58 (s, 1H, C2'-H), 9.17 (d, 1H, C6'-H), 9.05 (d, 1H, C4'-H), 8.36 (bt, 1H, C5'-H), 7.97 (s, 1H, C7-H), 7.80 (d, 1H, C4-H), 7.36 (d, 1H, C5-H), 4.50 (s, 3H, N+CH3), 4.03 (s, 3H, N1-CH3);13C-NMR (75MHz, DMSO-d6) δ 148.2 (C-2), 146.2 (C-6'), 146.1 (C-2'), 144.7 (C-4'), 141.3, 137.8 (C-9, C-8), 129.6 (C-3'), 128.6 (C-5'), 128.2 (C-6), 123.7, 121.3, 111.8 (arom. C), 48.8 (N+CH3), 32.5 (s, 3H, N1-CH3); C14H13N3ClI(-CH3I)(243.0563), MS: m/z = 243.0564.
실시예 18: 1-메틸-5/6-니트로-2-(1-메틸)피리디늄-3-일-1H-벤즈이미다졸 요오드화물(화학식 7)의 제조
실시예 8에서 제조된 1-메틸-5/6-니트로-2-피리딘-3-일-1H-벤즈이미다졸 0.25 g(0.98 mmole)을 아세톤 20 ml에 넣고 CH3I 0.61 ml (9.80 mmole)을 첨가하여 5 시간동안 가열 환류하였다. 이후, 생성된 고체를 여과하고 아세톤으로 세척한 후 건조시켜 표제화합물인 노랑색의 고체 0.30 g(수율 76 %)을 얻었다.
mp: 258-261 ℃; IR (KBr) cm-13425, 3150, 1520, 1490;1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.63, 9.62 (2xs, 2H, C2'-H), 9.23, 9.21 (2xbd, 2H, C6'-H), 9.09 (m, 2H, C4'-H), 8.83, 8.66 (2xd, 2H, C4-H/C7-H), 8.39 (m, 2H, C5'-H), 8.31,8.23 (2xdd, 2H, C5-H/C6-H), 8.04, 7.99 (2xd, 2H, C7-H/C4-H), 4.52 (s, 6H, N+CH3), 4.15, 4.10 (2xs, 6H, N1-CH3);13C-NMR (75MHz, DMSO-d6) δ 151.9, 151.1 (C-2), 146.8, 146.7, 146.4, 146.3, 145.2, 145.1, 143.8, 143.7, 142.3, 141.4, 141.0, 136.3 (C-2', C-4', C-5, C-5', C-6, C-6', C-8, C-9), 129.1, 128.1 (C-3', C-5), 120.2, 119.2, 118.4, 115.9, 112.4, 108.9 (arom. C), 48.7 (N+CH3), 32.7 (s, 3H, N1-CH3); C14H13IN4O2(-CH3I)(254.0804), MS: m/z = 254.0809.
실시예 19: 2-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸(화학식 1b)의 제조
실시예 9에서 제조된 2-(1-메틸)피리디늄-3-일-1H-벤즈이미다졸 요오드화물 0.30 g (0.89 mmol)을 메탄올 10 ml에 가하여 현탁시킨 후, -20 ℃에서 소듐 보로하이드리드(sodium borohydride) 0.04 g(1.05 mmol)을 천천히 넣고 0 ℃가 넘지 않도록 얼름조(Ice-bath)에서 1시간 동안 반응시키고, 용매를 감압 농축하였다. 이후, 결과물을 에틸 아세테이트에 녹이고 NaHCO3를 가하여 유기층을 분리한 뒤 이 유기층을 소금물(brine)로 세척하고 MgSO4로 건조하고 용매를 감압 농축한 후 플래쉬 컬럼 크로마토그래피법(CH2Cl2:MeOH = 4:1)으로 분리하여 0.18 g(수율 95 %)의 노란색 고체의 상기 화합물을 얻었다.
mp: 204-206 ℃; IR (KBr) cm-13090, 2930, 2790, 1660, 1455;1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.27-7.18 (m, 4H, arom. H), 6.59 (m, 1H, C4'-H), 3.59 (d, 2H, C2'-H,J= 1.9 Hz), 2.60 (m, 2H, C6'-H), 2.44 (s, 3H, NCH3), 2.36 (m, 2H, C5'-H);13C-NMR(75MHz, CDCl3) δ 151.6 (C-2), 128.0, 127.8, 123.1 (C-3', C-4', arom. C), 54.7 (C-2'), 51.6 (C-6'), 46.1 (NCH3), 26.7 (C-5'); C13H15N3(213.1266), MS: m/z = 213.1272.
실시예 20: 2-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸 옥살레이트 염(화학식 1a)의 제조
실시예 19에서 제조된 2-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸 0.18 g(0.84 mmole)을 아세톤 6 ml에 녹이고, 여기에 아세톤 2 ml에 녹인 옥살산 0.08 g(0.84 mmole)을 0 ℃에서 천천히 첨가하여 같은 온도에서 1시간 동안 더 교반하고 생성된 고체를 여과하고 아세톤으로 세척하여 상기 화합물 0.18 g(수율 72 %)를 얻었다.
mp: 92-95 ℃; IR (KBr) cm-13425, 2925, 1630, 1440;1H-NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 7.58-7.22 (m, 4H, arom. H), 6.91 (m, 1H, C4'-H), 4.90 (brs, 2H, C2'-H), 3.48 (m, 2H, C6'-H), 3.07 (s, 3H, NCH3), 2.78 (m, 2H, C5'-H);13C-NMR (75MHz, MeOH-d4) δ 167.1 (CO2H), 150.5 (C-2), 139.7 (C-8, C-9), 128.9 (C-3'),123.9 (C-4'), 124.8, 116.4 (arom. C), 52.9 (C-2'), 51.4 (C-6'), 43.7 (NCH3), 24.4 (C-5'); C15H17N3O4(-(CO2H)2)(213.1266), MS: m/z = 213.1260.
실시예 21: 5-메톡시-2-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸(화학식 1b)의 제조
실시예 10에서 제조된 5-메톡시-2-(1-메틸)피리디늄-3-일-1H-벤즈이미다졸 요오드화물 1.50 g(4.09 mmol)을 메탄올 40 ml에 가하여 현탁시킨 후, -20 ℃에서 소듐 보로하이드리드(sodium borohydride) 0.18 g( 4.76 mmol)을 천천히 넣고 같은 온도에서 2시간 동안 교반시킨 후 용매를 감압 농축하여 에틸 아세테이트에 녹이고 NaHCO3를 가하여 유기층을 분리한 뒤 이 유기층을 소금물(brine)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 감압 농축한 후 플래쉬 컬럼 크로마토그래피법(CH2Cl2:MeOH = 9:1)으로 분리하여 0.45 g(수율 45 %)의 노란색의 고체인 상기 화합물을 얻었다.
mp: 143-145 ℃; IR (KBr) cm-13410, 3390, 2945, 1690, 1620;1H-NMR (300MHz, MeOD-d4) δ 7.23 (d, 1H, C7-H,J= 8.6 Hz), 6.83 (s, 1H, C4-H), 6.66 (d, 1H, C6-H,J= 8.6 Hz), 6.52 (m, 1H, C4'-H), 3.63 (s, 3H, OCH3), 3.32 (bs, 2H, C2'-H), 2.47 (brs, 2H, C6'-H), 2.31 (brs, 5H, NCH3, C5'-H);13C-NMR (75MHz, MeOD-d4) δ 158.5 (C-5), 152.0 (C-2), 128.5 (C-3'), 128.1 (C-4'),117.7, 113.7, 106.4 (arom. C), 56.4 (OCH3), 54.9 (C-2'), 52.3 (C-6'), 46.0 (NCH3), 27.2 (C-5'); C14H17N3O(243.1372), MS: m/z = 243.1379.
실시예 22: 5-메톡시-2-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸 옥살레이트 염(화학식 1a)의 제조
실시예 21에서 제조된 5-메톡시-2-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸 0.10 g(0.41 mmole)을 메탄올 0.7 ml와 아세톤 6 ml에 녹이고, 여기에 아세톤 1 ml에 녹인 옥살산 0.04 g(0.44 mmole)을 0 ℃에서 천천히 첨가하여 같은 온도에서 1시간 동안 더 교반하고 생성된 고체를 여과하고 아세톤으로 세척하여 상기 화합물 0.11 g(수율 79 %)을 얻었다.
mp: 163-167 ℃; IR (KBr) cm-13450, 3390, 1635, 1475;1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 7.45 (d, 1H, C7-H,J= 8.6 Hz), 7.04 (s, 1H, C4-H), 6.83 (m, 2H, C4'-H, C6-H), 4.20 (brs, 2H, C2'-H), 3.78 (s, 3H, OCH3), 3.32 (brs, 2H, C6'-H), 2.91(s, 3H, NCH3), 2.62 (s, 2H, C5'-H);13C-NMR (75MHz, DMSO-d6) δ 164.5 (CO2H), 158.9 (C-5), 148.7 (C-2), 125.0 (C-3'), 123.0 (C-4'), 115.7, 111.5, 104.2 (arom. C), 55.3 (OCH3), 50.5 (C-2'), 48.7 (C-6'), 41.9 (NCH3), 22.3 (C-5'); C16H19N3O5(-(CO2H)2)(243.1372), MS: m/z = 243.1370.
실시예 23: 5-클로로-2-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸(화학식 1b)의 제조
실시예 11에서 제조된 5-클로로-2-(1-메틸)피리디늄-3-일-1H-벤즈이미다졸 요오드화물 1.00g (2.69 mmol)을 메탄올 35 ml에 가하여 현탁시킨 후, -20 ℃에서 소듐 보로하이드라이드(sodium borohydride) 0.12 g(3.17 mmol)을 천천히 넣었다. 서서히 상온으로 상승시키면서 2시간 동안 반응시킨 후 감압하에 용매를 제거하였다. 반응결과물을 에틸 아세테이트에 녹인 후 NaHCO3를 가하여 유기층을 분리한 뒤 이 유기층을 소금물(brine)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 감압 농축한 후 플래쉬 컬럼 크로마토그래피법(CH2Cl2:MeOH = 9:1)으로 분리하여 0.45 g(수율 67 %)의 노란색의 고체인 상기 화합물을 얻었다.
mp: 174-175 ℃; IR (KBr) cm-12920, 2790, 2945, 1670, 1430;1H-NMR (300MHz, MeOD-d4) δ 7.33 (d, 1H, C4-H,J= 1.9 Hz), 7.30 (d, 1H, C7-H,J= 8.6 Hz), 7.02 (dd, 1H, C6-H,J= 1.9 Hz, 8.6 Hz), 6.62 (m, 1H, C4'-H), 3.38 (m, 2H, C2'-H), 2.56 (m, 2H, C6'-H), 2.37 (s, 3H, NCH3), 2.37 (m, 2H, C5'-H);13C-NMR (75MHz, MeOD-d4) δ 153.7 (C-2), 130.2 (C-5), 129.4 (C-3'), 124.5 (arom. C), 114.9 (C-4'), 54.8 (C-2'), 52.2 (C-6'), 45.9 (NCH3), 27.1 (C-5'); C13H14N3Cl(247.0876), MS: m/z = 247.0870.
실시예 24: 5-클로로-2-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸 옥살레이트 염(화학식 1a)의 제조
실시예 23에서 제조된 5-클로로-2-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸 0.30 g(1.21 mmole)을 메탄올 1.5 ml와 아세톤 15 ml에 녹이고, 여기에 아세톤 1 ml에 녹인 옥살산 0.11 g(1.21 mmole)을 0 ℃에서 천천히 첨가하여 같은 온도에서 1시간 동안 더 교반하고 생성된 고체를 여과하고 아세톤으로 세척하여 상기 화합물 0.32 g(수율 78 %)를 얻었다.
mp: 150-152 ℃; IR (KBr) cm-13440, 3030, 1710, 1635, 1430;1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (d, 1H, C4-H,J= 1.9 Hz), 7.54 (d, 1H, C7-H,J= 8.6 Hz), 7.19 (dd, 2H, C6-H,J= 1.9 Hz, 8.6 Hz), 6.95 (m, 1H, C4'-H), 4.10 (m, 2H, C2'-H), 3.22 (brs, 2H, C6'-H), 2.84 (s, 3H, NCH3), 2.60 (s, 2H, C5'-H);13C-NMR (75MHz, DMSO-d6) δ 165.2 (CO2H), 151.0 (C-2), 127.4 (C-5), 126.7 (C-3'), 123.5 (arom. C), 122.7 (C-4'), 51.1 (C-2'), 49.2 (C-6'), 42.6 (NCH3), 23.2 (C-5'); C13H11ClN3(-(CO2H)2)(247.0876), MS: m/z = 247.0877.
실시예 25: 5-니트로-2-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸(화학식 1b)의 제조
실시예 12에서 제조된 5-니트로-2-(1-메틸)피리디늄-3-일-1H-벤즈이미다졸 요오드화물 0.70 g (1.83 mmol)을 20 ml의 메탄올에 가하여 현탁시킨 후, -20 ℃에서 소듐 보로하이드라이드(sodium borohydride) 0.08 g(2.11 mmol)을 천천히 넣었다. 서서히 상온으로 상승시키면서 2시간 동안 반응시킨 후 감압하에 용매를 제거하였다. 에틸 아세테이트에 녹인 후 NaHCO3를 가하여 유기층을 분리한 뒤 이 유기층을 소금물(brine)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 감압 농축한 후 플래쉬 컬럼 크로마토그래피법(CH2Cl2:MeOH = 9:1)으로 분리하여 0.22 g(수율 47 %)의 갈색의 고체인 상기 화합물을 얻었다.
mp: 130-131 ℃; IR (KBr) cm-12940, 1650, 1450, 1330;1H-NMR (300MHz, MeOD-d4) δ 8.37 (d, 1H, C4-H,J= 2.0 Hz), 8.12 (dd, 1H, C6-H,J= 2.0 Hz, 8.9 Hz), 7.58 (d, 1H, C7-H,J= 8.9 Hz), 6.89 (m, 1H, C4'-H), 3.60 (m, 2H, C2'-H), 2.78 (m, 2H, C6'-H), 2.58 (s, 3H, NCH3), 2.58 (m, 2H, C5'-H);13C-NMR (75MHz, MeOD-d4) δ 156.6 (C-2), 145.1 (C-5), 134.2 (C-3'), 127.4 (C-4'), 119.8 (arom. C), 54.6 (C-2'), 52.1 (C-6'), 45.8 (NCH3), 27.1 (C-5'); C13H14N4O2(258.1117), MS: m/z = 258.1112.
실시예 26: 5-니트로-2-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸 옥살레이트 염(화학식 1a)의 제조
실시예 25에서 제조된 5-니트로-2-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸 0.10 g(0.39 mmole)을 메탄올 1.5 ml와 아세톤 4 ml에 녹이고, 여기에 아세톤 1 ml에 녹인 옥살산 0.04 g(0.44 mmole)를 0 ℃에서 천천히 첨가하여 같은 온도에서 1시간 동안 더 교반하고 생성된 고체를 여과하고 아세톤으로 세척하여 갈색의 상기 화합물 0.08 g (수율 59 %)을 얻었다.
mp: 203-206 ℃; IR (KBr) cm-13430, 1635, 1510, 1460;1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (s, 1H, C4-H), 8.11 (d, 2H, C6-H,J= 8.6 Hz), 7.71 (d, 1H, C7-H,J= 8.6 Hz), 7.09 (s, 1H, C4'-H), 4.09 (m, 2H, C2'-H), 3.20 (m, 2H, C6'-H), 2.84 (s, 3H, NCH3), 2.63 (m, 2H, C5'-H);13C-NMR (75MHz, DMSO-d6) δ 165.2 (CO2H), 154.2 (C-2), 142.8 (C-5), 129.6 (C-3'), 123.6 (C-4'), 118.3 (arom. C), 51.2 (C-2'), 49.3 (C-6'), 42.9 (NCH3), 23.6 (C-5'); C15H16N4O6(-(CO2H)2)(258.1117), MS: m/z = 258.1117.
실시예 27: 1-메틸-2-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸(화학식 1b)의 제조
실시예 13에서 제조된 1-메틸-2-(1-메틸피리디늄-3-일)-1H-벤즈이미다졸 요오드화물 0.30 g (0.85 mmole)을 메탄올 10 ml에 첨가하고, 이 현탁액을 -20 ℃로 낮추어 NaBH40.05 g(1.32 mmole)을 천천히 가하고 질소하에서 교반하였다. -20 ℃ ∼ 상온에서 2시간 동안 교반 후 감압하에 용매를 제거하였다. 에틸 아세테이트에 녹인 후 NaHCO3를 가하여 유기층을 분리한 뒤 이 유기층을 소금물(brine)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피법(CH2Cl2:MeOH= 9:1)으로 분리 정제하여 연한 황갈색 고체 0.12 g(수율 63%)의 상기화합물을 얻었다.
mp: 84-85 ℃; IR (KBr) cm-13435, 2950, 2785, 1645, 1450;1H-NMR(300MHz, MeOD-d4) δ 7.62-7.22 (m, 4H, arom. H), 6.38 (m, 1H, C4'-H), 3.84(s, 3H, N1CH3), 3.46 (brs, 2H, C2'-H), 2.75 (t, 2H, C6'-H), 2.53 (m, 2H, C5'-H), 2.49 (s, 3H, NCH3);13C-NMR (75MHz, MeOD-d4) δ 153.5 (C-2), 143.0, 137.6 (C-8, C-9), 133.0 (C-4'), 127.5 (C-3'), 124.5, 124.0, 119.7, 111.5 (arom. C), 56.2 (C-2'), 52.1 (C-6'), 45.8 (NCH3), 32.4 (N1-CH3), 27.0 (C-5'); C14H17N3(227.1422), MS: m/z = 227.1427.
실시예 28: 1-메틸-2-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸 옥살레이트 염(화학식 1a)의 제조
실시예 27에서 제조된 1-메틸-2-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸 0.10 g(0.44 mmole)을 아세톤 3 ml에 녹이고, 여기에 아세톤 1 ml에 녹인 옥살산 0.05 g(0.56 mmole)을 0 ℃에서 천천히 첨가하여 1시간 동안 더 교반하고, 생성된 고체를 여과하고 아세톤으로 세척하여 상기 화합물을 미색의 고체 0.10 g(수율 72%)을 얻었다.
mp: 194-196 ℃; IR (KBr) cm-13435, 1830, 1700, 1680, 1465;1H-NMR(300MHz, MeOD-d4) δ 7.66-7.29 (m, 4H, arom. H), 6.61 (m, 1H, C4'-H), 4.22 (brs, 2H, C2'-H), 3.90 (s, 3H, N1-CH3), 3.52 (brs, 2H, C6'-H), 3.06 (s, 3H, NCH3), 2.81 (brs, 2H, C5'-H);13C-NMR (75MHz, MeOD-d4) δ 166.9 (CO2H), 151.2 (C-2), 142.2, 137.5 (C-8, C-9), 132.8 (C-4'), 123.0 (C-3'), 125.3, 124.6, 120.0, 112.0 (arom. C), 53.9 (C-2'), 51.1 (C-6'), 43.5 (NCH3), 32.6 (N1-CH3), 24.4 (C-5'); C16H19N3O4(-(CO2H)2)(227.1422), MS: m/z = 227.1419.
실시예 29: 5-메톡시-1-메틸-2-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸(화학식 1b)의 제조
실시예 14에서 제조된 5-메톡시-1-메틸-2-(1-메틸피리디늄-3-일)-1H-벤즈이미다졸 요오드화물 0.34 g (0.89 mmol)을 메탄올 5 ml에 첨가하고, -20 ℃에서 NaBH40.07 g (1.85 mmole)을 천천히 가하고 질소하에서 교반하였다. -20 ℃ ∼ 상온에서 2시간 교반 후 감압하에 용매를 제거하였다. 에틸 아세테이트에 녹인 후 NaHCO3를 가하여 유기층을 분리한 뒤 이 유기층을 소금물로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피법(CH2Cl2:MeOH = 10:1)로 분리 정제하여 상기 화합물인 갈색의 고체 0.14 g(수율 61 %)을 얻었다.
mp: 91-93 ℃; IR (KBr) cm-13425. 2945, 2800, 1630, 1450;1H-NMR (300MHz, MeOD-d4) δ 7.34 (d, 1H, C7-H,J= 8.9 Hz), 7.11 (d, 1H, C4-H,J=2.3 Hz), 6.93 (dd, 1H, C6-H,J= 2.3 Hz, 8.9 Hz), 6.34 (m, 1H, C4'-H), 3.82, 3.81 (2xs, 6H, OCH3, N1-CH3), 3.43 (ABq, 2H, C2'-H), 2.72 (t, 2H, C6'-H), 2.51 (m, 2H, C5'-H), 2.49 (s, 3H, NCH3);13C-NMR (75MHz, MeOD-d4) δ 158.4 (C-5), 153.6 (C-2), 143.8, 132.2 (C-8, C-9), 132.6 (C-4'), 127.7 (C-3'), 114.5, 112.0, 101.9 (arom. C), 56.6, 56.4 (C-2', OCH3), 52.2 (C-6'), 45.8 (NCH3), 32.4 (N1-CH3), 27.1 (C-5'); C15H19N3O(257.1528), MS: m/z = 257.1526.
실시예 30: 5-메톡시-1-메틸-2-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸 옥살레이트 염(화학식 1a)의 제조
실시예 29에서 제조된 5-메톡시-1-메틸-2-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸 0.09 g(0.35 mmole)을 아세톤 2 ml에 녹이고, 여기에 아세톤 1 ml에 녹인 옥살산 0.04 g(0.44 mmole)을 상온에서 천천히 첨가하였다. 반응 후 생성된 고체를 여과하고 아세톤으로 세척하여 무색의 상기 화합물 0.09 g(수율 74 %)을 얻었다.
mp: 215-216 ℃; IR (KBr) cm-13460, 3425, 2950, 1725, 1450;1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 7.47 (d ,1H, C7-H,J= 8.9 Hz), 7.13 (d, 1H, C4-H,J= 2.3 Hz), 6.91 (dd, 1H, C6-H,J= 2.3 Hz, 8.9 Hz), 6.56 (m, 1H, C4'-H), 4.07 (brs, 2H, C2'-H), 3.82 (s, 3H, OCH3), 3.77 (s, 3H, N1-CH3), 3.26 (t, 2H, C6'-H), 2.85 (s, 3H, NCH3), 2.64 (brs, 2H, C5'-H);13C-NMR (75MHz, DMSO-d6) δ 164.7 (CO2H), 155.9 (C-5), 150.1 (C-2), 142.6, 131.2 (C-8, C-9), 129.2 (C-4'), 122.8 (C-3'), 112.7, 111.1, 101.4 (arom. C), 55.7 (OCH3), 52.3 (C-2'), 48.9 (C-6'), 42.3 (NCH3), 32.1 (N1-CH3), 23.2 (C-5'); C17H21N3O5(-(CO2H)2)(257.1528), MS: m/z = 257.1532.
실시예 31: 6-메톡시-1-메틸-2-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸(화학식 1b)의 제조
실시예 15에서 제조된 6-메톡시-1-메틸-2-(1-메틸피리디늄-3-일)-1H-벤즈이미다졸 요오드화물 0.32 g(0.84 mmol)을 메탄올 10 ml에 첨가하고, -20 ℃에서 NaBH40.06 g(1.58 mmole)을 천천히 가하고 질소하에서 교반하였다. -20 ℃ ∼ 상온에서 2시간 교반 후 감압하에 용매를 제거하였다. 에틸 아세테이트에 녹인 후 NaHCO3를 가하여 유기층을 분리한 뒤 이 유기층을 소금물로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피법(CH2Cl2:MeOH = 10:1 )으로 분리 정제하여 연갈색의 상기 고체 0.13 g(수율 60 %)을 얻었다.
mp: 99-100 ℃; IR (KBr) cm-12920, 2800, 2770, 1745, 1630;1H-NMR (300MHz, MeOD-d4+ CDCl3)δ 7.48 (d, 1H, C4-H,J= 8.9 Hz), 7.00 (d, 1H, C7-H,J= 2.2 Hz), 6.88 (dd, 1H, C5-H,J= 2.2 Hz, 8.9 Hz), 6.36 (m, 1H, C4'-H),3.87, 3.82 (2xs, 6H, OCH3,N1-CH3), 3.47 (brs, 2H, C2'-H), 2.77 (t, 2H, C6'-H), 2.55 (m, 2H, C5'-H), 2,52 (s, 3H, NCH3);13C-NMR (75MHz, MeOD-d4+ CDCl3) δ 158.5 (C-5), 152.2 (C-2), 138.0, 137.0 (C-8, C-9), 131.7(C-4'), 127.0 (C-3'), 120.0, 113.3, 94.3 (arom. C), 56.2 (C-2', OCH3), 51.8 (C-6'), 45.4 (NCH3), 32.2 (N1-CH3), 26.6 (C-5'); C15H19N3O(257.1528), MS: m/z = 257.1525.
실시예 32: 6-메톡시-1-메틸-2-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸 옥살레이트 염(화학식 1b)의 제조
실시예 31에서 제조된 6-메톡시-1-메틸-2-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸 0.08 g(0.31 mmole)을 아세톤 2 ml에 녹이고, 여기에 아세톤 1 ml에 녹인 옥살산 0.02 g(0.22 mmole)을 상온에서 천천히 가하였다. 반응 후 생성된 고체를 여과하고 아세톤으로 세척하여 상기 화합물인 무색의 고체 0.09 g(수율 84 %)을 얻었다.
mp: 174-176 ℃; IR (KBr) cm-13505, 3430, 2945, 1710, 1620, 1225;1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 7.50 (d, 1H, C4-H,J= 8.6 Hz), 7.15 (d, 1H, C7-H,J= 1.8 Hz), 6.85 (dd, 1H, C6-H,J= 1.8 Hz, 8.6 Hz), 6.59 (m, 1H, C4'-H), 4.15 (brs, 2H, C2'-H), 3.85, 3.83 (2xs, 6H, OCH3, N1-CH3), 3.34 (brs, 2H, C6'-H),2.90 (s, 3H, NCH3), 2.66 (brs, 2H, C5'-H);13C-NMR (75MHz, DMSO-d6) δ 164.3 (CO2H), 156.7 (C-5), 149.0 (C-2), 137.4, 136.2 (C-8, C-9), 128.5 (C-4'), 122.5 (C-3'), 119.7, 112.0, 93.9 (arom. C), 55.9 (OCH3), 52.1 (C-2'), 48.9 (C-6'), 42.1 (NCH3), 32.1 (N1-CH3), 23.0 (C-5'); C17H21N3O5(-(CO2H)2)(257.1528), MS: m/z = 257.1519.
실시예 33: 5-클로로-1-메틸-2-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸(화학식 1b)의 제조
실시예 16에서 제조된 5-클로로-1-메틸-2-(1-메틸피리디늄-3-일)-1H-벤즈이미다졸 요오드화물 0.40 g (1.04 mmole)을 메탄올 10 ml에 첨가하고, 이 현탁액을 -20 ℃로 낮추고 NaBH40.06 g (1.59 mmole)을 천천히 가하고 질소하에서 교반하였다. -20 ℃ ∼ 상온에서 2시간 교반 후 감압하에 용매를 제거하였다. 에틸 아세테이트에 녹인 후 NaHCO3를 가하여 유기층을 분리한 뒤 이 유기층을 소금물로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피법(CH2Cl2:MeOH = 9:1)으로 분리 정제하여 상기 화합물인 연한 황갈색 고체 0.20 g (수율 73 %)을 얻었다.
mp: 113-116 ℃; IR (KBr) cm-13080, 2980, 2795, 1660, 1500;1H-NMR (300MHz, MeOD-d4) δ 7.58 (d, 1H, C4-H,J= 2.3 Hz), 7.47 (d, 1H, C7-H,J=8.9 Hz), 7.28 (dd, 1H, C6-H,J= 2.3 Hz, 8.9 Hz), 6.45 (m, 1H, C4'-H), 3.87 (s, 3H, N1-CH3), 3.51 (ABq, 2H, C2'-H), 2.80 (t, 2H, C6'-H), 2.56 (m, 2H, C5'-H), 2.55 (s, 3H, NCH3);13C-NMR (75MHz, MeOD-d4) δ 154.8 (C-2), 143.8, 136.4 (C-8, C-9), 133.6 (C-4'), 129.6 (C-3'), 127.0 (C-5) 124.8, 119.3, 112.8 (arom. C), 56.3 (C-2'), 52.0 (C-6'), 45.6 (NCH3), 32.7 (N1-CH3), 26.0 (C-5'); C14H16ClN3(261.1033), MS: m/z = 261.1028.
실시예 34: 5-클로로-1-메틸-2-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸 옥살레이트 염(화학식 1a)의 제조
실시예 33에서 제조된 5-클로로-1-메틸-2-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸 0.07 g (0.27 mmole)을 아세톤 2 ml에 녹이고, 여기에 아세톤 1 ml에 녹인 옥살산 0.03 g(0.33 mmole)을 0 ℃에서 천천히 첨가하였다. 계속하여 0 ℃에서 1시간 동안 더 교반한 후, 생성된 고체를 여과하고 아세톤으로 세척하여 상기 화합물인 하얀색의 고체 0.09 g(수율 95%)을 얻었다.
mp: 222-223 ℃; IR (KBr) cm-12965, 2920, 1725, 1670, 1470;1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 7.69 (d, 1H, C4-H,J= 2.0 Hz), 7.65 (d, 1H, C7-H,J= 8.5 Hz), 7.33 (dd, 1H, C6-H,J= 2.0 Hz, 8.5 Hz), 6.65 (m, 1H, C4'-H), 4.11 (brs, 2H, C2'-H), 3.88 (s, 3H, N1-CH3), 3.31 (t, 2H, C6'-H), 2.89 (s, 3H,NCH3), 2.67 (brs, 2H, C5'-H);13C-NMR (75MHz, DMSO-d6) δ 164.6 (CO2H), 151.5 (C-2), 142.7, 135.5 (C-8, C-9), 130.6 (C-4'), 126.7 (C-5), 123.0 (C-3'), 122.4, 118.5, 112.3 (arom. C), 52.2 (C-2'), 48.9 (C-6'), 42.3 (NCH3), 32.3 (N1-CH3), 23.2 (C-5'); C16H18ClN3O4에 대한 분석계산값: C, 54.63; H, 5.16; N, 11.94. 측정값: C, 54.79; H, 5.15; N, 12.10.
실시예 35: 6-클로로-1-메틸-2-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸(화학식 1b)의 제조
실시예 17에서 제조된 6-클로로-1-메틸-2-(1-메틸피리디늄-3-일)-1H-벤즈이미다졸 요오드화물 0.15 g (0.39 mmole)을 메탄올 10 ml에 첨가하고, 이 현탁액을 -20 ℃로 낮추고 NaBH40.02 g (0.53 mmole)을 천천히 가하고 질소하에서 교반하였다. -20 ℃ ∼ 상온에서 2시간 교반 후 감압하에 용매를 제거하였다. 에틸 아세테이트에 녹인 후 NaHCO3를 가하여 유기층을 분리한 뒤 이 유기층을 소금물로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피법(CH2Cl2:MeOH = 30:1 → 10:1)으로 분리 정제하여 상기 화합물인 흰색 고체 0.07 g(수율 69 %)을 얻었다.
mp: 89-90 ℃; IR (KBr) cm-13445, 3020, 1710, 1640, 1460;1H-NMR (300MHz, MeOD-d4) δ 7.57-7.54 (m, 2H, C4-H, C7-H), 7.23 (dd, 1H, C5-H), 6.41(m, 1H, C4'-H), 3.83 (s, 3H, N1-CH3), 3.41 (brs, 2H, C2'-H), 2.70 (t, 2H, C6'-H), 2.52 (m, 2H, C5'-H), 2.48 (s, 3H, NCH3);13C-NMR (75MHz, MeOD-d4) δ 154.5 (C-2), 141.5, 138.1 (C-8, C-9), 133.2 (C-4'), 129.9 (C-3'), 127.3 (C-6), 124.2, 120.5, 111.5 (arom. C), 56.3 (C-2'), 52.0 (C-6'), 45.6 (NCH3), 32.4 (N1-CH3), 26.9 (C-5'); C14H16ClN3(261.1033) MS: m/z = 261.1027.
실시예 36: 6-클로로-1-메틸-2-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸 옥살레이트 염(화학식 1a)의 제조
실시예 35에서 제조된 6-클로로-1-메틸-2-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸 0.04 g(0.15 mmole)을 아세톤 1 ml에 녹이고, 여기에 아세톤 1 ml에 녹인 옥살산 0.02 g(0.22 mmole)을 0 ℃에서 천천히 가하여 1시간 교반한 후, 생성된 고체를 여과하고 아세톤으로 세척하여 상기 화합물인 하얀색의 고체 0.04 g(수율 76 %)을 얻었다.
mp: 188-189 ℃; IR (KBr) cm-13445, 3020, 1710, 1635, 1460;1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (d, 1H, C7-H,J= 1.4 Hz), 7.63 (d, 1H, C4-H,J= 8.6 Hz), 7.25 (dd, 1H, C5-H,J= 1.4 Hz, 8.6 Hz), 6.64 (m, 1H, C4'-H), 4.08 (brs, 2H, C2'-H), 3.87 (s, 3H, N1-CH3), 3.28 (brs, 2H, C6'-H), 2.86 (s, 3H,NCH3), 2.65 (brs, 2H, C5'-H);13C-NMR (75MHz, DMSO-d6) δ 166.0 (CO2H), 152.5 (C-2), 142.0, 138.7 (C-8, C-9), 131.7 (C-4'), 128.8 (C-6), 124.0, 123.9, 121.7, 112.3 (C-3', arom. C), 53.6 (C-2'), 40.3 (C-6'), 43.7 (NCH3), 33.6 (N1-CH3), 24.6 (C-5'); C16H18ClN3O4에 대한 분석계산값: C, 54.63; H, 5.16; N, 11.94. 측정값: C, 54.95; H, 5.20; N, 11.82.
실시예 37:5/6-니트로-1-메틸-2-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸(화학식 1b)의 제조
실시예 18에서 제조된 5/6-니트로-1-메틸-2-(1-메틸피리디늄-3-일)-1H-벤즈이미다졸 요오드화물 0.50 g(1.26 mmole)을 메탄올 20 ml에 첨가하고, 이 현탁액을 -20 ℃으로 낮추고 NaBH40.12 g (3.16 mmole)을 천천히 가하고 질소하에서 교반하였다. -20 ℃ ∼ 상온에서 2시간 동안 교반 후 감압하에 용매를 제거하였다. 에틸 아세테이트에 녹인 후 NaHCO3를 가하여 유기층을 분리한 뒤 이 유기층을 소금물로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피법(CH2Cl2:MeOH = 9:1)으로 분리 정제하여 상기 화합물인 연한 황갈색 고체 0.17 g(수율 50 %)을 얻었다.
mp: 114-116 ℃; IR (KBr) cm-13430, 2925, 2780, 1525, 1455, 1335;1H-NMR (300MHz, MeOD-d4) δ 8.40, 8.38 (2xd, 2H, C4-H/C7-H), 8.15, 8.11 (2xdd, 2H,C5-H/C6-H), 7.66, 7.61 (2xd, 2H, C7-H/C4-H), 6.52 (m, 2H, C4'-H), 3.93, 3.92 (2xs, 6H, N1-CH3), 3.46 (brs, 4H, C2'-H), 2.73 (t, 4H, C6'-H), 2.57 (m, 4H, C5'-H), 2.56 (s, 6H, NCH3);13C-NMR (75MHz, MeOD-d4) δ 157.5 (C-2), 145.3, 135.1 (C-8, C-9), 142.4, 141.8 (C-5, C-6), 134.6 (C-4'), 127.3 (C-3'), 119.9, 119.8, 119.4, 116.0, 112.0 (arom. C), 56.4 (C-2'), 52.0 (C-6'), 45.8 (NCH3), 33.0 (N1-CH3), 27.2 (C-5'); C14H16N4O(272.1273) MS: m/z = 272.1269.
실시예 38:5/6-니트로-1-메틸-2-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸 옥살레이트 염 (화학식 1a)의 제조
실시예 37에서 제조된 5/6-니트로-1-메틸-2-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸 0.07 g(0.26 mmole)을 아세톤 3 ml에 녹이고, 여기에 아세톤 1 ml에 녹인 옥살산 0.03 g(0.33 mmole)을 0 ℃에서 천천히 가하여 1시간 동안 교반한 후, 생성된 고체를 여과하고 아세톤으로 세척하여 상기 화합물인 연한 갈색의 고체 0.07 g(수율 74 %)을 얻었다.
mp: 215-217 ℃; IR (KBr) cm-13445, 1725, 1655, 1525, 1350;1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.65, 8.51 (2xd, 2H, C4-H/C7-H), 8.21, 8.13 (2xdd, 2H, C5-H/C6-H), 7.85, 7.81 (2xd, 2H, C7-H/C4-H), 6.74 (m, 2H, C4'-H), 4.10 (brs, 4H, C2'-H), 4.00, 3.95 (s, 6H, N1-CH3), 3.28 (t, 4H, C6'-H), 2.88 (s, 6H,NCH3), 2.69 (m, 4H, C5'-H);13C-NMR (75MHz, DMSO-d6) δ 164.4 (CO2H), 154.1 (C-2), 146.4, 143.2, 141.0, 140.9, (C-8, C-9, C-5, C-6), 136.0 (C-4'), 131.9 (C-3'), 122.3 , 118.4, 115.2, 111.5 (arom C), 52.1 (C-2'), 48.8 (C-6'), 42.4 (NCH3), 32.7 (N1-CH3), 24.4 (C-5'); C16H18N4O6(-(CO2H)2)(272.1273) MS: m/z = 272.1275.
[제제예]
다음의 제제예는 본 발명에 따른 일반적인 약제 조성물을 설명한 것으로서, 유효성분은 상기 화학식 1로 표시되는 1,2,5,6-테트라히드로피리디닐벤즈이미다졸 유도체를 나타내며, 경우에 따라서는 본 발명에 포함되는 다른 화합물과 대등한 효과 용량으로 대체할 수도 있다.
정제(tablet)의 제조
유효성분 250 g을 락토오스 175.9 g, 감자전분 180 g 및 콜로이드성 규산 32 g과 혼합한 다음, 이 혼합물에 10% 젤라틴 용액을 첨가시킨 후 분쇄하여 14 메쉬(mesh)의 체를 통과시켰다. 이후, 결과물을 건조시킨 다음, 여기에 감자전분 160 g, 활석 50 g 및 스테아린산 마그네슘 5 g을 각각 첨가하여 혼합물을 얻은 후, 통상적인 방법으로 정제(tablet)로 만들었다.
[실험예 1]
무스카린 수용체 결합율
본 발명에 따른 몇몇 화합물에 대해서 다음과 같은 방법으로 무수카린 수용체 작용물질로서의 활성을 실험하였다.
무스카린 수용체 서브타입 1, 2(M1, M2)(NEW, 미국)에 대한 각 약물의 효과와 수용체-리간드의 상호관계를 연구하기 위하여, 방사성 동위원소가 부착된 리간드를 사용하여 수용체와 반응시킨 후 유리섬유필터(glass fiber filter)로 여과하는 과정을 거쳐 결합하지 않은 여분의 리간드를 제거한 뒤, 세척된 필터 디스크에 잔존하는 동위원소의 양을 측정하여 수용체에 대한 리간드의 결합반응을 정량하고 이를 이용하여 약물의 효과를 결정하였다.
즉, -70 ℃에 냉동 보관된 수용체 세포 분획을 500 ㎕당 4.5 ㎖의 트리스 완충액(Tris buffer: 50mM Triza base, 10mM MgCl2, 1mM EDTA, pH 7.4)으로 현탁시키고 단백질 함량을 바이오-래드 DC 단백질 분석 킷트(Bio-Rad DC Protein Assay Kit)로 측정한 후 70∼75 ㎕/㎖ 농도로 조정하였다. 이때 수용체의 함량으로 대변되는 단백질 농도의 설정은 기초실험을 통하여 결정한 것이며, 그 후 알맞은 부피씩 분주하여 -70 ℃에서 냉동 보관하였다. 이렇게 보관하였을 때, 수개월까지 결합활성(binding activity)에는 변함이 없었다.
모든 시험의 시료는 중복하여 반복 실험하였으며, 실험에 필요한 완충액으로는 10 mM MgCl2와 1 mM EDTA를 함유하는 50 mM 트리스 완충액 pH 7.2를 사용하였다. 그리고, 반응의 최종 부피는 0.25 ㎖가 되도록 하였으며, 여기에 50 ㎕의 고온 리간드(hot-ligand)와 10 ㎕의 시험약물이 포함되게 하였다. 반응의 시작은 100 ㎕의 수용체 서스펜션을 첨가하는 것으로부터 하여 27 ℃에서 60 분간 진동배양기(shaking incubator, Rosi 1000, Thermolyne)에서 반응시켰다. 1시간 동안의 배양 후 약 0.5 ㎖의 차가운 50 mM 트리스 완충액 pH 7.4로 반응을 종료시키고, 웰락유리섬유 필터매트(Wallac glass fiber filtermat) GF/C를 이용하여 이노텍크수확기(Inotech cell Harvester, 96-well)로 수용체에 결합된 동위원소를 분리한 후 세척하고 필러매트에 잡힌 동위원소의 양을 액체섬광계수기(MicroBeta 1450 Plus)로 측정하였다.
1단계 약효 검색에서는 일정 농도에 대하여 약물의 수용체에 대한 친화력을 검색하였고, 비교물질로는 기존에 치매효과가 있는 것으로 알려진 아레콜린(arecoline)과 밀라멜린(milameline)을 사용하였다. 방사성 동위원소 표지 물질로는 1 nM의 [3H]N-메틸-스코폴라민(NEN, NET-636)이 사용되었으며, 비특정 결합을 측정하기 위하여 1 μM의 아트로핀 설페이트(atropine sulfate, RBI, A-105)를 사용하였다. 이상의 실험 결과는 다음 표 1에 나타내었다.
화합물 억제 농도(% Inhibition)
10 μM 100 μM
실시예 23 < 0 51.5
실시예 24 < 0 54.0
실시예 33 3.4 71.0
실시예 34 11.7 66.0
실시예 35 5.6 60.0
실시예 36 12.7 63.9
아레콜린 < 0 31.0
밀라멜린 11.7 60.1
상기 표 1의 결과에 의하면, 본 발명에 따른 실시예의 신규 화합물은 비교물질인 아레콜린과 비교하여 M1 수용체 억제효과가 우수하고, 특히 실시예 33의 경우 매우 우수하였으며, 밀라멜린에 비해서는 M1 수용체 억제 효과가 대등한 효과를 나타냄을 알 수 있다.
[실험예 2]
독성 시험
본 발명에 따른 몇몇 화합물(실시예 23, 24)에 대해서 랫트를 대상으로 급성독성 시험을 수행하였으며, 그 결과 모두 경구 투여량 10 mg/kg 까지는 목적에 반하는 심각한 독성의 증상이 없었으며, 경구 투여량 100 mg/kg 까지는 사망이 전혀 없었다.
이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 방법으로 제조되는 1,2,5,6-테트라히드로피리디닐벤즈이미다졸 유도체는 무스카린 수용체 작용물질로 치매 치료제 및 뇌질환 치료약물에 응용될 수 있고, 테트라히드로피리딘의 등배전자(bioisoster)로 작용하여 이미 임상적으로 치매 치료제에 사용되는 아레콜린 및 밀라멜린 약제와 대등한 치료효과를 나타낸다.

Claims (5)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 1,2,5,6-테트라히드로피리디닐벤즈이미다졸 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1]
    상기 식에서, X는 NH 또는 NCH3이며; R은 수소, NH2, Cl, NO2, 또는 OCH3이고; 이때 X가 NH인 경우 R은 5위치에 치환되며, X가 NCH3인 경우 R의 위치는 5와 6의 위치에 각각 치환될 수 있으며, R이 NO2일 경우 5/6 위치에 치환된 1:1의 이성질체가 될 수 있으며,
    HA는 HCl, 옥살산, p-톨루엔설폰산, 주석산, 및 푸마르산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 무기염 또는 유기염이다..
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 1,2,5,6-테트라히드로피리디닐벤즈이미다졸 유도체가
    2-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸,
    5-메톡시-2-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸,
    5-클로로-2-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸,
    5-니트로-2-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸,
    1-메틸-2-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸,
    5-메톡시-1-메틸-2-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸,
    6-메톡시-1-메틸-2-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸,
    5-클로로-1-메틸-2-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸,
    6-클로로-1-메틸-2-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸,
    5/6-니트로-1-메틸-2-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸, 또는
    이들의 약학적으로 허용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 1,2,5,6-테트라히드로피리디닐벤즈이미다졸 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. a) 용매하에 하기 화학식 2로 표시되는 3-피리딘카르복스알데히드와 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 축합반응시키고, 아이오도벤젠 디아세테이트(IBD)를 첨가하여 고리화 반응에 의해 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
    b) 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 KOH/CH3I와 반응시켜 하기 화학식 5a 또는 5b로 표시되는 5/6-치환체의 이성질체 화합물을 제조하는 단계;
    c) 상기 화학식 5로 표시되는 화합물을 CH3I와 메틸화 반응시켜 하기 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
    d) 상기 화학식 7a 또는 7b로 표시되는 화합물을 환원반응시켜 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계
    를 포함하는 하기 화학식 1로 표시되는 1,2,5,6-테트라히드로피리디닐벤즈이미다졸 유도체의 제조방법:
    [화학식 1]
    [화학식 2] [화학식 3]
    [화학식 4]
    [화학식 5a] [화학식 5b]
    [화학식 7a] [화학식 7b]
    상기 식에서, X는 NCH3이며; R은 수소, NH2, Cl, NO2, 또는 OCH3이고; 이때 R의 위치는 5와 6의 위치에 각각 치환될 수 있으며, R이 NO2일 경우 5/6 위치에 치환된 1:1의 이성질체가 될 수 있으며,
    HA는 HCl, 옥살산, p-톨루엔설폰산, 주석산, 및 푸마르산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 무기염 또는 유기염이다.
  4. a) 용매하에 하기 화학식 2로 표시되는 3-피리딘카르복스알데히드와 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 축합반응시키고, 아이오도벤젠 디아세테이트(IBD)를 첨가하여 고리화 반응시켜 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
    b) 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 CH3I와 메틸화 반응시켜 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
    c) 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 환원반응시켜 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계
    를 포함하는 하기 화학식 1로 표시되는 1,2,5,6-테트라히드로피리디닐벤즈이미다졸 유도체의 제조방법:
    [화학식 1]
    [화학식 2] [화학식 3]
    [화학식 4] [화학식 6]
    상기 식에서, X는 NH이며; R은 수소, NH2, Cl, NO2, 또는 OCH3이고; 이때 R은 5위치에 치환되며,
    HA는 HCl, 옥살산, p-톨루엔설폰산, 주석산, 및 푸마르산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 무기염 또는 유기염이다.
  5. 하기 화학식 1로 표시되는 1,2,5,6-테트라히드로피리디닐벤즈이미다졸 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 노인성 치매 치료제 및 뇌질환 치료약물용 약제 조성물:
    [화학식 1]
    상기 식에서, X는 NH 또는 NCH3이며; R은 수소, NH2, Cl, NO2, 또는 OCH3이고; 이때 X가 NH인 경우 R은 5위치에 치환되며, X가 NCH3인 경우 R의 위치는 5와 6의 위치에 각각 치환될 수 있으며, R이 NO2일 경우 5/6 위치에 치환된 1:1의 이성질체가 될 수 있으며,
    HA는 HCl, 옥살산, p-톨루엔설폰산, 주석산, 및 푸마르산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 무기염 또는 유기염이다.
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