JPS63253073A

JPS63253073A - ２−フエニルベンズイミダゾ−ル誘導体

Info

Publication number: JPS63253073A
Application number: JP62086146A
Authority: JP
Inventors: Sadakazu Yokomori; 横森　貞和; Masatoshi Hayashi; 雅俊林; Katsuo Hatayama; 畑山　勝男; Kaoru Soda; 曾田　馨
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1987-04-08
Filing date: 1987-04-08
Publication date: 1988-10-20

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】Ｌ１上五１」±１本発明は、脳保護作用を有する新規な２−フェニルベン
ズイミダゾール誘導体に関する。

従迷！口え窒２−フェニルベンズイミダゾール誘導体としては、２−
（２−ブロモフェニル）ベンズイミダゾール、２−（２
−クロロフェニル）ベンズイミダゾール、２−（２−ヒ
ドロキシフェニル）ベンズイミダゾールなどがＴｒ、Ｖ
ｓｅｓ、Ｉｎ５ｔ、Ｇｅｌ’ｍ１ｎｔｏ１．　。

１９７１年、第１８巻、第７５〜７７頁（Ｒｕｓｓ）に
報告きれ、これらがコリンエステラーゼ阻害作用、アル
ドースレダクターゼ阻害作用を有することが開示されて
いる。また、特開昭５２−１８８３１号公報には、ある
種の２−フェニルベンズイミダゾール誘導体が非ステロ
イド酸性抗炎症剤による胃壁の損傷に対して有効である
ことが報告きれている。

しかし、脳保護作用を有するフェニルベンズイミダゾー
ル誘導体に関しては報告がない。

λＢ決しようとする間　点本発明は、脳保護作用を有する２−フェニルベンズイミ
ダゾール誘導体を提供することを目的とする。

脛重Ａ上邂決するための手段本発明者は、上記目的に鑑み鋭意検討した結果、下記構
造で表わされる化合物を見出し本発明を完成した。

すなわち、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ′は水素原子、アルキル基、ハロゲン原子ま
たはニトロ基を示し、Ｒ１はピリジル基、アルキル基で
置換されたピリジル基、アルコキシ基で置換きれたピリ
ジル基またはジメチルアミノ基で置換されたフェニル基
を示し、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｙは一〇−１−８−
または一８Ｏ−を示し、ｎは０または２を示す。）で表
わされる２−フェニルベンズイミダゾール誘導体である
。

本発明において、アルキル基とは炭素原子数１〜３個の
低級アルキル基であり、アルコキシ基とは炭素原子数１
〜３個め低級アルコキシ基である。ハロゲン原子とはフ
ッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。Ｒ”で示される
ピリジル基は２−ピリジル基、３−ピリジル基または４
−ピリジル基のいずれであってもよい。また、ピリジル
基およびフェニル基の置換基は、その２位、３位または
４位のいずれにあってもよい。

本発明の化合物は、たとえば、下記反応式で示される工
程に従って製造することができる（反応式中％　　Ｒ’
、Ｒ”およびＸは前記と同意義であり、Ｚは一５Ｏ−以
外のＹである。）。

（４）　　’　　　　　　　　　　　（６）工程Ｉ；本工程により式（３）で示されるスルフィド（２−−Ｓ
−）が製造される。すなわち、式（１）で示されるメル
カプト安息香酸類と式（２）で示されるクロル体を塩基
の存在下反応きせて、式（３）で示されるスルフィドが
製造される０本反応で用いられる塩基としては、水酸化
カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナ
トリウムなどのアルカリ金属塩である。溶媒としては、
水、メタノール、エタノール、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシドなどを用いることができ
る０反応温度は、−１０℃〜溶媒の沸点温度、好ましく
は０°Ｃ〜室温である。

また、メルカプト安息香Ｆ！！２類の代わりに式（１°
）で示されるヒドロキシ安息香酸類を用いれば、式（３
）で示されるエーテル化合物（Ｚ−−０−）が製造され
る。

さらに、前記のメルカプト安息香酸類またはヒドロキシ
安息香酸類は、そのカルボキシル基がエステル化されて
いても本工程の反応には支障がなく、その場合、適宜の
加水分解反応（たとえば、水酸化カリウムなどによる加
水分解）によって式（３）で示される安息香酸類に導く
ことができる。

式（１）で示されるメルカプト安息香酸類および式り１
′）で示されるヒドロキシ安息香酸類は、公知であるか
公知の方法で製造される。

工程Ｉ゛；式（１）で示されるメルカプト安息香酸類の代わりに式
（４）で示されるクロル安息香酸類を用い、式（２）で
示されるクロル体の代わりに式（５）で示されるＳ−置
換イソチオウレアを用いても、式（３）で示きれるスル
フィド（Ｚ−−８−）を製造することができる。塩基、
反応溶媒、反応条件等は、工程Ｉと同様である。

工程■；本縮合反応により、式（７）で示される化合物、すなわ
ち、式（Ｉ）においてＹが−Ｓ−または一〇−である本
発明化合物が製造される。本反応における式（６）で示
されるフェニレンジアミン類は公知の化合物である。縮
合剤としてはポリリン酸、ポリリン酸エチルエステル、
ポリリン酸トリメチルシリルエステルなどを用いること
ができる。ポリリン酸を用いる場合、通常、反応は無溶
媒で行なわれる０反応温度は８０〜２００℃である。ポ
リリン酸エステル類を用いる場合、反応は無溶媒でもよ
いが、反応に関与しない溶媒、たとえば、クロロホルム
、ジクロロメタンなどのハロゲン系溶媒を用いてもよい
０反応温度は、無溶媒の場合８０〜２００℃であり、溶
媒を用いた場合室温〜溶媒の沸点温度である。

工程■；次いで、酸化反応により、式（８）で示される化合物、
すなわち、式（Ｉ）においてＹが−Ｓ〇−である本発明
化合物が製造される０本反応における酸化剤としては、
ｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸、過酸化水素、第３級ブ
チルハイドロパーオキシド、亜臭素酸ナトリウム、過沃
素酸、ヨード、臭素、硝酸などを使用することができる
。溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、メタ
ノール、エタノールなどを用いることができる０反応温
度は、−３０℃〜溶媒の沸点温度である。

λ曳立羞１本発明の化合物は、脳保護作用を有し、脳代謝障害の治
療剤および老人性痴呆症の治療剤として有用である。

Ｘ里刊次に実施例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明する。

実施例１工程ｌ；チオサリチル酸１１．２６ｇおよび水酸化カリウム１４
．４ｇを水１００ｍ１！およびエタノール１００ｍ１の
混液に溶解し、チッ素気流下、攪拌しつつ２−クロロメ
チルピリジン塩酸塩１２ｇを水１００ｍ１に溶解した溶
液を滴下し、１時間室温で攪拌した０反応液に酢酸１２
ｍ１を加えて析出した結晶を濾取し、これを水から再結
晶することにより２−（２−ピリジルメチルチオ）安息
香酸の無色粉末状晶１６．７　ｇを得た。

ｍ、ｐ。１７４〜１７５℃ 同様にして、以下の化合物を得た。

２−（３−ピリジルメチルチオ）安息香酸ｆｆ１．１）
、　２０２〜２０６℃ ２−（３−メチル−２−ピリジルメチルチオ）安息香酸＋１１．ｐ、　　１９０〜１９１℃ ２−（４−メトキシ−２−ピリジルメチルチオ）安息香
酸ｍ、ｐ、　ｔｓｓ〜１６１℃ ２−（５−メチル−２−ピリジルメチルチオ）安息香酸ｍ、ｐ、　ｉｓｚ〜１８３℃ ２−（８−メチル−２−ピリジルメチルチオ）安息香酸１１’、ｐ、　１６７〜１６８℃ ５−クロロ−２−（２−ピリジルメチルチオ）安息香酸ｆｌｌ、ｐ、　１７１℃ ２−（４−ピリジルメチルチオ）安息香酸論、ｐ、　ｔ
ｇｏ〜１８５℃ ５−メチル−２−（２−ピリジルメチルチオ）安息香酸ｍ、ｐ、　１４１〜１４５℃ ５−メチル−２−（３−ピリジルメチルチオ）安息香酸ｍ、ｐ、　　１８０〜１８５℃ ２−［（２−ジメチルアミノ）ベンジルチオ］安息香酸ａ＋、ｐ、　１４４〜１４５℃ ２−（５−エチル−２−ピリジルメチルチオ）安息香酸＋１１．ｐ、　１６３〜１６４℃ ５−クロロ−２−（３−ピリジルメチルチオ）安息香酸ｍ、ｐ、　２３４〜２３６℃（分解）４−（２−ピリジルメチルチオ）安息香酸ｍ、　ｐ、　
１８０〜１８１℃ 工程■；上記実施例１の工程ｌで得た２−（２−ピリジルメチル
チオ）安息香酸３．５ｇ、フェニレンジアミン１．６ｇ
およびポリリン酸３０ｇをよく混合した後、１４０°Ｃ
で１時間加熱した０反応混合物を飽和重曹水で中和し、
析出した結晶を濾取し、クロロホルム−ｎ−ヘキサンで
再結晶することにより２−４２−（２−ピリジルメチル
チオ）フェニル］ベンズイミダゾールの白色粉末状晶４
ｇを得た。

ｍ、ｐ、　１６４〜１６５℃ 同様にして、実施例１の工程Ｉで例示した化合物からそ
れぞれ以下の化合物を得た。

２−［２−（３−ピリジルメチルチオ）フェニル］ベン
ズイミダゾールｍ、ｐ、　１４７〜１４８℃ ２−［２−（３−メチル−２−ピリジルメチルチオ）フ
ェニル］ベンズイミダゾールｍ、ｐ、　１４８℃ ２−［２−（４−メトキシ−２−ピリジルメチルチオ）
フェニル］ベンズイミダゾールｍ、ｐ、　１４４℃ ２−［２−（５−メチル−２−ピリジルメチルチオ）フ
ェニル］ベンズイミダゾールｒｎ、ｐ、　１７４〜１７５℃ ２−４２−（６−メチル−２−ピリジルメチルチオ）フ
ェニル］ベンズイミダゾールｍ、ｐ、１４５℃ ２−［５−クロロ−２−（２−ピリジルメチルチオ）フ
ェニル］ベンズイミダゾールｍ、ｐ、　１８０〜１８１℃ ２−（４−ピリジルメチルチオ）フェニルベンズイミダ
ゾールｍ、ｐ；　１９３〜１９４℃ ２−［５−メチル−２−（２−ピリジルメチルチオ）フ
ェニル］ベンズイミダゾールｍ、ｐ、　１６５〜１７１℃ ２−［５−メチル−２−（３−ピリジルメチルチオ）フ
ェニルベンズイミダゾールｍ、ｐ、　１６９〜１７１℃ ２−（２−［（２−ジメチルアミノ）ベンジルチオ］フ
ェニル）ベンズイミダゾールｍ、ｐ、　１４８℃ ２−［２−（５−エチル−２−ピリジルメチルチオ）ブ
エニル］ベンズイミダゾールｍ、ｐ、　１５１〜１５３℃ ２−［５−クロロ−２−（３−ピリジルメチルチオ）フ
ェニル］ベンズイミダゾールｍ、ｐ、　１７９〜１８１℃ ２−［：　４−（２−ピリジルメチルチオ）フェニル］
ベンズイミダゾール′ １１１、ｐ、　２１０〜２１１℃ ５．６−ジクロロ−２−［２−（３−ピリジルメチルチ
オ）フェニル］ベンズイミダゾールｍ、ｐ、　２２８〜
２２８℃ 工程■；上記実施例１の工程■で得た２−［２−（２−ピリジル
メチルチオ）フェニル］ベンズイミダゾール２ｇをクロ
ロホルム５０ｍＱに溶解し、−５℃に冷却してｍ−クロ
ロ過安息香酸１．３８ｇのクロロホルム溶液３０ｍ１を
滴下した。１時間同温度で攪拌した後、飽和重曹水、２
％チオ硫酸ナトリウム、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥した。溶媒を留去し、残渣をイソプ
ロピルアルコール−ｎ−ヘキサンより再結晶することに
より２−［２−（２−ピリジルメチルスルフィニル）フ
ェニル］ベンズイミダゾールの無色粉末状晶９５０ｍｇ
を得た。

ｍ、ｐ、　１８４℃ 同様にして、実施例１の工程亘で例示した化合物から以
下の化合物を得た。

２−［２−（３−ピリジルメチルスルフィニル）フェニ
ル］ペンズイミタソールｒｒ１．２．１８５℃ ２−［２−（３−メチル−２−ピリジルメチルスルフィ
ニル）フェニル］ベンズイミダゾールｍ、２．２２１〜
２２２℃ ２−［２−（４−メトキシ−２−ピリジルメチルスルフ
ィニル）フェニル］ベンズイミダゾールｆｉ１．り、　
１４３℃ ２−［２−（５−メチル−２−ピリジルメチルスルフィ
ニル）フェニル］ペンズイミタソールｆ１１．９．２３
４℃ ２−［２−（６−メチル−２−ビリジルメチルス／ｌ、
　フィニル）フェニル］ベンズイミタソールｍ、ｐ、２
１７〜２１９℃ ２−［５−クロロ−２−（２−ピリジルメチルスルフィ
ニル）フェニル］ペンズイミタソールｍ、ｐ、　１９９
〜２０２℃　゛２−［５−メチル−２−（２−ピリジルメチルスルフィ
ニル）フェニル］ベンズイミダゾールｍ、　ｐ、　２２
７〜２３０℃ ２−［２−（２−ジメチルアミノベンジルスルフィニル
フェニル］ベンズイミダゾールｍ、ｐ、　１３４℃ ２−［２−（５−エチル−２−ピリジルメチルスルフィ
ニル）フェニルコペンズイミダゾールｍ、ｐ、　２２８
℃ ２−［５−クロロ−２−（３−ピリジルメチルスルフィ
ニル）フェニル］ベンズイミダゾールｍ、ｐ、　２３４
〜２３５℃ ２−４４−（２−ピリジルメチルスルフィニル）フェニ
ルコペンズイミダゾールｍ、ｐ、　２０２〜２０３°Ｃ実施例２工程ｌ；サリチル酸エチルエステル１０ｇおよび無水次階カリウ
ム１６．６ｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍ
１に懸濁し、攪拌しなから３−クロロメチルビリジン９
．８ｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍ１に溶
解した溶液を１時間かけて滴下し、さらに６０″Ｃで６
時間攪拌した０反応液に懸濁している無機塩を濾過して
除き、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（Ｒ開溶媒：ベンゼン：酢酸エチル
−５：１）に付し、オイル状の粗エチル　２−（３−ピ
リジルメトキシ）ベンゾエート５ｇを得た。これをエタ
ノール−水（１：１）の混合溶媒８０ｍＱに溶解し、１
０％水酸化カリウム水溶液１５ｍ１ｌを加え、室温で３
０分間攪拌した１反応液に酢酸を加え、ｐＨを３に調整
して析出した結晶を濾取し、水より再結晶することによ
り２−（３−ピリジルメトキシ）安息香酸の無色粉末状
晶３，５ｇを得た。

ｍ、ｐ、　１５６〜１５８℃ 工程■；実施例１の工程πと同様に、上記で得た２−（３−ピリ
ジルメトキシ）安息香酸から２−［２−（３−ビリジル
メトキ゛シ）フェニル］ベンズイミダゾールを得た。

ｍ、ｐ、　１４１〜１４２℃ 実施例３工程■゛；２−クロロ−５−二トロ安息香酸８ｇ、５−（２−と、
リジルメチル）イソチオウレア９．４４　ｇおよび炭酸
カリウム２１．９ｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２
００ｍ１１に懸濁し、１１０”Ｃで４時間攪拌した０反
応液を冷却後、水に注ぎ込み、酢酸２０ｍＱを加えて析
出した結晶を濾取し、水より再結晶することにより５−
ニトロ−２−（２−ピリジルメチルチオ）安息香酸の淡
黄色粉末状晶１５ｇを得た。

ｍ、ｐ、　　２５６〜２５７℃ 工程Ｉ；実施例１の工程Ｉと同様に、上記で得た５−ニドロー２
−（２−ピリジルメチルチオ）安息香酸から２−［５−
ニトロ−２−（２−ピリジルメチルチオ）フェニル］ベ
ンズイミダゾールを得た。

ｍ、ｐ、　２３１〜２３３℃

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水素原子、アルキル基、ハロゲン原子
またはニトロ基を示し、Ｒ＾２はピリジル基、アルキル
基で置換されたピリジル基、アルコキシ基で置換された
ピリジル基またはジメチルアミノ基で置換されたフェニ
ル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｙは−Ｏ−、−
Ｓ−または−ＳＯ−を示し、ｎは０または２を示す、）
で表わされる２−フェニルベンズイミダゾール誘導体。