JP2564509B2 - 新規化合物およびそれらの製造方法 - Google Patents

新規化合物およびそれらの製造方法

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規化合物およびそれらの製造方法に関す
る。
様々なベンゾチアゾール−２−スルフィンアミド類が
加硫促進剤として知られている（米国特許第2,585,155
号および3,541,060号、仏国特許第1,003,821号および2,
037,001号および西独特許出願公開第1,949,615号明細書
参照）。多くの２−（ピリジルメチルスルフィニル）ベ
ンズイミダゾール類が医薬として（欧州特許出願第5129
号、第0130729号および第80602号明細書および英国特許
出願第2,134,523号明細書参照）、また多くの２−（複
素環メチルスルフィニル）ベンズイミダゾール類が知ら
れている（欧州特許出願第1279号、スイス特許第623,58
2号、西独特許出願公開第2,548,340号および仏国特許第
2,392,021号明細書参照）。欧州特許出願第45,200号明
細書中には、欧州特許出願第5129号、スイス特許出願第
623,582号、西独特許出願公開第2,548,340号および仏国
特許第2,392,021号明細書中に開示された化合物の細胞
保護効果が開示されている。本発明の優先日の後に公開
された欧州特許出願第174726号、第173664号、第167943
号および第178438号の各明細書には２−（ピリジルメチ
ルスルフィニル）ベンズイミダゾール類が開示されてい
る。英国特許第1371650号には２−（ピペリジノアルキ
ル）−および２−（モルホリノアルキル）−スルフィニ
ルベンズイミダゾール類が開示されている。英国特許GB
2141429号にはＮ−アルカノイル置換ベンズイミダゾー
ル類が開示されている。
日本国特許出願JP 61060660号（本発明の優先日の後
に公開された）には２−（フェニルアルキルスルフィニ
ル）ベンズイミダゾール類が開示されている。
該出願では下記化合物について日本国での国内先願権
が確立されている。
２−（1H−２−ベンズイミダゾリルスルフィニルメチ
ル）−N,N,4−トリメチルベンゼンアミン、 ２−（５−クロロ−1H−２−ベンズイミダゾリルスルフ
ィニルメチル）−N,N−ジメチルベンゼンアミン、 メチル２−（２−ジメチルアミノフェニルメチルスルフ
ィニル−1H−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレー
ト、 N,N−ジメチル−２−（５−メチル−1H−２−ベンズイ
ミダゾリルスルフィニルメチル）ベンゼンアミン、 ２−〔２−（１−ピペリジル）−フェニルメチルスルフ
ィニル〕−1H−ベンズイミダゾール、 ２−〔２−（５−メトキシ−1H−ベンズイミダゾリル）
スルフィニルメチル〕−N,N−ジメチル−ベンゼンアミ
ン、 ２−（５−トリフルオロメチル−1H−２−ベンズイミダ
ゾリルスルフィニルメチル）−N,N−ジメチル−ベンゼ
ンアミン、 ２−（1H−ベンズイミダゾリルスルフィニルメチル）−
４−メトキシ−N,N−ジメチルベンゼンアミン、 ２−〔２−（４−モルホリニル）フェニルメチルスルフ
ィニル〕−1H−ベンズイミダゾール、 ２−（1H−２−ベンズイミダゾリルスルフィニルメチ
ル）ベンゼンアミン、および ２−（５−アミノ−1H−２−ベンズイミダゾリルスルフ
ィニルメチル）−N,N−ジメチル−ベンゼンアミン。
本発明は、式Ｉ 〔式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は同一
かまたは相異し、それぞれ水素、ハロゲン、アルコキシ
Ｃ1-6、アルキルＣ1-6、フルオロアルキルＣ1-6、RS
（Ｏ）n−または−NO2であり、 さらにＲ2およびＲ3は一緒になって鎖−CH＝CH−CH＝
CH−を形成することができ、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3およ
びＲ4は独立してフェニルカルボニルを示すことがで
き、 Ｒ9およびＲ10は同一かまたは相異し、それぞれ水
素、アルキルＣ1-6または６個までの炭素原子を有する
シクロアルキルであるか、 Ｒ9およびＲ10はそれらが結合している窒素原子と一
緒になって、１個の更に別の酸素原子を含んでもよい飽
和６員環を形成することができるか、または Ｒ9は前記定義どおりであるが、Ｒ10と環を形成する
ことができず、そしてＲ8およびＲ10は、窒素原子並び
に当該窒素原子およびＲ8が結合している環の各炭素原
子と一緒になって、０、１または２個の更に別のヘテロ
原子を含んでもよい４〜８員環（該環は１個以上の置換
分Ｒ1を有していてもよい）を形成し、 ｙは０、１または２であり、 ｎは０、１または２であり、 Ｒ15は水素、−COORまたは、所望により−OCORにより
置換されるアルキルＣ1-6であり、 Ｒ16は水素またはアルキルＣ1-6であり、 Ｒは水素またはアルキルＣ1-6である。但し、ｙが１
であり、Ｒ15およびＲ16が水素であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3
およびＲ4の１つ、および／またはＲ5、Ｒ6、Ｒ7および
Ｒ8の１つがハロゲン、トリフルオロメチル、低級アル
キルまたは低級アルコキシであり、残余が水素であると
きは、Ｒ9およびＲ10は同時に低級アルキルであること
はない〕 で表される化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩
類を提供する。
本発明はまた、 ａ） 式VI （式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ15、Ｒ16およびｙは前記定義どおりであ
る）で表される相当する化合物を選択的に酸化し、また
は ｂ） 式Ｉ（式中Ｒ15は水素である）で表される相当す
る化合物を化合物Ｒ15Ｚ（式中Ｒ15は前記定義どおりで
あるがただしそれは水素ではあり得なく、またはＺは良
離脱性基である）と反応させることにより式Ｉ（式中Ｒ
15は前記定義どおりであるがただしそれは水素ではあり
得ない）で表される化合物を製造し、 そして、所望によりあるいは必要に応じて式Ｉの生成
化合物をその薬学的に許容しうる塩に変えるかまたはそ
の逆を行うことよりなる式Ｉの化合物またはその薬学的
に許容しうる塩の製造方法を提供する。
方法ａ）の酸化は反応条件下で不活性な溶媒、例え酢
酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルムまたはそれら
の混合物中で行われうる。その反応は室温以下、例えば
−20°〜＋10℃で行うのが好ましい。この反応に用いる
のに適した酸化剤は適当な触媒、例えばバナジルアセチ
ルアセトネートなどの存在下における過酸、例えばｍ−
クロロ過安息香酸またはｔ−ブチルヒドロペルオキシド
などである。
方法ｂ）では、良離脱性基は例えばハロゲンであって
もよく、そして反応は反応条件下で不活性な溶媒、例え
ばジメチルホルムアミド中、塩基の存在下に約15°〜30
℃の温度で行われうる。
式VIの化合物は、自体知られた常法により、例えば式
VII （式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびNR15は前記定義どおり
である）で表される化合物を、式VIII （式中Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ16およびｙ
は前記定義どおりであり、そしてＺは良離脱性基、例え
ばハロゲン（塩基）である）で表される化合物と反応さ
せることにより製造されうる。
その反応は適当な溶媒、例えばN,N−ジメチルホルム
アミド中で、また酸受容体、例えば炭酸カリウムの存在
下に行いうる。
式VIIおよびVIIIの化合物は知られているか、または
自体知られた常法を用いて既知化合物から製造しうる。
前記反応の出発物質の製造については本件の優先権主張
の基礎としている英国特許出願第8509406号明細書によ
り詳しく説明されている。
式Ｉの化合物、およびその中間体は常法を用いて反応
混合物から単離しうる。
式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる塩には適当な有機
または無機の酸との、例えばハロゲン化水素酸、硫酸ア
ルカンスルホン酸、酒石酸またはクエン酸との塩が含ま
れる。本発明はまた、式Ｉの化合物が−COOH基または他
の酸性基を有する場合には、適当な有機または無機塩基
との塩、例えばアンモニウム、アルカリ金属、アルカリ
土類金属、アルキルアミノ塩なども提供する。ベンズイ
ミダゾール核それ自体が酸性であり前述の如き適宜の塩
基と塩を形成しうる。
式Ｉの化合物、およびその薬学的に許容しうる塩は動
物に対し薬理活性を有するので有用である。殊にそれら
は、例えばAm.J.Physiol.,1982,243（６）,G505-510に
述べられている試験において胃酸分泌を防止または抑制
するので有用である。
式Ｉの化合物はまた他の化学物質の合成中間体として
も有用である。
本発明の新規化合物は従って、胃酸分泌の防止または
阻害、および／または通常過剰胃酸分泌を伴う症状、例
えば消化性潰瘍、十二指腸潰瘍、胃潰瘍、再発性または
急発性潰瘍形成、消化不良、十二指腸炎、Zollinger-El
lison症候群、反射食道炎の治療、および例えば（特に
主要血管が関与していない場合の）上部胃腸管の潰瘍の
侵食等による出血の処置に用いられる。これらの化合物
はまた、非ステロイド系抗炎症薬の投与に伴う胃炎また
は消化不良の治療に重病患者または火傷患者のストレス
潰瘍による胃腸出血の予防に、出血性消化性潰瘍患者の
再発性出血の予防に、酸吸引症候群（Mendelson症候
群）の危険のある患者に対する全身麻酔の前に、そして
白血病、組織移植対宿主（graft versushost）病または
重度の肝不全の患者における出血可能性を低下させるの
に用いることもできる。前記症状は過剰の酸分泌を伴う
伴わないにかかわらず治療されうる。
治療への使用パターンとしては次の例が挙げられる。
ａ） 当初、例えば２〜４週間は高用量を用い、次いで
症状が改善された、例えば潰瘍が治ゆした後は低用量で
メンテナンス治療を行う。
ｂ） ａ）と同様であるが、細胞保護剤、例えばPGE2誘
導体を併用するメンテナンス治療を行う。
ｃ） 低用量の本発明化合物と十分許容される低用量の
細胞保護剤および／または制酸剤を併用する組合せ療
法。
ｄ） 間けつ投与（例えば２日目毎）がメンテナンス療
法として適していることがある。
前述の用途に対する投与量はもちろん使用化合物、投
与方式および目的とする治療によって異なることとなろ
う。しかしながら、一般的には、化合物をAm.J.Physio
l,1982,243（６）,G505〜G510に記載の試験において10
-6Ｍ〜10-4Ｍの用量で投与すれば満足すべき結果が得ら
れる。人に対して示唆される総日用量は約1mg〜3,000m
g、好ましくは５〜500mg、より好ましくは約10mg〜200m
gの範囲であり、それを１日１〜６回の分割用量として
または持続放出の形で投与してもよい。すなわち、投与
に適した単位投与量剤形は、固体または液体の薬学的に
許容しうる希釈剤、担体またはアジュバントと混合され
た約1.0mg〜600mgの本発明化合物を含む。
式Ｉの化合物、およびその薬学的に許容しうる塩は内
服投与した場合に類似構造の化合物よりも、吸収され易
く、あるいはGI管に対する刺激が弱く、あるいは有毒副
作用が少なく、あるいは活性が高く、あるいは胃酸に対
し安定であるという長所を有する。
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4のうちの少くとも１つ、およ
びＲ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8のうちの少くとも１つは水素
以外であるのが好ましい。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、
Ｒ6、Ｒ7またはＲ8がハロゲンのとき、それは塩素また
は弗素であってもよい。
Ｒ9およびＲ10の各々が１または２個の炭素原子を含
むのが特に好ましい。
Ｒ9およびＲ10がそれらの結合している窒素原子と共
に環を形成する場合には、その環は更に酸素を含んでも
よい。その環としてはピペリジノまたはモルホリノ環が
好ましい。
Ｒ1〜Ｒ8のいずれかがエステルを表すとき、それはＣ
1-6アルコール、例えばアルカノールとのエステルであ
るのが好ましい。Ｒ1〜Ｒ8のいずれかがアミドを表すと
き、それらは例えば未置換の、またはモノ−またはジ−
アルキル置換アミドであってもよい。
特定の基Ｒ1〜Ｒ4としては例えば水素、メトキシカル
ボニル、メチル、クロロ、メトキシ、CF3、NO2、ｐ−ト
ルエンスルホニルが挙げられるが、あるいはまたＲ2と
Ｒ3は一緒になって鎖−CH＝CH−CH＝CH−を形成しても
よい。
ｙとしては０または１が好ましい。また、Ｒ16はＨお
よびメチルから選ばれるのが好ましく、そしてＲ16はＨ
を示すのが最も好ましい。
特定の基Ｒ5〜Ｒ8としては例えば水素、メチル、クロ
ロ、プロピル、メトキシルおよびブチルなどが挙げられ
る。
Ｒ8およびＲ10が窒素原子およびそれらの結合してい
る環炭素原子と共に環を形成するとき、その環としては
ピペリジノ環、例えばＮ−メチルピペリジノ環が好まし
い。
特定の基Ｒ15は−COCH3、−CH2OCO−（ｔ−ブチ
ル）、−CO2Etおよびメチルである。
本発明は次のような特定の式Ｉの化合物群を提供す
る。すなわち （式中、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ5aおよびＲ6aは同一かまたは相
異し、それぞれ水素、ハロゲン、アルコキシＣ1-6また
はアルキルＣ1-6であり、そしてＲ3bおよびＲ4bは同一
かまたは異なりそれぞれ水素またはアルキルＣ1-6であ
る）。
式VIの化合物の一部は新規であり、そして本発明はこ
れら新規化合物をも提供する。特に注目されるのは式VI
（式中ｙは０より大きい）の化合物である。
本発明はまた、活性成分としての（好ましくは少割合
の）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を薬
学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体と混
合してなる薬学的組成物をも提供する。適当なアジュバ
ント、希釈剤または担体の例は次のとおりである。すな
わち、錠剤およびドラジェ剤には、ラクトース、スター
チ、タルクまたはステアリン酸、カプセル剤には酒石酸
またはラクトース、坐剤には天然または硬化油またはワ
ックス、そして注射液（筋肉内、または静脈内）また浣
腸液には、水、表面活性剤および保存剤。本発明化合物
はまた皮膚経由で、例えば軟膏基剤を用いて投与しても
よい。式Ｉの化合物、または薬学的に許容しうる塩は0.
01〜10ミクロンのマス・メジアン直径（mass median di
ameter）を有することが好ましい。かような粒度の化合
物は粉砕または磨砕を行った後必要に応じ例えばふるい
を用いて粒度分級することにより製造しうる。本発明組
成物は適当な保存剤、安定化剤、および湿潤化剤、可溶
化剤、甘味付与剤、着色剤および香味付与剤を含んでい
てもよい。本発明組成物は所望により、持続放出の形態
に組成してもよい。
本発明化合物は、所望により、制酸緩衝剤と共に（例
えばそれとの混合物として）同時投与してもよい。
内服または直腸経由により投与されそれらの内容物を
腸内に放出するように設計された組成物が好ましい。
胃腸管の酸性部分を影響を受けずに通過する組成物、
例えば腸溶被覆組成物が特に好ましい。
式Ｉの化合物は光学活性があり、そして自体知られた
常法を用いてそれらの光学異性体に分割されうる。それ
故、本発明は前記化合物を、それらの光学異性体または
それらの混合物、例えばラセミ混合物として提供する。
本発明を次の実施例により例示するが本発明はそれら
により限定されることはない。実施例中温度は摂氏温度
である。
実施例１ N,N−ジメチル２−（1H−ベンズイミダゾール−２−イ
ルスルフィニルメチル）ベンゼンアミン ａ） N,N−ジメチル２−（1H−ベンズイミダゾール−
２−イルチオメチル）ベンゼンアミン ２−ジメチルアミノベンジルクロライド塩酸塩（8.18
g）を乾燥ジメチルホルムアミド（100ml）に溶解し、２
−メルカプトベンズイミダゾール（5.4g）および無水炭
酸カリウム（11.0g）で処理し、そして生成混合物を室
温で一夜撹拌した。その反応混合物を水中に注ぎ、そし
て酢酸エチルで抽出しそれを水洗し硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を蒸発させそして残留物をトルエンから
再結晶して5.68gのクリーム色固体を得た。生成物を、
溶出剤としてジクロロメタン／酢酸エチル（9:1）を用
いてフラッシュクロマトグラフィカラムを溶出流下させ
て無色固体（mp 158〜160°）を得た。
元素分析（Ｃ16Ｈ17Ｎ3Ｓ） 実測値:C68.05％、H6.09％、N15.1％、S11.34％ 理論値:C67.8％、H6.01％、N14.85％、S11.31％ ｂ） N,N−ジメチル２−（1H−ベンズイミダゾール−
２−イルスルフィニルメチル）−ベンゼンアミン 98％ｍ−クロロ過安息香酸（0.67g）を０℃で工程
ａ）の生成物（1.0g）のジクロロメタン（30ml）中の撹
拌溶液に数分間かけて滴加した。反応混合物を0.5時間
撹拌し、水性飽和重炭酸ナトリウム溶液、次いでブライ
ンで洗いそして乾燥して。溶媒を蒸発させ、そして残留
物を、溶出剤としてジクロロメタン／酢酸エチル（7:
3）を用いてフラッシュクロマトグラフィカラムを溶出
流下させて0.6gの無色固体（mp 120〜121°）を得た。
実施例２ 実施例１に記載の方法および適宜の出発物質を用いる
ことにより次の化合物を製造しうる。
ａ） ｉ） N,N−ジメチル−２−（5,6−ジメチル−1H
−２−ベンズイミダゾリルチオメチル）ベンゼンアミ
ン、mp 144〜６°。
ii） N,N−ジメチル−２−（5,6−ジメチル−1H−２−
ベンズイミダゾリルスルフィニルメチル）ベンゼンアミ
ン、mp 141〜２°。
ｂ） ｉ） ２−（1H−２−ベンズイミダゾリルチオメ
チル）−４−クロロ−N,N−ジメチル−ベンゼンアミ
ン、mp 148〜151°。
ii） ２−（1H−２−ベンズイミダゾリルスルフィニル
メチル）−４−クロロ−N,N−ジメチル−ベンゼンアミ
ン、mp 148〜151°。
ｃ） ｉ） ２−（5,6−ジクロロ−1H−２−ベンズイ
ミダゾリルチオメチル）−N,N−ジメチルベンゼンアミ
ン、mp 128〜130°。
ii） ２−（5,6−ジクロロ−1H−２−ベンズイミダゾ
リルスルフィニルメチル）−N,N−ジメチル−ベンゼン
アミン、mp 147〜９°。
ｄ） ｉ） ２−（1H−２−ベンズイミダゾリルチオメ
チル）−N,N−ジエチルベンゼンアミン、mp 127〜８
°。
ii） ２−（1H−２−ベンズイミダゾリルスルフィニル
メチル）−N,N−ジエチル−ベンゼンアミン、mp 109
°。
ｅ） ｉ） N,N−ジメチル−２−（５−ニトロ−1H−
２−ベンズイミダゾリルチオメチル）−ベンゼンアミ
ン、mp 146〜８°。
ii） N,N−ジメチル−２−（５−ニトロ−1H−２−ベ
ンズイミダゾリルスルフィニルメチル）−ベンゼンアミ
ン、mp 105〜６°（分解）。
ｆ） ｉ） 〔２−（２−N,N−ジメチルアミノフェニ
ルメチルチオ）−1H−５−ベンズイミダゾリル〕フェニ
ルメタン、mp 62°。
ii） 〔２−（２−N,N−ジメチルアミノフェニルメチ
ルスルフィニル）−1H−５−ベンズイミダゾリル〕フェ
ニルメタノン、mp 74°。
ｇ） ｉ） ２−（5,6−ジメトキシ−1H−２−ベンズ
イミダゾリルチオメチル）−N,N−ジメチル−ベンゼン
アミン、mp 93〜５°。
ii） ２−（5,6−ジメトキシ−1H−２−ベンズイミダ
ゾリルスルフィニルメチル）−N,N−ジメチル−ベンゼ
ンアミン、mp 142〜144°。
ｈ） ｉ） N,N−ジメチル−２−（４−トリフルオロ
メチル−1H−２−ベンズイミダゾリルチオメチル）−ベ
ンゼンアミン、mp 93〜５°。
ii） N,N−ジメチル−２−（４−トリフルオロメチル
−1H−２−ベンズイミダゾリルスルフィニルメチル）−
ベンゼンアミン、mp 129〜130°。
ｉ） ｉ） N,N−ジメチル−２−（1H−２−ナフト
〔2,3−ｄ〕イミダゾリルチオメチル）−ベンゼンアミ
ン、mp 178°（分解）。
ii） N,N−ジメチル−２−（1H−２−ナフト〔2,3−
ｄ〕イミダゾリルスルフィニルメチル）−ベンゼンアミ
ン、mp 129°（分解）。
ｊ） ２−（２−（1H−ベンズイミダゾリル）スルフィ
ニル）ベンゼンアミン、mo 202〜203°（160°で収
縮）。
実施例３ ２−（1H−２−ベンズイミダゾリルスルフィニルメチ
ル）−N,N−ジメチル−６−プロピル−ベンゼンアミン ａ） ２−メトキシ−３−プロピル安息香酸 メチル２−メトキシ−３−プロピルベンゾエート（1.
9g）をメタノール（300ml）に溶解した。水（100ml）中
の水酸化ナトリウム（16.6g）を添加し、そしてその混
合物を３時間還流加熱した。溶媒を蒸発させ、そしてそ
の混合物を希塩酸で酸性化した。生成物を酢酸エチル
（800ml）で抽出し、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥
しそして溶媒を蒸発させた。生成褐色油を熱ペンタンで
抽出して25.9gの副標題の化合物を黄色固体として得
た。mp 55〜58°。
ｂ） Ｎ−（1,1−ジメチル−２−ヒドロキシエチル）
−２−メトキシ−３−プロピルベンズアミド 乾燥ジクロロメタン（400ml）中の２−メトキシ−３
−プロピル安息香酸（25.3g）をチオニルクロライド（1
7ml）と共に還流温度で３時間加熱し次いで14時間室温
で撹拌した。溶媒を蒸発させそしてKugelruhr装置を用
いて（空気浴温度135°;0.35mmHg）生成物を蒸留して2
4.1gの淡黄色油を得た。この油を乾燥ジクロロメタン
（200ml）に溶解しそしてジクロロメタン（200ml）中の
２−アミノ−２−メチルプロパノール（20.2g）の撹拌
溶液にＮ2下に０°で徐々に添加した。その反応混合物
を室温で18時間撹拌した。生成物をクロロホルム（300m
l）で抽出しそして希塩酸（150ml）、重炭酸ナトリウム
溶液（150ml）およびブライン（100ml）で洗い次いで硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発後副標題の化合
物をシクロヘキサンから白色固体（20.4g）として結晶
化させた。mp 95〜86.5°。
ｃ） 4,5−ジヒドロ−２−〔２−メトキシ−３−プロ
ピルフェニル）−4,4−ジメチルオキサゾール 工程ｂ）からの生成物（20.4g）を乾燥ジクロロメタ
ン（200ml）中で乾燥しそして０°に冷却した。チオニ
ルクロライド（17ml）を添加しそして反応混合物を室温
で２時間撹拌した。溶媒およびチオニルクロライドを蒸
発させそして残留物をエーテルで処理した。水を固体に
添加しそしてその混合物を希水酸化ナトリウム溶液を用
いて塩基性とした。その生成物をエーテル（500ml）で
抽出し、ブライン（150ml）で洗いそして硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。次に溶媒を蒸発させ、そして生成物を
10％酢酸エチル/90％石油エーテルを溶出剤として用い
たフラッシュクロマトグラフィにより、そしてKugelruh
r装置を用いた蒸留（空気浴温度135°;0.7mmHg）により
精製して副標題化合物（17g）を無色油として得た。
ｄ） ２−（4,5−ジヒドロ−4,H−ジメチル−オキサゾ
ール−２−イル）−N,N−ジメチル−６−プロピル−ベ
ンゼンアミン ジメチルアミン（9ml）を乾燥テトラヒドロフラン（1
20ml）に添加しそしてその混合物を−15°に冷却しそし
てｎ−ブチルリチウム溶液（1.6Mヘキサン溶液81ml）を
添加しながらＮ2下に撹拌した。反応混合物を−16℃で4
0分間撹拌した。乾燥テトラヒドロフラン（100ml）中の
工程ｃ）からの生成物（16g）を添加しそしてその混合
物を室温まで昇温させ、次いで20時間撹拌した。反応混
合物を水で急冷しそして生成物を酢酸エチル（500ml）
で抽出し、ブライン（100ml）で洗いそして硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を蒸発させそしてKugelruhr装
置（空気浴温度135°;0.25mmHg）を用いて蒸留して16.4
gの副標題化合物を淡黄色油として得た。
ｅ） ２−ジメチルアミノ−３−プロピルベンゼンメタ
ノール 工程ｄ）からの生成物（17.3g）を2M希塩酸（480ml）
中で20時間還流加熱した。溶媒を蒸発させそして残留物
を五酸化燐で乾燥した。この生成物を次に乾燥テトラヒ
ドロフラン（500ml）中で溶解し、氷冷し、そしてボラ
ン−テトラヒドロフラン（テトラヒドロフラン中1M濃度
のもの300ml）を添加しながらＮ2下に撹拌した。その反
応混合物を室温で68時間撹拌し次にメタノールで急冷し
た。溶媒を蒸発させそして生成物を酢酸エチルで抽出
し、重炭酸ナトリウム溶液（150ml）およびブライン（1
50ml）で洗い、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を蒸発させそして生成物をKugelruhr装置（空気浴温
度156°;1.0mmHg）を用いて蒸留して副標題化合物（13.
2g）を淡黄色油として得た。
ｆ） ２−クロロメチル−６−プロピル−N,N−ジメチ
ルベンゼンアミン塩酸塩 工程ｅ）からの生成物（13.1g）を乾燥ジクロロメタ
ン（50ml）中で０°に冷却しそしてチオニルクロライド
（6ml）を添加しながら撹拌した。その混合物を1.5時間
還流加熱した。その溶媒を蒸発させそしてエーテル性HC
lを添加した。生成物を集め次いで乾燥エーテルで磨砕
して6.8gの副標題化合物をクリーム様固体として得た。
質量スペクトル：−m/e 211/213 ｇ） ２−（1H−ベンズイミダゾリルチオメチル）−N,
N−ジメチル−６−プロピル−ベンゼンアミン 工程ｆ）の生成物を実施例1aにより副標題化合物（mp
147〜150°）に転化した。
ｈ） ２−（1H−ベンズイミダゾリルスルフィニルメチ
ル）−N,N−ジメチル−６−プロピルベンゼンアミン 工程ｇ）の生成物を実施例1bの方法により標題化合物
（mp 145〜147.5°）に転化した。
実施例４ 実施例３に記載の方法および適宜の出発物質を用いる
ことにより次の化合物を製造しうる。
ｉ） ２−（1H−２−ベンズイミダゾリルチオメチル）
−Ｎ−エチル−Ｎ−プロピル−ベンゼンアミン、mp 121
°。
ii） ２−（1H−２−ベンズイミダゾリルスルフィニル
メチル）−Ｎ−エチル−Ｎ−プロピル−ベンゼンアミ
ン、mp 114°。
実施例５ ２−（1,2,3,4−テトラヒドロ−1,6−ジメチルキノリン
−８−イルメチルスルフィニル）−1H−ベンズイミダゾ
ール ａ） 1,2,3,4−テトラヒドロ−６−メチルキノリン 酢酸（75ml）中の６−メチルキノリン（5.16g;36ミリ
モル）およびピリジン／ボラン錯体（13.2ml;144ミリモ
ル）を室温で18時間撹拌した。生成物混合物を撹拌しな
がら希水性HCl（30ml）で処理し次いで塩基性とし（40
％NaOH、次いでNaHCO3を用いてpH8とする）、そして酢
酸エチルで３回抽出した。有機層を合一し、水洗し（３
回）、乾燥し（Na2SO4）そして蒸発させて得られる褐色
油をフラッシュクロマトグラフィにかけた。石油エーテ
ル（bp 40〜60°）／エーテル（3/1）は副標題化合物を
低融点固体（4.7g、67％）として得た。m/e 147（ベー
スピーク）。
ｂ） 1,2,3,4−テトラヒドロ−1,6−ジメチルキノリン 乾燥メチレンクロライド（75ml）中の６−メチルテト
ラヒドロキノリン（3.8g;25.8ミリモル）をトリメチル
オキソニウムフルオロボレート（5.2g;3.5ミリモル）で
処理し、そして室温で20時間撹拌した。その混合物を飽
和水性炭酸水素ナトリウムに注ぎそして有機層を流出さ
せた。水性相をCHCl3で２回抽出した。有機層を合一し
て水洗し（２回）、乾燥し（Na2SO4）そして蒸発させて
得られた黄色油をフラッシュクロマトグラフィにかけ
た。石油エーテル（bp 40〜60°）／エーテル（5/1）は
副標題化合物を淡黄色油として溶出した。m/e 161（MW
＝ベースピーク）、160、146、145、144、131、117、9
1、77 ｃ） 1,2,3,4−テトラヒドロ−1,6−ジメチルキノリン
−８−カルボキサルデヒド ホスホリルクロライド（1.17ml;1.982g;12.5ミリモ
ル）を氷浴中Ｎ2下に撹拌しながら、工程ｂ）の生成物
（2.1g;10.3ミリモル）の乾燥ジメチルホルムアミド（7
ml）中の溶液に滴加した。その反応混合物を120°に
（瞬間的に）加熱し次いで80°に２時間維持した。その
混合物を冷却し、希水性NaHCO3に注ぎそして酢酸エチル
で３回抽出した。合一した有機層を３回水洗し、乾燥し
（Na2SO4）そして蒸発させて副標題化合物を黄色油とし
て得た。960mg（49％）。m/e 189（m.w.＝ベースピー
ク）、172、160、144、132、117、105、90。1HNMR（CDC
l3）δ10.06にアルデヒド。
ｄ） 1,2,3,4−テトラヒドロ−８−ヒドロキシメチル
−1,6−ジメチル−キノリン 水素化硼素ナトリウム（300mg;7.94ミリモル）をエタ
ノール中の工程ｃ）の生成物（1.5g;7.94ミリモル）に
室温で撹拌しながら10分間かけて少量ずつ添加した。そ
の混合物を更に20分間撹拌し、水中に注ぎ、そして酢酸
エチルで３回抽出した。合一有機層を２回水洗し、乾燥
し（Na2SO4）そして蒸発させて副標題化合物を粘稠淡黄
色油として得た。1.41g（93％）。m/z（モノTMS誘導
体）263（MW）、248（ベースピーク）、172、73。
ｅ） 1,2,3,4−テトラヒドロ−８−クロロメチル−1,6
−ジメチルキノリン塩酸塩 乾燥ベンゼン（10ml）中の工程ｄ）（1.4g;7.33ミリ
モル）の生成物を冷水浴中で撹拌しながらチオニクロラ
イド（0.8ml;1.31g;11ミリモル）で少量ずつ処理した。
その混合物を室温に昇温させ（２時間）次いで50°に加
熱した（１時間）。それを次に冷却しそしてエーテル性
HCl（2ml）で処理しそして蒸発乾涸した。生成褐色固体
をエーテルで磨砕しそして濾別して副標題化合物を淡褐
色固体として得た。1.73g（96％）。m/z 209/11（M.
W.）、174（ベースピーク）、158、145、131、119、9
1。
ｆ） ２−（1,2,3,4−テトラヒドロ−1,6−ジメチル−
キノリン−８−イルメチルチオ）−1H−ベンズイミダゾ
ール 工程ｅ）の生成物を実施例1a）の方法により副標題化
合物（mp 85〜88°、分解）に転化した。
ｇ） ２−（1,2,3,4−テトラヒドロ−1,6−ジメチルキ
ノリン−８−イルメチルスルフィニル）−1H−ベンズイ
ミダゾール 工程ｆ）の生成物を実施例1b）の方法により標題化合
物（mp 112〜３°）に転化した。
実施例６ 実施例５に記載の方法および適宜の出発物質を用いる
ことにより次の化合物を製造しうる。
ａ） ｉ） ２−（1H−２−ベンズイミダゾリルチオメ
チル）−N,N,3,4,5−ペンタメチル−ベンゼンアミン、m
p 161.5〜162.5°。
ii） ２−（1H−２−ベンズイミダゾリルスルフィニル
メチル）−N,N,3,4,5−ペンタメチル−ベンゼンアミ
ン、mp 122〜３°。
ｂ） ｉ） ２−（1H−２−ベンズイミダゾリルチオメ
チル）−４−メトキシ−N,N,3,5−テトラメチル−ベン
ゼンアミン、mp 157〜158°。
ii） ２−（1H−２−ベンズイミダゾリルスルフィニル
メチル）−４−メトキシ−N,N,3,5−テトラメチル−ベ
ンゼンアミン、mp 138〜９°。
ｃ） ｉ） ２−（1H−２−ベンズイミダゾリルチオメ
チル）−N,N−ジメチル−４−（1,1−ジメチルエチル）
−ベンゼンアミン、mp 166〜７°。
ii） ２−（1H−２−ベンズイミダゾリルスルフィニル
メチル）−N,N−ジメチル−４−（1,1−ジメチルエチ
ル）−ベンゼンアミン、mp 130°。
実施例７ ２−〔１−（２−ジメチルアミノフェニル）エチルスル
フィニル〕−1H−ベンズイミダゾール ａ） １−（２−ジメチルアミノフェニル）−エタノー
ル 乾燥エーテル（60ml）中の２−ブロモ−N,N−ジメチ
ルアニリン（10.0g）およびマグネシウム（1.4g）と沃
素（１結晶）からグリニャール試薬を調製した。その試
薬を０°に冷却しそして窒素雰囲気下に撹拌した。アセ
トアルデヒド（3.34ml）の乾燥エーテル（20ml）中の溶
液を30分かけて滴加した。０°で１時間撹拌後、その混
合物を室温まで昇温させた。更に２時間後、酢酸アンモ
ニウムの水性溶液を添加した。10分後層分離した。水層
をエーテルで抽出しそして合一エーテル抽出液を水およ
びブラインで洗い、次に乾燥しそして蒸発させると暗黄
色油（7.5g）が残った。フラッシュクロマトグラフィ
（1:1 エーテル／石油エーテル）により目的物を透明
黄色油（3.7g）として得た。
NMR（CDCl3）δ7.2m（4H）,6.8幅広（1H）,5.12q（1
H）,2.73s（6H）,1.55d（3H） ｂ） ２−〔１−（２−ジメチルアミノフェニル）−エ
チルチオ〕−1H−ベンズイミダゾール ２−（２−ジメチルアミノフェニル）−エタノール
（3.6g）の乾燥ベンゼン（50ml）中の溶液を氷浴中で冷
却しそしてチオニルクロライド（1.75ml）を滴加した。
１時間撹拌後その混合物を室温まで昇温させそして撹拌
を２時間続けた。その混合物を真空濃縮しそしてベンゼ
ンと共に共沸蒸留した。残留物を乾燥ジメチルホルムア
ミド（50ml）にとりそして撹拌した。この溶液に２−メ
ルカプトベンズイミダゾール（3.22g）の乾燥ジメチル
ホルムアミド（30ml）中の溶液、次いで炭酸カリウム
（7.5g）を添加した。その混合物を室温で18時間撹拌し
次いでブライン含有水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出
した。合一抽出液を水およびブラインで洗い、次いで乾
燥しそして蒸発させると淡褐色固体（6.1g）が残留し
た。フラッシュクロマトグラフィにより生成物が淡黄色
固体（3.4g）として得られた。
NMR（CDCl3）δ7.0〜7.7m（8H）,5.22q（1H）,2.93s（6
H）,1.80d（3H） ｃ） ２−〔１−（２−ジメチルアミノフェニル）−エ
チルスルフィニル〕−1H−ベンズイミダゾール 工程ｂ）の生成物（3g）の酢酸エチル（350ml）中の
溶液を−20°に冷却しそしてｍ−クロロ過安息香酸（1.
83g）の酢酸エチル（50ml）中の溶液を添加した。１時
間撹拌後にその混合物を真空濃縮した。生成ゴムを最少
量のジクロロメタンに溶解しそしてフラッシュクロマト
グラフィカラムに載置した。1:1エーテル／石油エーテ
ルで溶出することにより回収された出発物質（1.5g）と
標題化合物に両ジアステレオマーとが得られた。最小極
性ジアステレオマー437mg、mp 119〜120°。最大極性ジ
アステレオマー298mg、mp 103〜105°。
実施例８ 〔２−（２−ジメチルアミノフェニルメチルスルフィニ
ル）−1H−ベンズイミダゾール−１−イル〕メチル−2,
2−ジメチルプロパノエート ２−（1H−２−ベンズイミダゾリルスルフィニルメチ
ル）−N,N−ジメチルベンゼンアミン（1.5g、5mM）およ
びジクロロメチルピバレート（1ml、6.9mM）の無水炭酸
カリウム（1.4g、10.0mM）含有乾燥ジメチルホルムアミ
ド（20ml）中の溶液を25°で16時間撹拌した。その混合
物を水（50ml）で急冷しそして酢酸エチル（３×100m
l）で抽出した。有機相をブライン（２×25ml）で洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして蒸発させ
て得られる黄色油をジクロロメタン／酢酸エチル（5:
1）を溶出剤とするフラッシュクロマトグラフィにより
精製した。必要な画分を蒸発させると黄色油が残留した
がこれは放置するうちに固化した。この固体をペンタン
で磨砕し、濾過しそして真空乾燥した（1.2g）;mp 70〜
71°。
1.エチル２−（２−ジメチルアミノフェニルメチルスル
フィニル）−1H−１−ベンズイミダゾールカルボキシレ
ート1/2水和物。mp 75〜77°。
2.2−〔１−メチル−（1H−２−ベンズイミダゾリルス
ルフィニルメチル）〕−N,N−ジメチルベンゼンアミ
ン。ms:m/e313。
実施例９ N,N−ジメチル−２−〔５−（４−メチルフェニルスル
ホニル）−1H−２−ベンズイミダゾリルスルフィニルメ
チル〕ベンゼンアミン ａ） ５−（４−メチルフェニルスルホニル）−1H−ベ
ンズイミダゾール−２（3H）−チオン ４−トルエンスルホニルベンゼン−1,2−ジアミン
（2.6g）をジメチルホルムアミド（50ml）に溶解しそし
て60°で窒素下に18時間二硫化炭素（6ml）で処理し
た。冷却溶液を氷水に注いで副標題化合物の黄色沈殿を
得た。mp 200°。
ｂ） N,N−ジメチル−２−〔５−（４−メチルフェニ
ルスルホニル）−1H−２−ベンズイミダゾリルチオメチ
ル〕ベンゼンアミン 工程ａ）の生成物を実施例1a）の方法により副標題化
合物（mp 81°）に転化した。
ｃ） N,N−ジメチル−２−〔５−（４−メチルフェニ
ルスルホニル）−1H−２−ベンズイミダゾリルスルフィ
ニルメチル〕ベンゼンアミン 工程ｂ）の生成物を実施例1b）の方法により標題化合
物（mp 85°）に転化した。
実施例10 実施例９と同様の方法により次の化合物を製造した。
ａ） ｉ） ２−（4,7−ジメトキシ−1H−２−ベンズ
イミダゾリルチオメチル）−N,N−ジメチル−ベンゼン
アミン、mp 142〜144°。
ii） ２−（4,7−ジメトキシ−1H−２−ベンズイミダ
ゾリルスルフィニルメチル）−N,N−ジメチル−ベンゼ
ンアミン、mp 61°。
実施例11 ２−（1H−ベンズイミダゾリルスルフィニルメチル）−
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−ベンゼンアミン ａ） ２−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−アミ
ノ）ベンズアルデヒド ｏ−フルオロベンズアルデヒド（8.68g）およびＮ−
メチルシクロヘキシルアミン（11.9g）を炭酸カリウム
（14.49g）含有ジメチルホルムアミド（70ml）中で撹拌
しながら5.5時間還流加熱した。冷却反応混合物を希HCl
に注ぎそしてCHCl3中に抽出した。水層を分離し炭酸カ
リウムで塩基性としそしてCHCl3中に抽出し、次いでそ
れを水洗し、乾燥しそして蒸発させて副標題化合物（1
1.8g）を得た。MS:M+217 BP 174。
ｂ） ２−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノ）
ベンゼンメタノール 工程ａ）の生成物を実施例5d）の方法により還元して
副標題化合物を得た。MS M+219 BP 148。
ｃ） ２−（1H−２−ベンズイミダゾリルチオメチル）
−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−ベンゼンアミン 工程ｂ）の生成物を実施例５の方法により副標題化合
物に転化した。mp 165〜166°。
ｄ） ２−（1H−２−ベンズイミダゾリルスルフィニル
メチル）−Ｎ−シクロヘシイル−Ｎ−メチル−ベンゼン
アミン 工程ｃ）の生成物を実施例1b）の方法により標題化合
物に転化した。mp 132〜133°。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/47 Ａ６１Ｋ 31/47 31/535 31/535 (56)参考文献 特開 昭61−221175（ＪＰ，Ａ)

Claims (5)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式Ｉ 〔式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は同一か
    または相異し、それぞれ水素、ハロゲン、アルコキシＣ
    1-6、アルキルＣ1-6、フルオロアルキルＣ1-6、RS
    （Ｏ）n−または−NO2であり、 さらにＲ2およびＲ3は一緒になって鎖−CH＝CH−CH＝CH
    −を形成することができ、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3および
    Ｒ4は独立してフェニルカルボニルを示すことができ、 Ｒ9およびＲ10は同一かまたは相異し、それぞれ水素、
    アルキルＣ1-6または６個までの炭素原子を有するシク
    ロアルキルであるか、 Ｒ9およびＲ10はそれらが結合している窒素原子と一緒
    になって、１個の更に別の酸素原子を含んでもよい飽和
    ６員環を形成することができるか、または Ｒ9は前記定義どおりであるが、Ｒ10と環を形成するこ
    とができず、そしてＲ8およびＲ10は、窒素原子並びに
    当該窒素原子およびＲ8が結合している環の各炭素原子
    と一緒になって、０、１または２個の更に別のヘテロ原
    子を含んでもよい４〜８員環（該環は１個以上の置換分
    Ｒ1を有していてもよい）を形成し、 ｙは０、１または２であり、 ｎは０、１または２であり、 Ｒ15は水素、−COORまたは、所望により−OCORにより置
    換されるアルキルＣ1-6であり、 Ｒ16は水素またはアルキルＣ1-6であり、 Ｒは水素またはアルキルＣ1-6である。 但し、ｙが１であり、Ｒ15およびＲ16が水素であり、Ｒ
    1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の１つ、および／またはＲ5、
    Ｒ6、Ｒ7およびＲ8の１つがハロゲン、トリフルオロメ
    チル、低級アルキルまたは低級アルコキシであり、残余
    が水素であるときは、Ｒ9およびＲ10は同時に低級アル
    キルであることはない〕 で表される化合物およびそれらの薬学的に許容し得る塩
    類。
  2. 【請求項２】Ｒ9およびＲ10のそれぞれが１または２個
    の炭素原子を含有するアルキルである特許請求の範囲第
    １項に記載の式Ｉの化合物。
  3. 【請求項３】ｙが１である特許請求の範囲第１項または
    第２項に記載の式Ｉの化合物。
  4. 【請求項４】式Ｉ 〔式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は同一か
    または相異し、それぞれ水素、ハロゲン、アルコキシＣ
    1-6、アルキルＣ1-6、フルオロアルキルＣ1-6、RS
    （Ｏ）n−または−NO2であり、 さらにＲ2およびＲ3は一緒になって鎖−CH＝CH−CH＝CH
    −を形成することができ、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3および
    Ｒ4は独立してフェニルカルボニルを示すことができ、 Ｒ9およびＲ10は同一かまたは相異し、それぞれ水素、
    アルキルＣ1-6または６個までの炭素原子を有するシク
    ロアルキルであるか、 Ｒ9およびＲ10はそれらが結合している窒素原子と一緒
    になって、１個の更に別の酸素原子を含んでもよい飽和
    ６員環を形成することができるか、または Ｒ9は前記定義どおりであるが、Ｒ10と環を形成するこ
    とができず、そしてＲ8およびＲ10は、窒素原子並びに
    当該窒素原子およびＲ8が結合している環の各炭素原子
    と一緒になって、０、１または２個の更に別のヘテロ原
    子を含んでもよい４〜８員環（該環は１個以上の置換分
    Ｒ1を有していてもよい）を形成し、 ｙは０、１または２であり、 ｎは０、１または２であり、 Ｒ15は水素、−COORまたは、所望により−OCORにより置
    換されるアルキルＣ1-6であり、 Ｒ16は水素またはアルキルＣ1-6であり、 Ｒは水素またはアルキルＣ1-6である。 但し、ｙが１であり、Ｒ15およびＲ16が水素であり、Ｒ
    1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の１つ、および／またはＲ5、
    Ｒ6、Ｒ7およびＲ8の１つがハロゲン、トリフルオロメ
    チル、低級アルキルまたは低級アルコキシであり、残余
    が水素であるときは、Ｒ9およびＲ10は同時に低級アル
    キルであることはない〕 で表される化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩
    類を製造するにあたり、式VI （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、
    Ｒ9、Ｒ10、Ｒ15、Ｒ16およびｙは前記の定義を有す
    る）で表される相当する化合物を選択的に酸化し、そし
    て所望によりあるいは必要に応じて式Ｉの生成化合物を
    その薬学的に許容しうる塩に変えるかまたはその逆を行
    うことよりなる前記式Ｉの化合物またはその薬学的に許
    容しうる塩の製造方法。
  5. 【請求項５】式Ｉ 〔式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は同一か
    または相異し、それぞれ水素、ハロゲン、アルコキシＣ
    1-6、アルキルＣ1-6、フルオロアルキルＣ1-6、RS
    （Ｏ）n−または−NO2であり、 さらにＲ2およびＲ3は一緒になって鎖−CH＝CH−CH＝CH
    −を形成することができ、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3および
    Ｒ4は独立してフェニルカルボニルを示すことができ、 Ｒ9およびＲ10は同一かまたは相異し、それぞれ水素、
    アルキルＣ1-6または６個までの炭素原子を有するシク
    ロアルキルであるか、 Ｒ9およびＲ10はそれらが結合している窒素原子と一緒
    になって、１個の更に別の酸素原子を含んでもよい飽和
    ６員環を形成することができるか、または Ｒ9は前記定義どおりであるが、Ｒ10と環を形成するこ
    とができず、そしてＲ8およびＲ10は、窒素原子並びに
    当該窒素原子およびＲ8が結合している環の各炭素原子
    と一緒になって、０、１または２個の更に別のヘテロ原
    子を含んでもよい４〜８員環（該環は１個以上の置換分
    Ｒ1を有していてもよい）を形成し、 ｙは０、１または２であり、 ｎは０、１または２であり、 Ｒ15は水素、−COORまたは、所望により−OCORにより置
    換されるアルキルＣ1-6であり、 Ｒ16は水素またはアルキルＣ1-6であり、 Ｒは水素またはアルキルＣ1-6である。 但し、ｙが１であり、Ｒ15およびＲ16が水素であり、Ｒ
    1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の１つ、および／またはＲ5、
    Ｒ6、Ｒ7およびＲ8の１つがハロゲン、トリフルオロメ
    チル、低級アルキルまたは低級アルコキシであり、残余
    が水素であるときは、Ｒ9およびＲ10は同時に低級アル
    キルであることはない〕 で表される化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩
    類を製造するにあたり、前記式Ｉ（式中Ｒ15は水素であ
    る）で表される相当する化合物を化合物Ｒ15Ｚ（式中Ｒ
    15は前記定義のとおりであるがただしそれは水素である
    ことはできず、またＺは良離脱性基である）と反応させ
    ることによる前記式Ｉ（式中Ｒ15は前記定義のとおりで
    あるがただしそれは水素であることはできない）で表さ
    れる化合物の製造方法。
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