JPH0625060B2 - 抗潰瘍剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗潰瘍剤さらに詳しくは、一般式 ［式中、Ｒ^１およびＲ^２は、同一または異なって、それ
ぞれ水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハ
ロゲン原子または水酸基、Ｒ^３およびＲ^４は、同一また
は異なって、それぞれ水素原子、低級アルコキシ基、ハ
ロゲン原子で置換されていることもある低級アルキル
基、ニトロ基、低級アルカノイル基またはハロゲン原子
を示す。なお、置換基 の置換位置はテドラヒドロキノリン骨格の２〜８位のい
ずれの位置でもよい］ で表わされるテトラヒドロキノリン誘導体およびその塩
を有効成分としてなる抗潰瘍剤に関する。

本発明の上記一般式(1)で表わされるテトラヒドロキノ
リン誘導体を有する抗潰瘍剤は、例えば胃潰瘍、十二指
腸潰瘍などの消化器系潰瘍の治療剤として有用である。

胃粘膜における塩酸産生は、多くの薬理学的因子により
調節されているが、終局的には［Ｈ^＋］イオン産生の生
化学機序が律速階段となる。近年、胃の壁細胞において
Ｈ^＋とＫ^＋で活性化される性質を有するＡＴＰase が酸
産生をつかさどっていることが見い出された。この酵素
は胃壁細胞に特異的に存在する酵素で、プロトンポンプ
のキー酵素の役割を果しており、この酵素の阻害剤は有
用な酸分泌抑制となりうる。本発明の化合物は、特に酸
分泌抑制作用ならびに細胞保護作用の両面を有し、攻撃
因子と防御因子の両面から潰瘍因子を抑制し、しかも毒
性が少なく、酸分泌抑制作用の持続時間が長いという特
徴を有している。

本明細書において、低級アルキル基としては炭素数１〜
６の直鎖または分枝鎖アルキル基、例えば、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
ペンチル、ヘキシル基などが挙げられ。低級アルコキシ
基としては、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖アルコキ
シ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペンチルオキシ、
ヘキシルオキシ基などが挙げられる。

ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ
素が挙げられる。ハロゲン原子で置換されていることも
ある低級アルキル基としては、例えば、上記炭素数１〜
６のアルキル基に加えて、トリフルオロメチル、2,2-ジ
フルオロエチル、1,1-ジクロロエチル、ジクロロメチ
ル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、2,2,2-トリ
フルオロエチル、2,2,2-トリクロロエチル、2-クロロエ
チル、1,2-ジクロロエチル、3,3,3-トリクロロプロピ
ル、３−フルオロプロピル、4-クロロブチル、3-クロロ
−2-メチルプロピル基などのハロゲン原子を１〜３個有
することのある炭素数１〜６のアルキル基を挙げること
ができる。

低級アルカノイル基としては、炭素数１〜６個の直鎖ま
たは分枝鎖アルカノイル基、例えば、ホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノ
イル、ヘキサノイル基などを挙げることができる。

一般式(1)で表される化合物は、種々の方法で製造され
るが例えば、下記反応式に示される方法で製造すること
ができる。

［反応式−１］ ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は前記に同じ］ 一般式(2)の化合物の酸化反応は、適当な溶媒中、酸化
剤の存在下に行なわれる。使用される溶媒としては、反
応に影響を与えないものであればいずれも使用可能であ
り、例えば、水、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸などの
有機酸、メタノール、エタノール、イソプロパノールな
どのアルコール類、クロロホルム、ジクロロメタン、ジ
クロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類などを例示で
きる。酸化剤としては、通常メルカプト基をスルホキシ
ドに酸化する酸化剤はいずれも使用可能であり、例え
ば、過ギ酸、過酢酸、トリフルオロ過酢酸、過安息香
酸、m-クロロ過安息香酸、O-カルボキシ過安息香酸など
の過酸、過酸化水素、クロム酸、クロム酸ナトリウム、
クロム酸カリウムなどのクロム酸塩、過マンガン酸、過
マンガン酸ナトリウム、過マンガン酸カリウムなどの過
マンガン酸塩、メタ過ヨウ素酸ナトリウムなどのヨウ素
酸塩、二酸化セレンなどのセレン化合物などを例示でき
る。酸化剤の使用量としては、一般式(2)の化合物に対
して、少なくとも等モル、好ましくは等モル〜 1.5倍モ
ル量使用するのがよい。該反応は、通常 -20゜〜40℃、
好ましくは -20゜〜室温付近にて、５分〜３時間程度で
終了する。

出発原料としての一般式(2)の化合物は、例えば下記反
応式−２又は−３等の方法により製造することが出来
る。

［反応式−２］ ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は前記に同じ、Ｘ^１
およびＸ^２は、それぞれメルカプト基、ハロゲン原子、
低級アルカンスルホニルオキシ基、アリールスルホニル
オキシ基、またはアラルキルスルホニルオキシ基を示
す。ただし、Ｘ^１がメルカプト基の時は、Ｘ^２はハロゲ
ン原子、低級アルカンスルホニルオキシ基、アリールス
ルホニルオキシ基、またはアラルキルスルホニルオキシ
基を示し、Ｘ^２がメルカプト基のとき、Ｘ^１はハロゲン
原子、低級アルカンスルホニルオキシ基、アリールスル
ホニルオキシ基、またはアラルキルスルホニルオキシ基
を示す。］ 一般式(3)および(4)において、Ｘ^１および／またはＸ^２
で示されるハロゲン原子は上記したものと同じであり、
低級アルカンスルホニルオキシ基としては具体的にはメ
タンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、イソ
プロパンスルホニルオキシ、プロパンスルホニルオキ
シ、ブタンスルホニルオキシ、tert−ブタンスルホニル
オキシ、ペンタンスルホニルオキシ、ヘキサンスルホニ
ルオキシ基などを例示でき、またアリールスルホニルオ
キシ基としては具体的にはフェニルスルホニルオキシ、
4-メチルフェニルスルホニルオキシ、2-メチルフェニル
スルホニルオキシ、4-ニトロフェニルスルホニルオキ
シ、4-メトキシフェニルスルホニルオキシ、3-クロルフ
ェニルスルホニルオキシ、α−ナフチルスルホニルオキ
シなどの置換または未置換のアリールスルホニルオキシ
基を例示でき、またアラルキルスルホニルオキシ基とし
ては具体的にはベンジルスルホニルオキシ、2-フェニル
スルホニルオキシ、4-フェニルブチルスルホニルオキ
シ、4-メチルベンジルスルホニルオキシ、2-メチルベン
ジルスルホニルオキシ、4-ニトロベンジルスルホニルオ
キシ、4-メトキシベンジルスルホニルオキシ、3-クロロ
ベンジルスルホニルオキシ、α−ナフチルメチルスルホ
ニルオキシ基などの置換または未置換のアラルキルスル
ホニルオキシ基を例示できる。

一般式(3)と一般式(4)の化合物の反応は、適当な溶媒
中、塩基性化合物の存在下に行なうことができる。使用
される溶媒としては反応に影響を与えないものであれば
いずれも使用可能であり、例えば、水、メタノール、エ
タノール、イソプロパノールなどのアルコール類、ベン
ゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モ
ノグライム、ジグライムなどのエーテル類、アセトンな
どのケント類、メチルアセテート、エチルアセテートな
どのエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシドまたはヘキサメチルリン酸トリアミド
などまたはそれらの混合溶媒を例示できる。使用される
塩基性化合物としては、水素化ナトリウム、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸銀な
どの無機塩基、金属ナトリウム、金属カリウムなどのア
ルカリ金属、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラ
ートなどのアルコラート類、トリエチルアミン、ピリジ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモル
ホリン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0] ノネン-5(DBN) 、
1,8-ジアザビシクロ[5.4.0] ウンデセン-7(DBU) 、1,4-
ジアザビシクロ[2.2.2] オクタン(DABCO) 、などの有機
塩基を例示できる。該反応は、通常０〜 150℃、好まし
くは０〜100℃付近にて、１〜10時間程度で終了する。
一般式(4)の化合物の使用量としては、一般式(3)の化合
物に対して、通常少なくとも等モル、好ましくは等モル
〜 1.5倍モル量使用するのがよい。

［反応式−３］ ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は前記に同じ。Ｘ
^３およびＸ^４は、それぞれハロゲン原子を示す］ 一般式(3a)の化合物とチオウレア(5)との反応は、溶媒
の存在下または無溶媒にて行なわれる。使用される溶媒
としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノ
ールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールモノメチ
ルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キ
シレンなどの芳香族炭化水素類、アセトン、メチルエチ
ルケトンなどのケトン類、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド(HMP
A)などを例示できる。チオウレア(5)の使用量として
は、一般式(3a)の化合物に対して、通常少なくとも１モ
ル、好ましくは１〜２倍モル量程度使用するのがよい。
該反応は、通常室温〜 200℃、好ましくは室温〜 150℃
程度にて、１〜５時間程度で終了する。

上記反応で得られた中間体と一般式(4a)の化合物との反
応は通常縮合剤の存在下に行なわれる。縮合剤として
は、通常塩基性化合物が用いられる。塩基性化合物とし
ては公知のものを広く使用でき、例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸銀な
どの無機塩基、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金
属、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラートなど
のアルコラート、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、4-ジメチ
ルアミノピリジン、DBN 、DBU 、DABCO などの有機塩基
が挙げられる。該反応は無溶媒でも、溶媒の存在下でも
行なわれ、溶媒としては反応に悪影響を与えない不活性
なものがすべて用いられ、例えば、水、メタノール、エ
タノール、プロパノール、ブタノール、エチレングリコ
ールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、THF 、ジ
オキサン、モノグライム、ジグライムなどのエーテル
類、アセトン、メチルエチルケントなどのケント類、ベ
ンゼン、トンエル、キシレンなどの芳香族炭化水素類、
酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル類、DMF 、DMS
O、HMPAなどの非プロトン性極性溶媒またはそれらの混
合溶媒などが挙げられる。また、該反応はヨウ化ナトリ
ウム、ヨウ化カリウムなどの金属ヨウ化物の存在下に行
なうのが有利である。上記方法における化合物(3a)に対
する化合物(4a)の使用割合はとくに限定されず、広範囲
の中から適宜に選択されるが、通常前者に対して後者を
0.5モル〜５倍モル程度、好ましくは 0.5モル〜２倍モ
ル量にて用いるのが望ましい。またその反応温度もとく
に限定されないが、通常、 -30〜 200℃程度、好ましく
は０〜 160℃とされ、反応は通常１〜30時間程度で完結
する。

前記反応式−１および−３で出発原料として用いられて
いる一般式(4)および(4a)の化合物は、一部新規化合物
を包含し、例えば、下記反応式−４〜−５の方法により
製造される。

［反応式−４］ ［式中、Ｒ^１およびＲ^２は前記に同じ。Ｒ^５は低級アル
カノイル基、Ｘ^５およびＸ^６は、それぞれハロゲン原子
を示す］ 一般式(6)と一般式(7)または(8)の化合物の反応は、適
当な溶媒の存在下または非存在下に行なわれる。使用さ
れる溶媒としては、反応に影響を与えないものであれ
ば、いずれも使用可能であり、例えばジクロロメタン、
ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロ
ゲン化炭化水素類、ベンゼン、トンエル、キシレンなど
の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサンなどのエーテル類、ピリジンなどを
例示できる。一般式(7)または(8)の化合物の使用割合と
しては、通常一般式(6)の化合物に対して、少なくとも
等モル、好ましくは、大過剰量使用するのがよい。該反
応は、通常０〜 150℃、好ましくは０〜 100℃付近に
て、１〜５時間程度で終了する。

一般式(9)の化合物の加水分解反応は、適当な加水分解
触媒、例えば塩酸、臭化水素酸などのハロゲン化水素
酸、硫酸、燐酸などの無機酸、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ
金属炭酸塩または重炭酸塩などの無機アルカリ化合物の
存在下に 無溶媒または適当な溶媒中（例えば、水、メ
タノール、エタノールなどのアルコール類またはこれら
の混合溶媒中）、室温〜 150℃、好ましくは50〜 100℃
にて、30分〜24時間程度行なわれる。

一般式(10)の化合物のハロゲン化反応は、溶媒の存在下
または不存在下に通常のハロゲン化剤を用いて行なわれ
る。用いられるハロゲン化剤としては、公知のものを広
く用いることができ、例えば、臭素、塩素などのハロゲ
ン分子、臭化水素酸、塩酸などのハロゲン化水素酸類、
チオニルクロリド、五塩化リン、三臭化リン、オキシ塩
化リンなどのハロゲン化リン化合物などが例示できる。
ハロゲン化剤の使用割合は、一般式(10)の化合物に対し
て、少なくとも１当量、好ましくは１当量〜大過剰量使
用するのがよい。該反応に用いられる溶媒は、例えば、
ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩
化炭素などのハロゲン化炭化水素類、酢酸、プロピオン
酸、硫酸、水などが挙げられる。該反応は、通常０〜 1
50℃好ましくは０〜 100℃で、１〜24時間程度にて終了
する。

また、一般式(6)に、無溶媒下または、適当な溶媒中ハ
ロゲン化剤を作用させることにより直接化合物(4b)に導
くこともできる。使用される溶媒としては、前記一般式
(10)の化合物のハロゲン化反応に用いた溶媒を例示する
ことができる。ハロゲン化剤としては、メタンスルホニ
ルクロリド、p-トルエンスルホニルクロリド、ベンゼン
スルホニルクロリドなどのアルカンまたはアリールスル
ホニルハライドなどを例示できる。ハロゲン化剤の使用
量は、一般式(6)の化合物に対して、少なくとも等モ
ル、好ましくは等モル〜２倍モル量とするのがよい。該
反応は、通常０〜 150℃、好ましくは０〜 100℃付近に
て、１〜10時間程度で終了する。

［反応式−５］ ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＸ^６は前記に同じ。］ 一般式(11)の化合物の還元反応は、通常の水素化還元剤
を用いて行なわれる。水素化還元剤としては、例えば、
水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウ
ム、水素化ジイソブチルアルミニウム（DIBAL）などの
水素化ジアルキルアミルニウム、ジボランなどが挙げら
れ、その使用量は一般式(11)の化合物に対して、通常
0.1〜３倍モル量、好ましくは 0.5〜２倍モル量とする
のがよい。この還元反応は、通常適当な溶媒、例えば
水、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの
低級アルコール類、テトラヒドロフラン、ジエチルエー
テル、ジグライムなどのエーテル類、ベンゼン、トンエ
ン、キシレンなどの芳香族炭化水素類などを用い、通常
約−60〜50℃、好ましくは−40℃〜室温にて、約10分〜
５時間程度で行なわれる。なお、還元剤として水素化ア
ルミニウムリチウム、水素化ジアルキルアルミニウムま
たはジボランを使用する場合には、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジグライム、ベンゼン、トンエ
ン、キシレンなどの無水溶媒を用いるのがよい。

一般式(12)の化合物のハロゲン化反応は、前記一般式(1
0)の化合物のハロゲン化反応と同様の条件下に行なわれ
る。

一般式(1)で表わされる化合物のうち、酸性基を有する
化合物は薬理的に許容し得る塩基性化合物と塩を形成し
得る。かかる塩基性化合物としては、例えば水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムなどの金属
水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどの
アルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩、ナトリウムメチラ
ート、カリウムエチラートなどのアルカリ金属アルコラ
ートなどが挙げられる。また一般式(1)で表わされる化
合物のうち、塩基性基を有する化合物は通常の薬理的に
許容し得る酸と容易に塩を形成し得る。かかる酸として
は、例えば、硫酸、硝酸、塩酸、臭化水素酸などの無機
酸、酢酸、p-トルエンスルホン酸、エタンスルホン酸、
シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、安息香酸などの有機
酸が挙げられる。

上記の方法で製造される一般式(1)で表される化合物
は、通常の分離手段、例えば蒸留法、再結晶法、カラム
クロマトグラフィ、プレパラティブ薄層クロマトグラフ
ィ、溶媒抽出法などにより容易に反応系より、単離、精
製できる。

本発明にかかる抗潰瘍剤は、通常、一般的な医薬製剤の
形態で用いられる。製剤は通常使用される充填剤、増量
剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤など
の稀釈剤あるいは賦形剤を用いて調製される。この医薬
製剤としては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、
その代表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁
剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、
懸濁剤等）などが挙げられる。錠剤の形態に成形するに
際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く
使用でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ
糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶
セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロ
パノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラ
チン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メ
チルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリン
ドなどの結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウ
ム、カンテン未、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、
炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸
エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モ
ノグリセリド、デンプン、乳糖などの崩壊剤、白糖、ス
テアリン、カカオバター、水素添加油などの崩壊抑制
剤、第四級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム
などの吸収促進剤、グリセリン、デンプンなどの保湿
剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイ
ド状ケイ酸などの吸着剤、精製タルク、ステアリン酸
塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコールなどの滑沢剤な
どが例示できる。さらに錠剤は必要に応じて通常の剤皮
を施した錠剤、例えば糖衣剤、ゼラチン被包錠、腸溶被
錠、フイルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠と
することができる。丸剤の形態に成形するに際しては、
担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、
例えば、ブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植
物油、カオリン、タルクなどの賦形剤、アラビアゴム
末、トラガント末、ゼラチン、エタノールなどの結合
剤、ラミナラン、カンテンなどの崩壊剤などが例示でき
る。坐剤の形態に成形するに際しては、担体として従来
公知のものを広く使用でき、例えば、ポリエチレングリ
コール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールの
エステル類、ゼラチン、半合成グリセライドなどを挙げ
ることができる。注射剤として調製される場合には、液
剤および懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるのが
好ましく、これら液剤、乳剤および懸濁剤の形態に成形
するのに際しては、稀釈剤としてこの分野において慣用
されているものをすべて使用でき、例えば水、エチルア
ルコール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステ
アリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコ
ール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類
などを挙げることができる。なお、この場合等張性の溶
液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリ
セリンを抗潰瘍剤中に含有せしめてもよく、また通常の
溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤などを、更に必要に応じ
て着色材、保存剤、香料、風味剤、甘味剤などや他の医
薬品を該治療剤に含有せしめてもよい。

本発明抗潰瘍剤中に含有されるべき一般式(1)で表され
る化合物の量はとくに限定されず広範囲に選択される
が、通常全組成物中１〜70重量％、好ましくは５〜50重
量％である。

本発明の抗潰瘍剤の投与方法にはとくに制限はなく、各
種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程
度などに応じた方法で投与される。例えば錠剤、丸剤、
液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、およびカプセル剤の場合
には経口投与される。また注射剤の場合には単独である
いはブドウ糖、アミノ酸などの通常の補液と混合して静
脈内投与され、さらには必要に応じて単独で筋肉内、皮
内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合には直
腸内投与される。

本発明の抗潰瘍剤の投与量は用法、患者の年齢、性別そ
の他の条件、疾患の程度などにより適宜選択されるが、
通常本発明化合物の量は一日当り体重１kg当り 0.6〜50
mgとするのがよい、また、投与単位形態中に有効成分を
10〜1000mg含有せしめるのがよい。

つぎに製剤例、実施例および試験例を挙げて本発明をさ
らに具体的に説明する。

製剤例１ 5-(5−メトキシ − 2-ベンズイミダゾリル）- スルフィニル -5,6,7,8- テトラヒドロキノリン 150 g アビセル（商標名，旭化成(株)製） 40 g コーンスターチ 30 g ステアリン酸マグネシウム 2 g ヒドロキシプロピルメチルセルロース 10 g ポリエチレングリコール−6000 3 g ヒマシ油 40 g エタノール 40 g 本発明の有効成分化合物、アビセル、コーンスターチお
よびステアリン酸マグネシウムを混合研磨後、糖衣Ｒ10
mmのキネで打錠する。得られた錠剤をヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、ポリエチレングリコール-6000 、
ヒマシ油およびエタノールからなるフィルムコーティン
グ剤で被覆を行ないフィルムコーティング錠を製造す
る。

製剤例２ 5-(5−メトキシ -2-ベンズイミダゾリル）- スルフィニル -3-メチル -5,6,7,8- テトラヒドロキノリン 150 g クエン酸 1.0 g ラクトース 33.5 g リン酸二カルシウム 70.0 g プルロニックF-68 30.0 g ラウリル硫酸ナトリウム 15.0 g ポリビニルピロリドン 15.0 g ポリエチレングリコール （カルボワックス1500） 4.5 g ポリエチレングリコール （カルボワックス6000） 45.0 g コーンスターチ 30.0 g 乾燥ラウリル硫酸ナトリウム 3.0 g 乾燥ステアリン酸マグネシウム 3.0 g エタノール 適 量 本発明の有効成分化合物、クエン酸、ラクトース、リン
酸二カルシウム、プルロニックF-68およびラウリル硫酸
ナトリウムを混合する。

上記混合物をNo. 60スクリーンでふるい、ポリビニルピ
ロリドン、カルボワックス1500および6000を含むアルコ
ール性溶液で湿式粒状化する。必要に応じてアルコール
を添加して粉末をペースト状塊にする。コーンスターチ
を添加し、均一な粒子が形成されるまで混合を続ける。
No. 10スクリーンを通過させ、トレイに入れ、 100度の
オーブンで12〜14時間乾燥する。乾燥粒子をNo. 16スク
リーンでふるい、乾燥ラウリル硫酸ナトリウムおよび乾
燥ステアリン酸マグネシウムを加え混合し、打錠機で所
望の形状に圧縮する。

上記の芯部をワニスで処理し、タルクを散布し湿気の吸
収を防止する。芯部の周囲に下塗り層を被覆する。内服
用のために充分な回数のワニス被覆を行なう。錠剤を完
全に丸くかつ滑かにするためにさらに下塗り層および平
滑被覆が適用される。所望の色合が得られるまで着色被
覆を行なう。乾燥後、被覆錠剤を磨いて均一な光沢の錠
剤にする。

製剤例３ 8-(5−メトキシ−２−ベンズイミダゾリル）− スルフィニル−5,6,7,8- テトラヒドロキノリン 5 g ポリエチレングリコール （分子量：4000） 0.3 ｇ 塩化ナトリウム 0.9 ｇ ポリオキシエチレン− ソルビタンモノオレート 0.4 ｇ メタ重亜硫酸ナトリウム 0.1 ｇ メチル−パラベン 0.18 g プロピル−パラベン 0.02 g 注射用蒸留水 10.0 ml 上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウムおよび塩化ナ
トリウムを攪拌しながら80℃で上記の約半量の蒸留水に
溶解する。得られた溶液を40℃まで冷却し、本発明の有
効成分化合物、つぎにポリエチレングリコールおよびポ
リオキシエチレンソルビタンモノオレートをその溶液中
に溶解する。次にその溶液に注射用蒸留水を加えて最終
の容量に調製し、適当なフイルターペーパーを用いて滅
菌濾過することにより滅菌して、注射剤を調製する。

参考例１ 3-メチル−5,6,7,8-テトラヒドロキノリン−Ｎ−オキシ
ド 7.02gを無水酢酸に溶解し、90℃にて 3.5時間加熱攪
拌する。無水酢酸を減圧留去後、炭酸ナトリウム水溶液
を加えてアルカリ性とし、クロロホルムで抽出するクロ
ロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィ（溶出液：ジクロロメタン）によ
り精製して、3-メチル−8-アセトキシ−5,6,7,8-テトラ
ヒドロキノリン 7.18gを得る。

NMR （CDCl_３）δ： 1.6− 2.3(m,4H)、 2.10(s,3H) 、 2.30(s,3H) 、 2.6− 2.9(m,2H)、 5.92(t,1H) 、 7.26(d,1H) 、 8.33(d,1H) 参考例２ 3-メチル−8-ヒドロキン−5,6,7,8-テトラヒドロキノ
リン 1.50gをクロロホルム20mlに溶解し、氷冷下、三臭
化リン 1.35gのクロロホルム５ml溶液を滴下し、氷冷下
で２時間、室温下−晩攪拌する。反応液に５％水酸化ナ
トリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出する。クロ
ロホルム層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで
乾燥する。溶媒を留去して、3-メチル−8-ブロモ−5,6,
7,8-テトラヒドロキノリン 1.80gを得る。

NMR （CDCl_３）δ： 1.8− 2.6(m,4H)、 2.28(s,3H) 、 2.6− 3.0(m,2H)、 5.5− 5.6(m,1H)、 7.23(d,1H) 、 8.30(d,1H) 参考例３ 3-メチル−8-アセトキシ−5,6,7,8-テトラヒドロキノリ
ン 4.11gを30％水酸化ナトリウム水溶液15mlおよびメタ
ノール15mlに溶解し、65℃にて３時間加熱攪拌する。溶
媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィ（溶出液：n-ヘキサン：酢酸エチル＝5:1）に
より調製し、3-メチル−8-ヒドロキシ−5,6,7,8-テトラ
ヒドロキノリン 1.50gを得る。

NMR （CDCl_３）δ： 1.5− 2.5(m,4H)、 2.27(s,3H) 、 2.73(t,2H) 、 4.65(t,1H) 、 7.23(d,1H) 、 8.25(d,1H) 参考例４ 3-メチル−5,6,7,8-テトラヒドロキノリン−Ｎ−オキシ
ド 7.02gに氷冷下メタンスルホニルクロリド 9.62gを滴
下する。氷冷下、２時間攪拌し、さらに80℃にて３時間
攪拌する。この反応液に水を加え、炭酸ナトリウムでア
ルカリ性とし、エーテル抽出をするエーテル層を飽和食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留
去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィ（溶出液；ジクロロメタン：メタノール＝100:1）に
より精製し、3-メチル−8-クロロ−5,6,7,8-テトラヒド
ロキノリン 2.74gを得る。

NMR （CDCl_３）δ： 1.70 − 2.50(m,4H) 、 2.30(s,3H) 、 2.50 − 3.00(m,2H) 、 5.28(t,1H) 、 7.23(d,1H) 、 8.32(d,1H) 参考例５ 7,8-ジヒドロ−3-メチルキノリン-(56H)−オン 0.97gを
メタノール20mlに溶解し、氷冷下水素化ホウ素ナトリウ
ム 0.23gを加え、室温にて３時間攪拌する。反応液に水
を加え、メタノールを留去し、クロロホルム抽出し、硫
酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去して無色油状の
3-メチル−5-ヒドロキシ−5,6,7,8-テトラヒドロキノリ
ン 0.98gを得る。

NMR （CDCl_３）δ： 1.60 − 2.20(m,4H) 、 2.27(s,3H) 、 2.83(t,2H) 、 3.28(bs,1H)、 4.7− 4.8(m,1H)、 7.57(d,1H) 、 8.15(d,1H) 参考例６ 参考例２と同様にして、適当な出発原料を用いて、次ぎ
の化合物を得る。

3-メチル−5-ブロモ−5,6,7,8-テトラヒドロキノリン NMR （CDCl_３）δ： 1.80 − 2.50(m,4H) 、 2.28(s,3H) 、 2.80 − 3.20(m,2H) 、 5.43(t,1H) 、 7.43(bs,1H)、 8.25(bs,1H) 参考例７ 水酸化ナトリウム 2.80gを水15mlおよびメタノール 200
mlに溶解し、これに2-メルカプト−5-メトキシベンズイ
ミダゾール 10.63gを加え、55℃にて30分間加熱攪拌す
る。つぎに3-メチル−8-ブロモ−5,6,7,8-テトラヒドロ
キノリン 13.33gを加え、 2.5時間加熱攪拌する。反応
終了後、溶媒を減圧留去し、残渣に30％水酸化ナトリウ
ム水溶液を少量加え、クロロホルム抽出する。クロロホ
ルム層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧留去する。得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィ（溶出液；ジクロロメタン：メタ
ノール＝100:1）により精製して、無色カラメル状の3-
メチル−8-(5−メトキシ−2-ベンズイミダゾリル）チオ
−5,6,7,8-テトラヒドロキノリン 18.80gを得る。

NMR （CDCl_３）δ： 1.60 − 2.00(m,2H) 、 2.00 − 2.40(m,2H) 、 2.27(s,3H) 、 2.72(t,2H) 、 3.78(s,3H) 、 4.78(t,1H) 、 6.77(dd,1H)、 7.00(d,1H) 、 7.22(d,1H) 、 7.40(d,1H) 、 8.23(d,1H) 参考例８〜４１ 参考例７と同様にして適当な出発原料を用いて、下記表
に示す一般式(2)の化合物を得る。

参考例４２ 2-クロロ−5-メトキシベンズイミダゾール 0.55g、チオ
ウレア 0.2gおよびエタノール10mlを２時間加熱還流す
る。これに、3-メチル−8-ブロモ−5,6,7,8-テトラヒド
ロキノリン 0.5gおよび水酸化ナトリウム 0.3gの水溶液
５mlを加え、５時間加熱還流する。反応終了後、エタノ
ールを留去し、得られた残渣に水を加え、クロロホルム
で抽出する。硫酸マグネシウムで乾燥後、クロロホルム
を留去する。得られた残渣をシリガゲルカラムクロマト
グラフィ（溶出液；ジクロロメタン：メタノール＝100:
1）で精製し、無色カラメル状の8-（5-メトキン−2-ベ
ンズイミダゾリル）チオ−3-メチル−5,6,7,8-テトラヒ
ドロキノリン 0.5g を得る。

NMR （CDCl_３）δ： 1.60 − 2.00(m,2H) 、 2.00 − 2.40(m,2H) 、 2.27(s,3H) 、 2.72(t,2H) 、 3.78(s,3H) 、 4.78(t,1H) 、 6.77(dd,1H)、 7.00(d,1H) 、 7.22(d,1H) 、 7.40(d,1H) 、 8.23(d,1H) 参考例４２と同様にして、適当な出発原料を用いて前記
参考例８〜４１の化合物を得る。

参考例４３ 2-クロロ−8-[(5-メトキシ-2−ベンズイミダゾリル）チ
オ]-5,6,7,8,−テトラヒドロキノリン 0.8gに20％塩酸2
0mlを加え、70〜80℃で１時間攪拌を行なう、冷後、折
出晶を濾取し、エタノールより再結晶して、白色粉末状
の 2−ヒドロキシ−8-[(5-メトキシ-2−ベンズイミダゾ
リル)チオ]−5,6,7,8,−テトラヒドロキノリン 0.4g を
得る。mp.217− 218℃（分解） 実施例１ 3-メチル−8-（5-メトキシ−2-ベンズイミダゾリル）チ
オ−5,6,7,8-テトラヒドロキノリン 4.00gをジクロロメ
タン80mlに溶解し、−10℃にて、メタクロロ過安息香酸
（85％） 2.37gのジクロロメタン30ml溶液をゆっくり滴
下する。滴下後−10゜〜−４℃にて15分間攪拌し、反応
液に水を加え、炭酸ナトリウムでアルカリ性とし、ジエ
チルエーテルで抽出する。エーテル層を飽和食塩水で洗
浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去する。ジ
クロロメタン−ジエチルエーテルより再結晶し、白色粉
末状の3-メチル−8-（5-メトキシ−2-ベンズイミダゾリ
ル）スルフィニル−5,6,7,8-テトラヒドロキノリン 2.3
0gを得る。mp114-114.5 ℃（分解） 実施例２〜３５ 上記実施例１と同様にして、適当な出発原料を用いて、
下記表で示す一般式(1)の化合物を得る。

薬理試験１ ブタ胃より調製したＨ^１＋Ｋ^＋ＡＴＰase （アデノシン
トリフオスファターゼ）（タンパク量：10μｇ）を２ m
MピペラジンＮ，Ｎ′−ビス（2-エタンスルホン酸）を
含むパイプス−トリス［２−アミノ-2−（ヒドロキシメ
チル）− 1,3−プロパンジオール緩衝液（Ｐipes−Ｔri
sbuffer ）(pＨ 6.1 )に加え、室温にて放置する。供試
化合物をジメチルホルムアミドに溶解し、最終濃度が１
％になるように先のＨ^＋＋Ｋ^＋ＡＴＰase 緩衝液に加
え、室温で30分間反応させる。つぎに、１mlの75 mＭパ
イプスートリス緩衝液(pＨ 7.4)（４ mＭ Ｍg Ｃl_２、
４ mＭ Ｎa _２ＡＴＰ、および20 mＭＫＣl 含有）およ
び１ ml の75 mＭパイプス−トリス緩衝液(pＨ 7.4)(４
mＭ ＭｇＣｌ_２および４ mＭ Ｎａ_２ＡＴＰ含有)を
別々に加えて、二種類のサンプルを作り、それぞれ37℃
で30分間反応させる。それぞれに40％トリクロロ酢酸
0.3 mlを加え、反応を終了させる。つぎに10分間遠心分
離(3,000rpm)し、上澄み液をとり、生成した無機リン酸
をＦiske and Ｓubbarow の方法［Ｊ．Ｂiol ．Ｃhem.
vol.66、 375(1925)］で測定する。20 mＭＫＣｌを含
むパイプスートリス緩衝液より求めた無機リン酸の量よ
り、20 mＭＫＣｌを含まないパイプスートリス緩衝液よ
り求めた無機リン酸の量を差し引いた値を単位蛋白、単
位時間当りに換算して表わし、酵素活性値とした。コン
トロール値と各投与量における酵素活性値から各投与量
の抑制値（％）を求め、得られた抑制値（％）よりＩＣ
₅₀（50％抑制する各供試化合物の投与量）を求めた。

供試化合物 １． 8-(2−ベンズイミダゾリル)スルフィニル-5,6.7.
8−テトラヒドロキノリン ２． 4-メチル-8-(5-メトキシ−2-ベンズイミダゾリ
ル)スルフィニル-5,6,7,8−テトラヒドロキノリン ３． 2-メチル-8-(5-メトキシ−2-ベンズイミダゾリ
ル)スルフィニル-5,6,7,8−テトラヒドロキノリン ４． 3-メチル-8(2-ベンズイミダゾリル)スルフィニル
-5,6,7,8−テトラヒドロキノリン ５． 3-メチル-8-(5-メチル−2-ベンズイミダゾリル)
スルフィニル-5,6,7,8−テトラヒドロキノリン ６． 8-(5−メチル−2-ベンズイミダゾリル)スルフィ
ニル-5,6,7,8−テトラヒドロキノリン ７． 3-メチル-8-(5-アセチル−2-ベンズイミダゾリ
ル)スルフィニル-5,6,7,8−テトラヒドロキノリン ８． 3-メチル-8−(5,6−ジメトキシ−2-ベンズイミダ
ゾリル)スルフィニル-5,6,7,8−テトラヒドロキノリン ９． 8-(5−クロロ−2-ベンズイミダゾリル)スルフィ
ニル-5,6,7,8−テトラヒドロキノリン 10. 2-クロロ−8-(5−メトキシ−2-ベンズイミダゾリ
ル)スルフィニル-5,6,7,8−テトラヒドロキノリン 11. 2-クロロ−3-メチル−8-(5−メトキシ−2-ベンズ
イミダゾリル)スルフィニル-5,6,7,8−テトラヒドロキ
ノリン 12. 8-(5−メトキシ−2-ベンズイミダゾリル)スルフィ
ニル-5,6,7,8−テトラヒドロキノリン 13. 4-メトキシ−8-(5−メトキシ−2-ベンズイミダゾ
リル)スルフィニル-5,6,7,8−テトラヒドロキノリン 14. 4-メトキシ−8-(5−トリフルオロメチル−2-ベン
ズイミダゾリル）スルフィニル−5,6,7,8−テトラヒド
ロキノリン 15. 3-メチル−8-(5-メトキシ−2-ベンズイミダゾリ
ル)スルフィニル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン 16. 3-メチル−8-(5−トリフルオロメチル−2-ベンズ
イミダゾリル)スルフィニル-5,6,7,8−テトラヒドロキ
ノリン 17. 8-(5−トリフルオロメチル−2-ベンズイミダゾリ
ル)スルフィニル-5,6,7,8−テトラヒドロキノリン 18. 2-ヒドロキシ−8-(5−メトキシ−2-ベンズイミダ
ゾリル)スルフィニル-5,6,7,8−テトラヒドロキノリン 19. 8-(5,6−ジメトキシ−2-ベンズイミダゾリル)スル
フィニル-5,6,7,8−テトラヒドロキノリン 20. 8-（5-ニトロ−2-ベンズイミダゾリル）スルフィ
ニル-5,6,7,8−テトラヒドロキノリン 21. 8-（5-フルオロ−2-ベンズイミダゾリル）スルフ
ィニル-5,6,7,8−テトラヒドロキノリン 22. 8-（4-メチル−2-ベンズイミダゾリル）スルフィ
ニル-5,6,7,8−テトラヒドロキノリン 23. 3-メチル-4−メトキシ-8−（5-フルオロ−2-ベン
ズイミダゾリル）スルフィニル-5,,6,7,8−テトラヒド
ロキノリン 24. 3-メチル-4−メトキシ-8−（2-ベンズイミダゾリ
ル）スルフィニル-5,6,7,8−テトラヒドロキノリン 25. ８−(5,6−ジクロロ−2-ベンズイミダゾリル)スル
フィニル-5,6,7,8−テトラヒドロキノリン 26. 8-（5-エトキシ-6−フルオロ−2-ベンズイミダゾ
リル）スルフィニル-5,6,7,8−テトラヒドロキノリン 27. 3-メチル-4−メトキシ-8−（5,6-ジメチル−2-ベ
ンズイミダゾリル）スルフィニル−5,6,7,8−テトラヒ
ドロキノリン 28. 3-メチル-5-(5-トリフルオロメチル−2-ベンズイ
ミダゾリル)スルフィニル-5,6,7,8−テトラヒドロキノ
リン 29. 3-メチル-8-(5-フルオロ−2-ベンズイミダゾリル)
スルフィニル-5,6,7,8−テトラヒドロキノリン 30. 3-メチル-4−メトキシ-8−(5,6−ジクロロ−2-ベ
ンズイミダゾリル)スルフィニル−5,6,7,8−テトラヒド
ロキノリン 31. 3-メチル-4−メトキシ-8−(5−エトキシ-6−フル
オロ−2-ベンズイミダゾリル)スルフィニル-5,6,7,8−
テトラヒドロキノリン 32. 3-メチル-4−メトキシ-8−(5,6−ジフルオロ−2-
ベンズイミダゾリル)スルフィニル−5,6,7,8−テトラヒ
ドロキノリン 33. 3-メチル-5-(5-トリフルオロメチル−2-ベンズイ
ミダゾリル)スルフィニル-5,6,7,8−テトラヒドロキノ
リン 試験結果を次表に示す。

薬理試験２ ウィター系雄性ラットを24時間絶食後、ウレタン(1.5g/
kg S.C.)麻酔下に、幽門部を結紮し、胃潅流用カニュ
ーレを胃内に挿入した。胃内を経口カテーテルを介し
て、生理食品水で潅流し、潅流液の pＨおよび総酸度を
滴定することによって、胃酸分泌量を測定した。酸分泌
刺激剤として、ヒスタミン２塩酸塩１mg／kg／hrを大腿
静脈より持続注入し、酸分泌を亢進させた後に、種々の
化合物の効果を検討した。被検化合物はジメチルホルム
アミドに溶解させ、各用量（最大30mg／kg）を尾静脈よ
り静脈内に（あるいは十二指腸内に）投与した。

被検化合物投与前の酸分泌を対照とし、酸分泌に対する
抑制パーセントを算出した。ＥＤ₅₀値は各用量を抑制パ
ーセントの値から、プロビット法によって算出した。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 ［式中、Ｒ^１およびＲ^２は、同一または異なって、それ
   ぞれ水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハ
   ロゲン原子または水酸基、Ｒ^３およびＲ^４は、同一また
   は異なって、それぞれ水素原子、低級アルコキシ基、ハ
   ロゲン原子で置換されていることもある低級アルキル
   基、ニトロ基、低級アルカノイル基またはハロゲン原子
   を示す。なお、置換基 の置換位置はテトラヒドロキノリン骨格の２〜８位のい
   ずれの位置でもよい］ で表わされるテトラヒドロキノリン誘導体およびその塩
   を有効成分としてなる抗潰瘍剤。