CZ415999A3 - Derivát cyklického diaminu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents

Derivát cyklického diaminu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ415999A3
CZ415999A3 CZ19994159A CZ415999A CZ415999A3 CZ 415999 A3 CZ415999 A3 CZ 415999A3 CZ 19994159 A CZ19994159 A CZ 19994159A CZ 415999 A CZ415999 A CZ 415999A CZ 415999 A3 CZ415999 A3 CZ 415999A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
optionally substituted
group
lower alkyl
compound
formula
Prior art date
Application number
CZ19994159A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ297451B6 (cs
Inventor
Kimiyuki Shibuya
Katsumi Kawamine
Yukihiro Sato
Toru Miura
Chiyoka Ozaki
Toshiyuki Edano
Mitsuteru Hirata
Original Assignee
Kowa Company, Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kowa Company, Ltd. filed Critical Kowa Company, Ltd.
Publication of CZ415999A3 publication Critical patent/CZ415999A3/cs
Publication of CZ297451B6 publication Critical patent/CZ297451B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/70—Sulfur atoms
    • C07D277/74—Sulfur atoms substituted by carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká azolových sloučenin majících novou cyklickou diaminovou strukturu a farmaceutických přostředů, které je obsahují. Zvláště se vynález týká sloučenin obecného vzorce I, jejich solí a solvátů a farmaceutických přostředů, teré je obsahuj í.
Vynález se tedy týká sloučeniny obecného vzorce I
' . ·
-(CH2)I-N N—(CH2)n kde znamená mi z—C—y-Ar (I) popřípadě substituovanou dvouvaznou skupinu benzenovou, pyridinovou, cyklohexanovou nebo naftalenovou nebo skupinu
-HAr popřípadě substituovanou arylovou skupinu,
X iminoskupinu, atom kyslíku nebo síry,
Y skupinu -NRi , atom kyslíku nebo síry, sulfoxidovou nebo sulfonovou skupinu, i
• ·
Z jednoduchou vazbu nebo skupinu -NR2-,
R1 atom vodíku, popřípadě substituovanou nižší alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou arylovou skupinu, nebo popřípadě substituovanou silylnižší alkylovou skupinu,
R2 atom vodíku, popřípadě substituovanou nižší alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou arylovou skupinu, nebo popřípadě substituovanou silylnižší alkylovou skupinu,
1 celé čí sl 0 0 až 15,
m celé čí slo 2 nebo 3 a
n celé čí sl 0 0 až 3,
jejích solí a solvátů.
Dosavadní stav techniky
V posledních letech jako následek vzrůstajícího počtu lidí pokročilého věků a také změn denních stravovacích zvyklostí v Evropě a v Americe jsou potraviny vysoce kalorické a mají vysoký obsah cholesterolu v důsledku zvyšujícího se životního standardu, čímž rychle vzrůstají hyperlipemie a arteriosklerotická onemocnění, takže se tyto jevy stávají sociálními problémy. Farmakoterapie hyperlipemie a arteriosklerosy považovala až dosud za prioritu snižování obsahu lipidu v krvi , což hyperlipemie působí a terapl.e......se—nezaměřova-la—n-a-pods— tátu arteriosklerotického onemocnění.
Acylkoenzym A cholesterolacy1transferáza (ACAT) je enzym, který katalyzuje syntézu cholesterolesteru z cholesterolu a má důležitý význam v metabolizmu a v adsorpci cholesterolu v zažívacím traktu. Je doměnka, že inhibice ACAT enzymu, který es3 epitelových buňkách tenkého cholesterolu ze zažívacího cholesterolesteru v játrech
Verifikuje volný cholesterol v střeva vede k inhibici absorpce traktu, čímž ihnibuje produkci v důsledku ACAT inhibice potlačuje sekreci lipoproteinu o velmi nízké hustotě (very low-density lipoprotein VLDL) z jater do krve a následkem toho se snižuje cholesterol v krvi. Mnohé ACAT inhibitory až dosud působily jako ACAT enzymy v tenkém střevu a v játrech, čímž se očekávalo snížení cholesterolu v krvi jakožto anti hyper!ipemická činidla.
Například 2,2-dimethyl-N-(2,4,6-trimethoxyfeny 1)dodekanamid a N’-(2,4-dif1uorfeny1)-N-[5—(4,5—difeny1-1H-imidazol-2ylthio)pentyl]-N-heptylmočovina jsou popsány jakožto inhibitory ACAT v americkém patentovém spise číslo 4 716175 a v evropském patentovém spise číslo 372445. Avšak mnohé inhibitory ACAT, dosud známé, snižují hlavně cholesterol v krvi jakožto anti hyper!ipemická činidla a v důsledku podáváni velkých dávek pro dosaženi účinku dochází k vedlejšímu působení, jako jsou krvácení střev, střevní potíže, diarrhea a hepatické poruchy, čímž je jejich klinické používání ztíženo.
Arterioskleróza je léze charakterizovaná ztluštěním vnitřní vrstvy cévní stěny a akumulací lipidu v krevních cévách a podle nejnovějších studií se očekává, že potlačením pěnění makrofágů majícího rozhodující úlohu ve vytváření arteriosklerotických lézí se dosáhne involuce samotných arteriosklerotických lézí. Pěnové buňky (cholesterolester se ukládá v buňkách jako kapénky tuku), odvozené od makrofágů jsou ložiska rozt roušené arterioskl erózy a zjistilo se, že toto pěněn_í_____ma-k-no^ fágu má těsný vztah k progresi ložiska. Uvádí se také, že ACAT aktivita ve stěně krevních cév ložiska orteriosklerosy je vysoká a cholesterol se akumuluje na stěně krevních cév (Gillies P.J. a kol.,Exp. Mole. Pathol., 44, str. 329 až 339, 1986).
Inhibice esterifikace cholesterolu ACAT inhibitoem produkuje volný cholesterol v buňkách, který se vyjímá lipoproteinem o vysoké hustotě (high-density lipoprotein HDL) a přenáší se do jater (reverzní přenos) k metabolizaci a tak k potlačení akumulace cholesterolu v místě, kde se akumulace očekává. Je domněnka, že důsledkem je přímé antiarteriosk1erotické působení. Uvádí se, že jsou dva typy ACAT: jeden je obsažen v tenkém střevě a druhý ve stěně krevních cév (Kinnunen P.M. a kol., Biochemistry 27, str. 7344 až 7350, 1988) ačkoliv mnohé výzkumy inhibitorů ACAT se dosud prováděly za použití enzymů typu existujících v tenkém střevu a v játrech (Tomoda H. a kol.,
J. Antibiotics, 47, str. 148 až 153, 1994). Za představy, že droga, která selektivně inhibuje ACAT enzym typu ve stěně kt.ervních cév, by mohla být terapeutickým činidlem pro arteriosklerosu s menšími vedlejšími účinky, se zkoumá způsob přípravy a charakteristiky takového inhibitoru. Byly vyvinuty sloučeniny obecného vzorce A, které selektivně inhibují ACAT enzym: tyto sloučeniny jsou posány v japonské zveřejněné přihlášce vynálezu číslo Hei-O9/8866O a Hei-09/90146.
kde A, Ar, X a Y mají význam jako u shora uvedeného obecného vzorce I podle vynálezu; Z’ znnnamená Z nebo -CR4’Rs’-Z- (kde Z má význam jako Z u shora uvedeného obecného vzorce I podle vynálezu) a R4’ a Rs’, které jsou stejné nebo různé, znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo nižší alkoxyskupinu a n’ celé číslo 0 až 15.
Tyto sloučeniny jsou však vysoce nerozpustné ve vodě a proto trpí nedostatkem, že orální absorpce není dobrá a setrvání v séru je krátké.
Je tedy zájem o vývoj sloučenin se zlepšenou absorpcí % .
při orálním podání při vysoké koncentrace drogy v séru po dlouhou dobu.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je sloučenina obecného vzorce I \ Γ~\ H
Y — (CH2)I-Nx n (CH2)n-Z-C-p|-Af (I)
N (CH2)m kde znamená
popřípadě substituovanou dvouvaznou skupinu benzenovou, pyridinovou, cyk1ohexanovou nebo naftalenovou nebo skupinu
Ar popřípadě substituovanou arylovou skupinu,
X iminoskupinu, atom kyslíku nebo síry,
Y skupinu -NR-i , atom kyslíku nebo síry, sulfoxidovou nebo sulfonovou skupinu,
Z jednoduchou vazbu nebo skupinu -NR2-,
R1 atom vodíku, popřípadě substituovanou nižší alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou arylovou skupinu, nebo popřípadě substituovanou silylnižší alkylovou skupinu, • ·· ·· • · · · · · • · · · • · · · · · • · · ······· ·* ··
R2 atom vodíku, popřípadě substituovanou nižší alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou arylovou skupinu, nebo popřípadě substituovanou si1ylnižší alkylovou skupinu, celé číslo O až 15, m celé číslo 2 nebo 3 a n celé číslo 0 až 3, její soli a sol váty.
Nyní se s překvapením zjistilo, že takové azolové sloučeniny s intramoleku1ární strukturou cyklického diaminu mají pro orgány selektivní inhibiční účinky ACAT a inhibiční účinek na intracelulární transport cholesterolu a jsou také sloučeninami, u nichž je orální absorpce zlepšená a je možno na dlouhou dobu uchovat vysokou koncentraci drogy v séru. Takové sloučeniny podle vynálezu jsou obzvlášt užitečné jako anti hyper1 ipemická činidla mající výtečný účinek na snižování cholesterolu v krvi a hodí se také jako preventivní a terapeutická činidla na arteriosklerozu a podobná onemocnění a mají potlačovací účinek na pěnění makrofágů.
Vynález se tedy týká sloučenin obecného vzorce I a jejich solí nebo solvátů.
Vynález se také týká farmaceutických prostředků obsahujících z léčebně účinné množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I, nebo jejích solí nebo solvátů a farmaceuticky přijatelný nosič.
Vynález se dále týká inhibitoru ACAT, činidla zabraňujícího intramolekulárnímu transportu cholesterolu, činidla snižujícího cholesterol v krvi a činidla k potlačování pěnění ·· ♦ · • · ·* ·· ·· • · · · · ’ • · · · ·· ♦· makrofágu, obsahujících sloučeninu obecného vzorce I a nebo její soli nebo solváty a farmaceuticky přijatelný nosič. Vynález se tedy týká farmaceutického prostředku pro terapii a prevenci, účinné látky pro terapii a prevenci a způsobu terapie a prevence nemocí, jako jsou hyper 1 i perníe, arteriosklerosa, cei— vikální a mozková arteriosklerosa, cerebrovaskulární poruchy, ischemická kardi opathie, koronární arteriosklerosa, nefrosklerosa, arteriosklerosní nefrosklerosa, arteriokapi1ární sklerotická nefrosklerosa, maligní nefrosklerosa, ischemická entheropatie, akutní okluze mesenterické cévy, chronická mesenterická angína, ischemická colitis, aneurisma aorty a arteriosklerosis obliterans (ASO).
, Ze sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I jsou výhodnějšími sloučeniny obecného vzorce II nebo jejich soli nebo solváty.
-(CH2)I-N n(CH2)m •(CH2)n-Z-C-fj-Ar· (IJ) kde znamená popřípadě substituovanou dvouvaznou skupinu benzenovou, pyridinovou, cyklohexanovou nebo naftalenovou nebo skupinu
H'
X iminoskupinu, atom kyslíku nebo síry,
Y skupinu -NRi , atom kyslíku nebo síry, sul.foxi dovou nebo sulfonovou skupinu, ·· • ···· ·· ··
Z jednoduchou vazbu nebo skupinu -NR2-,
Ar’ skupinu fenylovou, pyridylovou nebo pyrimidylovou, které jsou popřípadě substituovány jedním až čtyřmi substituenty ze souboru zahrnujícího nižší alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou nižší alkoxyskupinu, nižší alkylthioskupinu, nižší alkylsulfinylovou skupinu, nižší alkylsulfonylovou skupinu, nižší alkylsulfony1oxyskupinu, popřípadě substituovanou nižší acylovou skupinu, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, popřípadě substituovanou nižší acyloxyskupinu, nitroskupinu, skupinu fosforečné kyseliny, di(nižší alkoxy)fosforyloxyskupinu, su1fonamidoskupinu, popřípadě substituovanou aminoskupinu a alkylendioxyskupinu,
Ri atom vodíku, popřípadě substituovanou nižší alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou arylovou skupinu, nebo popřípadě substituovanou silylnižší alkylovou skupinu,
R2 atom vodíku, popřípadě substituovanou nižší alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou arylovou skupinu, nebo popřípadě substituovanou silylnižší alkylovou skupinu, celé číš1 o 0 až 15, m celé číslo 2 nebo 3 a n celé číslo 0 až 3.
Ještě výhodnějšími sloučeninami podle vynálezu obecného vzorce I jsou sloučeniny obecného vzorce III nebo jejich soli a solváty.
(III) ·· ·· » · · · • · · · kde znamená
X i minoskupinu, atom kyslíku nebo síry,
Y skupinu -NRi , atom kyslíku nebo síry, sulfoxidovou nebo sulfonovou skupinu,
Z jednoduchou vazbu nebo skupinu -NR2-,
Ar’ skupinu fenylovou, pyridylovou nebo pyrimidylovou, které jsou popřípadě substituovány jedním až čtyřmi substituenty ze souboru zahrnujícího nižší alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou nižší alkoxyskupinu, nižší alkylthioskupinu, nižší al ky1 sulfinylovou skupinu, nižší alkylsulfonylovou skupinu, nižší alkyl sulfonyloxyskupinu, popřípadě substituovanou nižší acylovou skupinu, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, popřípadě substituovanou nižší acyloxyskupinu, nitroskupinu, skupinu fosforečné kyseliny, di(nižší alkoxy)fosfory1oxyskupinu, sulfonamidoskupinu, popřípadě substituovanou aminoskupinu a alkylendioxyskupinu,
R1 atom vodíku, popřípadě substituovanou nižší alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou arylovou skupinu, nebo popřípadě substituovanou silylnižší alkylovou skupinu,
R2 atom vodíku, popřípadě substituovanou nižší alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou arylovou skupinu, nebo popřípadě substituovanou silylnižší alkylovou skupinu,
R3, R4, Rs, které jsou stejné nebo různé, atom vodíku, popřípadě substituovanou nižší alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou nižší alkoxyskupinu, nižší acylovou skuinu, nižší alkylthioskupinu, nižší alkylsulfinylovou skupinu, nižší alkylsu1fonylovou skupinu, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou sku10 pinu, hydroxyalkylovou skupinu, skupinu fosforečné kyseliny, kyanoskupinu, nitroskupinu, sulfonamidoskupinu, popřípadě substituovanou aminoskupinu, popřípadě substituovanou aminoalkýlovou skupinu, popřípadě substituovanou silylnižšíalkylovou skupinu, nebo heterocyklickou skupinu nebo kterákoliv dvojice z R3, R4 , Rs vytváří alkylendioxyskupinu,
1 cel é číslo 0 až 15,
m celé č i s 10 2 nebo 3 a
n cel é číslo 0 až 3.
Dále jsou výhodnějšími sloučeninami podle vynálezu obecného vzorce I sloučeniny obecného vzorce IV nebo jejich soli a solváty.
ΓΜ (IV) s~\ «
Y—(CH2)I — Νχ N—(CH2)n-Z-C-^—Ar (CH2)(n
X iminoskupinu, atom kyslíku nebo síry,
Y skupinu -NR-i , atom kyslíku nebo síry, sul fox i dovou nebo sulfonovou skupinu,
Z jednoduchou vazbu nebo skupinu -NR2-,
Ar’ skupinu fenylovou, pyridylovou nebo pyrimidylovou, které jsou popřípadě substituovány jedním až čtyřmi substituenty ze souboru zahrnujícího nižší alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou nižší alkoxyskupinu, nižší alkylthioskupi-. nu, nižší al kylsulfiny1ovou skupinu, nižší alkylsulfonylovou skupinu, nižší alkylsulfonyloxyskupinu, popřípadě substituovanou nižší acylovou skupinu, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, popřípadě substituovanou nižší acyloxyskupinu, nitroskupinu, skupinu fosforečné kyseliny, di(nižší— alkoxy)fosforyloxyskupinu, sulfonamidoskupinu, popřípadě substituovanou aminoskupinu a alkylendioxyskupinu,
Ri atom vodíku, popřípadě substituovanou nižší alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou arylovou skupinu, nebo popřípadě substituovanou silylnižší alkylovou skupinu,
R2 atom vodíku, popřípadě substituovanou nižší alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou arylovou skupinu, nebo popřípadě substituovanou silylnižší alkylovou skupinu,
R6 , R7 , Re ’ , R7 ’ , R6 ’ ’ , R7 ’ ’ , R6 ’ ’ ’ a R7 ’ ’ ’ které jsou stejné nebo různé, atom vodíku, popřípadě substituovanou nižší alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou nižší alkoxyskupinu, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, hydroxyalkýlovou skupinu, skupinu fosforečné kyseliny, sulfonamidoskupinu, popřípadě substituovanou aminoskupinu, popřípadě substituovanou aminoalkylovou skupinu, popřípadě substituovanou si- 12
• ·♦
1ylnižšíalkýlovou skupinu, nebo heterocyklickou skupinu nebo kterákoliv dvojice z Re, R7 , Re’, R? ’ , Re’’, R7 ’ ’ ,
Re ’ ” a R7 > > J vytváří a1kylendi oxyskupi nu,
1 celé číslo 0 až 15,
m celé číslo 2 nebo 3 a
n celé číslo 0 až 3.
Vynález se také týká farmaceutických prostředků,
jako účinnou látku obsahují shora uvedenou sloučeninu obecného vzorce I, II, III nebo IV nebo její soli nebo solváty. Zvláště se vynález týká farmaceutických prostředků, které obsahují účinné množství jedné nebo několika shora uvedených sloučenin obecného vzorce I, II, III nebo IV nebo jejich soli nebo solváty a farmaceuticky přijatelný nosič. Farmaceutický prostředek podle vynálezu se může používat jako ACAT inhibitor, jako činidlo bránící přenosu intracelulárního cholesterolu a činidlo ke snižování cholesterolu v krvi nebo činidlo potlačující pěnění makrofágu a může se ho použít jako činidlo k léčení chorob, jako jsou hyper1 i perníe, arteriosklerosa, cervikální. a mozková arteriosk1erosa, cerebrovaskulární poruchy, ischemická kardiopathie, koronární arteriosklerosa, nefrosklerosa, arteriosklerosní nefrosklerosa, arteriokapi1ární sklerotická nefrosklerosa, maligní nefrosklerosa, ischemická entheropatie, akutní okluze mesenterické cévy, chronická mesenterická angína, ischemická colitis, aneurisma aorty a arteriosklerosis ob1iterans (ASO).
Vynález se dále týká použití sloučenin obecného vzorce I, II, III nebo IV nebo jejich solí nebo solvátů k přípravě inhibitoru ACAT, činidla zabraňujícího intracelulárnímu transportu cholesterolu a činidla ke snižování cholesterolu v krvi a činidla k potlačování pěnění makrofágu. Specificky se vynález týká shora uvedeného použití, kde inhibitorem ACAT a činidlem • · ··
zabraňujícím intracelulárnímu transportu cholesterolu a činidlem ke snižování cholesterolu v krvi a činidlem k potlačování pěnění makrofágu je činidlo pro léčení a prevenci chorob, jako jsou hyper 1 i perníe, arteriosklerosa, cervikální a mozková arteriosklerosa, cereblovaskulární poruchy, ischemická kardiopathie, koronární arteriosklerosa, nefrosklerosa, arteriosklerosní nefrosklerosa, arteriokapi1ární sklerotická nefrosklerosa, maligní nefrosklerosa, ischemická entheropatie, akutní okluze mesenterické cévy, chronická mesenterická angina, ischemická colitis, aneurisma aorty a arteriosklerosis obliterans (ASO).
Vynález se dále týká způsobu léčení a prevence chorob, jako jsou hyper1 ipiemie, arteriosklerosa, cervikální a mozková arteriosklerosa, cereblovaskulární poruchy, ischemická kardiopathie, koronární arteriosklerosa, nef roskl erosa, arteri.osklerosní nefrosklerosa, arteriokapi1ární sklerotická nefrosklerosa, maligní nefrosklerosa, ischemická entheropatie, akutní okluze mesenterické cévy, chronická mesenterická angina, ischemická colitis, aneurisma aorty a arteriosklerosis obliterans (ASO), podáváním účinného množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I, II, III nebo IV nebo jejích solí nebo solvátů pacientům trpícím uvedenými chorobami. Vynález se dále týká způsobu léčení a prevence shora uvedených nemocí podáváním účinného množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I, II, III nebo IV nebo jejich solí nebo solvátů shora uvedeným pacientům jako inhibitor ACAT, činidlo zabraňující intracelulárnímu transportu cholesterolu a činidlo ke snižování cholesterolu v krvi a Činidlo k potlačování pěnění makrofágu.
Jestliže znamená ve shora uvedeném obecném vzorci I popřípadě substituovanou dvouvaznou skupinu benzenovou, pyridinovou, cyklohexanovou nebo naftalenovou, vytváří se kondenzovaný kruhový systém spolu s přilehlým atomem dusíku a s atomem symbolu X jakož také s uhlíkovým atomem kruhu. Pokud má skupina vzorec
vytváří se monocyklický azol .
Dvouvazná skupina benzenová, pyridinová, cyklohexanová nebo naftalenová může být nesubstituována nebo může mít dva až tři substitunety, s výhodou jeden nebo dva substituenty. Z těchto dvouvazných skupin se skupině benzenové a pyridinové dává přednost.
znamenají R3 , R-» , Rs , které jsou stejné nebo různé, atom vodíku, popřípadě substituovanou nižší alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou nižší alkoxyskupinu, popřípadě substituovanou nižší acylovou skupinu, nižší alkylthioskupinu, nižší alkyl sul f i nyl ovou skupinu, nižší alkylsulfonylovou skupinu, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, hydroxyalkýlovou skupinu, skupinu fosforečné kyseliny, kyanoskupinu, nitroskupinu, sulfonamidoskupinu, popřípadě substituovanou aminoskupinu, popřípadě substituovanou aminoalkylovou skupinu, popřípadě substituovanou si1ylnižšíalkylovou skupinu, nebo heterocyklickou skupinu nebo kterákoliv dvojice 2R3, R4 a Rs vytváří al kyl endioxyskupinu.
• <
Se .zřetelem na dvouvazné skupiny pyridinové jsou výhodné skupiny následujícího vzorce v závislosti na volbě dvouvazné skupiny pyridinové a na spojovací poloze k přilehlému azolovému kruhu.
kde znamená Re , R7 , R6 ’ , R7 ’ , Re’’, R7 ’ ’ , R6 ’ ’ ’ a R7 ” ’ které jsou stejné nebo různé, atom vodíku, popřípadě substituovanou nižší alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou nižší alkoxyskupinu, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbony1ovou skupinu, hydroxyalkýlovou skupinu, skupinu fosforečné kyseliny, sulfonamidoskupinu, popřípadě substituovanou aminoskupinu, popřípadě substituovanou aminoalkylovou skupinu, popřípadě substituovanou silylnižší alkylovou skupinu, nebo heterocyklickou skupinu nebo kterákoliv dvojice z Re, R7 , Re’, R? ’ , Re”, R? ” , Re’” a R? ” ’ vytváří alkylendioxyskupinu.
Význam jednotlivých skupin se dále blíže objasňuje.
Výrazem arylová skupina se míní šestičlenná aromatická uhlovodíková skupina nebo pěti až sedmičlenná haterocyklická skupina, která může obsahovat jeden až tři heteroatomy ze sou• · «9 9 9 · ·
9 9 9 9 9···999
9 · · · 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 »99 9« 999 9999 99 9-9 boru zahrnujícího atom kyslíku, dusíku a síry, jako je například skupina fenylová, naftylová, bifenylová, pyridylová, furylová, thienylová, imidazolylová a pyrimidylová skupina. Jakožto příklad výhodné arylové skupiny se uvádějí skupina fenylová, pyridylová a pyrimidylová.
Arylová skupina může být substituována funkčními skupinami, které nemají vliv na vlastnosti sloučeniny podle vynálezu. Jakožto příklady substituentů arylové skupiny se uvádějí popřípadě substituovaná nižší alkylová skupina, popřípadě substituovaná nižší alkoxyskupina, popřípadě substituovaná nižší alkylthioskupina, popřípadě substituovaná nižší alkylsulfinylová skupina, popřípadě substituovaná nižší alkylsulfonylová skupina, popřípadě substituovaná nižší alkylsulfony1oxyskupina, popřípadě substituovaná nižší acylová skupina, atom halogenu, hydroxylová skupina, nitroskupina, skupina fosforečné kyseliny, di(nižšíalkoxy)fosforyloxyskupina, sulfonamidoskupina, aminoskupina, popřípadě substituovaná aminoskupina a alky1endioxyskupina. Jakožto příklady obzvláště výhodných substituentů se uvádějí nižší alkylová skupina, nižší alkoxy nižší alkoxyskupina, nižší alkoxykarbony1niži alkoxyskupina, nižší alkylthioskupina, nižší alkylsulfinylová skupina, nižší alkylsulfonylová skupina, nižší alkylsulfonyloxyskupina, nižší acylová skupina, atom halogenu, hydroxylová skupina, nitroskupina, skupina fosforečné kyseliny, sulfonamidoskupina, aminoskupina, substituovaná aminoskupina a alkylendioxyskupina. Arylová skupina může mít jeden až čtyři, s výhodou jeden až tři a výhodněji jeden nebo dva takové substituenty.
Výrazem nižší alkylová skupina se míní skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 8 nebo s výhodou s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je například skupina methylová, ethylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová, isobutylová, terc.-butylová, n-pentylová a n-hexylová skupina.
Výrazem alkylová skupina se míní skupina s přímým nebo • »· ·· · ··» *· s rozvětveným řetězcem s 1 až 15 nebo výhodněji s 1 až 8a ještě výhodněji s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je zvláště s výhodou skupina methylová, ethylová, n-propylová, isopropy1ová, nbutylová, isobutylová, terc.-buty1ová, n-pentylová, n-hexylová, n-oktylová nebo n-nonylová skupina.
Výrazem nižší alkoxyskupina se míní alkoxyskupina obsahující shora uvedenou nižší alkylovou skupinu. Jakožto příklady se uvádějí methoxyskupina, ethoxyskupina a n-propoxyskupina.
Výrazem alkylendioxyskupina se míní alkylenová skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem mající 1 až 8, výhodně 1 až 6 a ještě výhodněji 1 až 3 atomy uhlíku. Jakožto příklady se uvádějí methylendioxyskupina, ethylendioxyskupina a dimethylmethylendioxyskupina.
Výrazem nižší alky1thioskupina se s výhodou míní alkylthioskupina obsahující shora uvedenou nižší alkylovou skupinu. Jakožto příklady se uvádějí methylthioskupina, ethylthioskupina, n-propylthioskupina a isopropy1ťhioskupina.
Výrazem nižší alkylsulfinylová skupina se s výhodou míní alkylsulfinylová skupina obsahující shora uvedenou nižší alkylovou skupinu. Jakožto příklady se uvádějí skupina methylsulfinylová, ethyl sulfinylová, n-propylsulfinylová a isopropylsulfinylová skupina.
Výrazem nižší alkylsulfonylová skupina se s výhodou míní alkylsu1fony1ová skupina obsahující shora uvedenou nižší alkylovou skupinu. Jakožto příklady se uvádějí skupina methylsulfonylová, ethyl sulfonylová, n-propylsulfonylová a isopropylsulfonylová skupina.
Výrazem nižší alkylsulfonyloxyskupina se s výhodou mí18 «
• ·· · ní alkylsulfonyloxyskupina obsahující shora uvedenou nižší alkylovou skupinu. Jakožto příklady se uvádějí methyl sulfonyloxyskupina, ethyl sulfonyloxyskupina, n-propylsulfonyloxyskupina a isopropylsulfonyloxyskupina.
Výrazem nižší acylová skupina se míní s výhodou alkylkarbonylová skupina obsahující shora uvedenou nižší alkylovou skupinu. Jakožto příklady se uvádějí skupina acetylová, ethylkarbonylová, n-propylkarbonylová a 'isopropylkarbony 1 ová skupina .
Výrazem nižší acylooxyskupina se míní s výhodou alkylkarbonyloxyskupina obsahující shora uvedenou nižší alkylovou skupinu. Jakožto příklady se uvádějí skupina acetylooxyskupina, ethylkarbony1oxyskupina, n-propylkarbonyloxyskupina a isopropy1 karbony!oxyskupi na.
Výrazem nižší alkoxykarbonylová skupina se míní s výhodou skupina, přičemž oxykarbony1ová skupina je vázána na shora uvedenou nižší alkylovou skupinu. Jakožto příklady se uvádějí skupina methoxykarbony1ová, ethoxykarbony1ová a terc.-butoxykarbonylová skupina.
Výrazem di(nižší alkoxy)fosforyloxyskupina se míní s výhodou di(nižší alkoxy)fosforyloxyskupina obsahující shora uvedenou nižší alkylovou skupinu. Jakožto příklady se uvádějí dimethoxyfosforyloxyskupina, diethoxyfosforyloxyskupina, di-npropyloxyfosforyloxyskupina a diisopropyloxyfosforyloxyskupina.
Atom vodíku nižší alkylové skupiny nebo alkylové skupiny může být popřípadě substituován jiným substituentem, přičemž se jako příklady takových substituentů uvádějí hydroxylová skupina, nižší alkoxyskupina, nižší alkylthioskupina, nižší al koxykarbonylová skupina, nižší acyloxyskupina, atom halogenu, aminoskupina a nitroskupina. Při substituování takových
·' • · · · « skupin, může být substituentem pouze jedna skupina nebo dvě nebo několik skupin. Jakožto příklady skupin se substituentem se uvádějí skupina hydroxyalkýlová, hydroxynižší alkoxyskupina, nižší alkoxy nižší alkoxyskupina, nižší alkoxynižší alkylová skupina, nižší alkoxykarbonylnižší alkoxyskupina, nižší alkoxykarbonylnižšíalkylová skupina, halogenovaná nižší alkoxyskupina, halogenovaná nižší alkylová skupina a aminonižší alkylová skupina.
Jakožto výhodné příklady halogenových atomů se uvádějí atom fluoru, chloru, bromu a jodu.
Nižší alkylovou skupinou v silylnižší alkylové skupině popřípadě substituované je shora definovaná nižší alkylová skupina a jakožto substituenty silylové skupiny se uvádějí shora zmíněné mižší alkylové a arylové skupiny a aralkylové skupina se 7 až 20, s výhodou se 7 až 12 atomy uhlíku, jako je benzylová a fenethylová skupina. Příkladně se uvádějí skupina trimethylsi1ylmethylová a dimethylfenylsi1ylmethylová skupina.
Popřípadě substituovanou aminoskupinou může být volná aminoskupina nebo aminoskupina, která je substituována jedním nebo dvěma substituenty. Jakožto vhodné substituenty aminoskupiny se uvádějí shora definovaná nižší alkylová skupina; shora uvedená arylová skupina například fenylová a naftylová; a aralkylová skupina se 7 až 20 atomy uhlíku, s výhodou se 7 až 12 atomy uhlíku, jako je benzylová a fenethylová skupina. Takové aromatické kruhy mohou být dále substituovány například shora definovanou nižší alkylovou skupinou nebo alkoxyskupinou. Kromě toho mohou dva substituenty aminoskupiny vytvářet pětičlenný až sedmičlenný kruh spolu s atomem dusíku aminoskupiny. Jeden nebo několik atomů uhlíku v kruhu může být substituováno atomem kyslíku, síry nebo dusíku. Jakožto příklady takových aminoskupin vytvářejících kruh se uvádějí morfolinoskupina, píperazinoskupkina a pyrrolidinoskupina. Takové kruhy mohou • 9 · 9 · • · 9 9 9 • 9 ·· · ·9·
9 9
999 99 99 být dále substituovány dalšími substituenty.
Alkylový podíl v popřípadě substituované aminoalkýlové skupině je shora definovaná alkylová skupina a aminopodílem je shora uvedená substituovaná nebo nesubtituovaná aminoskupina.
Heterocyklickými skupinami jsou nasycené nebo nenasycené pěti až sedmičlenné heterocyklické skupiny obsahující jeden až čtyři heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, dusíku a síry, přičemž se příkladně uvádí skupina tetrazolylová. Takové heterocyklické skupiny mohou mít jeden nebo několik substituentů a jakožto příklady takových substituentů se uvádějí shora uvedené substituenty alkylové skupiny.
Index 1 znamená v obecném vzorci I celé číslo O až 15, s výhodou 1 až 15, výhodněji 1 až 10 nebo ještě výhodněji 2 až 5, přičemž n znamená celé číslo 0 až 3 nebo s výhodou 1 až 3.
Jakožto příklady adičních solí sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se uvádějí soli s anorganickými kyselinami, jako jeou hydrochlorid, sulfát, nitrát a fosfát a s organickými kyselinami, jako jsou met hansu!fonát, maleát, fumarát a cit rát.
Solvátem je produkt, například při jehož přípravě nebo čištění se používá vody a alkoholu, přičemž nejsou žádná omezení, pokud vázané molekuly rozpouštědla nemají nepříznivý vliv na inhibiční působení ACAT. Hydrát je výhodným solvátem.
Nej lepší způsob pro provádění vynálezu
Sloučenina obecného vzorce I se může připravovat různými o sobě známými způsoby, přičemž v tomto případě neplatí žádná omezení. Například se sloučenina obecného vzorce I může připravovat následujícím způsobem:
• · ··· ··
1. Příprava sloučeniny, ve které znamená Z jednoduchou vazbu (1) Derivát amidu obecného vzorce VII se získá reakcí arylaminu obecného vzorce V podle následujícího reakčního schéma, s karboxylovou kyselinou obecného vzorce VI nebo s jejím reaktivním derivátem, například s halogenidem. Pokud se získaná sloučenina obecného vzorce VII nechá reagovat s derivátem cyklického diaminu obecného vzorce VIII, získá se derivát primárního alkoholu obecného vzorce IX. Získaný alkohol se podrobuje například mesylaci nebo tosylaci a získaný reaktivní derivát obecného vzorce X se nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce XI, čímž se získá sloučenina obecného vzorce I’, kde znamená Z jednoduchou vazbu. Přípravu objasňuje následující schéma:
O
R8-(CH2)n-č-Rg ( VI)
H2N-Ar -—-->
(V) r~\
HO— (CH2)I-N nh (CH2Jm (Vlil)
R8*(CH2)n-C-^-Ar (Vil)
HO- (CH2)I—N N-(CH2)n-C-N-Ar (CH2/m H (IX)
Γ~\ 9
R10“ (CH2)I-N N-(CH2)n-C-N-Ar (CH2Jm s—''ť'' X (aT >-yh (XI) x / \ θ (A[| Y— (CH2)I-N N“(CH2)n-Č-N-Ar (CH2/m H
ď) (X) • · • · • * ··· «
Ve vzorcích znamenají Ra a Ri o uvolňované skupiny; a R9 zbytek reaktivního derivátu hydroxylové skupiny nebo karboxylovou skupinu.
Způsoby, kterých se používá pro obvyklou syntézu peptidů se mohou použít pro reakci sloučenina obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce VI. Jakožto příklady uvolňované skupiny Ra v obecném vzorci VI se uvádějí atomy halogenu, například chloru a bromu, zatímco zbytky reaktivního derivátu karboxylové skupiny R9 jsou zbytky anhydridu kysel iny, například anhydridu kyseliny mesylové, tsxylové, octové a pivalové kyseliny. Při provádění reakce se obě sloučeniny nechávají reagovat například v přítomnosti kondenzačního činidla, načež se žádaná sloučenina připraví. Jako kondenzační činidla se příkladně uvádějí 1-(3’-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid (WSC), 1 , 3-dicyklohexylkarbodiimid (DCC), kterých se může užívat jednotlivě nebo například spolu s 1-hydroxybenzotriazolem (HOBt) nebo s N-hydroxysukcini midem (HOSu). Pro používaná rozpouštědla neplatí žádné zvláštní omezení: jakožto rozpouštědel se může používat například dimethy.l formami d, methylenchlorid, chloroform, tetrahydrofuran (THF) a toluen, vždy jednotlivě nebo ve vzájemných směsích.
Reakční podmínky se mohou měnit v závislosti na použitých materiálech, reakce je však zpravidla ukončena při provádění při teplotě O až 100 °C nebo s výhodou při teplotě místnosti za 1 až 30 hodin s výhodou za 10.až 20 hodin. Jestliže se použije halogenidu kyseliny, který má vysokou reaktivitu, jako sloučeniny obecného vzorce VI, je možné například nechávat reagovat sloučeninu obecného vzorce V o sobě známým způsobem se sloučeninou obecného vzorce VI v přítomnosti zásady, • .· · jakó je triethylamin, 4-dimethylaminopyridin nebo N-methylmorf ol i n.
Reakce sloučeniny obecného vzorce VII, získané shora popsaným způsobem, se sloučeninou obecného vzorce VIII se může provádět v rozpouštědle v přítomnosti nebo v nepřítomnosti zásady. Jakožto rozpouštědla se může použít shora uvedených rozpouštědel, jakožto zásady anorganických zásad například hydroxidu alkalického kovu, jako hydroxidu sodného nebo draselného; uhličitanů alkalického kovu, jako uhličitanu sodného nebo draselného; hydrogenuhli čitanů alkalického kovu, jako hydrogenuhličitanu sodného nebo draselného; organických zásad, jako pyridinu, triethyl aminu, N,N-diisopropylethylaminu, N-methylmorfolinu a N,N-dimethy1 ani 1 i nu.
Jestliže se získaná sloučenina Obecného vzorce IX podrobí například sulfonylační reakci, například mesylaci nebo tosylaci, získá se sloučenina obecného vzorce X. Pro sulfonylační reakci se může použít o sobě známých způsobů, například se může používat činidla pro přípravu sulfonátu, například methansulfonylchloridu, anhydridu methansulfonové kyseliny, methansulfonylfluoridu, benzensulfonylchloridu a p-toluensu1fonylchloridu. Jestliže se sloučenina obecného vzorce IX nechává reagovat s činidlem produkujícím sulfonát v rozpouštědle v přítomnosti nebo v nepřítomnosti zásady, získá se sloučenina obecného vzorce X. Jakožto příklady použitelných rozpouštědel se uvádí tetrahydrofuran, methylenchlorid a chloroform, přičemž jsou použitelné shora uvedené zásady.
Reakce sloučeniny obecného vzorce X, připravené shora uvedeným způsobem, se sloučeninou obecného vzorce XI se provádí podobně jako podle shora uvedeného stupně 2.
(2) Nebo se sloučenina obecného vzorce XII, přičemž hydroxylová skupina sloučeniny obecného vzorce VIII je substituo- 24 ··
vána uvolňovanou skupinou, například sulfonylovou skupinou, nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce XI za získání sloučeniny obecného vzorce XIII. Jestliže se získaný derivát cyklického diaminu obecného vzorce XIII nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce VII, získá se sloučenina obecného vzorce I’, kde znamená Z jednoduchou vazbu.
HO- (CH2)I—n nh (CH2/m ( Vlil ) /~\
R,o- (GH2)I-N NH , (CHJm (XII)
OC
YH (XI)
X / <aT >-y— (CH2)1-N nh ic (CHjííi (XIII)
R8-(cH2)n-c-pj-Ar (Vil) /—\ ?
(CH2)I-N N~(CH2)n-C-N-Ar (CH2Jm H
ď) kde znamená Re a R10 uvolňované skupiny
Třetí stupeň shora uvedené přípravy (1) se může použít pro přípravu sloučeniny obecného vzorce XII ze sloučeniny obecného vzorce VIII.
Reakce získané sloučeniny obecného vzorce XII se sloučeninou obecného vzorce XI se může provádět podobně jako konečný stupeň přípravy (1).
Reakce získané sloučeniny obecného vzorce XIII se slouče- 25 ninou obecného vzorce Vři se může provádět podobně jako druhý stupeň přípravy (1), jakkoliv je výhodné provádět reakci po konverzi sloučeniny obecného vzorce XIII na její adiční sůl s kyselinou. Se zřetelem na kyselinu je obzvláště výhodné používat organické kyseliny, například kyseliny octové, trifluoroctové a p-toluensu1fonov kyseliny.
2. Příprava sloučeniny, ve které znamená Z jednoduchou vazbu a n číslo 2
Sloučenina obecného vzorce I’’, kde znamená Z jednoduchou vazbu a n 2 se může připravovat následujícím způsobem.
HO- (CH2)I—N NH (CH/m (Vili) r~\ o
R,o- (CH2)I-n n-Ru (CH2Jm (XIV)
Qf >-YH (XI) χ'Τ-Ύ. / \ fAII />-Y — (ch2)|—n n-Rii (CHjJrn (XV)
x. / \ (a]| />-Y— (CH2)'—N NH (CH2Jm (XVI)
H2N-Ar (V) h2c=c-c-r9 (XVII)
H2C=C-C-fl-Ar nr\ ’ ° (Aň >-Y—(CH2)!-N N~(CH2)2-C-£j—Ar
N (cH2Jm (Γ) (XVIII)
·· kde znamená R9 zbytek reaktivního derivátu karboxylové skupiny nebo hydroxylovou skupinu, R1 o uvolňovanou skupinu a R11 skupinu chránící aminoskupinu
Když se sekundární amin obecného vzorce VIII chrání skupinou R11, substituuje se hydroxylová skupina uvolňovanou skupinou, například sulfonylovou skupinou a hned po tom se získá sloučenina obecného vzorce XIV. Jakožto skupině, chránící aminoskupinu, se dává přednost terc.-butoxykarbonylové skupině. Pokud se použije podobného způsobu jako podle čtvrtého stupně přípravy (1) způsob 1 na výslednou sloučeninu s chráněným atomem dusíku, získá se sloučenina obecného vzorce XV a když se chránící skupina odstraní, například působením kyseliny, získá se sloučenina obecného vzorce XVI.
Na druhé straně nechá-li se reagovat sloučenina obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce XVII nebo s reaaktivním derivátem karboxylové kyseliny, získá se sloučeni na obecného vzorce XVIII. Tato reakce se může provádět podobným způsobem jako je první stupeň přípravy (1) způsob 1.
Pokud se výsledná sloučenina obecného vzorce XVI a sloučenina obecného vzorce XVIII podrobuje Michaelově reakci v rozpouštědle, získá se žádaná sloučenina obecného vzorce I’’ Pro tuto reakci se jako rozpouštědel používá alkoholů, jako methanolu, ethanolu a propanolu, N,N-dimethylformamidu, pyridinu bud jednotlivě nebo ve vzájemných směsích. Reakční podmínky se mění v závislosti na použitých materiálech, zpravidla se však reakce provádí při teplotě O až 100 °C, s výhodou přibližně při teplotě varu použitého rozpouštědla po dobu 1 až 100 hodin nebo s výhodou po dobu 24 až 72 hodin, čímž se pro·· ·· ···· ·· dukt získá v dobrém výtěžku.
3. Příprava sloučeniny obecného vzorce I’’’ , ve které znamená Z skupinu -NR2Sloučenina obecného vzorce I, kde znamená Z skupinu -NR2-, se může připravovat různými způsoby, jak je zřejmé z následujícího schéma:
H2N-R2
O (XIX) o
Re~( ch2 ) η-,—c-r9 '-- Re—( ch2 ) n-! -c-^-r2 ' (VI) W 1 HO-(CH2)I-N nh (CH2Jrn (Vlil) !—\ θ
-:---- HO- (CH2)I-N N —(CH2) η-, -C-N-R2 .
(CH2jm H (XXI)
Γ~\
HO- (CH2)I-N N (CHjfn (^Η2) n-i — CH2 £j—R2
0= C = N-Ar (XXIII) (XXII)
HO- (CH2)I-N r~\ w-,CH!l^c'«-Ar (xxiv)
R10— (CH2)l N N (CH2)n—C*£j-Ar (CH2)íi
(XXV) v <~λ
Y — (CH2)I-N n— d”) i
··
99
999 99 9 • 9 kde znamená R9 zbytek reaktivního derivátu karboxylové skupiny nebo hydroxylovou skupinu, Re a Rio uvolňovanou skupinu.
Jestliže se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XIX s karboxylovou kyselinou obecného vzorce VI nebo s jejím reaktivním derivátem, například s halogenidem kyselin, získá se derivát amidu obecného vzorce,XX. Reakce se může provádět podobným způsobem, jako je první stupeň přípravy (1) způsob 1.
Jestliže se nechá reagovat derivát amidu obecného vzorce XX s cyklickou diaminalkoho!ovou sloučeninou obecného vzorce VIII, získá se derivát amidu obecného vzorce XXI. Reakce se může provádět v rozpouštědle v přítomnosti nebo v nepřítomnosti zásady. Jako rozpouštědlu se dává zvláště přednost například N,N-dimethylformamidu (DMF) a acetonitri 1u. Jakožto zásada jsou vhodné anorganické zásady, například hydroxidy alkalických kovů například hydroxid sodný a draselný; uhličitany alkalických kovů například uhličitan sodný a draselný; hydrogenuhličitany alkalických kovů například hydrogenuhličitan sodný a draselný.
Když se získaná sloučenina obecného vzorce XXI redukuje, získá se sloučenina obecného vzorce XXII.
Reakce se může provádět za použití hydrogenačního redukčního činidla v rozpouštědle. Jakožto příklady použitelných rozpouštědel se uvádějí tetrahydrofuran, ether a toluen a jako příklady použátelných redukčních činidel 1 ithiumal umí niumhydrid, alumí niumhydrid a natri umal umí nium-bis(2-methoxyethoxy)hydrid.
«4
4 · · • · · • · · • · 4
444 44 ·· · · · 4 · · • · 4 4·· • · · ·4 · 4 4 « · 4 ·
4·· 44*4 ·« 44
Pokud se nechává reagovat výsledný amid obecného vzorce XXII s isokyanovým derivátem obecného vzorce XXIII, získá se derivát močoviny obecného vzorce XXIV. Žádaná sloučenina obecného vzorce XXIV se získá, pokud se obě sloučeniny nechávají reagovat v rozpouštědle při teplotě 0 až 100 °C nebo s výhodou přibližně při teplotě místnosti po dobu několika minut až hodin. Jakožto příklady použitelných . rozpouštědel se uvádějí tetrahydrofuran, ether, hexan, dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan, toluen, N,N-dimethylformamid a acetonitri1.
Jestliže se hydroxylová skupina výsledného derivátu močoviny obecného vzorce XXIV sulfonuje a takto získaná sloučenina obecného vzorce XXV se nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce XI, získá se žádaná sloučenina obecného vzorce I’’’, kde znamená Z skupinu -NR2-. Reakce se může provádět podobným způsobem, jako je čtvrtý stupeň přípravy (1) způsob 1.
4. Příprava sloučeniny obecného vzorce I se substituovanou skupinou Ar jinými způsoby
Kromě shora uvedených způsobů existuje způsob přípravy hlavního skeletu spočeniny podle vynálezu, přičemž se následně zavedou vedlejší skupiny na azolovou nebo arylovou skupinu. Pro vytváření takových substitunetů se může použít o sobě známých způsobů, z nichž některé budou objasněny na příkladech.
(1) Způsob přípravy sloučeniny s arylovou skupinou substituovanou N-nižší alky1aminoskupinou
Sloučeniny obecného vzorce I s arylovou skupinou substituovanou N-nižší alkylaminoskupinou se mohou připravovat například následujícím způsobem. Nitroskupina sloučeniny obecného vzorce I, mající arylovou skupinu substituovanou nitroskupinou, se redukuje a výsledný amin se alkyluje na atomu dusíku nižší alkylovou skupinou.
/ • ·
4*4* · * · ·
• · · · · · • •a ·· ······· ·· ··
Redukce nitroskupiny se může provádět hydrogenací v inertním rozpouštědle, jako je ěthylacetát nebo ethanol za použití palladia na uhlí nebo Raneyova niklu jako katalyzátoru. Redukce se také může provádět za použití kovů, například zinku, cínu nebo železa v kyselém prostředí, například v kyselině octové nebo chlorovodíkové za převedení nitroskupiny na aminoskupinu.
N-Nižší alkylace aminové sloučeniny se může provádět reakcí aminu například s nižším alkylsulfátem, s nižším alkylhalogenidem v rozpouštědle v přítomnosti zásasdy a ze získané směsi se izoluje N-monoalkylová a dialkylová sloučenina. Zvláště v případě sloučeniny substituované N,N-dialkylaminoskupinou je výhodné podrobovat sloučeninu Clarke-Eschwei1erově reakci. Aminosloučenina se nechává reagovat s formaldehydem, získaná Schiffova zásada se redukuje, a získaná N-monomethylaminosíoučenina se dále nechává reagovat s forma!dehydem a následnou redukcí se získá sloučenina substituovaná N,N-dimethylaminoskupinou.
Jakožto příklady použitelné zásady pro N-nižší alkylaci se uvádějí hydrogenuhličitany alklického kovu, jako hydrogenuhličitan sodný a draselný; uhličitany alklického kovu, jako uhličitan sodný a draselný; hydroxidy alklického kovu, jako hydroxid sodný a draselný; hydridy alklického kovu, jako hydrid sodný a draselný; alkoxidy alklického kovu, jako ethoxid sodný a butoxid draselný; a organické zásady, například pyridin, triethy1amiη, N,N-diisopropylethylamin, N-methy1morfolin a Ν,Ν-dimethylani1in.
Jakožto rozpouštědla jsou vhodé aceton, dimethylsulfoxid, N,N-dimethylformamid, tetrahydrofuran a jejich směsi. Reakce je ukončena za 0,1 až 20 hodin při teplotě 20 až 150 °C, s výhodou za 1 až 5 hodin při teplotě 50 až 130 °C.
Pro Clarke-Eschwei1erovu reakci jsou vhodnými rozpouštědly cetonitril, N,N-dimethylformamid, kyselina mravenči, kyselina octová a směsi těchto rozpouštědel. Jakožto redukční činčila se může používat kyselina mravenčí, která zároveň působí jako rozpouštědlo nebo natriumkyanoborhydrid v kyselém rozpouštědle.
(2) Způsob přípravy sloučeniny s arylovou skupinou substituovanou N-nižší alkylthioskupinou
Sloučeniny obecného vzorce I s arylovou skupinou substituovanou N-nižší alkylthioskupinou se mohou připravovat diazotací sloučeniny obecného vzorce I, jejichž arylová skupina je substituována aminoskupinou, reakcí s dinižším alkyldisulfidem To znamená, že se odpovídající například amylnitritem v roztoku rozloží se zahříváním (japonská zveřejněná přihláška vynálezu číslo Hei-10/025281) nebo se aminová sloučenina diazotuje dusitanem sodným v kyselém roztoku a následně se zahřívá ve vodném roztoku nižšího thioalkoxidu sodného.
nebo s nižším thioalkoxidem, aminová sloučenina diazotuje dinižšího alkyldisulfidu a (3) Způsob přípravy sloučeniny s arylovou skupinou substituovanou nižší acyloxyskupinou, nižší alkoxyskupinou, nižší alkylsulfonyloxyskupinou nebo dinižší alkoxyfosforyloxyskupinou.
Sloučeniny obecného vzorce I s arylovou skupinou substituovanou nižší acyloxyskupinou, nižší alkoxyskupinou, nižší alkylsulfonyloxyskupinou nebo dinižší alkoxyfosforyloxyskupinou se mohou připravovat například následujícím způsobem. Odpovídající aminosloučenina obecného vzorce I se diazotuje, zahřívá se ve vodném roztoku k převedení na hydroxylovou sloučeninu, která se podrobuje nižší acylaci, nižší alkylaci, nižší alkylsulfonylaci nebo dinižší alkoxyfosforylaci.
Hydroxylová sloučenina se může získat diazotací odpovídající aminosloučeniny ve zředěném roztoku kyseliny sírové dusitanem sodným, vodný roztok diazoniové soli se vlije do vroucí vody a rozklad se provede zahřátím.
Nižší acyloxysloučenina se může připravovat reakcí odpovídající hydroxylové sloučeniny například s halogenidem kyseliny nebo s anhydridem kyseliny v rozpouštědle v přítomnosti zásady. Například se hydroxylová sloučenina nechává reagovat s acetylchloridem v pyridu jakožto rozpouštědle.
Nižší alkoxysloučenina se může připravovat reakcí odpovídající hydroxylové sloučeniny například s nižším alkylsulfátem nebo s nižším alkylhalogenidem v rozpouštědle v přítomnosti zásady. Například se hydroxylová sloučenina nechává reagovat s hydridem sodným v dimethylformamidu jakožto rozpouštědle a produkt se nechává reagovat s nižším alkylhalognidem. Nebo se může připravovat reakcí odpovídající hydroxylové sloučeniny například s diazomethanem nebo s trimethylsi1yldiazomethanem v rozpouštědle v přítomnosti zásady.
Nižší alkylsulfonyloxysloučenina se může připravovat reakcí odpovídající hydroxylové sloučeniny například s halogenidem nižší alkylsulfonové kyseliny nebo s anhydridem nižší alkylsulfonové kyseliny v rozpouštědle v přítomnosti zásady. Například se hydroxylová sloučenina nechává reagovat s methansulfonylchloridem v rozpouštědle v přítomnosti triethylaminu.
Dinižší alkylfosforyloxysloučenina se může připravovat reakcí odpovídající hydroxylové sloučeniny s halogenidem dinižší alkylfosforečné kyseliny v rozpouštědle v přítomnosti zásady. Například se hydroxylová sloučenina nechává reagovat s hydridem sodným v dimethylformamidu jako rozpouštědle a produkt se nechává reagovat s chloridem dialkylfosforečné kyseliny.
_r 33 (4) Způsob přípravy sloučeniny s arylovou skupinou substituovanou hydroxylovou skupinou a nitroskupinou
Sloučeniny obecného vzorce I s arylovou skupinou substituovanou hydroxylovou skupinou a nitroskupinou se mohou připravovat reakcí hydroxylové sloučeniny s kyselinou dusičnou nebo s acetylnitrátem v inertním rozpouštědle. Například se hydroxylová sloučenina nechává reagovat s acetylnitrátem v acetonitrilu jako rozpouštědle.
Meziprodukty a žádané získané sloučeniny při shora uvedených reakcích se popřípadě izolují a čistí o sobě známými způsoby z organické chemie, jako jsou filtrace, extrakce, promývání, sušení, koncentrování, překrystalování a různé chromatograficé způsoby. Meziprodukty se pro další reakce mohou používat zvláště bez čištění.
Získané sloučeniny se mohou převádět na adiční soli s kyselinou o sobě známými způsoby. Mohou se také připravovat v podobě solvátů s rozpouštědlšm použitým při reakci nebo pro překrystalování, zvláště v podobě hydrátů.
Slecfické příklady sloučenin získaných shora uvedenými způsoby jsou uvedeny v tabulce I až XIX. (V prvním sloupci tabulky je uvedeno číslo příkladu. Znak *1 znamená vždy jednoduchou vazbu) • ·
• · • · • ·.» · • · ' • · • · · « • ·
Tabulka I
QC X Y z 1 m n Ar
1 a 0 s *1 2 2 1 i-Pro i-Pro
2 ditto s s *1 2 2 1 ditto
3 ditto NH s *1 2 2 1 ditto
4 MeOOC óc 0 s *1 2 2 1 ditto
5 q; COOMe 0 s *1 2 2 1 ditto
6 a 0 s *1 2 2 1 ditto
7 a 0 s *1 3 2 1 ditto
8 ditto s s *1 3 2 1 ditto
9 ditto NH s *1 3 2 1 ditto
> 1 0 0 s *1 3 2 1 ditto
1 1 0 s *1 3 2 1 ditto
1 2 a 0 s *1 3 2 1 ditto
1 3 a 0 s *1 3 3 1 ditto
1 4 MeOOC čc 0 s *1 3 3 1 ditto
·« ·* '♦ é ···- «·« • « ·« ·9
Tabulka II
QC X Y z 1 m n A r
1 5 0 s *1 3 3 1 i-Pro yy i-Pro
1 6 cc 0 s N(CH2)eCH3 2 2 2 ditto
1 7 MeOOC čc 0 s N(CH2)„CH3 2 2 2 ditto
1 8 0 s N (CH2)6CH3 2 2 2 ditto
1 9 a 0 s N (CH2)«CH3 3 2 2 ditto
2 0 MeOOC ČC 0 s N(CH2)6CH3 3 2 2 ditto
2 1 a 0 s N(CH2)sCH3 3 2 2 ditto
2 2 a 0 s *1 2 2 2 ditto
2 3 a 0 s *1 3 2 2 ditto
2 4 a 0 s *1 2 2 1 MeS MeSZ
2 5 a 0 s *1 2 2 1 ditto
2 6 MeOOC ČC 0 s *1 2 2 1 ditto
2 7 a 0 s *1 2 2 2 ditto
• · • · · • * · • · · · · · • «' ·· 9·
Tabulka III
X Υ ζ 1 m η Ar
2 8 α 0 S *1 3 2 1 MeS —4 ň—Μβ 5—ν MeSZ
2 9 α 0 S *1 3 2 1 ditto
3 0 MeOOC ČC 0 S *1 3 2 1 ditto
3 1 α S S *1 2 2 1 ditto
3 2 α ΝΗ S *1 2 2 1 ditto
3 3 α 0 S *1 3 2 2 ditto
3 4 α 0 S *1 2 2 1
3 5 MeOOC ČC 0 S *1 2 2 1 ditto
• « • ·
Tabulka IV
X Y z 1 m n Ar
3 6 a 0 S *1 2 2 1 l··
3 7 a NH s *1 2 2 1 ditto
3 8 a S s *1 2 2 1 ditto
3 9 0 s *1 2 2 1 ditto
4 0 a 0 s *1 2 2 1 ditto
φ φ • φ
φ • ΦΦΦΦ
Tabulka V
- ο: X Υ ζ 1 m η A r
4 1 α 0. S *1 3 2 1 λ-
4 2 α 0 S *1 2 2 1 Ρ
4 3 α 0 S *1 2 2 1
4 4 α 0 S. *1 2 2 1
4 5 α 0 S *1 2 2 1
• · ·· ·· • *·
Tabulka VI
X Υ ζ 1 m η Αγ
4 6 α 0 S *1 2 2 1 43
4 7 α 0 S *1 2 2 1 ~^3
4 8 α 0 S *1 2 2 1
4 9 α ΝΗ S *1 2 2 1 ditto
5 0 α S S *1 2 2 1 ditto
·* ·· • · · · • · · · ·· · · · · • · ·· ··
Tabulka VII
GC X Y z 1 m n Ar
5 1 MeOOC čc 0 S *1 2, 2 1
5 2 a 0 s *1 2 2 1 ditto
5 3 a 0 s *1 3 2 1 ditto
5 4 a NH s *1 3 2 1 ditto
5 5 a S s *1 3 2 1 ditto
·· ·· «···· ·· ··
Tabulka VIII
o; X Y z 1 m n Ar
5 6 MeOOC čc 0 s *1 3 2 1
5 7 a 0 s *1 3 2 1 ditto
5 8 a 0 s ' *1 2 2 1 \ N02
5 9 a 0 s *1 2 2 1
6 0 a 0 s *1 2 2 1
·· ··· ··
Tabulka IX
X Y z 1 m n A r
6 1 a 0 s *1 2 2 1 --(OH ,
6 2 a 0 s *1 2 2 1 ;h —č OMs
6 3 a 0 s *1 2 2 1 A
6 4 a 0 s *1 2 2 1
6 5 a 0 s *1 2 2 1 K
·· •·· ·· ··· ·· • · · · ··· ··· • · ·· ··
Tabulka X
X Υ ζ 1 m η A r
6 6 α 0 S *1 2 2 1 ~Ο~Ν°2 —ζ ΟΗ
6 7 α 0 S *1 3 2 1
6 8 α 0 S *1 3 2 1
6 9 α 0 S *1 3 2 1
7 0 α 0 S *1 3 2 1 -ο Ο-—
• ·· * ·· ·· ·· • · · · · * · · • · · · « · • · · ······ • · · ♦ <·· · ··« ·· ··
Tabulka XI
X Y z 1 m n Ar
7 1 a 0 s *1 3 2 1
7 2 a 0 s *1 2 2 1 2^7~oh
7 3 a 0 s *1 2 2 1
7 4 a 0 s *1 2 2 1
7 5 a . 0 s *1 2 2 1
·· • · • · ··· • t ·· > · · · • · · · »·Φ ··· ·· ··
Tabulka XII
- X Υ Ζ 1 m η A r
7 6 α 0 S *1 2 2 1 -4 >-o-?-ca < 4
7 7 α 0 S *1 2 2 1
7 8 α 0 S *1 2 2 1
7 9 α 0 S -ΝΗ- 2 2 2 $
8 0 α ΝΗ S —ΝΗ— 2 2 2 ditto
» · • · • · ·.·
Tabulka XIII
- α; X Y z 1 m n A r
8 1 α s s —NH— 2 2 2
8 2 MeOOC čc 0 s —NH— 2 2 2 ditto
8 3 α 0 s —NH— 2 2 2 ditto
8 4 α 0 s *1 2 2 3 ditto
8 5 0 s *1 2 2 1 ditto
·· · · · ·
O · · ·· · • ·
Tabulka XIV
X Y ( Z 1 m n Ar
8 6 & 0 S *1 2 2 1
8 7 ditto 0 S *1 2 2 1 ,02
8 8 ditto 0 S *1 2 2 1 -V-
8 9 ditto 0 S *1 2 2 1 6- v
9 0 ditto 0 S *1 2 2 1 ř
• · • 4
··
G · · · » · · ·· · ·4· • · e · 4 4
Tabulka XV
- QC X Y z 1 m n A r
9 1 cf3 & 0 s *1 3 3 1
9 2 0 s *1 2 2 1 dittó
9 3 ditto 0 s *1 2 2 1
9 4 ditto 0 s *1 3 3 1
9 5 ά 0 s *1 2 2 1 ditto
• · · 9 ·
Tabulka XVI
QC X ¥ z 1 m n Ar
9 6 0 s *1 2 2 1 Γ V v
9 7 0 s *1 2 2 1
9 8 Xc ΟΜθ 0 s *1 2 2 1 ditto
9 9 CC^Ma 0 s *1 2 2 1 , ditto
1 0 0 9 0 s *1 2 2 1 ditto
• ·
Tabulka XVII
<3C X Y Z 1 m n A r
1 θ i 0 S *1 2 2 1 r
10 2 0 S *1 2 2 1
1 0 3 s 0 S *1 2 2 1 ditto
1 0 4 ŇO2 Čr 0 S *1 2 2 1 ditto
1 0 5 ditto 0 S *1 2 2 1
·· ·· ·· · ··· • · • · ··
Tabulka XVIII
-· ο; X Y z 1 m n ,A r
10 6 no2 čc 0 S *1 2 2 1 k A_
107 ditto 0 S *1 2 2 1 S λ-
1 0 8 ditto 0 S *1 2 2 1 Í^NOa
10 9 0 S *1 2 2 1
1 1 0 ditto 0 s *1 3 2 1 i —( o—
• ··
• · · 9 999
9 • 9 99
Tabulka XIX
QC X Y z 1 m π A r
1 1 1 CFa ά 0 s *1 3 2 1 A
112 SMa CC 0 s *1 2 2 1
1 13 0 s *1 2 .2 1 ditto
Íu3í A • · • ·
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I mají ASAT inhibiční působení a/nebo inhibiční působení na intracelulární transport cholesterolu a jsou proto vhodné v lékařství jako terapeutická činidla pro ošetřevání hyperlipemie a arteriosklerózy. Zvláště proto, že sloučeniny podle vynálezu vykazují selektivní inhibiční působení ACAT enzymu typu existujícího ve stěně krevních cév, mají nízké vedlejší působení ve srovnání s neselektivními ACAt inhibitory a jelikož jsou rozpustné ve vodě, očekává se jejich zlepšená orální absorpce a jsou výhodné jako účinná složka farmaceutických prostředků.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu obsahují sloučeninu obecného vzorce I, nebo její adični soli s kyselinami nebo její solváty jakožto účinnou látku a tato účinná látka se může zpracovávat na formu tablet, kapslí, granulí, prášku, injekcí a čípků bud jako taková nebo spolu například s farmaceuticky přijatelnými plnidly, pojidly a ředidly.
Takové farmaceutické prostředky se mohou vyrábět o sobě známými způsoby. Například pro přípravu prostředků pro orální podání se sloučenina obecného vzorce I může zpracovávat se vhodnými plnidly, jako je manitol a laktóza; s pojidly, jako je natriumkarboxymethy1 celulóza a hydroxypropylcelulóza; s rozptylovacími činidly, jako je krystalická celulóza a kalciumkarboxymethylce1u1óza; s mazadly, jako je mastek a stearát hořečnatý; s činidly zlepšujícímu fluidizaci, jako je lehký anhydrid kyseliny křemičité.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se mohou podávat orálně nebo parenterálně.
Dávka farmaceutického prostředku se řídí například podle tělesné hmotnosti, věku, sexu a symptomů a v případě dospělých pacientů se s výhodou podává 1 až 100 mg/den nebo s výhodou 5 až 200 mg/den, přičemž se sloučenina obecného vzorce I podává jednou až třikrát za den.
ACAT inhibiční působení sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I se posuzuje následujícími testy.
Experimentální příklad 1
Inhibiční působení ACAT
Z hrudní tepny králíků krmených 8 týdnů pící obsahující 1 % cholesterolu se obvyklým způsobem připraví mikrosoma a suspenduje se v 0,15M fosfátovém pufru (pH 7,4) za získání enzymového roztoku. Enzymový roztok z tenkého střeva se připraví z tenkého střeva králíků krmených normálně. Inhibiční působení ACAT se měří modifikovaným způsobem , který popsal J.G. Hider (J. Lipid Res. 24, str. 1127 až 1134, 1983). Do 88 μΐ 1 5M fosfátového pufru s hodnotou pH 7,4, obsahujícího1 4C-oleoyl-CoA (40 μΜ, 60000 dpm), se přidají 2 μΐ zkoušené sloučeniny v dimethylsulfoxidu (DMSO) a hovězí albuminové sérum (2,4 mg/ml) a směs se inkubuje pět minut při teplotě 37 °C. Roztok enzymu (10 μΐ ) se přidá do této tekutiny a nechá se reagovat pět minut při teplotě 37 °C (nebo tři minuty v případě tenkého střeva), reakce se ukončí přísadou 3 ml systému chloroform: methanol (2:1) a 0,5 ml 0,04N kyseliny chlorovodíkové, a lipid se extrahuje. Vrstva roztoku se odpaří k suchu, zbytek se znovu rozpustí v hexanu a roztok se nakape na destičku TLC (Merck), načež se vyvolá systémem hexan:ether:kysel i na octová (75:25:1). Radioaktivita výsledné frakce cholesterolesteru se měří BAS 2000 (obchodní produkt společnosti Fuji Foto Film) a hodnoty ICso se stanoví z porovnávacích výpočtů s kontrolou, do které se přidá pouze DMSO se stanoví hodnoty. Výsledek je v tabulce XX. (V prvním sloupci je číslo sloučeniny podle následujících příkladů, přičemž v posledních pěti řádcích jsou uvedena čísla sloučenin kontrolních).
• · • · • · · · · ··· ··* • · ·· ··
Tabulka XX
Enzym A* I C s o (fJ- M) Enzym B* I CS0(/zM) i c5C /1 c (B) 5 0 (A)
1 0,0 24 0,045 1, 9
2 0,021 0, 0 4 5 2, 1
3 0,011 0, 051 4, 6
5 0, 0 5 6 0,13 2 , 3
6 0,11 0,32 2z 9
7 0, 0 19 0 , 0 3 9 2? 1
1 0 0, 0 3 5 0, 0 3 9 b 1
2 5 0 , 12 0,2 1 b 8
7 5 0,038 0,2 1 5, 5
7 8 0,040 0,21 5, 3
8 5 0,012 0,059 4, 9
1 0,45 0,87 b 9
2 0 . 0 4 7 0,13 2, 8
3 0 , 0 3 4 0 , 0 5 6 b 7
4 0 , 0 2 6 0,037 b 4
5** 0,004 0,021 4, 8
* V tabulce znamená A stěnu krevní cévy, B znamená tenké střevo.
** Kontrolní sloučeninou 5 je sloučenina podle příkladu 8 japonské přihlášky vynálezu číslo 9-88660.
Experimentální příklad 2.
Inhibiční působení ACAT (protipěnivé působení) v buňkách J774 a HepG2.
Na 24-důlkovou destičku se nanesou buňky J774 nebo HepG2 a inkubují se 24 hodin při teplotě 37 °C v inkubátoru, jehož prostředí obsahuje 5 % oxidu uhličitého, za použití tekutého kultivačního prostředí DMEM nebo MEM (z nichž každé obsahuje 10 % zárodečného telecího séra) pro buňky J774 nebo buňky HepG. Prostředí se zamění 0,5 ml každé tekuté kultury obsahující 10 pg/ml 25-OH cholesterolu a vzorek se dále inkubuje 18 hodin. Prostředí se odstraní a po dvojnásobném promytí PBS, se • 44 ·· ··
4·· 4 4 44 4 • 4 · 4 4 ·
4 4 444444
4 4.4
4444444 44 44 provede extrakce 1,5 ml systému hexan:isopropanol (3:2) a roztok se odpaří k suchu. Extrakt se rozpustí v 0,2 ml isopropanolu obsahujícího 10 % 10% Tritonu X-100 a cholesterol jako celek (TC) a volný cholesterol (FC) se stanoví testem cholesterol E Test Wako (Wako Pure Chemicals). Zbytek buněk po extrakci se zředí 0,25 ml 2N roztokem hydroxidu sodného při teplotě 30 °C během 30 minut a množství proteinu se stanoví reakcí BCA Protein Assay Reagent (Pierce). Z rozdílu mezi TC a FC se vypočte množství esteru cholesterolu na protein a pak se stanoví IC50 porovnáním s kontrolou. Výsledek je v tabulce XXI. (V prvním sloupci je číslo sloučeniny podle následujících příkladů, přičemž v posledních pěti řádcích jsou uvedena čísla sloučenin kontrolních).
Tabulka XXI
Enzym (J774) I C s o (/z M) Enzym (HepG2) I C so(/zM) I C s o (HepG2) /IC50 (J774)
1 0,051 0,067 5, 1
2 0,20 2,25 11,3
3 0,28 9,19 3 2,8
5 0,10 1,45 14,5
1 0 0,27 4., 9 18,2
2 5 0, I >9, 6 >96
7 5 0,10 >10 >10 0
7 8 0 , 0 14 0,82 5 8,6
8 5 0,019 >1 >53
1 0,56 5, 3 9, 5
2 0,58 1, i 1, 9
3 0, 3 2 1, 3 4, 1
' 4 0,12 0,75 6, 3
r' -; Y 5 0,0 0 7 , 0, 6 1 8 7,1
Jakožto kontrolních sloučenin, pro které jsou uvedeny výsledky zkoušek v tabulkách XX a XXI, se použilo těchto sloučenin:
kontrolní sloučenina 1:
5-[2-(2-(4-fluorfenyl )ethy1-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)- 57 • · ···
2H-1-benzopyran-6-yl]oxy-2,2-di met hyl-N-(2,6-di i sopropyl fenyl)pentanamid (sloučenina podle světového patentového spisu číslo WO92/O9582);
kontrolní sloučenina 2:
(+ )-(S)-2-[5-(3,5-dimethylpyrazo1-1-yl)pentasulfinyl]-4,5difeny!imidazol (sloučenina podle evropského patentového spisu číslo 523941);
kontrolní sloučenina 3:
N-(2,2,5,5-tetramethyl-1,3-dioxan-4-ylkarbony1-β-al anin2(S)-[N'-(2,2-dimethylpropyl-N'-nony1 urei do)-1(S)-cyklohexyl]ester (sloučenina podle evropského patentového spisu číslo 421431);
kontrolní sloučenina 4:
[5-(4,5-di feny1-1H-imi dazol-2-y11hio)pent yl]-N-hept yl-2benzoxazolamin (sloučenina podle světového patentového spisu číslo WO 93/23392); a kontrolní sloučenina 5:
6-(benzoxazol-2-ylthio)-N-(2,6-di isopropylfenyl)nonanamid (sloučenina podle japonského patentového spisu číslo Hei-09/88660).
Experimentální příklad 3
Desintegrační test
Sloučenina podle vynálezu a sloučeniny podle japonského patentovho spisu číslo Hei-O9/8866O (dále označovaná jako sloučenina A”) a Hei-O9/9O146 (dále označovaná jako B) jako kontrolní sloučeniny se suspendují v tekutině č. 1 k desintegračnímu testu podle japonské Pharmacopoeie, protřepávají se dvě hodiny, nechají se stát jednu hodinu při teplotě místnosti a zfiltrují se přes membránový filtr 0,45 pm. Měří se absoi— bance směsi tohoto filtrátu s methanolem ve stejném množství a z dříve stanovených hodnot eixicm se vypočte rozpustnost. Výsledky jsou v tabulce XXII. (V prvním sloupci je číslo slou-V-' -vato;
·· ·· ·· ♦ · · · · · • » · · · • · ··· ··· • · · • ···· ·· ·· čeniny podle následujících příkladů, přičemž v posledních čty řech řádcích jsou uvedena čísla sloučenin kontrolních).
Tabulka XXII
Sólu b i 1 i ta PH
1 1 4 mg/m 1 1, 2
6 3 5 mg/m 1 1, 2
13 7, 4 mg/m 1 1, 2
24 1 7 mg/m 1 1, 2
- 5 0, 0 5 /z g/m 1 1, 2
6 0,0 5 /z g/m 1 1, 2
7 360—400 μ. g/m 1 1, 2
8 170-180 /zg/ml ... -b-J
Jakožto kontrolních sloučenin, pro které jsou uvedeny výsledky zkoušek v tabulce XXII, se použilo jakožto A a B těchto sloučenin:
kontrolní sloučenina 5:
6-(benzoxazol-2-ylthio)-N-(2,6-diisopropylfenyl)nonanamid (sloučenina uvedená v příkladu 8 A);
kontrolní sloučenina 6:
6-(benzoxazol-2-ylthio)-N-(2,6-di i sopropylfeny!)hexanami d (sloučenina uvedená v příkladu 5 A);
kontrolní sloučenina 7:
6-[5-(N,N-dimethylaminomethyl) benzoxazol-2-ylthio]-N-(2,6diisopropylfeny 1)hexanamid (sloučenina uvedená v příkladu 37 B) a kontrolní sloučenina 8:
6-[5-(N,N-dimethylami no)benzoxazol-2-ylthio]-N-(2,6-di i sopropyl feny! )hexanamid (sloučenina uvedená v příkladu 38 B).
/•/i·.
• ·· ·· ·· • · * · · · · · • · · · · · • 9 · ··· ··· • · 9 9 ··· ···· ·· ··
Vynález blíže objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Procenta a díly jsou nmíněny hmotnostně, pokud není uvedeno jinak.
Příklady provedení
Příklad 1
Příprava 2-[4-[2-(benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-1-yl]~ N-(2,6-di isopropylfenyl)acet ami du
Uhličitan draselný (2,35 g, 17 mmol) se přidá do roztoku 1(2-hydroxyethyl)píperazi nu (2,21 g, 17 mmol) a 2-brom-N-(2,6diisopropylfenyl)acetamidu (připraveného způsobem podle příkladu 1 japonské zveřejněné řihlášky vynálezu číslo Hei-08/ 158743) (5,07 g, 17 mmol) v dimethylformamidu (30 ml) a míchá se při teplotě 80 °C po dobu dvou hodin. Reakční roztok se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se postupně promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří.
Zbytek se čistí chromatografií na si1 ikagelovém sloupci (100 g silikagelu, eluční činidlo systém amoniakem nasycený methanol:chloroform 1:20) a získané krystaly se překrystalují ze systému aceton:hexan, čímž se získá 4,72 g (výtěžek 80%) N(2,6-di i sopropylfenyl)-2-[4-(2-(hydroxyet hy 1 )piperazin-1-yl]acetamid v podobě bezbarvých krystalů.
Do roztoku tohoto alkoholu (300 mg, 0,86 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) se přidá triethylamin (172 mg, 1,7 mmol) a 4-dimethy1aminopyridin (10 mg, 0,09 mmol), do reakční směsi se přikape methansulfonylchlorid (115 mg, 1,0 mmol) za chlazení ledem a reakční směs se míchá po dobu 40 minut. Přidá se další triethylamin (172 mg, 1,7 mmol), znova se přikape methansulfonylchlorid (115 mg, 1,0 mmol) za chlazení ledem a reakční směs
·· ··· se míchá po dobu 20 minut. Reakční roztok se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se postupně promyje vodou, vodným roztokem hydrogenuhli či tanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v dimethylformamidu (7 ml) a přidá se 2-merkaptobenzooxazol (130 mg, 0,86 mmol), uhličitan draselný (180 mg, 1,3 mmol) a 18-crown-6 (21 mg, 0,08 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě 80 °C po dobu jedné hodiny. Reakční roztok se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se postupně promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí chromatografií na si1 ikagelovém sloupci (40 g silikagelu, eluční činidlo systém hexan:aceton 5:1 až přibližně 10:3) a získané krystaly se překrystalují ze systému aceton:hexan, čímž se získá 326 mg (výtěžek 79%) žádané sloučeniny v podobě bezbarvých jehlic.
Teplota tání je 161 až 163 °C.
IR (KBr) cm’1: 3318, 3290, 2961, 1664, 1495.
1H-NMR (CDClj) δ :
1,21 (12H , d, J=7,1 Hz), 2,57-2,80 (8H , m),
2,84 (2H, t, J=7,1 Hz),3,02 (2H, sept, , J = 7,1 Hz),
3,22 (2H, s), 3,49 (2H, t, J = 7,1 Hz) 9
7,18 (1H, d, J = 8;3 Hz), 7,19 (1H, d, J = 6,8 Hz),
7,21- •7,33 (3H , m), 7,43 (1H, m), 7,59 (1H, m),
8,61 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ,, intensita): 480 (M+), 97 (100). Elementární analýza pro C27H36N4O2S vypočteno: C 67,47 H 7,55 N 11,66 S 6,67 nalezeno: C 67,47 H 7,52 N 11,58 S 6,65 ·· ·· ·· • · ·
Příklad 2
Příprava 2-[4-[2-(benzothiazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-1-yl]N—(2,6—diisopropylfenyl)acet ami du
Postupuje se stejně jako podle příkladu 1 za použití 2-merkaptobenzthiazolu místo 2-merkaptobenzoxazolu zá získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvých jehlic.
Teplota tání je 170 až 171 °C.
IR (KBr) cm'1: 3435, 3311, 3281, 2961, 1666, 1500.
1H-NMR (d6-DMS0) ď:
1,14 (12H, d, J = 7,1 Hz), 2,58-2,66 (8H, m),
2,77-2.82 (2H, m), 3,06 (2H, sept, J= 7.1 Hz), 3,12 (2H, s),
3,50 (2H, t, J = 7,0 Hz), 7,11 (1H, d, J = 8,5 Hz),
7,11 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 8,5, 6,6 Hz),
7,31 (1H, td, J = 7,3, 1,2 Hz), 7,42 (1H, td, J = 7 , 1,2 Hz),
7,80 (1H, ddd, J = 7,3, 1,2, 0,7 Hz),
7,90 (1H, ddd, J = 7,3, 1,2, 0,7 Hz), 8,74 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ., intensita,): 496 (M+), 111 (100).
Elementární analýza pro C27H36N4OS2 vypočteno: C 65,29 H 7,30 N 11,28 S 13,04 nalezeno: C 65,28 H 7,42 N 11,13 S 12,91
Příklad 3
Příprava 2-[4-[2-(benzimidazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-1-yl]N-(2,6-diisopropylfenyl)acetamidu
Postupuje se stejně jako podle příkladu 1 za použití • ·
2-merkaptobenzimidazolu místo 2-merkaptobenzoxazolu za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvých jehlic.
Teplota tání je 207 °C (za rozkladu).
IR (KBr) cm-1: 3432, 3282, 2961, 1662, 1500.
1H-NMR (d6-DMS0) d:
1,14 (12H, d, J = 6,8 Hz), 2,57-2,65 (8H, m),
2,73-2,78 (2H, m),3,05 (2H, sept, J = 6,8 Hz),
3,12 (2H, S), 3,40 (2H, t, J = 7,0 Hz),
7,07 (2H, dd, J = 5.9, 3,2 Hz), 7,11 (1H, d, J = 8,6 Hz),
7,11 (lH,d, J = 6,6 Hz), 7,31 (1H, dd, J — 8,6, 6,6 Hz),
7,40 (2H, dd, J = 5,9, 3,2 Hz), 8,74 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intensitst): 479 (M+), 316 (100).
Elementární analýza pro C27H37N5OS vypočteno: C 67,61 H 7,77 N 14,60 S 6,68 nalezeno: C 67,46 H 7,91 N 14,39 S 6,62
Příklad 4
Příprava 2-[4-[2 — (7-methoxykarbony1benzoxazol-2-ylthio)ethyl]pi perazi n-1-yl]-N-(2,6-di i sopropy!feny1)acet ami du
Postupuje se stejně jako podle příkladu 1 za použití 2-merkapto-7-methoxykarbony!benzoxazolu místo 2-merkaptobenzoxazolu za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvých krystalů.
Teplota tání je 159 až 161 °C.
φ · ··
IR (KBr) cm'1: 3436, 3291, 2959, 1729, 1657. 1H-NMR (CDClj) <5 s
1,21 (12H , d, J—6, 8 Hz), 2,63-2,76 (8H, m),
2,86 (2H, t, J=6f8 Hz),3,00 (2H, sept, J = 6,8 Hz),
3,21 (2H, s), 3,51 (2H, t, J = 6,8 Hz),
4,00 (3H, s), 7,18 (1H, d, J = 8,3 Hz),
7,18 (1H, d, J = 7 ,1 Hz),7,29 (1H, dd, J = 8,3, 7,1 Hz),
7,35 (1H, t, J = 7 ,8 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz),
7,88 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz),8,60 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ. intensita,): 538 (M+), 317 (100).
Elementární analýza pro C29H38N404S
vypočteno: C 64,66 H 7,11 N 10,40 S 5,95
nalezeno: C 64,65 H 7,12 N 10,27 S 5,95
Příklad 5
Pří prava 2-[4-[2-(4-methoxykarbonylbenzoxazol-2-ylthio)ethyl ]pi perazi n-1-yl]-N-(2,6-di i sopropylfenyl)acet ami du
Postupuje se stejně jako podle příkladu 1 za použití 2-merkapto-4-methoxykarbonylbenzoxazolu místo 2-merkaptobenzoxazolu za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvých krystalů.
Teplota tání je 173 až 175 ’C.
IR (KBr) cm'1: 3428, 3278, 2960, 1710, 1663.
1H-NMR (CDClj) Ó:
lj21 (12H, d, J=6;8 Hz), 2,63-2;76 (8H, m),
2^86 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,00 (2H, sept, J = 6,8 Hz),
3,22 (2H, s), 3,58 (2H,.t, J = 6,8 Hz),
3,99 (3H, s), 7,18 (1H, d, J = 8,1 Hz),
7,18 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 8,1, 6,8 Hz),
7,30 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,62 (1H, dd, J = 8,1, 1,0 Hz), • · ··
»)»'· '·· *
· • · ··
Λ '· '· ·» » ·· · • ·
7,94 (1Η, dd, J = 8,1, 1,0 Hz), 8,61 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intensita): 538 (M+), 317 (100).
Elementární analýza pro C29H38N4O4S vypočteno: C 64,66 H 7,11 N 10,40 S 5,95 nalezeno: C 64,63 H 7,24 N 10,34 S 5,91
Příklad 6
Příprava 2-[4-[2-(oxazolo[4,5-b]pyri din-2-ylthio)ethyl]pi peraz i n-1-yl]-N-(2,6-di i sopropy1 feny!)acetami du
Postupuje se stejně jako podle příkladu 1 za použití 2-merkaptooxazolo[4,5-b]pyridi nu místo 2-merkaptobenzoxazolu za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvých jehlic. Teplota tání je 153 až 154 °C.
IR (KBr) cm·1: 3433, 3318, 3293, 2961, 1667.
JH-NMR (CDC13) <5:
1.21 (12H, d, J=6,9 Hz), 2,64-2,77 (8H, m),
2,87 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,00 (2H, sept, J = 6,9 Hz),
3.22 (2H, s), 3,56 (2H, t, J = 6,8 Hz),
7,18 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,18 (1H, d, J = 6,6 Hz),
7,18 (1H, dd, J = 8,1, 4,9 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 8,6, 6,6 Hz),
7,70 (1H, dd, J = 8,1, 1,5 Hz), 8,45 (1H, dd, J - 4,9, 1,5 Hz),
8,60 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ., intensit#): 481 (M+), 126 (100).
Elementární analýza pro C26H35N5O2S vypočteno: C 64,84 H 7,32 N 14,54 S 6,66 nalezeno: C 64,84 H 7,42 N 14,33 S 6,65
• -« i * · 9 · > · Š ί» · 9 • 4 ' ·
4« « • 4
Příklad 7
Příprava 2-[4-[3-(benzoxazol-2-ylthio)propyl]piperazin-1-y 1 ]N-(2,6-di i sopropylfenyl )acetami du
Uhličitan draselný (0,76 g, 5,5 mmol) se přidá do roztoku 1 -( 3-hydroxypropy1)piperazi nu (0,71 g, 5,0 mmol) a 2-brom-N(2,6-diisopropylfenyl )acetamidu (1,49 g, 5,0 mmol) v dimethyl formamidu (10 ml) a míchá se při teplotě 80 °C po dobu dvou hodin. Reakční roztok se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se postupně promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří.
Zbytek se čistí chromatografi i na si1 ikagelovém sloupci (30 -g silikagelu, eluční činidlo systém amoniakem nasycený met hano!:chloroform 1:20) a získané krystaly se překrystaluji ze systému ethy1acetát:chloroform, čímž se získá 1,13 g (výtěžek 63%) 2-[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-1-yl]N-(2,6-diisopropyl feny 1 ) acet ami du v podobě bezbarvých krystalů.
Do roztoku tohoto alkoholu (444 mg, 1,22 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá triethylamin (185 mg, 1,83 mmol) a 4-'dimethylaminopyridin (14 mg, 0,06 mmol), do reakční směsi se přikape methansulfonylchlorid (167 mg, 1,46 mmol) za chlazení ledem a reakční směs se míchá po dobu 40 minut. Přidá se další triethylamin (185 mg, 1,83 mmol), znova se přikape methansul fonyl chlori d (167 mg, 1,46 mmol) za chlazení ledem a reakční směs se míchá po dobu 30 minut. Reakční roztok se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se postupně promyje vodou, vodným roztokem hydrogenuhli čitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v dimethyl formamidu (7 ml) a přidá se 2-merkaptobenzooxazol (151 mg, 1,0 mmol), uhličitan draselný (166 mg, 1,2 mmol) a 18-crown-6 (13 mg, 0,05 mmol) a reakční směs se míchá *« · (· •· * «I .· · · ?· « ' · · · · · · « ♦ · · ·» * · · ·'· · · >······ ·· A* roztok se zřepři teplotě 80 °C po dobu jedné hodiny. Reakční dí vodou a extrahuje se ethyl acetátem. Organická vrstva se postupně promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří.
Zbytek se čistí chromatografií na si1ikagelovém sloupci (40 g silikagelu, eluční činidlo systém hexan:aceton 5:1 až přibližně 10:3) a získané krystaly se překrystalují ze systému aceton:hexan, čímž se získá 321 mg (výtěžek 60%) žádané sloučeniny v podobě bezbarvých krystalů.
Teplota tání je 123 až 125 °C.
IR (KBr) cm’1: 3317, 2959, 1663, 1499, 1129.
1H-NMR (CDClj) Ó:
1,21 (12H, d, J = 6,8 Hz), 2,04 (2H, quint J = 6,8 Hz), 2,46-2,80 (8H, m), 2,54 (2H, t, J = 6,8 Hz),
3,00 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,22 (2H, s),
3,37 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,18 (1H, d, J=8, 1 Hz),
7,18 (1H, d, J=6,8 Hz), 7,20-7,32 (3H, m),
7,43 (1Ή, m), 7,59 (1H, m), 8,62 (1H, br s),
EIMS m/z (relativ, intensita): 494 (M+), 290 (100).
Elementární analýza pro C28H38N4O2S vypočteno: C 67,98 H 7,74 N 11,33 S 6,48 nalezeno: C 67,84 H 7,78 N 11,22 S 6,43
Příklad 8
Příprava 2-[4-[3-(benzothiazol-2-ylthio)propyl]piperazin-1-yl3 N-(2,6-di i sopropylfenyl)acetami du
Postupuje se stejně jako podle příkladu 7 za použití
* '· • »» • 9 9
9· « • · · 9 9 ·
<» O
2-merkaptobenzthiazolu místo 2-merkaptobenzoxazolu za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvých jehlic.
Teplota tání je 113 až 115 °C.
IR (KBr) cm-1: 3436/ 3299, 2962, 1661, 1502.
1H-NMR (CDClj) δ :
1;21 (12H, d, J = 6,8 Hz), 2,03 (2H, guint, J = 7?.l Hz),
2,51-2,58 (6H, m), 2,73-2,77 (4H, m),
3,01 (2H, sept, J = 6,8 Hz),
3?22 (2H, s), 3,41 (2H, t, J = 7.1 Hz),
7,18 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,18 (1H, d, J = 6,8 Hz),
7,29 (1H, dd, J = 8,3, 6,8 Hz), 7,29 (1H, td, J = 7,8, 1,2 Hz), 7,41 (1H, td, J = 7,8, 1,2 Hz), 7,76 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 7,85 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 8,63 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intensita): 510 (M+), 139 (100).
Elementární analýza pro C29H38N4OS2 vypočteno: C 65,85 H 7,50 N 10,97 S 12,55 nalezeno: C 65,76 H 7,59 N 10,78 S 12,49
Příklad 9
Příprava 2-[4-[3-(benzimidazol-2-ylthio)fenyl]piperazin-1-yl]N-(2,6-di i sopropylfenyl)acetami du
Postupuje se stejně jako podle příkladu 7 za použití 2-merkaptobenzimidazolu místo 2-merkaptobenzoxazolu za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvých jehlic.
Teplota tání je 123 až 125 °C.
• * • ·* · · · ·
IR (KBr) cm1: 3429, 3273, 2961, 1659, 1506.
1H-NMR (d6-DMSO) d :
1,13 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,90 (2H, quint, J = 6,8 Hz),
2,40-2,52 (6H, m), 2,61-2,65 (4H, m),
3,05 (2H, sept , J = 6,8 Hz), 3,12 (2H, s),
3,29 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7, 06-7,10 (2H, m)
7,12 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7, 22 (1H, t, J=7,
7,38-7.42 (2H, m), 8,76 (1H, br s).
EIMSm/z (relativ, intensity): 493 (M+), 139 (100).
Příklad 10
Příprava 2-[4-[3-(7-methoxykarbony1benzoxazol-2-y11 hi o)propyl]pi peraz i n-1-yl]-N-(2,6-di i sopropy1feny1)acet ami du
Postupuje se stejně jako podle příkladu 7 za použití 2-merkapto-7-met hoxykarbony1benzoxazolu mí sto 2-merkaptobenzoxazolu za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvých krystalů.
Teplota tání je 135 až 136 °C.
IR (KBr) cm1: 3429, 3340, 2961, 1720, 1663.
1H-NMR (CDClj) d:
1;21 (12H, d, J = 6,8 Hz), 2,07 (2H, quint, J - 7,0 Hz), 2;52-2.57 (6H, m), 2,73-2,76 (4H, m),
3,01 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,22 (2H, s),
3,40 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,00 (3H, s),
7,18 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7.18 (1H, d, J = 7,1 Hz),
7,29 (1H, dd, J = 8,3, 7,1 Hz), 7,35 (1H, t, J = 7,8 Hz),
7,77 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 7,88 (1H, dd, J = 7,8, 1^2 Hz),
8,63 (1H, br s).
·· · 9 9 • · · • 9-99 • 9 ·
9 «·
V 9 9 ·· · ♦ ·
• ·' « 9 · · 9 99 9 '9 9 9«
EIMS ΐα/ζ (relativ, intensita): 552 (M+, 100).
Elementární analýza pro C30H40N404S vypočteno: C 65,19 H 7,29 N 10,14 S 5,80 nalezeno: C 65,31 H 7,57 N 10,02 S 5,78
Příklad 11
Příprava 2-[4-[3-(4-methoxykarbonylbenzoxazol-2-ylthio)propyl]pi peraz i n-1-y1]-N-(2,6-di i sopropylfenyl)acet amidu
Postupuje se stejně jako podle příkladu 7 za použití
2-merkapto-4-methoxykarbonylbenzoxazolu místo 2-merkaptobenzoxazolu za získání žádané sloučeniny v podobě slabě oranžových krystalů.
Teplota tání je 132 až 133 °C.
IR (KBr) cm1: 3422, 3239, 2958, 1717, 1660.
1H-NMR (CDClj) Ó:
1,21 (12H, d, J = 6j8 Hz), 2/06 (2H, quint, J = 7,0 Hz),
2,52-2.57 (6H, m), 2,74-2,77 (4H, m),
3,01 (2H, sept, J = 6;8 Hz), 3,23 (2H, s),
3,45 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,00 (3H, s),
7,18 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,19 (1H, d, J = 6,8 Hz),
7,29 (1H, dd, J = 8jl, 6;8 Hz), 7,30 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7?62 (1H, dd, J = 7,8, 1,0 Hz), 7,94 (1H, dd, J = 7,8, 1,0 Hz), 8,64 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intensita): 552 (M+, 100).
Elementární analýza pro C30H40N4O4S vypočteno: C 65,19 H 7,29 H 10,14 nalezeno: c 65,18 H 7,39' N 9,’9o
S 5,80 S 5,84
Příklad 12
Příprava 2-[4-[3-(oxa2ol0[4,5-b]pyridin-2-ylthio)propyl)P'peraz1n-1-yl]-n-(2,6-diisopropylfeny,)acetamidu
Postupuje se stejně jako podle příkladu 7 za použití 2-merkaptooxazolo[4,5-b]pyridi nu místo 2-merkaptobenzoxazolu za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvých jehlic. Teplota tání je 125 až 127 °C.
IR (KBr) cnT1: 3431, 3241, 2959, 1664, 1496.
1H-NMR (CDClj) d:
1,21 (12H, d, J = 6,8 Hz), 2,09 (2H, quint, J = 7,2 Hz),
2,52-2.59 (6H, m), 2,73-2,77 (4H,m),
3,01 (2H, sept, J = 6^8 Hz), 3,22 (2H,s),
3.44 (2H, t, J = 7,2 Hz), 7,18 (1H, d, J = 8,3 Hz)
7,)18 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 8,1, 5,1 Hz),
7,29 (1H, dd, J = 8.3, 6Z6 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 8,1, ly5 Hz),
8.45 (1H, dd, J = 5,1, 1,5 Hz), 8,63 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ; intensita.): 495 (M+), 302 (100).
Elementární analýza pro C27H37N5O2S vypočteno: C 65,42 H 7,52 N 14,13 S 6,47 nalezeno: C 65,57 H 7,63 N 13,84 S 6,38
Příklad 13
Příprava 2-[4-[3-(benzoxazol-2-ylthio)propyljhomopiperazin-1yl]-N-(2,6-di isopropylfeny!)acetamidu
Do roztoku 3-hydroxypropyl-1-homopiperazinu (158 mg, 1 mmol) v acetonitrilu (5 ml) se přidá uhličitan draselný (152 mg, 1,1 mmol) a 2-brom-N-(2,6-diisopropylfenyl)acetamid (298 mg, 1 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu tří hodin. Reakční roztok se zkoncentruje a zbytek se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se extrahuje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a pevný zbytek po odpaření rozpouštědla se překrystaluje ze systému hexan/ether/aceton, čímž se získá 327
mg (výtěžek 87%) 2-[4-(3-hydroxypropyl)homopiperazin-1-yl]-N(2,6-diisopropylfenyl)acetamid v podobě bledě červemných jehlic.
Do roztoku tohoto alkoholu (130 mg, 0,34 mmol) v dichlormethanu (3 ml) se přidá triethylamin (52 mg, 0,52 mmol) a 4dimethylaminopyridin (6 mg, 0,05 mmol), do reakční směsi se přikape methansulfonylchlorid (59 mg, 0,52 mmol) za chlazení ledem a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se postupně promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří.
Zbytek se rozpustí v dimethylformamidu (2 ml) a přidá se 2-merkaptobenzooxazol (51 mg, 0,34 mmol), uhličitan draselný (51 mg, 0,37 mmol) a 18-crown-6 (11 mg, 0,04 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě 80 °C po dobu dvou hodin. Reakční roztok se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organická 'vrstva se postupně promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí preparativní chromatografií v tenké vrstvě (eluční činidlo systém hexan:aceton 1:1) a získané krystaly se překrystalují ze systému hexan:aceton, čímž se získá 140 mg (výtěžek 81%) žádané sloučeniny v podobě bezbarvých jehlic.
Teplota tání je 109 až 111 °C.
IR (KBr) cm-1: 3429, 3275, 1661, 1500, 1453.
1H-NMR (CDClj) Ó :
1,21 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1,89 (2H, quint, J = 5,8 Hz),
2,00 (2H, quint, J = 6,8 Hz), 2,67 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,73-2.78 (4H,m), 2,91-2,96 (4H, m),
3,03 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,35 (2H,s),
3,37 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,18 (2H, d, J = 7,6 Hz),
7,21-7,31 (3H, m), 7,43 (1H, m), 7,58 (1H, m), • ·· ·· · · ·
• · • 9 • 9 · · 9 9 9
8.Π (1Η, br s ).
EIMS m/z (relativ.; intensita): 508 (M+, 100).
Elementární analýza pro C29H40N402S vypočteno: C 68,47 H 7,92 N 11,01 S 6,30 nalezeno: C 68,19 H 8,03 N 10,79 S 6,28
Příklad 14
Příprava 2-[4-(3-(7-methoxykarbonylbenzoxazol -2-ylthio)propy1]homopi perazin-1-yl3 —N—(2,6-di i sopropylfeny 1 )acetami du
Postupuje se stejně jako podle příkladu 13 za použití 2-merkapto-4-methoxykarbonyl benzoxazoljj mí sto 2-merkaptobenzoxazolu za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvých jehlic. Teplota tání je 83 až 85 °C.
IR (KBr) cm1: 3425/ 3250, 1735, 1719, 1660.
1H-NMR (CDClj) 6 :
1,21 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,89 (2H, quint, J =5,8 Hz),
2;02 (2H, quint, J = 6,8 Hz), 2.68 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2^73-2.79 (4H, m), 2,91-2,96 (4H, m),
3,02 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3. >35 (2H, s),
3,40 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,00 (3H, s)
7,18 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,28 (1H, t, J = 7,6 Hz),
7.34 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,76 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz),
7,87 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 8,77 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ.; intensita): 566 (M+), 153 (100).
Elementární analýza pro C31H42N4O4S vypočteno: C 65,70 H 7,47 N 9,89 nalezeno: C 65,81 H 7,56 N 9,79
S 5,66 S 5,65
• · • · • · • · ♦ · · • · · · · · • · • · ♦·
Příklad 15
Pří prava 2-[4-[3-(oxazolo[4,5-b]pyri di n-2-ylthi o)propyl ]homopi perazin—1—yl]—N—(2,6—dii sopropylf enyl)acet ami du
Postupuje se stejně jako podle příkladu 13 za použití 2-merkaptooxazolo[4,5-b]pyridinu místo 2-merkaptobenzoxazol u za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvých jehlic. Teplota tání je 73 až 75 °C.
IR (KBr) cm-1: 3435, 3240, 1660, 1497, 1403.
1H-NMR (CDC13) Ó:
1;21 (12H, d, J=6]8 Hz), 1,87-1,95 (2H, m), 2,01-2,10 (2H, m), 2,67-2,73 (2H, m), 2,75-2,82 (4H,m), 2,92-2,96 (4H,m),
3,03 (2H, sept, J=6,8 Hz), 3,36 (2H,s), 3,.43 (2H, t, J=6,8 Hz),
7^18 (1H, dd, J = 8,0, 5,0 Hz,), 7,18 (2H, d, J = 7,6 Hz),
7,28 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 8,0, 1,5 Hz),
8,45 (1H, dd, J = 5,0, 1,5 Hz), 8,78 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intensity): 509 (M+), 316 (100).
Elementární analýza pro C28H39N5O2S . 2H2O vypočteno: C 65,52 H 7,74 N 13,64 S 6,25 nalezeno: C 65,52 H 7,71 N 13,44 S 6,31
Příklad 16
Příprava N-[2-[4-[2—(benzoxazol-2-ylt hi o)ethyl]pi peraz i n-1-yl]ethyl]-N’-(2,6-dii sopropylfenyl)-N-hept ylmočoví ny
Do roztoku n-heptylaminu (2,30 g, 20 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) se přikape roztok bromacetylbromidu (2,02 g, 10 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) za míchání a chlazení ledem a reakční směs se míchá při teplotě O °C po dobu jedné hodiny. Reakční roztok se zkoncentruje ve vakuu, do zbytku se přidá voda a extrahuje se etherem. Organická vrstva se postupně pro-
myje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 2,36 g (výtěžek 99%) surového 2-brom-N-heptylacetamidu v podobě oleje.
Uhličitan draselný (1,52 g, 11 mmol) se přidá do roztoku tohoto amidu (2,36 g, 10 mmol) a 1-(2-hydroxyethyl)piperazin (1,30 g, 10 mmol) v acetonitrilu (40 ml) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu dvanácti hodin. Reakčni roztok se zkoncentruje a zbytek se extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se postupně promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí na si1 ikagelovém sloupci (75 g silikagelu, eluční činidlo systém amoniakem nasycený methanol:chloroform 1:20), čímž se získá 2,39 g (výtěžek 83%) N-hepty1-2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]acetamid v podobě bezbarvého oleje.
Lithiumaluminiumhydrid (380 mg, 10 mmol) se přidá do roztoku tohoto amidu (1,69 g, 5,92 mmol) v tetrahydrofuranu (40 ml) za míchání a za chlazení ledem a réakční směs se míchá po dobu 15 minut a po návratu na teplotu místnosti se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu dvou hodin. Postupně se přidává nasycený roztok chloridu amonného za míchání a za chlazení ledem až do zakalení roztoku, vyloučené pevné látky se odfiltrují před celíte, filtrát se vysuší bezvodým uhličitanem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí na na si1 ikagelovém sloupci (75 g silikagelu, eluční činidlo systém amoniakem nasycený met hano!:chloroform 1:20), čímž se získá 694 mg (výtěžek 43%) 2-[4-(2-heptylaminoethyl)piperazin-1-yl]ethanol v podobě bezbarvého oleje.
Do roztoku aminoalkoholu (271 mg, 1 mmol) v chloroformu (5 ml) se přidá 2,6-diisopropy1fenylisokyanát (204 mg, 1 mmol) a reakční směs se míchá po dobu 15 minut. Reakční roztok se • ···· zkoncentruje a zbytek se čistí na si1 ikagelovém sloupci (10 g silikagelu, eluční činidlo systém amoniakem nasycený methanol :chloroform 3:97), a získané krystaly se překrystalují ze systému aceton:hexan, čímž se získá 340 mg (výtěžek 71%) N’(2,6-diisopropylfenyl)-N-hept yl-N-[2-[4-(2-hydroxyethyl )piperazin-1-yl]ethyljmočovina v podobě bezbarvých jehlic.
Do roztoku tohoto alkoholu (338 mg, 0,71 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) se přidá triethylamin (93 mg, 0,92 mmol) a 4-dimethylaminopyridin (9 mg, 0,07 mmol), do reakční směsi se přikape methansulfonylchlor id (89 mg, 0,78 mmol) za chlazení ledem a reakční směs se míchá po dobu 30 minut. Přidá se další triethylamin (93 mg, 0,92 mmol), znova se přikape methansulfonylchlorid (89 mg, 0,92 mmol) za chlazení ledem a reakční směs se míchá po dobu 20 minut. Reakční roztok se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se postupně promyje vodou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří.
Zbytek se rozpustí v dimethylformamidu (3 ml) a přidá se 2-merkaptobenzoxazol (91 mg, 0,6 mmol), uhličitan draselný (104 mg, 0,75 mmol) a 18-crown-6 (16 mg, 0,06 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě 80 °C po dobu jedné hodiny. Reakční roztok se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se postupně promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí chromatografií na si1 ikagelovém sloupci (40 g silikagelu, eluční činidlo systém hexan:aceton 5:1 až přibližně 10:3) a získané krystaly se překrystalují ze systému aceton:hexan, čímž se získá 243 mg (výtěžek 57%) žádané sloučeniny v podobě bezbarvých jehlic.
Teplota tání je 110 až 111 ’C.
IR (KBr) cm1: 3326, 2956, 1627, 1498, 1130.
1H-NMR (CDC13) δ :
• · ··
·· · · • · • · • · ·'· · · ·· · • · ·· · · ·· • · · ··
0,88 (3H, t, J = 7 ,1 Hz), 1,14-1,36 (22H, m),
2,39-2,61 (8H, m), 2,63 (2H, t, J = 5,1 Hz),
2,69 (2H, t, J = 6 ,8 Hz), 3,16 (2H, sept, J = 7,1 Hz)
3j34 (2H, t, J = 7 ,1 Hz), 3,39 (2H, t, J = 6,8 Hz),
3,46 (2H, t, J = 5 ,1 Hz), 7,13 (1H, d, J=8,3 Hz),
7,13 (1H, d, J=7j1 Hz), 7,19-7,30 (3H, m),
7,41 (1H, 8,10 (1H, dd, J = 7, br s) . 6, 1,4 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 7,6, 1,
EIMS m/z (relativ.. intensita.): 607 (M+), 254 (100).
Elementární analýza pro C35H53N5O2S
vypočt eno: C 69,15 H 8,79 N 11,52 S 5,27
nalezeno: C 69,27 H 8,93 N 11,29 S 5,32
Příklad 17
Příprava N’-(2,6-di i sopropylfenyl)-N-heptyl-N-[2-[4-[2-(7-met~ hoxykarbony1benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]močoviny
Postupuje se stejně jako podle příkladu 16 za použití 7-methoxykarbony1-2-metkaptobenzoxazolu místo 2-merkaptobenzoxazolu za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvých krystalů.
Teplota tání je 125 až 126 °C.
IR (KBr) cm·1: 3425, 3304, 2957, 1725, 1628.
1H-NMR (CDClj) 6:
0,88 (3H, t, J = 6,7 Hz), 1,20 (12H, d, J = 6,8 Hz),
1,25-1,33 (8H, m),
1,51-1,59 (2H, m), 2,43-2,51 (4H,m), 2,54-2,65 (6H, m),
2,71 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,16 (2H, sept, J = 6,8 Hz),
3,34 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,40 -3,47 (4H, m), 3,98 (3H, s),
7,13 (1H, J = 8,8 Hz), 7,13 (1H, d, J = 6,4 Hz),
7.7 • ·· ·· «· · · « · · í
7^23 (1H, dd, J = 8,8, 6,4 Hz), 7Z34 (1H, t, J = 7 ,'8 Hz),
7,74 (1H, dd, J=7,8, 1,2 Hz), 7,87 (1H, dd, J = 7.8, 1,2 Hz),
8,10 (1H, brs).
EIMS m/z (relativ. intensita.): 665 (M+), 265 (100).
Elementární analýza pro C3 7 H5 5 Ns O4 S
vypočteno: C 66,73 H 8,32 N 10,52 S 4,81
nalezeno: C 66,77 H 8,24 N 10,45 S 4,79
Příklad 18
Příprava N’-(2,6-di i sopropylfenyl)-N-heptyl-N-[2-[4-[2-(oxazolo[4,5-b]pyridin-2-ylthio) ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]močoviny
Postupuje se stejně jako podle příkladu 16 za použití 2-merkaptooxazolo[4,5-b]pyridinu místo 2-merkaptobenzoxazolu za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvých krystalů. Teplota tání je 106 až 108 °C.
IR (KBr) cm1: 3420, 3331, 2958, 1628, 1495.
1H-NMR (CDC13) <5:
0,88 (3H, t, J=6,9Hz), 1,20 (12H, d, J=6,9 Hz), 1,26-1,33 (8H, m), 1,53-1,59 (2H, m) , 2,43-2,51 (4H, m), 2,55-2z66 (6H, m),
2,73 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3,16 (2H, sept, J = 6,9 Hz),
3,34 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,44-3,50 (4H, m), 7,13 (1H, d, J=8,5 Hz),
7,13 (1H, d, J = 6,4 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 8,1, 4,9 Hz),
7,23 (1H, dd, J = 8,5, 6,4 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 8,1, 1^5 Hz),
8,06 (1H, br s), 8,44 (1H, dd, J = 4,9, l-,5 Hz).
EIMS jh/ζ (relativ, intensita.): 608 (M+), 188 (100).
Elementární analýza pro C34H52N6O2S vypočteno: C 67,07 H 8,61 N 13,80 S 5,27 nalezeno: C 67,06 H 8,52 N 13,66 S 5,27 ·· · · • · · • > · · • 9 ·
999 99 »9
9 9 . 9
9 9
9
999 9999 ·· • 99 ·
9 9 9
999 999 ·
99
Příklad 19
Příprava N-[2-[4-[3-(benzoxazol-2-ylthio)propyl]píperazi n-1 y1]et hyl]-N’ — (2,6-diisopropy!feny!)-N-heptylmočovíny
Uhličitan draselný (2,49 g, 18.mmol) se přidá do roztoku 2-brom-N-heptylacetamidu (3,30 g, 15 mmol), získaného způsobem podle příkladu 16, a 1 -(3-hydroxypropy1)piperazi nu (2,16 g, 15 mmol) v acetonitrilu (60 ml) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 15 hodin. Reakční roztok se zkoncentruje a zbytek se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se postupně promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí chromatografií na si1 ikagelovém sloupci (75 g sdlikagelu, eluční činidlo systém amoniakem nasycený methanol: chloroform 1:20), čímž se získá 4,38 g (výtěžek 97%) N-heptyl[2-[4-[3-hydroxypropyl]píperazin-1-yl]acetamidu v podobě bezbarvého oleje.
Lithiumaluminiumhydrid (380 mg, 10 mmol) se přidá do roztoku tohoto amidu (1,50 g, 5,0 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml) za míchání a za chlazení ledem a po návratu na teplotu místnosti se reakční směs míchá po dobu 15 minut a posléze se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu dvou hodin. Postupně se přidává nasycený roztok chloridu amonného za míchání a za chlazení ledem až do zakalení roztoku, vyloučené pevné látky se odfiltrují přes celite, filtrát se vysuší bezvodým uhličitanem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí na na si1 ikagelovém sloupci (75 g silikagelu, eluční činidlo systém amoniakem nasycený methanol:chloroform 1:20), čímž se získá 586 mg (výtěžek 41%) 3-[4-(2-heptylaminoethyl)piperazin-1-yl]propanol v podobě bezbarvého oleje.
Do roztoku aminoalkoholu (586 mg, 2,05 mmol) v chloroformu (5 ml) se přidá 2,6-diisopropylfeny!isokyanát (408 mg, 2 mmol) a reakční směs se míchá po dobu 15 minut. Reakční roztok se zkoncentruje a zbytek se čistí na na si1 ikagelovém sloupci (20 g silikagelu, eluční činidlo systém amoniakem nasycený metha79 nol:chloroform 3:97), a získané krystaly se překrystalují ze systému aceton:hexan, čímž se získá 340 mg (výtěžek 71%) N’(2,6-di i sopropy!f eny1)-N-heptyl-N-[2-[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-1-yl]ethyljmočovina v podobě bezbarvých jehlic.
Do roztoku tohoto alkoholu (147 mg, 0,3 mmol) v tetrahydrofuranu (3 ml)-se přidá triethylamin (39 mg, 0,39 mmol) a 4-dimethylaminopyridin (3,7 mg, 0,03 mmol), do reakční směsi se přikape methansulfonylchlorid (38 mg, 0,33 mmol) za míchání a chlazení ledem a reakční směs se míchá po dobu 30 minut. Přidá se další triethylamin (39 mg,-0,39 mmol), znova se přikape methansulfonylchlorid (38 mg, 0,33 mmol) a reakční směs se míchá po dobu 30 minut. Reakční roztok se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se postupně promyje vodou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří.
Zbytek se rozpustí v dimethylformamidu (3 ml) a přidá se 2-merkaptobenzoxazol (45 mg, 0,3 mmol), uhličitan draselný (62 mg, 0,45 mmol) a 18-crown-6 (8 mg, 0,03 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě 80 °C po dobu jedné hodiny. Reakční roztok se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se postupně promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí chromatografií na si1 ikagelovém sloupci (25 g silikagelu, eluční činidlo systém hexan:aceton 5:1 až přibližně 5:2) a získané krystaly se překrystalují ze systému ether:pentan, čímž se získá 78 mg (výtěžek 42%) žádané sloučeniny v podobě bezbarvých krystalů.
Teplota tání je 93 až 94 °C.
• ·
IR (KBr) cm·1: 3430, 3313, 2959, 2931, 1627, 1502. 1H-NMR (CDC13) d:
0,88 (3H, t, J=6,7 Hz), 1,20 (12H, d, J=6,8 Hz),
1,25-Ϊ,35(8H, m), 1,53-1,59 (2H, m),
1,95 (2H, quint, J = 7,0 Hz), 2,34-2,42 (6H,m),
2,54- 2,66 (6 H,m), 3,16 (2H, sept, J = 6,8 Hz),
3,31 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3 ,34 (2H, t, J = 7,0 Hz),
3,46 (2H, t, J = 5,0 Hz), 7 ,13 (1H, d, J = 8,5 Hz),
7,13 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7 ,20-7,31 (3H, m), 7; ,42 (1H, m),
7,57 (1H, m) , 8,17 (1H, br s).
EIMSm/z (relativ, intensity): 621 (M+), 188 (100).
Elementární analýza pro C36H55N5O2S vypočteno: C 69,53 H 8,91 N 11,26 nalezeno: C 69,51 H 9,02 N 11,12
Příklad 20
Příprava N’-(2,6-diisopropy1fenyl)-N-heptyl-N-[2-[4-[3-(7-methoxykarbonylbenzoxazol-2-ylthio)propyl]pí perazin-1-yl]ethyl]močoviny
Postupuje se stejně jako podle příkladu 19 za použití
7-met hoxykarbony1-2-merkapt obenzoxazolu místo 2-merkaptobenzoxazolu za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvých krystalů.
Teplota tání je 97 až 99 ’C.
IR (KBr) cnT1: 3428, 3318, 2958, 1728, 1628.
1H-NMR (CDClj) d:
0,88 (3H, t, J=6,7 Hz), 1,20 (12H, d, J=6,8 Hz),
1,25-1,34 (8H, m), 1Γ54-1Γ59 (2H, m),
1,97 (2H, quint, J =7,1 Hz), 2,35-2,43 (6H, m), • · ··
2,55-2.66 (6H,m), 3,16 (2H, sept, J = 6,8 Hz),
3,33 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,34 (2H, t, J = 7,1 Hz),
3,34 (2H, t, J = 4,9 HZ), 3,99 (3H, s),
7,13 (1H, d, J - 8,8 Hz), 7,13 (1H, d, J = 6,6 Hz),
7,23 (1H, dd, J ~ 8, 8, 6, 6 Hz), 7.14 (1H, t, J = 7,8 Hz),
7,75 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 : Hz), 7 .87 (1H, dd, J = 1 f,8, 1,2 Hz)
8,17 (1H, br s) .
EIMS m/z (relativ., intensit#): 476 (M+ - 203), 97 (100). Elementární analýza pro C38H57N5O4S vypočteno: C 67,12 H 8,45 N 10,30 nalezeno: C 66,90 H 8,48 N 10,12
Pří k 1 ad 21
Příprava N’-(2,6-di isopropylfeny1)-N-heptyl-N-[2-[4-[3-(oxazolo[4,5-b]pyri di n-2-ylthio)propy1 ] pi peraz i n-1 -yl ]'et hyl ]močovi ny
Postupuje se stejně jako podle příkladu 19 za použití 2-merkaptooxazolo[4,5-b]pyridi nu místo 2-merkaptobenzoxazolu za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvých krystalů. Teplota tání je 90 až 92 °C.
IR (KBr) cm-1: 3434, 3310, 2958, 1626, 1515.
1H-NMR (CDClj) 5:
0?88 (3H, t, J=6.8 Hz), 1,20 (12H, d, J=6,8 Hz),
1,25-1,34 (8H, m), 1,54-1,59 (2H, m),
1,98 (2H, quint, J = 7,1 Hz), 2,34-2,42 (6H,m),
2,55-2,66 (6H, m), 3-,16 (2H, sept, J = 6,8 Hz),
3,34 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,37 (2H, t, J = 7,1 Hz),
3,46 (2H, t, J = 4,9 Hz), 7,13 (1H, d, J = 8,8 Hz),
7,13 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 8,3, 5,1 Hz),
7,23 (1H, dd, J = 8,8, 6,6 Hz), 7,.68 (1H, dd, J = 8,3, 1,5 Hz)/ . · · · · · · v · « · · · * ··· ··· • « · · · .· · ·· <· ······· ·· *·
8.16 (1H, br s), 8.46 (1H, dd, J = 5.1, 1.5 Hz).
EIMS m/z (relativ, intensity): 622 (M+), 98 (100).
Elementární analýza pro C35H54N6O2S vypočteno: C 67,49 H 8,74 N 13,49 nalezeno: C 67,36 H 8,76 N 13,25
Příklad 22
Příprava 3-[4-[2-(benzoxazol-2-y1thio)ethyl]piperazin-1-yl]N-(2,6-dii sopropylfenyl)propanami du
Di-terc.-butyldikarbonát (5,2 g, 2,4 mmol) se přidá do roztoku 1-(2-hydroxyethyl)piperazinu (2,6 g, 20 mmol) v methylenchloridu (50 ml) za chlazení ledem a reakční směs se míchá po dobu tří hodin. Reakční roztok se zkoncentruje a zbytek se čistí chromatografií na si1 ikagelovém sloupci (75 g silikagelu, eluční činidlo systém chloroform-.methanol 20:1), čímž se získá 5,5 g (výtěžek 100%) 1-terc.-butoxykarbonyl-4-(2-hydroxyethyl )piperazinu v podobě bezbarvých jehlic.
Do roztoku 1-terc.-butoxykarbonyl-4-(2-hýdroxyethyl)piperazinu (1,15 g, 5 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) se přidá triethylamin (607 mg, 6 mmol) a 4-dimethylaminopyridin (73 mg,
0,6 mmol), do reakční směsi se postupně přikape methansulfonylchlorid (687 mg, 6,0 mmol) za chlazení ledem a reakční směs se míchá po dobu 30 minut. Reakční roztok se zfiltruje k odstranění triethylaminhydrochloridu a filtrát se zkoncentruje.
Do roztoku zbytku v dimethylformamidu (30 ml) se přidá 2-merkaptobenzoxazol (756 mg, 5 mmol), uhličitan draselný (760 mg, 5,5 mmol) a 18-crown-6 (132 mg, 0,5 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě 80 °C po dobu dvou hodin. Reakční roztok se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se postupně promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí chromatografií na si1 ikagelovém sloupci (75 g silikagelu, eluční činidlo systém hexanfaceton 8:1) a • 9 9 · · · · * · · 4 · 4 • · · · · • 4 · · * « • « 4 · «
4· 4 · 4*4···« získané krystaly se překrystalují ze systému hexan:ether, čímž se získá 1,02 g (výtěžek 56%) 1-terč.-butoxykarbony1-4-[2 (benzoxazol-2-ylthio)ethyljpiperazin v podobě bezbarvých jehlic.
Do této terč.-butoxykarbonylové sloučeniny (364 mg, 1 mmol) se přidá trif1uoroctová kyselina (1,8 ml), reakční směs se míchá po dobu 5 minut a reakční roztok se zkoncentruje. Krystalizací z etheru se získá 492 mg (výtěžek 100%) 1-[2-(benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazindit ri fluoracet átu.
Do roztoku 2,6-diisopropylani 1 i nu (1,77 g, 10 mmol) v chloroformu (30 ml) se přidá triethylamin (1,11 g, 11 mmol) a chlorid akryloylové kyseliny (905 mg, 10 mmol) se postupně přikape za chlazení ledem. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny. Reakční roztok se zkoncentruje, zředí se vodou a extrahuje se ethy1acetátem. Organická vrstva se postupně promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem hydrogenuhl i čitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným, rozpouštědlo se odpaří a získané krystaly se překrystalují ze systému hexan: ether, čímž se získá 1,9 g (výtěžek 82%) N-(2,6-diisopropylfeny! )akrylamidu v podobě bezbarvých jehlic.
Triethylamin (142 mg, 1,4 mmol) se přidá do roztoku shora připraveného 1-[2-(benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazinditrifluoracetátu (344 mg, 0,7 mmol) v ethanolu (10 ml), přidá se N-(2,6-di isopropylfenyl)akrylamid (162 mg, 0,7 mmol) a reakční směs se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu tří dnů. Reakční roztok se zkoncentruje, zředí se vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se postupně promyje vodným roztokem hydrogenuhli čitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelovém sloupci (25 g silikagelu, eluční činidlo' systém hexan:aceton 5:1 až přibližně 1:1) a získané krystaly se pře• 4
- 84 4' 4 4 4 4 • · · · · ·· · • 4 4 4 · 4 • · * ······ • · ·
4«· ···· ·4 4 4 krystalují ze systému hexan:ether:aceton, čímž se získá 165 mg (výtěžek 48%) žádané sloučeniny v podobě bezbarvých jehlic. Teplota tání je 125 až 127 °C.
IR (KBr) cm’1: 3433, 3253, 1647, 1500, 1455.
1H-NMR (de-DMS0) <5:
1.12 (12H, d, J = 6,8 Hz), 2,40-2,55 (10H, m),
2,65 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,76 (2H, t, J = 6,8 Hz),
3.13 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,46 (2H, t, J = 6,8 Hz),
7,10 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,20 (1H, t, J = 7^8 Hz),
7,25-7,32 (2H, m), 7,54-7,59 (2H, m), 8,88 (1H, brs).
EIMS m/z (relativ., intensit#.): 494 (M+), 344 (100).
Elementární analýza pro C28H38N4O2S vypočteno: C 67,98 H 7,74 N 11,33 S 6,48 nalezeno: C 68,05 H 7,69 N 11,23 S 6,45
Příklad 23
Příprava 3-[4-[3-(benzoxazol-2-ylthio)propyl]piperazin-1-yl]N-(2,6-di i sopropylfenyl)propanamidu
Postupuje se stejně jako podle příkladu 22 za použití
1-(3-hydroxypropyl)piperazinu místo 1-(2-hydroxyethyl)piperazinu za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvých jehlic. Teplota tání je 93 až 95 °C
IR (KBr) cm’1·. 3418, 3229, 1645, 1504, 1454.
1H-NMR (dí-DMSO) d: .
• · *> * 9 9 *· ·· »9 9 · * 9 < 9 * 9 9 « • 9 · · · 9 9·· • « · * 9 · * 999999
9» 9 9 · ·
999 ·· <99 9999 99 ·'· »
1.12 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,95 (2H, quint, J = 6,8 Hz),
2,40-2,51 (12H, m), 2,67 (2H, t, J = 6,8 Hz),
3.13 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,36 (2H, t, J = 6,8 Hz),
7,10 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,20 (1H, t, J = 7,6 Hz),
7,25-7,33 (2H, m), 7,54-7,59 (2H, m), 8,90 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intensita,): 508 (M+, 100).
Elementární analýza pro C29H40N402S vypočteno: C 68,47 H 7,92 N 11,01 S 6,30 nalezeno: C 68,51 H 7,90 N 10,85 S 6,30
Příklad 24
Příprava 2-[4-[2-(benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-1-yl]N-(2,4-bis(met hy11 hi o)-6-met hyl-3-pyri dyl)acetami du
Do roztoku N-[2,4-bis(methy1thio)-6-methy1pyridin-3-yl]2-bromacetamidu (připraveného způsobem podle amerického patentového spisu číslo 5 583147) (130 mg, 0,40 mmol) v dimethylformamidu (2,5 ml) se přidá 1-[2-(benzoxazol-2-ylthio)ethyl]~ piperazinditrifluoracetát (199 mg, 0,40 mmol), uhličitan draselný (224 mg, 1,62 mmol) a 18-crown-6 (53 mg, 0,20 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě 80 °C po dobu čtyř hodin. Reakční roztok se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí preparativní chromatografi i v tenké vrstvě (jako elučního činidla se používá systému ch1oroform:methanol 20:1) a získané krystaly se překrystaluji ze systému ethylacetát:hexan, čímž se získá 169 mg (výtěžek 83%) žádané sloučeniny v podobě bezbarvých jehlic. Teplota tání je 140 až 141 °C \
·· ·· » · · · » · · » • · · · ·
IR (KBr) cín’1: 3440, 3308, 2824, 1695, 1480. 1H-NMR (de-DMSO) d:
2,34 (3H, s), 2,36 (3H, s), ; >,38 (3H,s)( r
2,50-2,58 (8H, m), 2,72 (2H, t, J = 6,8 Hz),
3.00 (2H, s), 3,40 (2H, t, J = 6,8 Hz), 6,80 (1H,S),
7,19-7,26 (2H, m), 7,46- -7,54 (2H, m), 8j ,66 (1H, br s)
EIMS m/z (relativ, intensity): 504 (M+), 179 (100).
Elementární analýza pro C23H29N5O2S3 vypočteno: ,C 54,85 H 5,80 N 13,90 nalezeno: C 54,92 H 5,83 N 13,64
Příklad 25
Příprava N-[2,4-bis(methy 11hio)-6-methy1-3-pyridy1]-2-[4-[2(oxazol[4,5-b]pyridin-2-ylthio)ethyl ]piperazin-1-yl]acetamidu
Postupuje se stejně jako podle příkladu 24 za použití 1-[2-(oxazol-[4,5-b]pyridin-2-ylthio)ethyl]piperazinditriflu oracetátu místo 1 -[2-(benzoxazol-2-ylthio)ethyl]píperazinditrifluoracetátu za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvých amorfní látky.
IR (KBr) cm-1: 3448, 3274, 2816, 1699, 1493.
1H-NMR (d6-DMS0) d:
2,47 (3H, s), 2,49 (3H, s), 2,50 (3H, s), 2,64-2,72 (8H, m), 2,87 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,13 (2H, s),
3,58 (2H, t, J = 6,7 Hz), 6,93 (1H, s),
7,34 (1H, dt, J = 8,1, 4,9 Hz), 8,01 (1H, dt, J = 8,1, 1,5 Hz),
8,46 (1H, dt, J = 4,9, 1,5 Hz), 8,81 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intensity): 503 (M+), 97 (100).
• ·' φφ φ · • φ · φφ φ φ · • φ φ · · φ φ'' φ φφ φφ
Elementární analýza pro C22H28N6O2S3 vypočteno: C 52,36 H 5,59 N 16,65 nalezeno: C 52,34 H 5,73 N 16,39
Přiklad 26
Připrava N-[2,4-bis(methylthio)-6-methyl-3-pyridy1]-2-[4-[2(7-methoxykarbonylbenzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-1-y1] acetamidu
Postupuje se stejně jako podle příkladu 24 za použití
1-[2-(7-methoxykarbony 1benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazindi trifluoracetátu místo 1-[2-(benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazinditrifluoracetátu za získáni žádané sloučeniny v podobě bezbarvých krystalů.
Teplota tání je 125 až 127 eC.
IR (KBr) cm'1: 3434, 3303, 1724, 1702, 1482.
1H-NMR (CDClj) Ó :
2,42 (3H, s), 2,50 (3 Ή, s), 2,52 (3H , s), 2,63-2;85 (8H, m),
2,87 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,20 (2H, s),
3,52 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,00 (3H, s), 6,67 (1H, s),
7,35 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz),
7,88 (1H, dd, J = 7, 8, 1,2 Hz), 8.5 5 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, i ntensitóL): 561 (M+), 334 (100).
Elementární analýza pro C25H31N5O4S3 vypočteno: C 53,46 H 5,56 N 12,47 nalezeno: C 53,41 H 5,49 N 12,32
Příklad 27
Příprava 3-[4-[2-(benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-1-yl]-N[2,4-b i s(met hy11 h i o)-6-met hy1-3-pyridyl]propanamidu • ·' • ·· ·· ·· ··· · * ·' · · • · 9 9 9 9
99 999 999 • ' · · · ······· 99 9·9
Postupuje se stejně jako podle příkladu 22 za použití
3-amino-2, 4-bi s(met hylthio)-6-methy1pyri di nu místo 2,6-di i sopropyl ani 1 i nu za získání žádané sloučeniny v podobě práškovitých krystalů.
Teplota tání je 110 až 112 °C.
IR (KBr) cm-1: 3439, 3242, 2814, 1648, 1500.
1H-NMR (CDClj) 5:
1,54-1,64 (2H, m), 2,40 (3H, s), 2,50 (3H, s), 2,51 (3H, s), 2,46-2,82 (12H, m), 3,47 (2H, t, J = 6,8 Hz), .6,65 (1H, s), 7,21-7,30 (2H, m), 7,42 (1H, dd, J = 7,6, 1,0 Hz),
7,57 (1H, dd> J = 7,0, 0,8 Hz), 10,35 (1H, br s).
Elementární analýza pro C24H31N5O2S3 vypočteno: C 55,68 H 6,04 N 13,53 nalezeno: C 55,76 H 5,99 N 13,39
Příklad 28
Příprava 2-(4-[3-(benzoxazol-2-yIthio)propyl]piperazin-1-yl]N-[2,4-bis(methylthio )-6-met hy1-3-pyridyl]acetamidu
Postupuje se stejně jako podle příkladu 24 za použit í 1 -[3-( benzoxazol-2-y11 hio)propy1]pi peraz i ndi t ri f1uoracet átu místo 1 -[2-(benzoxazol-2-y11 hio)ethyl]pí perazi ndi t ri f 1 uoracetátu za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvých práškovitých krystalů.
Teplota tání je 160 až 161 °C.
IR (KBr) cm-1: 3441, 3312, 2809, 1699, 1482.
1H-NMR (d6-DMS0) ď:
4.-5«/-
. · 4'4 4 44 4 4
• 4 4 4 4 4 4 4
• 4 4 4 • 4 4 4 4 4
• 4' · 4 4 4'
4·· 4 4' 444 4444 4 4
1,89 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2,33 (3H, s), 2,36 (3H, s),
2,38 (3H, s), 2,39-2,45 (6H, m), 2,54-2,60 (4H, m),
3,01 (2H, s), 3,29 (2H, t, J = 7,1 Hz),,6,80 (1H, s), 7,19-7,25 (2H, m), 7,48-7,52 (2H, m), 8,67 (1H, br s).
Elementární analýza pro C24H31N5O2S3 vypočteno: C 55,68 H 6,04 N 13,53 nalezeno: C 55,83 H 6,10 N 13,17
Příklad 29
Příprava N-[2,4-bis(methylthio)-6-methyl-3-pyridyl]-2-[4-[3(oxazolo[4,5-b]pyridin)-2-ylthio)propyl]piperazi ň-1-yl]acetamidu
Postupuje se stejně jako podle příkladu 24 za použití 1 -13—(oxazolo[4,5-b]pyri di n)-2-ylth i o)propy1]pi perazi ndi t ri fluoracetátu místo 1 -[2-(benzoxazol-2-yIthio)ethyl]piperazinditrifluoracetátu za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvých práškovátých krystalů.
Teplota tání je 79 až 82 °C.
IR (KBr) cm’1: 3433, 3291, 2818, 1701, 1493.
1H-NMR (CDClj) $ i
2,07-2,17 (2H, m), 2,42 (3H, s), 2,49 (3H, s),
2,52 (3H, br s), 2,52-2,66 (8H, m), 2,72-2,87 (2H, m),
3j22 (2H, s), 3,44 (2H, t, J = 7,1 Hz), 6,67 (1H, s),
7,18 (1H, dd, J = 8,1, 5,1 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 8,1, 1,5 Hz), 8,46 (1H, dd, J = 5,1, 1,5 Hz), 8,54 (1H, br s).
Příklad 30
Příprava N-[2,4-bis(methyl thio)-6-methyl-3-pyridyl]-2-[4-[3(7-methoxykarbony!benzoxazol-2-y11hio)propyl]p iperazin-1-yl]·· • · • · • · • · • · · · · • · ··· ··· • · · ···· ·· ··>
acetamidu
Postupuje se stejně jako podle příkladu 24 za použití 1-(3-(7-methoxykarbony 1benzoxazol-2-ylthio)propyl]piperazin ditrif1uoracetátu místo 1 -[2-(benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazindit r i fl uoracet át u za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvých práškovitých krystalů.
Teplota tání je 76 až 79 °C.
IR (KBr) cm-1: 3430, 3305, 2819, 1725, 1694.
1H-NMR (dg-DMSO) Č> :
l,97-2;04 (2H, m), 2,42 (3H, s), 2,44 (3H, s), 2,46.(3H, s), 2,48-2,53 (6H, m), 2,61-2,69 (4H, m), 3,06-3,11 (2H, m),
3,41 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,95 (3H, s), 6,89 (1H, s),
7,43 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7,81 (1H, dd, J = 7,8, ΐμ Hz),
7,84 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 8,72 (1H, br s).
Elementární analýza pro C26H33N5O4S3 vypočteno: C 54,24 H 5,78 N 12,16 nalezeno: C 54,44 H 6,01 N 11,79
Příklad 31
Příprava 2-[4-[2-(benzothiazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-1-yl]N-[2,4-bi s(met hy11 hio)-6-methy1-3-pyridy1]acet ami du
Postupuje se stejně jako podle příkladu 24 za použití 1-[2-(benzothiazol-2-ylthio)ethyl]piperazinditrifluoracetátu místo 1-[2-(benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazinditrifluoracetátu za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvých práškovitých krystalů.
Teplota tání je 136 až 139 °C.
IR (KBr) cm'1: 3444, 2923, 1696, 1480, 1427.
• ·
· 9 · · · • 9 •
• 99
9'
1H-NMR (d6-CDCl3)d:
2,42 (3H, s), 2,50 (3H, s), 2,52 (3H, s), 2,60-2,96 (10H, m), 3,18-3,27 (2H, m), 3,48-3,65 (2H, m), 6,67 (1H, s),
7,30 (1H, m), 7,41 (lH>m), 7,75 (1H, d, J = 8,1 Hz),
7,84 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,53 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ- intensita.): 519 (M+), 352 (100). Elementární analýza pro C23H291N5OS4 vypočteno: C 53,15 H 5,62 N 13,47 S 24,67 nalezeno: C 53,17 H 5,67 N 13,24 S 24,52
Příklad 32
Příprava 2-[4-[2-(benzimidazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-1-yl]~ N-[2,4-bi s(methylthio)-6-methyl-3-pyridyl]acetamiddihydrochloridu
Postupuje se stejně jako podle příkladu 24 za použití 1-[27(benzimidazol-2-ylthio)ethyl]piperazinditrifluoracetátu místo 1 -[2-(benzoxazol-2-ylthio)ethyl]píperazinditrifluoracetátu a provádějí se reakce a zprcování pro získání 2—[4—[2— (benz imi dazol-2-yl thi o) ethyl ] pí peraz i n-1 -yl ]-N-[2,4-bi‘s(met hyl thio)-6-methyl-3-pyridylJacetamidu v podobě dihydrochloridu za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvých práškovitých krystalů.
Teplota tání je 214 až 218 °C.
IR (KBr) cm·1: 3240, 2923, 1679, 1485, 1438.
1H-NMR (d6-DMSO) d:
2,40 (3H, s), 2,41 (3H, s), 2,45 (3Ή, s), 3,00-3,81 (15H, m),
6,93 (1H, s), 7,13-7,23 (2H, m), 7,46-7,57 (2H, m),
9,65 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intensit ): 519 (M+), 352 (100).
' / v*W fj ·.
• ·· ·· ·· ·· • · · · · · • · · · · • · ··· ··· • · · • ···· · · ··
Příklad 33
Pří prava N-[2,4-bi s(methy11hi o)-6-met hy1-3-pyri dy1]-3-[4-[3(oxazolo[4,5-b]pyridin-2-ylthio)propyl]piperazin-1-yl]propanamiddihydrochloridu
Triethylamin (277 mg, 2,75 mmol) se přidá do roztoku 3-amino-2,4-bis(methy11hi o)-6-methy1pyridi nu (500 mg, 2,50 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml), postupně se přikape roztok chloridu akryloylové kyseliny (225 mg, 2,50 mmol) v tetrahydrofuranu (3 ml) a reakční směs se míchá po dobu čtrnáct hodin. Reakční roztok se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří a získané krystaly se překrystalují ze systému ch1oroform:ethylacetát:hexan, čímž se získá 276 mg (výtěžek 44%) N-[2,4-bis(methylthio)-6-methyl3-pyridyl]akrylamidu v podobě bezbarvých práškovitých krystalů
Triethylamin (79 mg, 0,78 mmol) se přidá do roztoku 1—[3— (oxazolo[4,5-b]pyri di n-2-ylt hi o)propy1jpiperazinditrifluoracetátu (199 mg, 0,39 mmol) v ethanolu (10 ml), do reakční směsi se přidá shora připravený N-[2,4-bis(methylthio)-6-methy1-3pyridyl]akry 1amid (100 mg, 0,39 mmol) a reakční směs se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu čtyř dnů. Reakční roztok se zkoncentruje, zředí se vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí chromatografií na sloupci oxidu křemičitého (za použití jako elučního činidla systému chloroform:methanol 20:1), čímž se získá N-[2,4-bis(methylthi o)-6-methyl-3-pyri dyl]-3-[4-[3-(oxazolo[4,5-b]pyridin-2-ylthio)propy1]piperazin-1-yl]propanamid. Získané krystaly se převdou na dihydrochlorid, čímž se získá 193 mg (výtěžek 81%) žádané sloučeniny v podobě bezbarvých práškovitých krystalů. Teplota tání je 224 až 227 °C.
44
4 ·
• 4 44 • 4 4 • 4 · ··'· 44· • ·
4 4 4
IR (KBr) cm’1: 3413, 2922, 2424, 1683, 1404.
1H-NMR (CD3OD) d :
2,38-2,47 (2H, m), 2,57 <3H, s), 2,63 (3H, s), 2,64 (3H, s),
3,05 (2H, t, J=7.1 Hz), 3,42 (2H, t, J=7;l Hz),
3,47-3,74 (12H, m), 7,24 (1H, s), 7,40 (1H, dd, J=8,2, 5,1 Hz),
8,04 (1H, dd, J=8.2, 1,3 Hz), 8,44 (2H, dd, J=5,l, ly3 Hz).
EIMS m/z (relativ.- intensity): 532 (M+), 55 (100).
Příklad 34
Příprava 2-[4-[2-(benzoxazol-2-ylthio)ethy1]pi perazin-1-yl]-N(2,4-bi s(et hy11 hio)-6-met hyl-3-pyridyl]acetamidu
Ethanthiol (1,55 g, 25 mmol) se přikape do roztoku ethoxidu sodného (1,27 g, 25 mmol) v ethanolu (50 ml) za chlazení ledem a směs se míchá po dobu 30 minut. Za chlazení ledem se postupně přikape roztok 2,4-dich1or-6-methy1-3-nitropyridi nu (2,1 g, 10 mmol) v di methylformamidu ml) (40 ml). Reakční směs se míchá po dobu dvou hodin a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje postupně vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 2,45 g (výtěžek 95%) 2,4-bis(ethylthio)-6-methy1-3-nitropyridinu v podobě žlutých jehlic. Nitropyridin (775 mg, 3 mmol) se rozpustí ve směsi kyseliny octové (30 ml) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (1,5 ml) a po malých částech se přidá zinek (4 g, 60 mmol) za chlazení ledem. Míchá se po dobu 10 minut. Reakční směs se zfiltruje, filtrát se neutrlizuje vodným roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje postupně vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří, čímž se
· ·· ·· 99 • · · · · · · · * · • · · · · · φ · • ·· · · 9 ······ • · · 9 9 · • · 9 9999999 · 9 99 získá 590 mg (výtěžek 86%) 3-amino-2,4-bis(ethy1thio-6-methylpyridinu v podobě žlutého oleje.
Triethylamin (304 mg, 3 mmol) se přidá do roztoku aminopyridinu (590 mg, 2,60 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml), postupně se přikape roztok bromacetylbromidu (606 mg, 3 mmol) za chlazení ledem a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny. Reakční směs se zfiltruje, filtrát se zkoncentruje a zbytek se čistí chromatografií na si1 ikagelovém sloupci (60 g silikagelu, eluční činidlo systém hexan:aceton 10:1 —> 5:1), čímž se získá 410 mg (výtěžek 45%) 2-brom-N-[2,4-bis(ethylthio-6-methy1-3-pyridyl]acetamidu v podobě bledě hnědých jehlic. Uhličitan draselný (166 mg, 1,2 mmol) se přidá do roztoku amidu (105 mg, 0,3 mmol) a 1 - [2-(benzoxazol -2-yl t hi o.) ethyl pi peraz i ndi t r i fluoracetátu (147 mg, 0,3 mmol) v acetonitrilu (8 ml) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti podobu tří hodin. Reakční směs se extrahuje se et hyl acet át.em. Organická vrstva se promyje postupně vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelovém sloupci (25 g silikagelu, eluční činidlo systém hexan:aceton 3:1 ——> chloroform: methanol 20:1) a získané surové krystaly se překrystalují ze systému aceton:hexan, čímž se získá 140 mg (výtěžek 88%) žádané sloučeniny v podobě bezbarvých krystalů.
Teplota tání je 108 až 109 °C.
IR (KBr) cm'1: 3433, 3304, 1697 1500, 1482.
1H-NMR (d6-DMS0) Č> :
1,32 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,35 <3H, t, J=7,3 Hz), 2,47 (3H, s), 2,64-2,70 (4H, m), 2.74-2,81 (4H, m), 2,85 (2H, t, J=6)8 Hz),
2,93 (2H, q, J=7,3 Hz), 3,16 (2H, q, J=7,3 Hz), 3,20 (2H, s),
3,49 (2H, t, J = 6,8 Hz), 6,70 (1H, s), 7,22-7,30 (2H, m),
7r44 (1H, m), 7,59 (1H, m), 8,53 (1h, br s). i
EIMS zn/z (relativ intensit^: 531 (M +), 381 (100).
• ·· ♦ ·· ·· ·· ···· ·· · · · · · · • · · · · · · · · • · · · · '· · ··· ··· • · · · · · · ··· ·· ··· ···· ·· ··
Elementární analýza pro C25 H33 NsO2.S3 vypočteno: C 56,47 H 6,25 N 13,17 S 18,09 nalezeno: C 56,73 H 6,23 N 13,08 S 18,20
Příklad 35
Příprava 2-[4-[2-(7-methoxykarbonylbenzoxazol-2-ylthio)ethyl ]piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(ethylthio)-6-methy1-3-pyridyl)acetamidu
Postupuje se stejně jako podle příkladu 34 za použití t í 1 -[2-(7-met hoxykarbonylbenzoxazol-2-ylt hi o)et hyl pi peraz i n,di t r i f 1 uoracet át u místo 1-[2-(benzoxazol-2ylthio)ethyl pi perazi nditrif1uoracetátu za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvých krystalů.
Teplota tání je 118 až 119 °C.
IR (KBr) cm’1: 3424, 3350, 1718, 1505.
1H-NMR (CDC13) Ó:
1,32 (3H, t, J=7.4 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,4 Hz), 2,47 (3H, s), 2,66-2,70 (4H, m), 2,74-2,78 (4H, m), 2,87 (2H, t, J=6,8 Hz),
2,93 (2H, q, J=7.4 Hz), 3,15 (2H, q, J=7,4 Hz), 3,19 (2H, s)
3,52 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,00 (3H, s), 6,70 (1H, s),
7,34 (1H, dd, J = 8.1, 7,8 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 8,.1, 1,2 Hz),
7,88 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 8,53 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ t intensit ): 589 (M+), 380 (100).
vypočteno: C 54,99 H 5,98 N 11,87 S 16,31 nalezeno: C 54,98 H 5,96 N 11,75 S 16,26
Příklad 36
Příprava 2-[4-[2-(benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-1-yl]-N[2,4-bis(isopropylthi o )-6-met hy 1 - 3-pyridyl] acet ami ddi hydro-
Λ-Ί»
• · · · · < φ a φφ ·· chloridu
2-Propanthiol (1,90 g, 25 mmol) se přikape do roztoku isopropoxidu sodného (2,05 g, 25 mmol) ve 2-propanolu (50 ml) za chlazení ledem a směs se míchá po dobu 30 minut. Za chlazení ledem se postupně přikape roztok 2,4-dichlor-6-methyl-3-nitropyridinu (2,07 g, 10 mmol) v dimethylformamidu (40 ml).Reakční směs se míchá po dobu dvou hodin a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje postupně vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 2,77 g (výtěžek 97%) 2,4bis—(isopropy11hi o)-6-methyl-3-nitropyridinu v podobě žlutých jehlic. Nitropyridin (1,08 g, 3,77 mmol) se rozpustí ve směsi kyseliny octové (35 ml) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (1,6 ml) a po malých částech se přidá zinek (2,96 g, 45,25 mmol) za chlazní ledem. Míchá se po dobu jedné hodiny. Reakční směs se zfiltruje, filtrát se neutrlizuje vodným roztokem hydrogenuhl i či tanu sodného a extrahuje se chloroformem. Organická vrstva se promyje postupně vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí chromatografií na si1 ikagelovém sloupci (eluční činidlo systém hexan:
ethylacetát 30:1 -> 10:1), čímž se získá 774 mg (výtěžek
80%) 3-amino-2,4-bis(isopropy11hio-6-methy 1 pyridinu v podobě žlutého oleje.
Triethylamin (336 mg, 3,32 mmol) se přidá do roztoku aminopyridinu (774 mg, 3,02 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml), postupně se přikape roztok bromidu bromoctové kyseliny (732 mg, 3,62 mmol) za chlazení ledem a reakční směs se míchá po dobu 17 hodin. Reakční směs se zfiltruje, filtrát se zkoncentruje a zbytek se čistí chromatografií na si1 ikagelovém sloupci (eluční činidlo systém hexan:ethylacetát 10:1), čímž se získá 595 mg (výtěžek 52%) N-[2,4-bis(isopropylthio)-6-methyl-3-pyri dyl]-2-bromacetamidu v podobě bezbarvých práškovitých krystalů.
• 99 9 ·9 ·· ·· • 99 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 ···· • 9 · 9 9 9 9 ··· ··· • 9 · 9 9 · 9 • 99 ·· ··· 9999 99 ··
Způsobem a zpracováním jako podle příkladu 24 za použití N-[2,4-bi s(i sopropylt hi o )-6-methyl-3-pyridyl]-2-bromáčet amidu místo N-[2,4-bi s(met hy11 hi o )-6-met hyl-3-pyr idy1]-2-bromáčet amidu a převedením získaného 2-[4-[2-(benzoxazol-2-ylthio)ethyl ]piperazin-1-yl]-N-[2,4-bi s(i sopropy11 hi o)-6-methyl-3-pyridy1]acetamidu na dihydrochlorid se získá žádaná sloučenina v podobě bezbarvých práškovitých krystalů.
Teplota tání je 159 až 164 °C.
IR (KBr) cm-1: 3421, 2965, 1695, 1502, 1454.
1H-NMR (d6-DMSO) <5 :
1,29-1,35 (12H, m), 2;46 (3H, s), 2,93-3,33 (12H, m),
3,52(2H, t, J=7.0 Hz), 3;61 (1H, m), 3,94 (1H, m),
7,00 (1H, m), 7,30-7,35 (2H, m), 7,57-7,63 (2H, m),
8,16 (1H, s).
EIMS m/z (relativ, intensity): 559 (M+), 125 (100).
Příklad 37
Příprava 2-[4-[2-(benzimidazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-1-yl]N-[2,4-bi s(i sopropylt hi o)-6-met hyl-3-pyri dy1]acet ami du
-[2-(Benz i mi dazol-2-y11h i o)et hylpi peraz i ndi t ri f1uoracetát se získá v podobě bezbarvých práškových krystalů způsobem podle příkladu 22 za použití 2-metkaptobenzimidazolu místo 2-merkaptobenzoxazolu.
Uhličitan draselný (146 mg, 1,08 mmol) se přidá do' shora připraveného roztoku 1 -[2-(benzimidazol-2-y11hio)ethyl piperazi ndi t r i f 1 uoracet át u (160 mg, 0,27 mmol) a N-[2,4-bis(isopro ··
44· • * • 4
4 » ·
• 44 ·4 • 44 4 · 44 4
4 4 4 4 4
44 444 444 • 4 · 4 • «4 4»·4 «4 ·· pylthio)-6-methyl-3-pyridyl]-2-bromacetamidu (100 mg, 0,27 mmol) v acetponitri 1u (5 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu tří hodin. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje se ethylacetatem. Organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelovém sloupci (eluční činidlo systém chloroform:methanol 20:1) a získané krystaly se překrystalují ze systému ether:hexan, čímž se získá 104 mg (výtěžek 70%) žádané sloučeniny v podobě bezbarvých práškových krystalů.
Teplota tání je 186 až 188 °C.
IR (KBr) cm’1: 3197, 2963, 2816, 1660, 1518, 1491.
1H-NMR (CDClj) d:
1,35 (6H, d, J=6,8 Hz), 1,36 (6H, d, J = 6.8 Hz),
2,47 (3H, s), 2,88-3,.05 (8H, m), 3,07 (2H, t, J = 5,4 Hz),
3,30 (2H, t, J = 5,4 Hz), 3?34 (2H, s),
3,51 (1H, sept, J = 6,8 Hz), 4,04 (1H, sept, J = 6,8 Hz),
6,76 (1H, s), 7;19-7,23 (2H, m), 7,51-7,56 (2H, m),
8,34 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intensity): 558 (M+), 125 (100).
Příklad 38
Příprava 2-[4-[2-(benzothiazol-2-ylthio)ethy1]piperazin-1-yl]N-[2,4-bi s(i sopropylthio)-6-methyl-3-pyridyl3acetamiddi hydrochloridu
Postupuje se stejně jako podle příkladu 37 za použití tí 2-merkaptobenzothiazolu místo 2-merkaptobenzimidazolu za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvých krystalů.
Teplota tání je 139 až 142 °C.
IR (KBr) cm-1: 3424, 2962, 1690, 1456, 1428.
* ·· ·· * * • * · ♦ » · • · · • · · * · * ·· ·: · ι • · · • · • · · · · · ·
Μ • < · • 9 ♦ • · · · · · • · ·· ··
1H-NMR (d6-DMSO) δ i
b 31 (6H, d, J = 6,6 Hz) , 1,34 (6H, d, J = 6^6 Hz),
2 J 45 (3H, s), 3,05-3,37 (10H, m), 3,46-3,52 (2H, m),
3; 61 (1H, sept, J = 6,6 Hz), 3,74 (2H, t, J = 7,2 Hz)
3r 93 (1H, sept, J = 6,6 Hz), 6,99 (lH,s),
Λ 37 (1H, m), 7,47 (1H, m), 7,86 (1H, d, J = 8,4 Hz),
7; 96 (1H, d, J = 7,8 Hz) , 8,53 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ;, intensit#): 575 (M+), 125 (100).
Příklad 39
Příprava N-[2,4-bis(isopropylthio)-6-methy 1 -3-pyridy1]-2-[4[2-(7-met hoxykarbonylbenzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-1yl]acetami du
Postupuje se stejně jako podle příkladu 37 za použití tí 7-methoxykarbonyl-2-merkaptobenzoxazol u místo 2-merkaptobenzimi dazol u za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvé amorfní 1át ky.
Teplota tání je 60 až 63 °C.
IR (KBr) cm·1: 3302, 2960, 1726, 1702, 1482.
1H-NMR (CDClj) δ i
1,35 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,36 (6H, d, J = 6,6 Hz), 2,46 (3H,s), 2,62-2.93 (10H, m), 3,14-3.24 (2H, m), 3,46-3,57 (2H, m), 3,96-4.06 (2H, m), 4,00 (3H, s), 6,76 (1H, s), 7,35 (1H, m), 7,76 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,88 (1H, d, J = 7,5 Hz),
8,50 (1H, br s).
EIMS m/z (relative intensity): 617 (M+), 334 (100).
Elementární analýza vypočteno: C 56,38 nalezeno: C 56,30 pro C29H39N5O4S3 H 6,36 N
H 6,25 N
11,34
11,21
S 15,57 S 15,50
4 * ** ‘
100 '· · · · · • »· ·9· ·· • · · Q · · · « · · · ♦ » • - · 9 ··· · ·· • · · · ······· · · · ·
Příklad 40
Pří prava N-(2,4-bi s(isopropy11 hio)-6-methy1-3-pyri dyl]-2-[4[2-(oxazolo[4,5-b]pyridin-2-ylthio)ethyl]piperazin-1-yl]acetamiddihydrochloridu
Postupuje se stejně jako podle příkladu 37 za použití tí 2-merkaptooxazolo[4,5-b]pyridinu místo 2-merkaptobenzimidazolu za získání žádané sloučeniny v podobě žlutých práskovitých krystalů.
Teplota tání je 170 až 172 °C.
IR (KBr) cm’1: 3416, 2967, 1699, 1615, 1496.
1H-NMR (d6-DMS0) <5:
1,31 (6H, d, J = 6,7 Hz), 1,34 (6H, d, J = 6,7 Hz), 2,45 (3H,s), 3,00-3,38 (10H, m), 3,56-3,65 (3H, m),
3.;74 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,94 (1H, sept, J = 6,7 Hz),
6,99 (1H, s), 7,33 (1H, dd, J = 8,0, 4,9 Hz),
8,00 (1H, dd, J = 8,0, 1.4 Hz), 8,44 (1H, dd, J = 4,9, 1,4 Hz), 9,30 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intensity.): 560 (M+), 277 (100).
Příklad 41 .
Příprava 2-[4-[3-(benzoxazol-2-ylthio)propy1]piperazin-1-yl]N-[2,4-bi s(i sopropy11 hio)-6-methyl-3-pyri dyl]acet ami ddi hydrochlori du
Uhličitan draselný (120 mg, 0,88 mmol) se přidá do roztoku 1 -[3-(benzoxazol-2-ylt hi o)propy1] pi peraz i ndi t ri f1uoracet át u (110 mg, 0,22 mmol) a N-[2,4-bis(isopropylthio)-6-methyl-3-pyridyl]-2-bromacetamidu (82 mg, 0,22 mmol) v acetonitrilu (4 ml) a směs se míchá po dobu tří hodin. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promy• ·
- 101 • *· ’ί i : • · * c · · · · je roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí preparativní chromatografií v tenké vrstvě (eluční činidlo systém chloroform :met hanol 20:1) a získaný 2-[4-[3-(benzoxazol-2-ylthio)~ propy1]pi peraz i n-1-y1]-N-[2,4-bi s(i sopropylt h i o)-6-methyl-3pyridyljacetamid se převádí na dihydroch1orid, čímž se získá 71 mg (výtěžek 51%) žádané sloučeniny v podobě bezbarvých práškových krystalů.
Teplota tání je 178 až 181 °C.
IR (KBr) cm'1: 3424, 2964, 1691, 1499, 1454.
1H-NMR (d6-DMS0) <5 :
1,22 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,25 (6H, d, J = 6,6 Hz),
2,17- -2.25 (2H, m), 2,37 (3H, s) , 2,83-3^30 (12H, m),
3,38 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,51 (1H, sept, J = 6^6 Hz),
3,84 (1H, sept, J = 6,6 Hz), 6;90 (1H, s), 7,21-7,28 (2H, m),
7,49- -7.54 (2H, m), 8,94 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intensit#): 573 (M+), 111 (100).
Příklad 42
Příprava 2-[4-[2-(benzoxazol-2-ylt hio)et hy1]pi peraz i n-1-yl]N-(2-methylthio-3-pyri dyl)acetamiddihydrochlori du
Triethylamin (197 mg, 1,95 mmol) se přidá do roztoku 3-amino-2-(methylthio)pyridinu (248 mg, 1,77 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml), postupně se přikape roztok bromacetylbromidu (428 mg, 2,12 mmol) v tetrahydrofuranu (1 ml) a reakční směs se míchá po dobu sedmnácti hodin. Reakční roztok se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí chromatografií na silikage• '9
102
lovém sloupci (za použití jako elučního činidla systému hexan: ethylacetát 5:1), čímž se získá 104 mg (výtěžek 22%) N-(2methylthio-3-pyridyl)-2-bromacetamidu v podobě bezbarvých práškovitých krystalů.
Uhličitan draselný (214 mg, 1,55 mmol) se přidá do roztoku 1-[2-(benzoxazol-2-ylthio)ethyl ]piperazinditrifluoracetátu (190 mg, '0,39 mmol) a N-(2-methy1thio-3-pyridyl)2-bromacetamidu (101 mg, 0,39 mmol) v acetonitrilu (5 ml) a směs se míchá po dobu tří hodin. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí preparativní chromatografi i v tenké vrstvě (eluční činidlo systém chloroform:methanol 20: 1) a získaný 2-[4-[2-(benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-1yl]-N-(2-methylthio-3-pyridyl)acetamid se převede na dihydrochlorid, čímž se získá žádaná sloučenina v podobě bezbarvých práškovitých krystalů.
Teplota tání je 186 až 189 °C.
IR (KBr) cm-1: 3424, 2926, 2553, 1702, 1504, 1453.
1H-NMR (CD30D) δ :
2,65 (3H, s), 3,26-3,37 (5H, m), 3,60-3,80 (7H, m),
3,79 (2H, s), 7,31-7,38 (3H, m), 7,55 (1H, m), 7,61 (1H, m),
8,13 (1H, m), 8,38 (1H, m). ,
EIMS m/z (relativ, intensity): 443 (M+), 125 (100).
Příklad 43
Příprava 2-[4-(2-(benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-1-yl]N-(2-methyl-6-met hy11 hio-3-pyri dyl)acetami du
Postupuje se stejně jako podle příkladu 42 za pou- 103 * ·« «· · * » ♦ · • '♦ · • · «' · · 9 9 • · 99 9 9 ί»
9 : 5 • · · »· žití 3-amino-2-methyl-6-(methy1thio)pyridinu místo 3-amino-2(methy11hi o)pyridi nu za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvých práškovitých krystalů.
Teplota tání je 116 až 117 ’C.
IR (KBr) cm1: 3265, 2944, 1670, 1497, 1453.
1H-NMR (CDClj) d:
2,49 (3H, s), 2,54 (3H, s), 2,60-2,80 (8H , s) /
2,82- -2.95 (8H, m), 3,12-3,24 (2H, m), 3,4 3-3/ 57 (2H, m)
7,04 (1H, d, J = 8; .6 Hz), 7,22-7,.32 (2H, m),
7 j 44 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,58 (1H, d, J = 7/3 Hz),
8,30 (1H, d, J = 8, ,6 Hz), 9,20 (1H, br s) •
EIMS m/z (relativ,. intensity): 457 (M+), 125 (100).
Elementární analýza pro C22H27N5O2S2 . 0,4 H2O vypočteno: C 56,85 H 6,03 N 15,07 S 13,80 nalezeno: C 56,94 H 5,90 N 14,94 S 13,65
Příklad 44
Příprava 2-[4-[2-(benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-1-yl]N-(6-methyl-2-methylthio-3-pyri dyl)acetami ddi hydrochl ori du
Postupuje se stejně jako podle příkladu 42 za použití 3-amino-6-methyl-2-(methylthio)pyridinu místo 3-amino-2(methylthio)pyridinu za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvých práškovitých krystalů.
Teplota tání je 200 až 203 °C.
104 < ·· · ·· ·· ·· • « * »· » · · · · · ··· φ · φ··φ • · · · > < ······· • φφ φ φ · · ·· φφ φφφ φφφφ φ* φφ
IR (KBr) cm1: 3416, 2924, 1698, 1507, 1455.
1H-NMR (dj-DMSO) δ:
2,42 (3H, s), 2,49 (3H, s), 3,05-3,13 (4H, m),
3,22-3,30 (4H, m), 3.38 (2H, t, J = 7,4 Hz),
3^49 (2H, s), 3,70 (2H, t, J = 7,4 Hz),
6,94 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,25-7,31 (2H, m) ,
7,52-7,60 (2H, m), 7,68 (1H, d, J = 7,9 Hz), 9,32 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ · intensit ): 457 (M+), 125 (100).
Přiklad 45
Příprava 2-[4-[2-(benzoxazol-2-y1thio)ethyl]piperazin-1-yl]N-(2,4-dimethoxy-6-methyl-3-pyridyl)acet amidu
Postupuje se stejně jako podle příkladu 42 za použití 3-amino-2,4-dimethoxy-6-methylpyridinu místo 3-amino-2(methylthio)pyridinu za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvých práškovitých krystalů.
Teplota tání je 113 až 115 °C.
IR (KBr) cm1: 3326, 2944, 1698, 1600, 1504.
1H-NMR (CDClj) δ :
2,42 (3H, s), 2,57-2,97 (10H, m), 3,13-3,22 (2H, m),
3,45-3,57 (2H,m), 3,84 (3H, s), 3,91 (3H, s), 6,42 (1H, s),
7,22-7,31 (2H, m), 7,44 (1H, m), 7,58 (1H, m),
8^.22 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intensity): 471 (M+), 307 (100).
Elementární analýza vypočteno: C 58,58 nalezeno: C 58,54
pro C23H29N5O4S
H 6,20 N 14,85
H 6,24 N 14,88
S 6,80 S 6,79
ňftífcií·..
105
·· ·* • » · ♦ · · • · · · · · · · ·· ··
Pří k1 ad 46
Příprava 2-[4-[2-(benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-1-yl]N-(4,6-bis(methylthio)-5-pyrimidyl)acetamidu
Triethylamin (78 mg, 0,8 mmol) se přidá do roztoku 4,6-bis(methy11hi o)-5-aminopyri midi nu (120 mg, 0,7 mmol) v tetrahydrofuranu (2 ml) při teplotě místnosti, přikape se bromacetylbromid (141 mg, 0,7 mmol) a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny. Za míchání se přidá další stejné množství triethylaminu a bromacetylbromidu v průběhu jedné hodiny. Reakční roztok se zředí vodou a extrahuje se etherem. Organická vrstva se promyje postupně vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí chromatografií na si1 ikagélovém sloupci (20 g silikagelu, za použití jako elučního činidla systému hexan:aceton 5: 1), čímž se získá 78 mg (výtěžek 40%) N-[4,6-bis(methylthio-5pyrimidyl)-2-bromacetamidu v podobě bledě žlutých krystalů.
Uhličitan draselný (104 mg, 0,75 mmol) se přidá dotroztoku 1-[2-(benzoxazol-2-ylthio)ethý’l]piperazinditri fluor acet átu (123 mg, 0,25 mmol) v acetonitrilu (3 ml) a shora připraveného N-[4,6-bis(methy1thio-5-pyrimidy1)-2-bromacetamidu (78 mg, 0,25 mmol) a směs se míchá při teplotě 50 °C po dobu jedné hodiny. Reakční směs se extrahuje etherem. Organická vrstva se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí preparativní chromatografií v tenké vrstvě (eluční činidlo systém chloroform.-methanol 50:1), čímž se získá žádaná sloučenina v podobě bledě žlutách jehlic.
Teplota tání je 171 až 172 °C.
106
9,
99 ··
9 9 9 9 9 · · · 9
9 9·9 99 9 · 9
9999 ·9 99
IR (KBr) cm-1: 3441, 3280, 1699, 1528, 1412. 1H-NMR (CDClj) Ó :
2,54 (6H, S)z 2,63-2,80 (8H, m), 2,86 (2H, t, J = 6;8 Hz),
3,21 (2H, s) , 3,49 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,22-7,32 (2H, m),
7,44 (1H, m), 7,59 (1H, m), 8,67 (1H, s), 8,67 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ,, intensita): 489 (M+-l), 339 (100). Elementární analýza pro C21H26N6O2S3 vypočteno: C 51,41 H 5,34 N 17,13 S 19,60 nalezeno: C 51,42 H 5,45 N 16,90 S 19,41
Příklad 47
Příprava 2-[4-[2-(benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-1-yl]N-(2,4,6-trimethyl-3-pyridyl)acetamidu
Postupuje se stejně jako podle příkladu 42 za použití 3-amino-2,4,6-trimethylpyridinu místo 3-amino-2-(methylthio)pyridinu za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvých práškovitých krystalů.
Teplota tání je 159 až 160 °C.
IR (KBr) cm-1: 3262, 2943, 1666, 1500,‘1453.
1H-NMR (CDC13) δ :
2,21 (3H, s), 2,46 (3H, s), 2,51 (3H,S), 2,65-2,80 (8H, m),
2,89 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,22 (2H, s),
3,51 (2H, t, J = 6,9 Hz), 6,94 (1H, s), 7,22-7.,31 (2H, m),
7,44 (1H, m), 7,59 (1H, m), 8,66 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intensita.): 439 (M+), 163 (100).
- 107 • · · · · · 4 • · * ·· · « • · « ··· ·· »· · ·· 4 • <
·· · ·
S 7,24 S 7,16
Elementární analýza pro C23H29N5O2S vypočteno: C 62,33 H 6,69 N 15,80 nalezeno: C 62,26 H 6,68 N 15,62
Příklad 48
Příprava 2-[4-[2-(benzoxazol-2-ýlt hi o)et hy 1 ]piperazin-1-yl ]N-(2,4,6-t r i i sopropy1feny1)acet ami du
Triethylamin (111 mg, 1,1 mmol) se přidá do roztoku 2,4,6-triisopropylani 1 i nu' (219 mg, 1,0 mmol) ve chloroformu (3 ml) a postupně se přikape bromacety1bromid (222 mg, 1,1 mmol) za chlazení ledem a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny. Reakční roztok se zkoncentruje a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje postupně zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí chromatografií na si 1 ikagelovém sloupci (15 g silikagelu, za použití jako el.učního činidla systému hexan:aceton 5:1), následovanou překrystalováním ze systému hexamether, čímž se získá 275 mg (výtěžek 81%) 2-brom-N-(2,4,6-tri isopropy1feny1)cetamidu v podobě bezbarvých jehlic.
Uhličitan draselný (124 mg, 0,9 mmol) se přidá do roztoku 1-[2-(benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazinditrifluoracetátu (147 mg, 0,3 mmol) v acetonitrilu (5 ml) při teplotě místnosti, přidá seshora připravený anilid (102 mg, 0,3 mmol) a směs se míchá po dobu čtyř hodin. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje postupně vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu (12 g silikagelu, eluční činidlo systém hexan:aceton 5:1) a překrystalováním ze systémů hexan: aceton, čímž se získá 75 mg (výtěžek 48%) žádané sloučeniny
- 108
v podobě bezbarvých jehlic.
Teplota tání je 160 až 163 °C.
IR (KBr) cm’1: 3433, 3239, 1666, 1498, 1455.
1H-NMR (CDClj) Ó:1
1.21 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,24 (6H, d, J = 6,0 Hz),
2r60-2,76 (8H,m), 2,84 (2H, t, J = 6,8 H),
2,89 (1H, sept, J = 6,0 Hz), 2,98 (2H, sept, J = 6,8 Hz),
3.21 (2H, s), 3,49 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,03 (2H, s),
7,22-7,31 (2H, m), 7,44 (1H, m), 7,58 (1H, m),
8,67 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intensit#;): 522 (M+, 100).
Elementární analýza pro C3OH42N4O2S vypočteno: C 68,93 H 8,10 N 10,72 S 6,13 nalezeno: C 68,89 H 8,05 N 10,64 S 6,11
Příklad 49
Příprava 2-[4-[2-(benzimidazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-1-yl]N-(2,4,6-tri isopropylfenyl)acetamidu
Postupuje se stejně jako podle příkladu 48 za použití 2-merkaptobenzimidazolu místo 2-merkaptobenzoxazolu za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvých krystalů.
Teplota tání je 217 až 218 °C.
IR (KBr) cm1: 3440, 3292, 2959, 1670, 1498.
1H-NMR (CDClj) d :
1,22 (12H, d, J = 7,1 Hz), 1,25 (6H, d, J - 7,1 Hz),
2,74-2.97 (11H, m), 2,99 (2H, sept, J = 7,1 Hz)
3,24-3.27 (2H, m), 3,35 (2H, s), 7z04 (2H, s),
109
7^19-7,24 (2H, m), 7,37 (1H, m), 7,65 (1H, m),
8^43 (1H, br s).
EIMS ml z (relativ,: intensity): 521 (M+), 372 (100).
Elementární analýza pro C30H43N50S vypočteno: C 69,06 H 8,31 N 13,41 S 6,14 nalezeno: C 69,18 H 8,31 N 13,16 S 6,14
Příklad 50
Příprava 2-[4-[2-(benzothiazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-1-yl]N-( 2,4,6-t r i i sopropy1feny1)acet ami du
Postupuje se stejně jako podle příkladu 48 za použití 2-merkaptobenzothiazolu místo 2-merkaptobenzoxazolu za získáni žádané sloučeniny v podobě bezbarvých krystalů.
Teplota tání je 117 až 118 °C.
IR (KBr) cm'1: 3435, 3263, 1683, 1668, 1493.
1H-NMR (CDClj) <5 :
1,21 (12H, d, J = 7,1 Hz), 2,24 (6H, d, J = 7^1 Hz),
2,60-2,77 (8H, m), 2,83 (2H, t, J = 7,3 Hz),
2,89 (1H, sept, J = 7^1 Hz), 2,98 (2H, sept, J = 7,1 Hz)
3,22 (2H, s), 3.54 (2H, t, J = 7Z3 Hz), 7z03 (2H, s),
7,29 (1H, m), 7Z41 (1H, m), 7,76 (1H, m), 7, 85 (1H, m),
8,56 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ; intensita.): 538 (M+), 359 (100).
Elementární analýza pro C3 0 H4 2 N4 OS2
vypočteno: C 66,88 H 7,86 N 10,40 S 11,90
nalezeno: C 66,65 H 7,79 N 10,15 S 11,79
110
··· · · · · ·· ·· • · · · • · · · • ·· · · · • · · · · ·
Pří klad 51
Příprava 2-[4-[2-(7-methoxykarbonylbenzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-1-y1]-N-(2,4,6-tri isopropylfeny1)acetamidu
Postupuje se stejně jako podle příkladu 48 za použití 7-methoxykarbonyl-2-merkaptobenzoxazolu místo 2-merkaptobenzoxazolu za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvých krystalů.
Teplota tání je 153 až 155 °C.
IR (KBr) cm-1: 3427, 3248, 1723, 1664, 1501.
1H-NMR (CDC13) d:
1,21 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,24 (6H, d, J = 6,8 Hz),
2,60- -2.74 (8H, m), 2,85 (2H, t, J = 6,8 Hz),
2,86 (1H, sept, J = 6,8 Hz),
2,98 (2H, sept, J = 6.8 Hz), 3,21 (2H, s),
3,51 (2H, t, J=6.8 Hz), 4,00 (3H, s), 7,03 (2H, s),
7,35 (1H, t, J = 7.8 Hz) ' 77 (1H, dd, J = 7,8,1,
7.88 (1H, dd, J = 7,8, 1 ,2 H z), 8.56 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intensita): 580 (M+), 373 (100).
Elementární analýza pro C32H44N4O4S vypočteno: C 66,18 H 7,64 N 9,65 S 5,58 nalezeno: C 66,27 H 7,63 N 9,46 S 5,52
Příklad 52
Příprava 2-[4-[2-(oxazolo[4,5-b]pyridin-2-ylthio)ethyl]piperazin-1-yl]-N-(2,4,6-triisopropylfenyl )acetamidu
Postupuje se stejně jako podle příkladu 48 za použiti 2-merkaptooxazolo(4,5-b]pyridinu místo 2-merkaptobenzoxazolu za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvých jehlic.
- 111 ·· '· ·
Teplota táni je 144 až 145 °C.
IR (KBr) cm'1: 3434, 3247, 2959, 1668, 1490.
1H-NMR (CDClj) d:
1,21 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,24 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,62-2.76 (8H, m), 2,84-2,94 (3H, m),
2,98 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,22 (2H, s),
3,56 (2H, t, J = 6,7 Hz), 7,03 (2H, s),
7,19 (1H, dd, J = 8.1, 4,9 Hz), 7,70 (1H, dd, J = 8,1, 1,5 Hz), 8,46 (1H, dd, J = 4,9, 1.5 Hz), 8,56 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ., intensity): 523 (M+), 372 (100). Elementární analýza pro C29H41N5O2S vypočteno: C 66,51 H 7,89 N 13,37 S 6,12 nalezeno: C 66,55 H 7,94 N 13,21 S 6,13
Příklad 53
Příprava 2-[4-[3-(bezoxazol-2-y11hi o)propy1]piperazin-1-yl]-N(2,4,6-triisopropylfenyl)acetamidu
Postupuje se stejně jako podle příkladu 22 za použití 1-(3-hydroxypropyl)piperazinu místo 1-(2-hydroxyethyl)piperazinu za získání 1-[3-(benzoxazol-2-ylthio)propyl]piperazinditrifluoracetátu a za stejných reakčních podmínek a postupů jako podle příkladu 48 se získá žádaná sloučenina v podobě bezbarvých krystalů.
Teplota tání je 125 až 127 °C.
• ·
9
- 112 • 99
9 9
99·9 9 9 9
9·
999 ·9·
9
99
IR (KBr) cm’1: 3429, 3234, 2958, 1663, 1503.
1H-NMR (CDClj) d:
1,21 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1.24 ) (6H, d, J =
2,04 (2Η, quint, J = 7,1 Hz), 2,51-2,56 (6Η, m),
2^72-2.76 (4Η, m), 2,89 (1Η, sept, J = 6,8 Hz),
2,98 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,22 (2H, s),
3,38 (2H, t, J = 7,1 Hz), 7,03 (2H, s),
7,21-7.32 (2H, m), 7,44 (1H, m), 7,59 (1H, m),
8,58 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ,; intensity): 536 (M+, 100).
Elementární analýza pro C31H44N4O2S vypočteno: C 69,37 H 8,26 N 10,44 S 5,97 nalezeno: C 69,28 H 8,28 N 10,43 S 5,98
Příklad 54
Příprava 2-[4-[3-(benzimidazol-2-ylthio)propyl]pi peraz in-1y 1 ]-N-( 2,4,6-tri isopropy1feny1)acetamidu
Postupuje se stejně jako podle příkladu 53 za použití '2-merkaptobenzímidazolu místo 2-merkaptobenzoxazolu za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvých krystalů.
Teplota tání je 229 až 231 °C.
IR (KBr) cm-1: 3433, 3261, 2961, 1654.
1H-NMR (CDClj) d:
1,22 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,25 (6H, d, J = 6,8 Hz),
2,02 (2H, quint, J = 6,5 Hz), 2,58-2,68 (6H, m),
2,84-2.92 (5H, m), 2,99 (2H, sept, J = 6,8 Hz),
3,31 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,32 (2H, s), 7,04 (2H, s),
113 • ·· • · · · • · · ; ·
-· · · · • · » ··· ·· ··· · ·· · ·· •·· • · · • ·
7,17-7,24 (2H, m), 7,38 (ΙΗ,'Πΐ), 7,65 (1H, m),
8,50 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ,, intensita): 535 (M+), 139 (100).
Elementární analýza pro C31H45N5OS vypočteno: C 69,49 H 8,47 N 13,07 S 5,98 nalezeno: C 69,41 H 3,44 N 12,82 S 5,90
P ř í k1 ad 5 5
Příprava 2-[4-[3-(benzothiazo1-2-y11hio)propyl]pi perazi n-1y1]-N-(2,4,6-t ri i sopropylfeny 1)acet ami du
Postupuje se stejně jako podle příkladu 53 za použití 2-merkaptobenzothiazolu místo 2-merkaptobenzoxazolu za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvých krystalů.
Teplota tání je 107 až 108 °C.
IR (KBr) cm'1:’ 3436, 3227, 2956, 1669.
1H-NMR (CDClj) Ó :
1,21 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,24 (6H, d, J = 6,8 Hz),
2,03 (2H, quint, J = 7.1 Hz), 2,50-2,55 (6H, m),
2,72-2.76 (4H, m), 2,89 (1H, sept, J = 6,8 Hz),
2,99 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,22 (2H, s),
3.41 (2H, t, J = 7,1 Hz), 7,03 (2H, s), 7,29 (1H, m),
7.41 (1H, m), 7,76 (1H, m), 7,85 (1H, m), 8,59 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ,, intensit^): 552 (M+), 385 (100).
Elementární analýza pro C31H44N4OS2 vypočteno: C 67,35 H 8,02 N 10,13 S 11,60 nalezeno: C 67,20 H 8,08 N 10,01 S 11,59
• 9
114
9 9 9
9·
Příklad 56
Příprava 2-[4-[3-(7-methoxykarbonylbenzoxazol-2-ylthio)propy1 ]piperazin-1-yl]-N-(2,4,6-tri isopropylfenylJacetamidu
Postupuje se stejně jako podle příkladu 53 za použití 7-methoxykarbonyl-2-merkaptobenzoxazol u místo 2-merkaptobenzoxazolu za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvých j eh1 i c.
Teplota tání je i 37 až 139 ’C.
IR (KBr) cm“1: 3433, 3260, 1727, 1661, 1505.
1H-NMR (CDClj) d:
1,21 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,24 (6H, d, J = 6,8 Hz),
2,06 (2H, quint, J = 7,1 Hz), 2,52-2,57 (6H, m),
2,73-2,76 (4H, m), 2,89 (1H, sept, J = 6,8 Hz),
2,99 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,22 (2H, s),
3,40 (2H, t, J = 7,1 Hz), 4,00 (3H, s), 7,03 (2H, s),
7,35 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,77 (1H, dd, J =7,8, 1,2 Hz),
7;88 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 8,58 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intensita.): 594 (M+), 348 (100).
Elementární analýza pro C33H46N4O4S vypočteno: C 66,64 H 7,79 N 9,42 S 5 39 nalezeno: C 66,49 H 7,84 N 9,12 s 5.’27
Příklad 57
Příprava 2-[4-[3-(oxazolo[4,5-b]pyridin-2-ylthio)propyl]Perazin-1-yl ]-n-(2,4)6-triisopropylfenyl)acetamidu
Postupuje se stejně jako podle příkladu 63 za použití 2-merkaptooxazolo[4,5-b]pyridinu místo 2-merkaptobenzoxazolu za získání žádaně slouíeniny v podobě bezbarvých krystalů.
115 • · ··· • ·· ·· · • · • · • · • · · · · ·· ·· · · · · • · · · • · · · · · • · ·· ··
Teplota táni je 156 až 157 ’C.
IR (KBr) cm'1: 3433, 3248, 2958, 1662, 1496.
1H-NMR (CDClj) Ó :
1,21 (12H, d, J = 7,1 Hz), 1,24 (6H, d, J = 7,1 Hz),
2,08 (2H, quint, J = 7,1 Hz), 2,50-2,56 (6H, m),
2,72-2.76 (4H, m), 2,89 (1H, sept, J = 7,1 Hz),
2,99 (2H, sept, J = 7,1 Hz), 3,22 (2H, s),
3,43 (2H, t, J = 7,1 Hz), 7,03 (2H, S), (1H, dd, J = 8,1, 5.1 HZ), 7,69 (1H, dd, J = 8,1 1,5 Hz),
8,45 (1H, dd, J = 5,1, 1-5 Hz), 8,59 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ,, intensity): 537 (M+), 139 (100). Elementární analýza pro C3OH43N5O2S vypočteno: C 67,01 H 8,06 N 13,02 S 5,96 nalezeno: C 67,13 H 8,12 N 12,88 S 6,02
Příklad 58
Příprava 2-[4-[2-(benzoxazol-2-y11hi o)ethyl]pi perazin-1-y1]-N(2,6-di i sopropy1-3-nitrofenyl) acet ami du
2-Brom-N-(2,6-diisopropy1fenyl)acetamid (5,96 g, 20 mmol) se rozpustí v koncentrované kyselině sírové (100 ml) za chlazení ledem, přikape se roztok dýmavé kyseliny dusičné (1,51 g, 24 mmol) v koncentrované kyselině sírové (10 ml) a reakční směs se míchá po dobu 10 minut. Reakční roztok se vlije do ledové vody, vyloučené látky se odfiltrují a roztok se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje postupně vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se překrystaluje ze systému aceton:hexan, čímž se získá 6,52 g (výtěžek 95%) 2-brom-N-(26-diisopropyl-3-nitrofenyl)cetamidu v podobě bledě žlutých jehlic.
- 116 «·· · ··· ·· ·· • * « · • » · · • ··· ··· • · ·♦ «·
Postupuje se stejně jako podle příkladu 1 za použití 2-brom-N-(2,6-diisopropyl-3-nitrofenyl)acetamidu místo 2-bromN-(2,6-di isopropy1feny1)acetamidu za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvých krystalů.
Teplota tání je 143 až 145 °C.
IR (KBr) cm'1: 3432, 3293, 1663, 1527, 1496.
1H-NMR (CDCIjO 6:
1,21 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,33 (6H, d, J = 7,2 Hz),
2,63-2.70 (4H, m), 2,74-2,78 (4H, m), 2,85 (2H, t, J = 6,8 Hz),
2,99 (1H, sept, J=6,9 Hz), 3,23 (2H, s),
3,25t(lH, sept, J=7,2 Hz), 3,49 (2H, t, J=6,8 Hz),
7,22-7.31 (2H, m), 7,30 (1H, d, J =8,5 Hz),
7,44 (1H, m), 7,48 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,59 (1H, m),
8,81 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ intensita): 525 (M+), 375 (100).
Elementární analýza pro C27H35N5O4S vypočteno: C 61,69 H 6,71 N 13,32 S 6,10 nalezeno: C 61,62 H 6,70 N 13,15 S 6,14
Příklad 59
Příprava 2-[4-[2-(benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-1-yl]-N(2,6-d i i sopropy1-3-d i met hylami nofeny1)acet ami du
Zinek (8,37 g, 128 mmol) se přidá do roztoku 2-[4-[2-(benzoxazol-2-ylthio)ethyl]pi perazi n-1-yl]-N-(2,6-di i sopropyl-3nitrofenyl)acetamidu (3,36 g, 6,4 mmol) v kyselině octové (35 ml) za chlazení ledem a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 5 minut. Reakční roztok se zředí ethylacetátem, zfiltruje se přes celite a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se zředí vodou, hodnota pH se nastaví na 10 uhličitanem draselným a roztok se extrahuje methylenchloridem. Organická . · · • · • 9 • ·
- 117 *·
• · • ·
9 · « vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se uhličitanem draselným, rozpouštědlo se odpaří a získané surové krystaly se překrystalují ze systému aceton:hexan, čímž se získá 2,90 g (výtěžek 91%) 2-[4-[2-(benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-1-yl]-N-(3-ami no-2,6-d i i sopropy1)acet ami d v podobě bezbarvých jehlic.
Roztok acetamidu (24S mg, 0,5 mmol) v acetonitrilu (2 ml) se přidá při teplotě místnosti a postupně se přidá roztok 37% vodného roztoku formaldehydu (405 mg, 5,0 mmol) v acetonitrilu (1 ml), roztok natriumkyanoborhydridu (126 mg, 2,0 mmol) v acetonitrilu (2 ml) a v kyselině octové (0,1 ml) a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny. Reakční roztok se zkoncentruje, zředí se vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje postupně vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se. bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí preparát ivní chromatografií v tenké vrstvě (za použití jako elučního činidla systému ch1oroform:methanol 20:1) a získané krystaly se překrystalují ze systému aceton: hexan, čímž se získá 100 mg (výtěžek 33%) žádané sloučeniny v podobě bezbarvých jehlic.
Teplota tání je 159 až 161 °C.
IR (KBr) cm1: 3432, 3302, 2936, 1667, 1500.
1H-NMR (CDClj) δ i
1,18 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,30 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,61 (6H,s), 2,63-2,67 (4H, m), 2,74-2,78 (4H, m), 2,85 (2H, t, J = 6?8 Hz),
2,92 (1H, sept, J = 6,8 Hz), 3,21 (2H, s),
3,49 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,77 (1H, sept, J = 6,8 Hz),
7,16 (2H, s) 7,21-7,30 (2H, m),7,44 (1H, m) , 7,.59 (1H, m),
8,74 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intensita.): 523 (M+), 323 (100).
• · • ·
• · · · ·· · ··· • ·
Elementární analýza pro C29H41N5O2S vypočteno: C 66,51 H 7,89 N 13,37 S 6,12 nalezeno: C 66,28 H 7,95 N 13,35 S 6,11
Příklad 60
Příprava 2-[4-[2-(benzoxazo1-2-ylthio)ethyl3piperazin-1-yl]-N[2,6-diisopropyl-3-(methylthio)fenyl]acetamidu
Isoamylnitrit (1 ml) se pomalu přikape do roztoku N-[3-amino-2,6-diisopropylfenyl]-2-[4-(2-hydroxyethyl)pipera z in-1-yl]acetamidu (500 mg) v di methy1disulfidu (10 ml) za zahřívání a míchání při teplotě 110 °C a reakční směs se míchá při téže teplotě po dobu 20 minut. Reakční roztok se nechá vychladnout a zkoncentruje se. Získaný zbytek se čistí chromatografií na. si 1 i kagelovém sloupci (za použití jako .elučního činidla systému ch1oroform:methanol 20:1), čímž se získá 370 mg (výtěž.ek 68%) N-[2,6-diisopropyl-3-(methylthio)fenyl]-2-[4-(2hydroxyethyl)piperazin-1-yl]acetamidu.
Způsobem stejným jako podle příkladu 1 se za použití N[2,6-di i sopropyl-3-(met hyl t h i o) feny 1 ]-2-[4-(2-hydroxyethyl ).piperazin-1-yl]acetamidu místo N-(2,6-diisopropylfenyl)-2-[4-(2hydroxyethyl)piperazin-1-yl]acetamidu získá žádaná sloučenina v podobě bledě žlutých práškovitých krystalů.
Teplota tání je 148 až 150 °C.
IR (KBr) cm·1: 3286, 2960, 2817, 1664, 1499, 1455.
1H-NMR (CDClj) d:
1,12-1^27 (6H, m), 1,28-1,44 (6H, m), 2,43 (3H, s),
2,59-2,79 (9H, m), 2,81-2,88 (2H, m),
2j92 (1H, sept , J = 6,8 Hz), 3?21 (2H, s),
3,49 (2H, t, J = 6,6 Hz), 7f16-7?30 (4H, m),
7,43 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7;58 (1H, d, J = 7,3 Hz), • · • · • ·
- 119 • ·· ····
8.73 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ intensit ): 526 (M+), 56 (100).
Elementární analýza pro C28H38N4O2S2 ·. 0,4 H2O vypočteno: C 62,98 H 7,32 N 10,49 nalezeno: C 62,79 H 7,32 N 10,76
Příklad 61
Příprava 2-[4-[2-(benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-1-yl]-N(2,6-di isopropyl-3-hydroxyfenyl)acetamidu
2-[4-[2-(Benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-1-yl]-N-(3amino-2,6-diisopropyl fenyl)acetamid (198 mg, 0,4 mmol) se rozpustí v 6% vodném roztoku kyseliny sírové (3,4 ml), přidá se vodný roztok (0,8 ml) dusitanu sodného (35 mg, 0,5 mmol) při teplotě 0 °C a směs se míchá při této teplotě po dobu 30 minut . Reakční roztok se pomalu přikape do vroucí vody (40 ml), která se zahřívá a míchá při vnější teplotě 140 °C. Deset minut po ukončeném přikapávání se reakční roztok nechá vychladnout, neutralizuje se hydrogenuhli čitanem sodným a extrahuje se chloroformem. Organická vrstva se promyje postupně vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí preparativní chromatografíí v tenké vrstvě (za použití jako elučního činidla systému chloroform:amoniakem nasycený methanol 20:1), čímž se získá 178 mg (výtěžek 89%) žádané sloučeniny, která se překrystaluje ze systému ethanol:hexan, čímž se získají bezbarvé jehlice.
Teplota tání je 96 až 98 °C.
IR (KBr) cm’1: 3282, 2958, 1667, 1499, 1454.
1H-NMR (CDC13) δ :
1,16 (6H, d, J = 7,1 Hz), 1,34 (6H, d, J = 7,1 Hz),
2,60-2,78 (8H, m), 2,84 (2H, t, J = 6,8 Hz),
9
9 • 9
- 120 • · · · · ^9 9 9 999
2,,89
3,20
6,65
7,24
7.43 ι
8,70
EIMS (2H, sept, J = 7,1 Hz), 3,14 (2H, t, J - 6;® Hz) (2H, S), 3,49 (2H, t, J = 6,8 Hz), 5,31 (1H, br s), (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,3 Hz), (1H, td, J-8,5, 1,4 HZ), 7,28 (1H, td, J = 8,5, 1,4 Hz) (1H, dd, J 8,5, 1,4 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 8,5, 1,4 Hz) (1H, br s).
m/z (relativ,, intensitg.): 496 (M+), 125 (100).
Elementární analýza pro C27H36N4O2S vypočt eno: nalezeno:
C 65,29 C 64,65
H 7,31 H 7,32
N 11,28 N 11,16
S 6,46 S 6,36
Příklad 62
Příprava 2-[4-[2-(benzoxazol-2-ylt hio)et hyl]pí peraz i n-1-yl]-N(2,6-d i i sopropyl-3-mesy1oxyfeny1)acet ami du
Met hansu 1fony1ch 1 orid (103 mg, 0,9 mmol) se přidá do roztoku 2-[4-[2-(benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-1-yl]-N-(2,6;diisopropyl-3-hydroxyfenyl)acetamidu (149 mg, 0,3 mmol) a triethylaminu (91 mg, 0,9 mmol) v tetrahydrofuranu (2 ml) za chlazení ledem a reakční směs se míchá po dobu 30 minut. Přidá se další triethylamin (46 mg, 0,45 mmol) a methansulfonylchlorid (52 mg, 0,45 mmol) a reakční směs se míchá po dobu dalších 20 minut. Reakční roztok se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje postupně vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí chromatografií na si 1 ikagelovém sloupci (20 g silikagelu, za použití jako elučního činidla systému chloroform:methanol 20:1) a surové krystaly překrystaluji ze systému aceton:hexan, čímž se získá 120 mg (výtěžek 70%) žádané sloučeniny v podobě bezbarvých krystalů.
Teplota tání je 164 až 166 °C.
IR (KBr) cm-1: 3433, 3273, 1668, 1455, 1450.
1H-NMR (CDClj) δ :
• · • · • ··
- 121 • · · • · · ·· · ··
1,19 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,33 (6H / d, J = 7,3 Hz) /
2,65- 2,81 (8H, m), 2,86-2,90 (2H, m),
2,94 (1H, sept, J = 6,8 Hz), 3,22 (5H, S)z
3,34 (1H, sept, J = 7,3 Hz), 3^51 (2H, t, J = 6;7 HZ) ,
7,21 (1H, d, J=8,5 Hz) , 7,23-7,31 (2H, m),
7.39 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,44 (1H, m) , 7,58 (1H, m),
8,72 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intensity): 574 (M+), 410 (100).
Elementární analýza pro C28H38N4O5S2 . 0,2 H2O
vypočt eno: C 58,15 H 6,69 N 9,69 S 11,09
nalezeno: C 58,18 H 6,63 N 9,74 S 1 1 ,05
Příklad 63
Příprava 2-[4-[2-(benzoxazol-2-y1thi o)et hyl]pi peraz i n-1-yl]-N(2,6-di i sopropy1-3-acety1oxyfeny1 )acetamidu
Acetanhydrid (2 ml) se přidá do roztoku 2-[4-[2-(benzoxazol -2-y11 hi o)et hyl]pi perazi n-1-yl]-N-(2,6-di i sopropyl-3-hydroxyfenyl)acetamidu (176 mg, 0,354 mmol) v pyridinu (1 ml) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 90 minut. Reakční roztok se neutralizuje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje postupně vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí chromatografi i na si1 ikagelovém sloupci (20 g silikagelu, za použití jako elučního činidla systému chloroform:methanol 30:1—> 20:1) a surové krystaly se překrystaluji ze systému aceton:hexan čímž se získá 140 mg (výtěžek 73%) žádané sloučeniny v podobě bezbarvvých jehlic.
Teplota tání je 129 až 131 °C.
IR (KBr) οπι-1: 3436, 3291, 1760, 1665, 1499.
1H-NMR (CDClj) δ :
1,20 (6H, d, J= 6,8Hz), 1,26 (6H, d, J = 7,1 Hz), 2,32 (3H,s),
• ·
- 122
2 ,64· -2.81 (8H, m), 2,86-2,92 (2H, m),
2 I95 (1H, sept, J = 6,8 Hz), 3,11 (1H, sept, J = 7,1 Hz),
3 ,22 (2H, s), 3,51 (2H, t, J = 7,0 Hz) r
6 ,98 (1H, d, J = 8, 5 Hz), Ί, 18 (1H, d, J - 8,5 Hz),
7 ,23· -7.33 (2H, m), 7,44 (1H, m), 7.59 (1H, m),
8 .60 / (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intensit#): 538 (M+), 388 (100).
Elementární analýza pro C29H38N4O2S vypočteno: C 64,02 nalezeno: C 63,64
H 7,15 N H 7,10 N
0,4 H2O
10,30 ,S 5,89 10,23 S 5,92
Příklad 64
Příprava 2-[4-[2-(benzoxazol-2-ylthi o)et hyl ]pi peraz i n-1 -y1]-N(2,6-di i sopropyl-3-methoxyfenyl)acetamiddi hydrochlori du
Hydrid sodný (21 mg, 0,48 mmol) se přidá do roztoku 2-[4[2-(benzoxazol-2-ylt hi o)et hyl]pi perazi n-1 -y1]-N-(2,6-di i sopropyl-3-hyd roxyf enyl ) acet ami du (200 mg, 0,40 mmol) v dimethylformamidu (2 ml) a reakční směs se míchá při teplotě 40 °C po dobu 10 minut. Přidá se jodmethan (68 mg, 0,48 mmol) a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny. Reakční roztok se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí chromatografií na si1 ikagelovém sloupci (za použití jako elučního činidla systému ch1oroform:methanol 50:1), čímž se získá 2-[4-[2(benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-1-yl]-N-(2,6-diisopropyl3-methoxyfenyl)acetamid, který se převede na dihydrochlorid a nechá se vykrystalovát, čímž se získá žádaná sloučenina v podobě bezbarvvých práškovitých krystalů.
Teplota tání je 218 až 222 °C.
IR (KBr) cm-1: 3432, 2963, 1669, 1506, 1454.
1H-NMR (CDjOD) <5:
123 • 99 · · ·· · · . · • · · ! · • · · · 1 · • · · ·!· ·♦·· ··· ·· ··
117 (6H, d, J = 6;8 Hzb i?29 (6H' d/ J = 6?8 HZ^'
2,96 (1H, sept, J = 6.8 Hz), 3,17 (1H, sept, J = 6,8 Hz)
3,47-3,64 (10H, m), 3,67-3,75 (2H, m), 3,81 (2H, s),
4T11 (2H, s), 6,97 (1H, d, J = 8,8 Hz),
7,17 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7.28-7,37 (2H, m),
7,53-7.63 (2H, m)
EIMS m/z (relativ., intensita): 510 (M+), 360 (100).
Elementární analýza pro C28H38N4O3S2 . 2HCL . 0,6 H2O vypočteno: C 56,58 H 6,99 N 9,43 Cl 11,93 nalezeno: C 56,88 H 6,94 N 9,47 01 11,64
Příklad 65
Příprava 2-[4-[2-(benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-1-yl]-N(2,6-d i i sopropyl-3-(2-ethoxyethyloxy)fenyl)acetamidu
2-Bromethylethyl ether (2 ml) a fluorid draselný jakožto katalyzátor na oxidu hlinitém jako nosiči (40%, 225 mg, 1,51 mmol ) se přidá do roztoku 2-(4-- [2-( benzoxazol-2-yl t hio)ethyl]piperazin-1-yl]-N-(2,6-diisopropyl-3-hydroxyfenyl)acetamidu (150 mg, 0,30 mmol) v acetonitrilu (3 ml) a reakční směs se míchá po dobu 41 hodin. Katalyzátor se odfiltruje, filtrát se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí preparativní chromatografií v tenké vrstvě (za použití jako elučního činidla systému chloroform:amoniakem nasycený methanol 20:1) a surové krystaly se překrystalují ze systému ethylacetát:hexan, čímž se získá 120 mg (výtěžek 70%) žádané sloučenina v podobě bezbarvých práškovitých krystalů.
Teplota tání je 100 až 103 eC.
IR (KBr) cm-1: 3282, 2960, 1661, 1498, 1454.
1H-NMR (CDClj) 5 :
1,17 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,23 (3H, t, J = 7,0 Hz),
1,32 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,62- 2,79 (8H, m),
2,86 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,93 (1H, sept, J = 6,9 Hz)
3,19 (1H, sept, J = 6,9 Hz)3j 21 (2H, S)z
3,50 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,59 (2H, q, J = 7,0 Hz),
3,81 (2H, t, J = 5,1 Hz), 4,09 (2H, t, J = 5,9 Hz),
6,83 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7z09 (1H, d, J = 8,7 Hz),
7,22- •7.30 (2H, m), 7,43 (1H, m) ' V 58 (1H, m),
8,56 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intensit#): 568. (M+·).,. Elementární analýza pro C31H44N4O4S 276 (100).
vypočteno: C 65,46 H 7,80 N 9,85 S 5,64
nalezeno: C 65,16 H 7,75 N 9,81 S 5,70
Příklad 66
Příprava 2-[4-[2-(benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-1-yl ]-N(2,6-diisopropyl-3-hydroxy-4-nitrofenyl)acetamidu
Acetylnitrát (145 mg, 0,75 mmol) se přidá do roztoku 2-(4[2-(benzoxazol-2-ylthio)ethyl] pi perazi n-1-yl] -N-(2,6-d i isopropyl-3-hydroxyf enyl ) acet ami du (107 mg, 0,22 mmol) v acetonitrilu (3 ml) za chlazení ledem a reakční směs se míchá po dobu 10 minut. Reakční roztok se zředí vodou, alkalizuje se přidáním vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát se extrahuje chloroformem. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí preparativní chromatografií v tenké vrstvě (za použití jako elučního činidla systému chloroformzmethanol 20:1) a surové krystaly se překrystalují ze systému chloroform:ethylacetát:hexan, čímž se získá 60 mg (výtěžek 51%) žádané sloučeniny v podobě žlutých práškovitých krystalů.
Teplota tání je 139 až 141 °C.
- 125 • ·
·· **a • · · i • · · · • ·· · ··· • · ·· ··
IR (KBr) cm’1: 3256, 2962, 1690, 1480, 1454.
1H-NMR (CDClj) Ó :
1,21 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,38 (6H, d, J = 7,0 Hz), 2,63-2,73 (4H, m), 2,73-2,79 (4H, m), 2,87 (4H, t, J= 6,9 Hz),
2 ,92 (1H, sept, J = 7,0 Hz), 3,20 (1H, sept, J = 7,0 Hz),
3 .22 1 (2H, s), 3 ,50 (2H, t, J = 6,9 Hz) , 7,23-7,32 (2H, m),
7 ,44 (1H, m), 7,58 (1H, m) , 7,93 (1H, s), 8, 83 .(1H, br s),
11,10 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ,, intensity): 541 (M+), 377 (100) .
Elementární analýza pro C2 7 H3 5 Ns Os S
vypočteno: C 59,87 H 6,51 N 12,93 S 5,92
nalezeno: C 59,81 H 6,64 N 12,94 S 5,84
Příklad 67
Příprava 2-[4-[3-(benzoxazol-2-ylthio)propyl]piperazin-1-yl]N-(2,6-diisopropyl-3-nitrofenyl)acetamidu
Uhličitan draselný (226 mg, 1,63 mmol) se přidá do roztoku 1-[3-(benzoxazol-2-ylthio)propyl]piperazinditrifluoracetátu (206 mg, 0,41 mmol) a N-(2,6-diisopropyl-3-nitrofenyl)-2-bromacetamidu (140 mg, 0,41 mmol) v acetonitrilu (5 ml) a směs se míchá po dobu dvou hodin. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Surové krystaly se čistí překrystalováním ze systému ethylacetát:hexan, čímž se získá 179 mg (výtěžek 81%) žádané sloučeniny v podobě bezbarvých práškovitých krystalů. Teplota tání je 156 až 158 °C.
IR (KBr) cm’1: 3277, 2936, 1665, 1499, 1455.
1H-NMR (CDC13) d:
1,21 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,32 (6H, d, J = 6,9 Hz),
2,05 (2H, quint, J = 6,9 Hz), 2,51-2,62 (4H, m),
2,55 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,73-2,79 (4H, m),
126
2,99 (1H, sept, J = 6,9 Hz), 3J 24 (2H, s),
3,25 (1H, sept, J = 619 Hz), 3; 38 (2H, t, J = 6,9 Hz),
7,24- 7.31 (2H, m), 7,30 (1H, d, J = 8,7 Hz) , 7^43 (1H, m),
7,47 (1H, d, J = 8 ,7 Hz) ' 7; 58 (1H , m), 8,83 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ,, intensita.): 539 (M+), 193 (100). Elementární analýza pro C28H37N5O4S
vypočteno: C 62,31 H 6,91 N 12,98
nalezeno: G 62,23 H 6,94 N 12,85
Příklad 68
Příprava 2-[4-[3-(benzoxazol-2-ylthio)propyl]piperazin-1-yl ]N-(2,6—di isopropyl-3-(methylt hi o)feny!)acet ami du
Postupuje se stejně jako podle příkladu 60 za použití N-[3-amino-2,6-diisopropylfenyl]-2-[4-(3-hydroxypropyl )piperaz in — 1 —y1]acetamidu místo N-[3-amino-2,6-diisopropyl feny 1 ]-2-[4-( 2-hydroxyet hyl )pi peraz i n-1-yl ] acet ami du za získání žádané sloučeniny v podobě bledě žlutých práškovitých krystalů Teplota tání je 126 až 127 °C.
IR (KBr) cm-1: 3271, 2961, 1662, 1499, 1454.
1H-NMR (CDClj) δ:
1,13-1,22 (6H, m), 1,30-1,39 (6H, m),
2,04 (2H, quint, J = 6,9 Hz), 2,43 (3H, s), 2,51-2,57 (4H, lil),
2,54 (2H, t, J = 6Z9 Hz), 2,72-2,.80 (5H, m),
2,93 (1H, sept, J = 6;9 Hz), 3Z21 (2H, s),
3,38 (2H, t, J = 6,9 Hz), 7,16-7,31 (4H, m), 7,43 (1H, m),
7,59 (1H, m), 8,76 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intensity): 540 (M+), 70 (100).
Elementární analýza pro C29H40N402S2 vypočteno: C 64,41 H 7,46 N 10,36 nalezeno: C 64,46 H 7,48 N 10,55 • 9
9
- 127 • · • · · · · · • · · · · • <· 99 9 9 9 9
99 9
9 99
Přiklad 69
Příprava 2-[4-[3-(benzoxazol-2-ylthio)propyl]pi perazin-1 -yl ]N-(2,6-d i i sopropy1-3-hydroxy) fenyl)acet ami du
Postupuje se stejně jako podle přikladu 61 za použití
2-[4-[3-(benzoxazol-2-ylthio)propyl]piperazin-í-y1]-N-2,6-di isopropy1-3-nitrofenyl)acetamidu místo 2-[4-[2-(benzoxazol-2ylthio)ethyl]piperazin-1-yl]-N-(2,6-di isopropyl-3-nitrofenyl)acetamidu za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvých práškovitých krystalů.
Teplota tání je 176 až 178 °C.
IR (KBr) cm·1: 3263, 2960, 1665, 1496, 1454 .
1H-NMR (CDClj) δ :
1,16 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,34 (6H, d, J = 6;9.Hz),
2,05 (2H, quint, J = 6,9 Hz), 2,51-2,60 (4H, m),
2,54 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,70-2,77 (4H, m),
2,91 (1H, sept, J = 6,9 Hz), 3,16 (1H, sept, J = 6,9 Hz),
3.21 (2H, s), 3.38 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.80 (1H, br s),
6.66 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.4 Hz),
7,22-7,30 (2H, m), 7,43 (1H, m), 7,59 (1H, m)
8.60 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ,, intensity): 510 (M+), 70 (100).
Elementární analýza pro C28H38N4O3S vypočteno: C 65,85 H 7,50 N 10,97 nalezeno: C 65,66 H 7,52 N 10,80
Příklad 70
Příprava 2-[4-[3-(benzoxazol-2-ylthio)propy1]piperazin-1-yl]-N(2,6-diisopropyl-3-hydroxyfenyl)acetamidu
2-[4-[3-(Benzoxazol-2-ylt hio)propy1]pi perazi n-1 -y1]-N• · ·· • · (2,6-diisopropy1-3-hydroxyfeny1 ) acetamid (150 mg, 0,29 mmol) se rozpustí v methanolu (2 ml) a v acetonitrilu (3 ml) a přidá se N,N-diisopropylethylamin (227 mg, 1,76 mmol) a roztok trimethylsi1yldiazomethanu v hexanu (2,0M, 0,88 ml, 1,76 mmol) a směs se míchá po dobu 14 hodin. Reakční roztok se zkoncentruje, alkalizuje se vodným roztokem hydrogenuhli či t anu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje postupně vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí chromatografií na si1 ikagelovém sloupci (za použití jako elučního činidla systému hexan:aceton) a získané surové krystaly se překrystaluji ze systému ethylacetát:hexan, čímž se získá 31 mg (výtěžek 20%) žádané sloučeniny v podobě bezbarvých práškovitých krystalů.
Teplota tání je 105 až 107 ’C.
IR (KBr) cm1: 3289, 2959, 1663, 1501, 1454.
1H-NMR (CDClj) δ :
1,17 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,29 (6H, d, J = 6,9 Hz),
2,04 (2H, quint, J = 6,9 Hz), 2,51-2,59 (4H, m),
2.54 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,71-2;78 (4H, m),
2,92 (1H, sept, J = 6,9 Hz), 3.19 (1H, sept, J = 6,9 Hz),
3,21 (2H, s), 3,38 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,80 (3H, s),
6.84 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,12 (1H, d, J = 8,6 Hz),
7,22-7,31 (2H, m), 7,43 (1H, m), 7,59 (1H, m),
8,60 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intensity): 524 (M+), 290 (100).
Příklad 71
Příprava 2-[4-[3-(benzoxazol-2-ylthio)propy1]piperazin-1-yl]-N(2,6-di i sopropyl-3-(2-ethoxyet hyloxy)fenyl)acetami du
Do roztoku N-(2,6-diisopropyl-3-hydroxyfenyl)-2-[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-1-yl]acetamidu (180 mg, 0,61 mmol) v dimethylformamidu (3 ml) se přidá 2-bromethylethylether (2 ml) a fluorid draselný jakožto katalyzátor na oxidu hlinitém jako nosiči (40%, 355 mg, 2,39 mmol) a reakční směs se míchá po do- 129
.. » · • · * • · · • · · ·· · ·* ·· *· • · · « • · · « • ·· · · ·< • I
I · « · bu tří hodin při teplotě 50 °C. Katalyzátor se odfiltruje, filtrát se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí chromatografií na si1 ikage1ovém sloupci (za použití jako elučního činidla systému chloroformzmethanol 20:1), čímž se získá 90 mg (výtěžek 42%)N-(2,6-diisopropyl-3-(2-ethoxyethyloxy)fenyl)-2-(4-(3-hydroxypropyl)pi perazi n-1-yl}acet amidu v podobě bezbarvých práškovitých krystalů.
Postupuje se stejně jako podle příkladu 1 za použití N-( 2,6-d i i.sopropyl -3-( 2-et hoxyethyloxy) feny! )-2-[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-1-y1]acetamidu místo N-(2,6-di'i sopropy! feny 1 )-2-[4-( 2-hydroxyet hyl ) pi peraz i n-1-yl ] acet ami du za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvých práškovitých krystalů. Teplota tání je 99 až 100 °C.
IR (KBr) cm’1: 3267, 2962 , 1664/ 1501, 1455.
1H-NMR (C DC13) Č> :
1,17 (6H, d, J = 6,9 Hz) , 1723 (3H, t, J = 7/° Hz),
1,32 (6H, d, J = 6,9 Hz) z'2,.04 (2H, quint, J - 6^9 Hz),
2,51-2.59 (4H, m), 2,54 (2H/ t, J = 6^9 Hz) 1 z
2,70-2.77 (4H, m), 2,91 (1H, se pt, J = 6 j9 HZ) r
3,16 (1H, sept, J = 6.9 Hz), 3; 21 (2H, s),
3^38 (2H, t, J = 7,0 HZ) z 3,59 (2H, q, J = 7/0 HZ),
3,81 (2H, t, J = 5,1 Hz) z 4,09 (2H, t, J = 5;l Hz),
6^83 (1H, d, J = 8;8 Hz) z 7z09 (1H, d, J = 8,8 Hz),
7j22-7;31 (2H, m), 7Z43 (1H, m) z 7,59 (1H, m),
8,59 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ., intensity): 582 (M+), 139 (100).
Příklad 72
Příprava 2-[4-(2-(benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-1 -yl ]-N(2,6-d i i sopropy1-4-hydroxyfeny1)acet ami du
130 ·· *
«·· ··
Do roztoku uhličitanu sodného (51 mg, 0,5 mmol) ve vodě (1 ml) se přidá sulfanilová kyselina (167 mg, 1,0 mmol), směs se zahřívá až do rozpuštění, přidá se dusitan sodný (73 mg, 1,1 mmol) za chlazení ledem a koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,25 ml) se přikape do získání bezbarvé suspenze.
3,5-Diisopropy1 fenol (172 mg, 1,0 mmol) se přidá do roztoku hydroxidu sodného (212 mg, 5,5 mmol) ve vodě (1,2 ml), směs se zahřívá až do rozpuštění, shora připravená suspenze se pomalu přikape za chlazení ledem a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu dvou hodin. Přidává se hydrosulfit sodný při teplotě 50 °C až do v podstatě vymizení červeného zabarvení roztoku a reakční směs se míchá po dobu dvou hodin při teplotě 80 °C. Reakční směs se nechá ochladit, vyloučené podíly se odfiltrují a vysuší se zahříváním ve vakuu, čímž se .'získá 107 mg (výtěžek 58%) 4-amino-3,5-diisopropylfenolu v podobě purpurových jehlic.
Postupuje se stejně jako podle příkladu 48 za použití 4-amino-3,5-diisopropylfenolu místo 2,4,6-triisopropylani 1 i nu za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvých jehlic. Teplota tání je 162 až 164 °C.
IR (KBr) cm1: 3307, 2961, 1665, 1499, 1455.
1H-NMR (CDClj) ď:
1,17 (12H, d, J = 6,8 Hz), 2,60-2,76 (8H, m),
2,85 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2,93 (2H, sept, J = 6,8 Hz),
3,20 (2H,s), 3,49 (2H, t, J = 6,8 Hz),
5,59 (1H, br s), 6,62 (2H, s), 7,22-7,31 (2H, m),
7,44 (1H, m), 7,58 (1H, m), 8,47 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ,, intensity.): 496 (M+), 97 (100).
Elementární analýza pro C27H36N4O3S vypočteno: C 65,29 H 7,31 N 11,28 S 6,46 nalezeno: C 65,35 H 7,42 N 11,12 S 6,41
131
• · 4 *»· ·· • · · · · · • · • · ·♦'
Příklad 73
Příprava 2-[4-[2-(benzoxazol-2-ylthio)ethyllpiperazin-1-yl]-N(4-acetoxy-2,6-d i i sopropy1 feny1)acet ami du
Acetanhydrid (2 ml) se přikape do roztoku 2-[4-[2-(benzoxazol -2-yl thio)et hyl lpiperazin-1-yl]—N—(2,6-diisopropyl-4-hydroxyfeny1)acetamidu (149 mg, 0,3 mmol) v pyridinu (1 ml) za chlazení ledem a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu tří hodin. Reakční roztok se neutralizuje přidáním nasyceného vodného roztoku hydrogenuhli či t anu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje postupně vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří.Zbytek se čistí.chromatografií na si1 ikagelovém sloupci (za použití . jako el učního činidla systému ch1oroform:met hano! 20:1), čímž .se získá 166 mg (výtěžek 100%) žádané sloučeniny v podobě bezbarvvých jehlic. Teplota tání je 126 až 129 °C.
IR (KBr) cm'1: 3440, 3275, 1762, 1664, 1498.
1H-NMR (CDClj) <5:
1,20 (12H, d, J = 6;8 Hz), 2;30 (3H, s), 2,60-2;78 (8H, m) ,
2;86 (2H, t, J= 6,8 Hz), 2;99 (2H, sept, J = 6,.8 Hz),
3?22 (2H, s), 3;49 (2H, t, J = 6?8 Hz), 6;89 (2H, s),
7^22-7.31 (2H, m), 7;44 (1H, m), 7;59 (1H, m),
8;60 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intensity): 538 (M+), 276 (100).
0,2 H20
10,33
10,27
Elementární analýza pro C29H38N4O4S vypočteno: C 64,23 H 7,14 N nalezeno: C 64,22 H 7,08 N • ·
- 132 « φφ ·· · - · · ·· « • φ · φ φ φ • · φ ······ φ φ φ · • · · φ · « φ φ · φ φ
Přiklad 74
Příprava 2-[4-[2-(benzoxazol-2-ylt hio)et hyl]pí peraz i n-í-yl]-Ν(2,6-di i sopropyl-4-mesylοχyfenyl )acet ami du
Triethylamin (30 mg, 0,3 mmol) se přidá do roztoku 2-[4[2-(benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-1-yl]-N-(2,6-dii sopropy 1-4-hydroxyf eny 1 ) acet ami du (50 mg, 0,1 mmol) v tetrahydrofuranu (1 ml), přikape se methansulfonylchlorid (34 mg, 0,3 mmol) za chlazení ledem a reakční směs se «míchá při teplotě místnosti po dobu dvou hodin. Reakční roztok se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje postupně vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí preparativní chromatografíí v tenké vrs.t vě .(za použ i t í j ako elučního činidla systému chloroform:methanol 19:1) čímž se získá 47 mg (výtěžek 82%) žádané sloučeniny v podobě bezbarvých jehlic.
Teplota tání je 115 až 117 °C.
IR (KBr) cm'1: 3436, 3222, 1666, 1497, 1367.
1H-NMR (CDC13) δ:
1,21 (12H, d, J = 6,8 Hz), 2,60-2.77 (8H, m) ,
2,85 (2H, t, J= 6,8 Hz), 3,00 (2H, sept, J = 6,8 Hz),
3,14 (3H, s), 3,22 (2H, s), 3;49 (2H, t, J = 6,8 Hz),
7,08 (2H, s), 7,22-7,31 (2H, m), 7,44 (1H, m), 7,59 (1H, m),
8.63 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ.; intensity): 574 (M+), 125 (100).
Elementární analýza pro C28H38N4O5S2 . 0,3 H2O vypočteno: C 57,97 H 6,71 N 9,66 nalezeno: C 58,06 K 6,63 N 9,56
- 133 • · « · • · · · • · · · · · • · • · · ·
Příklad 75
Příprava 2-[4-[2 — (benzoxazol-2-y1thio)ethyl]pi perazi n-1-yl]-N(2,6-di isopropyl-4-methoxyfeny1)acetamidu
Hydrid sodný (7 mg, 0,3 mmol) se přidá do roztoku 2-[4[2-(benzoxazol-2-y1thio)ethyl]piperazin-1-y1]-N-(2,6-di isopropy 1-4-hydroxyf enyl ) acet ami du (99 mg, 0,20 mmol) v dimethylformamidu (2 ml) a reakční směs se udržuje při teplotě 60 °C po dobu 10 minut. Přikape se jodmet han ,(43 mg, .0,30 ,mmol ) a reakční směs se míchá po dobu 30 minut. Reakční roztok se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje postupně vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síraném sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí preparativní chromatografií v tenké vrstvě (za použití jako elučního činidla systému hexanzaeeton 5:3), čímž se získá 44 mg (výtěžek 43%) žádané sloučeniny v podobě bezbarvvých jehlic.
Teplota tání je 115 až 117 °C.
IR (KBr) cm’1: 3432, 3238, 1662, 1500, 1455.
1H-NMR (CDClj) d:
1,20 (12H, d, J = 6,8 Hz), 2,60-2,78 (8H, m),
2y86 (2H, t, J= .6,8 Hz),
2,97 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,21 (2H, s),
3,50 (2H, t, J = 6Z8 Hz), 3,81 (3H, s), 6,71 (2H, s),
7,22-7,31 (2H, m), 7,44 (1H, m), 7,58 (1H, m),
8,45 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intensita): 510 (M+), 276 (100).
Elementární analýza pro C28H38N4O3S vypočteno: C 65,85 H 7,50 N 10,97 S 6,28 nalezeno: C 65,80 H 7,63 N 10,71 S 6,05 • · • ·
- 134 ·· · ··· • « ·· ··
Příklad 76
Příprava 2-[4-[2-(benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-1-yl]-N(4-di et hoxyfosforyloxy-2,6-di i sopropylfenyl)acet ami du
Postupuje se stejně jako podle příkladu 75 za použití chloridu diethyl fosforečné kysel iny mí sto jodmethanu za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvých jehlic.
Teplota tání je 108 až 109 °C.
IR (KBr) cm1: 3440, 3276, 1673, 1497, 1455.
1H-NMR (CDClj) Ó :
1,19 (12H, d, J =6,8 Hz), 1,36 (6H, m), 2,60-2,78 (8H, m),
2,85 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,97 (2H, sept, . J - 6?8 .Hz),
3,21 (2H, s), 3,49 (2H, t, J = 6,8. Hz), ‘4,22 (4H, m),
7,02 (2H, s), 7,22-7,31 (2H, m), 7,44 (1H, m),
7,58 (1H, m), 8,53 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intensita): 632 (M+), 482 (100).
Elementární analýza pro C31H45N4O6PS vypočteno: C 58,84 H 7,17 N 8,85 nalezeno: C 59,00 H 7,22 N 8,79
Příklad 77
Příprava 2-[4-[2-(benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-1-yl]N-(2,6-di i sopropyl-4-et hoxykarbony Imet hyloxyfenyl)acetami du
Postupuje se stejně jako podle příkladu 75 za použití bromethylacetátu místo jodmethanu za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvých jehlic.
Teplota tání je 118 až 120 °C.
- 135
000 ·· • · · • · · * · 0 · · · 0 · ·· ·«
IR (KBr) cm’1: 3330, 2939, 1766, 1662, 1499.
1H-NMR (CDClj) d:
1,18 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,32 (3H, t, J = 7,2 Hz),
2,60-2,78 (8H, m), 2,84 (2H, t, J = 6,8 Hz),
2j97 (2H,sept, J = 6,8 Hz), 3,20 (2H, s),
3,49 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4;29 (2H, q, J = 7,2 Hz),
4,61 (2H, s), 6,73 (2H, s), 7,22-7,31 (2H, m),
7,44 (1H, m), 7,58 (1H, m), 8,48 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ,, intensity): 582 (M+), 363 (100).
•Elementární analýza pro C31H42N4O5S vypočteno: C 63,89 H 7,26 N 9,61 S 5,50 nalezeno: C 63,94 H 7,33 N 9,57 S 5,54
Příklad 78
Příprava'2-[4-[2-(benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-1-yl]N-(2,6-di i sopropyl-4-(2-ethoxyethyl)oxyfeny1) acet ami du
Postupuje se stejně jako podle příkladu 75 za použití chiorethylethyletheru místo jodmethanu za získáni žádané sloučeniny v podobě bezbarvých jehlic.
Teplota tání je 92 až 95 °C.
IR (KBr) cm’1: 3429, 3296, 1664, 1501, 1455.
1H-NMR (CDClj) d :
1,18 (12H , d, J = 6,8 Hz), 1 ,25 (3H, t , J = - ) Hz)
2,60- -2,78 (8H, m), 2,85 (2H, t, J = 6, 8 Hz) 9
2,96 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3; 20 (2H, s),
3,49 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3, 61 (2H, q, J = Hz),
3,79 (2H, t, J = 5,5 Hz), 4, 13 (2H, t, J = 5,5 Hz),
6,74 (2H, s), 7Z22-7Z31 (2H, m) z 7,44 (1H, m),
• ·
- 136 ··· ···· • · I ··
7,58 (1H, m), 8,46 (1H, br s).
EIMS ιλ/ζ (relativ, intensitsQ : 568 (M+), 405 (100). Elementární analýza pro C31.H44N4O4S vypočteno: C 65,46 H 7,80 N 9,85 S 5,64 nalezeno: C 65,42 H 7,75 N 9,73 S 5,68
Příklad 79
Příprava N-[2-[4-[2-(benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-1-yl]et hy1]-N’-(2,6-di isopropylfenyl)močoví ny
Do roztoku 1 -(2-hydroxyethyl)piperazinu (2,.60.g, 20 mmol) v acetonitri 1u (35 ml) se přidá uhličitan draselný (3,04 g, 22 mmol) a chloracetonitri 1 (1,51 g, 20 mmol) po kapkách za chlazení ledem. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut a pak při teplotě 45 °C po dobu 30 minut. Reakční směs se zfiltruje, filtrát se zkoncentruje ve vakuu ,a zbytek se čisti chromatograf i í na si 1 i kagélovém sloupci (1.00 g .si l i kagelu , za použití jako elučního činidla systému chloroform:amoniakem nasycený methanol 20:1 —> 10:1), čímž se získá 3,20 g (výtěžek 95%) 4-(kyanomethyl)piperazin-1-ethanolu.
Roztok 4-(kyanomethyl)piperazin-1-ethanolu (1,69 g, 10 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) se přidá do roztoku lithiumaluminiumhdyřidu v tetrahydrofuranu (20 ml, 20 mmol) v proudu argonu za chlazení ledem a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 5 minut a pak pod zpětným chladičem podobu 90 minut. Reakční směs se nechá vychladnout, zředí se ethanolem za chlazení ledem, míchá se při teplotě místnosti po dobu 15 minut po přidání vodného 1N roztoku hydroxi du sodného. Reakční směs se zfiltruje přes celíte a filtrát se zkoncentuje ve vakuu, čímž se získá 4-aminoethyl)piperazin-1-ethanol.
Do roztoku 4-aminoethyl)piperazin-1-ethanolu ve chloroformu (20 ml) se přikape roztok 2,6-diisopropylfenylisokyanátu (2,03 g, 10 mmol ve chloroformu (20 ml) a reakční směs se míchá po dobu 5 minut. Reakční směs se zkoncentruje ve vakuu a
- 137
4
44·· ·· ·· • · 4 4 · · ·
444 444
4
44 zbytek se čistí chromatografií na si1 ikagelovém sloupci (100 g silikagelu, za použití jako elučního činidla systému chloroform —> chloroform:amoniakem nasycený methanol 20:1), čímž se získá 2,03 g (výtěžek 54%) N-[2-[4-(2-hydroxyethyl)píperazin1-y1]ethyl]-N’-(2,6-diisopropylfenyljmočovi ny.
Způsobem podle příkladu 1 za použití N-[2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethyl]-N’-(2,6-diisopropylfeny!jmočoviny místo N-(2,6-di isopropylfeny!)-2-(4-(2-hydroxyet hyljpiperazin1-yl]acetamidu se získá žádaná sloučenina v podobě bezbarvých jehlic.
Teplota tání je 152 až 153 °C.
IR (KBr) cm-1: 3345, 3276, 1633, 1500.
1H-NMR (CDClj <5:
1}19 (12H, d, J = 6j8 Hz), 2j22-2,38 (10H, m),
2^70 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,25 (2H, q, J = 5,6 Hz),
3/30 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,.41 (2H, t, J = 7,1 Hz),
4.90 (1H, t, J = 5,6 Hz), 5,68 (1H, br s), 7;19-7,35 (5H, m),
7,43 (1H, m), 7,59 (1H, m).
EIMS m/z (relativ, intensity): 509 (M+), 227 (100).
Elementární analýza pro C28H39N5O2S vypočteno: C 65,98 H 7,71 N 13,74 S 6,29 nalezeno: C 65,98 H 7,63 N 13,60 S 6,24
Příklad 80
Příprava N-[2-[4-[2-(benzim.idazol-2-ylthio)ethyl ]pi perazin-1yl]ethyl]-N’-(2,6-dii sopropylfenyljmočovi ny
Postupuje se stejně jako podle příkladu 79 za pou-
138 • ·· ·· · • · ·· ··· ···· ·· ·· • * · · • · · · ··· ··· • · ·· ·· žití 2-merkaptobenzimidazolu místo 2-merkaptobenzoxazolu za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvých krystalů.
Teplota tání je 120 až 122 °C.
IR (KBr) cm-1: 3329, 3280, 1632, 1567.
1H-NMR (CDC13) ď:
1,20 (12H, d, J = 6,1 Hz), 2,49-2,53 (10H, m),
2,86-2.89 (2H, m), 3,11-3,15 (2H, m), 3,24-3,39 (4H, m),
4,81 (1H, t, J = 5,0 Hz), 5,70 (1H, br s), 7,14-7j20 (2H, m),
7,23 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,23 (1H, d, J = 6,8 Hz), •7,35 (1H, dd, J = 8,6, 6,8 Hz), 7,43-7,56 (2H, m).
EIMS m/z (relativ», intensita): 508 (M+), 156 (100).
Elementární analýza pro C28H40N60S vypočteno: C 66,11 H. 7,92 N 16,52 S 6,30 nalezeno: C 65,87 H 8,02 N 16,32 S 6,26
Příklad 81
Příprava N-[2-(4-[2-(benzothiazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-1yl Jethyl]-N’-(2,6-diisopropylfenyl)močoví ny
Postupuje se stejně jako podle příkladu 79 za použití 2-merkaptobenzothiazolu místo 2-merkaptobenzoxazolu za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvých jehlic.
Teplota tání je 147 až 149 °C.
IR (KBr) cm-1: 3327, 3260, 1632, 1567.
1H-NMR (CDClj) 6 :
1,18 (12H, d, J = 6,8 Hz), 2,25-2,38 (10H, m),
2,70 (2H, d, J = 7,1 Hz), 3,25 (2H, q, J = 5,9 Hz),
3,30 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,46 (2H, t, J = 7,1 Hz),
139
4,91 <1H, t, 5,9 Hz), 5,67 (1H, br s),
7,20 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,20 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,26-7.34 (2H, m), 7,42 (1H, td, J - 8,1, 0,8 Hz),
7,76 (1H, dd, J = 8,1, 0,8 Hz),
7,86 (1H, dd, J = 8,1, 0,8 Hz).
EIMS m/z (relativ, intensity): 525 (M+), 293 (100).
Elementární analýza pro C28H39N5OS2 vypočteno: C .63,96 H 7,48 N 13,32 S 12,20 nalezeno: C 63,82 H 7,51 N 13,14 S 12,27
Příklad 82
Příprava N-[2-[4-[2-(7-methoxykarbonylbenzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-N’-(2,6-diisopropylfenyl)močoví ny
Postupuje.se stejně jako podle příkladu 79 za použití 7-methoxykarbonyl-2-merkaptobenzoxazolu místo 2-merkaptobenzoxazol u za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvých kryst al ů. .........
Teplota tání je 186 až 188 °Č.
IR (KBr) cm’1: 3414, 3349, 1718, 1668, 1508.
1H-NMR (CDClj) δ :
1,18 (12H, d, J = 6,8 Hz), 2,24-2,37 (10H, m),
2,72 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3,25 (2H, q, J = 5,4 Hz),
3,30 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,44 (2H, t, J = 7,0 Hz),
3,99 (3H, s), 4,88 (1H, t, J = 5,4 Hz), 5,67 (1H, br s),
7,20 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8,3 Hz),
7,32 (1H, dd, J = 8,3, 7,1 Hz), 7,35 (1H, t, J = 7,8 Hz),
7,77 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 7,88 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz). EIMS m/z (relativ., intensit#,): 567 (M+), 146 (100).
- i.
•ť- · ·.'<
• 4
- 140 • ·· » · • · · • · · · • 4 ·
4 ··
444 ····
4« ··
4 4 4 • 4 4 4
444 444
4 • 4 44
Elementární analýza pro C30H41N504S vypočteno: C 63,47 H 7,28 N 12,34 S 5,65 nalezeno: C 63,53 H 7,25 N 12,10 S 5,59
Příklad 83
Příprava N-[2-[4-[2-(oxazolo[4,5-b]pyridin-2-ylthio)ethyl]piperazin-1-yi]et hy1]-Ν’-(2,6-diisopropylfeny!)močoví ny
Postupuje se stejně jako podle příkladu 79 za použití 2-merkaptooxazolo[4,5-b]pyridinu místo 2-merkaptobenzoxazolu za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvých jehlic. Teplota tání je 175 až 176 °C.
IR (KBr) cm-1: 3385, 3313, 1660, 1541.
1H-NMR (CDClj) δ :
1,19 (12H, d, J = 6,8 Hz), 2,25-2,38 (10H, m),
2,73 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,25 (2H, q, J = 6?1 Hz)'
3,30 (2H, sept, J - 6,08 Hz), 3,49 (2H, t, J = 7,1 Hz),
4,90 (1H, t, J = 6,1 Hz), 5,69 (1H, br s),
7,18 (1H, dd, J = 8,1, 4,9 Hz), 7,21 (1H, d, J = 8,6 Hz),
7,21 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 8,6, 6,8 Hz),
7,69 (1H, dd, J = 8,1, 1,5 Hz), 8,46 (1H, dd, J = 4,9, 1,5 Hz) .
EIMS zn/z (relativ, intensity): 510 (M+), 97 (100).
Elementární analýza pro C27H38N6O2S vypočteno: C 63,50 H 7,50 N 16,46 S 6,28 nalezeno: C 63,63 H 7,50 N 16,16 S 6,21
Příklad 84
Příprava 4-[4-[2-(benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-N-(2,6-di isopropylfeny!)butyramidu • ·
- 141 4 · · ·
Do roztoku 2,6-di isopropylani 1 i nu v chloroformu (30 ml) se přidá triethylamin a potom se 4-brombutyry1bromid (1,95 g, 10,5 mmol) pomalu přikape za chlazení ledem a reakční směs se nechává reagovat po dobu 20 minut. Reakční roztok se zředí vodou a extrahuje se ch1oroformem. Organická vrstv se promyje postupně O,5N kyselinou chlorovodíkovou, vodou, vodným roztokem hydrogenuh1 i čitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečna.tým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí chromatografií na si1 ikagelovém sloupci (120 g silikagelu, za použití jako elučního činidla systému hexanzaceton 7:1 —> 5:1) a získané surové krystaly se překrystalují ze systému hexanzaceton, čímž se získá 2,06 g (výtěžek 63%) 4-brom-N-(2,6-diisopropyl fenyl jbutyrami d v podobě bezbarvných jehlic.
Uhličitan draselný (1,11 g, 8 mmol) se přidá do roztoku 4-brom-N-(2,6-diisopropylfenyl )butyramidu (655 mg, 2 mmol) a 1-[2-(benzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazinditrifluoracetátu (983 mg, 2 mmol) v acetonitrilu (15 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu sedmi hodin. Reakční roztok se zfiltruje a filtrát se zkoncentruje ve vakuu. Zbytek se zředí ethylacetátem. Organická vrstva se promyje postupně vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelovém sloupci (75 g silikagelu, za použití jako elučního činidla systému chloroformzmethanol 25:1 -> chloroform:amoniakem nasycený methanol 10:1) a získané surové krystaly se překrystalují ze systému aceton:ether:hexan, čímž se získá 117 mg (výtěžek 12%) žádané sloučeniny v podobě bezbarvných krystalů.
Teplota tání je 134- až 136 °C.
IR (KBr) cm-1: 3432, 3290, 1652, 1500.
1H-NMR (CDClj) δ:
1,12 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,77-1,82 (2H, m) (1,77 g, 10 mmol) (1,11 g, 11 mmol)
2,34-2,41 (6H, m), 2,50-2z52 (6H, m), • ·
- 142 • · · · · · ·· • « · ···· Λ · » *
2,75 (2Η, t, J = 6,8 Hz), 3,08 (2H, sept, J = 6,8 Hz),
3,46 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,10 (2H, d, J = 7;6 Hz),
7,20 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,25-7,32 (2H, m),
7,53-7.58 (2H, m), 8,72 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intensity): 508 (M+, 100).
Elementární analýza pro C29H40N402S vypočteno: C 68,47 H 7,92 N 11,01 S 6,30 nalezeno: C 68,31 H 8,03 N 11,25 S 6,26
Příklad 85
Příprava 2-[4-[2-(7-trifluormet hylbenzoxazol-2-ylt hi o)et hyl) — piperazin-1-yl]-N-(2,6-diisopropylfeny1)acetamidu
Acety1nitrát, získaný smíšením acetylanhydridu (3,30 g, 33 mmol) s dýmavou kyselinou dusičnou (2,05 mg, 33 mmol) při teplotě 0 C, se nakape do roztoku 2-trif1uormethylfenolu (4,86 mg, 30 mmol v acetonitrilu (60 ml) při teplotě 0 °C a reakční směs se míchá po dobu deset minut. Reakční roztok se zředí vodou a extrahuje se etherem. Organická vrstva se promyje postupně vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí chromatografi i na si 1 ikagelovém sloupci (60 g silikagelu, za použití jako elučního činidla systému hexan:methylenchlorid 5:1), čímž se získá 2,1 g (výtěžek 33%) 2-nitro-6-trif1uormethylfenolu v podobě bledě žlutých krystalů.
Přidá 10% palladium na uhlí jakožto katalzátor (1,0 g) do roztoku 2-nitro-6-trifluormethylfenolu (2,0 g, 9,65, mmol) v ethanolu (60 ml) a směs se míchá v prostředí vodíku při teplotě místnosti po dobu pěti hodin. Po ukončení reakce se
- 143 reakční směs zfiltruje přes celite a filtrát se zkoncentruje, čímž se získá 1,70 g (výtěžek 99%) 2-amino-6-trifluormethylfenolu v podobě bledě žlutých krystalů.
Přidá se O-ethylkaliumdithiokarbonát (1,68 g, 11 mmol) do roztoku 2-amino-6-trif1uormethylfenolu (1,70 g, 11 mmol) v ethanolu (30 ml), směs se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 16 hodin a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí ve vodě, hodnota pH roztoku se upraví na 3 až 4 přidáním 2N kyseliny chlorovodíkové a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje postupně vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí chromatografií na si1 ikagelovém sloupci (60 g silikagelu, za použití jako elučního činidla systému hexan:aceton 5:1), čímž se získá 1,78 g (výtěžek 81%) 2-merkapto-7-trif1uormethylbenzoxazolu v podobě bledě hnědých krystalů.
Způsobem podle příkladu 1 za použití 2-merkapto-7-trifluormethylbenzoxazolu místo 2-merkaptobenzoxazolu se získá žádaně sloučenina v podobě bezbarvých jehlic.
Teplota tání je 135 až 137 °C (za rozkladu).
IR (KBr) cm-1: 3433, 3229, 1664, 1505.
1H-NMR (CDClj) ď:
1,21 (12H, d, J = 6,8 Hz), 2,64-2,68 (4H, m),
2,71-2.75 (4H, m), 2,86 (2H, t, J = 6;8 Hz),
3,00 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,21 (2H, s),
3,50 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,18 (1H, d, J = 8^.3 Hz),
7,18 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 8,3, 7;1 Hz),
7,38 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,48 (1H, d, J = 7,8 Hz),
7,76 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,59 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ ; intensit ): 548 (M+), 261 (100).
144 • · · · * · · · · • · · · • · · · · • · · ·«·· ·· ·· ··· ··
Elementární analýza pro C2 8 H3 5 F3 N4 O2 S vypočteno: C 61,30 H 6)43 N 10,21 nalezeno: C 61,31 H 6,41 N 10,15
F 10,39 F 10,16
Příklad 86
Příprava 2-[4-(2-(7-trifluormethylbenzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-1-yl]-N-(2,6-di i sopropy1-4-met hoxyfenyl)acet amidu
Uhličitan draselný (1,52 g, 11 mmol) se přidá do roztoku 1-(2-hydroxyethyl)piperazi nu (1,43 g, 11 mmol) a 2-brom-N(2,6-diisopropyl-4-hydroxyfenyl)acetamidu v acetonitrilu (50 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 12 hodin. Reakční roztok se zředí vodou a extrahuje se chloroformem. Organická vrstva se promyje postupně vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Surové krystaly se překrystalují ze systému aceton:hexan, čímž se získá 2,5 g (výtěžek 69%) 2-(4-(2-hydroxyet hyl )piperazin-1-yl]-N-(2,6-di i sopropy1-4-hydroxyfenyl)acetamidu v podobě bezbarvých jehlic.
Do roztoku 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-N-((2,6diisopropy 1-4-hydroxyfenyl)acetamidu (640 mg, 1,76 mmol) ve směsném rozpouštědle (10 ml) sestávajícím z methanolu a acetonitrilu (1:4) se přikape N,N-diisopropy1ethylamin (0,43 ml, 2,46 mmol) a tri methy1si1y1diazomethan (1,23 mg, 2,46 mmol) a reakční směs se míchá po dobu 12 hodin. Zbytek po odpaření rozpouštědla se alkalizuje přidáním 2N roztoku hydroxidu sodného a extrahuje se chloroformem. Organická vrstva se promyje postupně vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 550 mg (výtěžek 83%) 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1yl]-N-(2,6-diisopropy1-4-methoxyfenyl)acetamidu v.podobě bezbarvých krystalů.
• · ' 9
- 145
99
9 9 9 • 9 9
9 9 9
9 9
999 99
9 «9 9
9 9
999 999
9
99
Postupuje se stejně jako podle příkladu 85 za použití 2-[4-(2-hydroxyethyl)pi perazi n-1-y1]-N-(2,6-di i sopropyl4-methoxyfeny1)acetamidu místo 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin1 -y 1 ]-N-(2,6-diisopropy1 feny1)acetamidu za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvých jehlic.
Teplota tání je 122 až 123 °C.
IR (KBr) cm·1: 3471, 3266, 2961, 1633, 1603.
1H-NMR (CDClj) Ó:
1,18 (12H, d, J = 7,0 Hz), 2,64-2,69 (4H, m),
2^69- 2,74 (4H, m), 2,86 (2H, t, J = 7. 0 Hz),
.2,97 (2H, sept, J = 7,0 Hz), 3,19 (2H, s),
3,50 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,81 (3H, s) t
6^71 (2H, s), 7,38 (1H, t, J = 7,8 Hz) z
7,47 (1H, d, J = 7f8 Hz), 7,75 (1H, d, J = 7
8,45 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ , intensit ) : 578 (M+), 111 (100).
El ementární analýza pro C29H37 F3N4O3S vypočteno: C 60,19 H 6,44 N 9,68 F 9,85 nalezeno: C 60,43 H 6,49 N 9,63 F 9,57
Příklad 87
Příprava 2-[4-[2-(7-tri f1uormethylbenzoxazol-2-ylt hi o)et hyl ]piperazin-1-yl]-N-(2,6-di i sopropy1-3-ni t rofeny1)acetami du
Postupuje se stejně jako podle příkladu 85 za použití 2brom-N-( 2,6-diisopropy1-3-nitrofeny1)acetamidu místo 2-bromN-( 2,6-diisopropy1fenyl)acetamidu za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvých jehlic.
Teplota tání je 115 až 117 °C.
IR (KBr) ciť1: 3441, 3294, 1665, 1526, 1506. 1H-NMR (CDClj) d:
1,21 (6H, d, J = 6> 9 Hz), 1,33 (6H, d, J = 7, 1 Hz),
2;46 -2.69 (4 H, S) Z 2; 72-2,76 ( 4H, m ) r
2,86 (2η, t, J = 6; 8 Hz), 2,99 (1H, se pt, J = : 6,9 Hz),
3.22 (2H, s) , 3,2 5 (1 H, sept, > J = 7 71 Hz),
3,50 (2H, t, J = 6; 8 Hz), 7,30 (1H, d, J = 8, 5 Hz),
7,38 (1H, t, J = 7; 8 Hz), 7,47 (1H, d, J = 8, 5 Hz),
7,48 (1H, d, J = 7; 8 Hz), 7,76 (1H, d, J = 7, 8 Hz),
8,80 (1H, br s).
EIMS m/z (re) Lativ t i in tensita): 593 (M+ )r 375 (100).
Elementární analýza pro C2 s H3 4 F3 Ns 04 S vypočteno: C 56,65 H 5,77 N 11,80 nalezeno: C 56,66 H 5,85 N 11,75
Příklad 88
Příprava 2-[4-[2-(7-trifluormethylbenzoxazol-2-ylthio)ethyl]pi perazin-1-yl]-N-(2,4-bis(methylthio-6-methyl-3-pyridyl )acetami du
Postupuje se stejně jako podle příkladu 85 za použití t í 2-brom-N-[2,4-bi s(methylthio)-6-methy1pyridin-3-y1]acetamidu místo 2-brom-N-(2,6-diisopropylfeny!)acetamidu za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvých jehlic.
Teplota tání je 153 až 155 ’C.
IR (KBr) cm-1: 3437, 3280, 1653, 1505.
1H-NMR (CDClj) Ó :
2,42 (3H, s), 2,50 (3H, m), 2,52 (3H, s), 2,65-2,70 (4H, m)
- 147 • · · · · « • « ·· ··
2,73-2,78 (4H, m), 2,86 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,19 (2H,
3,50 (2H, t, J = 7,0 Hz), 6,67 (1H, s),
7,37 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7,47 (1H, d, J= 7,8 Hz),
7,76 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,55 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intensita.): 571 (M+), 354 (100).
Elementární analýza pro C2 4 H2 8 F3 Ns O2 S3 vypočteno: C 50,42 H 4,94’ N 12,25 nalezeno: C 50,49 H 4,98 N 12,14
Příklad 89
Příprava 2-[4-[2-(7-t rifluormethylbenzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(ethy11hi o)-6-methy1-3-pyridy1]acetam.i d u
.....Postupuje se stejně jako podle příkladu 85 za použití t í 2-brom-N-[2,4-bi s(et hylt hi o )-6-methylpyri di n-3-yl]acet ami du místo 2-brom-N-(2,6-diisopropylfenyl)acetamidu za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvých jehlic.
Teplota tání je 107 až 108 °C.
IR (KBr) cm-1: 3438, 3298, 1702, 1505.
1H-NMR (CDClj) <5:
1,32 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,3 Hz)
2,47 (3H,s), 2,64-2/7 '1 (4H ,, m), 2,73 -2,79 (4H, m),
2,86 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,93 <2H, q, J = 7.3 Hz),
3,16 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3 719 (2H, s)/
3,51 (2H, t, J = 6,8 Hz), 6,70 (1H, s),
- 148 • · · · · · • 0 · · 0 0 • · . 0 0 0 • · 0 0 0 · « 0 • · 0 • 0000 00 0·
7,37 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,47 (1H, d, J = 7,8 Hz),
7,76 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,52 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intensity): 599 (M+), 538 (100).
Elementární analýza pro C2 β H3 2 F3 Ns O2 S3 vypočteno: C 52,07 H 5,38 N 11,68 nalezeno: C 52,16 H 5,43 N 11,59
Přiklad 90
Příprava 2-[4-[2-(7-tri f1uormethylbenzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(i sopropylt hio)-6-methyl-3-pyri dyl]acetamidu
Postupuje se stejně jako podle přikladu 85 za použiti t i 2-brom-N- [2,4-b i s( i sopropyl t hi o)-6-met hyl -3-pyr i dyl ]acet amidu místo 2-brom-N-(2,6-diisopropylfeny!)acetamidu za získání žádané sloučeniny v podobě bledé amorfní látky.
'IR (KBr) cm'1: 3434, 3312, 1702, 1506.
1H-NMR (CDClj) (5 :
1,35 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,36 (6H, d, J = 6,8 Hz),
2,46 (3H, s), 2,65-2,71 (4H, m), 2,73-2,80. (4H, nt),
2.87 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,18 (2H, S),
3,5O(1H, sept, J = 6,8 Hz), 3,51 (2H, t, J= 7,0 Hz),
4,02 (1H, sept, J = 6,8 Hz), 6,75 (1H, s),
7,37 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,.47 (1H, d, J = 7,8 Hz),
7,76 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,51 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ intensit ): 627 (M+) , 111 (100).
• · • ·
- 149 • ·· ·
Přiklad 91
Příprava 2-[4-[3-(7-t ri f1uormet hylbenzoxazol-2-ylthio)propyl]homopi perazin-1-yl]-N-(2,6-diisopropylfenyl)acetamidu
Postupuje se stejně jako podle příkladu 13 za použití 2-merkapto-7-trif1uorbenzoxazolu místo 2-merkaptobenzoxazolu za získání žádané sloučeniny v podobě bledě žlutých krysta lů.
Teplota tání je 77 až 79 °C.
IR (KBr) cm-1: 3447, 3276, 1661, 1503.
1H-NMR (CDClj) d:
1,21 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,89 (2H, quint, J = 5^9 Hz),
2,02 (2H, qu int, J = 6,8 Hz), 2 .68 (2H, t, J = 6,8
2,74- -2.78 <41 H, m), 2,92-2^,96 (4 H, m),
3.02 i (2H, se] pt, J = 6,8 Hz), 3, 35 (2H, s),
3,39 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,18 (2H, d,J = 8.1 Hz),
7,28 (1Ή, t, J = 8,1 Hz), 7,37 (ÍH, t, J = 7.8 Hz),
7,47 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,75 (1H, d, J = 7.8 Hz),
8,77 (1H, br s) .
EIMS m/z (re lativ.. intensity): 576 (M+), 153 (100).
Elementární analýza pro C3 o H3 9 F3 N4 O2 S vypočteno: C 62,48 H 6,82 N 9,71 F 9,88 nalezeno: C 62,56 H 6,85 N 9,69 F 9,71
Příklad 92
Příprava 2-[4-[2-(7-acetylbenzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin1-yl]ethyl]-N-[2,6-diisopropylfenylacetamidu
Přidá se O-ethyldithiokarbonát draselný (241 mg, 1,50 mmol) do roztoku 3-amino-2-hydroxyacetofenonu (113 mg, 0,75
- 150 ·· t · · • · · · · · ···· ·· · ····· • · · · · · ······ • · · · · · • ·· ······· ·· ·· mmol) v ethanolu (10 ml), směs se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 16 hodin. Reakční směs se zkoncentruje, přidá se voda, hodnota pH roztoku se upraví na 3 až 4 zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Pevné podíly se odfiltrují a vysuší se zahříváním ve vakuu, čímž se získá 134 mg (výtěžek 92%) 7-acetyl-2-merkaptobenzoxazol u v podobě t mavé pevné .1 át ky
Způsobem podle příkladu 1 za použití 7-acetyl-2-merkaptobenzoxazolu místo 2-merkaptobenzoxazolu se získá žádaná sloučenina v podobě bezbarvých jehlic.
Teplota tání je 137 až 139 °C.
IR (KBr) cm’1: 3432, 3291, 2961, 1688, 1505.
1H-NMR (CDClj) d :
1,21 (12H, d, J = 6,8 Hz), 2,64-2,69 (4H, m),
2,73-2,77 (4H, m), 2,78 (3H, S), 2;87 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,01 (2H, sept, J - 6,8 Hz), 3,23 (2H, s),
3,53 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,19 (2H, d, J = 7,8 Hz),
7,29 (1H, t, J = 7,8 Hz), 1,31 (1H, t, J = 7,8 Hz),
7,77 (1H, dd, J = 1 r 8, 1,2 Hz), -7,82 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz),
8,60 (1H, br s). .
EIMS m/z (relativ- intensit ): 522 (M ), 314 (100). Elementární analýza pro C29H38N4O3S vypočteno: C 66,64 H 7,33 N 10,72 S 6,13 nalezeno: C 66,57 H 7,34 N 10,70 S 6,19
Příklad 93
Příprava 2-[4-[2-(7-acet ylbenzoxazol-2-y1thio)et hyl]pi perazi n1 —y1]-N-(2,6-di isopropy1-4-methoxyfenyl)acetamidu
Postupuje se stejně jako podle příkladu 92 za použití 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl ]-N-(2,6-di isopropyl-4-met151
• ·· 9 9 9 9 9
• · • 9 9 9 9 9
• · 9 9 9 9 9 99 9
• · 9 9 9 9
·· · · · 99 9 9 99 9 • ·
• · · • · hoxyfenyl)acetamidu místo , 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1 y1]-N-(2,6-diisopropy1 feny1)acetamidu za získání žádané sloučeniny v podobě bledé žlutých jehlic.
Teplota tání je 185 až 186 °C.
IR (KBr) cm·1: 3454, 3270, 2961, 1686, 1657,
1H-NMR (CDClj) d:
1,19 (12H, d, J = 7,0 Hz), 1,43 (3H, s), 2,65-2,69 (4H, m), 2,72-2.77 (4H, m), 2,87 (2H, t, J = 6,7 Hz),
2,98 (2H, sept, J = 7,0 Hz), 3,21 (2H, s),
3,53 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,81 (3H, s), 6,71 (2H, s),
7,37 (1H, dd, J = 8,0, 7,8 Hz), 7,77 (1H, d, J = 8,0 Hz),
7,82 (1H, d, J= 7,8 Hz), 8,46 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ· intensity): 552 (M+), 318 (100).
Příklad 94
Příprava 2-[4-[3-(7-acetylbenzoxazol-2-ylthio)propyl]homopiperazin-1-yl]-N-(2,6-di isopropylfenyl)acetamidu
Postupuje se stejně jako podle příkladu 13 za použití
7-acety1-2-merkaptobenzoxazolu místo 2-merkaptobenzoxazolu za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvých krystalů.
Teplota tání je 86 až 88 °C.
IR (KBr) cm-1: 3425, 3303, 2960, 1687, 1658.
1H-NMR (CDClj) d:
1,21 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1,87-1,93 (2H, m),
2,00-2,06 (2H, m), 2,67-2,70 (2H, m), 2,46-2,78 (7H, m), 2,92-2,96 (4H, m), 3,03 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,35 (2H, s), • 4 • ··
4 4 4
- 152
444 44 • 4 4 4
4 4
4 4
444 444 ·
44
3,41 (2H, t, J = 7,0 HZ), 7,18 (2H, d, J = 7,6 Hz),
7,28 (1H, t, J -7,6 HZ), 7,37 (1H, t, J - 7,8 Hz),
7,77 (1H, dd, J-7,8, 1.2 HZ), 7,82 (1H, dd, J = 7,8, 1.2 Hz), 8,75 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intensit#): 550 (M ), 84 (100). Elementární analýza pro C31H42N4O3S vypočteno: C 67,61 H 7,69 N 10,17 S 5,82 nalezeno: C .67,37 H 7,62 N 10,18 S 5,73
Příklad 95
Příprava 2-[4-(2-(7-t erc.-but y1benzoxazol-2-y11 hi o)et hyl]pi peraz i n-1-yl]-N-(2,6-di i sopropylfenyl)acet amidu
Acetylnitrát, získaný smíšením acetylanhydridu (1,35 g,
13,3 mmol) s dýmavou kyselinou dusičnou (13,3 mmol) při teplotě O °C, se nakape do roztoku 2-terc.-butylfenolu (2,00 mg,
13,3 mmol) v acetonitrilu (30 ml) při teplotě -20 °C a reakční směs se míchá po dobu pět minut. Reakční roztok se zředí vodou a extrahuje se etherem. Organická vrstva se promyje postupně vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí chromatografií na si1 ikagelovém sloupci (60 g silikagelu, za použití jako elučního činidla systému hexanzaceton 3:1), čímž se získá 600 mg (výtěžek 23%) 2-terc.-butyl-6-nitrofenolu v podobě žlutých krystalů.
Přidá se 10% palladium na uhlí jakožto katalzátor (250 mg) do roztoku 2-terc.-butyl-6-nitrofenolu (316 mg, 1,62 mmol) v ethanolu (20 ml) a směs se míchá v prostředí vodíku při teplotě místnosti po dobu 12 hodin. Po ukončení reakce se reakční směs zfiltruje přes celite a filtrát se odpaří ve vakuu, čímž se získá 260 mg (výtěžek 97%) 2-amino-6-terc.-butylfenolu v podobě červených krystalů.
153 • ·· · ·· ·· ·· ·· · · ·· · · · ·. · « • · · · · · ·· · • · · · · · · ·«· ··· • · · · · · · ··* ·· ··· ···· ·· ··
Přidá se O-ethyldithiokarbonát draselný (242 mg, 1,51 mmol) do roztoku 2-amino-6-terc.-butylfenolu (227 mg, 1,37 mmol) v ethanolu (10 ml), směs se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu osmi hodin. Reakční směs se ochladí a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve vodě, okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje postupně vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se Čistí chromatografií na si1 ikagelovém sloupci (20 g silikagelu, za použití jako elučního činidla systému hexanzaceton 4:1), čímž se získá 124 mg (výtěžek 44%) 7-terc.-buty1-2-merkaptobenzoxazolu v podobě bezbarvých krystalů.
Způsobem podle příkladu 1 za použití 7-terc.-butyl-2merkaptobenzoxazolu místo 2-merkaptobenzoxazolu se získá žádaná sloučenina v podobě bezbarvých jehlic.
Teplota tání je 138 až 140 °C.
IR (KBr) cm-1: 3431, 3286, 2961, 1664, 1503.
1H-NMR (CDClj) d:
]21 (12H, d, J = 6;8 Hz), 1.46 (9H, s), 2,63-2;68 (4H, m), 2,73-2.77 (4H, m), 2,86 (2H, t, J = 7,0 Hz),
3,00 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,22 (2H, s),
3,49 (2H, t, J = 7.0 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 7,18-7.23 (3H, m), 7;29 (1H, t, J = 7,7 Hz),
7,44 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 8,61 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ,; intensity): 536 (M+), 263 (100).
Elementární analýza pro C3 1 H4 4 N4 O2 S vypočteno: C 69,37 H 8,26 N 10,44 nalezeno: C 60,53 H 8,21 N 10,41 • ·· ·· · · ··
- 154 • · · * • · · ··· ·· · ·· • · · t • · · · ·«· ··· • · ·· ·· ··
Příklad 96
Příprava 2-[4-[2-(7-terc.-butylbenzoxazol-2-y11hio)ethyl]piperaz i n-1 -yl ]-N-( 2,4-bi s( ethyl thi o)-6-met hyl -3-pyridyl ) acet ami du
Postupuje se stejně jako podle příkladu<89 za použití 7-terc.-butyl-2-merkaptobenzoxazolu místo 2-merkapto-7-trif 1 uormethy1benzoxazolu za získání žádané sloučeniny v podobě bezbarvých jehlic.
Teplota tání je 115 až 117 ’C.
IR (KBr) cm-1: 3430, 3327, 1699, 1504, 1479.
1H-NMR (CDClj) δ:
1,32 (3H, t, J — 7, 3 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,3 Hz),
1,46 (9H, s) t 2,47 (3H, s), 2,i 65-2,70 (4H, m),
2,76- -2.81 (4H, m), 2,87 (2H, t , J = 7,0 Hz),
2,93 (2H, qz J = 7, 3 Hz), 3,16 (2H, q, J = 7,3 Hz),
3,20 (2H, s), 3,50 (2H, t, J = 7,0 Hz),
6,70 (1H, s), 7,16 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz),
7,21 (1H, t, J = 7, 8 Hz),’ 7,44 (1H, dd, J = 7,8, 1.2 Hz),
8,54 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ. intensity): 587 (M+), 381 (100).
Příklad 97
Příprava 2-[4-[2-(5-chlor-7-isopropyl-4-methylbenzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-1-yl]-N-(2,6-dii sopropylfenyl )acet ami du
Acetylnitrát, získaný smíšením acetylanhydridu (1,12 g, 11 mmol) s dýmavou kyselinou dusičnou (693 mg, 11 mmol) při teplotě O °C, se přikape do roztoku 4-chlor-2-isopropy1-5-methylfenolu (1,84 g, 10 mmol) v acetonitrilu (20 ml) při teplotě O eC a reakční směs se míchá podobu 50 minut. Reakční roztok
- 155
··· ··· • · • · · · se zředí vodou a extrahuje se etherem. Organická vrstva se promyje postupně vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří Zbytek se čistí chromatografíí na si1 ikagelovém sloupci (80 g silikagelu, za použití jako elučního činidla systému hexan: methy1enchlorid 30:1 —> 10:1), čímž se získá 1,88 g (výtěžek 83%) 4-ch1or-6-isopropy1-3-methyl-2-nitrofenolu v podobě bledě žlutých krystalů.
Po troškách se přidá zinek (6,4 g, 98 mmol) do roztoku 4chloi—6-isopropyl-3-methyl-2-nitrofenolu (1,88 g, 8,18 mmol) v kyselině octové (30 ml) za chlazeni ledem. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny, reakční roztok se zředí ethylacetátem a zfiltruje se. Filtrát se neutralizuje vodným roztokem uhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje postupně vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 1,63 g (výtěžek 99%) 2-amino-4-chlor6-isopropyl-3-methylfenolu v podobě bledě žlutého oleje.
Přidá se O-ethyldithiokarbonát draselný (1,60 g, 10 mmol) do roztoku 2-amino-4-chlot—6-isopropy1-3-methylfenolu (1,6 g, 8,0 mmol) v ethanolu (30 ml), směs se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 16 hodin a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí ve vodě, okyselí se na hodnotu pH 3 až 4 2N kyselinou chlorovodíkovou a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje postupně vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí chromatografií na si1 ikagelovém sloupci (70 g silikagelu, za použití jako elučního činidla systému hexan:aceton 7:1), čímž se získá 1,28 g (výtěžek 66%) 5-chlor-7-isopropyl-2-merkapto-4-methylbenzoxazolu v podobě bezbarvých jehlic.
Způsobem podle příkladu 1 za použití 5-chlor-7-isopropyl156 *
• ·
e · ·, «»
• · » « • ♦ · · • · · * <» ·· · · · «ί • · e « · ·
2-merkapto-4-methylbenzoxazolu místo 2-merkaptobenzoxazol u se získá žádaná sloučenina v podobě bezbarvých jehlic.
Teplota tání je 162 až 163 ’C.
IR (KBr) cm1: 3436, 3290, 2963, 1660, 1505.
1H-NMR (CDClj) d:
1.21 (12H, d, J = 6,9 Hz), 1,33 (6H, d, J = 6,9 Hz),
2,52 (3H, s), 2,64-2,70 (4H, m), 2.73-2,77 (4H, m),
2,85 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,01 (2H, sept, J = 6,9 Hz),
3.22 (1H, sept, J = 6,9 Hz), 3,23 (2H, s),
3,48 (2H, t, J = 7,1 Hz), 7,07 (1H, s),
7}19 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,29 (1H, t, J = 7,8 Hz),
8,61 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intensity): 570 (M+), 330 (100).
Elementární analýza pro C31 H43ClN4O2S vypočteno: C 65,18 H 7,59 N 9,81 nal ezeno: C 65,19 H 7,59 N 9 ,'83
Příklad 98
Příprava 2-[4-[2-(4,5,6-tri methoxybenzoxazol-2-ylthio)ethy1]pi peraz i n-1-y1]-N-(2,6-di i sopropylfeny!)acetamidu
Sulfanilová kyselina (1,0 g, 6,0 mmol) se přidá do roztoku uhličitanu sodného (318 mg, 3,0 mmol) ve vodě (5 ml) a směs se zahřívá do rozpuštění, přidá se roztok dusitanu sodného (414 mg, 6,0 mmol) ve vodě (1 ml) za chlazení ledem a koncentrovaná kyselina chlorovodíková (1,25 ml) se přikape, čímž se získá bezbarvá suspenze.
3,4,5-Trimethoxyfenol (921 mg, 6,0 mmol) se přidá do roztoku hydroxidu sodného (1,1 g, 27,5 mmol) ve vodě (6 ml) a směs
157 « Λ· * ·· ·· ·· «« · ♦ <» · < · {» « · · t · 1 · · - « · · · »
9 · · 9 ta Λ 999 999
9 9 9 9 9 9
999 ·9 999 9999 ·< ·· se zahřívá do rozpuštění a pomalu se přikape shora připravená suspenze za chlazení ledem. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodin. Přidává se hydrogensiřičitan sodný při teplotě 50 ’C tak dlouho, až červené zabervení roztoku téměř zmizí. Reakční roztok se nechá vychladnout a extrahuje se třikrát etherem a jednou ethylacetátem. Organická vrstva se promyje postupně vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 640 mg (výtěžek 64%) surového 2-amino-3,4,5t ri met hoxyfenolu.
Přidá se O-ethyldithiokarbonát draselný (321 mg, 2,0 mmol) do roztoku 2-amino-3,4,5-tri methoxyfenolu (199 mg, 1,0 mmol) v ethanolu (5 ml), směs se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku podobu 16 hodin. Reakční roztok se zkoncentruje, přidá se voda (30 ml) a reakční směs se okyselí na hodnotu pH 3 až 4 zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Pevné podíly se odfiltrují, vysuší se zahříváním ve vakuu a překrystalují se z methanolu, z etheru a z hexanu, čímž se získá 155 mg (výtěžek 64%) 2-merkapto-4,5,6-trimethoxybenzoxazolu v podobě červenavě purpurových jehlic.
Způsobem podle příkladu 1 za použití 2-merkapto-4,5,6-tri methoxybenzoxazolu místo 2-merkaptobenzoxazolu se získá žádaná sloučenina v podobě bezbarvých krystalů.
Teplota tání je 126 až 129 °C (za rozkladu).
IR (KBr) cm-1: 3433, 3254, 2960, 1663, 1486.
1H-NMR (CDC13) Ó :
1,21 (12H, d, J = 6,8 Hz), 2..62-2,67 (4H, m),
2,72-2.77 (4H, m), 2,83 (2H, t, J = 7,0 Hz),
3,00 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,22 (2H, s),
3,43 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3;84 (3H, s), 3,88 (3H, s),
L • ·
S>
158
4,32 (3H, s), 6,71 (1H, s), 7,18 (2H, d, J= 7,6 Hz),
7,29 (1H, t, J = 7,6 Hz), 8,59 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ,- intensita:): 570 (M+), 126 (100).
Elementární analýza pro C3OH42N4O5S vypočteno: C 63,13 H 7,42 N 9,82 S 5,62 nalezeno: C 63,01 H 7,35 N 9,64 S 5,51
Příklad 99
Příprava 2-[4-[2-(6,7-bis(methoxykarbony 1)benzoxazol-2-ylt h i o)et hy1]pi peraz i n-1-y1]-N-(2,6-di i sopropy1feny1)acet ami du
Acety1nitrát, získaný smíšením acetylanhydridu (3,6 g, mmol) s dýmavou kyselinou dusičnou (2,16 g, 36 mmol) při teplotě O °C, se přikape do roztoku dimethyl-3-hydroxyftal átu (3,80 g, 18 mmol) v acetonitrilu (60 ml) při teplotě 0 °C a reakční směs se míchá po dobu 40 minut. Reakční roztok se zředí vodou a extrahuje se etherem. Organická vrstva se promyje postupně vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 3:2 směs (4,34 g, výtěžek 94%) dimethyl-3-hydroxy-4-nitroftalátu a dimethyl-3-hydroxy-6-nitroftalátu v podobě žluté pevné látky. Této směsi se používá v dalším stupni bez rozdělování a čištění.
Přidá se 10% palladium na uhlí jakožto katalzátor (2,50 g) do shora získaného roztoku směsi nitrosloučenin (4,3 g, 16,8 mmol) v ethylacetátu (60 ml) a směs se míchá v prostředí vodíku při teplotě místnosti po dobu tří hodin. Po ukončení reakce se reakční směs zfiltruje přes celite a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se rozpustí v methanolu (50 ml), přidá se O-ethyldithiokarbonát draselný (1,76 g, 11,0 mmol) a směs se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 16 hodin. Reakční
L_1 59 • · · 9· 9
9
9 ♦ 9 •
9*9· • 9 ·9 • «9 * • · · 9 ·· · · 9 9 • 9
9 99 směs se ochladí a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se zředí a okyselí se 2N kyselinou chlorovodíkovou a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje postupně vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se .bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se překrystaluje z etheru, čímž se získá 1,61 g (výtěžek 60%) 6,7-bis(methoxykarbony1)-2-merkaptobenzoxazo1u v podobě žlutých krystalů.
Způsobem podle příkladu 1 za použití 6,7-bis(.methoxykarbonyl)-2-merkaptobenzoxazolu místo 2-merkaptobenzoxazolu se .získá žádané sloučenina v podobě bezbarvých jehlic.
Teplota tání je 186 až 187 °C.
IR (KBr) cm-1: 3312, 2963, 1733, 1718, 1660.
1H-NMR (CDClj) d:
1.21 (12H, d, J = 6j8 Hz), 2,60-2;78 (8H, m),
2,84 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,00 (2H, sept, J = 6,8 Hz),
3.21 (2H, s), 3,50 (2H, t, J = 6,8 Hz),
3,92 (3H, s), 4,01 (3H, s), 7,18 (2H, d, J = 7,8 Hz),
7,28 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7?63 (1H, d, J = 8Z3 Hz),
7^89 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,59 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intensit#): 596 (M+), 330 (100).
Elementární analýza pro C31H4ON4O6S vypočteno: C 62,40 H 6,76 N 9,39 S 5,37 nalezeno: C 62,21 H 6,76 N 9,37 S 5,40
Příklad 100
Příprava 2-[4-[2-(6,7-bi s(methoxymethyl)benzoxazol -2-yl 1 60 * · « · » « · · 9 · • « ··· ··· • « » ··· ·· ·· thio)ethyl]piperazin-1-yl]-N-(2,6-di isopropylfenyl)acet ami du
N,N-Diisopropylethylamin (4,39 g, 34,0 mmol) se přidá do roztoku 3-hydroxyftalanhydridu (5,0 g, 30,5 mmol) v dichlorethanu (60 ml), přikape se chlormethy1 methylether (2,57 g, 32,0 mmol) za chlazení ledovou vodou, teplota směsi se nechá vrátit na teplotu místnosti a směs se míchá po dobu jedné hodiny. Přidá se N,N-disopropylethy1amin (2,20 g, 17,0 mmol) a chlormethylmethylether (1,28 g, 16,0 mmol) a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny. Po ukončení reakce se rozpouštědlo odpaří. Reakční roztok se zředí vodou a extrahuje se etherem. Oi— ganická vrstva se promyje postupně vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 6,3 g, (výtěžek 99%) 3-methoxymethyloxyftalanhydridu v podobě bezbarvého oleje.
Po troškách se přidá 1ithiumaluminiumhydrid (1,14 g, 30,0 mmol) do roztoku' 3-methoxymethyloxyftalanhydridu (3,0 g, 14,4 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (100 ml) za chlazení ledovou vodou, teplota směsi se nechá vrátit na teplotu místnosti_a směs se míchá po dobu 12 hodin. Reakční směs se zředí etherem (300 ml) a nasyceným vodným roztokem (3 ml) chloridu amoného se přidá do roztoku, který se míchá po dobu jedné hodiny. Reakční roztok se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje se přes celíte a filtrát se zkoncentruje, čímž se získá 1,71 g (výtěžek 60%) 3-methoxymethyloxy-1,2-benzendimethanol u v podobě bezbarvého oleje.
Hydrid sodný (384 mg, 8 mmol) se přidá do roztoku 3-methoxymethyloxyftalanhydridu (714 mg, 3,60 mmol) v dimethylformamidu (10 ml) za chlazení ledovou vodou a reakční směs se míchá po dobu 15 minut. Přidá se jodmethan (1,13 g, 8 mmol), teplota reakční směsi se nechá vrátit na teplotu místnosti a směs se míchá po dobu jedné hodiny. Reakční roztok se zředí nasyceným roztokem chloridu amonného vodou a extrahuje se et- 161 herem. Organická vrstva se promyje postupně vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 810 mg (výtěžek 99%) 1,2bis(methoxymethyl)-3-methoxymethyloxybenzenu v podobě bezbarvého oleje.
Přidá se 2N kyselina chlorovodíková (8 ml) do roztoku bis(metho xymethyl )-3-methoxymethyloxybenzenu (810 mg) v tetrahydrofuranu (12 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 12 hodin. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje se etherem. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí chromatografi i na si1 ikagelovém sloupci (20 g silikagelu, za použití jako elučního činidla systému hexanzaceton 10:1), čímž se získá 480 mg (výtěžek 73%) 2,3-bismethoxymethyl)fenolu v podobě bezbarvého oleje.
Acetylnitrát, získaný smíšením acetylanhydridu (306 mg,
3,0 mmol) s dýmavou kyselinou dusičnou (189 mg, 3,0 mmol) při teplotě 0 °C, se přikape do roztoku 2,3-bismethoxymethyl)fenolu (483 mg, 2,65 mmol) v acetonitrilu (5 ml) při teplotě 0 °C a reakční směs se míchá po dobu 40 minut. Reakční roztok se zředi vodou a extrahuje se etherem. Organická vrstva se promyje postupně vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří.
Získá se 2:1 směs (329 mg, výtěžek 54%) 2,3-bis(methoxymethyl6-nitrofenolu a 2,3-bis(methoxymethy1-4-nitrofelnou v podobě žluté pevné látky. Této směsi se používá v dalším stupni bez rozdělování a čištění.
Po troškách se přidá zinek (1,13 g, 17 mmol) do roztoku nitrosíoučeniny (329 mg, 1,44 mmol) v kyselině octové (5 ml) za chlazení vodou. Reakční směs se míchá po dobu 40 minut, reakční roztok se zředí ethylacetátem a zfiltruje se. Filtrát se neutralizuje vodným roztokem uhličitanu sodného a extrahuje se
9' · · · 9 9 9 9 9
- 162
9> 9 9 99 9 9 • 9 9 9 9 9 9 999 999 • 9 9 9 9 9 9
999 '*'· 999 999· 99 99 ethylacetátem. Organická vrstva se promyje postupně vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem horečnatým a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 276 mg (výtěžek 89%) 2:1 směsi 2-amino-5,6-bis(methoxymethyl)fenolu a 4-amino-2,3-bis(methoxymethyl)fenolu v podobě oleje. Této směsi se používá v dalším stupni bez rozdělování a čištění.
Shora připravený aminofenol (276 mg, 1,29 mmol) se rozpustí v ethanolu (10 ml), přidá se O-ethyldithiokarbonát draselný (228 mg, 1,42 mmol) a směs se zahříváním udržuje, na teplotě zpětného toku po dobu 16 hodin. Po ochlazení se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Zbytek se okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou a směs se extrahuje ethylacetatem. Organická vrstva se promyje postupně vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí preparativní chromatografií v tenké vrstvě (za použití jako elučního činidla systému hexanraceton 5:3), čímž se získá 182 mg (výtěžek 59%) 6,7-bis(methoxýmethyl)-2merkaptobenzoxazolu v podobě bledě hnědé pevné látky.
Způsobem podle příkladu 1 za použití shora připraveného 6,7-bis(methoxymethyl)-2-merkaptobenzoxazolu místo 2-merkaptobenzoxazolu se získá žádaná sloučenina v podobě bezbarvých jehlic.
Teplota tání je 96 až 97 °C.
IR (KBr) cm'1: 3290, 2961, 1662, 1506, 1125.
1H-NMR (CDClj) d:
1,20 (12H , d, J = 6,8 Hz), 2,60-2,78 (8H, m),
2,84 (2H, t, J - 6,8 Hz), 3,00 (2H, sept, J = 6,8 Hz), i
3,22 (2H, s), 3,40 (6H, S), ' . í
3,48 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,63 (2H, s), i
4,74 (2H, s), 7,18 (2H, d, J = 7,6 Hz), i i
- 163 · ·
·' Φ Φ Φ Φ · φ
Φ φ * φ · · · C • φ φ φ φ φ • ·’ · · · · «· · φ φ · · φ φ φ φ · φ · · · < ·
7,29 (1Η, d, J = 7,6 Hz), 7,34 (1Η, d, J = 8,0 Hz), 7,49 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,60 (1H, br s).
EIMS ml z (relativ, intensity): 568 (M+), 330 (100).
Elementární analýza pro C31H44N4O4S vypočteno: C 65,46 H 7,80 N 9,85 nalezeno: C 65,41 H 7,75 N 9,71
Příklad 101
Příprava 2-[4-[2-(6,7-bi s(met hoxymet hyl)benzoxazol-2-ylt hi o)ethyl ]piperazin-1-yl]-N-(2,4-bis(ethylthio)-6-methyl-3-pyridyl)acetami du
Způsobem podle příkladu 89 za použití 6,7-bis(methoxyethyl )-2-merkaptobenzoxazolu místo 2-merkapto-7-trifTuormethylbenzoxazolu se získá žádaná- sloučenina v podobě bezbarvých jehlic.
Teplota tání je 118 až 120 °C.
IR (KBr) cm'1: 3334, 2926, 1699, 1561, 1501. .....
1H-NMR (CDClj) δ :
1,32 (3H, t, J = 7,4 Hz)., 1,35 (3H, t, J - 7,4 Hz), 2,47 (3H, s), 2,64-2,69 (4H, m) , 2,75-2,88 (4H, m), 2,85 (2H, t, J = 7,0 Hz),
2,93 (2H, q, J = 7,4 Hz), 3,15 (2H, q, J = 7,4 Hz), 3,20 (2H, s),
300 (3H, s), 3,41 (3H, s), 3,49 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,64 (2H, s),
4,77 (2H, s), 6,70 (1H, s), 7,34 (1H, d, J = 8,3 Hz),
7,50 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,53 (1H, br s).
EIMS miz (relativ., intensit#): 619 (M*), 381 (100).
Elementární analýza pro C29H41N5O4S3 vypočteno: C 56,19 H 6,67 N 11,30 nalezeno: C 56,27 H 6,67 N 11,19
64
0> 0 0 0 0 0 «
0 0 9 9 · ·· ·
9 9 9 0 9
9 0 000 000
9 0 0
0000000 00 0 0
Pří k1 ad 102
Příprava 2-[4-[2-(7-hydroxymethylbenzoxazo1-2-ylthio)ethyl]piperazin-1-yl]-N-(2,6-di isopropylfenyl)acetamidu
Pomalu se přikape se 1,0M roztok diisobuty1aluminiumhydri du v toluenu (10 ml) v prostředí argonu při teplotě -78 °C do roztoku 2-merkapto-7-methoxykarbonylbenzoxazolu (1,1 g, 5,0 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) a směs se míchá po dobu 30 minut. Při této teplotě se pomalu přikape 1,0M roztok diisobuty1aluminiumhydridu v toluenu (5 ml) a roztok se míchá po dobu 30 minut. Po ochlazení se do reakční směsi přidá zředěná kyselina chlorovodíková k rozkladu nadbytečného di isobuty1aluminiumhydridu a reakční směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje postupně zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Surový produkt se překrystaluje ze systému hexan:aceton:methanol čímž se získá 848 mg (výtěžek 94%) 7-hydroxymethy1-2-merkaptobenzoxazolu v podobě bezbarvých jehlic. ..........
Způsobem podle příkladu 1 za použití 7-hydroxymethyl-2merkaptobenzoxazolu místo 2-merkaptobenzoxazolu se získá žádaná sloučenina v podobě bezbarvých krystalů
Teplota tání je 138 až 139 °C.
IR (KBR) cm’1: 3331, 2962, 1657, 1507, 1427.
1H-NMR (d6-DMSO) <5:
1,13 (12H , d, J=6,8 Hz), 2,55-2,65 (8H, m),
2,79 (2H, t, J=6,8 Hz), 3 ,05 (2H, sept, J = 6,8 Hz),
3,11 (2H, s), 3,47 (2H, t , J = 6,8 Hz),
4,74 (2H, d, J = 5,5 Hz), 4,90 (1H, t, J = 5r 5 Hz),
7,12 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,22 (1H, t, J = 7,6 Hz),
7,26 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 7,2, 2,0 Hz),
• 4
65 • 4 · · • 44 ·· ·· ··
4 · · · · • · · 4 * • » 444 ··· • · · ···· 44 ··
7,45 (1Η, dd, J = 7,2, 2;0 Hz), 8,77 (1H, br s),
EIMS m/z (relativ, intensit#): 510 (M+), 316 (100).
Elementární analýza pro C28H3eN4O3S vypočteno: C 65,85 H 7,50 N 10,97 nalezeno: C 65,77 H 7,64 N 10,84
Příklad 103
Příprava 2-[4-(2-[7-(pyrazol-3-yl)benzoxazol-2-ylthio]ethyl]piperazin-1-yl]-N-(2,6-di isopropylfenyl)acet ami du
Dimethylformamiddimethylacetal (146 mg, 1,2 mmol) se přikape do roztoku 2-[4-[2-(7-acetylbenzoxazol-2-y1thio)ethyl]piperazin-1-y1]-N-(2,6-diisopropy1feny1)acetamidu (214 mg, 0,4 mmol) v dimethylformamidu (15 ml) a reakční směs se míchá při tepotě 80 °C po dobu čtyř hodin. Reakční směs se nechá vychladnout a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se ;promyje postupně vodou a zředěnou kysel inou......chlorovodíkovou a vysuší se bezvodým síranem sodným, Čímž se získá 245 mg surového 2-[4-[2-[7-(3-dimethylaminoakryloyl)benzoxazol-2-ylthio]ethyl]piperazin-1-yl]-N-(2,6-dii sopropylfenyl)acet ami du.
Do roztoku shora připraveného 2-[4-[2-[7-(3-dimethylaminoakryloyl)benzoxazol-2-ylthio]ethyl]piperazin-1-yl]-N-(2,6diisopropylfenyl)acetamidu (245 mg, 0,4 mmol) v methanolu (6 ml) se přidá kyselina octová (123 mg, 2,05 mmol) a hydrazinmonohydrát (102 mg, 2,05 mmol) a reakční směs se míchá při tepotě místnosti po dobu 15 hodin. Reakční roztok se zkoncentruje a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje postupně vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se bezvodým síranem sodným. Zbytek se čistí preparativní chromatografií v tenké vrstvě (za použití jako elučního činidla systému hexan:aceton 5:3), čímž se získá 129 mg (výtěžek 58%) žádané sloučeniny v podobě bezbarvých jehlic.
166
• • · • ·· • · • 9
• · • • · • 9 9 ·
• · • · • · • 99 • · · ·
• · • · · • • · 9 · 99 9 ···· 99 • · • ·
Teplota tání je 181 až 183 °C.
IR (KBR) cm'1: 3262, 2960, 2360, 1655, 1500.
1H -NMR (CDClj) (5:
1,21 (12H, d, J = 6,8 Hz), 2,60-2,76 (8H, m),
2.87 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,01 (2H, sept, J=6.8 Hz),
3,23 (2H, s), 3,53 (2H, t, J = 6,8 Hz),
6,89 (1H, d, J - 2,2 Hz), 7,19 (2H, d, J = 7,6 Hz),
7,29 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,34 (1H, t, J = 8,0 Hz),
7,55 (1H, dd, J = 8,0, 1,2 Hz), 7,68 (1H, d, J = 2,2 Hz),
7,71 (1H, dd, J = 8,0, 1,2 Hz), 8,.62 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ., intensita): 546 (M+), 342 (100).
Elementární analýza pro C3oH3eN6O2S vypočteno: C 65,91 H 7,01 N 15,37 nalezeno: C 65,89 H 7,06 N 15,22
Příklad 104 .................
Příprava 2-[4-[2-(7-nit robenzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin1-y1]—N—(2,6-di i sopropylfenyl )acetami du
Uhličitan draselný (16,6 mg, 120,1 mmol) se přidá do roztoku 3-nitrosalicylové kyseliny (10 g, 54,6 mmol) v dimethylformamidu (100 ml) a přikape se benzylbromid (14,3 mg, 120,1 mmol) a směs se míchá při teplotě 80 °C po dobu 12 hodin. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje se etherem. Organická vrstva se promyje postupně vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 16,1 g (výtěžek 81%) benzyl-2-benzyloxy-3nitrobenzoátu v podobě hnědého oleje.
Do suspenze benzyl-2-benzyloxy-3-nitrobenzoátu (4,42 g,
12,2 mmol) v ethanolu (30 ml) se přidá vodný roztok (30 ml)
167 hydroxidu draselného (1,37 g, 24,4 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě 50 °C po dobu dvou hodin. Reakční roztok se zředí vodou, promyje se etherem, okyselí se 2N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se etherem. Organická vrstva se promyje postupně vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí chromatografií na si1 ikagelovém sloupci (90 g silikagelu, za použití jako elučního činidla systému hexanzaceton: kyselina octová 25:25:1) a surové krystaly se překrystalují ze systému aceton:hexan, čímž se získá 2,1 g (výtěžek 63%) 2-benzyloxy-3-nitrobenzoové kyseliny v podobě bezbarvých krystalů.
Do roztoku 2-benzyloxy-3-nitrobenzoové kyseliny (2,1 g, 7,69 mmol) v terc.-butanolu (70 ml) se přikape triethylamin (3,2 ml, 23,1 mmol) a difeny1fosforylazid (1,7 ml, 7,69 mmol) za chlazení ledem a reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Reakční roztok se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se postupně promyje 2N vodným roztokem hydroxidu sodného, 2N kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí chromatografií na si1 ikagelovém sloupci (90 g silikagelu, za použití jako elučního činidla systému hexanzaceton 5:1) čímž se získá 1,61 g (výtěžek 61%) N-terc.-butoxykarbonyl -2-benzy 1 oxy-3-n i t roan i 1 i nu v podobě bledě žlutého oleje.
Do roztoku N-terc.-butoxykarbonyl-2-benzyloxy-3-nitroanilinu (1,41 g, 4,1 mmol) ve trifluoroctové kyselině (30 ml) se přikape thioanisol (4,8 ml, 4 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 15 minut. Reakční roztok se zředí vodou, neutralizuje se 2N vodným roztokem hydroxidu sodného a nasyceným roztokem hydrogenuh!i čitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se postupně promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí ohroma1 68 ·· ·· • · · · • · · · ·· · · · · • · • · · · tografií na si1 ikagelovém sloupci (30 g silikagelu, za použití jako elučního činidla systému hexan:aceton 3:1) čímž se získá 430 mg (výtěžek 68%) 2-amino-6-nitrofenolu v podobě červeno purpurových krystalů.
Do roztoku fenolové sloučeniny (430 mg, 2,8 mmol) v ethanolu (30 ml) se přidá Q-ethy1dithiokarbonát draselný (497 mg, 3,1 mmol) a směs se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 12 hodin. Reakční směs se zředí vodou, okyselí se 2N kyselinou chlorovodíkovou a směs se extrahuje etherem. Organická vrstva se promyje postupně vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří..Zbytek se čistí chromatografií na si1 ikagelovém sloupci (30 g silikagelu, za použití jako elučního činidla systému ch1oroform:met hano! 10:1), čímž se získá 381 mg (výtěžek 69%) 2-merkapto-7-nitrobenzoxázolu v podobě žlutých krystalů.
Způsobem podle příkladu 1 za použití 2-merkapto-7-nitrobenzoxazolu místo .2-merkaptobenzoxazolu se získá žádaná sloučenina v podobě bledě žlutých jehlic.
Teplota tání je 153 až 155 °C.
IR (KBr) cnT1: 3437, 3226, 1662, 1532, 1505.
1H-NMR (CDClj) Ó ·.
1,21 (12H, d, J = 6,8 Hz), 2,65-2,70 (4H, m),
2,72-2,76 (4H, m), 2,88 (2H, t, J = 6,8 Hz),
3,00 (2H, sept, J = 6,8 Hz), 3,22 (2H, s),
3,54 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,19 (2H, d, J = 7,8 Hz),
7,29 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,43 (1H, t, J = 8,3 Hz),
7,88 (1H, dd, J = 8,3, 1,0 Hz), 8,07 (1H, dd, J = 8,3, 1,0 Hz) ,
44
- 169
4 4 4 44 4
44
4 4 4 • 4 4 4
4 444 ·
44
8,60 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intensit#): 525 (M+), 125 (100).
Elementární analýza pro C27H35N5O4S vypočteno: C 61,69 H 6,71 N 13,32 nalezeno: C 61,77 H 6,79 N 13,16
Příklad 105
Příprava 2-[4-[2-(7-nitrobenzoxazol-2-ylthio)ethyljpipérazin1-y1]-N-(2,6-di isopropyl-4-methoxyfenyl)acetamidu
Způsobem podle příkladu 104 za použití 2-[4-(2-hydroxyethyl )piperazi n-1-y1]-N-(2,6-dii sopropyl-4-met hoxyfenyl )acet amidu místo 2-[4-(2-hydroxyet hyl ) pi peraz i n-1 -yl ]-N-(. 2,6-di i sopropyl fenyl)acetamidu.se získá žádaná sloučenina v,podobě bledě žlutých jehlic.
Teplota tání je 165 až 166 'C.
IR (KBr) cm'1: 3271, 2963, 1659, 1600, 1534.
1H-NMR (CDClj) 5:
1.19 (12H, d, J = 6,8 Hz), 2,65 - 2,71 (4H, m), 2,71-2,76 (4H, m),
2.88 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,97 (2H, sept, J = 6,8 Hz),
3.20 (2H,s), 3,54 (2H, t, J = 6^8 Hz), 3,81 (3H, s),
6,71 (2H, s), 7,43 (1H, dd, J = 8,3, 7,9 Hz),
7.88 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,07 (1H, d, J = 8,3 Hz),
8,45 (1H, br s) .
EIMS m/z (relativ., intensit#): 555 (M+), 70 (100).
Elementární analýza pro C28H37N5O5S vypočteno: C 60,52 H 6,71 N 12,60 nalezeno: C 60,49 H 6,71 N 12,58
170
• · • ·· 99 99
9 · · ·· · • · · · · 9 • 9 9 *99 999
9 9 9
999 9999 99 99
Příklad 106
Příprava 2-[4-[2-(7-nitrobenzoxazol-2-ylthio)ethyl]pi peraz i n1-yl]-N-[2,4-bis(ethylthio)-6-methyl-3-pyridyl]acetamidu
Způsobem podle příkladu 104 za použití 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-N-[2,4-bis(ethy11hio)-6-methy1-3-pyri dy1]acetamidu místo 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-N(2,6-di isopropylfeny1)acetamidu se získá žádaná sloučenina v podobě bledě žluté amorfní látky.
Teplota tání je 50 až 52 °C.
IR (KBr) cm'1: 3292, 2929, 2817, 1699, 1532. 1H-NMR (CDC13) d:
1,33 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7;4 Hz),
2,47 (3H, s), 2,6'4-2;70 (4 :H, m) , 2,1 '2-2^77 (4H, r Πλ) ,
2,88 (2H, t/ J = 6,8 Hz), 2,93 (2H, q, J = b3 HZ),
3/54 (2H, t, J = 6,8 HZ), 3,16 (2H, q, J = 7/4 Hz),
3,19 (2H, S)r 6,70 (1H, s) , 7Z4: 3 (1H , dd, J = 8 ,4, 7,
7,88 (1H, d, J = 7,9 HZ), 8,06 (1H, d, J = 8/4 Hz),
8,52 (1H, br s).
Příklad 107
Příprava 2-[4-[2-(7-nit robenzoxazol-2-ylthio)ethyljpiperazin1-y 1 ]-N-[2,4-bi s(isopropylt hi o)-6-methyl-3-pyri dyl]acet ami du
Způsobem podle příkladu 104 za použití 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazín-1-yl]-N- [2,4-bi s(i sopropylt hi o)-6-met hy1-3pyridyljacetamidu místo 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]N-( 2,6-diisopropylfeny1)acetamidu se získá žádaná sloučenina v podobě bledě žluté amorfní látky.
Teplota tání je 57 až 59 ’C.
171 • ·· 4 ·· ·· 44 • · · · ··· 4 4 4 4 · • · · · 4 4444
4 · 4 4 44 444 444
4 · 4 4 4 4
444 44 444 4444 44 44
IR (KBr) cm'1: 3299, 2962, 2818, 1702, 1559.
1H-NMR (CDClj) d :
1,35 (6H, d, J = 6,7 Hz), 1,36 (6H, d, J = 6,8 Hz),
2,46 (3H, s), 2,64-2,69 (4H, m), 2,72-2.76 (4H, m),
2,89 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,18 (2H, s),
3,50 (1H, sept, J = 6,7 Hz), 3,55 (2H, t, J = 6,9 Hz),
4,02 (1H, sept,. J = 6,8 Hz), 6,75 (1H, s),
7,43 (1H, dd, J = 8,3, 7,9 Hz), 7,88 (1H, d, J = 7,9 Hz),
8,0.6 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,50 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intensit#): 604 (M+), 409 (100).
Příklad 108
Příprava 2-[4-[2-(7-nitrobenzoxázol-2-ylthio)ethy1]piperazin1-yl]-N-(2,6-diisopropy1-3-nitrofenyl)acetamidu
Způsobem podle příkladu 104 za použití 2-[4-(2-hydroxyethyl)pi peraz in-1-yl]-N-(2,6-di i sopropyl-3-ni t rofeny1)acetamidu místo 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-N-(2,6-diisopropyl fenyl)acetamidu se získá žádaná sloučenina v podobě bledě žluté amorfní látky.
Teplota tání je 70 až 72 °C.
IR (KBr) cm1: 3290, 2966, 2820, 1683, 1530.
1H-NMR'(CDC13) d:
1,22 (6H, d, J=6,5 Hz), 1,32 (6H, d, J=7,2 Hz),
2,60-2,85 (8H, m), 2,89 (2H, t, J=6,8 Hz),
2,99 (1H, sept, J =6,5 HZ), 3,23 (2H, s), .3,26 (1H, sept, J = 7,2 Hz), 3,54 (2H, t, J = 6,8 Hz), ··
- 172 ·· · · • · · • · · · • · · ··· ·· « ·· • · · · • ' · • · • · ··· ·»·· ··
9 « • · · ·« · ··· • · • 4* ··
7,30 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 8,3, 8,0 Hz),
7^48 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,88 (1H, d, J = 8,0 Hz),
8,07 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,79 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ; intensit#): 570 (M+), 321 (100).
Příklad 109
Příprava 2-[4-[2-(5-chlor-7-i sopropy1-4-methylbenzoxazol-2-ylthi o)ethy1]pi perazin-1-y1]-N-[2,4-bis(ethylthio)-6-methyl-3pyridy1]acetamidu
Způsobem podle příkladu 97 za použití 2-[4-(2-hydroxyethyl)pi perazin-1-yl]-N-(2,4-bis(ethylthio)-6-methyl-3-pyridy1]acetamidu místo 2-(4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-N(2,6-diisopropy1feny1)acetamidu se získá žádaná sloučenina v podobě bezbarvých jehlic.
Teplota tání je 120 až 122 °C,
IR (KBr) cm'1: 3301, 2968, 1690, 1481, 1216.
1H-NMR (CDClj) Ó t
1,32 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,33 (6H, d, J = 6,8 Hz),
1,35 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,47 (3H, s),
2,66-2,71 (4H, m), 2,75-2,81 (4H, m),
2,86 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,93 (2H, q, J = 7^3 Hz),
3,15 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,20 (2H, s),
3,22 (1H, sept, J = 6,8 Hz), 3,.49 (2H, t, J = 7,1 Hz),
6,70 (1H, s),'7,07 .(1H, s), 8,53 (1H, br s).
EIMS m/z (relativu intensity): 621 (M+), 368 (100).
Elementární analýza pro C23H40CIN5O2S3 vypočteno: c 55,97 H 6,48 N 11,25 nalezeno: C 56,26 H 6,40 N n’17
173
Příklad 110
Příprava 2-[4-[3-(5-chloi—7-isopropy1-4-methylbenzoxazol-2-ylthi o ) propyl ]piperazin-1-yl]-N-(2,6-diisopropy!3-ethoxyfenyl)acetamidu
N,N-Diisopropylethylamin (513 mg, 3,97 mmol) a roztok trimethylsi1yldiazomethanu v hexanu (2,0M, 2,0 ml, 3,97 mmol) se přidá do roztoku N-(2,6-diisopropy1-3-hydroxyfenyl)-2-[4(3-hydroxypropyl)piperazin-1-y1)acetamidu (500 mg, 1,32 mmol) ve směsném rozpouštědle sestávajícím z methanolu (8 ml) a z acetonitrilu (12 ml) a směs se míchá po dobu čtyř dnů. Po ukončení reakce se rozpouštědlo odpaří. Zbytek se alkalizuje přidáním vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se chloroformem. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelovém sloupci (za použití jako elučního činidla systému chloroformzmethanol 10:1), čímž se získá 449 mg (výtěžek 87%) N-(2,6-di isopropyl-3-methoxyfenyl)-2-[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-1-y1]acetamidu.
Do roztoku alkoholu (150 mg, 0,38 mmol) v tetrahydrofuranu (3 ml) se přidá triethylamin (50mg, 0,50 mmol) a 4-dimethylaminopyridin (5 mg, 0,04 mmol) a posléze se přikape methansulfonylchlorid (53 mg, 0,46 mmol) za chlazení ledem a za míchání a směs se míchá po dobu 30 minut. Po ukončení reakce se reakční roztok zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v dimethylformamidu (5 ml), přidá se 5-chlor7-isopropy1-2-merkapto-4-methylbenzoxazol (93 mg, 0,38 mmol), uhličitan draselný (64 mg, 0,46 mmol) a 18-crown-6 (10 mg, 0,04 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě 80 °C po dobu jedné hodiny. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje se et• · • ·
- 174 • · · ·* hylacetátem. Organická vrstva se promyje postupně vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí chromatografií na si1 ikagelovém sloupci (elučni čini dl o systém chloroform:methanol 50:1) a získané krystaly se překrystalují ze systému ethylacetát:hexan, čímž se získá 91 mg (výtěžek 39%) žádané sloučeniny v podobě bezbarvých práškovitých krystalů. Teplota tání je 126 až 127 °C.
IR (KBr) cm-1: 3288, 2962, 1663, 1501, 1491.
1H-NMR (CDClj) d :
;18 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1.30 (6H, d, J = 6.9 Hz),
1,33 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,92 (2H, quint, J = 7,0 Hz),
2,50-2,60 (4H, m), 2,52 (3H, s), 2,54 (2H, t, J = 7,0 Hz),
2,70 - 2,79 (4H, m), 2,92 (1H, sept, J = 6,.9 Hz),
3,13 - 3,26 (2H, m), 3,21 (2H, s), 3,36 (2H, t, J = 7,0 Hz),
3,80 (3H, s), 6,84 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,07 (1H, s)............
7,12 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,59 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ, intensita.): 616 (M++l), 139 (100).
Pří klad 111
Pří prava N-( 2,6-di i sopropy 1-3-methoxyfenyl)-2-[4-[3-(7-t rifluormet hylbenzoxazol-2-ylthio)propyljpi perazí n—1 — y1]acet amidu
Způsobem podle příkladu 110 za použití 2-merkapto-7trifluormethylbenzoxazolu místo 5-chlor-7-isopropyl-2-merkapto-4-methylbenzoxazolu se získá žádaná sloučenina v podobě bezbarvých práškovitých krystalů.
Teplota tání je 139 až 141 °C.
- 175 φφφ • φ φ φ · • φφ ♦ « * φ • · φ * • φ φφφ φφφφ φφ φφφ φφφ φ φ • Φ φ*
IR (KBr) cm1: 3278, 2960, 1664, 1506, 1332. 1H-NMR (CDClj) δ:
1,17 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1,30 (6H, d, J = 6, ,9 Hz),
2,06 (2H, quint, J = 6,9 Hz), 2 ,50-2,60 (4H, m),
2,55 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,71- 2,78 (4H, m),
2,92 (1H, sept, J = 6,9 Hz), 3, 18 (1H, sept, J = 6;9 Hz),
3,21 (2H, s), 3,39 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,80 (3H, s),
6,84 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,12 (1H, d, J = 8. rθ Hz),
7,38 (1H, m), 7.47 (1H, d, J = 7,8 Hz),
7,75 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,60 (1H, br s).
Příklad 112
Příprava 2-(4-(2-(7-methylthiobenzoxazol-2-ylthio)ethyl]piperazin-1-y1]-N-(2,6-di isopropy1feny1)acetamidu
Rozpustí se N-terc.-butoxykarbony1-2-benzyloxy-3-nitroanilin (9,37 g, 27,2 mmol) v methanolu (150 ml), přidá se monohydrát p-toluensulfonové kyseliny (7,84 g, 45,5 mmol) a směs se míchá při teplotě 50 ’C po dobu 12 hodin. Reakční roztok se neutralizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhli či tanu sodného a extrahuje se chloroformem. Organická vrstva se promyje postupně vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí chromatografi i na si1 ikagelovém sloupci (50 g silikagelu, za použití jako elučního činidla systému hexan:ethylacetát 6:1), čímž se získá 6,44 g (výtěžek 96,9%) 2-benzyloxy-3-nitroanilinu v podobě bledě žluto hnědého oleje.
Do získaného 2-benzyloxy-3-nitroani1 i nu (5,80 g, 23,7
176 mmol) se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (10 ml) za chlazení ledem a za míchání se přikape v průběhu 10 minut do získané suspenze roztok dusitanu sodného (4,27 g, 61,9 mmol) ve vodě (5 ml). Reakční roztok se míchá po dobu jedné hodiny na ledové lázni, hodnota pH se nastaví na 7 nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného, přidá se thiomethoxid sodný (2,00 g, 28,5 mmol) a reakční směs se míchá po dobu 5 minut. Reakční směs se míchá při teplotě 80 °C po dobu dalších 10 minut, nechá se vychladnout na teplotu místnosti a extrahuje se chloroformem. Organická vrstva.se promyje postupně vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí chromatografií na si1 ikagelovém sloupci (150 g silikagelu, za použití jako elučního činidla systému hexan:benzen 2:1) a získané surové krystaly se překrystalují ze systému ethylacetát:hexan, čímž se získá 0,87 g (výtěžek 19,8%) 2-methylthio-6-nitrofenolu v podobě bledě žluto hnědých jehlic.
2-Methylthio-6-nitrofenol (290 mg, 1,57 mmol) se rozpustí v kyselině octové (13 ml) a přidá se koncentrovaná.....kyselina chlorovodíková (0,3 ml) za chlazení vodou a zinkový prášek (411 mg, 6,28 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 15 minut, zfiltruje se a filtrát se neutralizuje 2N roztokem hydroxidu sodného a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhl i či tanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje postupně vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí chromatografií na si1 ikagelovém sloupci (20 g silikagelu, za použití jako elučního činidla systému hexan:ethylacetát 1:1), čímž se získá 230 mg (výtěžek 94%) 2-amino-6-methylthiofenolu v podobě bledě hnědých jehlic.
Do roztoku 2-amino-6-methylthiofenolu (230 mg, 1,48 mmol) v ethanolu (30 ml) se přidá O-ethyldithiokarbonát draselný (285 mg, 1,78 mmol) a směs se zahříváním udržuje na teplotě
zpětného toku po dobu 12 hodin. Reakční směs se zředí vodou, okyselí se 2N kyselinou chlorovodíkovou a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje postupně vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí chromatografií na si1 ikagelovém sloupci (25 g silikagelu, za použití jako elučního činidla systému hexan:ethylacetát 2:1), čímž se získá 224 mg (výtěžek 77%) 2-merkapto-7-methylthiobenzoxazolu v podobě žlutých krystalů.
Způsobem podle příkladu 1 za použití 2-merkapto-7-methylthiobenzoxazolu místo 2-merkaptobenzoxazolu se získá žádaná sloučenina v podobě bezbarvých jehlic.
Teplota tání je 120 až 121 °C.
IR (KBr) cm-1: 3247, 2960, 1660, 1499, 1414.
1H-NMR (CDC13) d:
1,20 (12H, d, J = 7.0 Hz), 2,59 (3H, s), 2.60-2,78 (8H, m),
2,85 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,00 (2H, sept, J = 7,0 Hz),
3^21 (2H, s), 3,49 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,13-7,31 (5H, m),
7,40 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,61 (1H, br s).
EIMS m/z (relativ,, intensita): 526 (M+), 125 (100).
Příklad 113
Příprava 2-[4-[2-(7-methansulfonylbenzoxazol-2-y1thio)ethyl]piperazin-1-yl]-N-(2,6-di i sopropylfeny1)acet amidu
Tetrahydrát perboritanu sodného (640 mg, 4,16 mmol) se přidá do roztoku 2-methylthio-6-nitrofenolu (120 mg, 0,648 mmol) v kyselině octové (6 ml) a směs se míchá při teplotě 55
178 ·· « • · °C po dobu čtyř hodin. Zbytek po zkoncentrování roztoku se čistí chromatografi i na siíikagelovém sloupci (50 g silikagelu, za použití jako elučního činidla systému chloroform —->
chloroform:methanol 50:1 —--> chloroformhexanrmethanol 4:1) a zbytek se suspenduje v kyselině octové (12 ml), za chlazení ledovou vodou se přidá zinek (450 mg, 6,88 mmol) a koncentrovaná kysel i na chlorovodiková (0,2 ml), směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 'po dobu 20 minut. Reakční roztok se neutralizuje přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se chloroformem. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí preparativní chromatografi i v tenké vrstvě.(za použití jako elučniho činidla systému ch1oroform:methanol 10:1), čímž se zí.ská 26 mg (výtěžek 21%) 2-ami no-6-met hansu! fonyl fenol u v podobě hnědého oleje.
Přidá se 0-ethyldithiokarbonát draselný (67,3 mg, 0,420 mmol) do roztoku 2-amino-6-methansulfonylfenol u (25,5 mg, 0,136 mmol) v ethanolu (8 ml), směs se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku za míchání podobu devět hodin. Reakční roztok se zkoncentruje, do zbytku se přidá 1N kyselina chlorovodíková k úpravě hodnoty pH roztoku na 4 a směs se extrahuje chloroformem. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí chromatografi i na silikagelovém sloupci (2,5 g silikagelu, za použití jako elučního činidla systému chloroform:methanol 10:1), čímž se získá 29,4 mg (výtěžek 94,4%) 2-merkapto-7-methansulfonylbenzoxazolu v podobě hnědé pevné látky, který se púřekrystaluje ze systému methanol:chl oroform:ether za získání žádané sloučeniny v podobě hnědých krystalů.
Způsobem podle příkladu 1 za použití 2-merkapto-7-methansul fonylbenzoxazolu místo 2-merkaptobenzoxazolu se získá žádaL,.
79 • · ♦ · · • · · · • *· ······· • · 9 9 · · * • · · · · < • · • « 9 9 ná sloučenina v podobě bezbarvých krystalů.
Teplota tání je 125 až 128 °C.
IR (KBr) cm-1: 3449, 1660, 1503, 1426, 1322.
1H-NMR (CDClj) ď:
1,21 (12H, d, J = 6,8 Hz), 2,66-2,71 (4H, m) ,
2,74-2.81 (4H, m), 2,86 (2H, t, J=6,8 Hz),
3,00 (2H, sept, J = 6^8 Hz), 3f22 (2H, s),
3,26 (3H, s), 3,53 (2H, t, J = 6,8 Hz),
7,18 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,19 (1H, d, J = 7,3 Hz),
7,29 (1H, dd, J = 8,3, 7,3 Hz), 7,45 (1H, t, J = 7,8 Hz),
7,78 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 7,84 (1H, dd, J = 7,8, lz2 Hz), 8,60 (1H, br s).
Průmyslová využitelnost
Derivát cyklického diaminu jakožto inhibitor ACAT bránící přenosu intracelu1árního cholesterolu snižují cholesterolu v krvi nebo potlačující pěnění makrofágu pro výrobu farmaceutických prostředků léčení a prevenci chorob, jako jsou hyperlipemie, arteriosklerosa, cervikální a mozková arteriosklerosa, cerebrovaskulární poruchy, ischemická kardiopathie, koronární arteriosklerosa, nefrosklerosa, arteriosklerosní nefrosklerosa, arteri okapi 1árni sklerotická nefrosklerosa, maligní nefrosklerosa, ischemická entheropatie, akutní okluze mesenterické cévy, chronická mesenterická angína, ischemická colitis, aneurisma aorty a arteriosklerosis obliterans (ASO).
SPOLEČNÁ ADVOKÁTNÍ KANCELÁŘ VŠETEČKA ZELfcíťř ČVO^ČÍK KALENSKÝ A PARTNEŘI
120 00 Praha 2, Hálkova2 česká republika
Petr kalenský

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    Sloučenina obecného vzorce I, její soli nebo solváty.
    1 .
    N
    Y—(CH2)I- N \ / (CH2)rfi kde znamená popřípadě substituovanou dvouvaznou skupinu benzenovou, pyridinovou, cyk1ohexanovou nebo naftalenovou nebo skupinu
    Ar popřípadě substituovanou arylovou skupinu,
    X iminoskupinu, atom kyslíku nebo síry,
    Y skupinu -NRi-, atom kyslíku nebo síry, sulfoxidovou nebo sulfonovou skupinu,
    Z jednoduchou vazbu nebo skupinu -NR2-,
    R1 atom vodíku, popřípadě substituovanou nižší alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou arylovou skupinu, nebo popřípadě substituovanou silylnižší alkylovou skupinu,
    R2 atom vodíku, popřípadě substituovanou nižší alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou arylovou skupinu, nebo popřípadě substituovanou silylnižší alkylovou skupinu,
    - 181 m
    η
  2. 2.
    celé číslo O až 15, celé číslo 2 nebo 3 a celé číslo O až 3,
    Sloučenina obecného vzorce II nebo její soli nebo solvát y
    V
    Y—(CH2)I-N,
    IN
    N — (CH2)n (CH2)
    O
    II •z—c—£j-Af' (II) kde znamená popřípadě substituovanou dvouvaznou skupinu benzenovou, pyridinovou, cyk1ohexanovou nebo naftalenovou nebo skupinu
    X i minoskupinu, atom kyslíku nebo síry,
    Y skupinu -NRi-, atom kyslíku nebo síry, sulfoxidovou nebo sulfonovou skupinu,
    2 jednoduchou vazbu nebo skupinu -NR2-,
    Ar’ skupinu fenylovou, pyridylovou nebo pyrimidylovou, které jsou popřípadě substituovány jedním až čtyřmi substituenty ze souboru zahrnujícího nižší alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou nižší alkoxyskupinu, nižší alkylthioskupi
    - 182
    00 ·0 0ι · ·
    0 0 0
    000 000 nu, nižší alkylsulfinylovou skupinu, nižší alkyl sulfonylovou skupinu, nižší alkylsulfonyloxyskupinu, popřípadě substituovanou nižší acylovou skupinu, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, popřípadě substituovanou nižší acyloxyskupinu, nitroskupinu, skupinu fosforečné kyseliny, di(nižší alkoxy)fosfory 1oxyskupinu, suIfonamidoskupinu, popřípadě substituovanou aminoskupinu a alkylendioxyskupinu,
    Ri atom vodíku, popřípadě substituovanou nižší alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou arylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou silylnižší alkylovou skupinu,
    Rs atom vodíku, popřípadě substituovanou nižší alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou ary 1ovou· skupinu nebo popřípadě substituovanou silylnižší alkylovou skupinu,
    1 celé číslo 0 až 15, m celé číslo 2 nebo 3 a n celé číslo 0 až 3.
  3. 3.
    vát y
    Sloučenina obecného vzorce \ r~\ í? ·
    Y-(CH2)I -N N-(CHz)n-Z-C~f|-Ar- ( j j T }
    *.N (CH2)m
    X iminoskupinu, atom kyslíku nebo síry,
    Y skupinu -NRi-, atom kyslíku nebo síry, sulfoxidovou nebo sulfonovou skupinu,
    - 183
    Z jednoduchou vazbu nebo skupinu -NR2-,
    Ar’ skupinu fenylovou, pyridylovou nebo pyrimidylovou, které jsou popřípadě substituovány jedním až čtyřmi substituenty ze souboru zahrnujícího nižší alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou nižší alkoxyskupinu, nižší alkylthioskupinu, nižší alky1su1finy1ovou skupinu, nižší álkylsu1fonylΟνου skupinu, nižší alky1su1fonyloxyskupinu, popřípadě substituovanou nižší acylovou skupinu, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, popřípadě substituovanou nižší acyloxyskupinu, nitroskupinu, skupinu fosforečné kyseliny, di(nižší alkoxy)fosfory1oxyskupinu, sulfonamidoskupinu, popřípadě substituovanou aminoskupinu a alkylendioxyskupinu,
    Ri atom vodíku, popřípadě substituovanou nižší alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou arylovou skupinu, nebo popřípadě substituovanou silylnižší alkylovou skupinu,
    R2 atom vodíku, popřípadě substituovanou nižší alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou arylovou skupinu, nebo popřípadě substituovanou si1ylnižší alkylovou skupinu,
    R3, R4, Rs, které jsou stejné nebo různé, atom vodíku, popřípadě Substituovanou nižší alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou nižší alkoxyskupinu, nižší acylovou skuinu, nižší alkylthioskupinu, nižší alkylsulfinylovou skupinu, nižší alkylsulfonylovou skupinu, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, skupinu fosforečné kyseliny, kyanoskupinu , nitroskupinu, sulfonamidoskupinu, popřípadě substituovanou aminoskupinu, popřípadě substituovanou aminoalkylovou skupinu, popřípadě substituovanou silylnižšíalkylovou skupinu, nebo heterocyklickou skupinu nebo kterákoliv dvojice z R3, R4, Rs vytváří alkylendioxyskupinu, ·· ·· ··
    184
    9 9 999 999
    9 9 9
    9 9999 9 9. 9·
    1 celé číslo Ο až 15, m celé číslo 2 nebo 3 a n celé číslo O až 3.
  4. 4- Sloučenina obecného vzorce IV nebo její soli nebo sol vát y /“Λ n
    Y—(CH2)I-Nx N—(CH2)n-Z“C-N-Ar'
    N (CH2)(n (IV) kde znamená
    Y skupinu -NRi-, atom kyslíku nebo síry, sulfoxidovou nebo sulfonovou skupinu,
    Z jednoduchou vazbu nebo skupinu -NR2-,
    Ar’ skupinu fenylovou, pyridylovou nebo pyrimidylovou, které
    185 ·· · • · jsou popřípadě substituovány jedním až čtyřmi substituenty ze souboru zahrnujícího nižší alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou nižší alkoxyskupinu, nižší alkylthioskupinu, nižší alky1su1finy1ovou skupinu, nižší alkylsuIfonylΟνου skupinu, nižší alkylsu1fony1oxyskupinu, popřípadě substituovanou nižší acylovou skupinu, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, popřípadě substituovanou nižší acyloxyskupinu, nitroskupinu, skupinu fosforečné kyseliny, di(nižšíalkoxy)fosfory1oxyskupinu, sulfonamidoskupinu, popřípadě substituovanou aminoskupinu a alkylendioxyskupinu,
    Ri atom vodíku, popřípadě substituovanou nižší alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou arylovou skupinu, nebo popřípadě substituovanou silylnižší alkylovou skupinu,
    R2 atom vodíku, popřípadě substituovanou nižší alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou arylovou skupinu, nebo popřípadě substituovanou silylnižší alkylovou skupinu,
    R6 , R7 , R6 ’ , R7 ’ , Re ’ ’ , R7 ’ ’ , Re’’’ a R7 ’ ’ ’ které jsou stejné neborůzné, atom vodíku, popřípadě substituovanou nižší alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou nižší alkoxyskupinu, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, skupinu fosforečné kyseliny, sulfonamidoskupinu, popřípadě substituovanou aminoskupinu, popřípadě substituovanou aminoalky1ovou skupinu, popřípadě substituovanou silylnižší al kýlovou skupinu, nebo heterocyklickou skupinu nebo kterákoliv dvojice z Re, R7 , R6 ’ , R7 ’ , R6 ’ ’ , R7 ’ ’ ,
    Re ” ’ a R7 ? J J vytváří alkylendioxyskupinu, 1 cel é číslo 0 až 1 5, m celé číslo 2 nebo 3 a n celé číslo 0 až 3.
    186
    9 999 ··«
    9 «
    99 99
  5. 5. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m , že jako účinnou látku obsahuje sloučeninu podle nároku 1 až 4 obecného vzorce I, II, III nebo IV nebo jejich soli nebo solváty.
  6. 6. Farmaceutický prostředek podle nároku 5, vyznačující se t í m , že obsahuje farmaceuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, II, III nebo IV nebo jejich soli nebo solváty a farmaceuticky přijatelný nosič.
  7. 7. Farmaceutický prostředek podle nároku 5 nebo 6, vyzná č u j í c í se t í m , že účinnou sloučeninou je
    ACAT inhibitor, činidlo bránící přenosu intracelulárního cholesterolu, činidlo ke snižování cholesterolu v krvi nebo činidlo potlačující pěnění makrofágů.
  8. 8. Farmaceutický prostředek podle nároku 5, 6 nebo 7, v yznačující se t í m, že je činidlem pro terapii a prevenci hyper 1 ipemie, arteriosklerosy, mozkocévních poruch, ischemické kardiopathie, ischemická entheropatie, nebo aneurisma aorty.
  9. 9. Použití sloučeniny podle nároku 1 až 4 nebo jejich solí nebo solvátů pro přípravu ACAT inhibitoru, činidla bránícího přenosu intracelulárního cholesterolu, činidla ke snižování cholesterolu v krvi nebo činidla potlačujícího pěnění makrofágu.
  10. 10. Použití podle nároku 9 přičemž ACAT inhibitor, činidlo bránící přenosu intracelulárního cholesterolu, činidla ke snižování cholesterolu v krvi nebo činidla potlačující pěnění makrofágů jsou účinným látkami pro terapii nebo pro prevenci hyper 1 ipemie, arteriosklerosy, mozkocévních poruch, ischemické kardiopathie, ischemická entheropatie, nebo aneurisma aorty.
    187 - ·· • · ·· · • · • ·· ·
    Způsob terapie nebo prevence hyper1 ipemie, arteriosklerosy, mozkoeévních poruch, ischemické kardiopathie, ischemická entheropatie nebo aneurisma aorty, vyznačuj ící se t í m, že se podává účinné množství sloučeniny podle nároku 1 až 4 obecného vzorce I, II, III nebo IV nebo jejich solí nebo solvátů lidem trpícím hyper!ipemií, arteriosklerosou, mozkocévními poruchami, ischemickou kardiopathií, ischemickou entheropatií nebo aneurismem aorty.
  11. 12. Způsob terapie nebo prevence podle nároku 11, vyznačující se t í m , že se podává účinné množství AGAT inhibitoru, činidla bránícího přenosu intracelulárního cholesterolu, činidla ke snižování cholesterolu v krvi nebo činidla potlačující pěnění makrofágu.
CZ0415999A 1997-05-26 1998-05-26 Derivát cyklického diaminu, jeho pouzití a farmaceutický prostredek, který ho obsahuje CZ297451B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP14989297 1997-05-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ415999A3 true CZ415999A3 (cs) 2000-05-17
CZ297451B6 CZ297451B6 (cs) 2006-12-13

Family

ID=15484915

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0415999A CZ297451B6 (cs) 1997-05-26 1998-05-26 Derivát cyklického diaminu, jeho pouzití a farmaceutický prostredek, který ho obsahuje

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0987254B1 (cs)
JP (1) JP3614865B2 (cs)
KR (1) KR100549804B1 (cs)
CN (1) CN1118457C (cs)
AT (1) ATE285402T1 (cs)
AU (1) AU728151B2 (cs)
CA (1) CA2290744C (cs)
CZ (1) CZ297451B6 (cs)
DE (1) DE69828276T2 (cs)
ES (1) ES2235328T3 (cs)
HU (1) HUP0002294A3 (cs)
ID (1) ID23377A (cs)
NO (1) NO315045B1 (cs)
NZ (1) NZ501156A (cs)
PT (1) PT987254E (cs)
RU (1) RU2207341C2 (cs)
SK (1) SK284891B6 (cs)
TW (1) TW589308B (cs)
WO (1) WO1998054153A1 (cs)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2547399A (en) 1998-02-25 1999-09-15 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Pyridone derivatives and process for producing the same
US6452008B2 (en) 1998-02-25 2002-09-17 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Pyridone derivatives and process for preparing the same
AU775834B2 (en) 1999-06-28 2004-08-19 Fuji Photo Film Co., Ltd. Benzimidazole compounds and medicaments comprising the same
KR20020025091A (ko) * 1999-06-30 2002-04-03 무네유키 가코우 벤즈 이미다졸 화합물 및 그것을 함유하는 의약
AU768570B2 (en) * 1999-07-07 2003-12-18 Fuji Photo Film Co., Ltd. Benzimidazole compounds
WO2003018564A1 (fr) * 2001-08-22 2003-03-06 Kowa Company, Ltd Inhibiteur d'acat selectif de la paroi vasculaire
US20060165605A1 (en) * 2001-12-28 2006-07-27 Ye-Mon Chen Process to regenerate fcc spent catalyst
DK1566381T3 (da) * 2002-11-28 2010-01-25 Kowa Co Fremgangsmåde til fremstilling af 1- 2-(benzimidazol-2-ylthio)ethyl-piperazin eller salte deraf
CA2508608A1 (en) * 2002-12-05 2004-06-24 Cv Therapeutics, Inc. Substituted piperazine compounds and their use as fatty acid oxidation inhibitors
JP4745666B2 (ja) 2002-12-12 2011-08-10 興和株式会社 ヒドロキシアルキル環状ジアミン化合物
MY140618A (en) 2003-02-28 2009-12-31 Kowa Co Method for preparing acid addition salts of polyacidic basic compounds
US20060211707A1 (en) * 2003-05-07 2006-09-21 Hamed Aissaoui Piperazine-alkyl-ureido derivatives
US7459552B2 (en) * 2003-05-28 2008-12-02 Kowa Co., Ltd. Method for producing cyclic diamine derivative or salt thereof
TWI324600B (en) * 2003-07-07 2010-05-11 Kowa Co 2,4-bis (trifluoroethoxy) pyridine compound and drug containing the compound
JPWO2005020996A1 (ja) * 2003-08-29 2007-11-01 興和株式会社 リピド・リッチ・プラークの安定化方法及び破裂予防方法
WO2005051298A2 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
US7163944B2 (en) * 2004-01-26 2007-01-16 Kowa Co., Ltd. Cyclic diamine compound and pharmaceutical containing the same
JPWO2006003974A1 (ja) * 2004-06-30 2008-04-17 興和株式会社 環状ジアミン誘導体の製造法
CN101039652A (zh) * 2004-08-16 2007-09-19 宝洁公司 2－(氨基或取代的氨基)－5,6－取代的苯酚化合物，包含该化合物的染料组合物以及它们的应用
NZ555325A (en) 2004-10-27 2009-07-31 Daiichi Sankyo Co Ltd Benzene compound having 2 or more substituents
TW200619204A (en) * 2004-12-10 2006-06-16 Kowa Co Method for reduction, stabilization and prevention of rupture of lipid rich plaque
FR2920769B1 (fr) * 2007-09-06 2009-10-30 Galderma Res & Dev Nouveaux derives de n-phenyl acetamide, inhibiteurs de l'enzyme soat-1, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant
FR2920770B1 (fr) * 2007-09-06 2009-10-30 Galderma Res & Dev Nouveaux derives de phenylurees, inhibiteurs de l'enzyme soat-1, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant
FR2920774B1 (fr) * 2007-09-06 2009-10-30 Galderma Res & Dev Nouveaux derives de n-phenul acatamide, inhibiteurs de l'enzyme soat-1, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contentant
JP5291979B2 (ja) 2008-04-24 2013-09-18 株式会社フジクラ 圧力センサ及びその製造方法と、該圧力センサを備えた電子部品
US20120046364A1 (en) 2009-02-10 2012-02-23 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel Sulfonic Acid-Containing Thyromimetics, and Methods for Their Use
US20120289517A1 (en) * 2009-12-29 2012-11-15 Kowa Co., Ltd. Solid pharmaceutical composition for oral administration
US20130035344A1 (en) 2009-12-29 2013-02-07 Kowa Co., Ltd. Pharmaceutical composition for oral administration
CA2798735A1 (en) * 2010-05-19 2011-11-24 Haruki Shibata Prophylactic and/or therapeutic agent for non-alcoholic steatohepatitis
EP2976343A2 (en) * 2013-03-20 2016-01-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted n-biphenyl-3-acetylamino-benzamides and n-[3-(acetylamino)phenyl]-biphenyl-carboxamides and their use as inhibitors of the wnt signalling pathway
CN105693524A (zh) * 2014-11-28 2016-06-22 浙江省化工研究院有限公司 一种硝基化合物的制备方法
TW201825456A (zh) * 2016-11-24 2018-07-16 日商帝人製藥股份有限公司 硫醚化合物的製造方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3629208A (en) * 1969-06-18 1971-12-21 Monsanto Co N-aminoalkyl thiazolesulfenamides as vulcanization accelerators
CA2003283A1 (en) * 1988-12-05 1990-06-05 C. Anne Higley Imidazoles for the treatment of atherosclerosis
WO1992007825A1 (en) * 1990-11-05 1992-05-14 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Phenol derivative
US5721266A (en) * 1993-05-28 1998-02-24 Warner-Lambert Company Substituted imidazolinyl-imidazolines as antagonists of SH-2 binding and therapeutic uses thereof
US5596001A (en) * 1993-10-25 1997-01-21 Pfizer Inc. 4-aryl-3-(heteroarylureido)quinoline derivatves
JP4191269B2 (ja) * 1996-05-17 2008-12-03 興和株式会社 新規なアニリド化合物及びこれを含有する医薬
DE69830600T2 (de) * 1997-03-25 2006-05-04 Kowa Co., Ltd., Nagoya Anilidverbindungen und medikamente, die diese enthalten
JP4402176B2 (ja) * 1997-11-14 2010-01-20 興和株式会社 新規アミド化合物及びこれを含有する医薬

Also Published As

Publication number Publication date
JP3614865B2 (ja) 2005-01-26
CA2290744C (en) 2009-12-22
ES2235328T3 (es) 2005-07-01
RU2207341C2 (ru) 2003-06-27
NZ501156A (en) 2002-02-01
DE69828276T2 (de) 2005-12-15
EP0987254A1 (en) 2000-03-22
SK284891B6 (sk) 2006-02-02
CN1118457C (zh) 2003-08-20
KR20010012926A (ko) 2001-02-26
KR100549804B1 (ko) 2006-02-08
WO1998054153A1 (fr) 1998-12-03
ATE285402T1 (de) 2005-01-15
ID23377A (id) 2000-04-20
NO995783D0 (no) 1999-11-25
DE69828276D1 (de) 2005-01-27
CZ297451B6 (cs) 2006-12-13
AU728151B2 (en) 2001-01-04
HUP0002294A3 (en) 2001-10-29
CN1258283A (zh) 2000-06-28
CA2290744A1 (en) 1998-12-03
EP0987254B1 (en) 2004-12-22
HUP0002294A2 (hu) 2001-09-28
PT987254E (pt) 2005-04-29
NO315045B1 (no) 2003-06-30
EP0987254A4 (en) 2000-09-13
NO995783L (no) 2000-01-26
AU7451298A (en) 1998-12-30
SK158299A3 (en) 2001-02-12
TW589308B (en) 2004-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ415999A3 (cs) Derivát cyklického diaminu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
CZ282764B6 (cs) Benzoisothiazol- a benzoisoxazol-3-karboxamidy, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiv
US6969711B2 (en) Cyclic diamine compounds and medicine containing the same
EP0979823B1 (en) Novel amide compounds and drugs containing the same
US6204278B1 (en) Anilide compounds, including use thereof in ACAT inhibitition
WO2000018767A9 (en) 2-piperazino alkylamino benzoazole derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands
US6727266B2 (en) Substituted tryptophan derivatives
ES2245026T3 (es) Nuevos compuestos anilida y medicamentos que los contienen.
AU2004254226C1 (en) 2,4-bis(trifluoroethoxy)pyridine compound and medicine containing the same
US6849647B1 (en) Amide compounds and medications containing the same technical field
MXPA99010959A (es) Compuestos novedosos de diamina ciclica y medicina que contiene los mismos

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20120526