JPS6178775A - ベンゾアゾール誘導体，その製法および該化合物を含む医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、ベンゾアゾール誘導体、その製法、および該
化合物を含有する医薬製剤並びにその使用に関する。

〔発明の構成および効果〕

本発明は、下記式Ｉで表わされるベンゾアゾール誘導体
およびその塩、これら化合物の製法、こ　　。

れら化合物を含む医薬製剤ならびＫその使用に関する： τ式中、 Ｘは酸素原子またはイオウ原子を表わし、Ｒは低級アル
キル基、低級アルケニ兎基またはシクロアルキル基であ
って、場合によっては置換されてもよい基を表わし、 Ｒ２は水素原子を表わし、Ｒ３は場合によりエステル化
ヒドロキシ、カル号−キンモシくはエステル化カルボキ
シ基で置換されてもよい低級アルキルチオ基または低級
アルケニルチオ基を表わすか、ま７とは Ｒ２およびＲ３は一緒になってＣ−Ｎ基の別の結合を表
わし、 ＲおよびＲ５は互いに独立してそれぞれ水素原子、低級
アルキル基もしくはシクロアルキル基を表わすか、また
は一緒になって置換もしくは非置換の脂肪族性二価炭化
水素基であって鎖中の炭素原子が異原子で中断されてい
てもよい基を表わす。傘基を特定するために用いられる
語句“低級”とは炭素原子７個まで、好１しくは４個ま
でを含有するものを意味する。低級アルキル基およびア
ルケニル基は直鎖または枝分れでよく、これらは遊離、
エステル化またはエーテル化ヒドロキシ基たとえは低級
アルカノイルオキシ、低減アルコキシもしくは低級アル
ケニルオギフ基またはハロゲン原子、ならびに遊離また
はエステル化カルデキシル基たとえば低級アルコキシカ
ルボニル基たとえばメトキシ−もしくはエトキシカルボ
ニル基または低級アルキルチオ基たとえばメチルチオ、
エチルチオ、ｎ−グロピルチオ、インプロピルチオまた
はｎ−ブチルチオ基および低級アルケニルチオ基たとえ
ばアリル−もしくは２−メチルアリルチオ基で置換され
ていてよい。

ハロゲン原子は特に弗素、塩素または臭素原子であるが
しかし沃素原子でもよい。

低級アルキル基は、たとえば好ましくはメチル基ならび
にエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、
イソグチル、１ｌｔｌｅ−ブチル、ｔ＠ｒｔ　−グチル
基である。低級アルケニル基は、たとえばアリル基また
は２−メチルアリル基である。置換された低級アルキル
基は、たとえばトリフルオロメチル基または遊離もしく
はエステル化カルゲキシメチル基たとえばメトキシカル
？ニルメチル基である。

低級アルコキシ基は、たとえば、メトキシ、エトキシ、
ｎ−プロポキン、イソプロポキシ、ｎ−プトキシまたは
ｎ−ペンチルオキシ基であり、低級アルケニルオキシ基
は、たとえばビニルオキ７またはアリルオキシ基である
。

シクロアルキル基は、主に、たとえば炭素原子数３〜１
０好ましくは５〜７を有する単項式基たトエハシクロ４
ンチル、シクロヘキシルおよびシクロへグチル基であ、
る。

Ｒ４およびＲ５は、それらが場合により置換された脂肪
族性の二価炭化水素基を表わす場合には、鎖中に炭素原
子４〜７個を有する低級アルキレンのような基である。

二価炭化水素基における置換基は１個以上の低級アルキ
ル基または場合により置換されたフェニル基である。低
級アルキレンアミノ基としての窒素原子と一緒の置倶二
価炭化水素基は、複素環式基たとえばピロリツノ、ピペ
リジノ、２−メチル、４−メチルもしくは４−フェニル
ピペリツノ、ヘキサヒドロアゼピノまたはオクタヒドロ
アゾジノ基を表わす。このよりな二価炭化水素ｌ償′！
、異原子たとえば酸素原子、イオウ原子、置換または非
置換窒素原子で中断されていてよく、たとえばオキサ−
低級アルキレンアミノ、モルホリノ、２，６−ジメチル
モルホリノまたはチアー低級アルキレンアミノたとえば
チアモルホリノ、または場合によ多置換されたアゾー低
級アルキレンアミノたとえばピペラジノ、たとえばＮ−
メチル、Ｎ−７エニルー、Ｎ−アセチル−１Ｎ−メトキ
シカルダニルー、Ｎ−エトキシカルボニル−４ｆ−はＮ
−メタンスルホニルピベ２ツノ基を表わす。場合によ多
置換されたピベラゾノ基のよりな二価炭化水素基を中断
する場合によ）置換された窒素原子における置換基は、
場合によ多置換された低級アルキル基またはアリール基
たとえばフェニル基、アシル基たとえば低級アルカノイ
ル基たとえばアセチル基もしくはアロイル基たとえばベ
ンゾイル基、または低級アルコキシカルボニル基たとえ
ばエトキシカルボニルもしくはメトキシカｋＭニル基ま
たは低級アルカンスルホニル基タトえばメタンスルホニ
ル基でアル。

ベンゼン核が場合により低級アルキル、アルコキシ基ま
たはアルコキシカルボニル基もしくはノーロダン原子で
置換されていてもよい。

新規化合物は価値ある薬理学的性質を有する。

これらは寄生性端虫類たとえば線虫類、条虫類および吸
虫類の防除に有効である。これらは特に糸状虫たとえば
リトモソイデスカリニ−（Ｌｉ　ｔｏｍｏｓｏｉｄｅｓ
ｃａｒｉｎｌｉ　）、プルギアマライ（Ｂｒｕｇｉａ　
ｍａｌａｙｌ）、プルギア）Ｊ？ハンギ（１３ｒｕｇｉ
ａ　ｐａｈａｎｇｉ　）およびディイタロネマプイテア
エ（Ｄｉｐｅｔａｌｏｎｅｍａ　ｖｉｔｅａｅ）におけ
る病原菌およびその発育段階を防除するのに有利である
。マストミスラット〔マストミスナタレンシス（Ｍａｓ
ｔｏｍ；ｙｓ　ｎａｔａｌｅｎｓｉｓ　）およびシルト
（ｊｔｒｄｓ）（メリオネスウングイクラトウス（Ｍｅ
ｒ！ｏｎｅ！Ｉｕｎｇｕｉｃｕｌａｔｕｓ　）　）の襦
虫治療において、新規化合物は、５〜２ｓｑ／ｋｇの投
与量で２〜５回経口投与するとマクロおよびミクロフィ
ラリア殺減剤として非常に効果があることがわかった。

以下余白 本発明は、好ましくは式Ｉ中、Ｘが酸素原子またはイオ
ウ原子を表わし、Ｒ４が低級アルキル基または低級アル
ケニル基を表わし、Ｒ２が水素原子を表わし、Ｒ３が場
合によりカルボキシもしくはエステル化カル？キシ基て
より置換されてもよい低級アルキルチオ基を表わすか、
またはＲ２とＲ３が一緒になってＣ−Ｎ基の別の結合を
表わし、Ｒ４とＲ５は水素原子もしくは低級アルキル基
を表わすか、または一緒になって場合により酸素原子、
イオウ原子もしくは場合により置換された窒素原子で中
断されてもよい置換または非置換の低級アルキレン基で
あってその鎖中に炭素原子総数４〜６を有する基を表わ
す化合物およびその塩に関する。

特に興味深いのは、式■中、Ｘがイオウ原子であり、Ｒ
１が低級アルキル基であり、Ｒ２が水素原子でありＲ５
がカルゲキシ低級アルキルメルカプト基を表わすかまた
はＲ２とＲ３が一緒になってＣ−Ｎ基の別の結合を表わ
し、Ｒ４およびＲ５が水素原子、低級アルキル基である
かまたは一緒になってその鎖中の炭素原子総数が４また
は５の低級アルキレン基であって前記鎖が場合により酸
素原子、イオウ原子または窒素原子で中断されてもよく
、その際窒素原子が場合により低級アルキル、低級アル
カノイル、低級アルコキシカルゼニル、低級アルカンス
ルホニルもシくはフェニル基で置換されてもよい基を表
わす化合物、およびその塩に関する。

特に興味深いのは、次式Ｉａ： （式中、　　　　　　　Ｓ ＲはＮＣ８まだはＮＨ−Ｃ−８（ＣＨ２）２ＣＯＯＦＩ
であり。

Ｒ１は炭素原子数３または４の低級アルキル基であり、 Ｒ４およびＲ５は水素原子、低級アルキル基を表わずか
、または窒素原子と一緒になって鎖中の炭素原子数が４
または５の低級アルキレンアミノ基を表わし、その際前
記鎖は場合により酸素原子、イオウ原子または窒素原子
で中断されていてもよく、前記窒素原子は場合により低
級アルキル、低級アルカノイル、低級アルコキシカルビ
ニル、低級アルカンスルホニルまたはフェニル基で置換
されていてもよい。） で表わされる化合物および医薬として許容されるその塩
である。

式）ａで表わされる最も好ましい化合物は、式中ＲがＮ
Ｃ８または正−Ｃ−８（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨであり、
Ｒ１がｔｅｒｔ、ブチル基であり、Ｒ４およびＲ５は低
級アルキル基たとえばメチル基であるか、または低級ア
ルキレンアミノ基として窒素原子と一緒てなって複素環
式基たとえばピロリジル基、ビイリジル基、モルホリニ
ル基、ピペラジニル基、またはメチル−ピペラジニル基
、フェニル−ピペラジニル基、アセチルーピペラジニル
基、メタンスルホニル−ピペラジニル基、メトキシカル
ボニル−もｔ、＜Ｈエトキシカル＆ニルーピイラゾニル
基ヲ表わす化合物および医薬として許容されるその塩で
ある。

本発明は特に実施例に記載した式ｌで表わされるｆヒ合
物およびその塩に閂する。

式Ｉで表わされる新規ベンゾアゾールはそれ自体公知の
方法で得られる。

式Ｉ中のＲ２およびＲ３が一緒になってＣ−Ｎ基の別の
結合を構成するインチオシアノベンゾアゾール化合物は
、いくつかの方法により得られる。

第一の方法は、次式■： ■ （式中、Ｘ、Ｒ１，Ｒ４およびＲ５は前記式■で定義し
たものである。） で表わされる化合物を、不活性溶媒中チオホスピンで処
理することである。

第二の方法では、次式■： （式中、Ｘ　＊　Ｒ４＊　Ｒ４およびＲ５は前記式Ｉで
定義したものであり、Ｒ６は熱分解により分離しうる基
、好ましくはアミン基、低級アルキルチオ基まｅ　　○ たはチオアンモニウム基ＮＨ，−３−を表わす。）で表
わされる化合物を熱分解することにより式Ｉで表わされ
るインチオシアノベンゾアゾールが得られる。この方法
の一般的反応では、熱分解はたとえば高沸点溶媒たとえ
ば還流クロロベンゼン中で行なわれる。

Ｘ、Ｒ１，Ｒ４およびＲ５が前記で定義した意味を有す
る化合物を酸化することにより行なわれる。酸化は酸化
剤たとえば亜硝酸鉛または次亜塩素酸ナトリウムにより
行なわれる。

式■で表わされるイソチオシアノベンゾアゾールはまた
、第三の方法により、すなわち次式■：（式中、　　Ｘ
　、　Ｒ，、Ｒ４およびＲ５は前記定義のものである。

）で表わされる化合物を二硫化炭素とともに、好ましく
け文献〔シイ・オツトマンおよびイー　、コーベル（Ｇ
、　Ｏｔｔｍａｎ　ａｎｄ　Ｅ、　Ｋｏｂｅｒ）＋アン
ダグ、ヘミ、インド、ニド（Ａｎｇｅｗ、　Ｃｈｅｍ。

Ｉｎｔ、　Ｅｄ、　）　８　、７８０　（１９６９）　
］に記載のようにオートクレーブ中で水酸化ナトリウム
の存在下に、処理することにより得られる。

第四の方法では、式■で表わされるイソチオシアノベン
ゾアゾールは、次式Ｖ： 以下全白 ８５′ （式中、Ｘ、Ｒ１，Ｒ４およびＲ５は前記定義のもので
ある。）で表わされる化合物を高沸点溶媒中で熱的異性
化することにより得られる。

この結果得られた、式！中の８２およびＲ６が一緒にな
ってＣ−Ｎ基の別の結合を構成する化合物は、式■中の
Ｒ２が水素原子でありＲ３がたとえばカルゼキシアルキ
ルメルカブト基である化合物へ、常法により転化されう
る。式Ｉ中のＲ２が水素原子であしＲ５が低級アルキル
チオ基であるベンゾアゾール・ゾチオカルパメートは１
式Ｉで表わされるイソチオシアノベンゾアゾールを次式
：％式％（） （式中、ｎは２または３の整数であり、Ｒはカルがキシ
基、低級アルコキシカルボニル基または低級アルコキシ
基を表わす。）で表わされるω−メルカプトアルカン誘
導体で処理することにより得られる。

式■で表わされるベンゾアゾールジチオカルバメートは
、上述の式■で表わされる化合物をアルカリ全屈の存在
下で二硫化炭素と反応させ続いてω−ハロダノアルキル
酸、エステルまたはエーテル、タトえばω−ブロモアル
キル酸、エステルまたはエーテルで処理することによっ
ても得られる。

記載した方法は、冷却または加温して、常圧または高め
た圧力下で常法により、周囲温度で行なうことができ、
また必要により希釈剤、触媒または縮合剤の存在下また
は不存在下に行なってもよい。必要により反応を不活性
ガスたとえば窒素の雰囲気下で行なってもよい。

得られた化合物において、置換基は、最終生成物の定義
の範囲内で、導入され、変性されまたは分離されうる。

方法条件および出発物質に応じて、最終生成物を遊離形
またはその塩特に酸付加塩の形で得ることができ、酸付
加塩もまた本発明に含まれる。新規化合物の酸付加塩を
、それ自体公知の方法により、たとえば塩基性剤たとえ
ばアルカリまたはイオン交換剤を用いて遊離化合物へ転
化することもできる。一方、得られた遊離塩基を有機ま
たは無機酸とともに塩とすることもできる。酸付加塩の
調製に使用される酸は、特に、治療に使うことのできる
塩を形成するのに適するものである。

適当な酸の例としては次のものが挙げられる：ハロダン
化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、過塩素酸、脂肪族、脂
環式、芳香族もしくは複素環式カルゼン酸もしくはスル
ホン酸、たとえばギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸
、グリコール酸、乳酸、リン−”Ｒ１ａ石酸、クエン酸
、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸
モジくハビルビン酸；フェニル酢酸、安息香酸、ｐ−ア
ミノ安息香酸、アントラニル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香
酸、サリチル酸もしくはｐ−アミノサリチル酸、エンボ
ニック酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、とド
ロキシエタンスルホン酸、モＬ＜ハエチレンスルホン酸
；ハロｒノベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、
ナフタレンスルホン酸またはスルファニル酸；およびメ
チオニン。

トリットファン、リシンまたはアルギニン。

新規化合物のこれらのまたは他の塩たとえばピクリン酸
塩は、得られた遊離塩基を精製するのにも用いられる。

この方法は遊離塩基を塩へ転化し、これらを分離し、塩
基を遊離するものである。

本発明はまた方法の実施態様に関するもので、この方法
はいかなる段階でも停止され、またはいかなる段階でも
中間体として得られる化合物を出発物質として用い失な
った反応工程を行なうか、または出発物質を反応条件下
で形成するか、または所望により出発物質を塩の形で使
用したりする。

本発明はまたそこから得られる新規中間体をも含む。出
発物質は公知であるか、または新規の場合にはそれ自体
公知の方法で調製されうる。

式■で表わされる出発物質は、２．５−ジクロロアニリ
ンから出発する一連の反応により調製される。アルカン
カルボン酸塩化物によるアシル化でアミドを得、ニトロ
化に続いて二硫化リンで処理すると、次式■： （式中、Ｒ１は式Ｉで定義した意味を有する。）で表わ
されるチオアミドが得られる。

ジメチルスルホキシド中でトリエチルアミンと処理し、
続いて非環式または環式第二アミンと反応させて、次式
■： （式中、Ｒ１，Ｒ４およびＲ５は式Ｉで定義した意味を
有する。）で表わされる化合物を得る。式■の化合物は
、ツメチルスルホキシド中炭酸カリウムの存在下で過剰
の非環式または環式第二アミンを用いることにより式■
の化合物から一段階で得ることもできる。弐仄の芳香族
ニトロ化合物を還元して式■の化合物にするのは、それ
自体公知の方法により、たとえば適当な溶媒中でラニー
ニッケルまたは・ぐラジウム担持活性炭触媒の存在下に
水素添加することばより行なわれる。この還元は公知の
化学的経路を用いても行なうことができ、たとえば、！
ｇ！、酵またはアルカンカルボン酸たとえば酢酸の存在
下シて金属たとえば亜鉛まだは鉄を用いて行なうことも
できる。

第二の方法で用いられる式■の出発物質は１式■の化合
物から常法により得られうる。たとえば式■中Ｒ６がチ
オアンモニウム基である化合物は、式■の化合物を還流
温度で儂硫酸の存在下にアンモニウムチオシアネートと
反応させることにより得られる。

式Ｖの出発化合物は、次式Ｘ： （式中、Ｘ、Ｒ，、Ｒ４およびＲ６は前記で定義した意
味を有する。）で表わされる化合物をチオシアン化する
ことにより得られる。式Ｘの化合物は文献〔イー、ディ
ー、サイヒ、ウクライン、キム。

ズーＡ／　（Ｅ、Ｄ、　５ｙｅｈ、　Ｕｋｒａｉｎ、　
Ｋｈｉｍ、　Ｚｈｕｒ）。

２５．７６７−７３（１９５８）シー、ニー、（Ｃ，Ａ
、）５４１３１４４　）に記載の方法により調製される
。

上述した動物試験系における評価により、新規化合物が
たとえばリンパ性フィラリア症、オルコセルシアシス（
ｏｒｅｈｏｃｅｒｃｉａｓｉｇ　）および住血吸虫症に
対するミクロフィラリアおよびマクロフィラリア殺滅剤
として優れた効果を示し、この場合１〜５日の期間経口
投与によ＃）５〜５０Ｉｎ！？／にり７日の有効投与量
が用いられる。

本発明による医薬製剤は１式Ｉの化合物または医薬とし
て許容されうる塩を含むものであって、温血動物に対し
経腸たとえば経口または直腸投与および非経腸投与され
る。またこの製剤は薬理学的活性物質を単独または医薬
として許容されうる担体と一緒に含有する。活性物質の
投与量は温血動物の種類、年齢および個々の柴件ならび
に投与方法による。

新規医薬製剤は、活性物質約１０チ〜約９０％、好まし
くは約１０チ〜約６０％を含む。経腸または非経腸用の
本発明医薬製剤は、たとえば糖衣錠、錠剤、カプセル剤
もしくは生薬またはアングルのような単位投与形態のも
のである。これらはそれ自体公知の方法、たとえば通常
の混合、造粒、コーティング、溶解まだは凍結乾燥方法
を用いて製造される。すなわち、経口投与用の医薬製剤
は、活性物質を固形担体と一緒にし、場合により得られ
た混合物を造粒化し、所望によりまたは必要に　　。

応じて適当な助剤を添加した後、混合物または造粒物を
処理して錠剤または糖衣錠コアを作る。

適当な担体は、特に、充てん剤たとえば糖類たとえばラ
クトースもしくはノルビトール、セルロース製剤および
／またはリン酸カルシウムたとえばリン酸三カルシウム
またはリン酸水素カルシウム、ならびにバインダーたと
えばトウモロコシ、小麦、米またはジャガイモデングン
を用いたデンプン４−スト、ゼラチン、トラガント、メ
チルセルロースおよび／ｌたはポリビニルピロリドン、
および／または所望により崩壊剤たとえば上述のデング
ン、ならびにカル？キシメチルデンプン、架橋−リビニ
ルピロリドン、寒天、アルギン酸またはその塩たとえば
アルギン酸ナトリウムである。

助剤は特に流れ調節剤および滑剤たとえばシリカ、タル
ク、ステアリン酸もしくはその塩たとえばステアリン酸
マグネシウムもしくはカルシウム、および／またはポリ
エチレングリコールである。糖衣錠コアは、適当な、場
合により耐胃液性のコーティングを有しており、これは
とりわけ濃縮砂糖溶液（場合によりアラビアゴム、タル
ク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールお
よび／または二酸化チタンを含む）、適当な有機溶媒ま
たは溶媒混合物のラッカー浴液、または耐胃液コーティ
ングを作る場合には、適当なセルロース製剤たとえばフ
タル酸アセチルセルロースもしくはフタル酸ヒドロキシ
グロビルメチルセルロースの溶液を用いる。着色物質ま
たは顔料を、同定のためまたは活性物質の異なった投与
量を示すために、錠剤または糖衣錠コーティングへ加え
てもよい。

経口投与のだめの他の医薬製剤は、ゼラチンで作られた
乾燥充てんカプセル剤またはゼラチンおよび可塑剤たと
えばグリセリンもしくはソルビトールからなる軟シール
カプセル剤である。乾燥充てんカプセル剤は粒状の活性
物質に加えて、たとえばラクトースのような充てん剤、
デンプンのようなバインダーおよび／またはタルクもし
くはステアリン６ｉマグネシウムのような滑剤および場
合により安定剤を含有する。軟カプセル剤においては、
活性物質を適当な液体たとえば脂肪油、パラフィン油ま
たは液状ポリエチレングリコールに溶かすか懸濁させる
ことが好ましく、同様に安定剤を添加することもできる
。

直ル°５投与用医薬製剤たとえば活性物１丁および坐薬
基材とからなる生薬も考慮される。適当な生薬基相は、
たとえば天然または合成トリグリセリド、ツクラフイン
炭化水素、ポリエチレングリコールまたは高級アルカノ
ールである。また、活性物質と基材物質たとえば液状ト
リグリセリド、ポリエチレングリコールまたは・！ラフ
イン炭化水素を一緒に含むゼラチン直腸カプセルを使用
することもできる。

特に非経腸投与に適する形態は、水溶形たとえば水溶性
塩の活性物質の水浴液、または活性物質の懸濁液たとえ
ば相当する油状注射Ｍ濁液であり、この場合適当な親油
性尋媒または賦形剤たとえば脂肪油たとえばゴマ油、ま
たは合成脂肪酸エステルたとえばオレイン酸エチルまた
はトリグリセリドが使用され、または粘度増加物質たと
えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビト
ールおよび／またはデキストランおよび場合により安定
剤をも含む水性注射懸濁液である。

チンキ剤および液剤は通常水性エタノール基材を有し、
これへ、とりわけ蒸発を押えるための保湿剤としてポリ
アルコールたとえばグリセリン、グリコールおよび／ま
たはポリエチレングリコール、および脂肪補給物質たと
えば低ポリエチレングリコールとの脂肪酸エステル、す
なわちアルコールだより皮膚から除かれる脂肪物質の代
わりとして水性混合物に溶解した親油性物質および必要
に応じて他の助剤および添加剤を加える。

本発明はまた式Ｉで表わされる化合物および塩形成性を
有するこのような化合物の塩を、好１しくは寄生虫特に
上述の属のものを防除するためにｆ重用することに関す
る。

次の実施例により本発明を説明するが、本発明はこれに
限定さ力、ない。温度は摂氏度である。

〔実施列〕

実施例１　：　Ｎ　−（：　２−　ｔｅｒｔ−ブチル−
５−（ビ被すノンー１−イル）〕〕ベンゾチアゾールー
６−イルチオウレアｌｏｏおよび硫酸アンモニウム１８
　ｇヲ乾ｎククロベンゼン３０００１１１ｇ中にｌ昆合
した液を８時間還流し、反応中に生じたアンモニウムを
窒素ガス流により除去する。冷却後、溶媒を反［５ｃ昆
合物から除去し、ヘキサンで４１ｂ　ＩＢする。

ヘキサン抽出液を２００ｇのシリカケ゛ル層に通して濾
過し、戸液を蒸発すると下記式で表わされる２−ｔｅｒ
ｔ−ブチル−６−イソチオシアナト−５−（ピペリジン
−１−イル）ベンゾチアゾールが得られる： 融点１１２〜１１４℃。

上記合成法の出発物質は次のようにして調製される： ピリジン２５００ｒｎｌ中に２，５−ジクロロアニリン
１１Ｋｇを溶解した攪拌液に塩化ピバロイル８４０ｍ１
を加え、この混合物を４時間還流する。冷却後、反応混
合物を水へ注入する。固形物を濾過し、水で洗い、風乾
すると、Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブチルカルビニル−２，５−
ジクロロアニリン（融点７４〜７６°）が得られる。

一２°にて濃硫酸１８００ｍＪ中に上記化合物３６９Ｓ
が混合している攪拌液へ、１．５時間以上かけて、・ろ
硝酸４ｅｒ５ｍ／、と水２３０　ｍＡの混を夜を刀日え
る。イ昆合物を一２°にてさらに０．５時間攪拌し、氷
水へ注入する。固形物を戸去し、水中で懸濁化し、宿賃
炭酸ナトリウムでｐＨ７になるまで処理する。次いで固
形物を戸去し、水と冷アルコールで洗うと、Ｎ−ｔｅｒ
ｔ−ブチルカルボニル−２，５−フクロロー４−ニトロ
アニリン（融点１４２〜１４５°）が得られる。

アセトニドＩＪル２５００ｍ１中に上記化合物３００１
と二価化リン３６０ｇが混合している孜を攪拌しながら
１５時間還流し、冷却し、濾過する。Ｐ液を萎発乾固し
残渣をアルコールから結晶化すると、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブ
チルチオカルボニル−２，５−フクロロー４−ニトロア
ニリンが得られる（融点１４２〜１４４°）。

ジメチルスルホキシド１２００＃ＬＡ！中に上記化合物
４６２Ｉ、無水炭酸カリウム４２１１およびピ梨リジン
２２５Ｍ／が混合している攪拌液を１０時間１５０°で
加−九し、冷却し、水へ注入する。固形物を濾過し、水
とイノゾロビルアルコールで洗うと、２−　ｔｅｒｔ−
ブチル−６−ニトロ−５−（ピ被リジンー１−イル）ベ
ンゾチアゾールが得られる（融点１４７〜１４８°）。

１００°にて酢ｅ６６ｒｎｌを含む蒸留水５００ｍ１中
に活性化鉄５６０１が懸濁し激しく攪拌した液へ、窒素
下に上記化合物２５２ｙを少量ずつ加え、この混液を１
０時間還流する。冷却後、混液を濾過し、固形物を酢酸
エチルで抽出する。酢酸エチル抽出液を濃縮しヘキサン
で処理すると、６−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５
−（ピペリノン−１−イル）ベンゾチアゾールが得られ
る（融点１７２−１７５’）。

インプロビルアルコール１５００１ｎｌ！中に上記化合
物２８８．９と乾燥チオシアン酸アンモニウム１５０１
１が混合した攪拌液を窒素下に６０’まで加熱し、濃硫
酸１００．９を滴下する。硫酸添加後、混合物を１２時
間還流し、冷却し、水へ注入する。

懸濁液を１０％水酸化す）　ＩＪウム液で処理してＰＨ
８とする。固形物を濾過し、水とメタノールで洗うと、
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（ピ４リノンー１−
イル）−ベンゾチアゾール−６１ル〕チオウレアが得ら
れる（融点２２８〜２３２°）。

実施例２：Ｎ、Ｎ−ツメチルホルムアミド２ｃ）ｍｌ中
に実施例１で記載した２　−ｔｅｒｔ−ブチル−６−イ
ソチオシアナトー５−（ピペリノン−１−イル）ベンゾ
チアゾール１ｇと３−メルカゾトゾロビオン酸０゜５ｇ
が溶解した液を窒素下にて２４時間林囲気温度で撹拌す
る。溶液を水へ注入し、固形物を濾過し、水で洗い、ア
セトニトリルから結晶化すると、２−　ｔｅｒｔ−ブチ
ル−６−Ｎ−１：（β−カルゴキシエチルチオ）チオカ
ルビニル〕アミノ−５−（ピペリノン−１−イル）ベン
ゾチアゾールが得られる（融点１５８°）。

実施例３：０°にてクロロホルム１ｌＱＱｒｎＡ’中に
６−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−メチル
ピペラジン−１−イル）ベンゾチアゾール７５ｇと重炭
酸ナトリウム２９．？が混合している夜へチオホスゲン
４１．！ｉ’を加え、混合物を４時間１０’にて撹拌す
る。固形物を戸去後、浴液を蒸発すると黄色固形物が得
られ、これを水に溶かして、希水酸化ナトリウムを加え
て溶液のＰｌｌを７にする。分離した固形物をヘキサン
で抽出し中性アルミナ１５０Ｉを通して濾過すると、２
−　ｔｅｒｔ−ブチル−６−イソチオシアナトー５−［
４−メチル−ピペラジン−１−イル〕ベンゾチアゾール
が得られる（融点１２４〜１２６’）。

上記化合物の出発物雪は次のようにして調製される。

ツメチルスルホキシド１７００ｍ１中に、実施例１で記
載のＮ−ｔ−ブチルチオカルビニル−２，５−ジクロロ
−４−ニトロアニリン１７１　ｇトＮ−メチルビ（ラノ
ン５Ｑ５ｍＡ’が溶解した液を１４００にて８時間加熱
し、冷却し、水へ注入する。固形物を濾過し、水と冷イ
ソゾロ・臂ノールで洗うと、’ｌ　−ｔｅｒｔ−ブチル
−５−〔４−メチルピペラジン−１−イル）−６−ニド
ロペン：／”−１−７：、’−ルカ得られる（融点１３
２〜１３５°）。

エタノール１５０ｍ１に上記化合物８６，９が＠解した
液を４５°にてラニーニッケル３（ｌの存在下に水素添
加する。溶液を濾過して触媒を除き、濃縮し、固形物を
濾過すると、６−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−
〔４−メチルビベラノン−１−イル〕ベンゾチアゾール
が得られる（融点１３０’）。

実施例４：ノメチルホルムアミド５ｍ７！に実施例３で
記載の２−　ｔｅｒｔ−ブチル−６−イソチオシアナト
−５−［４−メチルビ４ラジン−１−イル−ベンゾチア
ゾールｏ、ｓｙと３−メルカプトプロピオン酸０．２５
．９が溶解している液を窒素雰囲気下に２４時間攪拌す
る６溶媒を減圧下に除去し、得られた固形物をアセトニ
）　ＩＪルから結晶化すると、２−　ｔｅｒｔ−ブチル
−６−Ｎ−〔（β−カル？キシエチルチオ）チオカルビ
ニル］−アミ、ｚ−ｓ−（４−メチルピペラジン−１−
イル）ベンゾチアゾールが得られる（融点１６７〜１７
０°）。

実施例５：クロロベンゼン１０（１４！ＫＮ−２−ｔｅ
ｒｔ−ブチル−５−〔ピロリジン−１−イル−ベンゾチ
アゾール−６−イル〕チオウレア２．３．９と硫酸アン
モニウム少量が混合している液を窒素流下で６時間還流
する。クロロベンゼンを減圧下に除去し残渣をヘキサン
に溶かしシリカゾルに通して濾過し、炉液を蒸発すると
、２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−イソチオシアナト−５−
〔ピロリジン−１−イル〕ベンゾチアゾールが得られる
（融点８９〜９００）。

上記化合物の出発物質は次のとおりである：ジメチルス
ルホキシド３６０ｄとトリエチルアミン１６０ｍ／に：
、実施例１で記載したＮ−ｔｅｒｔ−ブチルチオカルボ
ニル−２，５−ジクロロ−４−二トロアニリン９４．９
が混合した液を窒素下に１０時間１４０’ＩＣ加熱する
。反応混合物を冷却し、水へ注入する。得られた固形物
を濾過し、水で洗い風乾すると、２−　ｔｅｒｔ−ブチ
ル−５−クロロ−５６−二トロベンゾチアゾールが得ら
れる（融点６５〜６９０）。

ピロリジン１５ｍ１に上記化合物７ｇが溶解した液を１
０時間還流する。反応混合物を減圧下に蒸発し残渣をア
ルコールとともに沸騰させ、冷却すると、２−　ｔｅｒ
ｔ−ブチル−６−ニトロ−５−〔ピロリジン−１−イル
〕ベンゾチアゾールが得られる（融点１１５〜１１７’
）。

メタノ°−ル３ｏｏｍＡ！に上記化合物６１が溶解した
液をラニーニッケル３ｇの存在下に水素添加する。触媒
を戸去し、溶液を濃縮し、固形物を濾過すると、６−ア
ミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−〔ピロリジン−１−
イル〕ベンゾチアゾールが得られる（融点１３０〜１３
２°）。

インプロピルアルコール２０ｍ１に上記化合物４．８Ｉ
とチオシアン酸ア〉′モニウム４！？が混合している液
を窒素下６０°まで加熱し、儂硫酸２．５１を満願する
。反応混合物を７時間還流し、冷却し、水酸化ナトリウ
ム水溶液で強塩基化し、濾過する。

固形物を水、次いでメタノールで洗うと、Ｎ−［２−ｔ
ｅｒｔ−ブチル−５−〔ピロリジン−１−イル）ベンゾ
チアゾール−６−イル］チオウレアが得られる（融点２
２１’）。

実施例６　：　ＣＨＣｔ３２００ｎＬｔに６−アミノ−
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−モルホリノベンゾチアゾー
ル１４３Ｉと重炭酸ナトリウム１６８Ｉが混合した冷却
液へ、攪拌しながらチオホスケ゛ン７５．９を加える。

雰囲気温度で１０時間攪拌を続ける。固形物を炉去し、
ろ液を蒸発する。このようにして得られた固形物をヘキ
サンに溶かし、シリカグルカラムを通して濾過する。炉
液を蒸発すると、２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−イソチオ
シアナト−５−〔モルホリン−４−イル〕ベンゾチアゾ
ールが得られる（融点１４１〜１４３’）。

出発物質は次のようにして調製される：モルホリン２０
０ｍ１に実施例５で記載の２−ｔｅｒｔ−７’チル−５
−クロロ−６−ニドロペンソチアゾール１７０Ｉが溶解
した液を６．５時間還流し、冷却し、水へ注入する。固
形物を濾過し、水および冷アルコールで洗うと、２−　
ｔｅｒｔ−ブチル−５−〔モルホリン−４−イル）−６
−ニドロペンソチアゾールが得られる（融点１１９〜１
２１’）。

メタノ−／ｌ／　５０００　ｍｌに２−　ｔｅｒｔ　＝
−ブチル−５−〔モルホリン−４−イル］−６−ニトロ
ベンゾチアゾール１７３Ｉが溶解した液を室温にてラニ
ーニッケル４０．９の存在下に水素添加する。触媒を除
去後、溶液を濃縮し、固形物を濾過すると６−アミノー
２−　ｔ＠ｒｔ−ブチル−５−モルホリノベンゾチアゾ
ールが得られる（融点１５８〜１５９°）。

実施例７：Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド７００ｒｑｌ
に実施例６で記載の２−　ｔｅｒｔ−ブチル−６−イソ
チオシアナト−５−１：モルホリノー４−イル〕ベンゾ
チアゾール１００ｇと３−メルカプトプロピオン酸６２
．４．９が混合している液を窒素下で１５時間借拌する
。透明溶液を水へ注入し、得られた固形物を濾過し、水
で洗い、風乾する。固形物を酢酸エチルから結晶化する
と、２−　ｔｅｒｔ−ブチル−６−Ｎ−［（β−カルデ
キシエチルチオ）チオカルビニルツーアミノ−５−（モ
ルホリン−４−イル）ベンゾチアゾールが得られる（融
点１８０．５〜１８２．５’　）。

実施例８：０°にてクロロホルム１５０　ｍｌ中に６−
アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−〔チオモルホリン
−４−イル〕ベンゾチアゾール２１と無水炭酸カリウム
２．９とが混合している液へ、Ｉπ拌下にクロロホルム
５ｍｌ中のチオホスダンＱ、　５　ｒａｇを加える。

雰囲気温度で４時間攪拌後、混合物を濾過する。

涙液を蒸発して固形物とし、これをシリカダル力ラうク
ロマトグラフィで精製する。カラムをヘキサン／塩化メ
チレン（１：１）で溶出すると、２−　ｔｅｒｔ−ブチ
ル−６−イソチオシアナト−５−〔チオモルホリン−４
−イル〕ベンゾチアゾールが得られる（゛融点１５５〜
１５９’）。

上記化合物の出発物質は次のようにして製造される。

ｌ−メチル−２−ピロリジノン７　ｍｌに実施例５で記
載の２−　ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−６−二トロ
ベンゾチアゾール２ｉ無水炭酸カリウム２ｇおよびチオ
モルホリン、　１．５１ｆｆｌｊが混合している液を、
密閉ガラス管中で１２時間１２０°にて加熱し、水へ注
入し、固形物を濾過し、水およびイソプロピルアルコー
ルで洗うと、２−　ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−５
−〔チオモルホリン−４−イル〕ベンゾチアゾールが得
られる（融点１１７〜１２０’）。

メタノール１５０ｍ１に上記化合物４．２ｇが溶解した
液を、４５６にてラニーニッケル２．５ｇの存在下に水
素添加する。除去後、浴液を濃縮し、固形物を濾過し、
冷メタノールで洗うと、６−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブ
チル−５−〔チオモルホリン−４−イル〕ベンゾチアゾ
ールが得られる（融点１７０−１７５’）。

実施例９：クロロホルム１５０ｎＴｌに６−アミノ−２
−ｔｅｒｔ−ブチル−５−〔４−フェニルピ（テノン−
１−イル〕ベンゾチアゾール２Ｉと無水炭酸カリウム２
，９とが混合した液を０°にてチオホスダン４　ｍｌで
処理する。混液を室温で３時間攪拌し、次いで１０　％
　ＮａＯＨとともに５分間攪拌する。有機層を分離し、
乾燥し、蒸発すると油状物が得られ、これをシリカケ゛
ルカラムに通し、１チメタノールークロロホルム溶液で
溶出すると、２−　ｔｅｒｔ−ブチル−６−イソチオシ
アナト−５−〔４−フェニルピペラジン−１−イル〕ベ
ンゾチアゾールが得られる（融点１２０〜１２３°）。

上記化合物の出発物質は次のようにして調製される。

Ｎ−７エニルピベラジン８，２Ｉに実施例５で記載され
た２　−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−６−二トロペ
ンゾチアゾール７ｇが混合したものを１２時間１５０〜
１６００に加熱し、冷却し、水へ注入する。イーストを
塩化メチレンで抽出し、２ＮＨＣｚ次いで１０　’ｊ　
ＮａＯＨ次いで水で洗う。有機層を乾燥し、溶媒を蒸発
する。固形物をイソプロピルアルコールから結晶化する
と２−　ｔ＠ｒｔ−ブチル−６−二トロー５−Ｃ４−７
エニルピベラジンー１−イル〕ベンゾチアゾールが得ら
れる（融点１５２〜１５５°）。

メタノール１５０＋＋／に上記化合物４．７ｇが溶解し
た液を雰囲気温度にてラニーニッケル２．５１の存在下
に水素添加する。触媒戸去後、溶液を蒸発し、固形物を
゛エーテルから結晶化すると、６−アミノ−２−ｔｅｒ
ｔ−ブチル−５−〔４−７エニルビ４ラジン−１−イル
〕ベンゾチアゾールが得られる（融点１２９〜１３２’
）。

実施例１０：クロロホルム２００ｄ中に６−アミノ−２
−ｔ＠ｒｔ−ブチル−５−〔４−カルがエトキシピペラ
ジン−１−イル〕ベンゾチアゾール２Ｉと重炭酸ナトリ
ウム２Ｉ！とが混合した液を水浴中で冷却し、クロロホ
ルムｌｏ’ｒｎｔ中のチオホスデン４ｍｌを加え、混合
物を雰囲気温度で２時間４’Ｈ拌するう固形物を戸去し
、Ｐ液を蒸発すると油状物が得られ、これをシリカケ゛
ルカラムに通して１チメタノールークロロホルム溶液で
溶出すると、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−〔４−カルボ
エトキシビにテノン−１−イル〕−６−イソチオシアナ
ト−ペンゾチアゾールが得られる（働点１３１〜１３４
０）。

上記化合物の出発物質は次のようにして調製される： 実、癩例５で記載の２−　ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロ
ロ−６−ニトロ４ンゾチアゾール３，５ｇおよびＮ−カ
ルポエトキシビペラノン５．８ｇの混合物を１８０°で
２時間加熱し、冷却し、水へ注入する。

固形物を濾過し、水で洗い、インクロビルアルコールか
らＡ吉晶化すると、２−　ｔｅｒｔ−ブチル−５−〔４
−カルボエトキシビ（テノン−１−イル〕−６−ニトロ
４ンゾチアゾールが得られる（融点１００−１０２°）
。

メタノール１５０ｍ１中に上記化合物４．４！！が溶解
した液を、４５’にてラニーニッケル３ｇの存在下に水
素添加する。触媒を炉去し、溶液を濃縮する。得られた
固形物を濾過すると、６−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチ
ル−５−〔４−カルゴエトキシピベラジンー１−イル〕
ベンゾチアゾールが得られる（融点２１５〜２２０°）
。

実施例１１：クロロホルム１５Ｑｍ／に６−アミノ−２
−ｔｅｒｔ−ブチル−５−〔４−アセチル♂イラノンー
１−イル〕ベンゾチアゾール２ｇと重炭酸ナトリウム１
．５ｇとが混合した液をｏＯまで冷却し、チオホスダン
４ｍｅを部局し、雰囲気温度で一晩攪拌する。固形物を
戸去し、涙液を減圧下に蒸発する。得られた油状物をシ
リカダルカラムに通し、１俤メタノール−クロロホルム
で溶出すると、２−　ｔｅｒｔ−ブチル−６−イソチオ
シアナト−５−〔４−アセチルビぜラジンー１−イル〕
４ンゾチアゾールが得られる（融点１００〜１０２°）
５上記化合物の出発物質は次のようにして調製される。

ジメチルスルホキシド１００ｄＫ実施例５で記載の２−
　ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−６−二トロペンゾチ
アゾール１３．！Ｍ’と無水ピー？ラジン４０．９が溶
解した液を１４０６にて２時間加熱し、冷却し、氷水へ
注入する。黄色固形物を瀘過し、水で洗い、８０’で乾
燥すると、２−　ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−５−
（ヒー’！ラジンー１１ル〕ベンゾチアゾールが得られ
る（融点１４４〜１４６’）。

氷酢酸８ｍｌに上記化合物５Ｉと無水酢酸４ｍｌが混合
した液を２時間還流し、冷却し、水へ注入する。固形物
を濾過し、水で洗い、アルコールから結晶化すると、５
−〔４−アセチルピペラジン−１−イル］−２−ｔｅｒ
ｔ−ブチル−６−ニトロベンゾチアゾールが得られる（
融点１６６〜１６８°）。

メタノール１５０ｍ１に上記化合物３！？が溶解した液
な、ラニーニッケル２ｇの存在下に水素添加する。触媒
除去後、溶液を濃縮し、固形物を炉去すると５−［４−
アセチルビ被ラソンー１−イル〕−６−アミノ−２−ｔ
ｅｒｔ−ブチル−ベンゾチアゾールが得られる（融点１
８２〜１８５０）。

実施例１２：クロロホルム１００ｍ１に６−アミン−２
−ｔｅｒｔ−ブチル−５−〔４−メタンスルホニルピイ
ラジンー１−イル〕ベンゾチアゾールｌＩと重炭酸ナト
リウム５００．＠とを混合した液を水浴中で冷却し、こ
れへ攪拌下にクロロホルム１０ｍ１中のチオホスダン２
ｒｎｌを加える。混液を雰囲気温度で一晩攪拌する。固
形物ヂ去後、涙液を蒸発し、残渣をシリカダルカラムク
ロフトグラフィにかける。１％メタノール−クロロホル
ム１８液で溶出スると、２−　ｔｅｒｔ−ブチル−６−
イソチオシアナト−５−［４−メタンスルホニルビベラ
ノン−１−イル］ベンゾチアゾールが得られる（融点１
２８〜１３０’）。

上記化合物の出発物質は次のようにして調製される。

ピリジン２５−に実施例１１で記載の２−　ｔｅｒｔ−
ブチル−６−ニトロ−５−〔ピペラジン−１−イル〕−
ベンゾチアゾール５Ｉが溶解した液へ、塩化メタンスル
ホニル２．３１を加え、混合物を１０分間９０°に加熱
する。混合物を冷却し、水へ注入し、固形物を濾過し、
水次いでイソゾロビルアルコールで洗うと、２−　ｔｅ
ｒｔ−ブチル−６−二トロー５−［４−メタンスルホニ
ルーピ４ラジン−１−イル］−ベンゾチアゾールが得ら
れる（融点１９５〜１９７’）。

メタノール５００　ｍｌに上記化合物５．！７が溶解し
た液を１ｔＯ０にてラニーニッケル３ｇの存在下に水素
添加する。触媒ｐ去後、溶液を濃縮し、固形物を濾過し
、ヘキサンで洗うと、６−アミノ−２−ｔｅｒｔ　−７
’チル−５−［４−メタンスルホニルビ被うジンー１−
イル〕ベンゾチアゾールが得られる（融点１５３〜１５
５°）。

実施例１３、りｏｏベンゼン１６ＱｍｌにＮ　−Ｃ（２
−ｔｅｒｔ−ブチル−５−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）Ｒ
ンゾチアゾールー６−イルコチオウレア１．５ｇと硫酸
アンモニウム０．４．９とが混合した液を窒素下で１２
時間還流し、溶媒を減圧下に除去する。

固形物をヘキサンで抽出し、シリカダルカラムに通して
濾過すると、２−　ｔｅｒｔ−ブチル−５−１ｍＮ。

Ｎ−ツメチルコアミノ−６−イソチオシアナトベンゾチ
アゾールが得られる（融点６３〜６６°）。

上記化合物の出発物質は次のようにして調製される。

ヘキサメチルリン酸トリアミド１５０１１６に実施例５
で記載の２−　ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−６−二
トロペンゾチアゾール１６．２．９が溶解した液を１０
時間２００’に加熱し、氷水へ注入する。分離した液体
をエーテルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、エ
ーテルを減圧下に蒸発すると。

赤色油状物が得られ、これをシリカダルクロマトグラフ
ィで精製する。ベンゼン／ヘキサｙ（ｌ：１）で溶出す
ると２−　ｔｅｒｔ−ブチル−５−（Ｎ。

Ｎ−ツメチルコアミノ−６−二トロペンゾチアゾールが
得られる（融点６５〜６８°）。

メタノール３５０ゴに上記化合物１２Ｍが溶解した液を
、雰囲気温度にぞラニーニッケル４０．９の存在下に水
素添加する。触媒除去後、溶液を濃縮し、固形物を濾過
すると、６−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［：
Ｎ、Ｎ−ジメチル］アミノベンゾチアゾールが得られる
（融点１６９°）。

７０°テインプロピルアルコ一ル４０ｍ１！に上記化合
物６．７．！９と乾燥チオシアン酸アンモニウム４，１
．９が混合した攪拌液へ、窒素下に濃硫酸２．７Ｉを滴
加する。混合物を２４時間還流し、冷却し、氷水へ注入
し、溶液を３０％水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性に
する。固形物を濾過し、水およびイソプロピルアルコー
ルで洗うと、Ｎ　−［：　２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−
（Ｎ、Ｎ−ツメチルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イ
ル〕チオウレアが得られる（融点２７５〜２８０°）。

実施例１４：クロロホルム５Ｑｉ（！に６−アミノ−２
−ｔｅｒｔ−ブチル−５−〔３−メチルピペリジン−１
−イル〕ベンゾチアゾール１．５ｇと重炭酸カリウム１
．５．Ｓｔ’が混合した冷却液へ、クロロホルム５ｍｌ
中のチオホスダン０．６ｇを攪拌しながら滴加する。温
度を０〜２°に保ちつつ３０分間棲押金続ける。固形物
を濾過し涙液を蒸発する。このようにして得られだ残渣
をクロロホルムに市かし、シリカダう力ラムに通して濾
過する。涙液を蒸発すると２−　ｔｅｒｔ−ブチル−６
−イソチオシアナト−５−［３−１チルヒ−！＋））ソ
ー１−イル〕ベンゾチアゾールが得られる（融点４７〜
５２ｏ）。

出発物質は次のようにして調製されるニジメチルスルホ
キシド２５ｄに実施例５で記載の２−　ｔｅｒｔ−ブチ
ル−５−クロロ−６−ニトロベンゾチアゾール２．７ｇ
が溶解した液を無水炭酸カリウム２．６ｇと３−メチル
ピペリジン１．！ｉ’とともに攪拌し１１時間１４００
で加熱し、冷却し、水へ注入する。得られた物質をクロ
ロホルムに溶かし、シリカケ゛ルカラムに通して濾過す
る。ｐ液を蒸発すると２−　ｔｅｒｔ−ブチル−５−〔
３−メチルピペリジン−１−イル〕−６−ニドロペンゾ
チアソールが油状物として得られる。

メタノール５０　ｒｎｌに２−　ｔｅｒｔ−ブチル−５
−〔３−メチルピペリジン−１−イル）　−６−−４０
ベンゾチアゾール１．７ｇが溶解した液を、室温でラニ
ーニッケル０．５．９の存在下に水素添加する。

触媒除去後、溶液を濃縮し、固形物を濾過すると、６−
アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−〔３−メチルピペ
リジン−１−イル〕ペンゾチアゾールカ得られる（融点
１０８〜１１２°）。

実施例１５：クロロホルム２’□ｍｌに６−アミノ−２
−ｔｅｒｔ−ブチル−５−〔４−メチルビ硬リジンー１
−イル〕ベンゾチアゾール２．１ｇと重炭酸カリウム２
．６Ｉとが混合している冷却液に、５ｍｌのクロロホル
ムに溶解したチオホスケゝン１．６．！７を満願する。

０〜２°に保ちながら攪拌を２時間続ける。

固形物を濾過し、Ｐ液を蒸発する。このようにして得ら
れた固形物をクロロホルムに溶かし、シリカゲルカラム
に通して濾過する。ｐ液を蒸発すると２−　ｔｅｒｔ−
ブチル−６−イソチオシアナト−５−〔４−メチルビ（
リジン−１−イル〕ベンゾチアゾールが得られる（融点
５４〜５８°）。出発物質は次のようにして調製される
。

ツメチルスルホキシド３ＱＱｍｌに実施例５で記載の２
−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−６−ニトロベンゾチ
アゾール３２．４．９が溶解した液を、４−メチルビペ
リノン１２．８．９と無水炭酸カリウム３５．８ｇとと
もに６時間１４０’に加熱し、冷却し、水へ注入する。

得られた固形物をクロロホルムに溶かし、シリカゲルカ
ラムに通して濾過する。Ｐ液を蒸発すると２−　ｔｅｒ
ｔ−ブチル−５−〔４−メチルビヘリジン−１−イル〕
−６−ニトロベンゾチアゾールが得られる（融点１１６
〜１２０’）。

メタノール６００ｒｎｌに２−　ｔｅｒｔ−ブチル−５
−〔４−メチルピペリジン−１−イルクー６−二トロペ
ンゾチアゾール１５．２ｇが溶解した液を、室温にてラ
ニーニッケル６．５１の存在下に水素添加する。触媒除
去後、＠液を濃縮し固形物を濾過すると、６−アミノ−
２−ｔｅｒｔ−ブチル５−［：４−メチルピペリジン−
１−イル〕ベンゾチアゾールが得られる（融点１４６〜
１４８°）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式 I ：▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ
   ） （式中、 Ｘは酸素原子またはイオウ原子を表わし、 Ｒ＿１は低級アルキル基、低級アルケニル基またはシク
   ロアルキル基であって、場合によっては置換されてもよ
   い基を表わし、 Ｒ＿２は水素原子を表わし、 Ｒ＿３は場合によりエステル化ヒドロキシ、カルボキシ
   もしくはエステル化カルボキシ基で置換されてもよい低
   級アルキルチオ基または低級アルケニルチオ基を表わす
   か、または Ｒ＿２およびＲ＿３は一緒になってＣ−Ｎ基の別の結合
   を表わし、 Ｒ＿４およびＲ＿５は互いに独立してそれぞれ水素原子
   、低級アルキル基もしくはシクロアルキル基を表わすか
   、または一緒になって置換もしくは非置換の脂肪族性二
   価炭化水素基であって鎖中の炭素原子が異原子で中断さ
   れていてもよい基を表わす。）で表わされるベンゾアゾ
   ール誘導体およびその塩。 ２、Ｘが酸素原子またはイオウ原子を表わし、Ｒ＿１が
   低級アルキル基または低級アルケニル基を表わし、Ｒ＿
   ２が水素原子を表わし、Ｒ＿３が場合によりカルボキシ
   もしくはエステル化カルボキシ基により置換されてもよ
   い低級アルキルチオ基を表わすか、またはＲ＿２とＲ＿
   ３が一緒になってＣ−Ｎ基の別の結合を表わし、Ｒ＿４
   とＲ＿５は水素原子もしくは低級アルキル基を表わすか
   、または一緒になって場合により酸素原子、イオウ原子
   もしくは場合により置換された窒素原子で中断されても
   よい置換または非置換の低級アルキレン基であって鎖中
   に炭素原子総数４〜６を有する基を表わす特許請求の範
   囲第１項記載の化合物およびその塩。 ３、Ｘがイオウ原子であり、Ｒ＿１が低級アルキル基で
   あり、Ｒ＿２が水素原子であり、Ｒ＿３がカルボキシ低
   級アルキルメルカプト基を表わすかまたはＲ＿２とＲ＿
   ３が一緒になってＣ−Ｎ基の別の結合を表わし、Ｒ＿４
   およびＲ＿５が水素原子、低級アルキル基であるか、ま
   たは一緒になって鎖中の炭素原子総数が４または５の低
   級アルキレン基であって前記鎖が場合により酸素原子、
   イオウ原子または窒素原子で中断されてもよく、その際
   窒素原子が場合により低級アルキル、低級アルカノイル
   、低級アルコキシカルボニル、低級アルカンスルホニル
   もしくはフェニル基で置換されてもよい基を表わす特許
   請求の範囲第１項記載の化合物およびその塩。 ４、次式 I ａ：▲数式、化学式、表等があります▼（
   I ａ） （式中、 ＲはＮＣＳまたはＮＨ−Ｃ−Ｓ（ＣＨ＿２）＿２ＣＯＯ
   Ｈであり、Ｒ＿１は炭素原子数３または４の低級アルキ
   ル基であり、 Ｒ＿４およびＲ＿５は水素原子、低級アルキル基を表わ
   すか、または窒素原子と一緒になって鎖中の炭素原子数
   が４または５の低級アルキレンアミノ基を表わし、その
   際前記鎖は場合により酸素原子、イオウ原子または窒素
   原子で中断されていてもよく、前記窒素原子は場合によ
   り低級アルキル、低級アルカノイル、低級アルコキシカ
   ルボニル、低級アルカンスルホニルまたはフェニル基で
   置換されていてもよい。） で表わされる化合物および医薬として許容されるその塩
   。 ５、ＲがＮＣＳまたはＮＨ−Ｃ−Ｓ（ＣＨ＿２）＿２−
   ＣＯＯＨであり、Ｒ＿１がｔｅｒｔ−ブチル基であり、
   Ｒ＿４およびＲ＿５は低級アルキル基たとえばメチル基
   であるか、または低級アルキレンアミノ基として窒素原
   子と一緒になって複素環式基たとえばピロリジル基、ピ
   ペリジル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、または
   メチル−ピペラジニル基、フェニル−ピペラジニル基、
   アセチル−ピペラジニル基、メタンスルホニル−ピペラ
   ジニル基、メトキシカルボニル−もしくはエトキシカル
   ボニル−ピペラジニル基を表わす特許請求の範囲第４項
   記載の式Ｉａで表わされる化合物および医薬として許容
   されるその塩。 ６、２−ｔｅｒｔ−６−イソチオシアナト−５−（ピペ
   リジン−１−イル）ベンゾチアゾールである特許請求の
   範囲第１項記載の化合物および医薬として許容されるそ
   の塩。 ７、２−ｔｅｒｔ−６−Ｎ−〔（β−カルボキシエチル
   チオ）チオカルボニル〕−アミノ−５−（ピペリジン−
   １−イル）ベンゾチアゾールである特許請求の範囲第１
   項記載の化合物および医薬として許容されるその塩。 ８、２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−イソチオシアナト−５
   −〔４−メチル−ピペラジン−１−イル〕ベンゾチアゾ
   ールである特許請求の範囲第１項記載の化合物および医
   薬として許容されるその塩。 ９、２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−Ｎ−〔（β−カルボキ
   シエチルチオ）チオカルニル〕−アミノ−５−（４−メ
   チルピペラジン−１−イル）ベンゾチアゾールである特
   許請求の範囲第１項記載の化合物および医薬として許容
   されるその塩。 １０、２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−イソチオシアナト−
   ５−〔ピロリジン−１−イル〕ベンゾチアゾールである
   特許請求の範囲第１項記載の化合物および医薬として許
   容されるその塩。 １１、２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−イソチオシアナト−
   ５−〔モルホリン−４−イル〕ベンゾチアゾールである
   特許請求の範囲第１項記載の化合物および医薬として許
   容されるその塩。 １２、２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−Ｎ−〔（β−カルボ
   キシエチルチオ）チオカルボニル〕−アミノ−５−（モ
   ルホリン−４−イル）ベンゾチアゾールである特許請求
   の範囲第１項記載の化合物および医薬として許容される
   その塩。 １３、２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−イソチオシアナト−
   ５−〔チオモルホリン−４−イル〕ベンゾチアゾールで
   ある特許請求の範囲第１項記載の化合物および医薬とし
   て許容されるその塩。 １４、２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−イソチオシアナト−
   ５−〔４−フェニル−ピペラジン−１−イル〕ベンゾチ
   アゾールである特許請求の範囲第１項記載の化合物およ
   び医薬として許容されるその塩。 １５、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−〔４−カルボエトキ
   シピペラジン−１−イル〕−６−イソチオシアナトベン
   ゾチアゾールである特許請求の範囲第１項記載の化合物
   および医薬として許容されるその塩。 １６、２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−イソチオシアナト−
   ５−〔４−アセチルピペラジン−１−イル〕ベンゾチア
   ゾールである特許請求の範囲第１項記載の化合物および
   医薬として許容されるその塩。 １７、２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−イソチオシアナト−
   ５−〔４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル〕ベ
   ンゾチアゾールである特許請求の範囲第１項記載の化合
   物および医薬として許容されるその塩。 １８、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−〔Ｎ，Ｎ−ジメチル
   〕−アミノ−６−イソチオシアナト−ベンゾチアゾール
   である特許請求の範囲第１項記載の化合物および医薬と
   して許容されるその塩。 １９、２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−イソチオシアナト−
   ５−〔３−メチルピペリジン−１−イル〕ベンゾチアゾ
   ールである特許請求の範囲第１項記載の化合物および医
   薬として許容されるその塩。 ２０、２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−イソチオシアナト−
   ５−〔４−メチルピペリジン−１−イル〕ベンゾチアゾ
   ールである特許請求の範囲第１項記載の化合物および医
   薬として許容されるその塩。 ２１、次式 I ：▲数式、化学式、表等があります▼（
   I ） （式中、 Ｘは酸素原子またはイオウ原子を表わし、 Ｒ＿１は低級アルキル基、低級アルケニル基またはシク
   ロアルキル基であって、場合によっては置換されてもよ
   い基を表わし、 Ｒ＿２は水素原子を表わし、Ｒ＿３は場合によりエステ
   ル化ヒドロキシ、カルボキシもしくはエステル化カルボ
   キシ基で置換されてもよい低級アルキルチオ基または低
   級アルケニルチオ基を表わすか、または Ｒ＿２およびＲ＿３は一緒になってＣ−Ｎ基の別の結合
   を表わし、 Ｒ＿４およびＲ＿５は互いに独立してそれぞれ水素原子
   、低級アルキル基もしくはシクロアルキル基を表わすか
   、または一緒になって置換もしくは非置換の脂肪族性二
   価炭化水素基であって鎖中の炭素原子が異原子で中断さ
   れていてもよい基を表わす。）で表わされるベンゾアゾ
   ール誘導体およびその塩を含有する医薬製剤。 ２２、ヒト又は動物の治療に適用するための特許請求の
   範囲第１項記載の式 I の化合物。 ２３、駆虫剤として使用するための特許請求の範囲第１
   項記載の式 I の化合物。 ２４、次式 I ：▲数式、化学式、表等があります▼（
   I ） （式中、 Ｘは酸素原子またはイオウ原子を表わし、 Ｒ＿１は低級アルキル基、低級アルケニル基またはシク
   ロアルキル基であって、場合によっては置換されてもよ
   い基を表わし、 Ｒ＿２は水素原子を表わし、Ｒ＿３は場合によりエステ
   ル化ヒドロキシ、カルボキシもしくはエステル化カルボ
   キシ基で置換されてもよい低級アルキルチオ基または低
   級アルケニルチオ基を表わすか、または Ｒ＿２およびＲ＿３は一緒になってＣ−Ｎ基の別の結合
   を表わし、 Ｒ＿４およびＲ＿５は互いに独立してそれぞれ水素原子
   、低級アルキル基もしくはシクロアルキル基を表わすか
   、または一緒になって置換もしくは非置換の脂肪族性二
   価炭化水素基であって鎖中の炭素原子が異原子で中断さ
   れていてもよい基を表わす。）で表わされるベンゾアゾ
   ール誘導体およびその塩を製造する方法であって、 ａ）次式II：▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｘ、Ｒ＿１、Ｒ＿４およびＲ＿５は前記式 I
   で定義したものである。） で表わされる化合物を不活性溶媒中チオホスゲンで処理
   するか、または ｂ）次式III： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｘ、Ｒ＿１、Ｒ＿４およびＲ＿５は前記式 I
   で定義したものであり、Ｒ＿６は熱分解により分離しう
   る基を表わす。） で表わされる化合物を熱分解するか、または ｃ）次式IV：▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｘ、Ｒ＿１、Ｒ＿４およびＲ＿５は前記式 I
   で定義したものである。） で表わされる化合物を二硫化炭素で処理するか、または ｄ）次式Ｖ：▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｘ、Ｒ＿１、Ｒ＿４およびＲ＿５は前記式 I
   で定義したものである。） で表わされる化合物を、高沸点溶媒中で熱異性化するこ
   とにより得られ、および／または、所望により式 I 中
   のＲ＿２およびＲ＿３が一緒になってＣ−Ｎ基の別の結
   合を形成する式 I の化合物を、式 I 中のＲ＿２が水素
   原子を表わしＲ＿３がカルボキシアルキルメルカプト基
   を表わす式 I の化合物へ転化し、および／または、所
   望により、式 I の化合物を酸付加塩へ転化し、および
   ／または、所望により式 I の化合物の得られた塩をそ
   の遊離化合物へ転化することからなる前記式 I で表わ
   されるベンゾアゾール誘導体およびその塩の製造方法。