JPH02108678A - 新規ベンザゾール誘導体、それらの調製方法並びに該化合物を含有する医薬製剤およびそれの利用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、次の式Ｉの新規ベンザゾール誘導体：（上式
中Ｒ３およびＲ８は式Ｉのもとで定義された意味を有す
る）で処理するか；またはＣ）式■の化合物： を式■のアミン： で処理する； 〔上式中、Ｘは酸素または硫黄であり、Ｒ，は置換され
ることがある低級アルキル、低級アルケニルまたはシク
ロアルキルであり、Ｒ２およびＲ８は、互いに独立的に
、水素、低級アルキルもしくはシクロアルキル基である
か、または−緒になって、鎖中の炭素原子かへテロ原子
により中断されることがある脂肪族性の置換されること
がある二価の炭化水素基であり、そしてＲ４は次の基；
。

（ここでＲ３およびＲ４は、互いに独立的に、水素、置
換されることがある低級アルキルもしくはシクロアルキ
ル基であるか、またはＲ６およびＲ６は一緒になって、
鎖中の炭素原子がへテロ原子により中断されることがあ
る脂肪族性の置換されることがある二価の炭化水素基で
ある）であるか、またはＲ４は次の基： Ｓ　　ＣＨｚ　　ＣＨＮＨＣＯｌ？ｙ ０ＯＨ （ここでＲ１は低級アルキル基である）である〕、並び
にそれらの塩およびＮ−オキシド、並びにそれらの調製
方法、それらを含有する医薬製剤およびそれらの利用に
関する。

基の意味を限定するのに用いられる「低級」という用語
は、それらが７個以下の炭素原子、好ましくは４個以下
の炭素原子を含むことを意味する。

低級アルキルおよび低級アルケニル基は、遊離のヒドロ
キシ基により、またはエステル化もしくはエーテル化さ
れたヒドロキシ基により、例えば低級アルカノイルオキ
シ、低級アルコキシまたは低級アルケニルオキシ基によ
り、遊離のもしくはエステル化されたカルボキシ基例え
ば低級アルコキシカルボニルにより、例としては、メト
キシ−もしくはエトキシ−カルボニル、ジアルキルアミ
ノ、低級アルキルチオおよび低級アルケニルチオにより
またはハロゲン原子により、置換された直鎖のまたは分
岐した鎖の基であることができる。

ハロゲン原子は特にフッ素、塩素または臭素原子である
がヨウ素原子であることもできる。

低級アルキル基は、例えば、好ましくはメチル基である
が更にエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルで
ある。低級アルケニル基は、例えば、アリル基または２
−メチルアリル基である。

置換された低級アルキル基は、例えばトリフルオロメチ
ル基または遊離のもしくはエステル化されたカルボキシ
メチル基であり、例えばメトキシカルボニルメチル基で
ある。

シクロアルキル基は、主として、例えば３〜ＩＯ個の炭
素原子、好ましくは５〜７個の炭素原子を有する単環の
基であり、例えば、シクロペンチル、シクロヘキシルお
よびシクロへブチル基である。

−緒になった時のＲ２およびＲ１基またはＲ１およびＲ
１基は、鎖の中に４〜７個の炭素原子を含む脂肪族性の
置換されることがある二価の炭化水素基を表わす。二価
炭化水素基上の置換基は、■または複数の低級アルキル
基であるかまたは置換されることがあるフェニル基であ
ることができる。従って、置換された二価炭化水素基（
例えば窒素原子と共に低級アルキレンとして）は、複素
環基、例えばピロリジノ、ピペリジノ、４−メチルもし
くは４−フェニルピペリジノ、ヘキサヒドロアゼピノま
たはオクタヒドロアゾジノ基を表わす。二価炭化水素鎖
は、ヘテロ原子、例えば酸素、硫黄、置換されたまたは
非置換の窒素原子により中断されることがあり、例えば
オキサ−低級アルキレンアミノ、例えばモルホリノ、２
．６−ジメチルモルホリノ、またはチアー低級アルキレ
ンアミノ、例えばチアモルホリノ、または置換されるこ
とがあるアザー低級アルキレンアミノ、例えばＮ−メチ
ル−１Ｎ−フェニル−１Ｎ−アセチル−Ｎ−メトキシカ
ルボニル−５Ｎ−エトキシカルボニル−またはＮ−メタ
ンスルホニル−ピペラジノ基およびそれらのＮ−オキシ
ドを意味する。前記に指示されたような二価炭化水素鎖
を中断しており置換されることがある窒素原子上の置換
基は、置換されることがある低級アルキル基またはアリ
ール基、例えばフェニル基、またはアシル基、例えば低
級アルカノイル、例えばアセチル、またはアロイル、例
えばベンゾイル、または低級アルコキシカルボニル基、
例えばエトキシカルボニルもしくはメトキシカルボニル
、またはアルカンスルホニル基、例えばメタンスルホニ
ルであることができる。

ベンゼン核は、低級アルキル、アルコキシ、カルボアル
コキシ基またはハロゲン原子により置換されることがあ
る。

本発明の新規化合物は価値ある薬理特性を存する。それ
らは、線虫、条虫および吸虫などの寄生性螺出の制御に
おいて有用である。それらはりトモソイデス・カリニ−
（Ｌｉｔｏｍｏｓｏｉｄｅｓ　ｃａｒｉｎｉｉ）、プル
ギア・マレ−（紅丑カリｌ堕肘）、プルギア。

バハンギ（Ｂｒｕ　ｉａ　　ａｈａｎ　ｉ）およびジベ
タロネーマ・ビテア（口ｉ　ｅｔａｌｏｎｅ＋ｓａ　ｖ
ｉｔｅａｅ）のようなフィシリア症における病原体の制
御並びにそれらの成長段階の制御において特に有用であ
る。多孔層ラット（Ｍａ５ｔ６＠　５ｎａｔａｌｅｎｓ
ｉｓ）およびスナネズミ（Ｍｅｒｉｏｎｅｓ　ｕｎ　ｕ
ｉｃｕｌａｔｕｓ）におけるフィシリア症の処置におい
て、本発明の新規化合物は６．２５〜２５ｍｇ／ｋｇの
用量の１〜５回の経口投与で、マクロおよびミクロフィ
ラリア摸滅薬として非常に有効であることが証明された
。

それらの有力な抗フィラリア活性によって特に有用であ
るのは、Ｘが硫黄または酸素であり、Ｒ４が低級アルキ
ルであり、そしてＲ１およびＲ３が一緒になって、酸素
、硫黄または窒素（窒素は低級アルキル、低級アルカノ
イルまたは低級アルコキシカルボニル基により置換され
ることがある）により中断されることのある全部で４〜
６個の炭素原子を有する低級アルキレンを表わし、そし
てＲ４が次の基： （ここでＲ５およびＲ６は一緒になって、酸素または置
換されることがある窒素により中断されることがある鎖
の中に全部で４〜６個の炭素原子を有する低級アルキレ
ンを表わす）であり、従ってＲ４が例えば複素環基、例
えばピロリジノ、ピペリジノ、ヘキサヒドロアゼピノ、
モルホリノ、ピペラジノ、４−メチルピペラジノおよび
それのＮ−オキシド、４−アセチルピペラジノ、４−カ
ルボエトキシピペラジノ基を構成しているが、またはＲ
４が次の基： （ここでＲ？は低級アルキル基である）である、式■の
化合物である。

特に興味のあるものは１．ｘが硫黄であり、Ｒ７が３ま
たは４個の炭素原子を有する低級アルキルであり、Ｒ２
およびＲ１が一緒になって、酸素または窒素（ここで窒
素は、低級アルキルまたは低級アルコキシカルボニルに
より置換されることがある）により中断されることがあ
る鎖の中に全部で４〜６個の炭素原子を有する低級アル
キレンを表わし、そしてＲ４が次の基： 〔ここでＲ１およびＲ６は一緒になって、酸素または窒
素（窒素は低級アルキル、低級アルカノイルまたは低級
アルコキシカルボニルにより置換されることがある）に
より中断されることがある鎖の中に全部で４〜６個の炭
素原子を有する低級アルキレンを表わす〕であり、従っ
てＲ４は例えば複素環基、例えばピペリジノ基、ピペラ
ジノ基および４−メチルピペラジノ基並びにそれのＮ−
オキシドを構成しており、またはＲ１が次の基：Ｓ　　
ＣＨｚ　　ＣＨＮＨＣｏ　　Ｒ？Ｃ００Ｉ（ （ここでＲ１は低級アルキル基、例えばメチルである）
である、弐Ｉの化合物である。

最も好ましい弐Ｉの化合物は、Ｘが硫黄であり、Ｒ４が
ｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｒ２およびＲ３が窒素原子と
共に複素環基、例えば低級アルキル基により置換される
ことがあるピペリジノ、を形成しており、そしてＲ４が
−Ｎ（Ｒｓ　Ｒｈ　）（ここでＲＳおよびＲ６は窒素原
子と共に複素環基、例えばピペラジンの窒素原子上の置
換基として低級アルキル、アルカノイルまたはアルコキ
シカルボニル基を有するピペラジノまたはピペリジノを
形成している）であるか、またはＲ１が−５−Ｃ）ｌ！
−ＣＩｌ（ＣＯＯＨ）−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ，（ここでＲ１
はメチル基である）である化合物、およびそれらの医薬
上許容される塩である。

本発明は特に、実施例中に言及される式■の化合物およ
びそれらの塩に関する。特定的には次の化合物が言及さ
れる。

２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−〔（４−メチルピペラジン
−１−イル）チオカルボニルアミノ〕−５−（４−メチ
ルピペリジン−１−イル）ベンゾチアゾール。

２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−〔（４−メチルピペラジン
−１−イル）チオカルボニルアミノ〕−５−（ピペリジ
ン−１−イル）ベンゾチアゾール。

２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（ピペリジン−１−イル）
−６−〔（ピペリジン−１−イル）チオカルボニルアミ
ノ〕ベンゾチアゾール。

２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−〔（モルホリン−４−イル
）チオカルボニルアミノ）−５−（ピペリジン−１−イ
ル）ベンゾチアゾール。

２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−〔（ピペリジン−１イル）
チオカルボニルアミノ）−５−（４−メチルピペラジン
−１−イル）ベンゾチアゾール。

Ｓ−（アセトアミド−２−カルボキシエチル）Ｎ［２−
ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−メチルピペリジン−１−
イル）ベンゾチアゾール−６−イル〕ジチオカルバメー
ト。

Ｓ−（アセトアミド−２−カルボキシエチル）−Ｎ−（
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（ピペリジン−１−イル）
ベンゾチアゾール−６−イル）ジチオカルバメート。

本発明によれば、式■の新規ベンザゾール誘導体（Ｘ、
Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，およびＲ４は上記で定義された意味を
有する）の調製方法が提供され、該方法は、式Ｈのイソ
チオシアネートベンザゾール： （上式中、Ｘ，Ｒ，、Ｒ．およびＲ，は上記で定義され
た意味を有する）と式Ｒ．−Ｈの求核性化合物との反応
を含んで成る。求核試薬Ｒ４Ｈは式■： （上式中、ＲｓおよびＲｈは互いに独立的に、水素、置
換されることがある低級アルキルもしくはシクロアルキ
ル基であるか、またはＲ，およびＲｈは一緒になって、
鎖中の炭素原子かへテロ原子により中断されることがあ
る脂肪族性の置換されたもしくは非置換の二価炭化水素
基である）を有するか、またはＲ，−Ｈは弐■： （上式中、Ｒ７は低級アルキル基である）を有すること
ができる。

式ＩＩの出発化合物は、Ｎ１１０１７５６５０のもとに
公開された欧州特許出願に８５８１０４１８．５に記載
の方法により、相当する６−アミノベンザゾールから調
製され得る。この変換にとって好ましい方法は、該アミ
ンとアンモニウムチオシアネートとの反応によりチオウ
レアを得、そして後者の熱分解によりイソチオシアネー
トを得るか、またはチオホスゲンでの処理による該アミ
ンの直接変換によりイソチオシアネートを得るものであ
る。

式ＩＩのイソチオシアネートと求核試薬Ｒ，−Ｈとの反
応は、クロロホルム、塩化メチレン、エタノールまたは
ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行うことができ
る。

前記方法は、通常のやり方で１１周囲温度にて、冷却ま
たは加温しながら、標準圧力または高められた圧力下で
、そして必要であれば、希釈剤、触媒または縮合剤の存
在下で、行うことができる。

必要であれば、この反応は不活性ガス、例えば窒素の雰
囲気下で行うこともできる。

式■の６−アミノベンザゾール： を酸結合剤の存在下で式■のチオカルバモイルハライド
： （上式中、Ｈａｌは塩素または臭素である）と反応せし
めることにより得ることができる。

の式■の化合物を得る別の方法は、式■のチオカルバミ
ド酸誘導体： 操作段階を実施するか、あるいは反応条件下で出発物質
を形成するか、または所望であれば塩の形で使用するよ
うな方法の態様にも関する。本発明（上式中、Ｘ、Ｒ，
、Ｒ，およびＲ１は式Ｉのもとで上記に定義された意味
を存する）を弐■のアミン： と反応せしめるものである。

式■の化合物は、式Ｖの６−アミノベンザゾールをハロ
チオカルボン酸−〇−フェニルエステルまたは０．０−
ジフェニルチオカルボネートと反応せしめることにより
得られる。

本発明はまた、いずれかの段階で操作が中断されるか、
またはいずれかの段階で中間体として得られる化合物を
出発物質として用いそして残りの物は遊離形または塩の
形、特に酸付加塩の形で得られ、これらも本発明に含ま
れる。新規化合物の酸付加塩は、それ自体既知の方法で
、例えばアルカリのような塩基性物質またはイオン交換
体を用いて、遊離化合物に変換することができる。他方
で、生じた遊離塩基は有機または無機酸を用いて塩を形
成することができる。酸付加塩を調製するのに使われる
酸は、特に、療法上有効な塩を形成せしめるのに適する
ものである。

次のものが適当な酸の例として挙げられる：ハロゲン化
水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、過塩素酸、脂肪族、脂環
式、芳香族または複素環式カルボン酸もしくはスルホン
酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリ
コール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコ
ルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸またはピ
ルビン酸；フェニル酢酸、安息香酸、ｐ−アミノ安息香
酸、アントラニル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、サリチ
ル酸またはＰ−アミノサリチル酸：エムボン酸（ｅｍｂ
ｏｎｉｃ　ａｃｉｄ）、メタンスルホン酸、エタンスル
ホン酸、ヒドロキシェタンスルホン酸またはエチレンス
ルホン酸；ハロゲノベンゼンスルホン酸、トルエンスル
ホン酸、ナフタレンスルホン酸またはスルファニル酸；
およびメチオニン、トリプトファン、リジンまたはアル
ギニン。

上記の動物試験系における評価は、ミクロおよびマクロ
フィラリア撲滅薬としての本発明の新規化合物の優れた
可能性を示し、例えばリンパ節フィラリア症およびオン
コセルカ症には、経口投与により１〜５日の期間に渡り
毎日６．２５〜５０ｍｇ／ｋｇの有効量範囲が使用され
る。それらの化合物は人間のリンパ節および組織に寄生
しているフィラリア惑染の処置に使用することができる
。該化合物は、動物および人間における鉤虫症、回虫症
、焼出症および鞭虫症のような腸内寄生虫感染症並びに
住血吸虫症の処置のために１０〜５００ｍｇ／ｋｇの用
量範囲で用いることもできる。

式Ｉの化合物またはそれの医薬上許容される塩を含有す
る、本発明に係る医薬製剤は、温血動物への経口または
直腸のような腸内的投与および非経口的投与のためのも
のであり、単独でまたは生理的に許容される担体と共に
生理活性物質を含有する。該活性物質の用量は温血動物
の種、年齢および個体の状態、並びに投与方法に依存す
る。

新規医薬製剤は、例えば約１０％〜約８０％、好ましく
は約２０％〜約６０％の活性物質を含有する。本発明に
係る腸内または非経口投与用医薬製剤は、例えば、糖剤
、錠剤、カプセル、牛用のような投薬単位形のものであ
るか、またはアンプル形のものである。それらは、それ
自体既知の方法、例えば従来の混合法、造粒法、コーテ
ィング法、溶解法または凍結乾燥法により製造される。

従って、経口投与用医薬製剤は、活性物質を固形担体と
一緒にし、所望により生じた混合物を粒化し、そして所
望であるかまたは必要であれば適当な佐剤の添加の後、
該混合物または粒状物を加工して錠剤または糖剤を形成
せしめることにより得ることができる。

適当な担体は、特に、充填剤、例えば糖、例えばラクト
ース、サッカロース、マンニトールもしくはソルビトー
ル、セルロース調製物および／またはリン酸カルシウム
、例えばリン酸三カルシウムもしくはリン酸水素カルシ
ウム；結合剤、例えば、とうもろこし、小麦、米もしく
はジャガイモのデンプンを用いたスターチペースト、ゼ
ラチン、。

トラガカント、メチルセルロースおよび／またはポリビ
ニルピロリドン：および／または所望であれば、崩解剤
、例えばスターチおよびカルボキシメチルスターチ、架
橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸もしくはそ
の塩、例えばアルギン酸ナトリウムである。佐剤は、特
に流れ調節物質および潤滑剤、例えば、シリカ、タルク
、ステアリン酸もしくはその塩、例えばステアリン酸マ
グネシウムもしくはカルシウム、および／またはポリエ
チレングリコールである。糖剤コアは、所望により適当
な胃液耐性コーティングが用意され、所望によりアラビ
アゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレン
グリコールおよび／または二酸化チタンを含む濃縮糖溶
液、適当な有機溶媒もしくは溶媒混合物中のラッカー溶
液、または胃液耐性コーティングを生成せしめるために
は、適当なセルロース調製物、例えばアセチルセルロー
スフタレートもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースフタレートの溶液が特に使われる。

例えば識別の目的でまたは活性物質の異なる用量を指示
するために、錠剤または糖衣に着色剤または着色顔料を
添加することができる。

別の経口投与用医薬製剤は、ゼラチン製の乾燥充填カプ
セル、並びにゼラチンおよび可塑剤（例えばグリセリン
またはソルビトール）から成る軟質密封カプセルである
。乾燥充填されたカプセルは、顆粒の形で、例えば、ラ
クトースのような充填剤、スターチのような結合剤、お
よび／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウム
のような潤滑剤、および所望により安定剤との混合物に
おいて活性物質を含んで成る。軟質カプセルにおいては
、活性物質は、好ましくは適当な液体、例えば脂肪油、
パラフィン油または液体ポリエチレングリコール中に溶
解されるかまたは懸濁され、同様に安定剤を添加するこ
とも可能である。

それらは直腸に投与可能な医薬製剤、例えば、活性物質
と牛用基剤との組合せから成る牛用として考慮される。

適当な牛用基剤は、例えば、天然もしくは合成トリグリ
セリド、パラフィン系炭化水素、ポリエチレングリコー
ルまたは高級アルカノールである。活性物質と基剤物質
、例えば液体トリグリセリド、ポリエチレングリコール
またはパラフィン系炭化水素との組合せを含むゼラチン
直腸カプセルを使うこともまた可能である。

特に適当な非経口投与形は、水溶性の形、例えば水溶性
塩の形の活性物質の溶液、あるいは活性物質の懸濁液、
例えば適当な凍結乾燥溶媒または賦形剤、例えばゴマ油
などの脂肪油または例えばオレイン酸エチルもしくはト
リグリセリドなどの脂肪酸エステルを使用する油状注射
懸濁液、あるいは粘度増加物質、例えばカルボキシメチ
ルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび／または
デキストラン並びに所望により安定剤を含有する水性注
射液である。

チンキ剤および溶液は通常水性エタノール性基剤を有し
、これに特に、蒸発を少なくするための保湿剤としてポ
リアルコール、例えばグリセリン、グリコールおよび／
またはポリエチレングリコール、並びに例えば低級ポリ
エチレングリコールの脂肪酸エステルのような脂質回復
物質、即ち、アルコールにより皮膚から除去される脂肪
物質に代わるものとして水性混合物中に可溶である親油
性物質、必要であれば、他の賦形剤および添加剤が加え
られる。

本発明はまた、好ましくは寄生している螺出、特に上記
で言及したような科のもの、を撲滅させるための式Ｉの
化合物および造塩性を有するそのような化合物の塩の利
用に関する。

次の例は前記の発明を説明するものであり、本発明の範
囲を限定するつもりではない。次の例において温度は摂
氏度である。

例１： ９００ｍ１の塩化メチレン中の９０ｇの２−ｔｅｒｔ−
ブチル−６−イツチオシアネートー５−　（４−メチル
ピペリジン−１−イル）ベンゾチアゾールの撹拌溶液に
２６ｇのＮ−メチルビペラジンを滴加する。

この溶液を１時間撹拌し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、そして蒸発せしめると、１１０ｇの２
−ｔｅｒｔ−フ゛チル−６＝〔（４−メチルピペラジン
−１−イル）チオカルボニルアミノ〕５−　（４−メチ
ルピペラジン−１−イル）ベンゾチアゾール（融点１９
２−１９５°Ｃ）が得られる。

上記合成のための出発物質は次のようにして調製される
。

３００ｄのジメチルスルホキシド中の３２．４　ｇの２
−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−６−ニトロベンゾチ
アゾール（Ｎｏ、０１７５６５０のもとに公開された欧
州特許出願８５８１０４１８．５に記載）の溶液を、１
２．８ｇの４−メチルピペリジンおよび３５．８ｇの無
水炭酸カリウムと共に１４０’Ｃにて６時間撹拌および
加熱し、次いで冷却しそして水中に注ぐ、得られた固体
をクロロホルム中に溶解し、そしてシリカゲルカラムを
通して濾過する。濾液を蒸発せしめると２−ｔｅｒｔ−
ブチル−５−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６
−ニトロベンゾチアゾール（融点１１６−１２０°Ｃ）
を得る。

メタノール６００ｄ中の１５．２　ｇの２−ｔｅｒｔ−
ブチル−５−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６
−ニトロベンゾチアゾールの溶液を６．５ｇのＲａｎｅ
ｙニッケルの存在下で室温にて水素化する。

触媒を除去した後、溶液を濃縮しそして固体を濾過する
と、６−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５（４−メチ
ルピペリジン−１−イル）ベンゾチアゾール（融点１４
６−１４８°Ｃ）、を得る。

２０＃ｄ！のクロロホルム中の２．１ｇの６−アミン２
　　ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−メチルピペリジン−
１−イル）ベンゾチアゾールおよび２．８ｇの炭酸水素
カリウムの冷却混合物に、５ｄのクロロホルム中の１．
６ｇのチオホスゲンを撹拌下で滴加する。温度を０−２
　’Ｃに維持しながら撹拌を２時間続ける。固体を濾過
しそして濾液を蒸発せしめる。

こうして得られた固体をクロロホルム中に溶解せチオシ
アネート−５−（４−メチルピペリジン−１−イル）ベ
ンゾチアゾール（融点５４−５８°Ｃ）が得られる。

劃」」− 例１に記載の方法を使って、２−ｔｅｒｔ−ブチル−６
−イソチオシアネートー５−（４−メチルピペラジン−
１−イル）ベンゾチアゾールを４−メチルピペラジンと
反応せしめることにより、２−ｔｅｒ　ｔ−ブチル−６
−〔（４−メチルピペラジン−１−イル）チオカルボニ
ルアミノ）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）
ベンゾチアゾール（融点１９０−１９３℃）が得られる
。

上記合成のための出発物質は次のようにして調製される
。

１７００ｄのジメチルスルホキシド中の１７１ｇのＮ−
４ｅｒｔ−７’チルチオカルボニル−ロ−４−ニトロア
ニリン（Ｎａ０１７５６５０のもとに公開された欧州特
許出願に８５８１０４Ｊｇ．５−に記載）および６０５
ｄのＮ−メチルピペラジンの溶液を１４０°Ｃで８時間
加熱し、次いで冷却しそして水中に注ぐ．固体を濾過し
、水および冷イソプロパツールで洗浄すると２−ｔｅｒ
ｔ−ブチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）
−６−ニトロペン’／”−Ｆ−アゾール（融点１３２−
　１３５°Ｃ）を得る。

エタノール１５０１ＩＩｌ中の８６ｇの前記ニトロ化合
物の溶液を３０ｇのＲａｎｅｙニッケルの存在下で４５
゛Ｃにて水素化する。その溶液を濾過すると、６−アミ
ノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−メチルピペラジ
ン−ｌ−イル）ベンゾチアゾール（融点１３０°Ｃ）を
得る。

０°Ｃのクロロホルム１１００ｄ中の７５ｇの６−アミ
ノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−メチルピペラジ
ン−１−イル）ベンゾチアゾールおよび２９ｇの炭酸水
素ナトリウムの撹拌混合物に４１ｇのチオホスゲンを添
加し、そしてその混合物をｉｏ’ｃにて４時間撹拌する
．固体を濾過して除去し、そして溶液を蒸発せしめると
黄色の固体が得られ、これを水に溶解し、そして希水酸
化ナトリウムの添加により溶液のｐＨを７にする。分離
した固体をヘキサンで抽出し、そして１５０ｇの中性ア
ルミナを通して濾過すると、２−ｔｅｒｔ−ブチル−０
−イソチオシアネート−５−　（４−メチルピペラジン
−１−イル）ベンゾチアゾール（融点１２４−　１２６
°Ｃ）が得られる。

■１上 例２に記載の２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−イツチオチア
ネー）−５−　（４−メチルピペラジン−１−イル）ベ
ンゾチアゾールを、例１に記載の条件下でピペリジンと
反応せしめると、２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−〔（ピペ
リジン−１−イル）チオカルボニルアミノ）−５−　（
４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾチアゾール（
融点２０２−　２０６°Ｃ）が得られる。

奥土工 例１に記載の方法により２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−イ
ツチオシアネー）−５−　（ピペリジン−１−イル）ベ
ンゾチアゾール（欧州特許出願Ｎｏ。

８５８１０４１８、５に記載）を適当なアミンと反応せ
しめることにより、次の化合物を調製することができる
。

２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（ピペリジン−１−イル）
−６−〔（ピペリジン−１−イル）チオカルボニルアミ
ノ）ベンゾチアゾール、融点１８３−１８６℃； ２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−〔（４−メチルピペラジン
−１−イル）チオカルボニルアミノ］−５＝（ピペリジ
ン−１−イル）ベンゾチアゾール、融点１９１−　１９
３°Ｃ； ２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−〔（４−カルボエトキシピ
ペラジン−１−イル）チオカルボニルアミノ〕−５−　
（ピペリジン−１−イル）ベンゾチア７’　−ル、融点
１９１−　１９４°Ｃ； ２−ｊｅｒＬ−ブチル−６−〔（モルホリン−４ーイル
）チオカルボニルアミノ］−５−（ピペリジン−１−イ
ル）ベンゾチアゾール、融点１８７１９１”Ｃ； ２　　ｔｅｒｔ−ブチル−６−〔（ヘキサメチレンイミ
ン−１−イル）チオカルボニルアミノ〕−５−（ピペリ
ジン−１−イル）ベンゾチアゾール、融点１８５−１８
８°Ｃ； Ｎ　　（２ｔｅｒｔ−ブチル−５−（ピペリジン−１−
イル）ベンゾチアゾール−６−イル〕−Ｎ′−（２−ジ
メチルアミノエチル）チオウレア、融点６１−６５°Ｃ
； Ｎ　−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（ピペリジン−１
−イル）ベンゾチアゾール−６−イル〕−Ｎ′−（２−
ジエチルアミノエチル）チオウレア、融点１０２−１０
４°Ｃ； Ｎ　−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（ピペリジン−１
−イル）ベンゾチアゾール−６−イル〕−Ｎ′−（３−
（ピペリジン−１−イル）プロピルコチオウレア、融点
１１３−’１１５°Ｃ；Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−
５−（ピペリジン−１−イル）ベンゾチアゾール−６−
イル〕−Ｎ′−（３−（４−メチルピペラジン−１−イ
ル）プロピルコチオウレア、融点１３３−１３５°Ｃ；
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（ピペリジン−１−
イル）ベンゾチアゾール−６−イル］−Ｎ′−（３−（
Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルコチオウレア、融点
１５５−１５７℃； Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（ピペリジン−１−
イル）ベンゾチアゾール−６−イル］−Ｎ′−（２−ヒ
ドロキシエチル）チオウレア、融点１７７−１７８°Ｃ
； ２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−〔（４−メチルピペリジン
−１−イル）チオカルボニルアミノ〕−５＝（ピペリジ
ン−１−イル）ベンゾチアゾール、融点２１４−２１７
℃； Ｌ−Ｎ　−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（ピペリジン
−１−イル）ベンゾチアゾール−６−イル〕アミノチオ
カルボニルプロリン、融点１８３−１８７℃；Ｌ−Ｎ　
’　−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（ピペリジン−１
−イル）ベンゾチアゾール−６−イル〕アミノチオカル
ボニルアルギニン、融点１７５−１７８°Ｃ０ 朝巳り二 ３０−のクロロホルム中の３．４５ｇの２−ｔｅｒｔ−
ブチル−６−イソチオシアネートー５−（４−メチルピ
ペリジン−１−イル）ベンゾチアゾール（例１に記載）
および８．６ｇの無水ピペラジンの溶液を３時間撹拌し
、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥しそして渾
発せしめると、粘着性の残渣が得られ、これをイソプロ
パツールで粉砕しそして濾過すると３ｇの２−ｔｅｒｔ
−ブチル−５−（４−メチルピペリジン−１−イル）−
６−〔（ピペラジン−１−イル）チオカルボニルアミノ
ベンゾチアゾール（融点２７８−２８１’Ｃ）が得られ
る。

劃」三− ３０ｄのクロロホルム中の２．０ｇの２　　ｔｅｒｔ−
ブチル−６−イソチオシアネートー５−　（４−メチル
ピペリジン−１−イル）ベンゾチアゾールおよび０．７
８ｇの１−アセチルピペラジンの溶液を３０分間撹拌し
、そして生成物を石油エーテルで粉砕すると、６−〔（
４−アセチルビペラ、ジン−１−イル）チオカルボニル
アミノ）　−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−メチル
ピペリジン−１−イル）ベンゾチアゾール（融点１８７
−１９０°Ｃ）が得られる。

五１工 新しく調製したナトリウムエトキシドの溶液（無水エタ
ノール１００ｄ中１．４ｇのナトリウム）に５．２ｇの
１−メチル−１−オキシドーピペラジンニ塩酸塩を添加
する。この混合物を５０°Ｃにて１５〜２０分間撹拌し
、次いで室温で１時間撹拌する。

沈澱した塩化ナトリウムを濾別し、そして濾液を撹拌下
で２５ｄのエタノール中の８．６ｇの２−ｔｅｒｔブチ
ル−６−イソチオシアネートー５−　（４−メチルピペ
リジン−１−イル）ベンゾチアゾール（例１に記載）で
処理する。この混合物を１時間還流し、冷却し、減圧濃
縮しそして固体を濾過すると、３ｇの２　　ｔｅｒｔ−
ブチル−５−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６
−（４−メチル−４−オキソピペラジン−１−イル）チ
オカルボニルアミノベンゾチアゾール（融点１１５−１
１７°Ｃ）が得られる。

１目ＬＬ ２５０−のジメチルホルムアミド中の６９ｇの２−ｔｅ
ｒ　ｔ−ブチル−６−イソチオシアネートー５−（４−
メチルピペリジン−１−イル）ベンゾチアゾールおよび
３９．２ｇのＮ−アセチル−し−システィンの混合物を
窒素雰囲気下で室温にて７２時間撹拌し、次いで水中に
注ぎ、固体を濾過しそして水で洗浄する。湿ったケーク
を５００ｄの塩化メチレン中に溶解し、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、そして１，５１のヘキサンで処理する
。固体を濾過すると、８５ｇのＳ−（アセトアミド−２
−カルボキシエチル）　　Ｎ　　（２ｔｅｒｔ−ブチル
−５−（４−メチルピペリジン−１−イル）ベンゾチア
ゾール−６−イル〕ジチオカルバメート（融点１４０−
１４３“Ｃ）が得られる。

貫主上 例８に記載の方法を使って、Ｓ　　−（アセトアミド−
２−カルボキシエチル）　　Ｎ　　（２ｔｅｒｔ−ブチ
ル−５−（ピペリジン−１−イル）−６−ベンゾチアゾ
ール−６−イル〕ジチオカルバメート（融点１３Ｂ−１
４０’Ｃ）を調製することができる。

■削土 ３０ｄのジオキサン中の０，６ｇの６−アミノ−２−ｔ
ｅｒｔ−ブチル−５−（４−メチルピペリジン−１−イ
ル）ベンゾチアゾールおよび０．３６　ｇの１−クロロ
チオカルボニル−４−メチルピペラジンの溶液に０．３
　ｇの１．８−ジアザビシクロ（５、４。

０）ウンデカ−７−エン（［］ＢＵ）を添加し、そして
その混合物を１００″Ｃにて６時間加熱する。反応混合
物を蒸発乾固せしめ、残渣を水で粉砕し、そして固体を
濾過する。この固体のシリカゲル上でのおよび塩化メチ
レン−メタノール（９８：２）での溶出のクロマトグラ
フィーにより、例１に記載の化合物と同じ２−Ｌｅｒｔ
−ブチル−６−〔（４−メチルピペラジン−１−イル）
チオカルボニルアミノ］　−５−（４−メチルピペリジ
ン−１−イル）ベンゾチアゾールが得られる。

■Ｕ± ２０ｄのジオキサン中の０．５　ｇの２　　ｔｅｒｔ−
ブチル−５−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６
−フニノキシチオカルポニルアミノベンゾチアゾールお
よび０．１１ｇの４−メチルピペラジンの溶液を１６時
間還流させる。溶媒の蒸発およびシリカゲル上での塩化
メチレン−メタノール（９８：　２　）による）８出を
用いるクロマトグラフィーにより、例１に記載の化合物
と同じ２−ｔｅｒｔ−ブチル−６〔（４−メチルピペラ
ジン−１−イル）チオカルボニルアミノ：ｌ　−５−（
４−メチルピペリジン−１−イル）ベンゾチアゾールが
得られる。

上記の合成のための出発物質は次のようにして調製され
る。

８戚のピリジン中の１．５ｇの６−アミノ−２−ｔｅｒ
ｔ−ブチル−５−（４−メチルピペリジン−１−イル）
ベンゾチアゾールおよび１．１５ｇの０．０−ジフェニ
ルチオカルボネートの混合物を３．５時間還流させる。

溶媒を蒸発せしめそして残渣をシリカゲル上でのクロマ
トグラフィーにより情調する。塩化メチレンでの溶出に
より、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−メチルピペリ
ジン−１−イル）−６−フエツキシチオカルボニルアミ
ノベンゾチアゾール（融点２０１　２０５°Ｃ）が得ら
れる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の式 I のベンザゾール誘導体： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔上式中、Ｘは酸素または硫黄であり、Ｒ＿１は置換さ
   れることがある低級アルキル、低級アルケニルまたはシ
   クロアルキルであり、Ｒ＿２およびＲ＿３は、互いに独
   立的に、水素、低級アルキルもしくはシクロアルキル基
   であるか、または一緒になって、鎖中の炭素原子がヘテ
   ロ原子により中断されることがある脂肪族性の置換され
   ることがある二価の炭化水素基であり、そしてＲ＿４は
   次の基：▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ＿５およびＲ＿６は互いに独立的に、水素、
   置換されることがある低級アルキルもしくはシクロアル
   キル基であるか、またはＲ＿５およびＲ＿６は一緒にな
   って、鎖中の炭素原子がヘテロ原子により中断されるこ
   とがある脂肪族性の置換されることがある二価の炭化水
   素基である）であるか、またはＲ＿４は次の基： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ＿７は低級アルキル基である）である〕；並
   びにそれらの塩およびＮ−オキシド。 ２、Ｘが硫黄または酸素であり、Ｒ＿１が低級アルキル
   であり、そしてＲ＿２およびＲ＿３が一緒になって、酸
   素、硫黄または窒素（窒素は低級アルキル、低級アルカ
   ノイルまたは低級アルコキシカルボニル基により置換さ
   れることがある）により中断されることのある全部で４
   〜６個の炭素原子を有する低級アルキレンを表わし、そ
   してＲ＿４が次の基： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ＿５およびＲ＿６は一緒になって、酸素また
   は置換されることがある窒素により中断されることがあ
   る鎖の中に全部で４〜６個の炭素原子を有する低級アル
   キレンを表わす）であるか、またはＲ＿４が次の基： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ＿７は低級アルキル基である）である、請求
   項１に記載の式 I の化合物、並びにそれらの塩および
   Ｎ−オキシド。 ３、Ｘが硫黄であり、Ｒ＿１が３または４個の炭素原子
   を有する低級アルキルであり、Ｒ＿２およびＲ＿３が一
   緒になって、酸素または窒素（ここで窒素は、低級アル
   キルまたは低級アルコキシカルボニルにより置換される
   ことがある）により中断されることがある鎖の中に全部
   で４〜６個の炭素原子を有する低級アルキレンを表わし
   、そしてＲ＿４が次の基： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔ここでＲ＿５およびＲ＿６は一緒になって、酸素また
   は窒素（窒素は低級アルキル、低級アルカノイルまたは
   低級アルコキシカルボニルにより置換されることがある
   ）により中断されることがある鎖の中に全部で４〜６個
   の炭素原子を有する低級アルキレンを表わす〕であるか
   、またはＲ＿４が次の基： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ＿７は低級アルキル基である）である、請求
   項１に記載の式 I の化合物、並びにそれらの塩および
   Ｎ−オキシド。 ４、Ｘが硫黄であり、Ｒ＿１がｔｅｒｔ−ブチルであり
   、Ｒ＿２およびＲ＿３が窒素原子と共に複素環（これは
   低級アルキルにより置換されることがある）を形成して
   おり、そしてＲ＿４が次の基： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ＿５およびＲ＿６は窒素原子と共に複素環を
   形成している）であるか、またはＲ＿４が次の基：▲数
   式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ＿７はメチル基である）である、請求項１に
   記載の式 I の化合物、並びにそれらの医薬上許容され
   る塩およびＮ−オキシド。 ５、２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−〔（４−メチルピペラ
   ジン−１−イル）チオカルボニルアミノ〕−５−（４−
   メチルピペリジン−１−イル）ベンゾチアゾールおよび
   それの医薬上許容される塩。 ６、２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−〔（４−メチルピペラ
   ジン−１−イル）チオカルボニルアミノ〕−５−（４−
   メチルピペラジン−１−イル）ベンゾチアゾールおよび
   それの医薬上許容される塩。 ７、２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−〔（ピペリジン−１−
   イル）チオカルボニルアミノ〕−５−（４−メチルピペ
   ラジン−１−イル）ベンゾチアゾールおよびそれの医薬
   上許容される塩。 ８、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（ピペリジン−１−イ
   ル）−６−〔（ピペリジン−１−イル）チオカルボニル
   アミノ〕ベンゾチアゾールおよびそれの医薬上許容され
   る塩。 ９、２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−〔（４−メチルピペラ
   ジン−１−イル）チオカルボニルアミノ〕−５−（ピペ
   リジン−１−イル）ベンゾチアゾールおよびそれの医薬
   上許容される塩。 １０、２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−〔（４−カルボエト
   キシピペラジン−１−イル）チオカルボニルアミノ〕−
   ５−（ピペリジン−１−イル）ベンゾチアゾールおよび
   それの医薬上許容される塩。 １１、２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−〔（モルホリン−４
   −イル）チオカルボニルアミノ〕−５−（ピペリジン−
   １−イル）ベンゾチアゾールおよびそれの医薬上許容さ
   れる塩。 １２、２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−〔（ヘキサメチレン
   イミン−１−イル）チオカルボニルアミノ〕−５−（ピ
   ペリジン−１−イル）ベンゾチアゾールおよびそれの医
   薬上許容される塩。 １３、Ｎ−〔２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（ピペリジン
   −１−イル）ベンゾチアゾール−６−イル〕−Ｎ′−（
   ２−ジメチルアミノエチル）チオウレアおよびそれの医
   薬上許容される塩。 １４、Ｎ−〔２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（ピペリジン
   −１−イル）ベンゾチアゾール−６−イル〕−Ｎ′−（
   ２−ジエチルアミノエチル）チオウレアおよびそれの医
   薬上許容される塩。 １５、Ｎ−〔２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（ピペリジン
   −１−イル）ベンゾチアゾール−６−イル〕−Ｎ′−〔
   ３−（ピペリジン−１−イル）プロピル〕チオウレアお
   よびそれの医薬上許容される塩。 １６、Ｎ−〔２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（ピペリジン
   −１−イル）ベンゾチアゾール−６−イル〕−Ｎ′−〔
   ３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル〕チ
   オウレアおよびそれの医薬上許容される塩。 １７、Ｎ−〔２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（ピペリジン
   −１−イル）ベンゾチアゾール−６−イル〕−Ｎ′−〔
   ３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル〕チオウレア
   およびそれの医薬上許容される塩。 １８、Ｎ−〔２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（ピペリジン
   −１−イル）ベンゾチアゾール−６−イル〕−Ｎ′−（
   ２−ヒドロキシエチル）チオウレアおよびそれの医薬上
   許容される塩。 １９、２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−〔（４−メチルピペ
   リジン−１−イル）チオカルボニルアミノ〕−５−（ピ
   ペリジン−１−イル）ベンゾチアゾールおよびそれの医
   薬上許容される塩。 ２０、Ｌ−Ｎ−〔２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（ピペリ
   ジン−１−イル）ベンゾチアゾール−６−イル〕アミノ
   チオカルボニルプロリンおよびそれの医薬上許容される
   塩。 ２１、Ｌ−Ｎ＾■−〔２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（ピ
   ペリジン−１−イル）ベンゾチアゾール−６−イル〕ア
   ミノチオカルボニルアルギニンおよびそれの医薬上許容
   される塩。 ２２、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−メチルピペリ
   ジン−１−イル）−６−〔（ピペラジン−１−イル）チ
   オカルボニルアミノ〕ベンゾチアゾールおよびそれの医
   薬上許容される塩。 ２３、６−〔（４−アセチルピペラジン−１−イル）チ
   オカルボニルアミノ〕−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（
   ４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾチアゾールお
   よびそれの医薬上許容される塩。 ２４、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−メチルピペリ
   ジン−１−イル）−６−〔（４−メチル−４−オキソピ
   ペラジン−１−イル）チオカルボニルアミノ〕ベンゾチ
   アゾールおよびそれの医薬上許容される塩。 ２５、Ｓ−（アセトアミド−２−カルボキシエチル）−
   Ｎ−〔２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−メチルピペリ
   ジン−１−イル）ベンゾチアゾール−６−イル〕ジチオ
   カルバメートおよびそれの医薬上許容される塩。 ２６、Ｓ−（アセトアミド−２−カルボキシエチル）−
   Ｎ−〔２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（ピペリジン−１−
   イル）−６−ベンゾチアゾール−６−イル〕ジチオカル
   バメートおよびそれの医薬上許容される塩。 ２７、請求項１に記載の化合物を含有する医薬製剤。 ２８、人間および動物の体の治療的処置方法における適
   用のための請求項１に記載の式 I の化合物。 ２９、人間および獣医学利用のための抗フィラリア薬ま
   たは駆虫薬としての請求項１に記載の式 I の化合物。 ３０、医薬製剤を製造するために使用する請求項１に記
   載の化合物。 ３１、請求項１に記載の式 I の化合物の製造方法であ
   って、 ａ）式IIの化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） を式Ｒ＿４−Ｈの化合物で処理する（ここでＲ＿１、Ｒ
   ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は式 I のもとで定義された
   意味を有する）か；または ｂ）式Ｖの化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） を式VIのチオカルバモイルハライド： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （上式中Ｒ＿５およびＲ＿６は式 I のもとで定義され
   た意味を有する）で処理するか；または ｃ）式VIIの化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） を式IIIのアミン： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） で処理する； ことを含んで成る方法。 ３２、請求項１０に記載の方法のいずれか１つにより得
   ることのできる化合物。