PT91458A - Processo para a preparacao de derivados de benzazole - Google Patents

Description

ϊ ί

Ο invento relaciona-se com novos derivados do bensazole com a fórmula I

(I)

Iquenilo R-» e R_, hidrogé em que X é oxigénio ou enxofre, R^ é alquilo inferior, a inferior ou cicloalquilo, substituído facultativamente, indapendentemente um do outro são cada um delas radicais lo ou tomados em conjunto bivalente substituído ou não que os átomos de carbono da um heteroátomo, â ou um nio, alquilo inferior ou cicloalqui constituem um resíduo hidrocarboneto substituído de caracter alifático em cadeia podem ser interrompidos por grupo

em que Rg e independentemente um do outro são cada um deles radicais hidrogénio, alquilo inferior ou cicloalquilo, substituídos facultativamente, ou tomados em coniunto Rc a R» constituem %J £3 um resíduo hidrocarboneto bivalente substituído ou não substituído de caracter alifático em que os átomos de carbono da cadeia podem ser interrompidos por ura beteroâtoma, ou, έ um grupa

-S-CH 2-ÇH-NH—CO-R7 COOH onde é um grupo alquilo inferior., com seus sais e N-óxidos e processos para a sua preparação, preparações farmacêuticas que os comtêm e suas utilizações. A expressão 'inferior* usada para qualificar radicais indica que estes contêm até 7 átomos de carbono., de preferência até 4 átomos de carbono.

Os radicais alquilo e alqusnilo inferiores podem ser radicais de cadeia linear ou de cadeia ramificada substituídos por grupos hidroxi livres, esterifiçados ou eterifiçados tais como grupos a1cano inferior íloxi, alcoxi inferior ou alqueno inferior iloxi, grupos carboxilo livres ou esterifiçados, como por exemplo, carbonil-metoxi ou -etoxi, dialquilamino, alquilo inferior tio e alquenilo inferior tio ou átomos de halogénio.

Os átomos de halogéneo são em particular átomos de fluoro, cloro ou bromo mas podem também ser átomos de iodo.

Os grupos alquilo inferior são, por exemplo, de preferência grupos meti lo mas também etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo. Os grupos alquenilo inferior são, por exemplo, o grupo alilo ou o grupo 2-metil-ali~ lo. Os grupos alquilo inferior substituídos são, por exemplo, o grupo trifluorometilo ou um grupo carboximetilo livre ou esteri-ficado, por exemplo, o grupo metoxicarbonilmetilo, t

Um grupo cicloalquilo é principalmente um resíduo monocíclico tendo, por exemplo, 3 a '1© átomos de carbono, de preferência 5 a 7 átomos de carbono, por exemplo, um grupo ciclopentilo, ciclohexílo ou cicloheptilo»

Quando tomados em conjunto os grupos e ou R^ e R^ representam um resíduo hidrocarboneto bivalente de caracter alifático substituído facultativamente contendo entre 4 e 7 átomos de carbono na cadeia. Os substituintes no hidrocarboneto bivalente podem ser um ou mais grupos alquilo inferior ou um radical fenilo substituído facultativamente. Assim o radical hidrocarboneto bivalente substituído facultativamente, por exemplo tal como alquileno inferior juntamente com o átomo de azoto representa um radical heterocíclico tal como um grupo pirrolidino, piperidino, piperidino 4-metilo ou 4-fenilo, hexahi-droazepino ou octabidrcazocino» A cadeia hidrocarboneto bivalente pode ser interrompida por um hetero átomo, por exemplo, oxigénio, enxofre, azoto substituído ou não substituído representando como oxa-alquilo inferior eneamino, por exemplo, morfolino, 2,6-dime~ tilmorfolino, ou como tia~alquilo inferior eneamino, por exemplo, tiamorfolino, ou aza-alquilo inferior eneamino substituído facultativamente, por exemplo, grupos piperazino N-metilos N~fenilo, N-acetilo, N-metoxicarbonilo, M-etoxicarbonilo au M-metanessulfonilo assim como os seus N-oxidos» Gs substituintes no átomo de azoto facultativamente substituída que interrompem a cadeia hidrocarboneto bivalente podem ser um grupo alqui|D inferior facultativamente substituído ou um grupo arilo tal como grupos fenilo, um grupo acilo tal como um alcanoilo inferior, pcr exemplo acetilo, ou aroilo, por exemplo benzoilo, ou um Qru.po alcoxi inferior carbonilo tal como etoxicarbonilo ou metoxicarbo-nilo ou um grupo alcanessulfonilo tal como metanessulfonilo. 0 núcleo de benzeno pode ser substituído facu!tativa-

Os novos compostos t'ê‘m propriedades farmacológiccis importantes» São úteis no controlo de helmintas parasitários tais como metamodos, cestodos e tremátodos» São particuiarmente úteis no controlo de agentes patogénicos na filarxase tais como Li tomo-· soides carinii., Bruoia ma 1 aviBruaia pahanoi e Dipetalonsma viteae e dos seus estádios de desenvolvimento» No tratamento da filarias® no rato muitimamífero ífiastomys natalensis? e jirds (Heriones unouiculatus)» tendo os novos agentes provado ser muito potentes como agentes macro e microfilaricidas quando administrados oralmente 1 a 5 vezes em doses de 6.25 a 25 mg/kg»

Particularmente úteis em virtude da sua potente activi-dade antifilarial são os compostos da fórmula I em que X é enxofre ou oxigénio, é alquilo inferior, e R? e em conjunto representam alquileno inferior substituído facuitativamente por oxigénio, enxofre ou azoto com um total de 4 a 6 átomos de carbono em que azoto é substituído facultativamente por um grupo alquilo inferior, alcanoílo inferior ou alcoxi inferior carbonilo e é um grupo

6 por em que e tomados em conjunto são alquileno inferior interrompido facultativamente por oxigénio ou substituído facultativamente por azoto com um total de 4 a 6 átomos de carbono, ι

exemplo constituindo assim um grupo heterociclico tal como pirrolidino* piperidino* hexahidroãzepino* morfolino, piperazino., 4-metil piperazino e seu N-óxido, grupas 4-acetilpiperazino, 4~carbetoxipiperazino * ou, R^ é um grupo

—S-CH2--CH—NH-CO-R7 COOH onde R7 à um grupo alquilo inferior»

De particular interesse são os compostos da fórmula I» em que X é enxofre,» Rj é alquilo inferior com 3 a 4 átomos de carbono, e R„ e R-*. em conjunto representam alquileno inferior com um total de 4 a 6 átomos de carbono na cadeia interrompida facu1 tativamente por oxigénio ou azoto em que o azoto é substituído facultativamente por alquilo inferior ou alcoxi inferior carbonilo, e R^ é um grupo

onde Rg e RA em conjunto sSo alquileno inferior com um total de 4 a 6 átomos de carbono na cadeia interrompida facultativamente por oxiqênio ou azoto em que o azoto é substituído facultativamente por alquilo inferior* aicanoila inferior ou alcoxi inferior carbonilo* constituindo assim por exemplo um grupo heterocí-clico tal como um grupo piperidino, um Çjrupo piperazino e um grupo 4—roetilpiperazino e o seu N—óxido ou é um grupo %

- Q

-S-C Η α ~C Η-ΝΈ-C 0-R 7 COOH onde R_, ê um qrupo alquilo inferior, por exemplo metilo» / '

Os compostos mais preferidos da fórmula 1 são compostos, em que X é enxofre, é terc-butil, R? e R^. em conjunto com o átomo de azoto formam um grupo heterociclico, tal como piperi-dirto substituído facultativamente por um grupo alquilo inferior, R. é um grupo -MCR^R,) em que Rc e R. em conjunto com o átomo de

*r Cí O O azoto formam um grupo heterociclico, tal como piperidino ou piperazino com um alquilo inferior, um grupo slcanoilo ou alcoxi-carbonilo como substituinte do átomo de azoto da piperazina, ou é -S-CH^-CH (COOH) -WH—CO—R? em que B-. è um grupo meti lo, e seus sais farmac@uticamente aceitáveis. Q invento relaciona-se especialmente com compostos da fórmula Ϊ mencionados nos Exemplos e seus sais. São particular-mente mencionados os compostos que se seguem: 2-Terc-butil-ó-E í4-metilpiperazin~l-il)tiocarbonilamino3-5-(4-me-tilpiperidin-l-il)benzotiazole. 2—Terc—buti1—6—E£4—meti 1piperasin—1—i1)tiocarbonilamino3—5—£pipe— ridin-l-il)benzotiazole. 2-Terc-buti1-5-< pi perid in-1~i1)-ó-Eipíperidin-l-il)tiocarbonilamina 3benzotiazole. 9 2-Terc-buti1-ó-C<morfalin-4-i1)tiocarbonilamino3-5-pipsridin-l-i-1)henzotiazoie» 2-Terc-buti 1-ó-C piperid in-i-i 1) tiocarboni I amino3-5- < 4~meti 1 pi per— azin-i-il)benzotiazole,

Ditiocarbamato de S-íacetamido-tS-carhoKietil)-M~C2-terc-bu. t i 1 -5--(4-metilpiperidin- 1-il)benzotiazole-6-il3«

Ditiocarbamato de S-(acetamido-2-carboKÍetil>~N-E2~terc-hutil-5“ C piperidin-i-i1)henzotiazole-ò-il3*

De acordo com o presente invento proporciona-se um processo para a preparação de novos derivadas da benzazale com a fórmula I, em que X, R^ , R._,

R3 e têm o significado anterior-mente definido, que compreende a rsacçlo de um isotiocianatoben— zazole com a fórmula II R-i-N · Nv (ri) ‘ V V\ I II )-Rx S=C=í/

em que X, R1 , e R-, ttm os significados anteriormente definidos, com u.m composto nucleofílâxo com a fórmula R^-H» 0 nucleofi-lo R^-H pode ter ou a fórmula III i€* -

r5 Re

(III) em que Ru. e R, independentemente um da outra saa cada um deles radicais hidrogénio, alquilo inferior ou cicloalquilo, substituídos facultativamente, ou tomados em conjunto Fu s R «lo um d fe resíduo hidrocarboneto bivalente de caracter alifático substituído ou não substituído em que os átomos de carbono da cadeia podem ser interrompidos por um heieroátomo,

ou5 R^-H pode ter a fórmula IV

HS-CH

2-CH-NH-C0-R7 COOH (IV) onde R7 é um grupo alquilo inferior»

Os compostos de partida com a fórmula I podem ser preparados por métodos descritos no Requerimento de Patente Europeia No» 85810418»5 publicado sob o No» 0175650 a partir dos correspondentes 6-amino bencazoles. Os processos preferidos para esta conversão são a reacção das aminas com tiocianato de amónio para proporcionar as tioureias e a pirólise deste último para proporcionar os tiocianatos ou a conversão directa das aminas através de tratamento com tiofosgénio para proporcionar os isotioc ianatos» A reacção dos isotiocianatos II cora o nucleofilo R-H pode ser efectuada era solventes tais como clorofórmio, dicloreto de metileno, etanal ou diraetil formamida. 0 processa descrita pode ser efectuada da raodo convencional à temperatura ambiente, com arrefecimento ou aquecimento, sob pressão normal ou pressão elevada e, caso necessário, na presença ou na ausência de um agente diluente, catalisador ou de condensação. Caso seja necessário, a reacção pode igualmente ser efectuada na atmosfera de um gás inerte, por exemplo, o azoto.

Nos compostos resultantes substituintes podem ser introduzidos, modificados ou separados no âmbito da definição dos produtos finais.

Compostos com a fórmula I em que R,-/

R,= -N R,

Q

podem igualmente ser obtidos através da reacção de ó-aminobenza-zoles com a fórmula V R2 \A./\! » )-Ri

H;/ 'V (V)

com um haleto de tiocarbamoilo com a fórmula VI

Hal—CS-N^ ,R5 (VI)

Rg no qual Hal é cloro ou bromo na presença de um agente de ligação ácido»

Outro método de obter compostos com a fórmula I em que

consiste em reagir um derivado de ácido tiocarblmico com a fórmula VII, (VII) R: V\/\ .=. í S )—R: \ )—O-Ç-NH7 ^ V7 em que X, R ^, R.-, sob a fórmula I,

e R-;· têm os significados anteriormente definidos com uma amina com a fórmula III 4 <

;nh cm)

Rs

Os compostos com a fórmula VII são obtidos pala reacção de um ó-aminobenzazole com a fórmula V com um ester de ácido-O--fenil halotiocarboxilico ou tiocarbonato 05 Q-difenílico. O invento relaciona-se também com as apresentações de um processo em que um processa é interrompido em qualquer estádio ou em que um composto que pode ser obtido como um intermediário em qualquer estádio é usado como um material de partida e os passos do processo que faltam são realizados, ou um material de partida é formado sob as condições de reacção ou, caso se deseje,, é usado sob a forma de um sal. 0 invento também inclui os novos intermediários que daí resultem.

Dependendo das condições do processo e dos materiais de partida os produtos finais são obtidos na forma livre ou na forma dos seus sais, especialmente sais de adição de ácido que estão igualmente incluidos no invento. Os sais de adição de ácido dos novos compostos podem ser convertidos nos compostos livres de um modo conhecido per se5 por exempla com agentes básicos tais corno agentes alcalinos ou. permuiadores iónicos. Por outro lado as bases livres resultantes podem formar sais com ácidos orgânicos ou inorgânicos. Os ácidos utilizados para preparar sais de adição de ácida sãa particularmente aqueles que são adequados para a formação de sais que possam ser usados terap@uticamente« 14

Os que se seguem podem ser mencionados como exemplos de ácidos apropriados; ácidos halidricos, ácidos sulfáricos, ácidos fosfóricos., ácido nítrico, ácido perclórico, ácidos carboxílica ou sulfónico alifático, alicíclico, aromático ou heterocíclico, tais como ácido térmica, ácido acético, ácido propiónico, ácido succínico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ascorbico, ácido maleico, ácido hidroximaleico ou á.cido pirúvico? ácido fenilacético, ácido bensoico, ácido p-aminobensoico, ácido antranílico, ácido p-hi-droxibensoico, ácido salicilico ou ácido p—aminosalicílico, ácido embónico, ácido metano-sul fónico, ácido etanessulfónico, ácido hidroxietanessulfónico, ou ácido etilenessulfónicop ácido haloge-nobencenessulfónico, ácido toluenessulfónico, ácido naftalenes-sulfónico ou ácido sulfanílicoj e metionina, triptofano, lisina ou arginina. A avaliação nos sistemas de testes animais anteriormen-te referidos revela o excelente potencial dos novos compostos como micro e macrofilaricidas, por exemplo, para filariase linfática e oncocerciase para as quais se deve usar uma dosagem eficas variando entre 6,25 e 5€í mg/kg diàriamente por via oral durante um período de um a 5 dias. Os compostos podem ser usados para o tratamento de infecções por filárias linfáticas e alojadas nos tecidos no homem. Os compostos podem também ser usadas para o tratamento de infecções helminticas intestinais tais como ancilostomíase, ascariase, oxiuriase e tricuriases e também esquisto-somiases em animais e nos seres humanos com doses- variando entre 10 e 5Θ0 mg/kg.

As preparações farmacêuticas de acordo com o invento, que contêm compostos com a fórmula I ou seus- sais farmacêutica-mente aceitáveis, são as preparações para administração entérica, tal como oral ou rectal, e parentêrica, a animais de sangue 15 quente* que contêm a substância farmacalógicamente activa isala-damente ou em conjunto com um veiculo farmacológicamente aceitável, A dosagem da substancia activa depende das espécies de animais de sangue quente* da idade e da situação individual, e do método de administração.

As novas preparações farmacêuticas contêm, por exemplo, de aproximadamente 10% a aproximadamente 80% de preferência da aproximadamente 20% a aproximadamente ó0% da substância activa. As preparações farmacêuticas de ãizarào com com o invento para administração enterica ou parentériea são, por exemplo, as que se apresentam sob a forma de unidade de dosagem, tais como grageias, comprimidos, cápsulas, supositórios, ou também ampolas. Estas são produzidas de um modo conhecido per se, por exemplo por meio de processos convencionais de mistura, granulação, revestimento, dissolução ou liofilização» Assim, as preparações farmacêuticas para administração oral podem ser obtidas combinando a substancia activa com veiculas sólidos, facultativamente granulando uma mistura resultante, e processando a mistura ou granulado de modo a formar núcleos de comprimidos ou grageias, se desejado ou necessário após a adição de adjuntos apropriados.

Veículos apropriados são especialmente agentes de enchimento, tais como açucares, por exemplo lactose, sacarose, manitol ou. sorbitol, preparações de celulose e/ou fosfatos de cálcio, por exemplo fosfato tricálcico ou fosfato de hidrogénio e cálcio, também agentes de enchimento, tais coroo pastas de amido usando, por exemplo, amido de milho, trigo, arroz ou batata, gelatina, trgacanto, celulose metílica e/ou polivinilpirrolidona, e/ou se desejado, agentes de desintegração tais como as amidas anteriorroente referidas, e também nilpirrolidona de ligação cruzada, sal, tal como alginata de sódio. aroido carboxiroetilico, polivi-agar, ácido algínico ou um seu Os adjuntos são especialmente 16 ~ agentes reguladores da fluxo e lubrif ioantes, par exemplo,, sílica, talco, ácido esteárico ou seus sais, tais como estearato de magnésio ou cálcio, e/ou polietileno glicol. Os núcleos das grageias são proporcionados com revestimento apropriado, faculta-tivamente revestimento resistente ao suco gástrico, sendo usados inter alia, soluções concentradas de açúcar, que confim facu.lta-tivamente goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, polietileno glicol e/ou dióxido de titSnio, soluções de laca em solventes orgânicos apropriados ou misturas de solventes ou, para produzir um revestimento resistente ao suco gástrico, soluções de preparações apropriadas de celulose, tais como ftalato de acetilcelulose ou ftalato de hidroxipropilmetilcelulose» O material de coloração ou os pigmentos podem ser adicionados ao revestimento de comprimidos ou grageias, por exemplo tendo como finalidade a identificação ou. para indicar doses diferentes da substância activa.

Outras preparações farmacêuticas para administração oral são cápsulas cheias a seco feitas de gelatina, e cápsulas seladas moles consistindo em gelatina e num agente de plastifica-ção, tal como a glicerina ou o sorbitol. As cápsulas cheias a seco podem conter a substância activa sob a forma de um granulado, por exemplo, em mistura com agentes de enchimento, tais como lactose, agentes de ligação, tais como amidos, e/ou agentes deslizanfces, tais como talco ou estearato de magnésio, e facultativamente, estabilizadores» Nas cápsulas moles a substância activa é de preferência dissolvida ou suspensa em líquidos apropriados, tais como óleos gordos, óleo de parafina ou polietileno glicois líquidos, sendo também de um modo semelhante possível adicionar estabilizadores»

Estas são tomadas em consideração como preparações farmacêuticas administráveis rectalmente, por exemplo, supositórios consistindo numa combinação da substancia activa com uma base para supositório» As bases adequadas para supositório são, por exemplo, triglicéridos naturais ou sintéticos, hidrocarbone-tos de parafina, polietileno glicois ou alcanois superiores. é igualmente possível utilizar cápsulas de gelatina rectal que contêm uma combinação da substancia activa com substancias base, por exemplo, triglicéridos líquidos, polietileno glicois ou hidrocarbonetos de parafina.

Formas especialmente apropriadas para administração parenterica são soluções aquosas de uma substancia activa em fórmula solúvel na água, por exemplo, um sal solúvel na água, ou suspensões da substancia activa, tais como correspondentes suspensões oleosas para injecção, solventes ou veículos lipofíliças apropriados, tais como óleos gordos, sendo usados, por exemplo óleo de sésamo, esteres de ácido gordo sintético, por exemplo oleato de etilo ou triglicéridos, ou suspensões aquosas para injecção contendo substancias que aumentem a viscosidade, por exemplo, carboximetilcelulose de sódio, sorbitol e/ou dextra-no e facultativamente também estabilizadores»

Tinturas e soluções têm usualmente uma base etanólica aquosa, â qual são adicionados, inter alia, poliálcoois, por exemplo, glicerina, glicol e/ou polietileno glicol» como agentes para reter a humidade para reduzir a evaporação, e substancias que restauram a gordura, tais como esteres de ácido gordo com polietileno glicois inferiores, ou seja substancias lipofílicas solúveis em mistura aquosa como um substituto para as substancias gordas removidas da pele pelo álcool, se necessário, outros adjuntos e aditivos» compos-para o 0 presente invento relaciona-se igualmente com a utilização de compostos com a. fórmula I e de sais desses tos com propriedades para formar sais, de preferência 18

combate de parasitas heimintas, em especial aqueles das famílias ac i ma menc i onadas *

Os exemplos que se seguem ilustram o invento acima descrito mas não pretendem de modo algum limitar o seu âmbito. Nos exemplos que se seguem as temperaturas são referidas em graus centígrados.

Exemplo li A uma solução agitada de 9® g de 2-terc-butil-6-isotio-cianato~5"í4“metilpipsridir(~l-il )benzotia2ole em 90® ml de cloreto de metileno adicionam-se gota a gota 2& g de N-metilpx-perazina. A solução é agitada durante 1 hora, lavada com água, seca sobre sulfato de sódio anidro e evaporada para dar origem a 11® g de 2-terc—butil-6-C(4-metil-piperazin—í—il)tiocarbonilami-no3-5~<4-metilpiperidin-l-il)benzotiazole, fundindo a 192 - 195 on w a 0 material de partida para a síntese anteriormente referida é preparado como se segues

Uma solução de 32,4 g de 2-terc“butil-5-clorD-6-nitrobenzotiazD-le, (descrita no Requerimento para Patente Europeia 85810418.5 publicada com o No. 017565®) em 30® ml de dimetilsulfóxido, é agitada e aquecida a 14®° durante 6 horas com 12,8 g de 4-metil-piperidina e 35,8 g de carbonato de potássio anidro, arrefecido e vertido para água. 0 sólido obtido é dissolvido em clorofórmio e filtrado através de uma coluna de gel de sílica. 0 filtrado é evaporada para dar origem a 2-terc-butil-5-(4-metil-piperidin-l-~il >“ó-nitobencotíazole fundindo a 116 - '12®°.

Uma solução de 15,2 g de 2-terc-butil-5-í4-metil~pipe~ ridin~l--il )-6-nifcrobenzotiazole em 6ΘΘ ml de metanol é hidrogena-da na presença de 6,5 g de níquel de Raney à temperatura ambiente, Após remoção do catalisador a solução é concentrada e o sólido é filtrada para dar origem a à-amino-2—terc-buti1-5-(4-me-tilpiperidin-l-ilíbenzotiazole fundindo a 146-148°, A uma mistura arrefecida de 2,1 g de 6—amina-2-terc-bu-til-5-(4-metilpiperidin-l-il )benzotiazole e 2,8 g de bicarbonato de potássio em 2© ml de clorofórmio adicionam-se gota a gota 1,6 g de tiofosgénio em 5 ml de clorofórmio sob agitação, A agitação ê mantida durante 2 horas mantendo a temperatura a Θ - 2°, 0 sólido é filtrado e o filtrado é evaporado, D sólido assim obtido ê dissolvido em clorofórmio e filtrado através de uma coluna de gel de sílica» 0 filtrado é evaporado para dar origem a 2-terc--butil-6-isotiocianato-5-(4-metil-piperidin~l-ilJbenzofciazole, fundindo a 54 - 58°,

Exemplo 2;

Usando o processo descrito no Exemplo 1 por reacção de 2-terc-butil-6-isatiocianata-5-(4-metil-piperazin-l-il)benzotiaz-ole com 4—metilpiperazina obtem-se 2—terc-butil—6-C(4-metilpipe— razin-l-il)tiocarbonilaminoj-5-<4-metil-piperazin-l-il)benzotia-zole, fundindo a 19© - 193°, 0 material de partida para a síntese anterior é preparado como se segues

Uma solução de 171 g de N-terc-butiltiocarbonil-2,5-di-cloro-4-nitroanilina (descrita no Requerimento da Patente Europeia No» 85810418=5 publicada com o iMo» 0175650) e 6Θ5 ml de N-metilpiperazina em 1,700 ml de dimetilsulfóxido são aquecidos a 14Θ° durante 8 heras, arrefecidos e vertidos para água» 0 sólido é filtrado, lavado com água e isopropanol frio para proporcionar 2—terc—butil—5—í4—meti1piperazin-l-il>-ó-nitrobenzotiazole, fundindo a 132 - 135°.

Uma solução de 86 g do composto nitro anterior em 150 ml de etanol è hidrogenada na presença da IS g da níquel de Raney a 45o» A solução é filtrada para dar origem a ó-amino-2-terc-bu-til-5-<4-metilpiperazin--l-il )benzotiazole, fundindo a Í30°C« A uma mistura agitada de 75 g de è-Amino-2-terc—tautil--5-í4~ínetilpiperazin-l-il >benzotiazole e 29 g de bicarbonato de sódio em 1.1ΘΘ ml de clorofórmio a Θ5 adicionam-se 41 g de tiofasgénio e a mistura é agitada a 10° durante 4 horas» Após separação por filtração do sólido, a solução é evaporada para dar origem a um sólido amarelo que é dissolvido em água e o pH da solução é levado até 7 pela adição de hidróxido de sódio diluido-0 sólida separada é extraída com hexana e filtrado através de 15€í g de alumina neutra para dar origem a 2-terc~butil-ó~isotiociana-to-5-ί4—metil—piperazin-i~il)benzotiazole, fundindo a 124-126“»

Exemplo 3s

ReacçSo de 2--terc--butil-“ó-isDtiacianato-5-<4—im-til-pipe'· razin-l-il)benzotiazole descrito no Exemplo 2 com piperidxna em condições descritas no Exemplo 1 dá origem a 2-terc-butil—6-E(pi-peridin—i-í 1 > tiocarboni la/nino3-5-( 4--meti 1-piperazin—1—il) benzotiazole, fundindo a 2Φ2 - 206o»

Exemplo 4;

Os compostos que se seguem podem processo descrito no

Exemplo 1 ser preparados por reacção pelo de 21

2-terc-butiI~6-isotiacianato-5-< piperidin-l-il)taenzotiazole (descrito no Requerimento da Patente Europeia No. 85810418.5) com a amina apropriada: 2-terc-hutil-5-ípiperidin-i-i!>-6-E Cpiperidin-i-il)tiocarbonilam-ino3benzotiazoie3 fundindo a 183 - 186°g \ ρχ ρε 2-terc-butil-é-C <4-metilpiperazin-i-il >tiocarbonilamino3-5· ridin~l~il)benzoiiazoie., fundindo a 191 - 193o? 2~terc~butil-ô-E(4-carbetoxipiperazin-í-il)tiocarbonilaminoj-S-C-piperidin-l-il Jhenzotiazole,, fundindo a 191 - 194°; 2~terc-butiI-8-E (morf ol in-4—il > tiocarboni lamino D— 5-< piperidin-i-ilJbensotiazole, fundindo a 187-191°5 2~tsrc~butil-6~E(bexametileneimin-l-il)ticcarboniIamino3-*5-*( piperidin-l-il) berizotiazole, fundindo a 18o 188*5 N-C2-terc-but.il-5-í piperidin-l-il) benzotiazol-6-il3-N “(2-dimeti-laminoetil)tioureia. fundindo a 81 — 85°s N-12-terc-bu tϊ1-5-(piperidin-l-il>benzoiiazole--6~il 3~ -N -(2-dietilaminoetil) tioureia, fundindo a i€*2 - ί€*4°!| N-C2-terc-butil-5< piperidin-l-il)benzotiazole-8-il3-N'-C3~< piper-idi.n-1-il )propil3tioureia., fundindo a 113 - 115°; NC2-terc-buti1-5-ípiperidin-1-i1)benzotiazole-é-iI3-N'-E3-(4-met-ilpiperazin-l-il)propil3tioureia, fundindo a 133 - Í35°? NC2“terc-butil-5-(piperidin”l-il)benzatiazole-6-il3-N'-C3-(NjN~d~ imetilamino)propilItioureiây fundindo a 155 - Í57CI§

js|-C2-terc—buti 1 -5- (piperidin-1 ~i 1) bensotiasol e-ó-~i 13 —N' - (2~hidro-~ xietil)tioureia, fundindo a 177 - 178°s 2-tsrc-butil-6-E4-metilpiperidin~i-i1)tiocarbonilamino3-5-(piper— idin-l-il)benzotiazolBy fundindo a 214 - 217°j L --N - E 2 -1 e r c - bu t i 1 -5— (piperidin-1~i 1) bensotiasale-6-i 1 lamino-tioe-arbonilprolina, fundindo a 183 - 187°¾ Λ L-NC2-terc-butil-5-C piperidin-l-il> hensotiasole-ò-ii)3aminotio-carbonilarginina, fundindo a 175 - 178o?

Exemplo 5s

Uma solução de 3,45 g de 2-terc-huii 1-6-isotiocianato--5-C4-metilpiperidin~i~il Jbensotiasale, descrita no Exemplo 1, e 8,6 g de pi per a. si na. anidra em 3€? ml de clorofórmio é agitada durante 3 horas, lavada em água, seca sobre sulfata de sódio anidro e evaporada para obter um resíduo pegajoso que ê triturado com isopropanol e filtrado para obter 3 g de 2-terc-butil~5-<4~me-til-piperidin—1-il>-ó—t(piperasin—1—il)tiocarbonilaminolhensotia-soie, fundindo a 278 - 281o»

Exemplo é>?

Uma solução de 2,θ g de 2-tsrc-butil-6-Í5otiocianatD-5-~(4—metilpiperidÍR-1-il)hensotiasole e Θ,78 g de 1-acetil-pipera— sina. em 3Θ ml de clorofórmio é agitada durante 3Φ minutos e o produto triturado com éter de petróleo para obter ó—CÍ4—acetil™ -pi paras in-1—i1)ti ocarboni1amino] · din-i-xl)hensotiasole, fundindo a 2-terc-buti1-5-í 4- meti1pi peri-187 - 19@°. * *

Exemplo 7¾ A uma solução recentemente preparada de etóxido de sódio íi,4 g de sódio em 1Θ® ml de etanol absoluto) adicionam-se DiiS g de diclorohidreto de 1—metil—i— oxido— piperazina» A mistura é agitada a b®° durante 15 a 2® minutos e em seguida à temperatura ambiente durante 1 hora» 0 cloreto de sódio precipitado é separado por filtração e α filtrado é tratado com uma suspensão de fc-,ò g de 2-terc—butil-6-*Í5otiocianato-5-<4“iTietilpiperidin-l — -il)henzotiszole, descrito no Exemplo 1, em 25 ml de etanol sob agitação* A mistura é submetida a refluxo durante 1 hora, arrefecida, concentrada sob pressão reduzida e o sólido é filtrado para proporcionar 3 g de 2—terc—fautil—5-(4—metil—piperidin-i—il)—ó-C4--metil~4-oxopiperazin~i-iI) tiocarbonilaminabsnzoiiazole, fundindo a 115 - 117°*

Exemplo 8-;

Uma mistura de 69 g de 2-terc-butii—ó-isotiacianato-S-~<4-meiilpiperidin-í-il> benzotiazole e 39,2 Q de N-acetil-L-cis— teina em 25® ml de dimetilformamida á agitada sob uma atmosfera de azoto à temperatura ambiente durante 72 horas, vertida em água, sendo o sólido filtrado e lavado com áQaa* A ia53a numida é dissolvida em 5®® ml de cloreto de metíleno? SSCÃ sobre sulfato de sódio anidro e tratada com i,5 1 de hexano» 0 solido é filtrado para dar origem a 35 9 de ditiocarbamato d® S~íacetamido~2-car- boxi-etil)-N-[;2-terC"hotil-5-(4-inetil-piperidAn-x-il)benzotiazol- -6-ilol, fundindo a 1^® - 143’-**

Exemplo 9;

Usando o processo do Exemplo 8, pode ser preparado ditiocarbamato de S-<acetsmido~2~carboxietil)-N~C2~terc-bu.til-5-"(piperidin-i-il )-6“benzotie.EDl-~6--iloD ? fundindo a 138 - 14€t*.

Exemplo 18s A uma solução de 0,6 g de 6“ajnina-2“terC“butil-5~<4-me-iil-piperidin-i-il>benzotiazole e 0,36 g de I-cioro-tiocarbonil--4—metilpiperazina em 30 ml de dioxano adiciona-se 0,3 g de 1,S-diazabiciclo<5,4,0} undec-7-ene (DBU) e a mistura é aquecida a 10Θ ° durante 6 horas» A mistura da reacçSo é evaporada até à. secura, o resíduo é triturado com água e o sólido é filtrado, A cromatograíia do sólxdo sobre gel de sílica e eluiçSo com diclo— reto de metileno-metanol (98s2) dà origem a 2-terc-butil-ó-C<4--metilpiperazin-l-il > tiocarbani lamino3-5-(4-metiIpiperidin--i-il )-benzotiazole, idfntico ao composto descrito no Exemplo 1»

Exemplo 115

Uma solução de 0,5 g de 2-terc-butil-5-<4-metil~piperi-ej)-^-fenoxitiocarbonilaiTiinobenzotiazole e Θ,ΙΙ g de 4-metil-piperazina em 20 ml de dioxano ê submetida a refluxo durante 16 horas» A evaporação do solvente e a cromatografia do resíduo sobre gel de sílica e eluição com dicloreto de metileno-—metanol <98s2> dá origem a 2-terc-butil-ér-t{4-metilpiperazin-l--~il) tiocarboni lamino3-5-í4-me.t 11 pi peridin~*l—il>benzotiazole, idihfcico ao do composto descrito no Exemplo í» 0 material de partida para a síntese anterior é preparada como se segues

tisna mistura de ls5 g de é-amino-2-tsrc-butilH5~<4"-ífie·--tilpiperidin-i-il)benzotiazole e Í,i5 g de 0,0-difeniltiocarbona-to em 8 ml de piridina é submetida a refluxo durante 3?5 horas. 0 solvente é evaporado e o resíduo é purificado por cromatografia sobre gel de sílica. A eluiçlo com dicioreto de meti leno dá. origem a 2-terc-butil~5-{4—metilpiperidin·-!~il)—6—fenoxi-tiQcar-bonilaminabenzotiazale fundindo a 2Θ1 - 205°.

Claims (7)

1. REIVINDICAÇÕES iâ - Processo caracterizado por se prepararem de compostos derivados de benzazole com a fórmula I

   am que X é oxigénio ou enxofre, R^ é alquilo inferior, alquenilo inferior ou cicloalquilo, substituído facultativamente, e R.,. independer)temente um do outra são cada um deles hidrogénio,, radicais alquilo inferior ou cicloalquilo ou tomados em conjunto são um resíduo hidroçarbaneta bivalente substituído ou não substituído de caracter alifático em que os átomos de carbono da cadeia podem ser interrompidos por um heteroátomo, R é ou um *1 grupa

   em que e independentemente um do outro são cada um deles hidrogénio, radicais alquilo inferior ou cicloalquilo, substituídos facultativamente, ou tomados em conjunto R,_ e R, são um J O resídua hidracarbaneta bivalente substituído ou não substituído de caracter alifático em que os átomos de carbono da cadeia podem ser interrompidos por ura heteroátomo, ou, é um grupo

   COOH / onde R^, é um grupo alquilo inferior, e seus sais, e N-óxidos$ por r?7 Uu* t a) tratamento de compostos com a fórmula II

   (II) i com um composto com a fórmula R„—H em que X, R., ? R.-,, K-^ e i ' ' '< os significados definidos na fórmula I, i b) tratamento de compostos com a fórmula V R, tem Ri (V) com um haleto de tiocarbamoilo com a fórmula VI Hal-CS-N^S em que R^ e R, t'§'m os significados definidos na fórmula I w o (VI) c) tratamento de compostos com a fórmula VII R2~fv .· κ Y II N. com uma amina com a fórmula III (VII) Rs Re > H (III) 2ã - Processa de acorda com a reivindicaçSo 1 caracte-rizado par se preparar um composta com a fórmula I em que X é oxigénio ou enxofre, R1 é alquila inferior, e e R_ em conjunto representam alquileno inferior interrompido facultativamente por oxigénio, enxofre ou azoto com um total de 4 a ó átomos na cadeia em que azoto é substituído facultativamente por um grupo alquila inferior, alcano inferior ilo, alcoxi inferior carbonilo, e RA é um grupo

   5 £ em que R,_ e tomados em conjunto sSo alquileno inferior com um total de 4 a 6 átomos de carbono na cadeia interrompida facultativamente por oxigénio ou substituída facultativamente por azoto, ou é um grupo S-CH^-CH-MH-CO-R^ A I COOH onde R-j é um grupo alquilo inferior, e seus sais e N-óxidos» 3ã - Processo de acodo com a reivindicaçSo 1 caracteri-zado por se preparar um composto com a fórmula Σ em que X é enxofre, R, é alquilo inferior com 3 ou 4 átomos de carbono, R,-, e Rrj em conjunto representam alquileno inferior com um total de 4 a 6 átomos de carbono na cadeia interrompida facultativamente por oxigénio ou azoto em que azoto é substituído facultativamente por alquilo inferior ou alcoxi inferior carbonilo, e R^ é um grupo

   em que e R^ era conjunta sSa alquilena inferior cora um total ds 4 a 6 átomos de carbono na cadeia interrompida facultativamente por oxigénio ou asoto onde azoto é substituído facultativamente por um grupo alquilo inferior* alcano inferior ilo ou alcoxx inferior carbonilo, ou R^ é um grupo S-ChU-CH-NH-CO-R-, ·*: , / :00H onde Fij é um grupo alquilo inferior;, s seus sais e N-óxidos» 4â - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracte-rizado por se preparar um composto com a fórmula I era que X é enxofre* R1 é terc-butilo* R.-, e em conjunto com o azoto formam i jL. .Jí um radical heterociclico tal como piperidilo substituído factiltativamente por grupos alquilo inferiores* R. é um grupo onde Rg e R^ em conjunto com o azoto formam um grupo heterocicli-co tal como piperidino ou pipersz ino com um qrupo alquilo inferior* alcano inferior ilo ou alcoxx inferior carbonilo no azoto da piperazina* ou é um grupo S-Cl-U-CH-MH-CO-R j / COOH e '=>®us sais e N-óxidos farmacêutica- onde R^ é um grupo metilo, mente aceitáveis»

   5ã - Processo de acordo cora a reivindicação i caracte-rizado por se preparar 2-Terc-buti1-6-C{4-metilpiperazin-l-il)~ fciacarbQnilamina3~5-í4-metilpiperidin-l-il )benzotiazole e seus sais farmacêuticamente aceitáveis. 6ã - Processo de acordo cora a reivindicação i caracte-rizado por se preparar 2-Terc-butil-è-E(4-metilpiperazin—í-il> — tiocarbonilaraino3~5-(4—metilpiperazin—i—il)benzotiazole e seus sais farmacfuticaraente aceitáveis.
2. 73. - Processo de acordo cora a reivindicação 1 caracte-rizado por se preparar 2-Terc-butiΓ-6-Εípiperidin—í—il)tiocarbo— nilarainoj-5-(4-ffletilpiperâzin-l-il)benzotiazole e seus sais farmac§uticamente a.cei táveis, 8â - Processa de acordo cora a reivindicação i caracte-rizado por se preparar 2-Terc-buti1-5-(piperidin-i-il)-6-Cípipe-ridin-i-il)tiocarbonilarainajbenzGtiazole e seus sais farraacfuti-caraente aceitáveis. 9ã - Processo de acordo cora a reivindicação 1 caracte-rizado por se preparar 2~Terc-buti1 -ô-L í 4-meti3. plperazin-i-i 1) -tiocarbonilaminol-S-ípiperibin-i-il)benzotiazole e seus sais f armacêuticamente aceitáveis. 10a - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracte— rizado por se preparar 2-Terc—butil—6-C(4—carbetoxipiperazin-1— -il)tiocarbonilamino3-5-( piperidin-l—il)benzotiazole e seus sais farmac@uticamente acei táveis. íli - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracte-rizado por se preparar 2-Terc-buti 1--6-C (mortal in-4-il) tiocarbon.il amino3-5-(piperidin-lilIbenzotiazole e camente aceitáveis. seus saxs f arjuacêuti—
3. 121 - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracte— risada par se preparar 2—Terc-butil—6—C{hexametileneimin-l—ϋ>-tiocarbonilamino3-5-(pipsridin—1—iI)faenzotiazole e seus sais farmacêuticamente aceitáveis.
4. 131 - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracte-rizado por se preparar W~C2-Terc-butil-S-<piperidin-l-il)benzo- t tiazole-ó-il3-N -\'2~dimetilaminoetiI > tioureia e seus sais farma-ciuticamente aceitáveis. 14a - Processo de acorda cam a reivindicação i caracte-rizado por se preparar N-C2-Terc~bu.iil~5~í piperidin-i-il >benzo~ tiazol~6—il 3-N -i2-di.etilaminaet.il > tioureia e seus sais íarmactu-ticamente aceitáveis. 15ã - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracte-rizado por se preparar N-C2-Terc-butil-5-(piperidin-l-ilJbenzi-tiazol-6-iX3-N -C3-(piperidin-l~il>propil3tioureia e seus sais f a rmac'êu 11c amen te ace i fcáveis. 161 — Processo de acordo com a reivindicação 1 caracte— rizado nor se preparar N-E2~Terc~hutil-5~ípiperidin-l-il>benza- r tiazol-6-il3-N -C3-(4-metilpiperazin-í-il)propil3tioureia e seus sais farmac'i'u.ticamente aceitáveis. -Processo de acordo com a reivindicação 1 caracte— rizado por se preparar N—1'2—Terc—butil— pipendin—1—il)benzo— tiazol-à-ill-N -CS-CrísM-dimetilafflinoJpropílltiDureia e seus sais farmac§ut ic amen te aceitáveis. 18« - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracte-rizado por se preparar N—E2—Terc—butil—5—ípiperidin—1—il>benzo— tiazoi-à-il3-N -(2~hidroKÍetilJtioureia e ssus sais farmactuti-camente aceitáveis. 19ã - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracte-rizado por se preparar 2-Terc-butil-6~C(4-inetilpiperidin-l-il)-tiocarbonilamino3--5-· (piperidin-l—il) benzotiazole e seus sais farmacfu.ticamente aceitáveis. 2Θϋ - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracte— rizado por se preparar L-N~C2-Terc-buti1-5-(piperidin-l-il)benzo-tiazol-6~il3aminotiocarbonilprolina e seus sais farmacêuticamente aceitáveis. 21â - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracte- s rizado por se preparar L-N -t2-Terc-butil~5~(piperidin-l-il>benzo tiazol-é-illaminotiacarbonilarginina e seus sais farmacêuticamen-te ac e i táv e i s. 22ê - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracte— rizado por se preparar 2-Terc-bufciI-5-{4-ffietil-piperidin~i~il)"-6--•~C < piperazin-l-il) tiocarbonilafflinolbenzotiazole e seus sais farmac‘êu t icamen te ace i tá veis. 23â - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracte- rizado por se preparar 6-C(4-Acetilpiperazin-l-il)tiocarbonilami- * nal-2~tsrc~butil-5~(4 - metilpiperazin-l-il)benzatiazole e seus sais farmacêuticamente aceitáveis. 24â - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracte-rizado por se preparar 2-Tert-butil—5-(4-metil~piperadin-l~il)- —6— L <4—metil-"4~OKopiperazin-Í~il> tiocarbonilaminolibenzQtiazole e seus sais farmacêuticamente aceitáveis,. 251 ~ processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se preparar Ditiocarbamato de S-(acetamido-2--carboxi— etil )-N-C2-terc-butil-5-í 4-meti l~piperidin-l-.il > benzo tiazol-6-il li e seus sais farmacêuticamente aceitáveis» 261 ~ Processo de acordo com a reivindicação i caracterizado por se preparar Ditiocarbamato de S-(acetamido-2-carboKÍ-etil )-N~C2“terc“-butii-5-í piperidin-i-il )-6~ben2otiazol-6-il3 e seus sais farmacêuticamente aceitáveis»
5. 271 - Processo para a preparação de uma preparação farmacêutica caracterizado por se incluir como ingrediente activo aproximadamente 10% a aproximadamente 80% de preferência desde aproximadamente 20% a aproximadamente 60% de um composto com a fórmula I preparado de acordo com a reivindicação 1 «
6. 281 - Método para o tratamento terapêutico do ser humano ou do animal caracterizado por se aplicar um composto com a fórmula I preparado de acordo com a reivindicação 1 numa gama de dosagem de 5 a 500 mg/kg»
7. 291 - Método de acordo com a reivindicação anterior caracterizado por se aplicar um composto com a fórmula I preparada de acordo com a reivindicação 1 como um agente antifilária ou antihelmíntico para utilização humana e veterinária numa gama de dosagem de 5 a 500 mg/kg» Lisboa, ió de Agosto de 18S8

   J. PEREIRA DA CRUZ Ajpts !&lai áa Prepnssaás Industrial BUA VICTOR CGRD®N, 10-A, 1/ 1200 usaoA